WO2010060277A1 - 取代乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2010060277A1
WO2010060277A1 PCT/CN2009/001311 CN2009001311W WO2010060277A1 WO 2010060277 A1 WO2010060277 A1 WO 2010060277A1 CN 2009001311 W CN2009001311 W CN 2009001311W WO 2010060277 A1 WO2010060277 A1 WO 2010060277A1
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compound
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hydroxybenzylidene
tert
ethyl
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PCT/CN2009/001311
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French (fr)
Inventor
李松
杨春玲
肖军海
***
钟武
郑志兵
谢云德
李行舟
赵国明
王晓奎
周辛波
刘洪英
Original Assignee
中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/72—Hydrazones
    • C07C251/86—Hydrazones having doubly-bound carbon atoms of hydrazone groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted acetyl sulfonium derivatives capable of activating procaspase-3, a process for preparing the compounds, a pharmaceutical composition comprising the above compounds, and a compound for use in the preparation of a medicament for treating cancer use.
  • Apoptosis also known as programmed cell death (PCD)
  • PCD programmed cell death
  • Kerr three scientists, such as Kerr, first proposed the concept of apoptosis: Apoptosis is a cell-removing mechanism involved in many processes of organisms, and active suicides by cells programmed by gene programming.
  • a common feature of cancer is its resistance to natural apoptotic signals, which are involved in the up-regulation or down-regulation of several key protein factors in the process of apoptosis, with caspase-3 being the executive protein of apoptosis.
  • caspase-3 The most important substrate for caspase-3 is poly(ADP-ribose) polymerase PARP, which is involved in DNA repair and gene integrity monitoring and is the promoter of apoptosis programs.
  • Caspase-3 is synthesized as an inactive zymogen and maintained in this dormant state by a safe brake pad, 3-aspartate.
  • the safety brake pad is located in a flexible collar at the junction of the large and small subunits. By multi-ion interaction, a salt bridge is formed to protect the hydrolysis site IETD175.
  • caspase-3 in normal cells can be activated by caspase-3 depending on the intracellular pH [ ⁇ , after the cell receives the apoptotic signal, the intracellular pH will decrease from 7.4 to 6.8. , destroying the formation of the salt bridge, thereby exposing the hydrolysis site for automatic activation. Therefore, in most tumor cells, the level of caspase-3 is high, the cells cannot activate the auto-apoptotic system, and the diseased cells eventually accumulate into tumors. If the external force can help the conversion of procaspase-3 to the active apoptotic enzyme caspase-3, which induces apoptosis, the purpose of cancer treatment can be achieved. Therefore, the development of caspase-3 activator has a good application prospect. Summary of the invention
  • the object of the present invention is to find and develop a small molecule compound which can directly act and activate procaspase-3 to induce tumor cell apoptosis and to treat cancer.
  • the present inventors have found that the compound of the structural formula a-c has an effect of inhibiting tumor cells, and the inventors have also found that the compound of the formula I has an action of inhibiting tumor cells, and the present invention has been completed based on the above findings.
  • a first aspect of the invention provides a compound of formula I,
  • n 1 or 2;
  • Ar 1 is an aromatic carbocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring which is optionally mono- or poly-substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, nitrile group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, hydroxyl group, nitro group, carboxy group.
  • Ar 2 is an aromatic carbocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring substituted at the ortho position of its point of attachment by an OR 2 group, wherein the aromatic carbocyclic or aromatic heterocyclic ring is optionally mono- or more selected from the substituents below -Substitution: halogen, nitrile, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, nitro, carboxyalkyl, oxime oxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, carboxamide, carboxamidoalkyl, alkyl , cycloalkyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, sulfamoyl, decyl, cyano, amino, acylamino, alkylamino, dialkylamino, decylaminoalkyl, allyl Alkynyl group; A is O or S;
  • the compound according to the first aspect of the invention wherein the aromatic carbocyclic ring is selected from the group consisting of benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene, anthracene, anthracene, anthracene.
  • the compound according to the first aspect of the invention wherein the aromatic heterocyclic ring is selected from the group consisting of: pyridine, pyrrole, furan, thiophene, pyrazole, imidazole, thiazole, oxazole, isoxazole, hydrazine, benzofuran, benzo imidazole, carbazole, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, purine, phenothiazine-11 Qin, phenoxazine.
  • a compound according to the first aspect of the invention which is selected from the group consisting of
  • a second aspect of the invention provides a compound of formula 3, b, or C,
  • a third aspect of the invention provides a process for the preparation of a compound of the first aspect of the invention, the method comprising the steps of:
  • the compound of formula 2 is preferably, for example, a compound represented by formula 2: 2']
  • a fourth aspect of the present invention provides a process for the preparation of the compounds of the formulae b and C according to the second aspect of the invention, the process comprising the steps of:
  • a fifth aspect of the invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to any one of the first aspect and the second aspect of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable Carrier, diluent or excipient.
  • a sixth aspect of the invention provides the use of a compound according to any of the first and second aspects of the invention for the manufacture of a medicament as a tumor cell inhibitor.
  • a seventh aspect of the invention provides a method of treating or preventing a disease or condition associated with a tumor, comprising administering to a subject in need thereof a therapeutically or prophylactically effective amount of a compound of any of the first and second aspects of the invention.
  • aromatic carbocyclic ring has its ordinary meaning as is well known in the art, which forms a moiety in the compound of formula I, and which generally includes, but is not limited to, benzene, naphthalene, anthracene, phenanthrene, anthracene , ⁇ , ⁇ , which may optionally be replaced by a single substitution or multiple substitutions.
  • aromatic heterocycle has its ordinary meaning as is well known in the art, which forms a moiety in a compound of formula I, and which typically includes, but is not limited to, pyridine, pyrrole, furan, thiophene, pyridyl Azole, imidazole, thiazole, oxazole, isoxazole, hydrazine, benzofuran, benzophenanthrene, oxazole, noisy, pyrimidine, pyrazine, quinoline, isoquinoline, hydrazine, phenothiazine, phenanthrene A azine, which may optionally be substituted a single time or multiple times.
  • alkyl has its general meaning as is known in the art. And usually includes straight or branched chain alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • aryl nitrile, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxy, nitro, carboxyalkyl, alkoxy, Alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, alkoxyaryl, carboxamide, carboxamidoalkyl, alkyl, cycloalkyl, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, sulfamoyl , fluorenyl, cyano, amino, amido, alkylamino, dialkylamino, alkylaminoalkyl, propyl, alkynyl.
  • the above compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof can be prepared by the following exemplary method, wherein the intermediate used is merely exemplary, and other examples not enumerated in the present invention are applicable in the middle of the reaction.
  • the body is of course also suitable, and the exemplary method comprises the following steps:
  • each group is as defined for Formula I. 3) using ethanol as a solvent, adding hydrazine hydrate or the corresponding substituted hydrazine, refluxing, and dropping the compound of the formula 2 obtained in the second step, and generating a hydrazino reaction to form a compound of the formula 3: 3 , preferably for example a compound:
  • the above structural formulas b and C or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof can be produced by the following exemplary method, which comprises the following steps:
  • Physiologically acceptable salts of the compound of formula I and the compound of formula ac include conventional salts formed from pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids or inorganic or organic bases, and quaternary ammonium acid addition salts.
  • Suitable acid salts include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, perchloric acid, fumaric acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, citric acid, lactic acid, maleic acid, Tartaric acid, citric acid, citric acid, malonic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, fumaric acid, toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid a salt of benzenesulfonic acid, hydroxynaphthoic acid, hydroiodic acid, malic acid, steroic, citric acid or the like.
  • acids such as oxalic, while not in themselves pharmaceutically acceptable, can be used in the preparation of salts useful as intermediates to obtain the compounds of the invention and their pharmaceutically acceptable salts.
  • suitable base salts include sodium, lithium, potassium, magnesium, aluminum, calcium, zinc, N,N,-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, B. Diamine, N-methylglucamine and Pu Rucaine salt.
  • the present invention also encompasses prodrugs of the compounds of the invention which, upon administration, are chemically converted by metabolic processes and thereafter become active drugs.
  • prodrugs are functional derivatives of the compounds of the invention which are readily converted in vivo to the desired compounds of formula I and compounds of formula a-c.
  • conventional methods for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are described in "Design Of Prodrugs", H Bund Saard, Elsevier, ed., 1985.
  • the invention also includes active metabolites of the compounds of the invention.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a racemate or an optical isomer of a compound of the invention and at least one pharmaceutically acceptable carrier which is useful for in vivo treatment and is biocompatible.
  • the pharmaceutical composition can be prepared in various forms depending on the route of administration.
  • the compounds mentioned in the present invention can also be prepared into various pharmaceutically acceptable salts.
  • compositions of the present invention comprise an effective amount of a compound of formula I of the present invention and a compound of formula a-c, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutically acceptable carriers.
  • Pharmaceutically acceptable carriers herein include, but are not limited to, ion exchangers, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins such as human albumin, buffer substances such as phosphate, glycerin, sorbic acid, potassium sorbate, saturated plants.
  • a partial glyceride mixture of fatty acids, water, salt or electrolyte such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, salt, colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, Cellulose material, polyethylene glycol, sodium carboxymethyl cellulose, polyacrylate, beeswax, lanolin.
  • composition of the compound of the present invention can be administered in any of the following ways: oral, spray inhalation, rectal administration, nasal administration, buccal administration, topical administration, parenteral administration, such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, sheath Internal, intraventricular, intrasternal and intracranial injection or input, or with an explant reservoir.
  • oral, intraperitoneal or intravenous administration is preferred.
  • the compounds of the invention can be formulated into any orally acceptable formulation including, but not limited to, tablets, capsules, aqueous solutions or aqueous suspensions.
  • the carrier generally comprises lactose and corn starch, and a lubricant such as magnesium stearate may also be added.
  • the diluent used in the gel attack formulation generally comprises lactose and dried corn starch.
  • Aqueous suspension formulations are usually prepared by admixing the active ingredient with a suitable emulsifier and suspension. If desired, some of the above oral preparation forms may also contain some sweeteners, fragrances or colorants.
  • the compounds of the present invention can be formulated into different topical preparations according to different affected faces or organs.
  • the form is as follows:
  • the compound of the present invention When applied topically to the eye, the compound of the present invention can be formulated into a micronized suspension or solution in a form of isotonic, sterile saline at a pH which may or may not be added with a preservative such as benzyl chloride. Alkoxide.
  • the compound can also be formulated into a cream form such as a vaseline cream.
  • the compounds of the invention When applied topically to the skin, the compounds of the invention may be in the form of a suitable ointment, lotion or cream preparation wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • Carriers for ointment preparations include, but are not limited to: mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; lotions or creams may be used, including but not limited to: minerals Oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl esters wax, hexadecene aryl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the compounds of the present invention can also be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile injectable aqueous or oily suspension or sterile injectable solutions.
  • a sterile injectable preparation including sterile injectable aqueous or oily suspension or sterile injectable solutions.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterilized, fixed oils may be employed as a solvent or suspension barrier, such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • the dosage and method of use of the compounds of the invention depends on a number of factors, including the age, weight, sex, natural health, nutritional status of the compound, the strength of the compound, the time of administration, the rate of metabolism, the severity of the condition, and Subjective judgment of the doctor.
  • a preferred dosage is from 0.01 to 100 mg/kg body weight per day, wherein the optimal dose is from 5 mg/kg to 10 mg/kg body weight per day.
  • the melting point of the compound was determined by a YRT-3 type melting point apparatus, and the temperature was not corrected.
  • the 1 H-NMR spectrum was measured by a Bruker ARX 400 type nuclear magnetic apparatus.
  • FAB mass spectra were determined by a Zabspect high resolution magnetic mass spectrometer.
  • the intermediate 5 was used as the starting material and the intermediate 3 was operated. Light yellow liquid product
  • the intermediate 11 was used as the starting material, and the intermediate 2 was operated. A light yellow liquid product is obtained.
  • the intermediate 12 was used as the starting material, and the intermediate 3 was operated. Get a yellow liquid product.
  • the intermediate 15 was used as the starting material, and the intermediate 3 was operated. Get a yellow liquid product.
  • the intermediate 17 was used as the starting material, and the intermediate 2 was operated. A light yellow liquid product is obtained.
  • the intermediate 18 was used as the starting material and the intermediate 3 was operated. A light yellow liquid product is obtained.
  • the intermediate 20 was used as the starting material, and the intermediate 2 was operated. A light yellow liquid product is obtained.
  • the intermediate 21 was used as the starting material, and the intermediate 3 was operated. A light yellow liquid product is obtained.
  • Example 8 (E)-N,-(4-N,N,-Diethylamino-2-hydroxybenzylidene)-2-(N-(2-(N-(4-tert-butyl)) Benzyl)-N-mercaptoamino)ethyl)N-decylamino)acetyl hydrazine;
  • Example 12 (E)-N,-(3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzylidene)-2-(N-(2-(N-(4-benzyloxybenzyl)) Methylamino)ethyl)N-methylamino)acetyl hydrazine;
  • Example 13 (E)-N,-( 3 _allyl- 2 -hydroxybenzylidene) _ 2 -(N-( 2 _(N-( 4 -benzyloxybenzyl) -N- Methylamino)ethyl)N-decylamino)acetyl hydrazine;
  • Example 14 (E)-N,-(2-hydroxy-1-naphthalenylene)-2-(N-(2-(N-(4-benzyloxybenzyl)methylamino)ethyl N-methyl thiol) acetohydrazide;
  • Example 15 N,N,-bis(4-(benzyloxy)benzyl)-N,N,-didecylethylenediamine;
  • THF 100 mL, N,N,-dimethylethylenediamine 2.4 mL (0.02 mol)
  • 10 g of Intermediate 10 (0.04 mol) was initially added dropwise to control the drop rate, and a white precipitate formed gradually, and the reaction was monitored by TLC.
  • Example 16 (E)-N,-(3,5-di-tert-butyl- 2-hydroxybenzylidene)-3-(N-(2-(N-benzylbenzylamino)propyl) N-methylamino)acetylhydrazine;
  • Example 17 (E)-N,-(4-N,N,-DiethylJ ⁇ -2-hydroxybenzimidyl)-3-(N-(2-(N-benzylmercaptoamino) )propyl) N-methylamino)acetyl hydrazine;
  • Example 19 (E)-N ,-(2-hydroxy-1-naphthalenylene)-3-(N-(2-(N-benzyl-N-decylamino)propyl) N-decylamino)ethyl ugly;
  • Example 20 (E)-N,-(3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzylidene)-3-(N-(2-(N-) (4-tert-butylbenzyl)-N-decylamino)propyl) N-methylamino)acetyl hydrazine;
  • Example 21 (E)-N,-(3-allyl-2-hydroxybenzylidene)-3-(N-(2-(N-(4-tert-butylbenzyl))-N- Methylamino)propyl) N-methylamino)acetyl hydrazine;
  • Example 22 (E)-N,-(2-hydroxy-1-naphthylmethyl)-3-(N-(2-(N-(4-tert-butylbenzyl)methylamino)propyl) N-decylamino)acetyl hydrazine;
  • Example 23 (E)-N,-(4-N,N,-Diethylamino-2-hydroxybenzylidene)-3-(N-(2-(N-(4-tert-butyl)) Benzyl)nonylamino)propyl)N-fluorenyl ⁇ )acetyl hydrazine;
  • Example 26 (E)-N,-(3,5-di-tert-butyl-2-hydroxybenzylidene)-3-(N-(2-(N-(4-decyloxybenzyl)) Methylamino)propyl) N-methylamino)acetyl hydrazine;
  • Example 27 (E)-N,-(3-allyl-2-hydroxybenzylidene)-3-(N-(2-(N-(4-decyloxybenzyl))-N- Mercaptoamino)propyl) N-methylamino)acetyl hydrazine;
  • the activity of the antitumor cells of the present invention relating to the compound can be detected by the MTT method, and is as follows.
  • Example 31 Evaluation of the activity of the compound of the present invention against tumor cells

Description

取代乙酰肼类衍生物及其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及新颖的能活化胱天蛋白酶原（procaspase)-3的取代乙 酰肼类衍生物， 这些化合物的制备方法， 包含上述化合物的药物组 合物， 以及所述化合物用于制备治疗癌症的药物的用途。 技术背景
细胞凋亡， 又称编程性细胞死亡 (PCD)是多细胞动物发展和自 身稳定的一个重要且基本的过程。 1972年， kerr等三位科学家首 次提出细胞凋亡的概念： 细胞凋亡是一种参与可生物体许多过程的 细胞去除机制， 由基因编程调控的细胞主动***过程。 癌症的一个 常见特征就是抵抗自然的凋亡信号， 而这种抵抗性与凋亡过程中的 一些关键蛋白因子的上调或下调有关， 其中胱天蛋白酶 (caspase)-3 就是凋亡的执行蛋白。
胱天蛋白酶 -3最主要的底物是多聚 (ADP-核糖)聚合酶 PARP, PARP与 DNA修复、 基因完整性监护有关， 是凋亡程序的启动酶。 胱天蛋白酶 -3 以无活性的酶原形式合成出来， 并通过一个安全制动 片—— 3-天冬氨酸来维持该休眠状态。 安全制动片位于大小亚基连接 处的一个柔性的套环中， 通过多离子相互作用， 形成盐桥， 将水解 位点 IETD175保护起来。 正常细胞中的胱天蛋白酶原 -3能自动活化 成为胱天蛋白酶 -3是取决于胞内的 pH值 [ιη， 细胞接受凋亡信号 后， 胞内的 pH值会由原来的 7.4降低到 6.8, 破坏了盐桥的形成， 从而暴露出水解位点， 进行自动活化。 所以在大部分的肿瘤细胞中 会发现胱天蛋白酶原 -3水平很高， 细胞不能启动自动凋亡***， 病 变细胞最终聚积成肿瘤。 如果能通过外界力量帮助胱天蛋白酶原 -3 转化成有活性的凋亡酶胱天蛋白酶 -3， 诱导细胞凋亡， 就能达到治疗 癌症的目的。 因此， 开发胱天蛋白酶原 -3活化剂具有良好的应用前 景。 发明内容
本发明的目的是寻找并开发能直接作用并活化胱天蛋白酶原 -3 的小分子化合物， 达到诱导肿瘤细胞凋亡， 用于治疗癌症。 本发明 人已经发现结构式 a-c 的化合物具有抑制肿瘤细胞的作用， 本发明 人还发现通式 I化合物具有抑制肿瘤细胞的作用， 本发明基于上述 发现而得以完成。
发明概述
本发明第一方面提供通式 I化合物，
I A
Ar 2
A皿 ,1, N / " v N
H
I
其中：
n是 1或 2;
Ar1是芳香碳环或芳香杂环， 其任选被选自以下的取代基单-或 多-取代： 卤素、 腈基、 三氟甲基、 三氟曱氧基、 羟基、 硝基、 羧 烷基、 烷氧基、 垸氧羰基、 烷氧羰基烷基、 烷氧芳基、 羧酰氨、 羧 酰氨基烷基、 烷基、 环烷基、 烷硫基、 烷基亚磺酰基、 烷基横酰 基、 氨磺酰基、 脒基、 氰基、 氨基、 酰氨基、 烷氨基、 二烷氨基、 烷氨基烷基、 烯丙基、 炔基；
Ar2是在其连接点的邻位被一 OR2基团取代的芳香碳环或芳香 杂环， 其中所述的芳香碳环或芳香杂环任选被选自以下的取代基 单-或多-取代： 卤素、 腈基、 三氟曱基、 三氟甲氧基、 羟基、 硝 基、 羧烷基、 垸氧羰基、 烷氧羰基烷基、 羧酰氨、 羧酰氨基烷基、 烷基、 环烷基、 烷硫基、 烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 氨磺酰基、 脒基、 氰基、 氨基、 酰氨基、 烷氨基、 二烷氨基、 垸氨基烷基、 烯 丙基、 炔基； A是 O或 S;
和 各自独立地选自氢、 d-C6链烷基；
及其可药用盐和溶剂合物。 根据本发明第一方面的化合物， 其中所述的芳香碳环选自： 苯、 萘、 蒽、 菲、 茚、 芴、 苊。
根据本发明第一方面的化合物， 其中所述的芳香杂环选自： 吡 啶、 吡咯、 呋喃、 噻吩、 吡唑、 咪唑、 噻唑、 喁唑、 异噁唑、 吲 哚、 苯并呋喃、 苯并咪唑、 咔唑、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗪、 喹啉、 异喹 啉、 嘌呤、 吩噻 11秦、 吩噁嗪。 根据本发明第一方面的的化合物， 其选自：
(E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚曱基) -2-(N-(2-(N-苄基 -N-曱基氨基） 乙基) N-曱基氛基)乙醜脾；
(E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(2-(N-苄基 -N-甲基 氛基)乙基) N-曱基氛基)乙醜肼；
(E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚甲基 )-2-(N-(2-苄基 -N-曱 基氣基)乙基) N-甲基氛基)乙醜肼；
(E)-N，-(2-羟基苯亚甲基) -2-(N-(2_(N-苄基 甲基 J 乙基) N-曱 基 ^ ^乙酰肼；
(E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄基) -N- 曱基數基)乙基) N-甲基氛基)乙醜脾；
(E)-N，-(3，5_二叔丁基 _2_羟基苯亚甲基 )-2_(N-(2-(N-(4-叔丁基苄 基) -N-曱基氨基)乙基) N-曱基氨基）乙酰肼；
(E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚甲基) -2-(N-(2-(N-(4-叔丁 基苄基) 曱基 乙基) N-甲基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(2-羟基小萘亚甲基) -2-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄基) -N-曱基氨 基)乙基) N-曱基 ^)乙醜胖；
(E)-N，-(3,S-二叔丁基 -2-羟基苯亚甲基 )-2-(N-(2-(N-(4-曱氧基苄 基) -N-曱基氨基)乙基) N-甲基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(2-(N-(4-甲氧 基苄基) 曱基 乙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(2-羟基 -1-萘亚曱基) -2-(N-(2-(N-(4-甲氧基苄基) 甲基氨 基)乙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(2-(N-(4-苄氧基苄 基) 曱基氛基)乙基) N-曱基氛基)乙醜肼；
(E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚甲基) -2-(N-(2-(N-(4-苄氧 基苄基) 甲基 ·ΙΙ^)乙基) Ν-曱基 ^)乙酰肼；
(Ε)-Ν，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(Ν-(2-(Ν-(4-苄氧基苄基) 曱基氛基)乙基) Ν-甲基氛基)乙醜脾；
(Ε)-Ν，-(2-羟基小萘亚甲基) -2-(Ν-(2-(Ν-(4-苄氧基苄基) 曱基氨 基)乙基) Ν-曱基 乙醜肼；
(E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚甲基 )-2-(N-(3-(N-苄基 甲基氨基） 丙基) N-甲基氨基)乙醜肼；
(E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚曱基) _2-(N-(3_(N-苄基 -N-曱基 氨基)丙基) N-曱基氨基)乙醜肼；
(E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚曱基) -2-(N-(3-(N-苄基 曱基氛基)丙基) N-甲基氨基)乙醜肼；
(E)-N，-(2-羟基小萘亚甲基) -2-(N-(3-(N-苄基 曱基暴基)丙基) N- 曱基氛基)乙醜滸；
(E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(3-(N-(4-叔丁基苄基) 甲基氛基)丙基) N-曱基氛基)乙醜肼；
(E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(3-(N-(4-叔丁基苄 基) 曱基氨基)丙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚曱基) -2-(N-(3-(N-(4-叔丁 基苄基) 曱基 丙基) N-甲基 ^)乙酰肼；
(E)-N，-(2-羟基 -1-萘亚曱基) -2-(N-(3-(N-(4-叔丁基苄基) 甲基氨 基)丙基) N-甲基氨基)乙酰肼； (E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚甲基) -2-(N-(3-(N-(4-甲氧基苄基) -N- 曱基氛基)丙基) N-甲基氛基)乙醜肼；
(E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚甲基) -2-(N-(3-(N-(4-甲氧基苄 基) 曱基氨基)丙基) N-甲基 ^)乙酰肼；
(E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基 -1-苯亚曱基) -2-(N-(3-(N-(4-曱 氧基苄基) -N-曱基氨基)丙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(2-羟基 -1-萘亚甲基) -2-(N-(3-(N-(4-甲氧基苄基) 甲基氨 基)丙基) N-曱基氛基)乙醜肼；
(E)-N，-(3-羟基苯亚甲基) -2-(N-(2-(N-苄基 曱基 乙基) N-甲 基 ^ ^乙酰肼；
(E)-N，-(2-羟基苯亚甲基) -2-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄基) -N-甲基氨基) 乙基) N-曱基氛基)乙醜脾；
(E)-N，-(3-羟基苯亚甲基) -2-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄基) -N-曱基氨基) 乙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
N，N，-二 (4- (苄氧基)苄基) -N，N，-二曱基乙二胺；
(E)- N，-(3，5-二叔丁基苯亚曱基) -2-(4-苄基 -3-酮-哌嗪基)乙酰肼； 和
(E)- N，-(2-羟基 -1-萘亚曱基) -2-(4-苄基 -3-酮-哌嗪基)乙酰肼， 及其可药用盐和溶剂合物。 本发明第二方面提供式3、 b、 或 C的化合物，
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
及其可药用盐和溶剂合物。 本发明第三方面提供本发明第一方面所述化合物的制备方法， 该方法包括以下步骤：
1)使 N，N，-二甲基乙二胺或 N，N，-二曱基丙二胺与具有 Ar1基团 部分的化合物 (例如但不限于： 氯苄)反应， 得到式 1化合物，
[其中式 1中的 Ar1和 n的定义同权利要求 1所述的通式 I， 该式 1 化合物优选例如表示为式 1，的化合物： R0 ' Π Γ， 其中 R 基团 (下同）为任选适宜的取代基】
2)使式 1化合物与卤代乙酸曱酯或卤代乙磺酸甲酯 (例如但不限 于： 氯乙酸曱酯或氯乙磺酸曱酯)反应， 得到式 2化合物，
Figure imgf000008_0002
[其中式 2中的 Ar1, A和 n的定义同权利要求 1所述的通式 I， 该
式 2化合物优选例如表示为式 2，的化合物:
Figure imgf000008_0003
2']
3)使水合肼或相应的取代肼与式 2化合物进行肼解反应， 得到 式 3化合物， AT1
Figure imgf000009_0001
3
[其中式 3中的 Ar^ A和 n的定义同权利要求 1所述的通式 I， 该 式 2化合物优选例如表示为式 3，的化合物：
Figure imgf000009_0002
4)使式 3化合物与具有 Ar2基团部分的化合物 (例如但不限于： 相应的水杨醛类或芳香酮类化合物)反应， 得到通式 I化合物，
Figure imgf000009_0003
[式中各取代基的定义同权利要求 1所述的通式 I， 该式 I化合物优 选例如表示为式 I，的化合物：
Figure imgf000009_0004
本发明第四方面提供本发明第二方面所述式 a化合物的制备方 法， 该方法包括以下步骤：
1)使 4-苄氧基苄醇与 SOCl2反应， 得到式 la化合物，
Figure imgf000009_0005
la
2)使 N，N，-二曱基乙二胺与式 la化合物反应， 得到式 a化合 物，
Figure imgf000010_0001
本发明第四方面还提供本发明第二方面所述式 b和 C化合物的 制备方法， 该方法包括以下步骤：
1)使乙二胺与氯苄反应得到式 lbc化合物。
NH,
■ Η
lbc
2)使式 1化合物与曱醛进行缩合反应， 得到式 2bc化合物，
Figure imgf000010_0002
2bc
3)使式 2化合物与氯乙酸曱酯反应， 得到式 3bc化合物，
Figure imgf000010_0003
3bc
4)使水合肼或相应的取代肼在溶剂中回流， 加入式 3bc化合物 进行肼解反应， 得到式 4bc化合物，
Figure imgf000010_0004
4bc
5)使式 4化合物与相应的醛类或酮类化合物反应， 得到式 b或 c的化合物，
Figure imgf000010_0005
Figure imgf000011_0001
本发明第五方面提供一种药用组合物， 其包含本发明第一方面 和第二方面任一项的化合物， 或其可药用盐或溶剂合物， 以及至少 一种药学上可接受的载体、 稀释剂或赋形剂。 本发明第六方面提供本发明第一方面和第二方面任一项的化合 物在制备作为肿瘤细胞抑制剂的药物中的用途。 本发明第七方面提供治疗或预防与肿瘤相关的疾病或病症的方 法， 该包括给予有此需要的对象治疗或预防有效量的本发明第一方 面和第二方面任一项的化合物。 发明详述
如用于本文的， 术语 "芳香碳环" 具有其本领域公知的一般含 义， 其在通式 I化合物中形成基团部分， 并且其通常包括但不限 于： 苯、 萘、 蒽、 菲、 茚、 芴、 苊， 其可任选被单次取代或多次取 代。
如用于本文的， 术语 "芳香杂环" 具有其本领域公知的一般含 义， 其在通式 I化合物中形成基团部分， 并且其通常包括但不限 于： 吡啶、 吡咯、 呋喃、 噻吩、 吡唑、 咪唑、 噻唑、 喁唑、 异噁 唑、 吲哚、 苯并呋喃、 苯并咪峻、 咔唑、 哒噪、 嘧啶、 吡嗪、 喹 啉、 异喹啉、 嘌呤、 吩噻嗪、 吩 嗪， 其可任选被单次取代或多次 取代。
如用于本文的， 术语 "链烷基" 具有其本领域公知的一般含 义， 并且通常包括直线或分支的链状烷基， 例如甲基、 乙基、 丙 基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基等。
如用于本文的， 以下术语所代表的基团具有本领域公知的一般 含义： 素、 腈基、 三氟甲基、 三氟曱氧基、 羟基、 硝基、 羧烷 基、 烷氧基、 烷氧羰基、 烷氧羰基烷基、 烷氧芳基、 羧酰氨、 羧酰 氨基烷基、 烷基、 环烷基、 烷硫基、 烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 氨磺酰基、 脒基、 氰基、 氨基、 酰氨基、 烷氨基、 二烷氨基、 烷氨 基烷基、 締丙基、 炔基。
根据本发明， 上述通式 I化合物或其可药用盐或溶剂合物可用 以下示例性的方法制备， 其中所用的中间体只是示例性的， 本发明 未列举的其它可行用于此反应的中间体当然也是适合的， 该示例性 的方法包括以下步骤：
1)将 N，N，-二甲基乙二胺或 N，N，-二曱基丙二胺溶于四氢呋喃 中， 加热至回流， 再緩慢滴加氯苄， 其中氯苄和胺的摩尔比为 1: 6. 逐渐有白色沉淀生成， 用 TLC监测反应。 待氯苄反应完全后， 停止加热， 冷却后旋出溶剂， 用 NaOH水溶液洗涤， CH2C12萃 取， 萃取过程中要保证 pH≥12。 合并有机层， 柱层析分离得到式 1 化合物：
Figure imgf000012_0001
其中各基团的定义同通式 I。
2)将步骤 1)得到的式 1化合物、 NaHC03加入到丙酮中， 回 流， 再滴加氯乙酸甲酯或氯乙磺酸曱酯。 反应结束后， 用柱层析纯 化， 得到式 2化合物：
Figure imgf000012_0002
, 优选例如化合物
其中各基团的定义同通式 I。 3)以乙醇作为溶剂， 加入水合胼或相应的取代肼， 回流后滴入 步骤二得到的式 2化合物， 发生肼解反应， 生成式 3化合物：
Figure imgf000013_0001
3 ， 优选例如化合物：
其中各基团的定义同通式 I。
4)将式 3化合物与相应的水杨醛类或芳香酮类化合物反应， 得 到通式 I化合物：
Figure imgf000013_0002
优选例如化合物：
Figure imgf000013_0003
其中各基团的定义同通式 I 根据本发明， 上述结构式 a或其可药用盐或溶剂合物可用以下 示例性的方法制备， 该示例性的方法包括以下步骤：
1)将 4-苄氧基苄醇溶于 THF 中， 置于干燥三颈瓶中， 整个反 应装置是密封状态的， 另用直冷管排气至通风橱上， 再加入 SOCl2。 室温搅拌， 当原料点消失， 加水结束反应。 乙酸乙酯萃 取， 合并有机层， 干燥过夜。 浓缩得到式 la化合物。
Figure imgf000013_0004
la
2)将 N，N，-二甲基乙二胺溶于四氢呋喃中， 加热至回流， 再滴 加 4-苄氧基氯苄， 其中氯苄和 N，N，-二曱基乙二胺的摩尔比为 2: 1。 逐渐有白色沉淀生成， 用 TLC监测反应。 待 4-苄氧基氯苄反应 完全后， 停止加热， 冷却后旋出溶剂， 用 NaOH 水溶液洗涤， CH2C12萃取， 萃取过程中要保证 pH≥12。 合并有机层， 柱层析分 离得到式 a化合物。
Figure imgf000014_0001
根据本发明， 上述结构式 b和 C或其可药用盐或溶剂合物可用 以下示例性的方法制备， 该示例性的方法包括以下步骤：
1)将乙二胺溶于 THF中， 混合均匀后， 加热至微沸， 緩慢滴入 氯苄， 用 TLC监测反应。 待氯苄反应完全后， 停止加热， 冷却后 旋出溶剂， 用 NaOH水溶液洗涤， CH2C12萃取， 萃取过程中要保 证 pH≥12。 合并有机层， 柱层析分离得到式 lbc化合物。
Figure imgf000014_0002
lbc
2)将式 1化合物溶于甲醇， 与甲酸发生缩合反应， 得到式 2bc化 合物， 可直接投下一步反应。
Figure imgf000014_0003
3)将步骤 2)得到的式 2bc化合物、 NaHC03加入到丙酮中， 回 流， 再滴加氯乙酸曱酯。 反应结束后， 用柱层析纯化， 得到式 3bc 化合物。
Figure imgf000014_0004
3bc
4)以乙醇作为溶剂， 加入水合肼或相应的取代肼， 回流后滴入 步骤 3)得到的式 3bc化合物， 发生肼解反应， 生成式 4bc化合物。
Figure imgf000015_0001
4bc
5)将式 4bc化合物与相应的醛类或酮类化合物反应， 得到结构 式 b或 c的化合物。
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000015_0003
本领域技术人员应该意识到， 本发明化合物也可以以其可药用 盐或溶剂合物的形式使用。 通式 I化合物和结构式 a-c的化合物的 生理学上可接受的盐包括由药学上可接受的无机酸或有机酸或者无 机碱或有机碱形成的常规的盐以及季铵的酸加成盐。 合适的酸盐的 更具体的例子包括盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷酸、 硝酸、 高氯酸、 富 马酸、 乙酸、 丙酸、 琥珀酸、 羟基乙酸、 曱酸、 乳酸、 马来酸、 酒 石酸、 柠檬酸、 朴酸、 丙二酸、 羟基马来酸、 苯乙酸、 谷氨酸、 苯 曱酸、 水杨酸、 富马酸、 甲苯磺酸、 甲磺酸、 萘 -2-磺酸、 苯磺酸、 羟基萘曱酸、 氢碘酸、 苹果酸、 steroic、 鞣酸等的盐。 其它的酸， 如草酸， 虽然其本身并非药学上可接受的， 但可以用于制备用作中 间体的盐， 以获得本发明化合物及其可药用盐。 合适的碱盐的更具 体的例子包括钠、 锂、 钾、 镁、 铝、 钙、 锌、 N，N，-二苄基乙二 胺、 氯代普鲁卡因、 胆碱、 二乙醇胺、 乙二胺、 N-甲基葡糖胺和普 鲁卡因盐。 此后涉及到本发明的化合物时， 包括通式 I化合物和结 构式 a-c的化合物及其可药用盐和溶剂合物。
本发明还包括本发明化合物的前药， 该前药一经给药， 即通过 代谢过程进行化学转化， 之后变成具有活性的药物。 通常， 这类前 药是本发明化合物的功能性衍生物， 其在体内容易转化成所需的式 I化合物和结构式 a-c的化合物。 例如， 在" Design Of Prodrugs", H Bund Saard, Elsevier编辑， 1985中描述了选择和制备适宜前药 衍生物的常规方法。
本发明也包括本发明化合物的活性代谢物。
本发明的另一个方面涉及药物组合物， 其含有本发明化合物的 消旋体或旋光异构体和至少一种药学上可接受的载体， 其可用于体 内治疗并具有生物相容性。 所述药物组合物可以根据不同给药途径 而制备成各种形式。 本发明所提及的化合物也可以被制备成各种药 学可接受的盐。
本发明的药物组合物包括有效剂量的本发明通式 I化合物和结 构式 a-c的化合物或其可药用盐或水合物和一种或多种适宜的可药 用载体。 这里的药用载体包括但不限于： 离子交换剂， 氧化铝， 硬 脂酸铝， 卵磷脂， 血清蛋白如人血白蛋白， 緩沖物质如磷酸盐， 甘 油， 山梨酸， 山梨酸钾， 饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物， 水， 盐或电解质， 如硫酸鱼精蛋白， 磷酸氢二钠， 磷酸氢钾， 氯化 钠， 辞盐， 胶态二氧化硅， 三硅酸镁， 聚乙烯吡咯烷酮， 纤维素物 质， 聚乙二醇， 羧甲基纤维素钠， 聚丙烯酸酯， 蜂蜡， 羊毛脂。
本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意方式施用： 口 服， 喷雾吸入， 直肠用药， 鼻腔用药， 颊部用药， 局部用药， 非肠 道用药， 如皮下、 静脉、 肌内、 腹膜内、 鞘内、 心室内、 胸骨内和 颅内注射或输入， 或借助一种外植储器用药。 其中优选口服、 腹膜 内或静脉内给药方式。
当口服用药时， 本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形 式，包括但不限于片剂、 胶嚢、 水溶液或水悬浮液。 其中， 片剂使用 的载体一般包括乳糖和玉米淀粉， 另外也可加入润滑剂如硬脂酸 镁。 胶袭制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。 水悬浮 液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。 如 果需要， 以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、 芳香剂或着色 剂。
当局部用药时， 特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官， 如眼睛、 皮肤或下肠道神经性疾病时， 可根据不同的患面或器官将 本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式， 具体说明如下：
当眼部局部施用时， 本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮液 或溶液的制剂形式， 所使用载体为等渗的一定 pH的无菌盐水， 其 中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。 对于眼用， 也可将化 合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时， 本发明化合物可制成适当的软膏、 洗剂或 霜剂制剂形式， 其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。 软膏制剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油， 液体凡士林， 白凡 士林， 丙二醇， 聚氧化乙烯， 聚氧化丙烯， 乳化蜡和水； 洗剂或霜 剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油， 脱水山梨糖醇单硬脂酸 酯， 吐温 60， 十六烷酯蜡， 十六碳烯芳醇， 2-辛基十二烷醇， 苄醇 和水。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药， 包括无菌注射水 或油悬浮液或无菌注射溶液。 其中， 可使用的载体和溶剂包括水、 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。 另外， 灭菌的非挥发油也可用作溶 剂或悬浮介盾， 如单甘油酯或二甘油酯。
另外需要指出， 本发明化合物的使用剂量和使用方法取决于诸 多因素， 包括患者的年龄、 体重、 性别、 自然健康状况、 营养状 况、 化合物的活性强度、 服用时间、 代谢速率、 病症的严重程度以 及诊治医师的主观判断。 优选的使用剂量介于 0.01 ~ lOOmg/kg体 重 /天， 其中最优剂量在 5mg/kg-10mg/kg体重 /天。 具体实施方式
本发明用下述的中间体和实施例进一步说明， 这些中间体和实 施例不构成对本发明的限制。
化合物熔点由 YRT-3型熔点仪测定， 温度未经校正。 1H-NMR 光谱由 Bruker ARX 400型核磁仪测定。 FAB质谱由 Zabspect高 分辨磁质谱仪测定。 中间体的制备
Figure imgf000018_0001
在一装有温度计、 恒压漏斗、 回流冷凝的 250mL三颈瓶中， 加 入 THF lOOmL, N，N，-二甲基乙二胺 16mL(0.6mol)， 混合均匀后， 加热至微沸， 开始将 10g氯苄 (0.111101)緩^ ^滴入， 控制滴加速度， 逐 渐有白色沉淀生成， 用 TLC监测反应。 待氯苄反应完全后， 停止 加热， 冷却后旋出溶剂， 用 NaOH水溶液洗涤， CH2C12萃取， 萃 取过程中要保证 pH≥12。 合并有机层， 柱层析分离得到中间体 1的 淡黄色液体， 收率 90%。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.31 (1Η， m)， 7.30 (2Η， m)， 7.30 (2Η， m)， 3.49(2Η, s)， 2.67 (2Η， t, /=5.60, 6.16Hz), 2.53 (2H， t, /=6.16, 5.60Hz), 2.40 (3H,s), 2.18 (3H,s);
MS[M]+=179.5 m/e。
Figure imgf000018_0002
在 lOOmL烧瓶中加入 3.56g中间体 l(0.02mol)和 2.1g NaHC03 (0.025mol)加入到 40mL丙酮中， 回流， 再滴加 2.367g氯乙酸甲酯 (0.022mol)。 反应结束后， 用柱层析纯化 (洗脱剂***为乙酸乙酯 /石 油醚)， 得中间体 2的淡黄色液体， 收率 85%。 1H-NMR (400MHz, CDC ) δ ppm: 7.31 (1H， m)， 7.27 (2H， m)， 7.30 (2H， m) 3.69 (3H, s)， 3.51(2H, s)， 3.32(2H, s)， 2.68 (2H, t, «7=5.60， 6.16Hz), 2.54 (2H， t， /=6.16, 5.60Hz), 2.36 (3H, s)， 2.22 (3H, s); MS[M】+ = 250.2 m/e。
Figure imgf000019_0001
在 250mL三颈瓶中加入 2.1g 85%的水合肼 (0.06mol)， 50mL 无水乙醇， 加热至回流， 然后緩慢滴加 5.0g中间体 2(0.02mol)。 反 应结束后， 将反应液浓缩后柱分离（洗脱剂： CH2C12/甲醇 /氨水系 统）， 得白色固体产品 4.35g， 收率 86.7%。 MS[M]+=250.1 m/e. 中间体 4
Figure imgf000019_0002
以对叔丁基氯苄为原料， 操作同中间体 1。 得淡黄色液体产 品。 MS[M】+=234.2 m/e。 中间体 5
Figure imgf000019_0003
以中间体 4 为原料， 操作同中间体 2。 得淡黄色液体产品。 MS[M]+=306.2 m/e。 中间体 6
Figure imgf000020_0001
以中间体 5 为原料， 操作同中间体 3。 得淡黄色液体产品
MS[M]+=306.2 m/e。
Figure imgf000020_0002
以对甲氧基氯苄为原料， 操作同中间体 1 得淡黄色液体产 品。 MS[M]+=208.2 m/e„
Figure imgf000020_0003
以中间体 7 为原料: 作同中间体 2。 得淡黄色液体产品 MS[M]+=280.1 m/e。
Figure imgf000020_0004
以中间体 8 为原料， 操作同中间体 3。 得淡黄色液体产品 MS[M]+=280.1 m/e。 中间体 10
Figure imgf000020_0005
将 500mg的 4-苄氧基苄醇溶于 6mL THF中， 置于 50mL干燥 三颈瓶中， 整个反应装置是密封状态的， 另用直冷管排气至通风橱 上， 再加入 0.5mL SOCl2。 室温搅拌， 当原料点消失， 加水结束反 应。 5mL*3 乙酸乙酯萃取， 合并有机层， 用无水 Na2S04干燥过 夜。 浓缩得到 450mg 白 色固体产品中间体 10 。 iH-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.38(H, m), 7.19 (2H， m), 6.91 (2H， m)， 5.20 (2H， s)， 3.45(2H, s); MS[M]+= 232.0m/e。 中间体 11
Figure imgf000021_0001
以中间体 10 为原料， 操作同中间体 1。 得淡黄色液体产品。
MS[M】+=284.2 m/e。 中间体 12
Figure imgf000021_0002
以中间体 11 为原料， 操作同中间体 2。 得淡黄色液体产品。
MS[M]+=356.2 m/e。 中间体 13
Figure imgf000021_0003
以中间体 12 为原料， 操作同中间体 3。 得黄色液体产品。
MS[M]+=356.2 m/e。 中间体 14
Figure imgf000022_0001
以氯苄和 N，N，-二甲基丙二胺为原料， 操作同中间体 1。 得淡黄 色液体产品。 MS[M】+=192.1 m/e。 中间体 15
Figure imgf000022_0002
以中间体 14 为原料， 操作同中间体 2。 得黄色液体产品。
MS[M]+=264.2 m/e。 中间体 16
Figure imgf000022_0003
以中间体 15 为原料， 操作同中间体 3。 得黄色液体产品。
MS[M]+=264.2 m/e。 中间体 17
Figure imgf000022_0004
以对叔丁基氯苄和 N，N，-二甲基丙二胺为原料， 操作同中间体 1。 得淡黄色液体产品。 MS[M】+=248.2 m/e。 中间体 18
Figure imgf000022_0005
以中间体 17为原料， 操作同中间体 2。 得淡黄色液体产品。
MS[M]+=320.2 m/e。 中间体 19
Figure imgf000023_0001
以中间体 18 为原料， 操作同中间体 3。 得淡黄色液体产品。
MS[M]+=320.2 m/e 中间体 20
Figure imgf000023_0002
以对曱氧基氯苄和 N，N，-二甲基丙二胺为原料， 操作同中间体 1。 得淡黄色液体产品。 MS[M】+=208.2 m/e。 中间体 21
Figure imgf000023_0003
以中间体 20 为原料， 操作同中间体 2。 得淡黄色液体产品。
MS[M]+=294.2 m/e。 中间体 22
Figure imgf000023_0004
以中间体 21 为原料， 操作同中间体 3。 得淡黄色液体产品。
MS[M]+=294.2 m/e. 中间体 23
Figure imgf000023_0005
在一装有温度计、 恒压漏斗、 回流冷凝的 250mL三颈瓶中， 加 入 THF lOO mL, 乙二胺 32 mL(0.6mol)， 混合均匀后， 加热至微 沸， 开始将 lOg氯苄 (O.lmol)緩慢滴入， 控制滴加速度， 反应液逐渐 变浑浊， 用 TLC监测反应。 待氯苄反应完全后， 停止加热， 冷却 后旋出溶剂， 用 NaOH水溶液洗涤， CH2C12萃取， 萃取过程中要 保证 pH≥12。 合并有机层， 柱层析分离得到淡黄色液体。 中间体 24
Figure imgf000024_0001
在 200 mL的干燥烧瓶中加入 4.5g(0.03mol)中间体 1、 100 mL甲 醇， 室温搅拌， 再加入规格为 35-40%的曱醛 2.5g(0.03mol)， 仍旧室 温反应， 用 TLC监测反应。 原料反应完全， 停止反应。 旋出溶 剂， 得到 4.8g淡黄色液体， 收率几乎 100%， 可直接投下一步反 应。 1H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.33(5Η, m)， 3.65(2Η, d)， 3.50 (2Η， d)， 3.10(1Η, t), 2.91(1Η, t), 2.76(1Η, t), 2·67(1Η， t), 2.28 (1Η， s). 中间体 25
Figure imgf000024_0002
在 lOOmL三颈瓶中加入 3.24g中间体 2 (0.02mol)和 2.1g NaHCO3 (0.025mol)加入到 40mL曱醇中， 回流， 再滴加 2.36g氯 乙酸曱酯（0.022mol)。 反应结束后， 用柱层析纯化 (洗脱剂***为乙 酸乙酯 /石油醚）， 得淡黄色液体， 收率 34%。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 7.32(5H, m)， 3.74 (3H， s)， 3.72(2H, s)， 3.54(2H, s)， 3.45(2H, s)， 2.99 (2H， t, =6.44, 13.2 Hz), 2.54(2H， brm); MS[M]+: 234.14 m/e。 中间体 26
Figure imgf000025_0001
在 lOOmL三颈瓶中加入 210mg 85%的水合肼 (6mmol)， lOmL 无水乙醇， 反应温度降至 -0°C以下， 然后緩慢滴加 500mg中间体 3(2mmol)，滴加速度尽可能慢。 反应结束后， 将反应液浓缩后柱分 离（洗脱剂： CH2C12/曱醇 /氨水***)， 得到淡黄色液体， 收率为
27%。 MS[M】+: 263.1 m/e。
Figure imgf000025_0002
实施例 1 : (E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(2-(N-苄基- N-曱基氛基)乙基) N-曱基氛基)乙醜肼；
Figure imgf000025_0003
将 500mg(0.2mmol)中间体 3溶于 10mL无水乙醇中， 加入 3- 烯丙基水杨醛 380mg(0.24mmol)， 回流搅拌 2小时后中间体 3反 应完全， 停止反应。 浓缩反应液后柱分离（洗脱剂： 二氯曱烷 /曱醇 /氨水***)， 得白色固体， 再用乙醇重结晶， 得到白色晶体。
NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 11.68 (lH,s), 11.62 (lH，s)， 7.90 (lH，s)， 7.31 (lH,m), 7.27 (2H,m), 7.30 (2H，m)， 6.01 (lH，m)， 5.04 (2H,m), 3.47 (2H， m)， 3.69 (3H,s),3.51 (2H,s),3.32 (2H，s)， 2.68 (2H， t, 7=5.60, 6.16Hz), 2.54 (2H,t, /=6.16,5.60Hz), 2.36 (3H,s), 2.22 (3H,s); FAB-MS(m/z): 395.2 [M+H] +„ 实施例 2: (E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚甲基) -2-(N-(2-(N-苄 基 曱基氨基)乙基) N-甲基 乙酰肼；
Figure imgf000026_0001
以中间体 3和 3， 5-二叔丁基水杨醛为原料， 操作同实施例
1。 得白色固体产品。 ^ NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 11.68 (lH,s),11.62 (lH，s)，7.90 (lH,s),7.31 (lH，m)，7.27 (2H,m),7.30 (2H，m), 7.31 (lH,m),6.74 (lH，m)，3.58 (2H，s)，3.21 (2H，s)，2.59 (2H,t, =5.50, 6.16Hz), 2.47 (2H,t, =5.50,6.16Hz),2.57 (3H,s),2.31 (3H,s),1.27 (9H，s) 1.25 (9H，s); FAB-MS(m/z): 523.3 [M+H] +。 实施例 3: (E)-N，-(4-N，N，-二乙基 J^-2-羟基苯亚曱基) -2-(N-(2- (N-苄基 曱基暴基)乙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
Figure imgf000026_0002
以中间体 3和 4-N，N，-二乙基氨基水杨醛为原料， 操作同实施 例 1。 得白色固体产品。 履 R (400MHz,CDCl3) δ ppm: 11.30 (lH，s)，11.24 (lH，s)，7.38 (lH,s),7.37 (lH,m),7.33 (4H,m),6.57 (lH，m)， 6.12 (lH,m),6.19 (lH,m),3.34 (4H,m),3.35 (2H,s),3.23 (2H，s)，2.59 (2H t, /=5.50,6.16Hz),2.49 (2H,t, 7=5.50,6.16Hz),2.34 (3H,s),2.19 (3H,s), 1.16 (6H，m); FAB-MS(m/z): 426.3 [M+H】 +。 实施例 4: (E)-N，-(2-羟基苯亚甲基 )-2-(N-(2-(N-苄基 -N-甲基氨基) 乙基) N-曱基氨基)乙醜肼；
Figure imgf000026_0003
以中间体 3和水杨醛为原料， 操作同实施例 1。 得白色固体产 品。 -NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 11.68 (lH，s)， 11.23 (lH,s). 7.64 (lH,s),7.38(5H,m),7.24 (lH,m),6.95 (lH，m)， 6.80 (lH，m)，6.72 (lH,m),3.59 (2H，s)，3.27 (2H，s)， 2.62 (2H，brm), 2.52 (2H,brm),2.39 (3H,s), 2.20 (3H,s); MS(m/z): 354.0[M] +。 实施例 5: (E)-N，-(2-羟基 -1-萘亚甲基) -2-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄 基) 曱基氨基)乙基) N-曱基赛基)乙酰肼；
Figure imgf000027_0001
以中间体 3和 2 -羟基 -1萘曱醛为原料， 操作同实施例 1。 得 淡黄色固体产品。 ^-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 12.65 (lH，s)， 12.12 (lH，s)，8.81 (lH，s)， 7.37 (2H，m), 7.73 (2H,m),7.35 (lH，m)，7.28 (4H,m),7.21 (lH，m)，3.62 (2H,s),3.33 (2H,s),2.68 (2H,t, /=5.50，
6.16Hz), 2.54 (2H,t, =5.50,6.16Hz),2.41 (3H,s),1.14 (3H,s); FAB- MS(m/z): 460.3 [M+H] +. 实施例 6: (E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚曱基) -2-(N-(2-(N-(4-叔丁 基苄基) -N-曱基 乙基) N-甲基 ^)乙酰肼；
Figure imgf000027_0002
以中间体 6和 3-烯丙基水杨醛为原料， 操作同实施例 1。 得 白固体产品。 ^-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 11.84 (1H, s), 11.50 (lH,s),7.56 (lH，s)，7.39 (2H,m),7.33 (2H，m)，7.12 (lH,m),6.71 (lH，m)， 6.49 (lH,m),6.01 (lH，m)，5.04 (2H,m),3.47 (2H,m),3.54 (2H，s) 3.28 (2H,s),2.64 (2H，t， =5.50,6.16Hz),2.52 (2H，t， =5.50,6.16Hz),2.41 (3H,s), 2.16 (3H,s),1.31 (9H,s); FAB-MS(m/z): 451.3 [M+H] 实施例 7: (E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚甲基 )-2-(N-(2-(N-(4- 叔丁基苄基) 甲基氨基)乙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
Figure imgf000028_0001
以中间体 6和 3， 5-二叔丁基水杨醛为原料， 操作同实施例
1。 得白色固体产品。 iH-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 11.68 (lH，s)， 11.62 (lH,s),7.90 (lH,s),7.38 (lH,m),7.36 (lH,m),7.33 (2H，m)， 7.31 (lH，m)，6.74 (lH,m),3.58 (2H,s),3.21 (2H，s)， 2.59 (2H， t， /=5.50, 6.16Hz),2.47 (2H,t, =5.50,6.16Hz),2.57 (3H,s),2.31 (3H，s)，1.43 (9H，s), 1.27 (9H，s)，1.25 (9H，s); FAB-MS(m/z): 523.3 [M+H] +。 实施例 8: (E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚曱基) -2-(N-(2- (N-(4-叔丁基苄基) -N-曱基氨基)乙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
Figure imgf000028_0002
以中间体 6和 4-N，N，-二乙基氨基水杨醛为原料， 操作同实施 例 1。 得白色固体产品。 ^-NMR (400MHz，CDCl3) δ ppm: 11.44 (lH,s),11.23 (lH，s)，7.59 (lH,s)，7.35 (4H,m),6.52 (lH,m),6.19 (lH，m)， 6.07 (lH,m),3.54 (2H，s)，3.24 (2H,s),3.34 (4H,m),2.58 (2H，t， =5.50, 6.16Hz), 2.48 (2H,t, 7=5.50,6.16Hz),2.36 (3H,s),2.17 (3H,s),1.31 (9H，s) 1.15 (6H,m); FAB-MS(m/z): 482.3 [M+H] +。 实施例 9: (E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚甲基) -2-(N-(2-(N-(4- 曱氧基苄基) -N-曱基 ^)乙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
Figure imgf000029_0001
以中间体 9和 3， 5-二叔丁基水杨醛为原料， 操作同实施例
1。 得白色固体产品。 ^-NMR (400MHz，CDCl3) δ ppm: 11.72 (lH，s)， 11.62 (lH,s),7.59 (lH,s),7.32 (lH,m),7.31 (lH，m)，7.29 (lH，m)， 6.90 (2H，m)，6.55 (lH，m)，3.70 (3H,s)3.51 (2H，s)，3.27 (2H,s),2.64 (2H，t， =5.50,6.16Hz),2.51 (2H,t, =5.50,6.16Hz),2.42 (3H,s),2.18 (3H,s),1.42 (9H，s)， 1.29 (9H,s); FAB-MS(m/z): 497.3 [M+H] +。 实施例 10: -N，-(4-N，N，-二乙基 >-2-羟基苯亚甲基) -2-(N- (2-(N-(4-甲氧基苄 肼；
Figure imgf000029_0002
以中间体 9和 4-N，N，-二乙基 ^水杨醛为原料， 操作同实施 例 1。 得淡黄色晶体产品。 ^-NMR (400MHz，CDCl3) δ ppm:
11.34 (lH，s)， 11.25 (lH,s), 7.59 (lH，s)， 7.29 (2H，m)， 7.26 (lH，m)， 6.89 (lH，m)， 6.59 (lH,m),6.19 (lH,m),6.14 (lH，m)， 3.51 (2H，s)， 3.22 (2H，s) 3.37 (3H,s),3.34 (4H,m),2.58 (2H,t, =5.50,6.16Hz), 2.48 (2H,t, /=5.50 6.16Hz), 2.35 (3H,s),2.18 (3H,s),1.15 (6H,m); FAB-MS(m/z): 456.2 [M+H] +。 实施例 11: (E)-N，-(2-羟基 -1-萘亚曱基) -2-(N-(2-(N-(4-曱氧基苄 基) 曱基氛基)乙基) N-曱基 乙醜肼；
Figure imgf000030_0001
以中间体 9和 2 -羟基 -1萘甲醛为原料， 操作同实施例 1。 得 白色固体产品。 ^-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 12.73 (1H， s)， 12.17 (lH,s),8.69 (lH，s)， 7.35 (4H，m)， 7.73 (lH，m)， 7.21 (1H， m)， 7.18 (lH，m)， 7.14 (lH,m), 6.83 (2H， m)， 3.61 (3H，s)， 3.56 (2H，s)， 3.33 (2H，s)， 2.69 (2H,t, =5.50,6.16Hz), 2.53 (2H,t, 7=5.50,6.16Hz), 2.47 (3H，s)， 2.24 (3H,s); FAB-MS(m/z): 460.3 [M+H] +。 实施例 12: (E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚曱基) -2-(N-(2-(N- (4-苄氧基苄基) 甲基氨基)乙基) N-甲基氨基)乙酰肼；
Figure imgf000030_0002
以中间体 13和 3， 5-二叔丁基水杨醛为原料， 操作同实施例 1。 得白色固体产品。 iH-NMR (400MHz, CDC13) 8 ppm: 11.72 (lH，s)， 11.61 (lH，s)， 7.65 (lH，s)， 7.34 (4H,m), 7.31(3H,m), 6.97 (lH，m)， 6.95 (2H，m)， 6.60 (lH，m)， 4.95 (2H,s)3.51 (2H,s), 3.27 (2H,s) 2.62 (2H,t, =5.50,6.16Hz), 2.51 (2H,t, =5.50,6.16Hz), 2.39 (3H,s), 2.20 (3H,s), 1.42 (9H，s)，1.25 (9H,s); FAB-MS(m/z): 573.3 [M+H] +。 实施例 13: (E)-N，-(3_烯丙基 _2-羟基苯亚甲基) _2-(N-(2_(N-(4-苄 氧基苄基) -N-甲基氨基)乙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
Figure imgf000031_0001
以中间体 13和 3-烯丙基水杨醛为原料， 操作同实施例 1。 得 白色晶体产品。 ^-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 11.71 (lH，s)， 11.52 (lH,s),7.60 (lH,s),7.32 (4H,m),7.21 (4H，m)，7.15 (lH,m),6.96 (lH,m),6.94 (lH,m),6.75 (lH，m)，6.10 (lH，m)，5.05 (2H,m),4.97 (2H，s) 3.51 (2H,s),3.47 (2H，m)， 3.26 (2H,s),2.60 (2H，t， =5.50,6.16Hz), 2.51 (2H,t, =5.50,6.16Hz),2.38 (3H,s),2.18 (3H,s); FAB-MS(m/z): 501.2 [M+H] +。 实施例 14: (E)-N，-(2-羟基 -1-萘亚曱基) -2-(N-(2-(N-(4-苄氧基苄 基) 甲基氨基)乙基) N-甲基暴基)乙酰肼；
Figure imgf000031_0002
以中间体 13和 2-羟基 -1-萘曱为原料， 操作同实施例 1。 得白 色固体产品。 ^-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 12.74 (lH，s)， 12.20 (lH，s)，8.68 (lH,s),7.32 (4H,m), 7.30 (lH,m),7.21(6H, m)， 7.19 (2H，m)
6.97 (2H,m),3.56 (2H，s)， 3.33 (2H，s)， 2.72 (2H， t, /=5.50, 6.16Hz), 2.54 (2H,t， 7=5.50,6.16Hz), 2.46 (3H,s), 2.26 (3H,s); FAB-MS(m/z): 510.1 【M+H】+。 实施例 15: N，N，-二 (4- (苄氧基)苄基) -N，N，-二曱基乙二胺;
Figure imgf000031_0003
在一装有温度计、 恒压漏斗、 回流冷凝的 150mL三颈瓶中， 加 入 THF lOOmL, N，N，-二甲基乙二胺 2.4mL(0.02mol)， 混合均匀后， 加热至微沸， 开始将 10g中间体 10(0.04mol)緩^ t滴入， 控制滴加速 度， 逐渐有白色沉淀生成， 用 TLC监测反应。 待氯苄反应完全 后， 停止加热， 冷却后旋出溶剂， 用 NaOH水溶液洗涤， CH2C12 萃取， 萃取过程中要保证 pH≥12。 合并有机层， 结晶得到白色晶 体， 收率 90%。 1H-NMR (400MHz， CDC13) δ ppm: 7.37(10H，m)， 7.20 (4H，m)， 6.91 (4H，m)， 5.04 (4H,s), 3.44(4H,s), 2.53(4H，s)， 2.19 (6H,s); FAB-MS(m/z): 481.1 [M+H] +. 实施例 16: (E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚甲基) -3-(N-(2-(N- 苄基 曱基氨基)丙基) N-甲基氨基)乙酰肼；
Figure imgf000032_0001
以中间体 16和 3, 5-二叔丁基水杨醛为原料， 操作同实施例 1。 得白色固体产品。 iH-NMR (400MHz，CDCl3) δ ppm: 11.41 (lH，s)， 10.29 (lH，s)，8.22 (lH,s),7.35 (2H,m),7.32 (2H,m),7.30 (lH，m) 7.24 (lH,m),6.92 (lH，s)，3.57 (2H，s)，3.21 (2H,s),2.56 (2H,t, =6.72, 6.76Hz), 2.56 (2H，t， =6.72,6.76Hz),2.33 (3H,s),2.27 (3H，s)，1.74 (2H，m)， 1.43 (9H,s),1.29 (9H,s);MS(m/z): 480.3 [M] +。 实施例 17: (E)-N，-(4-N，N，-二乙基 J^-2-羟基苯亚曱基) -3-(N- (2-(N-苄基 曱基氨基)丙基) N-甲基氨基)乙酰肼；
Figure imgf000032_0002
以中间体 16和 4-N，N，-二乙基氨基水杨醛为原料， 操作同实施 例 1。 得淡黄色固体产品。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δρριη: 11.15 (lH,s), 10.20 (lH，s)，8.15 (lH,s),7.32 (4H，m)，6.93(lH，d)， 6.18 (2H，m)， 3.57(2H,br),3.37(4H,/=7.00,7.28,21.28Hz,dd), 3.18 (2H，s)， 2.54 (2H，t， =6.72,6.76Hz),2.51(2H,br),2.32 (3H,s),2.27 (3H，s)， 1.73 (2H， m),1.18(6H,t,/=7.04,7.00Hz); FAB-MS(m/z): 440.1 [Μ+Η]+。 实施例 18: (E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚曱基) -3-(N-(2-(N-苄基- N-曱基氛基)丙基) N-甲基氛基)乙醜肼；
Figure imgf000033_0001
以中间体 16和 3-烯丙基水杨醛为原料， 操作同实施例 1。 得淡 黄色液体产品。 ^-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 11.35 (lH,s), 10.41 (1H, s)， 8.24 (lH,s),7.30(7H,m),6.98 (lH，m)，6.82 (lH，m)， 6.04 (lH，m)， 5.07 (2H,m),3.54(2H,br),3.46 (2H，m)， 3.20 (2H，s)， 2.51 (2H，m)， 2.49 (2H,brm), 2.32 (3H,s),2.26 (3H,s),1.73 (2H，m); FAB- MS(m/z): 409.1 [M+H] +. 实施例 19: (E)-N，-(2-羟基 -1-萘亚曱基) -3-(N-(2-(N-苄基 -N-曱基 氨基)丙基) N-曱基氨基)乙醜肼；
Figure imgf000033_0002
以中间体 22和 3-异丙氧基丙胺为原料， 操作同实施例 1。 得淡 黄色固体产品。 ^ NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 12.50 (lH，s)， 10.73 (1H， s)， 9.28 (lH,s), 7.77(3H,m), 7.45 (lH,m), 7.40(5H,m), 7.21 (2H， m)， 3.60 (2H，s)， 3.27 (2H，s)， 2.58 (2H，t， /=6.72,6.76Hz), 2.54(2H, br)， 2.37 (3H,s), 2.29 (3H,s), 1.78 (2H，m); MS(m/z): 418·0[Μ】 +。 实施例 20: (E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚曱基 )-3-(N-(2-(N- (4-叔丁基苄基) -N-曱基氨基)丙基) N-甲基氨基)乙酰肼;
Figure imgf000034_0001
以中间体 19和 3， 5-二叔丁基水杨醛为原料， 操作同实施例 1。 得淡黄色固体产品。 ^-NMR (400MHz, CDCl3) 3 ppm: 11.43 (1H， s), 10.36 (lH，s)， 8.26 (lH，s)， 7.35 (2H，m)， 7.34 (2H,m), 7.30 (1H m)， 6.95 (lH，s)， 3.50 (2H，s)， 3.22 (2H，s)， 2.56 (2H, t, =6.72, 6.76Hz), 2.56 (2H, t, =6.72, 6.76Hz), 2.34 (3H, s)， 2.26 (3H, s)， 1.75(2H, br)， 1.43 (9H，s)， 1.43 (9H，s)， 1.29 (9H,s); FAB-MS(m/z): 537.4 [M+H] +。 实施例 21: (E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚曱基 )-3-(N-(2-(N-(4-叔 丁基苄基) -N-甲基氨基)丙基) N-甲基氨基)乙酰肼；
Figure imgf000034_0002
以中间体 19和 3-烯丙基水杨醛为原料， 操作同实施例 1。 得淡 黄色油状产品。 ^-NMR (400MHz,CDCI3) δ ppm: 11.43 (lH，s)， 8.29 (1H， s), 7.33 (2H，m)， 7.27 (2H,m)， 7.14 (lH，m)， 6.97 (lH，m)， 6.81 (1H， m)， 6.02 (lH，m)， 5.06 (2H，m)， 3.58(2H,br), 3.45 (2H，m)， 3.27 (2H，s)， 2.56 (4H，m)， 2.34 (3H,s), 2.31 (3H，s)， 1.78 (2H，brm)， 1.26 (9H，s); FAB-MS(m/z): 465.1 [M+H] +。 实施例 22: (E)-N，-(2-羟基 -1-萘亚甲基) -3-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄 基) 甲基氨基)丙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
Figure imgf000034_0003
以中间体 19和 2-羟基 -1-萘甲醛为原料， 操作同实施例 1。 得淡 黄色固体产品。 1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 12.52 (lH，s)， 9.23 (1H， s)， 7.75(3H,m), 7.32(3H,m), 7.30 (2H，m)， 7.28 (2H，m)， 3.53(2H, s) 3.27 (2H，s)， 2.58 (2H,t, =6.72,6.76Hz), 2.54(2H，br)， 2.38 (3H，s)， 2.26 (3H, s)， 1.78 (2H，m)， 1.18 (9H，s); FAB-MS(m/z): 475.0 [M+H] +。 实施例 23: (E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚曱基) -3-(N- (2-(N-(4-叔丁基苄基) 曱基氨基)丙基) N-曱基 ^)乙酰肼；
Figure imgf000035_0001
以中间体 19和 4-N，N，-二乙基氨基水杨醛为原料， 操作同实施 例 1。 得淡黄色固体产。 1H-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 11.14 (1H， s)， 10.20 (lH，s)， 8.11 (lH，s)， 7.30 (2H，m)， 7.24 (2H，m)， 6.88 (1H m)， 6.19 (2H,m), 3.49 (2H，s)， 3.34 (4H，m)， 3.17 (2H,s), 2.53 (2H，t， /=6.72, 6.76Hz), 2.46(2H，br)， 2.33 (3H，s)， 2.22 (3H,s), 1.75 (2H，m)， 1.27 (9H,s), 1.17(6H，t， =7.04，7.00Hz); FAB-MS(m/z): 496.2
[M+H】+。 实施例 24: (E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚曱基) -3-(N- (2-(N-(4-曱氧基苄基) 甲基氨基)丙基) N-甲基 ^)乙酰肼；
Figure imgf000035_0002
以中间体 22和 4-N，N，-二乙基氨基水杨醛为原料， 操作同实施 例 1。 得淡黄色固体产品。 ^-NMR (400MHz，CDCl3) δ ppm:
11.15 (1H， s)， 10.25 (lH，s)， 8.13 (lH，s)， 7.22 (2H，m)， 6.90(lH,d), 6.83 (1H， s)， 6.81 (lH，s)， 6.18(3H,m), 3.74 (3H， s)， 3.47 (2H，s)， 3.36(4H, =7.00, 7.28,21.28Hz,dd), 3.17 (2H，s)， 2.53 (2H， t, =6.72,6.76Hz), 2.46 (2H, br), 2.32 (3H,s), 2.23 (3H,s), 1.72 (2H,m)， 1.18(6H, t, =7.04 7.00Hz); FAB-MS(m/z): 470.1 [M+H] 实施例 25: (E)-N，-(2-羟基 -1-萘亚曱基) -3-(N-(2-(N-(4-甲氧基苄 基) 甲基氨基)丙基) N-甲基暴基)乙酰肼；
Figure imgf000036_0001
以中间体 22和 2-羟基 -1-萘曱醛为原料， 操作同实施例 1。 得 淡黄色固体产品。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 12.48 (lH，s)， 9.25 (1H， s)， 7.78(3H,m), 7.45 (lH，m)， 7.33 (1H, m), 7.22(3H,m), 6.80 (1H， m), 6.77 (lH,m)3.65 (3H,s), 3.48 (2H，s)， 3.25 (2H，s)， 2.57 (2H, t, /=6.72, 6.76Hz), 2.48(2H, brm), 2.37 (3H,s), 2.25 (3H,s), 1.78 (2H,m); FAB-MS(m/z): 449.0 [M+H】+。 实施例 26: (E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚甲基 )-3-(N-(2-(N- (4-曱氧基苄基) 甲基氨基)丙基) N-甲基氨基)乙酰肼；
Figure imgf000036_0002
以中间体 22和 3， 5-二叔丁基水杨醛为原料， 操作同实施例 1。 得淡黄色固体产品。 ^-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 11.44 (1H， s)， 10.39 (lH，s)， 8.20 (lH，s)， 7.35 (lH，m)， 7.23(lH，br)， 7.21 (lH,br), 6.90 (lH,br), 6.82(lH，br)， 6.80(lH,br), 3.68 (3H，s)， 3.46 (2H，s)， 3.21 (2H， s)， 2.54 (2H,t, =6.72,6.76Hz), 2.45 (2H,brm), 2.33 (3H,s), 2.23 (3H, s)， 1.73 (2H，m)， 1.43 (9H，s)， 1.25 (9H，s); FAB- MS(m/z): 511.1 [M+H】+。 实施例 27: (E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚曱基 )-3-(N-(2-(N-(4-曱 氧基苄基) -N-曱基氨基)丙基) N-甲基氨基)乙酰肼；
Figure imgf000037_0001
以中间体 22和 3-烯丙基水杨醛为原料， 操作同实施例 1。 得淡 黄色油状产品。 iH-NMR (400MHz,CDCI3) δ ppm: 11.37 (lH，s)， 11.50 (lH，s)， 8.21 (lH，s)， 7.21(3H,m), 6.95 (lH，m)， 6.80(3H,m), 6.03 (1H， m)， 5.07 (2H,m), 3.69 (3H,s), 3.45 (4H，m)， 3.20 (3H,s), 2.53(2H,t), 2.46 (2H,brm), 2.32 (3H,s), 2.23 (3H,s), 1.73 (2H，m); FAB-MS(m/z): 439.2 [M+H] +。 实施例 28: (E)-N，-(2-羟基苯亚曱基) -2-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄基) - N-甲基氛基)乙基) N-曱基氛基)乙醜肼；
Figure imgf000037_0002
以中间体 6和 2-羟基苯曱酪为原料， 操作同实施例 1。 得淡黄 色固体产品。 iH-NMR (400MHz,CDCl3) δ ppm: 12.31 (lH，s)， 11.63 (lH，s)， 9.12 (lH，s)， 7.54 (2H,m), 7.45 (2H，m)， 7.33 (lH，m)， 7.27 (2H,m), 6.95(lH，brm)， 6.88(lH,brm), 4.30 (2H，s)， 3.31 (2H，s)， 3.07 (2H，m)， 2.79 (2H，m)， 2.87 (3H,s), 2.28 (3H,s), 1.28 (9H,s); MS(m/z): 410·0[Μ】+。 实施例 29: (E)- N，-(3，5-二叔丁基苯亚曱基) -2-(4-苄基 -3-酮-哌嗪 基）乙酰肼
Figure imgf000037_0003
将 147mg(0.5mmol)中间体 26溶于 10mL无水乙醇中， 加入 3， 5-二叔丁基水杨醛 176mg(0.75mmol)， 回流搅拌， 中间体 26反应完 全， 停止反应。 浓缩柱层析分离 (洗脱剂： 二氯曱烷 /甲醇 /氨水系 统)， 得灰色固体， 用乙醇重结晶， 得到白色晶体 140， 收率为 58% m.p.229〜232。C。 ^-NMR (400MHz， CDC13) δ ppm:12.10 (lH，s)， 11.62 (lH,s), 8.45 (lH，s)， 7.35 (2H，m)， 7.28(3H,m), 7.17 (2H，m)， 4.53 (2H， s)， 3.28(4H，s)， 3.26 (2H，m)， 2.78 (2H，t， /=4.76,9.08Hz), 1.38 (3H, s)， 1.26 (3H,s); FAB-MS(m/z): 478.1 [M+H】+。 实施例 30: (E)- N，-(2-羟基 -1-萘亚曱基) -2-(4-苄基 -3-酮-哌嗪基) 乙酰肼
Figure imgf000038_0001
以中间体 26和 2-羟基萘曱醛为原料， 操作同实施例 31。 得到 黄色晶体， 收率为 75% , m.p. 186~188'C。 1H-NMR (400MHz， CDC13) δ ppm: 12.67 (lH，s)， 11.62 (lH,s), 9.41 (lH，s)， 8.19 (1H, m)， 7.90 (2H, m)， 7.48 (lH,m), 7.36 (4H，m)， 7.29 (2H,m), 7.19 (2H, m)， 4.55 (2H,s), 3.32 (2H， s)， 3.29 (2H，m)， 2.82 (2H，m); MS(m/z):416.0
[M+H】+。 本发明涉及化合物的抗肿瘤细胞的活性可用 MTT法检测， 具 体如下。 实施例 31: 本发明的化合物抗肿瘤细胞的活性评价
1、 取指数生长期的 HL60细胞， 计数， 接种细胞于 96孔培养 板， 接种密度为 3xl03个 /孔， 100pL /孔， 每个化合物浓度平行 3 孔。
2、 细胞培养 24 h后， 给予一定浓度的化合物， 化合物作用时间 为 72h。 3、 72 h后， 每孔加入 5mg/mL的噻唑蓝 (MTT)溶液， 37°C继续 孵育 4h。
4、 然后每孔加入 lOOpL 10%的 SDS， 37。C孵育 24 h， 使蓝紫色 结晶物充分溶解。
5、 选择 570nm 的波长， 在酶联免疫检测仪上测定各孔光吸收 值， 计算抑制百分率。 根据抑制百分率求得每个化合物的 IC50值。 部分实施例化合物的抑制活性 (IC50)
Figure imgf000039_0001

Claims

权 利 要 求
1、 通式 I化合物，
Figure imgf000040_0001
I n是 1或 2;
Ar1是芳香碳环或芳香杂环， 其任选被选自以下的取代基单-或 多-取代： 卤素、 腈基、 三氟曱基、 三氟曱氧基、 羟基、 硝基、 羧 烷基、 烷氧基、 烷氧羰基、 烷氧羰基烷基、 烷氧芳基、 羧酰氨、 羧 酰氨基烷基、 烷基、 环烷基、 烷硫基、 烷基亚磺酰基、 烷基磺酰 基、 氨磺酰基、 脒基、 氰基、 氨基、 酰氨基、 烷氨基、 二烷氨基、 烷氨基烷基、 烯丙基、 炔基；
Ar2是在其连接点的邻位被 -OR2基团取代的芳香碳环或芳香杂 环， 其中所述的芳香碳环或芳香杂环任选被选自以下的取代基单- 或多-取代： 卤素、 腈基、 三氟曱基、 三氟甲氧基、 羟基、 硝基、 羧烷基、 烷氧羰基、 烷氧羰基烷基、 羧酰氨、 羧酰氨基烷基、 烷 基、 环烷基、 烷硫基、 烷基亚磺酰基、 烷基磺酰基、 氨磺酰基、 脒 基、 氰基、 氨基、 酰氨基、 烷氨基、 二烷氨基、 烷氨基烷基、 烯丙 基、 块基；
是0或 S;
R2和 R3各自独立地选自氢和 d-Ce链烷基；
及其可药用盐和溶剂合物。
2、 权利要求 1的化合物， 其中所述的芳香碳环选自： 苯、 萘、 蒽、 菲、 茚、 芴和苊。
3、 权利要求 1的化合物， 其中所述的芳香杂环选自： 吡啶、 吡咯、 呋喃、 噻吩、 吡唑、 咪唑、 噻唑、 噁唑、 异噁唑、 吲哚、 苯 并呋喃、 苯并咪唑、 咔唑、 哒嗪、 嘧啶、 吡嗪、 喹啉、 异喹啉、 嘌 呤、 吩噻榛、 吩噁嗪。
4、 权利要求 1至 3任一项的化合物， 其选自：
(E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚曱基) _2-(N-(2_(N-苄基 甲基氨基) 乙基) N-甲基氛基)乙醜脾；
(E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚甲基) -2-(N-(2-(N-苄基 甲基 氛基)乙基) N-曱基氛基)乙醜斜；
(E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚甲基) -2-(N-(2-苄基 -N-曱 基氨基)乙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(2-羟基苯亚曱基) -2-(N-(2-(N-苄基 -N-甲基 乙基) N-甲 基 乙酰肼；
(E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚甲基 )-2-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄基) 甲基氛基)乙基) N-曱基氛基)乙醜滸；
(E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄 基) 曱基氣基)乙基) N-曱基氛基)乙醜讲；
(E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚曱基) -2-(N-(2-(N-(4-叔丁 基苄基) 甲基氨基)乙基) N-甲基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(2-羟基 -1-萘亚曱基) -2-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄基) -N-甲基氨 基)乙基) N-曱基氛基)乙醜肼；
(E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚甲基) -2-(N-(2-(N-(4-曱氧基苄 基) 甲基氨基)乙基) N-甲基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚曱基) -2-(N-(2-(N-(4-曱氧 基苄基) 甲基氨基)乙基) N-甲基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(2-羟基小萘亚甲基) -2-(N-(2-(N-(4-曱氧基苄基) 曱基氨 基)乙基) N-曱基 乙醜肼；
(E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(2-(N-(4-苄氧基苄 基) -N-曱基氨基)乙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(2-(N-(4-苄氧 基苄基) 曱基 乙基) N-甲基氨基)乙酰胼；
(E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(2-(N-(4-苄氧基苄基) 甲基氛基)乙基) N-曱基氛基)乙醜滸；
(E)-N，-(2-羟基 -1-萘亚曱基) -2-(N-(2-(N-(4-苄氧基苄基) 甲基氨 基)乙基) N-甲基 乙醜滸；
(E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚甲基) -2-(N-(3-(N-苄基 甲基氨基） 丙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(3,5-二叔丁基 _2_羟基苯亚曱基) _2-(N-(3_(N-苄基 甲基 氨基)丙基) N-甲基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(3-(N-苄基 甲基氛基)丙基) N-曱基氛基)乙醜肼；
(E)-N，-(2-羟基 -1-萘亚曱基) -2-(N-(3-(N-苄基 -N-曱基 丙基) N- 曱基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(3_烯丙基 _2_羟基苯亚曱基) -2-(N-(3_(N-(4-叔丁基苄基) 曱基氛基)丙基) N-曱基氛基)乙醜肼;
(E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(3-(N-(4-叔丁基苄 基) 曱基氨基)丙基) N-甲基氨基)乙醜肼；
(E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(3-(N-(4-叔丁 基苄基) 曱基 丙基) N-甲基 酰肼；
(E)-N，-(2-羟基 -1-萘亚甲基) -2-(N-(3-(N-(4-叔丁基苄基) 甲基氨 基)丙基) N-甲基募基)乙酰肼；
(E)-N，-(3-烯丙基 -2-羟基苯亚曱基) -2-(N-(3-(N-(4-甲氧基苄基) -N- 曱基氣基)丙基) N-曱基氛基)乙醜肼；
(E)-N，-(3，5-二叔丁基 -2-羟基苯亚曱基 )-2-(N-(3-(N-(4-甲氧基苄 基) -N-甲基氛基)丙基) N-甲基 ^)乙醜肼；
(E)-N，-(4-N，N，-二乙基氨基 -2-羟基 -1-苯亚甲基) -2-(N-(3-(N-(4-曱 氧基苄基) 甲基氨基)丙基) N-甲基氨基)乙酰肼； (E)-N，-(2-羟基小萘亚曱基) -2-(N-(3-(N-(4-曱氧基苄基) 甲基氨 基)丙基) N-曱基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(3-羟基苯亚甲基) -2-(N-(2-(N-苄基 甲基 乙基) N-甲 基氨基)乙酰肼；
(E)-N，-(2-羟基苯亚曱基) -2-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄基) 曱基氨基) 乙基) N-曱基氛基)乙醜胖；
(E)-N，-(3-羟基苯亚甲基) _2-(N-(2-(N-(4-叔丁基苄基) 甲基氨基) 乙基) N-甲基氛基)乙醜肼；
N，N，-二 (4- (苄氧基)苄基) -N，N，-二甲基乙二胺；
(E)- N，-(3，5-二叔丁基苯亚甲基) -2-(4-苄基 -3-酮-哌嗪基)乙酰肼； 和
(E)- N，-(2-羟基 -1-萘亚曱基) -2-(4-苄基 -3-酮-哌嗪基)乙酰肼， 及其可药用盐和溶剂合物。
5、 式 a、 b、 或 c的化合物，
Figure imgf000043_0001
及其可药用盐和溶剂合物。
6、 制备权利要求 1至 4任一项所述化合物的方法， 该方法包括 以下步骤：
1)使 N，N，-二曱基乙二胺或 N，N，-二甲基丙二胺与具有 Ar1基团 部分的化合物反应， 得到式 1化合物，
Figure imgf000044_0001
[其中式 1中的 Ar1和 n的定义同权利要求 1所述的通式 I】
2)使式 1化合物与卤代乙酸甲酯或卤代乙磺酸甲酯反应， 得到 式 2化合物，
I A
Figure imgf000044_0002
2
[其中式 2中的 ΑιΛ Α和 η的定义同权利要求 1所述的通式 I】
3)使水合肼或相应的取代肼与式 2化合物进行肼解反应， 得到 式 3化合物，
Figure imgf000044_0003
[其中式 3中的 ΑιΛ Α和 η的定义同权利要求 1所述的通式 η
4)使式 3化合物与具有 Ar2基团部分的化合物反应， 得到通式 I化合物，
Figure imgf000044_0004
I
[式中各取代基的定义同权利要求 1所述的通式 I】。
7、 权利要求 5所述式 a化合物的制备方法， 该方法包括以下步 1)使 4-苄氧基苄醇与 SOCl2反应， 得到式 la化合物
Figure imgf000045_0001
la
2)使 N，N，-二甲基乙二胺与式 la化合物反应， 得到式 a化合
Figure imgf000045_0002
8、 权利要求 5所述式 b和 c化合物的制备方法， 该方法包括以 下步骤：
1)使乙二胺与氯苄反应得到式 lbc化合物。
Figure imgf000045_0003
lbc
2)使式 1化合物与甲醛进行缩合反应， 得到式 2bc化合物；
^ 、
2bc
3)使式 2化合物与氯乙酸甲酯反应， 得到式 3bc化合物，
Figure imgf000045_0004
3bc
4)使水合肼或相应的取代肼在溶剂中回流， 加入式 3bc化合物 进行肼解反应， 得到式 4bc化合物，
Figure imgf000045_0005
4bc
5)使式 4化合物与相应的醛类或酮类化合物反应， 得到式 b或 c的化合物，
Figure imgf000046_0001
9、 一种药用组合物， 其包含权利要求 1至 5任一项的化合物， 或其可药用盐或溶剂合物， 以及至少一种药学上可接受的载体、 稀 释剂或赋形剂。
10、 权利要求 1至 5任一项的化合物在制备作为肿瘤细胞抑制剂 的药物中的用途。
11、 治疗或预防与肿瘤相关的疾病或病症的方法， 该方法包括给 予有此需要的对象治疗或预防有效量的权利要求 1至 5任一项的化 合物。
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