JP2006503875A5 - - Google Patents
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Description
式Iの化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩(以後:本発明の薬剤)は、有利な薬理学的活性を有し、医薬として有用である。特に、本発明の薬剤は、ヒトバニロイド拮抗活性を有する。より特に、本発明の薬剤、例えば実施例1−60の化合物は、例えばヒトバニロイドレセプター・タイプ1(VR1)で活性である。
試験2:ラットの神経因性疼痛モデルにおける抗痛覚過敏効果
末梢神経痛を、左座骨神経の部分的結紮により誘発する。機械的痛覚過敏を、同側性(結紮した)および対側性(非結紮)後ろ足において、標準的足加圧法を使用して、足を引っ込める閾値から評価する。薬剤の効果を結紮後11−15日に試験する。左(結紮)足の平均の足を引っ込める閾値±s.e.m.を、右(非結紮)足のものと比較する。医薬化合物を、例えば20%クレモフォア/水中の、1mlの容量で経口投与する。投薬後痛覚過敏値を、右(非結紮)足の投薬飴値との比較により得る;これは、右足における任意の薬剤効果の付加的比較なしに、得られた痛覚過敏の減少の真の測定を可能にする。医薬化合物の一回経口投与は、部分的に脱神経したラット後ろ足における機械的痛覚過敏の非常に有効な消失をする。医薬化合物は、機械的痛覚過敏の消失を30mg/kgで産生し、急速な活性の発生かつ長期間にわたる作用を示す。このように、医薬化合物は、神経因性疼痛のラットモデルにおいて、経口投与に続いて、強力で有効な抗神経過敏剤である。
末梢神経痛を、左座骨神経の部分的結紮により誘発する。機械的痛覚過敏を、同側性(結紮した)および対側性(非結紮)後ろ足において、標準的足加圧法を使用して、足を引っ込める閾値から評価する。薬剤の効果を結紮後11−15日に試験する。左(結紮)足の平均の足を引っ込める閾値±s.e.m.を、右(非結紮)足のものと比較する。医薬化合物を、例えば20%クレモフォア/水中の、1mlの容量で経口投与する。投薬後痛覚過敏値を、右(非結紮)足の投薬飴値との比較により得る;これは、右足における任意の薬剤効果の付加的比較なしに、得られた痛覚過敏の減少の真の測定を可能にする。医薬化合物の一回経口投与は、部分的に脱神経したラット後ろ足における機械的痛覚過敏の非常に有効な消失をする。医薬化合物は、機械的痛覚過敏の消失を30mg/kgで産生し、急速な活性の発生かつ長期間にわたる作用を示す。このように、医薬化合物は、神経因性疼痛のラットモデルにおいて、経口投与に続いて、強力で有効な抗神経過敏剤である。
実施例2:6−(4−クロロ−3−プロポキシ−フェニル)−7−イソプロピル−2−メチル−3H−キナゾリン−4−オンの製造
a)4−ブロモ−1−クロロ−2−プロポキシベンゼンの製造:撹拌したn−プロパノール(10.8ml、0.143mol)の乾燥DMF(250ml)溶液に、0℃で、少しずつ、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、5.72g、0.143mol)を添加する。添加が完了したとき、混合物を0℃で発泡が収まるまで撹拌する。このようにして産生したナトリウムプロポキシドの混合物を冷却(0℃)した4−ブロモ−1−クロロ−2−フルオロベンゼン(10g、0.048mol)の乾燥DMF(40ml)溶液に添加し、次いで18時間にわたり室温に暖める。DMFの容量を真空で減少させ、残渣を水(500ml)に注ぐ。混合物をジエチルエーテル(3×200ml)で抽出し、エーテル抽出物を合わせ、水(250ml)および次いで飽和塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発して無色油状物を得る。シクロヘキサンを溶離剤として使用したシリカゲル(110g)カラムクロマトグラフィーでの精製により、4−ブロモ−1−クロロ−2−プロポキシベンゼンを得る。
a)4−ブロモ−1−クロロ−2−プロポキシベンゼンの製造:撹拌したn−プロパノール(10.8ml、0.143mol)の乾燥DMF(250ml)溶液に、0℃で、少しずつ、水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、5.72g、0.143mol)を添加する。添加が完了したとき、混合物を0℃で発泡が収まるまで撹拌する。このようにして産生したナトリウムプロポキシドの混合物を冷却(0℃)した4−ブロモ−1−クロロ−2−フルオロベンゼン(10g、0.048mol)の乾燥DMF(40ml)溶液に添加し、次いで18時間にわたり室温に暖める。DMFの容量を真空で減少させ、残渣を水(500ml)に注ぐ。混合物をジエチルエーテル(3×200ml)で抽出し、エーテル抽出物を合わせ、水(250ml)および次いで飽和塩水(100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、蒸発して無色油状物を得る。シクロヘキサンを溶離剤として使用したシリカゲル(110g)カラムクロマトグラフィーでの精製により、4−ブロモ−1−クロロ−2−プロポキシベンゼンを得る。
Claims (13)
- 遊離塩基または酸付加塩形の式I
R1はhal;
XはNまたはCR8であり;
R2はhal;ニトロ;C1−C6アルキルカルボニル;C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシまたはアミノであり;
R4はH;hal;ヒドロキシ;アミノ;C1−C6アルキル−アミノ、ジ(C1−C6アルキル)−アミノ、C1−C6アルキル;非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、
−O−[CH2]n−Aであり、ここで、Aは
YはOまたはNR13であり;
そして、nは0、1、2、3、4、5または6であり;
R5およびR6は独立してH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R7およびR8は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R9およびR10は独立してHまたはhalであり;
R11はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R12はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R13はHまたはC1−C6アルキルであり;
R14はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;そして
R15およびR16は独立してH;hal;またはC1−C6アルキルである;
但し、R1とR2が両方ともヨードまたはクロロであり、R3がメチルである式Iの化合物、および、R1とR2が両方ともフルオロおよびブロモから選択され、R3がブチルである式Iの化合物を除く。〕
のキナゾリノン。 - R1がhal;
XがNまたはCR8であり;
R2がC1−C6アルキルであり;
R3がC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシまたはアミノであり;
R4がH;hal;ヒドロキシ;アミノ;C1−C6アルキル−アミノ、ジ(C1−C6アルキル)−アミノ、C1−C6アルキル;非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、
YがOまたはNR13であり;
そしてnが0、1、2、3、4、5または6であり;
R5およびR6が独立してH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R7およびR8が独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R9およびR10が独立してHまたはhalであり;
R11がH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R12がH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R13がHまたはC1−C6アルキルであり;
R14がH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;そして
R15およびR16が独立してH;hal;またはC1−C6アルキルである、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項1記載の式Iのキナゾリノン。 - R1がhal;
XがNまたはCR8であり;
R2がC1−C6アルキルであり;
R3がC1−C6アルキルまたはアミノであり;
R4がhal;ヒドロキシ;アミノ;C1−C6アルキル−アミノ、C1−C6アルキル;非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ置換されているC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、または−O−[CH2]n−Aであり、ここで、Aが
YがOまたはNR13であり、
そしてnが0、1または2であり;
R5およびR6が独立してH;hal;またはC1−C6アルコキシであり;
R7およびR8が独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R9およびR10が独立してHまたはhalであり;
R12がHであり;
R13がC1−C6アルキルであり;
R14がH;またはC1−C6アルコキシであり;そして
R15およびR16がHである、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項1または2に記載のキナゾリノン。 - R1がhal;
R2がhal;ニトロ;C1−C6アルキルカルボニル;C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3がC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシまたはアミノであり;
R4がH;hal;ヒドロキシ;C1−C6アルキル;C1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;ハロゲノC1−C6アルコキシ;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、
ここで、nが0、1、2、3、4、5または6であり;
R5、R6、R11およびR14が、独立してH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R12がHまたはC1−C6アルキルであり;そして
R9およびR10が、独立してHまたはhalである;
但し、R1とR2の両方がヨードまたはクロロであり、R3がメチルである式Iの化合物、および、R1とR2の両方がフルオロおよびブロモから選択され、R3がブチルである式Iの化合物は除く、
遊離塩基または酸付加塩形の、請求項1記載の式Iの化合物。 - 医薬として使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態の処置または予防に使用するための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式I
R1はhal;
XはNまたはCR8であり;
R2はhal;ニトロ;C1−C6アルキルカルボニル;C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシまたはアミノであり;
R4はH;hal;ヒドロキシ;アミノ;C1−C6アルキル−アミノ、ジ(C1−C6アルキル)−アミノ、C1−C6アルキル;非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、
YはOまたはNR13であり、
そして、nは0、1、2、3、4、5または6であり;
R5およびR6は独立してH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R7およびR8は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R9およびR10は独立してHまたはhalであり;
R11はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R12はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R13はHまたはC1−C6アルキルであり;
R14はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;そして
R15およびR16は独立してH;hal;またはC1−C6アルキルである。〕
のキナゾリノン。 - 遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の、請求項1から4のいずれかに記載の化合物を、薬学的担体または希釈剤と共に含む、医薬組成物。
- バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態の処置または予防のための医薬としての、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式I
R1はhal;
XはNまたはCR8であり;
R2はhal;ニトロ;C1−C6アルキルカルボニル;C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシまたはアミノであり;
R4はH;hal;ヒドロキシ;アミノ;C1−C6アルキル−アミノ、ジ(C1−C6アルキル)−アミノ、C1−C6アルキル;非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、
YはOまたはNR13であり;
そして、nは0、1、2、3、4、5または6であり;
R5およびR6は独立してH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R7およびR8は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R9およびR10は独立してHまたはhalであり;
R11はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R12はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R13はHまたはC1−C6アルキルであり;
R14はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;そして
R15およびR16は独立してH;hal;またはC1−C6アルキルである。〕
のキナゾリノンの使用。 - バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造のための、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式I
R1はhal;
XはNまたはCR8であり;
R2はhal;ニトロ;C1−C6アルキルカルボニル;C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシまたはアミノであり;
R4はH;hal;ヒドロキシ;アミノ;C1−C6アルキル−アミノ、ジ(C1−C6アルキル)−アミノ、C1−C6アルキル;非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、
YはOまたはNR13であり;
そして、nは0、1、2、3、4、5または6であり;
R5およびR6は独立してH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R7およびR8は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R9およびR10は独立してHまたはhalであり;
R11はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R12はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R13はHまたはC1−C6アルキルであり;
R14はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;そして
R15およびR16は独立してH;hal;またはC1−C6アルキルである。〕
のキナゾリノンの使用。 - バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態を処置または予防する方法であり、それを必要とする哺乳類に、治療的有効量の、遊離塩基または薬学的に許容される酸付加塩形の式I
R1はhal;
XはNまたはCR8であり;
R2はhal;ニトロ;C1−C6アルキルカルボニル;C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシまたはアミノであり;
R4はH;hal;ヒドロキシ;アミノ;C1−C6アルキル−アミノ、ジ(C1−C6アルキル)−アミノ、C1−C6アルキル;非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、
YはOまたはNR13であり;
そして、nは0、1、2、3、4、5または6であり;
R5およびR6は独立してH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R7およびR8は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R9およびR10は独立してHまたはhalであり;
R11はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R12はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R13はHまたはC1−C6アルキルであり;
R14はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;そして
R15およびR16は独立してH;hal;またはC1−C6アルキルである。〕
のキナゾリノンを投与することを含む、方法。 - 式I
R1はhal;
XはNまたはCR8であり;
R2はhal;ニトロ;C1−C6アルキルカルボニル;C1−C6アルキルまたはC3−C6シクロアルキルであり;
R3はC1−C6アルキル;C1−C6アルコキシまたはアミノであり;
R4はH;hal;ヒドロキシ;アミノ;C1−C6アルキル−アミノ、ジ(C1−C6アルキル)−アミノ、C1−C6アルキル;非置換またはハロゲンもしくはヒドロキシによりモノ−、ジ−またはトリ置換されたC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルコキシC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシC1−C6アルキル;シクロアルキル残基をC1−C6アルキルで置換され得るC3−C7シクロアルキルまたはC3−C7シクロアルキルC1−C6アルコキシ;C1−C6アルコキシカルボニル;C3−C6アルケニルオキシ;(C1−C6アルキル)2N−C1−C6アルコキシ;C1−C6アルキル−スルファニル;C1−C6アルキル−スルファニルC1−C6アルコキシ、
YはOまたはNR13であり;
そして、nは0、1、2、3、4、5または6であり;
R5およびR6は独立してH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R7およびR8は独立してHまたはC1−C6アルキルであり;
R9およびR10は独立してHまたはhalであり;
R11はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R12はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;
R13はHまたはC1−C6アルキルであり;
R14はH;hal;C1−C6アルコキシ;またはC1−C6アルキルであり;そして
R15およびR16は独立してH;hal;またはC1−C6アルキルである。〕
のキナゾリノン、および担体を含む、バニロイドレセプター活性化が役割を担うまたは関与する疾患または状態の処置または予防のための医薬組成物。
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