CN1711249A - 可用作抗痛觉过敏剂的喹唑啉酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的喹唑啉酮，其中R1为卤素，X为N或CR8；R2为卤素、硝基、C1－C6烷基羰基、C1－C6烷基或C1－C6环烷基；R3为C1－C6烷基、C1－C6烷氧基或氨基；且其中其它基团具有说明书中所定义的含义，该化合物表现出人香草酸拮抗活性；本发明还涉及它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。

Description

可用作抗痛觉过敏剂的喹唑啉酮衍生物
本发明涉及新的喹唑啉酮衍生物、它们的制备方法、它们作为药物的用途和包含它们的药物组合物。
更具体而言，第一方面，本发明提供了式I的喹唑啉酮：
其中：
R1为卤素；
X为N或CR8；
R2为卤素；硝基；C1-C6烷基羰基；C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基或氨基；
R4为H；卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基-氨基、二(C1-C6烷基)-氨基、C1-C6烷基；未取代的或被卤素或羟基单-、二-或三取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷氧基，其可以在环烷基上被C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧羰基；C3-C6链烯氧基；(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、
Figure A20038010293200153
或-O-[CH2]n-A，其中A代表
Figure A20038010293200161
Y代表O或NR13，
且n为0、1、2、3、4、5或6；
R5和R6独立地为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地为H或卤素；
R11为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R12为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R13为H或C1-C6烷基；
R14为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；且
R15和R16独立地为H；卤素；或C1-C6烷基；
其为游离碱或酸加成盐形式。
本说明书中所用的术语具有以下含义：
“C1-C6烷基”表示直链或支链的C1-C6-烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
“C1-C6烷氧基”表示直链或支链的C1-C6-烷基-氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。
“卤素”表示卤族元素，其可以是I、Br、Cl或F。
本发明的化合物以游离形式或盐形式例如酸加成盐形式存在。本发明应被理解为包括游离形式和盐形式、例如三氟乙酸盐或盐酸盐形式的式I化合物。根据本发明，用于药学用途的适宜的可药用酸加成盐特别包括盐酸盐。
在式I中，单独地、全部地或以任何组合或亚组合优选以下含义：
(a)R1为
(b)R2为异丙基；
(c)R3为甲基或氨基；更优选甲基；
(d)R4如以上所定义，位于间位；或更优选R4位于间位且为C1-C4烷氧基或C3-C4环烷基C1-C4烷氧基；
(e)R5位于对位且为卤素；更优选Cl；
(f)R6为H或卤素；更优选H；
(g)R7或R8为H或甲基；更优选甲基；
(h)R14为C1-C4烷氧基；更优选甲氧基；
(i)R12为甲基；
(k)R13为甲基；
(l)n为0或1或2；且
(m)R9和R10为氢或氟。
除了以上所述的内容外，本发明还提供了制备式I化合物的方法，该方法包括应用本领域技术人员公知的方法将合适的起始化合物进行偶联。
更具体而言，本发明提供了制备式I化合物的方法，其包括以下步骤：
a)为了制备其中R3不是NH2的式I化合物，使式II化合物：
Figure A20038010293200172
其中R1和R2如式I中所定义，
与式III化合物：
                N≡C-R3        (III)
其中R3如式I中所定义，
于酸例如盐酸存在下进行反应；或者
b)为了制备其中R3为NH2的式I化合物，使式IV化合物：
Figure A20038010293200181
其中R1和R2如式I中所定义，
与2-乙基-2-硫假脲(pseudourea)氢溴酸盐反应；
并回收游离形式或盐例如酸加成盐形式的所得化合物。
由以上方法获得的式I化合物可以被进一步衍生化，例如如实施例1中所述，即将6-(4-氯-3-氟-苯基)-7-异丙基-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮转化为6-(4-氯-3-环丙基甲氧基-苯基)-7-异丙基-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮。
式III化合物是已知的或者可以由相应的已知化合物制备，例如如实施例1或2中所述。式IV化合物是已知的或者可以由相应的已知化合物制备，例如如实施例59中所述。
式II化合物是新化合物，并且构成本发明的一部分。它们可根据本领域技术人员的一般知识由相应的已知起始原料制备，例如如实施例1和2中所述。例如，用已知方法将式V的酸：
其中R2具有以上式I化合物中所给出的含义，
转化为酯以提供式VI的硝基化合物：
其中R2具有以上式I化合物中所给出的含义。然后，将式VI的硝基化合物还原为相应的式VII的胺：
其中R2具有以上式I化合物中所给出的含义，
例如，通过于合适的催化剂如披钯活性炭存在下与氢反应来实现。
获得的式VII的胺可以进一步反应生成式VIII的碘化物：
其中R2具有以上式I化合物中所给出的含义，
例如，通过在合适的溶剂中首先与硫酸银(I)反应、然后与碘化物反应来实现。
获得的式VIII的碘化物可以与式IX的硼酸反应：
其中R1具有以上式I化合物中所给出的含义，生成式II化合物。
对上述方法中的反应混合物的后处理以及对由此获得的化合物的纯化可根据已知方法进行。
可以用已知方法由游离碱制备酸加成盐，反之亦然。
光学纯形式的式I化合物可根据已知方法例如具有手性基质的HPLC由相应的外消旋体获得。或者，可使用光学纯的起始原料。
立体异构体混合物例如非对映体混合物可通过本身已知的方式用合适的分离方法被分离成其相应的异构体。例如，非对映体混合物可通过分级结晶、色谱法、溶剂分配及类似方法被分离成其单独的非对映体。该分离可以在起始化合物水平上或对式I化合物本身进行。对映体可通过形成非对映体盐被分离，例如通过与对映体纯的手性酸形成盐，或通过色谱法例如HPLC用具有手性配体的色谱底物来分离。
在根据需要而进行的额外方法步骤中，起始化合物中不应参与反应的官能团可以以未保护的形式存在或者可以例如被下文提及的一种或多种保护基所保护。然后，根据所述的有关方法之一将保护基全部或部分除去。
保护基可以已经存在于前体中，并且应当保护相关的官能团防止其发生不期望的副反应。保护基的特征在于它们易于除去，即不发生不期望的副反应，并且不在终产物中出现，它们通常可通过溶剂解、还原、光解被除去或通过酶活性、例如在类似于生理条件的条件下被酶除去。专业人员知道或可以容易地确定哪些保护基适合于上下文中所提及的反应。
保护基对所述官能团的保护、保护基本身及其去除反应例如在标准参考著作如J.F.W.McOmie，“Protective Groups in Organic Chemisty”，Plenum Press，伦敦和纽约1973中、在T.W.Greene，“Protective Groups inOrganic Synthesis”，Wiley，纽约1981中、在“The Peptides”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约1981中、在“Methoden der organisehen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974中、在H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“Aminosuren，Peptide，Proteine”，(氨基酸、肽、蛋白质)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel，1982中以及在Jochen Lehmann，“Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide undDerivate”，(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuggart 1974中有描述。
此处所述的所有方法步骤均可以在已知反应条件下进行，优选在特别提及的条件下进行，可不存在或通常存在溶剂或稀释剂，优选例如对所用的反应物为惰性的且能溶解这些反应物的溶剂或稀释剂，可不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂，例如离子交换剂，通常为阳离子交换剂例如H+形式的阳离子交换剂，这取决于反应类型和/或反应物，反应温度可以是降低的、正常的或升高的温度，例如-100℃至约190℃，优选约-80℃至约150℃，例如-80℃至-60℃、室温、-20℃至40℃或所用溶剂的沸点，反应压力可以是大气压力或酌情在一定压力下处于密闭容器中，和/或在惰性气氛中，例如在氩气或氮气下。
式I化合物及其可药用的酸加成盐(下文中称为：本发明的活性剂)具有有益的药理学活性，可用作药物。具体而言，本发明的活性剂表现出人香草酸(vanilloid)拮抗活性。更具体而言，本发明的活性剂例如实施例1-60的化合物例如对1型人香草酸受体(VR1)具有活性。
本发明的活性剂与香草酸受体的相互作用通过以下的试验1来证实。
试验1：荧光测定法
表达人VR1离子通道的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞培养物根据标准试验方案[Mclntyre等，British Journal of Pharmacology 132：1084-1094(2001)]制备。用荧光测定法研究供试化合物的活性，该法利用钙敏感性染料测定细胞内钙离子浓度的变化。将细胞以每孔40,000个细胞的密度置于Costar黑色、透明底96孔板上，于37℃下、在5％CO2中、于MEM培养基中培养过夜。在测定当天，将细胞在含有0.01％泊洛沙姆F-127的用测定缓冲液[含有10mM N-2-羟基乙基哌嗪-N’-[2-乙磺酸](HEPES)的Hank’s平衡盐溶液(HBSS，Invitrogen)，pH7.4]配制的2μM fura-2/AM(分子探针)中于室温下培养40分钟。用测定缓冲液洗涤两次后，向每个孔中加入100μl测定缓冲液或适当的供试化合物(终浓度为1nM至10μM)，将板于室温下培养10分钟，然后置于Molecular Devices Flexstation中。在1分钟内以4秒的时间间隔用340和380nm的激发波长和520nm的发射波长测定荧光。通过应用激动机辣椒辣素或低pH刺激人香草酸受体1离子通道。在约17秒时，将20μl浓度为所需终浓度6倍的辣椒辣素转移入细胞中。对于pH实验，单独将100μl HBSS pH7.4(含有供试化合物)加入细胞中，并将20μl 60mM的2-[N-吗啉代]乙磺酸(MES)的HBSS溶液转移入细胞中。调整该溶液的pH使得当以1∶6稀释时产生所需的pH。对于每个时间点，计算在340和380nm处激发后荧光强度的比值。激动剂引起的反应计算为从刺激后4个时间点的比值中减去本底比值的平均值。
在以上试验中，本发明的活性剂在约1nM至约10μM、特别是25至100nM、尤其是50或60nM下可有效地阻断Ca-摄取。
鉴于上述内容，本发明的活性剂可用于预防和治疗其中人VR1活化发挥作用或与人VR1活化有关的疾病和病症。所述病症特别包括慢性疼痛，即可用于治疗痛觉过敏，具体而言，可用于治疗严重慢性疼痛；与带状疱疹神经痛、切断术(“幻肢痛”)、反射交感性营养不良和其它慢性神经损伤有关的神经性疼痛；炎性痛，例如慢性炎性痛、骨痛和关节痛(骨关节炎)、癌痛、肌筋膜痛(肌肉损伤、纤维肌痛)和手术期间疼痛(一般手术，例如与烧伤、扭伤、骨折等有关的手术、手术介入后、妇科手术的疼痛)；或者哮喘例如矾土肺、炭肺、炎性疾病例如气道炎症性疾病如慢性阻塞性肺疾病；石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、矽肺、烟尘肺、棉尘肺和鼻炎；平滑肌弛缓剂，例如用于治疗胃肠道或子宫痉挛，例如用于治疗局限性回肠炎、溃疡性结肠炎或胰腺炎、炎症性肠病、膀胱炎如间质性膀胱炎、胰腺炎和眼色素层炎；炎症性皮肤病和类风湿性关节炎、炎症性皮肤病，例如银屑病和湿疹。
特别是作为止痛剂的活性可以根据标准试验方法、例如以下试验2中所述的方法来证实。
试验2：在大鼠神经性疼痛模型中的抗痛觉过敏作用
通过部分结扎左侧坐骨神经诱发外周神经病。通过用标准爪压法对同侧(结扎)和对侧(未结扎)后足测定的缩足阈值对机械痛觉过敏进行评价。结扎后11-15天研究药物作用。将左(结扎的)足与右(未结扎的)足的平均缩足阈值±s.e.m.进行比较。施用该药用化合物，例如在20％聚氧乙烯蓖麻油/水中以1ml的体积口服施用。通过与右(未结扎的)足给药前的值相比获得给药后的痛觉过敏值百分数；这样就能获得痛觉过敏降低的真实量度，而无需额外考虑对右足的任何药物作用。在部分切除神经的大鼠后足中，单次口服施用该药用化合物即产生非常有效的机械痛觉过敏的逆转。该药用化合物在30mg/kg下产生机械痛觉过敏逆转，并且迅速起效，作用时间长。因此，在大鼠神经性疼痛模型中，该药用化合物口服施用后是有效的抗痛觉过敏剂。
优选其中含义如下的式I的喹唑啉酮：
R1为卤素； 或
X为N或CR8：
R2为C1-C6烷基；
R3为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基或氨基；
R4为H；卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基-氨基、二(C1-C6烷基)-氨基、C1-C6烷基；未取代的或被卤素或羟基单-、二-或三取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷氧基，其可以在环烷基上被C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧羰基；C3-C6链烯氧基；(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、
Figure A20038010293200234
或-O-[CH2]n-A，其中A代表
或
Y代表O或NR13，
且n为0、1、2、3、4、5或6；
R5和R6独立地为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地为H或卤素；
R11为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R12为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R13为H或C1-C6烷基；
R14为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；且
R15和R16独立地为H；卤素；或C1-C6烷基。
非常优选其中含义如下的那些式I的喹唑啉酮：
R1为卤素； 或
Figure A20038010293200243
X为N或CR8；
R2为C1-C6烷基；
R3为C1-C6烷基或氨基；
R4为卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷基；未取代的或被卤素或羟基单取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷氧基，其可以在环烷基上被C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧羰基；C3-C6链烯氧基；(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基或-O-[CH2]n-A，其中A代表
Figure A20038010293200245
或
Figure A20038010293200246
Y代表O或NR13，
且n为0、1或2；
R5和R6独立地为H；卤素；或C1-C6烷氧基；
R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地为H或卤素；
R12为H；
R13为C1-C6烷基；
R14为H；或C1-C6烷氧基；且
R15和R16为H。
甚至更优选的是其中含义如下的式I的喹唑啉酮：
R1为卤素；
Figure A20038010293200251
或
Figure A20038010293200252
R2为卤素；硝基；C1-C6烷基羰基；C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基或氨基；
R4为H；卤素；羟基；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C6烷氧基；C3-C7环烷基C1-C6烷氧基，其可以在环烷基上被C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧羰基；C3-C6链烯氧基；(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、
Figure A20038010293200253
或
Figure A20038010293200255
其中n为0、1、2、3、4、5或6；
R5、R6、R11和R14独立地为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R12为H或C1-C6烷基；且
R9和R10独立地为H或卤素；
其为游离碱或酸加成盐形式。
最优选的是以下实施例中所公开的那些化合物。
对于上述适应症，适宜的剂量当然将根据例如所用的化合物、受施主体、施用方式和所治疗病症的性质和严重程度而变化。然而，一般而言，以约0.05至约150、优选约0.1至约100mg/kg动物体重的日剂量施用可在动物中获得令人满意的结果。在较大的哺乳动物例如人中，本发明的活性剂的适用的日剂量为约0.5至约5000、优选约1至约500mg，可以例如以每天不超过4次的分剂量或以缓释形式方便地施用。
本发明的活性剂可以单独地或与其它药物组合进行体内施用，例如在治疗其中人VR1活化发挥作用或与人VR1活化有关的疾病和病症中有效的药物，包括环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，如特异性COX-2抑制剂(例如塞来考昔、COX189和罗非考昔)或一般而言非甾体抗炎药(NSAID)(例如乙酰水杨酸、丙酸衍生物)、三环类抗抑郁药(例如氯米帕明(Anafranil)、氯氧平(Asendin)、去甲替林(Aventyl)、阿米替林(Elavil、Endep)、Norfranil、盐酸地昔帕明(Norpramin)、盐酸去甲替林(Pamelor)、盐酸多塞平(Sinequan)、曲米帕明(Surmontil)、丙米嗪(Tipramine、Tofranil)、普罗替林(Vivactil)、双羟萘酸丙米嗪(Tofranil-PM))、抗惊厥药(例如加巴喷丁)、GABAB激动剂(例如L-巴氯芬)、阿片样物质和CB受体激动剂，例如CB1受体激动剂。
本发明的用于分别施用组合组分和用于以固定组合形式、即包含至少两种组合组分的单一盖仑组合物形式施用的药物组合物可以用本身已知的方法制备并从而适于经肠如口服或直肠和经胃肠外施用于包括人在内的哺乳动物，其包含治疗有效量的至少一种单独的或与一种或多种可药用载体、尤其是适于经肠或经胃肠外施用的可药用载体组合的药理学活性组合组分。
药物组合物含有例如约0.1％至约99.9％、优选约20％至约60％的活性成分。用于经肠或经胃肠外施用的组合治疗的药物制剂是例如单位剂量形式的药物制剂，如糖衣片、片剂、胶囊剂或栓剂，还可是安瓿剂。如未另外说明，则这些制剂均用本身已知的方法制备，例如通过常规的混合、制粒、包糖衣、溶解或冻干方法制备。应当理解的是：每种剂型的单个剂量中所含有的组合组分的单位含量本身不必须构成有效量，因为必需的有效量可通过施用多个剂量单位而达到。
此外，本发明还提供了本发明的活性剂在制备治疗上述任何病症的药物中的用途。
另一方面，本发明还提供了在需要所述治疗的个体中治疗上述任何病症的方法，该方法包括对所述个体施用治疗有效量的本发明的活性剂。
以下实例举例说明了本发明。
缩略语
conc.  浓的
DCM    二氯甲烷
DMF    二甲基甲酰胺
DMSO   二甲亚砜
EtOAc  乙酸乙酯
HPLC   高压液相色谱
Me     甲基
mp     熔点
MS     质谱
NMR    核磁共振
THF    四氢呋喃
实施例1：6-(4-氯-3-环丙基甲氧基-苯基)-7-异丙基-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
a)4-异丙基-2-硝基-苯甲酸的制备：将搅拌下的2-硝基-4-繖花烃(8g，0.0446mol)在叔丁氧基二(二甲氨基)甲烷(10g，0.0574mol)中的溶液在110℃下加热10小时。将该深红色的溶液冷却至室温并减压除去过量的反应物和副产物。将残余物溶解在叔丁醇(600ml)中并加入乙酸钾(51.35g，0.372mol)在水(150ml)中的溶液。将高锰酸钾(51.35g，0.325mol)逐份加入该混合物中，导致轻微放热。3小时后，将混合物通过硅藻土过滤并将硅藻土垫用水(500ml)和甲醇(1000ml)洗涤。减压蒸除挥发性物质并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用盐酸将水层酸化至pH3并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取混合物。将合并的乙酸乙酯萃取物用饱和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并减压蒸发，得到4-异丙基-2-硝基-苯甲酸，为棕色固体。其足够纯，可不经进一步纯化直接用于下一步骤。1H NMR(CDCl3，400MHz)δH(ppm)10.0(1H，br s)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.64(1H，d，J＝1.5Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，3.05(1H，m)，1.30(6H，d，J＝6.9Hz)。
b)4-异丙基-2-硝基-苯甲酸甲酯的制备：向在室温、搅拌下的4-异丙基-2-硝基-苯甲酸(6.7g，0.032mol)在干燥DMF(100ml)中的溶液中加入碳酸铯(16.0g，0.049mol)。30分钟后，加入碘甲烷(6.84g，0.048mol)并将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物倾入水(500ml)中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的EtOAc萃取物用水(200ml)、饱和盐水(100ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到红色油状物。通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂，得到4-异丙基-2-硝基-苯甲酸甲酯。
c)2-氨基-4-异丙基-苯甲酸甲酯的制备：向在室温、氩气、搅拌下的4-异丙基-2-硝基-苯甲酸甲酯(6.0g，0.027mol)在甲醇(200ml)中的溶液中加入10％披钯活性炭(5.4g)。将该混悬液用氢气排气净化3次，然后在室温下搅拌18小时。然后，将反应置于氩气氛下并通过硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用乙酸乙酯洗涤并将滤液和洗涤液减压蒸发，得到无色油状物。通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷/乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂，得到2-氨基-4-异丙基-苯甲酸甲酯。
d)2-氨基-5-碘-4-异丙基-苯甲酸甲酯的制备：向在室温、搅拌下的2-氨基-4-异丙基-苯甲酸甲酯(4.73g，0.0245mol)在乙醇(100ml)中的溶液中加入硫酸银(I)(7.64g，0.0245mol)。在室温下，通过均压滴液漏斗加入碘(6.23g，0.0245mol)在乙醇(200ml)中的溶液，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将粗反应混合物通过硅藻土垫过滤后，蒸发乙醇，将残余物在水/乙酸乙酯之间分配并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取物并用饱和盐水洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到红色固体。粗产物可以直接使用或者通过用环己烷/乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂的硅胶色谱法、再通过用己烷重结晶对其进行纯化，得到2-氨基-5-碘-4-异丙基-苯甲酸甲酯。1HNMR(CDCl3，400MHz)δH(ppm)8.25(1H，s)，6.55(1H，s)，5.69(2H，br s)，3.85(3H，s)，3.06(1H，m)，1.19(6H，d，J＝6.8Hz)。
e)4-氯-3-氟苯硼酸的制备：将在氩气、搅拌下的4-溴-1-氯-2-氟苯(25g，0.119mol)和硼酸三异丙酯(30.5ml，0.131mol)在干燥THF(500ml)中的溶液冷却至-100℃，并在15分钟内滴加正丁基锂(52.5ml 2.5M的己烷溶液，0.131mol)。在18小时内将反应混合物逐渐温热至室温，然后通过加入2M盐酸(250ml)猝灭反应并在室温下搅拌过夜。减压除去THF，将含水残余物用水(500ml)稀释并用***(3×200ml)萃取该混合物。将合并的***萃取物用饱和盐水(200ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤、蒸发并真空干燥，得到无色固体，为4-氯-3-氟苯硼酸和官能等价的环三硼氧烷(cyclotriboroxane)的混合物。
f)4-氨基-4’-氯-3’-氟-6-异丙基-联苯-3-甲酸甲酯的制备：向在氩气、搅拌下的4-氯-3-氟苯硼酸(12.3g，0.071mol)、2-氨基-5-碘-4-异丙基-苯甲酸甲酯(18g，0.0564mol)和1，1’-二(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)(1.35g，1.65mmol)在干燥DMF(250ml)中的混合物中加入碳酸钠(140ml 2M的水溶液，0.28mol)。将该混合物在80℃下加热16小时、冷却至室温并倾入***(500ml)中。分离醚层、用水(3×250ml)、再用饱和盐水(50ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并减压蒸发，得到棕色油状物。通过硅胶柱色谱法进行纯化，用环己烷、然后用环己烷/乙酸乙酯(50∶1)作为洗脱剂，得到纯的产物。将含有不纯产物的级分合并、蒸发并用含微量乙酸乙酯的正己烷重结晶，进一步得到4-氨基-4，-氯-3’-氟-6-异丙基-联苯-3-甲酸甲酯。
g)6-(4-氯-3-氟-苯基)-7-异丙基-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮的制备：在室温下，向4-氨基-4’-氯-3’-氟-6-异丙基-联苯-3-甲酸甲酯(12.6g，0.039mol)在干燥乙腈(250ml)中的溶液中通入氯化氢气体15分钟。然后停止通入气体并将混合物在回流下加热2小时、冷却至室温并减压除去挥发性物质。将无色残余物倾入水(500ml)中并逐份加入碳酸氢钠直至再没有CO2产生。用二氯甲烷(3×200ml)萃取混合物，合并DCM萃取物并依次用水(50ml)和饱和盐水(50ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并减压浓缩至约50ml体积的DCM。将所得混悬液过滤、用正己烷洗涤并干燥，得到标题化合物，为无色固体。蒸发滤液和洗涤液，得到米黄色固体，将该固体在己烷/DCM中进行声波振荡、过滤、用己烷洗涤并干燥，进一步得到纯的6-(4-氯-3-氟-苯基)-7-异丙基-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮。
h)6-(4-氯-3-环丙基甲氧基-苯基)-7-异丙基-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮的制备：向搅拌下的6-(4-氯-3-氟-苯基)-7-异丙基-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(6g，0.0185mol)和环丙基甲醇(7.35ml，0.09mol)在干燥N-甲基吡咯烷酮(75ml)中的溶液中逐份加入氢化钠(60％在矿物油中的分散物，3.6g，0.09mol)。加入完成时，将混合物在60℃下加热2小时、冷却至室温并倾入水(300ml)中。用环己烷(2×100ml)萃取混合物以除去矿物油，然后用乙酸乙酯(5×100ml)萃取。合并乙酸乙酯萃取物并用水(200ml)、再用饱和盐水(100ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到无色固体。将其用乙酸乙酯重结晶，干燥后得到6-(4-氯-3-环丙基甲氧基-苯基)-7-异丙基-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮。1H NMR(CDCl3，400MHz)δH(ppm)11.51(1H，br s)，8.06(1H，s)，7.69(1H，s)，7.41(1H，d，J＝7.8Hz)，6.87-6.84(2H，m)，3.91(2H，d，J＝6.7Hz)，3.14(1H，m)，2.57(3H，s)，1.33(1H，m)，1.22(6H，d，J＝6.8Hz)，0.67(2H，m)，0.39(2H，m)；HPLC RT＝6.8分钟(Phenomenex Luna C18 3微米柱(30×4.6mm)；梯度洗脱：在10分钟内10-100％在水中的MeCN(+0.08％甲酸)，流速3.0ml/分钟)；MH+383。
实施例2：6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-7-异丙基-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
a)4-溴-1-氯-2-丙氧基苯的制备：向在0℃、搅拌下的正丙醇(10.8ml，0.143mol)在干燥DMF(250ml)中的溶液中逐份加入氢化钠(60％在矿物油中的分散物，5.72g，0.143mol)。加入完成时，将混合物在0℃下进行搅拌直至不再冒泡。将由此制备的丙醇钠混合物加至冷却的(0℃)4-溴-1-氯-2-氟苯(10g，0.048mol)在干燥DMF(40ml)中的溶液中，然后在18小时内使其温热至室温。在真空下减少DMF的体积并将残余物倾入水(500ml)中。用***(3×200ml)萃取该混合物，将***萃取物合并并用水(250ml)、再用饱和盐水(100ml)洗涤、干燥(MgS04)、过滤并蒸发，得到无色油状物。通过硅胶(110g)柱色谱法进行纯化，用环己烷作为洗脱剂，得到4-溴-1-氯-2-丙氧基苯。
b)4-氯-3-丙氧基苯硼酸的制备：将在氩气、搅拌下的4-溴-1-氯-2-异丙氧基苯(11.98g，0.048mol)和硼酸三异丙酯(12.26ml，0.053mol)在干燥THF(200ml)中的溶液冷却至-78℃并向其中滴加正丁基锂(22.1ml 2.5M的己烷溶液，0.053mol)。在8小时内使反应混合物逐渐温热至室温，然后通过加入2M盐酸(100ml)猝灭反应并在室温下搅拌过夜。减压除去大部分THF并用***(500ml)稀释该混合物。分离醚层并用水(3×200ml)、再用饱和盐水(100ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到无色固体。将该固体用正己烷进行声波振荡、过滤并干燥，得到4-氯-3-丙氧基苯硼酸，为与相应的环硼氧烷的2∶1混合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δH(ppm)7.72-7.68(2H，m)，7.50(1H，d，J＝7.8Hz)，7.39(0.5H，d，J＝7.8Hz)，7.31(0.5H，br d)，7.19(0.5H，dd，J-1.2，7.8Hz)，4.59(0.77H，br s，部分交换的B(OH)2)，4.14(2H，t，J＝6.5Hz)，4.04(1H，t，J＝6.5Hz)，1.97-1.91(2H，m)，1.90-1.83(1H，m)，1.13(3H，t，J＝7.4Hz)，1.08(1.5H，t，J＝7.4Hz)。
c)4-氨基-4’-氯-6-异丙基-3’-丙氧基-联苯-3-甲酸甲酯的制备：向在氩气、搅拌下的4-氯-3-丙氧基苯硼酸(4.4g，0.021mol)、2-氨基-5-碘-4-异丙基-苯甲酸甲酯(5.24g，0.0164mol)和1，1’-二(二苯基膦)二茂铁二氯钯(II)(0.4g，0.49mmol)在干燥DMF(100ml)中的混合物中加入碳酸钠(41ml 2M的水溶液，0.082mol)。将该混合物在80℃下加热16小时、冷却至室温并倾入***(500ml)中。分离醚层，将其用水(3×200ml)、再用饱和盐水(50ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并减压蒸发，得到棕色浆液。通过用环己烷、然后用环己烷/乙酸乙酯(50∶1)作为洗脱剂的硅胶柱色谱法、再通过用正己烷重结晶进行纯化，得到4-氨基-4’-氯-6-异丙基-3’-丙氧基-联苯-3-甲酸甲酯。
d)6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-7-异丙基-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮的制备：在室温下，向4-氨基-4’-氯-6-异丙基-3’-丙氧基-联苯-3-甲酸甲酯(4.9g，0.0136mol)在干燥乙腈(100ml)中的溶液中通入氯化氢气体15分钟。然后停止通入气体并将该混合物在回流下加热90分钟、冷却至室温并减压除去挥发性物质。将无色残余物在水(500ml)和乙酸乙酯(250ml)之间分配，并逐份加入碳酸氢钠直至再没有CO2产生。分离乙酸乙酯相并将其依次用水(200ml)和饱和盐水(50ml)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并减压蒸发。将所得无色固体混悬在沸腾的正己烷(250ml)中并加入乙酸乙酯(250ml)直至固体溶解。冷却后，得到无色结晶性产物(6-(4-氯-3-丙氧基-苯基)-7-异丙基-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮)，通过蒸发母液回收另外的纯物质。1H NMR(CDCl3，400MHz)δH(ppm)10.36(1H，br s)，8.06(1H，s)，7.68(1H，s)，7.41(1H，d，J＝8.0Hz)，6.86(1H，d，J＝1.8Hz)，6.83(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，4.01(2H，t，6.5Hz)，3.15(1H，m)，2.55(3H，s)，1.91-1.85(2H，m)，1.22(6H，d，J＝6.8Hz)，1.08(3H，t，J＝7.4Hz)；计算值：C 68.01％，H 6.25％，N 7.55％；测定值：C67.71％.H 6.00％，N 7.46％；熔点：236℃；HPLC RT＝7.04分钟(Phenomenex Luna C18 3微米柱(30×4.6mm)；梯度洗脱：在10分钟内10-100％在水中的MeCN(+0.08％甲酸)，流速3.0ml/分钟)；MH+371。
在以下实施例中，与以上实施例类似制备了其中R2为异丙基且R3为甲基的式I化合物：
  实施例   R1   MS   HPLC保留时间[分钟]
  3   4-氯-苯基   311.2 M-H-   4.93*
  4   3，5-二氯-苯基   348.7 MH+   5.51*
  5   I   329.1 MH+   4.1*
  6   2，5-二氯-苯基   347.2 MH+   5.34*
  7   3-甲氧基-4-氯-苯基   343 MH+   4.92*
  8   3-乙氧羰基-4-甲氧基-苯基   381.4 MH+   4.15*
  9   3-呋喃基   269.1 MH+   4.27*
  10   4-氯-3-乙氧基-苯基   357 MH+   5.33*
  11   3-乙氧基-4-甲氧基-苯基   352 M+   4.3*
  12   苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基   322 M+   4.3*
  13   2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基   359.5 MH+   5.24*
  14   3-氯-5-甲氧基-苯基   343.3 MH+   5.11*
  15   3-氯-5-乙氧基-苯基   357.2 MH+   6.9*
  16   4-氯-3-异丙氧基-苯基   371 MH+   6.7**
  17   4-氯-3-(2-甲基丙氧基)-苯基   385 MH+   7.5**
  18   3，5-二氯-4-甲氧基-苯基   377 MH+   6.82*
  19   2，5-二甲基-3-呋喃基   297 MH+   5.3*
  20   3，5-二氯-4-羟基-苯基   363.1 MH+   5.75*
  21   2，4-二氯-5-乙氧基-苯基   391.1 MH+   7.1**
  22   5-甲基-异噁唑-3-基   284.1 MH+   4**
  23   4-氯-3-环丙基甲氧基-苯基   383 MH+   6.8**
  24   4-氯-3-氟-苯基   331 MH+   5.7**
  25   4-氯-3-(2-甲氧基乙氧基)-苯基   387 MH+   5.6**
  26   4-氯-3-丁氧基-苯基   385 MH+   7.5**
  27   4-氯-3-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-苯基   413 MH+   6.7**
  28   4-氯-3-(3-二甲基氨基丙氧基)-苯基   414 MH+   3.74**
  29   4-氯-3-(2，2-二甲基)-丙氧基-苯基   399 MH+   8.14**
  30   4-氯-3-丙氧基-苯基   371.2 MH+   7.05**
  31   4-氯-3-(四氢呋喃-3-基甲氧基)-苯基   413 MH+   6.1**
  32   4-氯-3-(2-二甲基氨基乙氧基)-苯基   397.3 M+   3.33**
  33   4-氯-3-(3-甲基丁氧基)-苯基   398.3 M+   7.96**
  34   4-氯-3-环戊氧基-苯基   397.2 MH+   7.56**
  35   3-溴-5-甲基-苯基   371 MH+   6.77**
  36   4-氯-3-(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)-苯基   412.4 MH+   3.66**
  37   4-氯-3-(呋喃-3-基甲氧基)-苯基   409.2 MH+   6.68**
  38   4-氯-3-(2-甲基环丙基甲氧基)-苯基   397.2 MH+   7.38**
  39   4-氯-3-(2-异丙氧基乙氧基)-苯基   414.4 M+   6.75**
  40   4-氯-3-(2-乙氧基乙氧基)-苯基   400.4 M+   6.34**
  41   3-氯-4-甲基-苯基   327.2 MH+   6.44**
  42   4-氯-3-(2-苯乙基氧基)-苯基   433.2 MH+   7.62**
  43   4-氯-3-[2-(2-甲氧基苯基)乙氧基]-苯基   463.3 MH+   7.72**
  44   4-氯-3-(2-环丙基乙氧基)-苯基   397.2 MH+   7.53**
  45   4-氯-3-(1-甲基-环丙基甲氧基)-苯基   399.3 M+   7.48**
  46   4-氯-3-环丁基甲氧基-苯基   397.2 MH+   7.72**
  47   4-氯-3-丙硫基-苯基   387.2 MH+   7.36**
  48   4-氯-3-[2-(4-甲氧基-苯基)乙氧基]-苯基   463.3 MH+   7.49**
  49   4-氯-3-(1，1-二甲基-丙氧基)-苯基   398.5 M+   7.53**
  50   4-氯-3-(3-氟-丙氧基)-苯基   389 MH+   6.54**
  51   4-氯-3-[2-(3-甲氧基-苯基)乙氧基]-苯基   463.3 MH+   7.49**
  52   4-氯-3-(3-甲硫基-丙氧基)-苯基   417.2 MH+   7.09**
  53   4-氯-3-甲基-苯基   327.2 MH+   6.49**
  54   4-氯-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)乙氧基]-苯基   431.3 MH+   5.82**
  55   4-氯-3-[((Z)-丙烯基)氧基]-苯基   369 MH+   6.97**
  56   4-氯-3-(2-丙氧基-乙基)-苯基   399 MH+   7.17**
  57   4-氯-3-烯丙氧基-苯基   369 MH+   6.62**
  58   4-氯-3-(3-甲氧基-丁氧基)-苯基   415.2 MH+   6.65**
实施例59：2-氨基-6-(4-氯苯基)-7-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮的制备
a)4-氨基-4’-氯-6-异丙基联苯-3-甲酸的制备：将在氮气氛下的4-氨基-4’-氯-6-异丙基联苯-3-甲酸甲酯[制备方法与以上实施例类似](0.95g，3.13mmol)在甲醇(20ml)中的混悬液用5M KOH溶液(12ml)处理，将该混合物在80℃下加热1小时。冷却至室温后，将该混合物在乙酸乙酯(50ml)和水(100ml)之间分配和萃取。用新鲜的乙酸乙酯(50ml)洗涤水相。将水相用浓HCl酸化至pH3并用乙酸乙酯萃取(2×50ml)。将合并的有机层干燥(无水MgSO4)、过滤并减压除去溶剂，得到标题化合物粗品，为棕色半固体残余物。将其不经进一步纯化直接使用，但其中一小部分样品通过快速色谱法(1∶1乙酸乙酯-己烷)进行纯化用于分析目的。
b)6-(4-氯苯基)-7-异丙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮的制备：在室温下，将搅拌下的4-氨基-4’-氯-6-异丙基联苯-3-甲酸(0.8g，2.76mmol)在无水二噁烷(15ml)中的混悬液用氯甲酸三氯甲酯(2.18g，11.04mmol)处理。将该混合物在回流下加热6小时。冷却至室温后，加入甲醇(3ml)并将混合物通过减压蒸发进行浓缩。将所得棕色固体用无水乙醇重结晶，得到标题化合物，为灰白色晶体。
c)2-氨基-6-(4-氯苯基)-7-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮的制备：将搅拌下的6-(4-氯苯基)-7-异丙基-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(0.216g，0.68mmol)、2-乙基-2-硫假脲氢溴酸盐(0.126g，0.68mmol)和Na2CO3(0.145g，1.37mmol)在MeCN(10ml)中的混悬液在回流下加热35分钟。移去冷凝器并除去大部分溶剂。加入间二甲苯(6ml)，重新放置冷凝器并将油浴温度升至150℃。加入少量NaOH小片并将混合物在回流下加热2.5小时。冷却至室温后，将混合物在0.5M NaOH溶液(150ml)和乙酸乙酯(50ml)之间分配和萃取。用新鲜的乙酸乙酯(50ml)萃取水相。将合并的有机层用盐水(100ml)反洗并干燥(无水MgSO4)。减压除去溶剂，得到标题化合物粗品，为灰白色固体。将其用无水乙醇重结晶，得到纯的化合物。熔点326-330℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δH(ppm)10.89(1H，s，与D2O交换)，7.58(1H，s)，7.5-7.47(2H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.33-7.31(2H，dd，J＝1.8，6.5Hz)，7.18(1H，s)，6.31(2H，br s，与D2O交换)，2.98-2.94(1H，m)，1.13-1.12(6H，d，J＝6.8Hz)。HPLC RT＝4.4分钟(Phenomenex Luna C18 3微米柱(30×4.6mm)；梯度洗脱：在10分钟内10-100％在水中的MeCN(+0.08％甲酸)，流速3.0ml/分钟)；MH+314.06(100％)。
在以下实施例中，与以上的实施例59类似制备了其中R2为异丙基且R3为NH2的式I化合物：
  60   4-氯-3-环丙基甲氧基-苯基   384.2 MH+   5.08**
在以下实施例中，与实施例1或2类似制备了其中R2为异丙基且R3为甲基的式I化合物：
  实施例   R1   MS   HPLC保留时间[分钟]
  61   4-氯-3-(2-乙氧基-乙基)-苯基   385.3 MH+   4.98**
  62   4-氯-3-乙氧基甲基-苯基   371.3 MH+   4.92**
  63   4-氯-3-(四氢呋喃-3-基氧基)-苯基   399.3 MH+   5.83**
  64   4-氯-3-(2-羟基-乙氧基)-苯基   373.3 MH+   4.95**
  65   4-甲氧基-3-丙氧基-苯基   367.4 MH+   5.69**
  66   3-氨基-4-氯-苯基   328.2 MH+   5.23**
  67   3-丁基氨基-4-氯-苯基   384.3 MH+   7.33**
  68   3，4-二氟-5-丙氧基-苯基   373.3 MH+   6.80**
  69   3，4-二氟-5-甲氧基-苯基   345.3 MH+   4.36**
  70   3-(2-氯-乙氧基)-4，5-二氟-苯基   393.2 MH+   6.42**
  71   3，4-二氟-5-(3-甲氧基-丁氧基)-苯基   417.3 MH+   6.58**
HPLC条件：
*Phenomenex Kingsorb 3微米C18柱(30×4.6mm)，梯度洗脱：在10分钟内10-100％在水中的MeCN(+0.1％TFA)，流速3.0ml/分钟。
**Phenomenex Luna反相C18 3微米30×4.6mm；梯度洗脱：在10分钟内10％在水中的MeCN(+0.08％甲酸)至100％MeCN(流速＝3.0ml/分钟)。
实施例72：软胶囊
如下制备5000粒软胶囊，每粒包含0.05g以上实施例中所提及的式I化合物之一作为活性成分：
组合物
活性成分         250g
Lauroglycol      2升
制备方法：将粉末状的活性成分混悬在Lauroglykol(丙二醇月桂酸酯，GattefosséS.A.，Saint Priest，法国)中并在湿粉碎机中研磨以产生约1至3μm的粒度。然后，用胶囊填充机将每份0.419g的混合物装入软明胶胶囊中。

Claims (13)

1.游离碱或酸加成盐形式的式I的喹唑啉酮：
其中：
R1为卤素；
Figure A2003801029320002C2
或
Figure A2003801029320002C3
X为N或CR8；
R2为卤素；硝基；C1-C6烷基羰基；C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基或氨基；
R4为H；卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基-氨基、二(C1-C6烷基)-氨基、C1-C6烷基；未取代的或被卤素或羟基单-、二-或三取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷氧基，其可以在环烷基上被C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧羰基；C3-C6链烯氧基；(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、
Figure A2003801029320002C4
或-O-[CH2]n-A，其中A代表
Figure A2003801029320002C5
或
Figure A2003801029320002C6
Y代表O或NR13，
且n为0、1、2、3、4、5或6；
R5和R6独立地为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地为H或卤素；
R11为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R12为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R13为H或C1-C6烷基；
R14为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；且
R15和R16独立地为H；卤素；或C1-C6烷基；
不包括其中R1和R2均为碘或氯且R3为甲基的式I化合物和其中R1和R2均选自氟和溴且R3为丁基的式I化合物。
2.权利要求1的游离碱或酸加成盐形式的式I的喹唑啉酮，其中：
R1为卤素； 或
Figure A2003801029320003C2
X为N或CR8；
R2为C1-C6烷基；
R3为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基或氨基；
R4为H；卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基-氨基、二(C1-C6烷基)-氨基、C1-C6烷基；未取代的或被卤素或羟基单-、二-或三取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷氧基，其可以在环烷基上被C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧羰基；C3-C6链烯氧基；(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、 或-O-[CH2]n-A，其中A代表
或
Figure A2003801029320004C2
Y代表O或NR13，
且n为0、1、2、3、4、5或6；
R5和R6独立地为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地为H或卤素；
R11为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R12为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R13为H或C1-C6烷基；
R14为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；且
R15和R16独立地为H；卤素；或C1-C6烷基。
3.权利要求1或2的游离碱或酸加成盐形式的式I的喹唑啉酮，其中：
R1为卤素；
Figure A2003801029320004C3
或
Figure A2003801029320004C4
X为N或CR8；
R2为C1-C6烷基；
R3为C1-C6烷基或氨基；
R4为卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷基；未取代的或被卤素或羟基单取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷氧基，其可以在环烷基上被C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧羰基；C3-C6链烯氧基；(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基或-O-[CH2]n-A，其中A代表
Figure A2003801029320005C1
或
Y代表O或NR13，
且n为0、1或2；
R5和R6独立地为H；卤素；或C1-C6烷氧基；
R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地为H或卤素；
R12为H；
R13为C1-C6烷基；
R14为H；或C1-C6烷氧基；且
R15和R16为H。
4.权利要求1的游离碱或酸加成盐形式的式I化合物，其中：
R1为卤素； 或
Figure A2003801029320005C4
R2为卤素；硝基；C1-C6烷基羰基；C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基或氨基；
R4为H；卤素；羟基；C1-C6烷基；C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；卤代C1-C6烷氧基；C3-C7环烷基C1-C6烷氧基，其可以在环烷基上被C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧羰基；C3-C6链烯氧基；(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、
Figure A2003801029320005C5
或
Figure A2003801029320006C2
其中n为0、1、2、3、4、5或6；
R5、R6、R11和R14独立地为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R12为H或C1-C6烷基；且
R9和R10独立地为H或卤素；
不包括其中R1和R2均为碘或氯且R3为甲基的式I化合物和其中R1和R2均选自氟和溴且R3为丁基的式I化合物。
5.式II的化合物：
其中：
R1和R2如权利要求1中所定义。
6.制备权利要求1中所定义的式I化合物或其盐的方法，该方法包括以下步骤：
a)为了制备其中R3不是NH2的式I化合物，使式II化合物：
Figure A2003801029320006C4
其中R1和R2如权利要求1中所定义，
与式III化合物反应：
                    N≡C-R3    (III)
其中R3如权利要求1中所定义；或者
b)为了制备其中R3为NH2的式I化合物，使式IV化合物：
Figure A2003801029320007C1
其中R1和R2如权利要求1中所定义，
与2-乙基-2-硫假脲氢溴酸盐反应；
并回收游离形式或盐形式的所得化合物。
7.用作药物的权利要求1至4中任一项的游离碱或可药用的酸加成盐形式的化合物。
8.用于治疗或预防其中香草酸受体活化发挥作用或与香草酸受体活化有关的疾病或病症的游离碱或可药用的酸加成盐形式的式I的喹唑啉酮：
其中：
R1为卤素；
Figure A2003801029320007C3
或
X为N或CR8；
R2为卤素；硝基；C1-C6烷基羰基；C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基或氨基；
R4为H；卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基-氨基、二(C1-C6烷基)-氨基、C1-C6烷基；未取代的或被卤素或羟基单-、二-或三取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷氧基，其可以在环烷基上被C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧羰基；C3-C6链烯氧基；(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、
Figure A2003801029320008C1
或-O-[CH2]n-A，其中A代表
Figure A2003801029320008C2
或
Figure A2003801029320008C3
Y代表O或NR13，
且n为0、1、2、3、4、5或6；
R5和R6独立地为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地为H或卤素；
R11为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R12为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R13为H或C1-C6烷基；
R14为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；且
R15和R16独立地为H；卤素；或C1-C6烷基。
9.包含权利要求1至4中任一项的游离碱或可药用的酸加成盐形式的化合物以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。
10.游离碱或可药用的酸加成盐形式的式I的喹唑啉酮作为药物用于治疗或预防其中香草酸受体活化发挥作用或与香草酸受体活化有关的疾病或病症的用途：
Figure A2003801029320009C1
其中：
R1为卤素； 或
Figure A2003801029320009C3
X为N或CR8；
R2为卤素；硝基；C1-C6烷基羰基；C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基或氨基；
R4为H；卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基-氨基、二(C1-C6烷基)-氨基、C1-C6烷基；未取代的或被卤素或羟基单-、二-或三取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷氧基，其可以在环烷基上被C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧羰基；C3-C6链烯氧基；(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、 或-O-[CH2]n-A，其中A代表
或
Y代表O或NR13，
且n为0、1、2、3、4、5或6；
R5和R6独立地为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地为H或卤素；
R11为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R12为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R13为H或C1-C6烷基；
R14为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；且
R15和R16独立地为H；卤素；或C1-C6烷基。
11.游离碱或可药用的酸加成盐形式的式I的喹唑啉酮在制备治疗或预防其中香草酸受体活化发挥作用或与香草酸受体活化有关的疾病或病症的药物中的用途：
Figure A2003801029320010C1
其中：
R1为卤素；
Figure A2003801029320010C2
或
X为N或CR8；
R2为卤素；硝基；C1-C6烷基羰基；C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基或氨基；
R4为H；卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基-氨基、二(C1-C6烷基)-氨基、C1-C6烷基；未取代的或被卤素或羟基单-、二-或三取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷氧基，其可以在环烷基上被C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧羰基；C3-C6链烯氧基；(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、
Figure A2003801029320011C1
或-O-[CH2]n-A，其中A代表
或
Figure A2003801029320011C3
Y代表O或NR13，
且n为0、1、2、3、4、5或6；
R5和R6独立地为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地为H或卤素；
R11为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R12为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R13为H或C1-C6烷基；
R14为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；且
R15和R16独立地为H；卤素；或C1-C6烷基。
12.治疗或预防其中香草酸受体活化发挥作用或与香草酸受体活化有关的疾病或病症的方法，该方法包括对需要其的哺乳动物施用治疗有效量的游离碱或可药用的酸加成盐形式的式I的喹唑啉酮：
Figure A2003801029320011C4
其中：
R1为卤素； 或
X为N或CR8；
R2为卤素；硝基；C1-C6烷基羰基；C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基或氨基；
R4为H；卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基-氨基、二(C1-C6烷基)-氨基、C1-C6烷基；未取代的或被卤素或羟基单-、二-或三取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷氧基，其可以在环烷基上被C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧羰基；C3-C6链烯氧基；(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、
Figure A2003801029320012C3
或-O-[CH2]n-A，其中A代表
或
Y代表O或NR13，
且n为0、1、2、3、4、5或6；
R5和R6独立地为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地为H或卤素；
R11为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R12为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R13为H或C1-C6烷基；
R14为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；且
R15和R16独立地为H；卤素；或C1-C6烷基。
13.用于治疗或预防其中香草酸受体活化发挥作用或与香草酸受体活化有关的疾病或病症的药物组合物，其包含式I的喹唑啉酮：
Figure A2003801029320013C1
其中：
R1为卤素； 或
X为N或CR8；
R2为卤素；硝基；C1-C6烷基羰基；C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
R3为C1-C6烷基；C1-C6烷氧基或氨基；
R4为H；卤素；羟基；氨基；C1-C6烷基-氨基、二(C1-C6烷基)-氨基、C1-C6烷基；未取代的或被卤素或羟基单-、二-或三取代的C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基；C1-C6烷氧基C1-C6烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C6烷氧基，其可以在环烷基上被C1-C6烷基取代；C1-C6烷氧羰基；C3-C6链烯氧基；(C1-C6烷基)2N-C1-C6烷氧基；C1-C6烷硫基；C1-C6烷硫基C1-C6烷氧基、
Figure A2003801029320013C4
或-O-[CH2]n-A，其中A代表
Figure A2003801029320014C1
或
Figure A2003801029320014C2
Y代表O或NR13，
且n为0、1、2、3、4、5或6；
R5和R6独立地为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R7和R8独立地为H或C1-C6烷基；
R9和R10独立地为H或卤素；
R11为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R12为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；
R13为H或C1-C6烷基；
R14为H；卤素；C1-C6烷氧基；或C1-C6烷基；且
R15和R16独立地为H；卤素；或C1-C6烷基；
和载体。
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