JP4560411B2 - 炎症性疾患の治療のためのｐ２ｘ７阻害剤としての３−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３ｈ−（１，２，４）トリアジン−２−イル）−ベンズアミド誘導体 - Google Patents

炎症性疾患の治療のためのｐ２ｘ７阻害剤としての３−（３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３ｈ−（１，２，４）トリアジン−２−イル）−ベンズアミド誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、P2X7受容体の新規なベンズアミド阻害剤、その調製方法、その調製に有用な中間体、それらを含む医薬組成物及び治療におけるそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、変形性関節炎及びリウマチ様関節炎等の炎症性疾患；アレルギー、喘息、COPD、癌、卒中又は心臓発作における再潅流又は虚血、自己免疫疾患その他の疾患の治療に有用である。活性化合物はP2X7受容体のアンタゴニストでもある。
リガンドゲートイオンチャンネルであるP2X7受容体（従来はP2Z受容体として知られている）は、様々な種類の細胞、主として、炎症性/免疫過程、特にマクロファージ、肥満細胞及びリンパ球（T及びB）に含まれることが知られている細胞に存在する。細胞外液ヌクレオチド、特にアデノシントリホスフェートによるP2X7受容体の活性化は、インターロイキン-１β（IL-1β）の放出及び巨細胞形成（マクロファージ/小グリア細胞）、脱顆粒（肥満細胞）及び増殖（T細胞）、アポトーシス、及びL-セレクチン流出（リンパ球）の原因となる。P2X7受容体は、抗原提示細胞（APC）、ケラチノサイト、唾液腺房細胞（耳下腺細胞）、肝細胞及びメサンギウム細胞にも存在する。
P2X7アンタゴニストは、国際公開第WO 01/46200号パンフレット、同WO 01/42194号パンフレット、同WO 01/44213号パンフレット、同WO 99/29660号パンフレット、同WO 00/61569号パンフレット、同WO 99/29661号パンフレット、同WO 99/29686号パンフレット、同WO 00/71529号パンンフレット及び同WO 01/44170号パンフレット並びにUSSN60/336,781号（代理人整理番号PC23106A、2002年11月12日に出願）に記載されているように、当該分野で知られている。
P2X7受容体の阻害以外の使用のためのベンズアミド、ヘテロアリールアミド及び反転アミドは、国際公開第WO 97/22600号パンフレット、EP138,527号、国際公開第WO 00/71509号パンフレット、同WO 98/28269号パンフレット、同WO 99/17777号パンフレット及び同WO 01/58883号パンフレット等の種々の文献に記載されている。
本発明は、下記式：
Figure 0004560411
[式中、
R1は、場合により、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C1-C10)ヘテロ環基又は(C1-C10)ヘテロアリールにより置換される(C1-C6)アルキルであり、ここで当該((C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C1-C10)ヘテロ環基又は(C1-C10)ヘテロアリールの各々は、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH (C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは、場合により、ハロゲン又は(C1-C6)アルキル−から選ばれる１以上の成分によって置換される；
R2は水素原子、ハロゲン、-CN及び(C1-C6)アルキルであり、ここで当該(C1-C6)アルキルは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、-CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-CF3、CF3O-、(C1-C6)アルキル-NH-、[(C1-C6)アルキル] 2-N-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-(SO2)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、ホルミル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換される;
R3は下記式：
Figure 0004560411
で表される好適に置換された窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基である。]
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物あるいはそのプロドラッグに関する。
本発明はまた、下記式：
Figure 0004560411
[式中、
R1は、場合により、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C1-C10)ヘテロ環基又は(C1-C10)ヘテロアリールにより置換される(C1-C6)アルキルであり、ここで当該((C1-C6)アルキル、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C1-C10)ヘテロ環基又は(C1-C10)ヘテロアリールの各々は、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH (C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは、場合により、ハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される；
R2は水素原子、ハロゲン、-CN及び(C1-C6)アルキルであり、ここで当該(C1-C6)アルキルは場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、-CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-CF3、CF3O-、(C1-C6)アルキル-NH-、[(C1-C6)アルキル] 2-N-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-(SO2)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、ホルミル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換される;
R3は下記式：
Figure 0004560411
[式中、
R4は、水素原子、ハロ、ヒドロキシ、-CN、HO- (C1-C6)アルキル、場合により１〜３のフッ素原子によって置換される(C1-C6)アルキル、場合により１〜３のフッ素原子によって置換される(C1-C6)アルコキシ、HO2C-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、R5R6N(O2S)-、(C1-C6)アルキル-(O2S)-NH-、(C1-C6)アルキル-O2S-[(C1-C6)アルキル- N]-、R5R6N (C=O)-、R5R6N (CH2) m-、(C6-C10)アリール、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C10)ヘテロアリール、(C1-C10)ヘテロ環基、(C6-C10)アリール-O-、(C3-C8)シクロアルキル-O-、(C1-C10)ヘテロアリール-O-及び(C1-C10)ヘテロ環基-O-のような好適な置換基の群より独立に選ばれる;及び
R7は水素原子、及び場合により１〜３のハロゲン、ヒドロキシ、-CN、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケノキシ、(C1-C6)アルキル-SO2-、NH2-、 ((C1-C6)アルキル)n-N-、((C2-C6)アルケニル)n- N-、((C2-C6)アルキニル)n-N-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O) N-、((C1-C6)アルキル)n-N-(C=O)-、(C2-C6)アルケニル- (C=O) N-、((C2-C6)アルケニル)n-N-(C=O)-、(C2-C6)アルキニル-(C=O) N-、((C2-C6)アルキニル)n-N- (C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C2-C6)アルケニル-(C=O)-、(C2-C6)アルキニル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル- (C=O)-、((C1-C10)ヘテロ環基(C=O)-、(C6-C10)アリール-(C=O)、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)、(C1-C6)アルキル-(C=O) O-、(C2-C6)アルケニル-(C=O) O-、(C2-C6)アルキニル-(C=O) O-、(C1-C6)アルキル-O (C=O)-、(C2-C6)アルケニル-O-(C=O)-、(C2-C6)アルキニル-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C1-C10)ヘテロ環基及び(C1-C10)ヘテロアリールで置換される(C1-C6)アルキルような好適な置換基の群より独立に選ばれる;
ここでR4及びR7は、場合により、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、-CN、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-CF3、CF30-、(C1-C6)アルキル-NH-、[(C1-C6)アルキル] 2-N-、(C1-C6)アルキル-S-、(C1-C6)アルキル-(S=O)-、(C1-C6)アルキル-(SO2)-、(C1-C6)アルキル-O-(C=O)-、ホルミル、(C1-C6)アルキル-(C=O)-及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によっていずれかの脂肪族又は芳香族炭素原子上で置換されていてもよい;
R5及びR6は各々独立に水素原子、(C1-C6)アルキル、HO-(C2-C6)アルキル及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選ばれるか、又はR5及びR6は場合によりそれらが結合している窒素原子と一緒になって３〜８員のヘテロ環を形成してもよい；
ｎは０〜２の整数であり；並びに
ｍは１又は２の整数である。]
で表される窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基である。]
で表される化合物もしくはその薬学的に許容される塩又はその溶媒和物あるいはそのプロドラッグに関する。
本発明はまた、当該式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩に関する。本発明の前記塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために用いられる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩及びパモエート [すなわち、1,1’-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3-ナフトエート)] 塩等の薬理学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。
本発明はまた、式Ｉの塩基付加塩に関する。本来酸性である式Ｉの化合物の薬学的に許容される塩基性塩を調製するための試薬として用いることができる化学的塩基は、かかる化合物について非毒性塩基性塩を形成するものである。かかる非毒性塩基性塩は、アルカリ金属カチオン（例えばカリウム及びナトリウム）及びアルカリ土類金属カチオン（例えばカルシウム及びマグネシウム）、アンモニウム又はN-メチルグルカミン-（メグルミン）等の水溶性アミン付加塩などの薬理学的に許容されるカチオン、及び低級アルカノールアンモニウムその他の薬学的に許容される有機アミンの塩基性塩から得られるものを含むがこれらに限定されない。
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグを含む医薬組成物を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボキシル基を有する式Ｉの化合物はプロドラッグに変換し得る。プロドラッグは、アミノ酸残基又は２以上（例えば２、３又は４）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Ｉの化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合する化合物を含む。当該アミノ酸残基は、通常３文字記号で表される20の天然アミノ酸を含み、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンをも含む。プロドラッグはまた、カーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルがプロドラッグ側鎖のカルボニル炭素を介して式Ｉの上記置換基に共有結合する化合物を含む。
本発明はまた、保護基を含む式Ｉの化合物を包含する。当業者であれば、本発明の化合物が、精製又は保存のために有用であり、患者に投与する前に除去され得る特定の保護基を付けて調製することができることを理解できよう。官能基の保護及び脱保護は、”Protective Groups in Organic Chemistry”, J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973) 編集 and “Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd edition, T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Willy-Interscience (1999) に記載されている。
本発明の化合物は、式Ｉの化合物の全ての立体異性体（例えばシス異性体及びトランス異性体）及び全ての光学異性体（例えばR異性体及びS異性体）、並びにかかる異性体のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物その他の混合物を含む。
本発明の化合物、塩及びプロドラッグは、エノール及びイミン型、ケト及びエナミン型及び幾何異性体及びそれらの混合物を含む、種々の互変異性体として存在し得る。かかる互変異性体は本発明の範囲内に含まれる。互変体は、溶液中では一組の互変異性体の混合物として存在する。固体では、通常一方の互変体が優先する。一つの互変体を記載している場合でさえも、本発明は本発明の化合物の全ての互変体を含む。互変異性体構造の一つの例は、R3が下記式：
Figure 0004560411
の基である。
当業者は、当該基がその互変体をも表わし得ることを理解できよう。
Figure 0004560411
本発明はまた、本発明のアトロプ異性体を含む。アトロプ異性体は回転的に制限された異性体として分離し得る式Ｉの化合物を言う。
本発明の化合物はオレフィン様二重結合を含んでもよい。かかる結合が存在する場合、本発明の化合物はシス及びトランス配置及びそれらの混合物として存在する。
「好適な置換基」は、化学的及び薬学的に許容される官能基、すなわち本発明の化合物の生物学的活性を打ち消さない部分を意味する。かかる好適な官能基は、当業者によって決まって選択することができる。好適な置換基の例示は、ハロ基、パーフルオロアルキル基、パーフルオロアルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、オキソ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アルコキシ基、アリール又はヘテロアリール基、アリールオキシ又はヘテロアリールオキシ基、アラルキル又はヘテロアラルキル基、アラルコキシ又はヘテロアラルコキシ基、HO-(C=O)-基、アミノ基、アルキル-及びジアルキルアミノ基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、アリールカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基等を含むがこれらに限定されない。当業者は多くの置換基が別の置換基によって置換し得ることを理解できよう。更に、好適な置換基の例は、上記定義のR1からR7を含む、式Ｉの化合物の定義で列挙したものを含む。
本明細書で用いられる「スピロ」の語は、２つの基、置換基等の間の結合を言い、当該結合は下記式で表わされる。
Figure 0004560411
本明細書で用いられる「アルキル」及び本明細書で言及したその他の基(例えばアルコキシ)のアルキル部分の語は、直鎖又は分岐鎖（例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル）でよく；これらは、場合により、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキル等の上記定義の１〜３の好適な置換基によって置換される。本明細書で用いられる「前記アルキルの各々」の語は、アルコキシ、アルケニル又はアルキルアミノ等の基中の先述のアルキル部分のいずれかを言う。好ましいアルキルは(C1-C6)アルキル、特に好ましくは(C1-C4)アルキル、最も好ましくはメチル及びエチルを含む。
本明細書で用いられる「シクロアルキル」の語は、単環性、二環性又は三環性の炭素環式環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.2.1]オクタニル及びビシクロ[5.2.0]ノナニル等）を言い；これらは、場合により１又は２の二重結合を含み、場合によりフッ素、塩素、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキル等の上記定義の１〜３の好適な置換基によって置換される。
本明細書で用いられる「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素あるいはフッ化物、塩化物、臭化物又はヨウ化物を含む。
本明細書で用いられる「アルケニル」の語は、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル（アリル）、イソプロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル等を含むがこれらに限定されない、２〜６の炭素原子の直鎖又は分岐鎖の不飽和ラジカルを意味し；これらは、場合によりフッ素、塩素、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキル等の上記定義の１〜３の好適な置換基によって置換される。
本明細書で用いられる「アルキニル」の語は、エチニル、プロピニル、ブチニル等を含むがこれらに限定されない、１つの三重結合を有する直鎖又は分岐の炭化水素鎖ラジカルを意味するために本明細書では使用する；これらは、場合によりフッ素、塩素、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキル等の上記定義の１〜３の好適な置換基によって置換される。
本明細書で用いる「カルボニル」又は「(C=O)」（アルキルカルボニル、アルキル- (C=O)-又はアルコキシカルボニル等の語句中で用いられる）の語は、> C=O 部分のアルキル又はアミノ基（すなわちアミド基）等の第二部分への結合を言う。アルコキシカルボニルアミノ(すなわちアルコキシ(C=O)-NH-)は、アルキルカルバメート基を言う。カルボニル基も(C=O)として、本明細書で等価に定義される。アルキルカルボニルアミノはアセトアミド等の基を言う。
本明細書で用いる「オキソ」の語は、本明細書では二重結合の相手が炭素原子である二重結合酸素原子(=O)ラジカルを意味するのに用いる。かかるラジカルは、カルボニル基として考えることもできる。
本明細書で用いる「(C1-C4)アルキル-O2S-[(C1-C4)アルキル-N]-」の語は、本明細書では下記式：
Figure 0004560411
のラジカルを意味するために用いる。
本明細書で用いる「アリール」の語は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル等の芳香族ラジカルを意味する;場合により、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキル等の上記定義の１〜３の好適な置換機によって置換される。
本明細書で用いる「ヘテロアリール」語は、環にO、S及びNから選ばれる一つのヘテロ原子を通常有する芳香族複素環式基を言う。上記ヘテロ原子に加えて、芳香族基は場合により環に４個までのN原子を有していてもよい。例えば、ヘテロアリール基は、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピロリル、オキサゾリル(例えば、1, 3-オキサゾリル、1, 2-オキサゾリル)、チアゾリル(例えば、1, 2-チアゾリル、1, 3-チアゾリル)、ピラゾリル、テトラゾリル、トリアゾリル(例えば、1, 2, 3-トリアゾリル、1, 2, 4-トリアゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、1, 2, 3-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1, 3, 4-チアジアゾリル)、キノリル、イソキノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル等を含む;場合により、フッ素、塩素、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキル等の上記定義の１〜３の好適な置換基によって置換される。特に好ましいヘテロアリール基は、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、フリル、チアゾリル及びピラゾリルを含む。
本明細書で用いる「複素環式」の語は、１から９の炭素原子及びN、O、S(O)n又はNRから選ばれる１から４のヘテロ原子を含む環状基を言う。かかる環の例は、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チアモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロ-チアジアジニル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジアジニル、オキサジニル、オキサチアジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ベンズオキサジニル等を含む。当該単環式飽和又は部分飽和環の例は、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、イミダゾリジン-1-イル、イミダゾリジン-2-イル、イミダゾリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル、ピペラジン-1-イル、ピペラジン-2-イル、ピペラジン-3-イル、1, 3-オキサゾリジン-3-イル、イソチアゾリジン、1, 3-チアゾリジン-3-イル、1, 2-ピラゾリジン-2-イル、1, 3-ピラゾリジン-1-イル、チオモルホリン-イル、1, 2-テトラヒドロチアジン-2-イル、1, 3-テトラヒドロチアジン-3-イル、テトラヒドロチアジン-イル、モルホリン-イル、1, 2-テトラヒドロジアジン-2-イル、1, 3-テトラヒドロジアジン-1-イル、1, 4-オキサジン-2-イル、1, 2, 5-オキサチアジン-4-イル等である;場合により、１又は２の二重結合を含み、そしてフッ素、塩素、トリフルオロメチル、(C1-C6)アルコキシ、(C6-C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ又は(C1-C6)アルキル等の上記定義の１〜３の好適な置換基によって置換される。好ましいヘテロ環は、テトラヒドロフラニル、ピロィジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルである。
本明細書で用いるヘテロ原子である窒素原子は、N=、> N及び-NHを言う；ここで、-N=は窒素二重結合を言い；> Nは２つの結合を含む窒素原子を言い、-Nは１つの結合を含む窒素原子を言う。
本明細書で用いる「実施態様」は、化合物の特定のグループ化又は別々の亜族に属する特定の使用を言う。かかる亜族は、特定のR1又はR3基等の1つの特定の置換基に従って認識できる。他の亜族は、R2が塩素であり、R1が場合により(C3-C10)シクロアルキルによって置換される(C1-C4)アルキルである全ての化合物等の種々の置換基の組み合わせに従って認識できる。「上記実施態様の各々と組み合わせて」の語句は、特定の実施態様と、明細書で前に特定された各実施態様との組み合わせを言う。従って、R1が、場合により(C3-C10)シクロアルキルにより置換される(C1-C4)アルキルである化合物の、「上記実施態様の各々と組み合わせた」実施態様とは、明細書で前に特定された各実施態様との組み合わせを含む別の実施態様を言う。
従って、本発明は、R1が場合により(C3-C10)クロアルキルにより置換される(C1-C4)アルキルである化合物を提供する；ここで、当該(C1-C4)アルキル又は(C3-C10)シクロアルキルは場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH (C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され；当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキルから選ばれる１以上の成分によって置換される。
本発明は更に、R1が場合により(C6-C10)アリールによって置換される(C1-C4)アルキルである化合物を提供する；ここで、当該(C1-C4)アルキル又は(C6-C10)アリールは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH (C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され；当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキルから選ばれる1以上の成分によって置換される。
更に、本発明は、R2がハロゲン及び(C1-C6)アルキルである化合物、及び好ましくはR2が塩素及びメチル又はエチルである化合物を画する。
本発明の一つの実施態様は、R3が式(III)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、R4が水素原子であり、かつR7が水素原子及び(C1-C6)アルキルのような好適な置換基の群から独立に選ばれ、ここで当該(C1-C6)アルキルは場合により、ハロ、ヒドロキシ、-CN、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケノキシ、(C1-C6)アルキル-SO2-、NH2-、(C1-C6)アルキル)n- N-、((C2-C6)アルケニル)n-N-、((C2-C6)アルキニル)n-N-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O) N-、( (C1-C6)アルキル)n-N-(C=O)-、(C2-C6)アルケニル-(C=O) N-、((C2-C6)アルケニル)n-N-(C=O)-、(C2-C6)アルキニル- (C=O) N-、((C2-C6)アルキニル)n-N-(C=O)-、(C1-C6)アルキル-(C=O)-、(C2-C6)アルケニル-(C=O)-、(C2-C6)アルキニル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロ環基-(C=O)-、(C6-C10)アリール- (C=O)、(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)、(C1-C6)アルキル-(C=O) O-、(C2-C6)アルケニル-(C=O) O-、(C2-C6)アルキニル-(C=O) O-、(C1-C6)アルキル-O (C=O)-、(C2-C6)アルケニル-O-(C=O)-、(C2-C6)アルキニル-O-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル、(C6-C10)アリール、(C1-C10)ヘテロ環基及び(C1-C10)ヘテロアリールから独立に選ばれる１〜３の置換基で置換され；R7は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、-CN、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)アルコキシ、-CF3、CF3O-、(C1-C4)アルキル-NH-、[(C1-C4)アルキル]2-N-、(C1-C4)アルキル-S-、(C1-C4)アルキル-(S=O)-、(C1-C4)アルキル-(SO2)-、(C1-C4)アルキル-O-(C=O)-、ホルミル、(C1-C4)アルキル- (C=O)-及び(C3-C6)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によっていずれかの環の脂肪族又は芳香族炭素原子上で置換されていてもよい。
本発明の別の実施態様は、R7が水素原子である化合物である。
本発明の更なる実施態様は、R3が式(III)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、R4が水素原子であり、かつR7が場合によりハロ、ヒドロキシ、-CN、(C1-C4)アルコキシ、(C2-C4)アルケノキシ及び(C1-C4)アルキル-SO2-から独立に選ばれる１〜３の置換基によって置換される(C1-C4)アルキルである化合物である。好ましくは、R3は式(II)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、R4は水素原子であり、かつR7は場合によりハロ、ヒドロキシ、-CN又は(C1-C4)アルコキシから独立して選ばれる１〜３の置換基によって置換される(C1-C4)アルキルである。
更に本発明は、R3が式(III)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、R4が水素原子であり、かつR7が場合によりNH2-、(C1-C4)アルキル) n-N-、((C2-C4)アルケニル)n-N-、((C2-C4)アルキニル)n-N-、NH2(C=O)-、(C1-C4)アルキル-(C=O)N-、((C1-C4)アルキル)n-N- (C=O)-、(C2-C4)アルケニル- (C=O) N-、((C2-C4)アルケニル)n-N-(C=O)-、(C2-C4)アルキニル-(C=O) N-及び((C2-C4)アルキニル)n-N-(C=O)-から独立に選ばれる１〜３の置換基によって置換される(C1-C4)アルキルである化合物を提供する。好ましくは、R3は式(II)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、R4は水素原子であり、かつR7は場合によりNH2-、(C1-C4)アルキル) n-N-、NH2 (C=O)-、(C1-C4)アルキル- (C=O) N-及び((C1-C4)アルキル)n-N-(C=O)-から独立して選ばれる１〜３の置換基によって置換される(C1-C4)アルキルである。
本発明はまた、R3が式(III)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、R4が水素原子であり、かつR7が場合により(C1-C4)アルキル-(C=O)-、(C2-C4)アルケニル-(C=O)-、(C2-C4)−アルキニル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロ環基-(C=O)-、(C6-C10)アリール-(C=O)及び(C1-C10)ヘテロアリール (C=O)から独立に選ばれる１〜３の置換基によって置換される(C1-C4)アルキルである化合物を提供し、好ましくは、R3は式(II)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、R4は水素原子であり、かつR7は場合により(C1-C4)アルキル-(C=O)-、(C3-C10)シクロアルキル-(C=O)-、(C1-C10)ヘテロ環基-(C=O)-、(C6-C10)アリール-(C=O)及び(C1-C10)ヘテロアリール-(C=O)から独立して選ばれる１〜３の置換基によって置換される(C1-C4)アルキルである。
本発明の別の実施態様は、R3が式(III)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、R4が水素原子であり、かつR7が場合により(C1-C4)アルキル-(C=O) O-、(C2-C4)アルケニル- (C=0) 0-、(C2-C4)アルキニル-(C=O) O-、(C1-C4)アルキル-O (C=O)-、(C2-C4)アルケニル-O- (C=O)-及び(C2-C4)アルキニル-O-(C=O)-から独立に選ばれる１〜３の置換基によって置換される(C1-C4)アルキルである化合物を提供する。好ましくは、R3は式(II)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、R4は水素原子であり、かつR7は場合により(C1-C4)アルキル- (C=0) 0-及び(C1-C4)アルキル-O (C=O)-から独立して選ばれる１〜３の置換基によって置換される(C1-C4)アルキルである。
更に、本発明は、R3が式(III)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、R4が水素原子であり、かつR7が場合により(C3-C10)シクロアルキル-、(C6-C10)アリール-、(C1-C10)ヘテロ環基-及び(C1-C10)ヘテロアリール-から独立に選ばれる１〜３の置換基によって置換される(C1-C4)アルキルである化合物を提供する。
本発明はまた、R3が下記式(IV)：
Figure 0004560411
で表される窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
からなる群より選ばれる、式(I)の化合物を提供する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
で表される化合物を提供する。
本発明はまた、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
からなる群より選ばれる、式(I)の化合物を画する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
から選ばれる化合物を提供する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
から選ばれる化合物を提供する。
最後に、本発明は更に、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
から選ばれる化合物を提供する。
本発明はまた、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
からなる群より選ばれ、そしてR1が場合により(C3-C10)シクロアルキルによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C3-C10)シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
本発明はまた、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
からなる群より選ばれ、そしてR1が場合により(C6-C10)アリールによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C6-C10)アリールは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
であり、そしてR1が場合により(C3-C10)シクロアルキルによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C3-C10)シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
であり、そしてR1が場合により(C6-C10)アリールによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C6-C10)アリールは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
本発明はまた、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
からなる群より選ばれ、そしてR1が場合により(C3-C10)シクロアルキルによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C3-C10)シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を画する。
本発明はまた、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
からなる群より選ばれ、そしてR1が場合により(C6-C10)アリールによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C6-C10)アリールは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を画する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
であり、そしてR1が場合により(C3-C10)シクロアルキルによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C3-C10)シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
であり、そしてR1が場合により(C6-C10)アリールによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C6-C10)アリールは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
から選ばれ、そしてR1が場合により(C3-C10)シクロアルキルによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C3-C10)シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
から選ばれ、そしてR1が場合により(C6-C10)アリールによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C6-C10)アリールは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
本発明は更に、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
から選ばれ、そしてR1が場合により(C3-C10)シクロアルキルによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C3-C10)シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
最後に、本発明は更に、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
から選ばれ、そしてR1が場合により(C6-C10)アリールによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C6-C10)アリールは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
本発明はまた、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
からなる群より選ばれ、R2が塩素、メチル又はエチルであり；そしてR1が場合により(C3-C10)シクロアルキルによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C3-C10)シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
本発明はまた、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
からなる群より選ばれ、R2が塩素、メチル又はエチルであり；そしてR1が場合により(C6-C10)アリールによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C6-C10)アリールは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
であり、R2が塩素、メチル又はエチルであり；そしてR1が場合により(C3-C10)シクロアルキルによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C3-C10)シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
であり、R2が塩素、メチル又はエチルであり；そしてR1が場合により(C6-C10)アリールによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C6-C10)アリールは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
本発明はまた、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
からなる群より選ばれ、R2が塩素、メチル又はエチルであり；そしてR1が場合により(C3-C10)シクロアルキルによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C3-C10)シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
本発明はまた、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
からなる群より選ばれ、R2が塩素、メチル又はエチルであり；そしてR1が場合により(C6-C10)アリールによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C6-C10)アリールは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を画する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
であり、R2が塩素、メチル又はエチルであり；そしてR1が場合により(C3-C10)シクロアルキルによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C3-C10)シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
であり、R2が塩素、メチル又はエチルであり；そしてR1が場合により(C6-C10)アリールによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C6-C10)アリールは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
から選ばれ、R2が塩素、メチル又はエチルであり；そしてR1が場合により(C3-C10)シクロアルキルによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C3-C10)シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
また、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
から選ばれ、R2が塩素、メチル又はエチルであり；そしてR1が場合により(C6-C10)アリールによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C6-C10)アリールは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
本発明は更に、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
から選ばれ、R2が塩素、メチル又はエチルであり；そしてR1が場合により(C3-C10)シクロアルキルによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C3-C10)シクロアルキルは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
最後に本発明は更に、R3が式(IV)の窒素原子連結(C1-C10)ヘテロ環基であり、かつR7が下記式：
Figure 0004560411
から選ばれ、R2が塩素、メチル又はエチルであり；そしてR1が場合により(C6-C10)アリールによって置換される(C1-C4)アルキルからなる群より選ばれ、ここで当該(C1-C4)アルキル又は(C6-C10)アリールは場合によりヒドロキシ、ハロゲン、CN-、(C1-C6)アルキル、HO (C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-NH(C=O)-、NH2 (C=O)-、(C1-C6)アルコキシ又は(C3-C10)シクロアルキルからなる群より独立に選ばれる１〜３の好適な成分によって置換され、当該(C3-C10)シクロアルキルは場合によりハロゲン又は(C1-C6)アルキル-から選ばれる１以上の成分によって置換される、式(I)の化合物を提供する。
式Ｉの他の化合物の例は以下である:
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-メタンスルホニルアミノ-エチル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2-ホルミルアミノ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
5- [4- (1-アミノ-シクロプロピルメチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2- クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(1-ヒドロキシ-シクロプロピルメチル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
5- [4- (2-アミノ-2-メチル-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2-クロロ- N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (3-ジフルオロメトキシ-2-ヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H-[1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2-メチル-ベンズアミド;
5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1- ヒドロキシメチル-シクロヘプチルメチル)-2-メチル-ベンズアミド;
N- (1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2-メチル-ベンズアミド;
1-({2-クロロ-5-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンゾイルアミノ}-メチル)-シクロヘプタンカルボン酸アミド;
2-クロロ-N- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチル]-5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロプル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシメチル-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
1-({2-クロロ-5-[4-(2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1, 2, 4] トリアジン-2-イル]- ベンゾイルアミノ}-メチル)-シクロへプタンカルボン酸アミド;
2-クロロ-5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- フェネチル-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロo-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロへキシルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロペンチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロブチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-トリフルオロメトキシ-プロピル)- 3, 5-オキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2-ヒドロキシ-ブチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
5-[4-(2-アミノ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2-クロロ-N-(1- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [3, 5-ジオキソ-4- (2-オキソ-プロピル)-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジンン-2-イル]-N- (l- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [3, 5-ジオキソ-4- (2-オキソ-エチル)-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ- シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [3, 5-ジオキソ-4- (2-トリフルオロメトキシ-エチル)-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]- N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (1-ヒドロキシ-シクロブチルメチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2- イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-ピリジン-4-イル-エチル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-ピリジン-3-イル-エチル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-ピリジン-2-イル-エチル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (4-ヒドロキシ-テトラヒドロピラン-4- イルメチル)-3, 5-ジオキソ4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-チオフェン-2-イル-エチル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2-フラン-2-イル-2-ヒドロキシ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2- イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
5- (4-カルバモイルメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-2-クロロ-N- [2- (2- クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチル]-5- [4- (2-メトキシ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ- 3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
5- [4- (2-カルバモイル-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2-クロロ-N-[2- (2-クロロ-フェニル)-エチル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチル]-5- [4- (2-ヒドロキシ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ- 3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチル]-5- [4- (3-ヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ- 3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
5-(4-カルバモイルメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H-[1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-2-クロロ-N- (1- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-メトキシ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2-ジメチルアミノ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- (4-シアノメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-N- (1-ヒドロキシ- シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (3-ヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
5- [4- (2-アミノ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2-クロロ-N- (1- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- (4-オキシラニルメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ- 3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-ベンズアミド;
5- [4- (2-アセチルアミノ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2-クロロ-N- (1- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-オキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- (3, 5-ジオキソ-4-フェネチル-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-N- (1-ヒドロキシ- シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
5-(4-ベンジル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H-[1, 2, 4]トリアジン-2-イル)-2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ- シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5-[4-(2-シアノ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H-[1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- (3, 5-ジオキソ-4-ピリジン-2-イルメチル-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-N- (1- ヒドロキシ-シアノへプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- (3, 5-ジオキソ-4-ピリジン-3-イルメチル-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-N- (1- ヒドロキシ-シアノヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- (3, 5-ジオキソ-4-ピリジン-4-イルメチル-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-N- (1- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
5- [4- (2-カルバモイル-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2-クロロ-N- (1- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2-メチル-ベンズアミド;
5-[4-(2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H-[1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ- シクロヘプチルメチル)-2-メチル-ベンズアミド;
5- [4- (2-カルバモイル-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N-(1-ヒドロキシ- シクロヘプチルメチル)-2-メチル-ベンズアミド;
5- [4- (3-アミノ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2-クロロ-N- (1- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
(2- {4-クロロ-3- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-フェニル}-3, 5-ジオキソ-2, 5-ジヒドロ- 3H- [1, 2, 4] トリアジン-4-イル)-酢酸tert-ブチルエステル;
2-クロロ-5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
5- (4-カルバモイルメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-2-クロロ-N- (1- シアノ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
N-アダマンタン-1-イルメチル-5- (4-カルバモイルメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-2-クロロ-ベンズアミド;
5- (4-カルバモイルメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-2-クロロ-N- (4, 4- ジフルオロ-1-フェニル-シクロヘキシルメチル)-ベンズアミド;
5-(4-カルバモイルメチル-3,5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H-[1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-2-クロロ-N-(1-p-トリル-シクロヘキシルメチル)-ベンズアミド;
5- (4-カルバモイルメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-2-クロロ-N- (1- ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シアノヘキシルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-3, 3-ジメチル-シクロヘキシルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-エチル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]- ベンズアミド;
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロオクチルメチル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ- 3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-ベンズアミド;
5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ- シクロヘプチルメチル)-2-メチル-ベンズアミド;
5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N-(1-ヒドロキシ- シクロヘプチルメチル)-2-メチル-ベンズアミド;
5- (4-カルバモイルメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-2-クロロ-N- (1- ヒドロキシ-シクロオクチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (2-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
5- [4- (3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2-クロロ- N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- (4-メチルカルバモイルメチル-3, 5-ジオキソ- 4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチル]-5- (4-ジメチルカルバモイルメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)- ベンズアミド;
2-クロロ-N- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチル]-5- [4- (2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-3, 5-ジオキソ- 4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]- ベンズアミド ;
2-クロロ-N- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチル]-5- [3, 5-ジオキソ-4- (2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)- 4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]- ベンズアミド;
2-クロロ-N- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチル]-5- [4- (2-メチルカルバモイル-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]- ベンズアミド;
2-クロロ-N- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチル]-5- [4- (2-ジメチルカルバモイル-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]- ベンズアミド;
2-クロロ-N- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチル]-5- [3, 5-ジオキソ-4- (2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)- 4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジンン-2-イル]- ベンズアミド;
2-クロロ-5- (4-ジメチルカルバモイルイメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)- N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)- ベンズアミド;
2-クロロ-5- (4-エチルカルバモイルメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)- ベンズアミド;
2-クロロ-5- [3, 5-ジオキソ-4- (2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)- ベンズアミド;
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2-モルホリン-4-イル-2-オキソ-エチル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]- ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (イソプロピルカルバンモイル-メチル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]- ベンズアミド;
2-クロロ-5-[3,5-ジオキソ-4-(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-4, 5-ジヒドロ-3H-[1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)- ベンズアミド;
2-クロロ-5-{4-[(シクロプロピルメチル-カルバモイルl)-メチル]-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル}-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
5- (4-ジメチルカルバモイルメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2,4] トリアジン-2-イル)-N- (1- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-2-メチル-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン- 2-イル]-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-3, 5-ジオキソ- 4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロオクチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-3, 5-ジオキソ- 4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロオクチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロオクチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロペンチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロペンチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H-[1, 2,4 ] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロペンチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロブチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロブチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-3, 5-ジオキソ- 4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド ;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロペンチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシメチル-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシメチル-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)- 3, 5-オキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-3, 5-ジオキソ- 4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-3,5-ジオキソ- 4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (3-エトキシ-2-ヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-3-イソプロポキシ-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
5-[4-(3-tert-ブトキシ-2-ヒドロキシ-プロピル)-3,5-ジオキソ-4,5-ジヒドロ-3H-[1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2- クロロ-N- (l-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチル]-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ- 4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5-[3,5-ジオキソ-4-(3, 3, 3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3, 3-ジメチル-ブチル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
3- (2- {4-クロロ-3- [ (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-カルバモイル]-フェニル}-3, 5-ジオキソ-2, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-4-イル)-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピオン酸メチルエステル;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イル-プロピル)- 3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
5- [4- (3-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2- クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチル]-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-5-[4-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (2-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (2-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-3, 5-ジオキソ- 4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (2-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2,4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N-フェネチル-ベンズアミド;及び
2-クロロ-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N-(2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-ベンズアミドイド。
本発明はまた、本発明の以下の好ましい化合物を提供する：
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-3,5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- (4-シアノメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-N- (1-ヒドロキシ- シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン- 2-イル]-N- (1-ヒドロキシメチル-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2-シアノ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2-メチル-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘキシルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクオクチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-3, 5-ジオキソ- 4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [3, 5-ジオキソ-4- (3, 3, 3-トリフルオロ-2-ヒドロキシ-プロピル)-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチル)-ベンズアミド;
5- (4-カルバモイルメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-2-クロロ-N- (1- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-メトキシ-エチル)-3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド;
5- [4- (2, 3-ジヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-N- (1-ヒドロキシ- シクロヘプチルメチル)-2-メチル-ベンズアミド;
5- [4- (3-アミノ-2-ヒドロキシ-プロピル)-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-2-クロロ- N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-ベンズアミド;及び
2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド。
本発明はまた、式Ｉに挙げられた化合物と同一であるが、実際には、１以上の原子が一般的に発見される原子量又は質量数と本質的に異なる原子量又は質量数を有する原子で置換される同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例は、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、フッ素原子及び塩素原子、例えばそれぞれ2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F及び36Clを含む。上記同位体及び／又は他の原子の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ及び当該化合物又は当該プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば3H及び14C等の放射活性同位体が組み込まれている化合物は、薬物及び／又は基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化すなわち3H同位体及び炭素-14すなわち14C同位体は、その調製の容易さ及び検出能のため特に好ましい。更に、デュウテリウム2H等の重同位体置換は、大きな代謝的安定性から得られる特定の治療的利点、例えばin vivoでの増加した半減期又は低減した投薬必要量をもたらし、そのためある状況下で使用することができる。同位体標識された本発明の式Ｉの化合物及びそのプロドラッグは、一般的に、非同位体標識試薬を容易に入手可能な同位体標識試薬と置換することによって、「スキーム」及び／又は下記の「実施例」及び調製に開示された方法を実施することによって調製することができる。
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩は、単球及び／又はマクロファージに限定されない哺乳動物の細胞による過剰な又は無秩序なサイトカイン産生によって悪化する又は引き起こされる、ヒト又は他の哺乳動物のいずれかの疾患状態の予防又は治療的処置のための医薬の製造に用いることができる。
本発明は、式Ｉの化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含む、それを必要としている哺乳動物におけるIL-1介在疾患を治療する方法に関する。
本発明はまた、IL-1介在症状を治療する方法に関する。本明細書で定義する「IL-1介在症状」は、以下の症状を治療するために有効な式Ｉの化合物の有効量をヒトを含む哺乳動物に投与することを含む当該哺乳動物における、（乾癬性関節炎、ライター症候群、リウマチ様関節炎、痛風、外傷性関節炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節炎、痛風性関節炎及び急性滑膜炎を含む）関節炎、炎症性腸疾患、クーロン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、喘息、気管支慢性閉塞性肺疾患、慢性肺炎症性疾患、肺住血吸虫症、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、癌、組織潰瘍形成、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、骨吸収疾患、人工関節インプラントの弛緩、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、鬱血性心不全、心筋梗塞、卒中、脳虚血、頭部外傷、神経外傷、脊髄損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、偏頭痛、憂鬱、末梢神経障害、疼痛、脳のアミロイド・アンギオパチー、nootropicもしくは認識亢進、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼派菅形成、角膜損傷、黄班変性症、角膜瘢痕、強膜炎、異常創傷治癒、やけど、自己免疫疾患、ハンチントン病、糖尿病、AIDS、悪液質、敗血症、敗血症ショック、内毒素性ショック、結膜炎ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素性ショック症候群、脳マラリア、心臓性及び腎性再潅流傷害、血栓症、糸球体腎炎、移植と宿主の反応、同種移植の拒絶反応、臓器移植毒性、潰瘍性大腸炎、又は筋変性からなる群より選ばれる疾患又は障害を含むがこれらに限定されない。
本発明は、式Ｉに従う化合物の有効量及び薬学的に許容される担体を含む、哺乳動物におけるIL-1介在疾患の治療のための医薬組成物に関する。
本発明は、IL-1介在症状の治療に有効な式Ｉに従う化合物の有効量及び薬学的に許容される担体を含む、ヒトを含む哺乳動物におけるかかる症状の治療のための医薬組成物に関する。
好ましくは、本発明の化合物は、リウマチ様関節炎、変性性関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気道の共鳴亢進、敗血症ショック、糸球体腎炎、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の成長及び転移、菌芽細胞白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄脳膜炎、骨粗鬆症、やけど、虚血性心疾患、卒中及び静脈瘤の治療に有用である。
本発明はまた、治療に使用するための、前に定義した式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を提供する。
別の局面では、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、前に定義した式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の使用を提供する。
本発明は更に、前に定義した式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む変形性関節炎の治療方法を提供する。
本発明は更に、前に定義した式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む、(例えばリウマチ様関節炎、過敏性腸症候群、アテローム性動脈硬化又は乾癬の治療における)免疫抑制をもたらす方法を提供する。
本発明はまた、前に定義した式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物の治療上有効量を患者に投与することを含む、(例えば喘息又はCOPD)の閉塞性気道障害を治療する方法を提供する。
本明細書で用いる「治療」の語は、かかる語を適用する障害又は症状、あるいはかかる障害又は症状の１以上の症候を取り除き、緩和し、進行を阻止し又は抑制することを意味する。本明細書で用いる「治療」の語は、「治療」が上記のように直接に定義される場合には、治療行為を言う。
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と関連して前に定義した、式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
本発明は更に、前に定義した式(I)の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と混合することを含む本発明の医薬組成物の調製方法を提供する。
上記治療的使用のために、投与される投薬量は、勿論、使用する化合物、投与形態、所望の治療及び指摘された障害によって変動する。式(I)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)の一日の投薬量は、1 mg〜1 g、好ましくは1 mg〜250 mg、より好ましくは10 mg〜100 mgの範囲である。
本発明はまた、徐放組成物を包含する。本発明はまた、式Ｉの化合物の調製方法及びかかる方法において用いられる中間体に関する。
本発明の方法の一つの実施態様は、以下に記載するスキームＩ〜IVに概略された１以上の合成方法によって実施することができる、式Ｉの化合物の調製に関する。本発明はまた、式(I)の化合物の合成に有用であって、以下のスキームＩ〜IVで特定される方法及び中間体を提供する。
当業者は、本発明の化合物が多種多様の疾患の治療に有用であることを理解するだろう。当業者はまた、本発明の化合物を特定の疾患の治療に用いる場合に、本発明の化合物が当該疾患のために用いられる種々の現存する治療剤と混合できることを理解するだろう。
リウマチ様関節炎の治療のためには、本発明の化合物は、抗TNFモノクローナル抗体(例えばレミケード、CDP-870及びD2E7)及びTNF受容体イムノグロブリン分子(例えばエンブレル（登録商標）)、COX-2阻害剤(例えばメロキシカム、デレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パラコキシブ及びエトリコキシブ)低用量メトトレキサート、レフノミド等のTNF阻害剤；シクレソニド; ヒドロキシクロロカイン、d-ペニシルアミン、オーラノフィン又は非経口用もしくは経口用の金などの薬剤と混合することができる。
本発明は更に、本発明の化合物と、ジロートン; ABT-761; フェンロートン; テポキサリン; アボット-79175; アボット-85761;N- (5-置換)- チオフェン-2-アルキルスルホンアミド; 2, 6-ジ-tert-ブチルフェノール ヒドラゾン; ゼネカ ZD-2138等のメトキシテトラヒドロピラン; 化合物SB-210661; L-739,010等のピリジニル-置換 2-シアノアフタレン化合物; L-746,530等の2-シアノキノリン化合物; MK-591、MK-886及びBAY x 1005等のインドール及びキノリン化合物からなる群より選ばれる、ロイコトリエン生合成阻害剤、5-リポキシゲナーゼ (5-LO) 阻害剤、又は5-リポキシゲナーゼ活性化蛋白質 (FLAP) アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は更に、本発明の化合物と、L-651,392等のフェノチアジン-3-オン; CGS-25019c等のアミジノ化合物; オンタゾラスト(ontazolast)等のベンゾキサルアミン; BIIL 284/260等のベンゼンカルボキシイミダミド;及びザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast) (MK-679)、RG-12525、 Ro-245913、イラルカスト(iralukast) (CGP 45715A)及びBAY x 7195等の化合物からなる群より選ばれるロイコトリエンLTB4、LTC4、LTD4及びLTE4受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は更に、本発明の化合物と、アイソフォームPDE4Dの阻害剤を含むPDE4阻害剤との組み合わせに関する。
本発明は更に、本発明の化合物と、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェフェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン及びクロルフェニラミンを含む抗ヒスタミン性のH1受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は更に、本発明の化合物と、胃粘膜保護 H2受容体アンタゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は更に、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン、フェニルエフリン(phenylephrine)、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩及びエチルノルエピネフリン塩酸塩を含む、α1-及びα2-アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮性の交感神経興奮作用剤との組み合わせに関する。
本発明は更に、本発明の化合物と、イプラトトピウムブロミド; チオトロピウムブロミド; オキシトロピウムブロミド; ピレンゼピン;及びテレンゼピンを含む抗コリン作用性剤との組み合わせに関する。
本発明は更に、本発明の化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテノール、サルブタモール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール・メシレート;又は、セオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンタニン(methylxanthanines);ナトリウム・クロモグリケート;又はムスカリン性受容体(M1、M2及びM3)アンタゴニストを含む、β1-からβ4-アドレナリン受容体アゴニストとの組み合わせに関する。
本発明は更に、本発明の化合物と、インシュリン様成長因子型I (IGF-1)類縁体との組み合わせに関する。
本発明は更に、本発明の化合物と、プレドニソン、プレドニソロン、フルニソリド、トリアムシノロン・アセトニド、ベクロメタソン・ジプロピオネート、ブデソニド、フルチカソン・プロピオネート及びモメタソン(mometasone)・フロエートを含む、減少した全身性副作用を有する空気感染性グルココルチコイドとの組み合わせに関する。
本発明は更に、本発明の化合物と、(a) トリプターゼ阻害剤; (b) 血小板活性化因子 (PAF) アンタゴニスト; (c) インターロイキン変換酵素 (ICE) 阻害剤; (d) IMPDH 阻害剤; (e) VLA-4 アンタゴニストを含む接着分子阻害剤; (f) カテプシン; (g) MAP キナーゼ阻害剤; (h) グルコース-6 リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤; (i) キニン-B1-及び B2-受容体アンタゴニスト; (j) 例えばコルシシン等の抗痛風剤; (k) 例えばアロプリノール等のキサンチンオキシダーゼ阻害剤; (l) 例えばプロベネシド等の尿酸排出剤、サルフィンピラゾン及びベンズブロマロン; (m) 成長ホルモン分泌促進物質; (n) 形質転換成長因子 (TGFβ); (o) 血小板由来成長因子 (PDGF); (p) 例えば塩基性線維芽細胞増殖因子 (bFGF)等の線維芽細胞増殖因子; (q) 顆粒球マクロファージコロニー刺激因子 (GM-CSF); (r) 唐辛子クリーム; (s) NKP-608C; SB-233412 (タルネタント(talnetant))及びD-4418からなる群より選ばれるタキキニンNK1及びNK3受容体アンタゴニスト; 並びに (t) UT-7及びZD-0892からなる群より選ばれるエラスターゼ阻害剤との組み合わせに関する。
本発明は更に、本発明の化合物と、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤(MMPs)、すなわちストロメリシン、コラゲナーゼ及びゲラチナーゼ、並びにアグレカナーゼ; 特にコラゲナーゼ-1 (MMP-1)、コラゲナーゼ-2 (MMP-8)、コラゲナーゼ-3 (MMP-13)、ストロメリシン-1 (MMP-3)、ストロメリシン-2 (MMP-10)及びストロメリシン-3 (MMP-11)との組み合わせに関する。
本発明の化合物はまた、変形性関節炎の治療のための現存する治療剤と組み合わせて用いることができる。組み合わせに用いられる好適な薬剤は、ピロキシカム等の標準的非ステロイド性抗炎症剤 (以下、NSAID's)、ジクロフェナク、ナプロイセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン及びイブプロフェン等のプロピオン酸、メフェナム酸等のフェナメート、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、フェニルブタゾン等のピラゾロン、アスピリン等のサリシレート、セレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ及びエトリコキシブ等のCOX-2阻害剤、コルチコステロイド等の鎮痛薬及び関節炎療法、並びにヒアルガン(hyalgan)及びシンビスク(synvisc)等のヒアルロン酸を含む。
本発明の化合物は、エンドスタチン及びアンジオスタチン等の抗癌剤、又はアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテラ及びファルネシル トランスフェラーゼ阻害剤等の細胞毒性剤、VegF阻害剤、COX-2阻害剤、並びにメトトレキサート抗腫瘍剤等の代謝拮抗物質、特に、ビンブラスチン及びビンクリスチン等のビンカアルカロイドを含む細胞***抑制薬と組み合わせて使用することができる。
本発明の化合物はまた、ビラセプト、AZT、アシクロビア及びファムシクロビア等の抗ウイルス剤、及びバラント等の防腐化合物と組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物はまた、カルシウムチャンネル遮断薬等の心臓脈管剤、スタチン等の脂質低下剤、フィブリン酸、β−遮断薬、Ace阻害剤、アンジオテンシン-2 受容体アンタゴニスト及び血小板凝結阻害剤と組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物は、抗鬱剤(例えばセルトラリン)等のCNS剤、抗パーキンソン薬(例えばデプレニル、L-ドーパ、レクップ(Requip)、ミラペックス、セレギン及びラサギリン等のMAOB阻害剤、タスマール等のcomP阻害剤、A-2阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、NMDAアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト及び神経一酸化窒素シンターゼの阻害剤)、及びドネペジル、タクリン、COX-2阻害剤、プロペントフィリン又はメトリフォネート等の抗アルツハイマー薬と組み合わせて用いることができる。
本発明の化合物は、ロロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン又はフォソマックス等の骨粗鬆症薬及びFK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン及びメトトレキサート等の免疫抑制剤と組み合わせて用いることができる。
式Ｉの化合物は、以下の反応スキーム及び議論に従って調製できる。反応スキーム及び議論中でR1〜R7を特に断らない限り、前記定義の通りである。
Figure 0004560411
Figure 0004560411
スキーム１は、式Ｖの化合物の調製を示す。式VIの化合物は、塩基存在下、式VIIの化合物との反応により式Ｉの化合物から調製することができ、ここで、Lはクロロ、ブロモ、ヨード、トシレート又はメシレート等の好適な脱離基である。好適な塩基は、トリエチルアミン、ポリマー支持BEMP、セシウムカーボネート、カリウムカーボネート及び水素化ナトリウムを含むがこれらに限定されず、セシウムカーボネートが好ましい。上記反応は、0 ℃〜100 ℃の範囲の温度で、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、等量のジメチルスルホキシド及びアセトン又は等量のジメチルホルムアミド及びアセトンを含むがこれらに限定されない極性溶媒の存在下で、一般的に２時間〜72 時間で実施でき、好ましい条件は、ジメチルスルホキシド中で室温で18時間である。
式Ｖの化合物は、そのままで又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフランを含むがこれらに限定されない極性溶媒の存在下で、式VIIIの好適な置換エポキシドの反応により式Ｉの化合物から調製することができる。上記反応は、0 ℃〜100 ℃の範囲の温度で、２〜72 時間で実施することができ、好ましい条件は、ジメチルホルムアミド中で60 ℃で24時間である。
スキーム２は式Vの化合物の調製を示す。式Ｖの化合物は、1- [3- (ジメチルアミノ) プロピル]-3-エチルカルボジイミド (EDCI)、 ジシクロヘキシルカルボジイミド (DCC)、 1,1'- カルボニルジイミダゾール (CDI)等のカップリング試薬及びジメチルアミノピリジン(DMAP)又はトリエチルアミン等の塩基の存在下、メチレンジクロリド、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒中で、好ましくは、ジメチルホルムアミド中で、1- [3- (ジメチルアミノ) プロピル]-3-エチルカルボジイミドとジメチルアミノピリジンの存在下で、式XIVの化合物、H2N-R1と反応させることにより、式IXの化合物から調製することができる。上記反応は、22 ℃〜60 ℃の温度で１時間〜20時間、好ましくは22 ℃で18時間で実施することができる。
式Ｖの化合物は、ジメチルアミノピリジン (DMAP)、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液又は水酸化カリウム水溶液を含むがこれらに限定されない塩基の存在下、メチレンクロリド、酢酸エチル、ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒中で、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液及びジクロロエタン中で、式XIVの化合物との反応により式Ｘの化合物から調製してもよい。上記反応は、22 ℃〜60℃の温度範囲で、１時間〜24時間、好ましくは室温で３時間で実施することができる。化合物Ｘは、化合物IXから、酢酸エチル、メチレンクロリド又はジクロロエタン等の極性非プロトン性溶媒の存在下で、22 ℃〜60 ℃の温度で１時間〜24時時間、チオニルクロリド又はオキサリルクロリド等の酸クロリドを発生させる試薬との反応により、好ましくはメチレンクロリド中で室温で16時間、オキサリルクロリドとの反応により調製することができる。
スキーム３は、スキーム２に記載の方法によって式Ｖの化合物に変換し得る式IXの化合物の調製を示す。式IXの化合物は、脱カルボキシル化条件、好ましくはメルカプト酢酸を水酸化ナトリウム等の塩基を含む水中で22 ℃〜160 ℃の温度で１時間〜24時間、好ましくは100 ℃で18時間用いて式XIの化合物から調製することができる。
スキーム４は式XIII及びXIの化合物の調製を示す。式XIの化合物は、スキーム３に記載の方法により式IXの化合物に変換することができる。
式XIの化合物は、50% 硫酸等の酸との反応により60 ℃〜120 ℃の温度で、一般的には30分間〜6時間、好ましくは120 ℃で２時間で、R8が好適なアルキル(C1-C2)である式XIIIの化合物から調製することができる。
R8が好適なアルキル(C1-C2)である式XIIIの化合物は、式XIIの化合物から得られるジアゾニウム中間体から調製することができる。ジアゾニウム中間体は、式XIIの化合物を塩酸及び／又は氷酢酸等の酸と反応させ、次いで水等の溶媒中で0 ℃〜25 ℃の温度で、亜硝酸ナトリウムによって処理することによって調製することができ、反応は一般的に30分間〜２時間、好ましくは10 ℃で30分間である。式XIIの化合物は、塩基性条件下、上記ジアゾニウム中間体と式XVIIの化合物 : R8 O (C=O) N (C=O) CH2 (C=O) N (C=O) O R8との反応により調製する。反応は、典型的には、0 ℃〜120 ℃の温度で、好ましくは10 ℃で、塩基として酢酸ナトリウムを用いて行い、次いで反応は一般的に１時間〜24時間、好ましくは４時間行う (Carrool, R. D.; et. al. ; J. Med. Chem. , 1983, 26, 96-100)。
上記の種々の障害に関する本発明の化合物の活性は、１以上の以下のアッセイに従って測定することができる。試験した本発明の全ての化合物は、下記のin vitroでのアッセイにおいて10μM未満のIC50を示した。
好ましくは、本発明の化合物は、下記のin vitroでのアッセイにおいて、100 nM未満、より好ましくは50 nM未満、最も好ましくは10 nM未満のIC50を示す。更に、本発明の化合物は好ましくは、0.01 nM〜100 nMの範囲、より好ましくは0.05 nM〜50 nMの範囲、最も好ましくは0.10 nM〜10 nMの範囲のIC50を示す。
薬理学的解析
ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(bbATP)等の特定の化合物は、原形質膜中おいて細孔の形成をもたらすP2X7受容体のアゴニストとして知られている(Drug Development Research (1996), 37 (3), p. 126)。従って、当該受容体がエチジウムブロミド(蛍光DNAプローブ)の存在下にbbATPによって活性化される場合に、細胞内DNA-結合エチジウムブロミドの蛍光の増加が観察される。あるいは、プロピデウム色素YOPRO-1を、色素の取り込みを検出するために、エチジウムブロミドの代わりに使用することができる。蛍光の増加は、P2X7受容体の活性化の測定として用いることができ、その結果、P2X7受容体に与える化合物の効果を定量することができる。
このようにして、本発明の化合物は、P2X7受容体のアンタゴニスト活性について試験することができる。10-4M エチジウムブロミドを含む200 μlのTHP-1 細胞懸濁液 (2.5 x 106 細胞/ml、より好ましくは、文献に記載されたように、受容体発現を促進するためにLPS及びTNFとの組み合わせによって予め刺激されている)、10-5M bbATPを含む25 μlの高濃度カリウム低濃度ナトリウム緩衝液 (10 mM Hepes, 150 mM KCl, 5 mM D-グルコース及び1.0% FBS, pH 7.5)、及び 3 x 10-5M (好ましくは5 x 10-4M、より好ましくは1 x 10-4M、更に好ましくは1 x 10-3M)の試験化合物を含む25 μlの高濃度カリウム緩衝液、を含む250 μlの試験溶液を96-ウェル平底マククロタイタープレートに加えた。当該プレートをプラスチックシートで覆い、37℃で１時間インキュベートした。次いで、このプレートを励起波長 520 nm、発光波長 595 nm、スリット幅: Ex 15 nm, Em 20 nmのPerkin-Elmer蛍光プレートリーダーで読んだ。比較目的のため、試験では、bbATP (P2X7受容体ゴニスト)及びピリドキサール 5-リン酸(P2X7受容体アンタゴニスト)をコントロールとして分けて使用した。得られた読み取りから、pIC50値を各試験化合物について計算することができ、この数値はbbATPアゴニスト活性を50%減ずるために必要な試験化合物の濃度の負のロガリズムである。
このように、本発明の化合物は、サイトカインIL-1βを読み出しとして用いて、P2X7受容体のアンタゴニスト活性を試験することができる。ヘパリンの存在下で健常のボランティアから採集した血液は、Organon Technica (Westchester, PA)から得られたリンパ球分離媒体を用いて分画した。ひも状の単核細胞を含む得られたグラジュエント領域を採取し、10 mlの維持媒体 (RPMI 1640, 5 % FBS, 25 mM Hepes, pH 7.2, １% ペニシリン/ストレプトマイシン)で希釈し、細胞を遠心によって集めた。得られた細胞ペレットを10 mlの維持媒体に懸濁し、細胞数を計数した。平均的な実験では、2 x 105 単核細胞を0.1 mlの総体積で96-ウェルプレートの各ウェルに播種した。単球を２時間接着させた後、上清を廃棄し、接着した細胞を２回洗浄し、次いで５% C02環境下、37℃で終夜、維持培地中でインキュベートした。
培養した単球は、10 ng/ml LPS (E. coli 抗原型 055: B5; Sigma Chemicals, St. Louis, MO)で活性化することができる。２時間インキュベーションした後、活性化培地を除き、細胞を0.1 mlのチェース培地 (RPMI 1640, 1% FBS, 20 mM Hepes, 5 mM NaHCO3, pH 6.9)で２回洗浄し、次いで0.1 mlの試験薬剤を含むチェース培地を加え、プレートを30分間インキュベートした; 各試験薬剤の濃度は３つのウェルで評価した。次いで、ATPを2 mMの最終濃度となるように(pH 7の100 mMの原液から)加え、プレートを37 ℃で更に３時間インキュベートした。培地を集め、遠心によって浄化し、そのIL-1β量をELISA (R & D Systems; Minneapolis, MN)によって測定した。
本発明の組成物は、１以上の薬学的に許容される担体を用いる慣用的な方法で製剤化することができる。従って、本発明の活性化合物は、経口、舌下、鼻腔内、非経口(例えば静脈、筋肉内又は皮下)、局所又は直腸の投与、あるいは吸入又は吹き入れによる投与のための好適な形態で製剤化することができる。
経口投与のためには、医薬組成物は、結合剤(例えば未ゼラチン化トウモロコシでんぷん、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピル メチルセルロース);充填剤(例えばラクトース、マイクロクリスタリン・セルロース又はリン酸カルシウム); 滑剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ); 崩壊剤(例えばジャガイモでんぷん又はでんぷん・グリコール酸ナトリウム); 又は湿潤剤(例えばラウリル硫酸ナトリウム)等の薬学的に許容される賦形剤と共に、慣用的な方法によって調製される、例えば錠剤又はカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は当該分野で知られた方法によって被覆することができる。経口投与用の液状調製物は、例えば溶剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態をとることができ、あるいは使用前に水又は他の好適な媒質で構成するための乾燥製造物として提供することができる。かかる液状調製物は、懸濁化剤 (例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース又は水素化食用油脂); 乳化剤 (例えばレシチン又はアカシア); 非水溶性媒質 (例えばアーモンド油、油性エステル又はエチルアルコール) ; 及び保存剤 (例えばメチル又はプロピル p-ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸)等の薬学的に許容される添加剤と共に、慣用的な方法によって調製することができる。
舌下投与のためには、組成物は錠剤又は慣用的な方法で製剤化された錠剤又はトローチ剤の形態をとることができる。
式Ｉの化合物はまた、当業者に周知の方法に準じて徐放送達用に製剤化することもできる。かかる製剤例は、本明細書に参考としてその全体が援用されている、米国特許第3,538,214号明細書、同第4,060,598号明細書、同第4,173,626号明細書、同第3,119,742号号明細書及び同第3,492,397号明細書に見られる。
本発明の活性化合物は、慣用的なカテーテル法又は輸液を含む、注射による非経口投与のために製剤化することができる。注射用製剤は単位剤形、例えば保存剤が添加されたアンプル又は多用量容器として提供することができる。組成物は、油性又は水性媒質中で懸濁液、溶液又はエマルション等の形態をとることができ、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含んでもよい。あるいは、活性成分は、好適な媒質、例えば無菌の発熱物質のない水で使用前に再構成するための粉剤でもよい。
本発明の活性化合物はまた、例えばココアバター又は他のグリセリド等の慣用的な座薬基材を含む、座薬又は停留浣腸剤等の直腸組成物として製剤化することができる。
鼻腔内投与又は吸入による投与のためには、本発明の活性化合物は、患者によって圧迫されるかもしくはポンプで汲み上げられるポンプスプレー容器に入った、又はフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン、二酸化炭素もしくはその他の好適なガスを使用して、加圧型容器もしくは噴霧器からのエアゾール容器の提供としての、溶液剤、乾燥粉剤あるいは懸濁液の形態で簡便に送達することができる。加圧型エアゾールの場合には、投薬単位は、計量された量を送達するためにバルブを備えることによって決めることができる。加圧型容器又は噴霧器は、活性化合物の溶液又は懸濁液を含んでもよい。吸入又は吹き入れでの使用のためのカプセル剤及びカートリッジ(例えばゼラチン製)は、本発明の化合物の混合粉末及びラクトースもしくはデンプン等の好適な粉末状基材を含んで製剤化することができる。
上記の症状（炎症）の治療のための平均的な成人に対する経口、非経口又は鼻腔内の投与のための本発明の活性化合物の提案用量は、単位用量当たり0.1〜200 mgの活性成分であり、例えば日に１〜４回投与できる。
式(I)の化合物及びその薬学的に許容される塩及びその溶媒和物は、そのもののみを使用することもできるが、一般的には、式(I)の化合物/塩/溶媒和物(活性成分)を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体と併用した医薬組成物の形態で投与される。投与形態によっては、医薬組成物は、好ましくは活性成分の0.05〜99%W (重量%)、より好ましくは0.10〜70%Wを含み、また、好ましくは薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤又は担体の１〜99.95%W、より好ましくは30〜99.90%Wを含み、これらは全て、全組成物に基いた重量%である。
平均的な成人における上記症状の治療のためのエアゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの各計量用量又は「一吹き」が20μg〜1000μgの本発明の化合物を含むように調整される。エアゾールによる総日用量は、1OOμg〜10 mgの範囲内である。投与は日に数回、例えば２、３、４又は８回であり、各回に例えば１、２又は３用量である。
平均的な成人における上記症状(例えば成人呼吸困難症候群)の治療のためのエアゾール併用製剤は、好ましくは、エアゾールの各計量用量又は「一吹き」が１μg〜1000μgの本発明の化合物を含むように調整される。エアゾールによる総日用量は、1OOμg〜10 mgの範囲内である。投与は日に数回、例えば２、３、４又は８回であり、各回に例えば１、２又は３用量である。
平均的な成人における上記症状(例えば成人呼吸困難症候群)の治療のためのエアゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの各計量用量又は「一吹き」が20μg〜1000μgの本発明の化合物を含むように調整される。エアゾールによる総日用量は、1OOμg〜10 mgのP2X7受容体阻害剤の範囲内である。投与は日に数回、例えば２、３、４又は８回であり、各回に例えば１、２又は３用量である。
本発明はまた、式Ｉの化合物のプロドラッグの投与を含む医薬組成物、及び式Ｉの化合物のプロドラッグの投与を含む治療又は予防の方法を包含する。遊離のアミノ、アミド、ヒドロキシ又はカルボン酸を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基又は２以上(例えば２、３又は４)のアミノ酸残基のペプチド鎖がペプチド結合を介して、式Ｉの化合物の遊離のアミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基に共有結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般的に３文字記号で表される20の天然アミノ酸を含み、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、バリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンをも含む。プロドラッグはまた、カーボネート、カルバメート、アミド及びアルキルエステルが、式Ｉの上記置換基にプロドラッグ側鎖のカルボニル炭素を介して共有結合している化合物を含む。
以下の実施例は本発明の化合物の調製を説明する。融点は未調整である。NMRデータはppm(d)で記録し、試料溶媒(特に断らなければ、重クロロホルム)中の重水素ロックシグナルを基準とする。マススペクトルデータは、Gilson グラジュエント高速液体クロマトグラフィーに装着された、Micromass ZMD APCI Mass Spectrometerを使って得た。以下の溶媒及びグラジュエントを分析に使用した。溶媒 A; 98% 水/2% アセトニトリル/0.01% ギ酸、及び溶媒 B; 0.005% ギ酸を含むアセトニトリル。典型的には、グラジュエントは、約４分間、95%の溶媒 Aから開始し、100%の溶媒 Bで終了した。主溶出成分のマクスペクトルは、165 AMU〜1100 AMUの分子量の範囲をスキャンするポジティブイオンモード又はネガティブイオンモードで得た。比旋光度はナトリウムD線(589 nm)を用いて室温で測定した。工業用試薬は純度の高いものを使用した。THFはテトラヒドロフランを言う。DMFはN, N-ジメチルホルムアミドを言う。クロマトグラフィーは、32〜63 mm シリカゲルを用い、窒素圧(フラッシュクロマトグラフィー)条件下で行うカラムクロマトグラフィーを言う。室温又は気温は、20〜25 ℃を言う。全ての非水溶性反応は、簡便性及び収量を最大にするため、窒素雰囲気下で行った。減圧下の濃縮は、ロータリーエバポレーターを使用したことを意味する。
当業者は、場合によっては、調製に保護基が必要であることを理解できよう。標的分子を合成した後、当該保護基は、例えばGreene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (3rd Ed, John Wiley & Sons 1999)に記載の当業者に周知の方法によって除去することができる。
実施例 1
5-(4-カルバモイルメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H-[1, 2, 4]トリアジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシ- シクロヘプチルメチル)-2-メチル-ベンズアミド
Figure 0004560411
(A) 5-アミノ-2-メチル-安息香酸・塩酸塩
5-ニトロ-2-メチル-安息香酸 (17.1 g, 94.4 mmol)及び10% Pd/C (500 mg)のエタノール (500 mL)のスラリーを、室温で４時間、40 psi 水素ガス下で攪拌した。HClを加え、溶液をセライトパッドでろ過した。ろ液を真空下で濃縮し、標題化合物(17.2 g)を得た。
(B) 2- (3-カルボキシ-4-メチル-フェニル)-3, 5-ジオキソ-2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- [1, 2, 4] トリアジン-6-カルボン酸
5-アミノ-2-メチル-安息香酸・塩酸塩 (15.2 g, 81.2 mmol)の酢酸 (300 mL)溶液に、濃HCl (21.0 mL)を加えた。得られたスラリーを室温で30分間攪拌した。次いで、反応を10 ℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム(6.17 g, 89.4 mmol)の水(15 mL)溶液を一滴ずつ加えた。酢酸ナトリウム(14.7 g, 179.0 mmol)及び(3-エトキシカルボニルアミノ-3-オキソ-プロピオニル)-カルバミン酸エチルエステル (J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1991, 2317) (22.0 g, 89.4 mmol)を加えてから、反応を10℃で30分間攪拌した。反応を10℃で20分間攪拌した後、室温まで昇温し、１時間攪拌した。次いで、酢酸ナトリウム (6.7 g, 81.2 mmol)を加え、反応を14時間リフラックスした。50% の H2SO4 (88.0 mL) 水溶液を加え、反応を２時間リフラックスした。反応を冷却し、次いで水 (50 mL)を加えた。得られた黄褐色沈殿をろ過し、水で洗浄し、乾燥し、標題化合物(17.8 g)を得た。
(C) 5- (3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-2-メチル-安息香酸
2- (3-カルボキシ-4-メチル-フェニル)-3, 5-ジオキソ-2, 3, 4, 5-テトラヒドロ- [1, 2, 4] トリアジン-6- カルボン酸 (110 gm)を2.4当量の水酸化ナトリウム及び1.1当量のメルカプト酢酸と共に、８倍体積の水に加えた。反応がHPLCによって完了する時点まで、約18時間リフラックス (100〜105 ℃)するために、反応混合物を加熱した。30% 水酸化ナトリウム及びトルエンを加え、得られた混合物を攪拌した。静止すると、大きな界面が見られた。更に、水、トルエン及び酢酸エチルを加えた。界面は小さくなった。水層を分離し、2N HClで処理した。pH 2で固体が析出し、スラリーを10 ℃未満まで冷却した。固体をゆっくりとろ過し、真空オーブンで乾燥し、69 gmの標題化合物を得た。
(D) 5- (3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-N- (1-ヒドロキシ- シクロヘプチルメチル)-2-メチル-ベンズアミド
5- (3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-2-メチル-安息香酸 (5.0 g, 20.2 mmol)、 1-アミノメチル-シクロヘプタノール HCl (5.4 g, 30.3 mmol)、 EDCI (5.8 g)及び DMAP (7.4 g, 60.6 mmol)のDMF (67.3 mL)スラリーを室温で14時間攪拌した。次いで、反応を1 N HCl (50 mL)に注ぎ、(15倍の)水で希釈した。水溶液を CH2Cl2 (3x)で抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色固体を得た。粗生成物を CH2Cl2から再結晶し、標題化合物をオフホワイト固体(3.1 g)として得た。
(E) 5- (4-カルバモイルメチル-3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-N- (1- ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-2-メチル-ベンズアミド
5- (3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-N- (1-ヒドロキシ- シクロヘプチルメチル)-2-メチル-ベンズアミド (200.0 mg, 0.537 mmol)及び Cs2CO3 (290.3 mg, 0.891 mmol)のスラリーを、DMSO (1.79 mL, 0.3 M)中で、室温で15分間攪拌した。2-ブロモアセトアミド (74.1 mg, 0.537 mmol) を加え、反応を室温で14時間攪拌した。反応を(15倍)の水で希釈し、水溶液を CH2Cl2 (3x)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、黄褐色の油を得た。粗生成物をIPE/Et2O/CH2Cl2から摩砕し、標題化合物を黄褐色固体 (105 mg)として得た。LCMS (m/z) 430.5 M+1。
以下の表１で特定される実施例２〜43の化合物は、実施例１の方法に準じて調製できる。
Figure 0004560411
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実施例 45
2-クロロ-N- [2- (2-クロロ-フェニルl)-エチル]-5- (4-メチルカルバモイルメチル- 3, 5-ジオキソ-4, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-ベンズアミド
Figure 0004560411
(A) (2- {4-クロロ-3- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-フェニル}-3, 5-ジオキソ- 2, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-4-イル)-酢酸
実施例34 (358 mg, 0.69 mmol)及びTFA (1 mL)の溶液を室温で18時間攪拌した。溶媒を真空で除き、過剰のTFAをCH2Cl2 (3x)を用いて共沸した。粗淡茶色固体をヘキサン中で摩砕し、標題化合物 (295 mg)を得た。
(B) 2-クロロ-N- [2- (2-クロロ-フェニル)-エチル]-5- (4-メチルカルバモイルメチル-3, 5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-ベンズアミド
(2-{4-クロロ-3-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチルカルバモイル]-フェニル}-3,5-ジオキソ-2, 5- ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-4-イル)-酢酸 (71.4 mg, 0.154 mmol)、メチルアミン HCl (15.6mg, 0.231 mmol)、 EDCI (44.4 mg, 0.231 mmol)及び DMAP (75.5 mg, 0.616 mmol) のDMF (1.0 mL)スラリーを室温で20時間攪拌した。反応を1 N HClで希釈し、５時間攪拌した。粗生成物をろ過し、ヘキサンから摩砕し、標題化合物 (20 mg)を得た。LCMS (m/z) 476.1 M+1。
以下の表２で特定される実施例46〜60の化合物は、実施例45の方法に準じて調製できる。
Figure 0004560411
Figure 0004560411
Figure 0004560411
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実施例 16
2-クロロ-N-(1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-3-メトキシ-プロピル)-3,5- ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H-[1, 2. 4]トリアジン-2-イル]-ベンズアミド
Figure 0004560411
A) 2-クロロ-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-5- [4- (2-ヒドロキシ-3-メトキシ- プロピル)-3, 5-オキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル]-ベンズアミド
5- (3, 5-ジオキソ-4, 5-ジヒドロ-3H- [1, 2, 4] トリアジン-2-イル)-N- (1-ヒドロキシ-シクロヘプチルメチル)-2- メチル-ベンズアミド (1.77 g, 4.5 mmol)及びR- (-)-グリシジルメチルエーテル (2.5 mL, 27.8 mmol) のDMF (4.5 mL)溶液を60 ℃で18時間加熱した。反応を冷却し、1N HClで希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を併せ、飽和炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム及び活性炭で乾燥し、ろ過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (EtOAcで溶出)によって精製し、次いで酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化し、標題化合物 (1.62 g)を得た。LCMS (m/z) 479.5 M-1。
表３で特定される実施例62〜99の化合物は実施例61の方法に準じて調製できる。
Figure 0004560411
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本発明は、本明細書に記載された特定の実施態様によってその範囲が限定されるものではない。実際に、本明細書に記載された発明に加えた本発明の種々の修飾が、先述の詳細な説明と添付図から当業者には明らかであろう。かかる修飾は、添付の請求の範囲内にあることを意味する。
全ての特許、特許出願、刊行物、試験方法、文献その他の本明細書に挙げた資料は、本明細書に参考としてその全体が援用されている。

Claims (4)

  1. ２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド、又は薬学的に許容される塩。
  2. 請求項１に記載の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド、又は薬学的に許容される塩。
  3. 請求項１に記載の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド、又は薬学的に許容される塩。
  4. 請求項１または２に記載の２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−５−［４−（２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロピル）−３，５−ジオキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−［１，２，４］トリアジン−２−イル］−ベンズアミド。
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