JP4532114B2

JP4532114B2 - タキキニン受容体アンタゴニストの薬学的ナノ粒子組成物

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Publication number: JP4532114B2
Application number: JP2003550767A
Authority: JP
Inventors: ボツシユ，ウイリアム・エイチ; リバーシツジ，エレイン; シエルカー，スハス・デイー; トンプソン，カレン・シー
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2001-12-10
Filing date: 2002-12-09
Publication date: 2010-08-25
Anticipated expiration: 2022-12-09
Also published as: IL201658A0; EA007332B1; ECSP045144A; RS52280B; DE60227556D1; IS2991B; RS50404A; JO3060B1; CO5590887A2; US8258132B2; HRP20040532A2; PL211243B1; JP2005516003A; NO20042905L; PL369887A1; DK1455756T3; TWI249403B; UA76810C2; MXPA04005563A; IL162296A0

Description

サブスタンスＰは、管外平滑筋組織に対するその即時収縮作用のためにそのように名付けられているタキキニンファミリーのペプチドに属する、天然に存在するウンデカペプチドである。タキキニン類は、保存されたカルボキシル末端配列によって特徴づけられる。ＳＰに加えて、知られている哺乳動物タキキニン類には、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢが含まれる。現在の命名法では、サブスタンスＰ、ニューロキニンＡおよびニューロキニンＢに対する受容体は、それぞれ、ニューロキニン−１（ＮＫ−１）、ニューロキニン−２（ＮＫ−２）およびニューロキニン−３（ＮＫ−３）と呼ばれる。

タキキニン受容体アンタゴニストの有用性についての証拠が、痛み、頭痛（特に片頭痛）、アルツハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断症状の弱化、心臓血管の変化、水腫（熱傷害によって引き起こされる水腫など）、慢性の炎症性疾患（慢性関節リウマチ、喘息／気管支反応亢進、およびアレルギー性鼻炎を含む他の呼吸器疾患など）、腸の炎症性疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、眼の傷害および眼の炎症性疾患、増殖性硝子体網膜症、過敏性腸症候群、および膀胱機能の障害（膀胱炎および膀胱の排尿反射亢進を含む）において再検討されている。

さらに、タキキニン受容体アンタゴニストは下記の障害において有益であることが示唆されている：不安、うつ病、気分変調性障害、慢性閉塞性気道疾患、過敏性障害（ウルシかぶれなど）、血管痙攣疾患（アンギナおよびレイノー病など）、線維化および膠原病（強皮症および好酸性肝蛭症など）、反射***感神経性ジストロフィー（肩／手症候群など）、嗜癖障害（アルコール中毒など）、ストレス関連の身体障害、神経障害、神経痛、免疫増強または免疫抑制に関連する障害（全身性エリテマトーデスなど）、眼疾患（結膜炎および春季結膜炎など）、ならびに皮膚疾患（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、および他の湿疹様皮膚炎など）。

上記に述べられた様々な障害および疾患をより効果的に処置するために、サブスタンスＰおよび他のタキキニンペプチドの受容体に対するアンタゴニストを提供することが試みられている。特に、ＰＣＴ公開公報第ＷＯ９４／００４４０号、ＥＰＯ公開公報第０，５７７，３９４号、ＰＣＴ公開公報第ＷＯ９５／１６６７９号、米国特許第５，７１９，１４７号および米国特許第６，０６９，７４２号には、ある種のモルホリン化合物およびチオモルホリン化合物がサブスタンスＰのアンタゴニストとして開示される。特に、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンが米国特許第５，７１９，１４７号の実施例７５の表題化合物として開示されている。

ナノ粒子組成物は米国特許第５，１４５，６８４号で最初に記載されたが、これは、架橋されていない表面安定化剤をその表面に吸着させている、溶解性が悪い治療剤または診断剤からなる粒子である。この参考文献およびその後の参考文献は、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを含むナノ粒子組成物を記載していない。

本発明は、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの新規な医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、うつ病および不安を含む精神医学的障害などの中枢神経系障害、炎症性疾患、ならびに嘔吐を含む、タキキニン受容体アンタゴニストの使用から利益を受ける様々な障害の処置または防止において有用である。本発明の医薬組成物は、増大した経口生物利用性の点で、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの既知の医薬組成物を上回る利点をもたらす。

本発明は、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの新規な医薬組成物、およびこれらの医薬組成物の調製方法に関する。

化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンは、下記の構造：

を有し、うつ病および不安を含む精神医学的障害などの中枢神経系障害、炎症性疾患、痛みまたは片頭痛、喘息、ならびに嘔吐を含む、タキキニン受容体アンタゴニストの使用から利益を受ける様々な障害の処置において有用であるタキキニン受容体アンタゴニストである。

本発明は、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンのナノ粒子組成物を用いる医薬組成物に関する。ナノ粒子組成物は、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、この化合物の表面に吸着している少なくとも１つの表面安定化剤とを含む。

本発明の別の局面は、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンのナノ粒子組成物を含む医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物は、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、この薬物の表面に吸着している少なくとも１つの表面安定化剤と、医薬適合性のキャリアと、そしてまた、任意の所望される賦形剤とを含む。

本出願人は、予想もしなかったことに、約１０００ｎｍ未満の粒子サイズを有する２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンおよび表面安定化剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）の懸濁物または分散物または固体の投薬配合物がこの化合物の生物利用性を実質的に改善することを見出している。

本発明は、約１０００ｎｍ未満（好ましくは約４００ｎｍ未満、より好ましくは約２５０ｎｍ未満、最も好ましくは約１００ｎｍ未満）の有効平均粒子サイズを維持するために十分な量で表面安定化剤をその表面に吸着させている化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンまたはその医薬適合性の塩を含むナノ粒子組成物（すなわち、「ナノ粒子」）を提供する。約１０００ｎｍ未満（好ましくは約４００ｎｍ未満、より好ましくは約２５０ｎｍ未満、最も好ましくは約１００ｎｍ未満）の有効平均粒子サイズを維持するために表面安定化剤をその表面に吸着させているこの化合物はまた、本明細書中では、有効成分の「ナノ粒子」または「ナノ粒子状薬物粒子」として示される。

本発明の１つの実施形態において、表面安定化剤が、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ−ＳＬまたはＨＰＣ−Ｌから選択されるナノ粒子組成物が提供される。

本発明の別の局面において、ナノ粒子は、少なくとも１つのさらなる表面安定化剤が有効成分の表面に吸着している。

本発明はまた、本発明のナノ粒子を含む固体のナノ粒子組成物服用量を提供する。

本発明はまた、液体分散媒体と、それに分散された上記のナノ粒子とを含む薬学的分散物を提供する。用語「分散物」または用語「懸濁物」は、本明細書中では同義的であり、交換可能に使用され、有効成分のナノ粒子が水などの流体に溶解されずに懸濁されたままである配合物を示す。

本発明はさらに、少なくとも１つの表面安定化剤が化合物の表面に吸着している化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンのナノ粒子組成物を作製するための方法に関する。そのような方法は、ナノ粒子／表面安定化剤の組成物を得るために十分な時間および条件のもとで、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを少なくとも１つの表面安定化剤と接触させることを含む。表面安定化剤は、化合物のサイズ減少の前に、またはその途中で、またはその後で、それらのいずれかで化合物と接触させることができる。

本発明はさらに、必要性のある患者に本発明による医薬組成物の治療効果的な量を投与することを含む処置方法に関する。

本発明のナノ粒子組成物は、少なくとも１つの表面安定化剤がその表面に吸着している化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを含む。このナノ粒子組成物は、有効平均粒子サイズが約２０００ｎｍ未満である。好ましくは、有効平均粒子サイズは、約１５００ｎｍ未満、約１０００ｎｍ未満、約８００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満または約５０ｎｍ未満である。本発明において有用な表面安定化剤は、この化合物の表面に物理的に付着するが、薬物または自身と化学的に反応しない。表面安定化剤の個々に吸着した分子には、本質的に分子間架橋が存在しない。

本発明にはまた、１つ以上の非毒性の生理学的に受容可能なキャリアまたは補助剤またはビヒクル（これらはまとめてキャリアと呼ばれる）と一緒に組成物とされる、少なくとも１つの表面安定化剤がその表面に吸着しているナノ粒子組成物が含まれる。この組成物は、非経口注入のために、固体または液体の形態での経口投与のために、直腸投与または局所投与のために、およびエアロゾル投与などのために配合することができる。

本発明のナノ粒子は化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを含む。この化合物は、独立した結晶相として、または非晶質相として、そのいずれかで存在する。結晶相は、沈殿形成技術から生じる非結晶相または非晶質相とは異なる。

様々な有用な表面安定化剤がこの分野では知られており、例えば、米国特許第５，１４５，６８４号に記載されているが、これらには、活性な薬剤の表面に物理的に付着するが、活性な薬剤と化学的に結合または相互作用しない表面安定化剤が含まれると確信する。表面安定化剤は、活性な薬剤について約２０００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを維持するために十分な量で化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの表面に吸着される。さらに、表面安定化剤の個々に吸着された分子には、本質的には分子間架橋が存在しない。２つ以上の表面安定化剤を本発明の組成物および方法において用いることができる。

好適な表面安定化剤は、好ましくは、知られている有機系および無機系の薬学的賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および界面活性剤が含まれる。好ましい表面安定化剤には、非イオン性界面活性剤およびイオン性界面活性剤が含まれる。

表面安定化剤の代表的な例には、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセロールモノステアラート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化性ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販の各種Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）およびＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩＳｐｅｃｉａｌｉｔｙＣｈｅｍｉｃａｌｓ））、ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ３５５０（登録商標）およびＣａｒｂｏｗａｘ９３４（登録商標）（ＵｎｉｏｎＣａｒｂｉｄｅ））、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスファート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エチレンオキシドおよびホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノールポリマー（これはまた、チロキサポール、スペリオンおよびトリトンとして知られている）、ポロキサマー（例えば、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８（登録商標）およびＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１０８（登録商標）、これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体である）、ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）、これは、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８（登録商標）としても知られており、プロピレンオキシドおよびエチレンオキシドをエチレンジアミンに逐次付加することから得られる四官能性ブロック共重合体である（ＢＡＳＦＷｙａｎｄｏｔｔｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、Ｎ．Ｊ．））、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ１５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦＷｙａｎｄｏｔｔｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、ＡｅｒｏｓｏｌＯＴ（登録商標）、これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである（ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄ））、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート（ＤＯＳＳ）、ドキュセートナトリウム（ＡｓｈｌａｎｄＣｈｅｍ．Ｃｏ．、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ）、ＤｕｐｏｎｏｌＰ（登録商標）（これはラウリル硫酸ナトリウムである；Ｄｕｐｏｎｔ）、ＴｒｉｔｏｎｓＸ−２００（これはアルキルアリールポリエーテルスルホナートである；ＲｏｈｍａｎｄＨａａｓ）、ＣｒｏｄｅｓｔａｓＦ−１１０（登録商標）（これはスクロースステアラートとスクロースジステアラートとの混合物である；ＣｒｏｄａＩｎｃ．）、ｐ−イソノニルフェノキシ−ポリ（グリシドール）（これはＯｌｉｎ−ｌＯＧ（登録商標）またはＳｕｒｆａｃｔａｎｔ１０−Ｇ（登録商標）としても知られている；ＯｌｉｎＣｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、ＣＴ）、ＣｒｏｄｅｓｔａｓＳＬ−４０（登録商標）（ＣｒｏｄａＩｎｃ．）、ならびに、ＳＡ９ＯＨＣＯ（これはＣ_１８Ｈ_３７ＣＨ_２（ＣＯＮ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_４（ＣＨ_２ＯＨ）_２である；ＥａｓｔｍａｎＫｏｄａｋＣｏ．）、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシドなどが含まれる。

これらの表面安定化剤はほとんどが、知られている薬学的賦形剤であり、アメリカ薬剤師会および英国薬剤師会によって共同出版されたＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ、１９８６年；これは特に参照して組み込まれる）に詳しく記載されている。これらの表面安定化剤は市販されており、および／またはこの分野で知られている技術によって調製することができる。

本発明のナノ粒子は、表面安定化剤がその表面に吸着している有効成分の独立した相を含有する。表面安定化剤は有効成分に物理的に付着するが、薬物に化学的に結合せず、または薬物と化学的に反応しないことが発見された。そのような化学的な結合または相互作用は、薬物の機能を変化させることをもたらすので望ましくない。表面安定化剤は、約１０００ｎｍ未満（より好ましくは約４００ｎｍ未満、最も好ましくは約２５０ｎｍ未満）の有効平均粒子サイズを維持するために十分な量で有効成分の表面に吸着する。さらに、表面安定化剤の個々に吸着した分子には、本質的には分子間架橋が存在しない。

本発明の１つの局面において、表面安定化剤は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（これはセルロースのエーテルである）、超低粘度ＨＰＣ（ＨＰＣ−ＳＬ）、低粘度ＨＰＣ（ＨＰＣ−Ｌ）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）から選択される。好ましい表面安定化剤には、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−Ｌ、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）が含まれるが、これらに限定されない（例えば、Ｒｅｍｉｎｔｏｎ’ｓ、１３０４頁〜１３０８頁を参照のこと）。好ましくは、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−ＬまたはＨＰＭＣが表面安定化剤として使用される。ＨＰＣ−ＳＬが表面安定化剤として特に好ましい。

化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンおよび１つ以上の表面安定化剤の相対的な量は広範囲に変化させることができる。表面安定化剤の最適な量は、例えば、表面安定化剤の親水親油バランス（ＨＬＢ）および融点および水溶性、ならびに安定化剤の水溶液の表面張力などに依存し得る。

本発明の別の実施形態において、上記に記載されたナノ粒子状薬物粒子を調製する方法が提供される。この方法は、有効成分を液体分散媒体に分散させること、および有効成分の平均粒子サイズを約１０００ｎｍ未満（より好ましくは約４００ｎｍ未満、最も好ましくは約２５０ｎｍ未満）の有効平均粒子サイズに減少させるための粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用することを含む。薬物粒子は表面安定化剤の存在下でサイズを減少させることができ、または薬物粒子は摩砕（ａｔｔｒｉｔｉｏｎ）後に表面安定化剤と接触させることができる。

本発明の別の実施形態において、ナノ粒子医薬組成物を錠剤形態で調製するための方法が提供される。そのような方法において、ナノ粒子は錠剤に圧縮成形される。錠剤はまた、一般に、少なくとも１つの医薬適合性のキャリアを含む。

本発明の別の実施形態は、表面安定化剤およびナノ粒子状化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの分散物がセルロース球体もしくは糖球体などの固体担体または別の薬学的賦形剤に噴霧乾燥またはスプレー塗布されているナノ粒子医薬組成物に関する。

本発明を最も具体的に例示するものは、
（ａ）化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを液体分散媒体に分散すること、
（ｂ）約３ｍｍ未満の平均粒子サイズを有する堅い粉砕媒体および表面安定化剤の存在下で化合物を湿式粉砕して、有効成分の粒子サイズを約１０００ｎｍ未満（好ましくは約４００ｎｍ未満、より好ましくは約２５０ｎｍ未満）の有効平均粒子サイズに減少させること、および
（ｃ）得られたナノ粒子組成物を粉砕媒体から単離すること
を含む、ナノ粒子組成物を作製するための方法である。

本発明の１つの実施形態は、そのような方法によって調製されるナノ粒子組成物に関する。

本発明をさらに例示するものは、
（ａ）化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを液体分散媒体に分散すること、
（ｂ）約３ｍｍ未満の平均粒子サイズを有する堅い粉砕媒体の存在下で化合物を湿式粉砕して、分散媒体を形成させること、
（ｃ）表面安定化剤を分散媒体と混合することによって、粉砕された有効成分を含む分散媒体を表面安定化剤と接触させて、約１０００ｎｍ未満（好ましくは約４００ｎｍ未満、より好ましくは約２５０ｎｍ未満）の有効平均粒子サイズを有する粒子を形成させること、および
（ｄ）得られたナノ粒子組成物を粉砕媒体から単離すること
を含む、ナノ粒子組成物を作製するための方法である。

本発明はまた、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの薬学的配合物を調製するための方法に関し、この方法は、
２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、ヒドロキシプロピルセルロースなどの表面安定化剤とのナノ粒子懸濁物を調製すること、
スクロースなどの再分散助剤を加えること、
懸濁物をセルロース球体などの固体担体にスプレー塗布して、被覆球体を形成させること、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑剤で被覆球体を潤滑すること、
場合により、得られた製造物を硬ゼラチンカプセルにカプセル化すること
を含む。

本発明の１つの実施形態は、そのような方法によって調製される医薬組成物に関する。

本発明をさらに例示するものは、上記に記載されているナノ粒子組成物を液体分散媒体に混合（懸濁）することを含む薬学的分散物を作製するための方法である。

本発明をより具体的に例示するものは、ナノ粒子組成物を液体分散媒体に混合（懸濁）することによって作製される薬学的分散物である。

本発明のさらなる例は、上記に記載された方法のいずれかによって作製される薬学的配合物である。

本明細書中で使用される場合、粒子サイズは、当業者に広く知られている通常の粒子サイズ測定技術によって測定されるような重量平均粒子サイズに基づいて決定される。そのような技術には、例えば、沈降場流動分画化、光子相関分光法、光散乱およびディスク遠心分離が含まれる。

「約１０００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズ」により、少なくとも５０％の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン粒子が、上記の技術によって測定されたとき、約１０００ｎｍ未満の平均粒子サイズを有することが意味される。好ましくは、少なくとも７０％の粒子が有効平均値（すなわち、約１０００ｎｍ）未満の平均粒子サイズを有し、より好ましくは、少なくとも約９０％の粒子が有効平均値未満の平均粒子サイズを有する。好ましい実施形態において、有効平均粒子サイズは、約８００ｎｍ未満、約６００ｎｍ未満、約５００ｎｍ未満、約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満または約５０ｎｍ未満である。

用語「分散物」および用語「懸濁物」は、本明細書中では同義的あり、交換可能に使用され、成分粒子が水などの流体に溶解されずに懸濁されたままである配合物を示す。

本明細書中で使用される用語「患者」または用語「対象」は、処置または観察または実験の対象である任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト（中高年の男性または中高年の女性などの中高年の成人を含む成人など）を示す。

本明細書中で使用される用語「治療効果的な量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家によって求められている、組織、系、動物またはヒトにおける生物学的応答または医学的応答（これには、処置されている疾患の症状の緩和が含まれる）を誘発する活性な化合物または薬学的作用剤のそのような量を意味する。

用語「医薬適合性の」は、過度な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症を伴うことなく、ヒトおよび動物の組織との接触状態での使用のために、妥当な医学的判断の範囲内で好適であり、かつ、合理的な利益／危険性比に見合うそのような化合物、材料、組成物および／または投薬形態物を示すために本明細書中では用いられる。

本明細書中で使用される「医薬適合性の塩」は、元の化合物が、その酸塩または塩基塩を作製することによって改変されている誘導体を示す。医薬適合性の塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。医薬適合性の塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される元の化合物の通常の非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような通常の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から得られる塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。

医薬適合性の塩は、塩基性成分または酸性成分を含有する元の化合物から通常の化学的方法によって調製することができる。一般に、そのような塩は、水または有機溶媒またはこれら２つの混合物において、これらの化合物の遊離型酸形態または遊離型塩基形態を化学量論的量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体が好ましい。様々な好適な塩が、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（第１７版、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１９８５年、１４１８頁）に見出される。

化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを調製するための方法が、例えば、米国特許第５，７１９，１４７号、同第６，０９６，７４２号、同第６，２５５，５４５号、同第６，２９７，３７６号、同第６，３５０，９１５号、同第６，４０７，２５５号および同第６，４６９，１６４号に詳しく記載されている。

この分野において開示されている化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの医薬組成物に関して、本発明の医薬組成物は、増強された経口生物利用性もしくは吸収などの予想外の性質を示し、および／または、水溶性、安定性、調製および／または代謝の容易さに関して予想外の性質を示す。

本発明の医薬組成物は、外用適用、経腸適用または非経口適用のために好適な有機系または無機系のキャリアまたは賦形剤との混合で本発明の化合物の１つまたは２つ以上を有効成分として含有する、例えば、固体または半固体または液体の形態での薬学的調製物の形態で使用することができる。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、溶液剤、乳剤、懸濁物、および使用に好適な任意の他の形態物のための通常の非毒性の医薬適合性のキャリアと配合することができる。使用され得るキャリアには、固体または半固体または液体の形態で、水、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、尿素、および調製物を製造する際の使用に好適な他のキャリアがあり、そしてさらに、補助剤、安定化剤、増粘剤、ならびに着色剤および香料を使用することができる。活性な対象化合物は、疾患のプロセスまたは状態に対して所望する効果をもたらすために十分な量で医薬組成物に含められる。

本発明の１つのクラスにおいて、液体分散媒体が、水、ベニバナ油、エタノール、ｔ−ブタノール、ヘキサンまたはグリコールから選択される薬学的分散物が提供される。好ましくは、液体分散媒体は水である。

本発明による医薬組成物はまた、１つ以上の結合剤、充填剤、滑剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味矯臭剤、保存剤、緩衝剤、湿潤化剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤を含むことができる。そのような賦形剤はこの分野では知られている。

表面安定化剤はまた、１つ以上の他の表面安定化剤と一緒に使用することができる。好適なさらなる表面安定化剤を、好ましくは、知られている有機系および無機系の薬学的賦形剤から選択することができる。そのような賦形剤には、様々なポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物および界面活性剤が含まれる。好ましいさらなる表面安定化剤には、非イオン性界面活性剤およびイオン性界面活性剤が含まれる。賦形剤の代表的な例には、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、アラビアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、グリセリルモノステアラート、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化性ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販の各種Ｔｗｅｅｎ）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンステアラート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスファート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が含まれる。これらの賦形剤はほとんどが、アメリカ薬剤師会および英国薬剤師会によって共同出版されたＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（ＴｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ、１９８６年）に詳しく記載されている。これらの表面安定化剤は市販されており、かつ／またはこの分野で知られている技術によって調製することができる。

表面安定化剤と一緒に使用することができる特に好ましい表面安定化剤には、ポリビニルピロリドン、ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８（登録商標）およびＰｌｕｒｏｎｉｃＦ１０８（登録商標）（これらはエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体である）、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ９０８（登録商標）（これは、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドをエチレンジアミンに逐次付加することから得られる四官能性ブロック共重合体である）、デキストラン、レシチン、ＡｅｒｏｓｏｌＯＴ（登録商標）（これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであり、ＡｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄから入手することができる）、ジオクチルナトリウムスルホスクシナート、ＤｕｐｏｎｏｌＰ（登録商標）（これはラウリル硫酸ナトリウムであり、Ｄｕｐｏｎｔから入手することができる）、ＴｒｉｔｏｎＸ−２００（これはアルキルアリールポリエーテルスルホナートであり、ＲｏｈｍａｎｄＨａａｓから入手することができる）、Ｔｗｅｅｎ８０（登録商標）（これはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであり、ＩＣＩＳｐｅｃｉａｌｔｙＣｈｅｍｉｃａｌｓから入手することができる）、そして、Ｃａｒｂｏｗａｘ３５５０（登録商標）およびＣａｒｂｏｗａｘ９３４（登録商標）（これらは、ＵｎｉｏｎＣａｒｂｉｄｅから入手することができるポリエチレングリコールである）が含まれる。

充填剤の例には、ラクトース一水和物、無水ラクトースおよび様々なデンプンがある。結合剤の例には、様々なセルロースおよび架橋ポリビニルピロリドン、微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２など）、微結晶セルロース、およびケイ酸化微結晶セルロース（ＳＭＣＣ）がある。噴霧乾燥またはスプレー塗布されたナノ粒子組成物のための基剤として存在し得る固体担体の例には、微結晶セルロース球体などのセルロース球体、デンプン球体、糖球体、糖−デンプン球体、ラクトース球体、またはこの分野で広く知られている他の薬学的賦形剤が含まれる。

好適な滑剤には、圧縮成形される粉末の流動性に作用する薬剤が含まれ、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００など）、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびシリカゲルがある。

甘味剤の例には、任意の天然の甘味剤または人工甘味剤があり、例えば、スクロース、キシリトール、ナトリウムサッカリン、シクラメート、アスパルテーム、およびアクスルフェームなどがある。矯味矯臭剤の例には、Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯの商標）、風船ガム香料および果実香料などがある。保存剤の例には、ソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル（ブチルパラベンなど）、アルコール（エチルアルコールまたはベンジルアルコールなど）、フェノール性化合物（フェノールなど）、または四級化合物（塩化ベンザルコニウムなど）がある。

好適な希釈剤には、医薬適合性の不活性な充填剤、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および／または前記のいずれかの混合物が含まれる。希釈剤の例には、微結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２など；ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、無水ラクトース、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１など；二塩基性リン酸カルシウム、例えば、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）など；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；およびグルコースが含まれる。

好適な崩壊剤には、低架橋ポリビニルピロリドン、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、ダイズデンプン、および修飾デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロス−ポビドン、ナトリウムデンプングリコラート、そしてそれらの混合物が含まれる。発泡剤の例には、有機酸および炭酸塩または重炭酸塩の発泡性対がある。好適な有機酸には、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、ならびに無水物および酸性塩が含まれる。好適な炭酸塩および重炭酸塩には、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、ナトリウムグリシンカルボナート、Ｌ−リシンカルボナート、およびアルギニンカルボナートが含まれる。あるいは、発泡性対の重炭酸ナトリウム成分のみを存在させることができる。

ナノ粒子組成物は、例えば、ミル粉砕技術または沈殿形成技術を使用して作製することができる。ナノ粒子組成物を作製する例示的な方法が米国特許第５，１４５，６８７号および同第５，８６２，９９９号に記載されている。

本発明のナノ粒子状薬物粒子は、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを液体分散媒体に最初に分散し、続いて、有効成分の粒子サイズを約１０００ｎｍ未満（好ましくは約４００ｎｍ未満、より好ましくは約２５０ｎｍ未満）の有効平均粒子サイズに減少させるための粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用することによって調製することができる。薬物粒子は表面安定化剤の存在下でサイズを減少させることができるか、または、薬物粒子は摩砕後に表面安定化剤と接触させることができる。

ナノ粒子分散物を得るために化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンをミル粉砕することは、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの粒子を液体分散媒体に分散し、続いて、化合物の粒子サイズを所望する有効平均粒子サイズに減少させるための粉砕媒体の存在下で機械的手段を適用することを含む。この化合物の粒子は、少なくとも１つの表面安定化剤の存在下でサイズを減少させることができる。あるいは、この化合物の粒子は摩砕後に１つ以上の表面安定化剤と接触させることができる。希釈剤などの他の化合物を、サイズ減少プロセス時に２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン／表面安定化剤の組成物に加えることができる。分散物は連続的または回分様式で製造することができる。得られたナノ粒子分散物は、制御放出投薬配合物、溶解が速い固体用量配合物、エアロゾル配合物、錠剤およびカプセルなどの固体または液体の投薬配合物において利用することができる。

所望するナノ粒子組成物を形成させる別の方法は微小沈殿形成法である。これは、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの安定な分散物を、１つ以上の表面安定化剤と、何らかの微量の毒性の溶媒または可溶化重金属不純物を含まない１つ以上のコロイド安定性増強表面活性剤との存在下で調製する方法である。そのような方法は、例えば、（１）化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを好適な溶媒に溶解すること；（２）工程（１）から得られる配合物を、少なくとも１つの表面安定化剤を含む溶液に加えて、透明な溶液を形成させること；および（３）工程（２）から得られた配合物を、適切な非溶媒を使用して沈殿させることを含む。その後、この方法は、何らかの塩が形成された場合には、形成された塩を、従来の手段による分散物の透析または透析ろ過および遠心分子によって除く工程を付加することができる。得られたナノ粒子分散物は固体または液体の投薬配合物において利用することができる。

本発明の薬物ナノ粒子を調製するための一般的な手順を下に示す。有効成分は、商業的に得られるか、またはこの分野で知られている技術によって通常の粗い形態で調製されるかのいずれかである。選択された薬物の粒子サイズは、ふるい分析によって測定されたとき、約１００μｍ未満であることが好ましいが、これは必須ではない。薬物の粗い粒子サイズが約１００μｍよりも大きい場合、薬物粒子は、エアージェットミル粉砕またはフラグメンテーションミル粉砕などの従来のミル粉砕方法を使用して約１００μｍ未満にサイズを減少させ、その後、粒状薬物をサブミクロンの粒子サイズに減少させることが好ましい。

その後、粗い薬物粒子は、予備混合物を形成させるために、薬物が本質的には不溶性である液体媒体に加えることができる。液体媒体における薬物の濃度は約０．１％から約６０％まで変化させることができるが、好ましくは約５％（ｗ／ｗ）から約３０％（ｗ／ｗ）までである。表面安定化剤が予備混合物に存在することは好ましいが、必須ではない。表面安定化剤の濃度は、有効成分および表面安定化剤の総混合重量に基づく重量比で、約０．１％から約９０％まで変化させることができるが、好ましくは約１％から約７５％であり、より好ましくは約２０％から約６０％である。予備混合物懸濁物の見かけ粘度は、好ましくは約１０００センチポアズ未満である。

予備混合物は、分散物における平均粒子サイズを約１０００ｎｍ未満（好ましくは約４００ｎｍ未満、より好ましくは約２５０ｎｍ未満、最も好ましくは約１００ｎｍ未満）に減少させるために、機械的手段に供することによってそのまま使用することができる。ボールミルを摩砕のために使用するとき、予備混合物をそのまま使用することが好ましい。あるいは、有効成分および場合により表面安定化剤を、均質な分散が認められるまでローラーミルまたはＣｏｗｌｅｓ型ミキサーなどの好適な撹拌を使用して液体媒体に分散させることができる。均質な分散物では、凝集物をもはや肉眼で見ることができない。再循環型媒体ミルを摩砕のために使用するとき、予備混合物をそのような予備的ミル粉砕分散工程に供することが好ましい。

有効成分の粒子サイズを減少させるために適用される機械的手段はディスパージョンミルであり得る。好適なディスパージョンミルには、ボールミル、アトリションミル、振動ミル、および、サンドミルまたはビーズミルなどの媒体ミルが含まれるが、これらに限定されない。粒子サイズにおける所望する減少を得るために必要とされるミル粉砕時間が比較的より短いために、媒体ミルが好ましい。媒体ミルの場合、予備混合物の見かけ粘度は好ましくは約１００センチポアズから約１０００センチポアズである。ボールミルの場合、予備混合物の見かけ粘度は好ましくは約１センチポアズから約１００センチポアズである。そのような範囲は、効率的な粒子断片化と媒体浸食との最適なバランスをもたらす傾向がある。

摩砕時間は広範囲に変化させることができるが、主に、選択された特定の機械的手段および処理条件に依存する。ボールミルの場合、５日まで、またはそれ以上の処理時間が必要とされる場合がある。高剪断媒体ミルを使用した場合、１日未満の処理時間（１分から数時間までの滞留時間）により、所望する結果が得られている。

薬物粒子は、有効成分を著しく分解させない温度でサイズを減少させなければならない。約３０℃から４０℃よりも低い処理温度が通常的には好ましい。所望する場合には、処理装置を、通常の冷却装置を用いて冷却することができる。一般に、本発明の方法は、通常的には、周囲温度の条件下、ミル粉砕プロセスに関して安全かつ効果的である処理圧力において行うことができる。例えば、大気圧での処理圧力は、ボールミル、アトリションミルおよび振動ミルにとって典型的である。温度の制御は、例えば、ジャケット装着によって、またはミル粉砕チャンバを氷水に漬けることによって行われ、本発明によって包含される。

約１ｐｓｉ（０．０７ｋｇ／ｃｍ^２）から約５０ｐｓｉ（３．５ｋｇ／ｃｍ^２）までの処理圧力が本発明によって包含される。処理圧力は、典型的には、約１０ｐｓｉから約２０ｐｓｉの範囲である。

表面安定化剤が予備混合物に存在しない場合、表面安定化剤を、予備混合物について上記で記載されたような量で摩砕後の分散物に加えなければならない。その後、分散物は、例えば、激しく振とうすることによって混合することができる。場合により、分散物は、例えば、超音波出力供給装置を使用する超音波処理工程に供することができる。そのような方法において、超音波出力供給装置は、例えば、約２０ｋＨｚから約８０ｋＨｚの振動数を有する超音波エネルギーを、約１秒間から約１２０秒間、放出することができる。

摩砕が完了した後、粉砕媒体は、従来の分離技術を使用して、例えば、ろ過、メッシュスクリーンによるふるい分けなどによって、ミル粉砕された粒状産物から分離される。表面安定化剤が、ミル粉砕産物が粉砕媒体から分離される前またはその後のいずれかで、ミル粉砕された粒状産物に加えられる。

好ましい粉砕プロセスでは、粒子が連続的に作製される。そのような連続法では、有効成分／表面安定化剤および場合によりさらなる表面安定化剤のスラリーが、ミル粉砕チャンバに連続的に導入され、有効成分が、有効成分の粒子サイズを減少させるために、チャンバ内に留まりながら粉砕媒体と連続的に接触させられ、そして、有効成分がミル粉砕チャンバから連続的に取り出される。表面安定化剤は、単独または１つ以上のさらなる表面安定化剤と一緒のいずれかで、有効成分と一緒に媒体チャンバに連続的に加えることもでき、あるいは、粉砕後にチャンバから取り出される有効成分に加えることができる。

本発明の得られた分散物は安定であり、上記に記載された液体分散媒体を含む。表面安定化剤およびナノ粒子有効成分の分散物は、この分野で広く知られている技術を使用して、セルロース球体または糖球体または他の薬学的賦形剤などの固体担体に噴霧乾燥、スプレー塗布することができる。

粒子サイズ減少工程のための粉砕媒体は、形態が好ましくは球状または粒状であり、かつ平均サイズが約３ｍｍ未満（より好ましくは約１ｍｍ未満）である堅い媒体から選択することができる。そのような媒体は、より短い処理時間で本発明の所望する薬物粒子をもたらすことができ、かつ、より少ない摩耗をミル粉砕装置にもたらすことができる。粉砕媒体のための材料の選択は重要であるとは考えられない。酸化ジルコニウム、例えば、イットリウムで安定化された９５％ＺｒＯ、マグネシアで安定化された９５％ＺｒＯ、ケイ酸ジルコニウム、およびガラス粉砕媒体などが、医薬組成物の調製のために、混入が許容され得るほどの最小レベルである粒子をもたらすことが見出されている。他の材料、例えば、ステンレススチール、チタニアおよびアルミナなどもまた使用することができる。好ましい粉砕媒体は、密度が約３ｇ／ｃｍ^３よりも大きい。

粉砕媒体は、本質的にはポリマー樹脂からなる、形状が好ましくは球状である粒子（ビーズなど）を含むことができる。あるいは、粉砕媒体は、ポリマー樹脂の被覆が付着しているコアを有する粒子を含むことができる。この媒体は、サイズが約０．１ｍｍから約３ｍｍの範囲であり得る。微細な粉砕の場合、粒子は、サイズが、好ましくは約０．２ｍｍから約２ｍｍであり、より好ましくは約０．２５ｍｍから約１ｍｍである。

ポリマー樹脂は約０．８ｇ／ｃｍ^３から約３．０ｇ／ｃｍ^３の密度を有し得る。より高密度の樹脂が好ましい。これは、そのような樹脂はより効率的な粒子サイズ減少をもたらすことができるからである。

一般に、本発明における使用に好適なポリマー樹脂は、化学的および物理的に不活性であり、金属、溶媒およびモノマーを実質的に含まず、および、ポリマー樹脂が粉砕時に欠けたり、または圧壊しないことを可能にする十分な硬度および破砕性を有する。好適なポリマー樹脂には、架橋ポリスチレン（ジビニルベンゼンで架橋されたポリスチレンなど）、スチレン共重合体、ポリカーボネート、ポリアセタール（Ｄｅｌｒｉｎ（登録商標）など）、塩化ビニルのポリマーおよび共重合体、ポリウレタン、ポリアミド、ポリ（テトラフルオロエチレン）（Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）および他のフッ素ポリマーなど）、高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、セルロースエーテルおよびセルロースエステル（酢酸セルロースなど）、ポリヒドロキシメタクリラート、ポリヒドロキシエチルアクリラート、およびシリコーン含有ポリマー（ポリシロキサンなど）などが含まれるが、これらに限定されない。ポリマーはまた生分解性であり得る。例示的な生分解性ポリマーには、ポリ（ラクチド）、ラクチドおよびグリコリドのポリ（グリコリド）共重合体、ポリ無水物、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリ（イミノカルボナート）、ポリ（Ｎ−アシルヒドロキシプロリン）エステル、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒドロキシプロリン）エステル、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ（オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）およびポリ（ホスファゼン）が含まれるが、これらに限定されない。生分解性ポリマーの場合、得られる組成物への媒体自体からの混入は、好都合なことに、体外に排出され得る生物学的に受容可能な産物にインビボで代謝され得る。

粉砕媒体は、従来の分離技術を二次的なプロセスにおいて使用して、例えば、ろ過、メッシュフィルターまたはメッシュスクリーンによるふるい分けなどによって、ミル粉砕された粒状有効成分から分離される。遠心分離などの他の技術もまた用いることができる。

ここで使用される場合、粒子サイズは、当業者に広く知られている通常の技術によって、例えば、沈降場流動分画化、光子相関分光法またはディスク遠心分離などによって測定されるような平均粒子サイズに基づいて決定される。光子相関分光法（ＰＣＳ）を粒子サイズ分画方法として使用するとき、平均粒径は、当業者に知られているＺ平均粒径である。「約１０００ｎｍ未満の平均有効粒子サイズ」により、重量比で少なくとも９５％の粒子が、上記の技術によって測定されたとき、約１０００ｎｍｎ未満の粒子サイズを有することが意味される。本発明の好ましい実施形態において、有効平均粒子サイズは約４００ｎｍ未満であり、より好ましくは約２５０ｎｍ未満である。さらにより好ましい実施形態において、有効平均粒子サイズは約１００ｎｍ未満である。少なくとも９５％（より好ましくは少なくとも９９％）の粒子が有効平均値（例えば、１０００ｎｍ）未満の粒子サイズを有することが好ましい。特に好ましい実施形態において、本質的にはすべての粒子が約４００ｎｍ未満のサイズを有する。より好ましい実施形態において、本質的にはすべての粒子が約２５０ｎｍ未満のサイズを有する。最も好ましい実施形態において、本質的にはすべての粒子が約１００ｎｍ未満のサイズを有する。

ナノ粒子有効成分を錠剤配合物に調製するための例示的な方法は、（１）下記に記載されている方法を使用して、所望する有効成分の噴霧乾燥されたナノ粒子を得ること；（２）噴霧乾燥されたナノ粒子をふるい分けして、約２０メッシュ未満の均一な粒子を得ること；（３）ナノ粒子有効成分を錠剤化賦形剤と混合すること；（４）均一な粒子を、錠剤化装置を使用して錠剤に圧縮成形すること；および（５）錠剤をフィルム被覆すること、を含む。

噴霧乾燥プロセスは、有効成分をナノ粒子に変換するために使用されるミル粉砕プロセスの後、「中間」ナノ粒子粉末を得るために使用される。例示的な噴霧乾燥プロセスでは、高固体の有効成分ナノ懸濁物および表面安定化剤が（ぜん動ポンプを使用して）アトマイザーに供給され、液滴の微細なスプレー物に微細化される。スプレー物は、液滴からの水分の蒸発をもたらす乾燥チャンバにおいて熱風と接触させられる。得られたスプレー物は、粉末が分離および回収されるサイクロンに入る。噴霧乾燥の代替法には、流動床造粒、噴霧乾燥造粒、回転造粒（ｒｏｔｏｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）、流動床／噴霧乾燥造粒、押し出し、および球状化が含まれる。

噴霧乾燥プロセスが終了したとき、回収された噴霧乾燥後の中間物は、表面安定化剤の固体ポリマーマトリックスに分散された有効成分のナノ粒子を含む。中間物の水分含有量は噴霧乾燥プロセスの運転条件によって制御される。ナノ粒子粉末の特性は、直接的に圧縮成形され得る錠剤配合物に好適な他の賦形剤と混合され得る易流動性粉末の生成にとって非常に重要である。

錠剤は、直接的な圧縮成形錠剤プロセスを使用して、またはローラー圧密化プロセスを使用して作製することができる。例示的な直接的圧縮成形プロセスでは、噴霧乾燥された中間物および安定化剤がスクリーンによってふるい分けされ、ふるい分けられた材料が混合される。所望の賦形剤がふるい分けされ、ブレンダーに加えられる。混合が完了したとき、ブレンダーの内容物を、風袋重量が測定された回収容器に移すことができ、錠剤コアの圧縮成形を錠剤プレス機において完了させることができる。混合された材料は、供給ホッパーに供給し、自動供給装置を使用して金型の空洞の中に強制的に入れることができる。錠剤プレス機の運転条件は、厚さ、硬度および重量の仕様を満たすように設定することができる。圧縮成形操作が完了すると、フィルム被覆を、例えば、Ｖｅｃｔｏｒ−ＦｒｅｕｎｄｉＨｉ−Ｃｏａｔｅｄ装置を使用して錠剤コアに施すことができる。

媒体ミル粉砕プロセスの後での例示的なローラー圧密化プロセスでは、ナノ粒子状薬物懸濁物を噴霧乾燥して、中間物を形成させることができる。噴霧乾燥機は、回転アトマイズ化ノズルを使用する並流形態で組み立てることができ、ナノ懸濁物を、ぜん動ポンプを使用して回転アトマイザーに供給することができる。受け入れられ得る噴霧乾燥された生成物は、１．０％（ｗ／ｗ）を超えない水分含有量を有する。

乾燥造粒操作を、有効成分を含む錠剤を製造するために使用することができる。有効成分／表面安定化剤の噴霧乾燥された中間物および適切な賦形剤の必要とされる量をふるい分けして、混合することができる。混合された材料は、その後、例えば、ローラー突固め機を使用して圧密化される。圧密化された材料は、その後、造粒することができる。造粒後、さらなる賦形剤をふるい分けし、造粒とともに混合することができる。混合された材料は、その後、錠剤プレス機を使用して錠剤に圧縮成形され、続いて被覆を施すことができる。

一般に、本発明の医薬組成物は、粒子サイズが約１０００ｎｍ未満である化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、表面安定化剤とを、固体配合物において含む。好ましい実施形態において、医薬組成物は、粒子サイズが約１０００ｎｍ未満である化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、表面安定化剤と、再分散化剤と、固体担体と、滑剤とを含む。

本発明の１つの実施形態において、医薬組成物は、粒子サイズが約４００ｎｍ未満である化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、表面安定化剤と、再分散化剤と、固体担体と、そして場合により滑剤とを含む。

本発明の好ましい実施形態において、医薬組成物は、粒子サイズが約４００ｎｍ未満である化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、ヒドロキシプロピルセルロースである表面安定化剤と、スクロースである再分散化剤と、セルロース球体である固体担体と、そして場合により、ラウリル硫酸ナトリウムである滑剤とを含む。

本発明の１つの具体的な実施形態において、医薬組成物は、２５ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇおよび２５０ｍｇから選択される投薬量強度で化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンを含むことができる。

１つ以上の表面安定化剤の濃度は、薬物物質および表面安定化剤の総混合乾燥重量に基づく重量比で、約０．０１％から約９０％まで、約１％から約７５％まで、約１０％から約６０％まで、または約１０％から約３０％まで変化させることができる。化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの濃度は、化合物、表面安定化剤および他の賦形剤の総混合乾燥重量に基づく重量比で、約９９．９９％から約１０％まで、約９９％から約２５％まで、約９０％から約４０％まで、または約９０％から約７０％まで変化させることができる。

表面安定化剤は、好ましくは、有効成分の表面積の１平方メートルあたり約０．１ｍｇから約１０ｍｇの量で、または乾燥粒子の総重量に基づく重量比で約０．１％から約９０％、より好ましくは約５％から約５０％の量で存在する。あるいは、表面安定化剤は、約１重量％から２０重量％の量で、好ましくは約２重量％から１５重量％の量で、より好ましくは約３重量％から１０重量％の量で存在する。

固体担体は、約０重量％から９０重量％の量で、好ましくは約５重量％から８０重量％の量で、より好ましくは約５重量％から６０重量％の量で存在する。好ましい固体担体には、糖、デンプン、および微結晶セルロースなどのセルロース（特に微結晶セルロース球体）が含まれるが、これらに限定されない。

再分散化剤は、約０重量％から５０重量％の量で、好ましくは約１０重量％から５０重量％の量で、より好ましくは約１０重量％から４０重量％の量で存在する。好ましい再分散化剤は、糖、例えば、グルコース、マニトール、ラクトース、デキストロース、キシリトールまたはスクロースなどが挙げられるが、これらに限定されず、特にスクロースである。

滑剤は、約０重量％から５重量％の量で、好ましくは約０重量％から２重量％の量で、より好ましくは約０重量％から１重量％の量で存在する。好ましい滑剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムおよびシリカゲルが挙げられるが、これらに限定されず、特にラウリル硫酸ナトリウムである。

好ましい実施形態において、医薬組成物は、約０．１重量％から９０重量％の化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン（これは粒子サイズが１０００ｎｍ未満である）と、約０．１重量％から５０重量％の表面安定化剤とを含む。

本発明の１つの実施形態において、医薬組成物は、粒子サイズが約４００ｎｍ未満である化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、表面安定化剤と、再分散化剤と、固体担体と、滑剤とを含む。

本発明の１つの実施形態は、約５重量％から６０重量％の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン（これは粒子サイズが約１０００ｎｍ未満である）と、約１重量％から２０重量％の表面安定化剤と、約０重量％から５０重量％の再分散化剤と、約０重量％から９０重量％の固体担体と、約０重量％から５重量％の滑剤とを含む医薬組成物に関する（この場合、全成分の和は１００％である）。

本発明の１つの実施形態は、約２５重量％から５０重量％の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン（これは粒子サイズが約１０００ｎｍ未満である）と、約５重量％から１５重量％の表面安定化剤と、約０重量％から５０重量％の再分散化剤と、約１０重量％から５０重量％の固体担体と、約０重量％から５重量％の滑剤とを含む医薬組成物に関する（この場合、全成分の和は１００％である）。

本発明の１つの実施形態は、約５重量％から６０重量％の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン（これは粒子サイズが約１０００ｎｍ未満である）と、約１重量％から２０重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、約１０重量％から５０重量％のスクロースと、約５重量％から８０重量％の微結晶セルロースと、約０重量％から５重量％のラウリル硫酸ナトリウムとを含む医薬組成物に関する（この場合、全成分の和は１００％である）。

本発明の１つの実施形態は、約１０重量％から５０重量％の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン（これは粒子サイズが約１０００ｎｍ未満である）と、約２重量％から１５重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、約１０重量％から５０重量％のスクロースと、約５重量％から６０重量％の微結晶セルロースと、約０重量％から２重量％のラウリル硫酸ナトリウムとを含む医薬組成物に関する（この場合、全成分の和は１００％である）。

本発明の別の実施形態は、約２０重量％の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、約４重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、約２０重量％のスクロースと、約５５重量％の微結晶セルロースと、約０重量％から１重量％のラウリル硫酸ナトリウムとを含む医薬組成物に関する。

本発明の１つの実施形態は、約３０重量％から４５重量％の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、約５重量％から１０重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、約３０重量％から４５重量％のスクロースと、約１５重量％から２０重量％の微結晶セルロースと、約０重量％から０．５重量％のラウリル硫酸ナトリウムとを含む医薬組成物に関する。

本発明の１つの実施形態は、約３７重量％の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、約７．５重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、約３７重量％のスクロースと、約１８．２重量％の微結晶セルロースと、約０．３重量％のラウリル硫酸ナトリウムとを含む医薬組成物に関する。

本発明の１つの実施形態は、約３７重量％の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、約７．４重量％のヒドロキシプロピルセルロースと、約３７重量％のスクロースと、約１８重量％の微結晶セルロースと、約０．１重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、約０．２重量％の微小ラウリル硫酸ナトリウムとを含む医薬組成物に関する。

本発明の１つの具体的な実施形態は、約８０ｍｇの２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、約１６ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、約８０ｍｇのスクロースと、約３９ｍｇの微結晶セルロース球体と、約０．５ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムとを含む医薬組成物である。

本発明の１つの具体的な実施形態は、約１２５ｍｇの２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、約２５ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、約１２５ｍｇのスクロースと、約６１ｍｇの微結晶セルロース球体と、約１．１ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムとを含む医薬組成物である。

本発明の１つの具体的な実施形態は、約１６０ｍｇの２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、約３２ｍｇのヒドロキシプロピルセルロースと、約１６０ｍｇのスクロースと、約７８ｍｇの微結晶セルロース球体と、約１ｍｇのラウリル硫酸ナトリウムとを含む医薬組成物である。

これらの例は、さらなる例示のために提供されるだけであり、従って、本発明が、これらの例に記載されている特定の条件または細部に限定されるべきではないことを理解しなければならない。本明細書を通して、公開により入手可能な文書に対する参照はすべて、米国特許公報を含めて、参照により特に組み込まれる。次の本発明の例示は、本明細書中に開示された配合物の調製および使用である。

２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンのナノ粒子組成物を調製するための方法は、一般に、スラリー調製、予備的ミル粉砕、媒体ミル粉砕、被覆用分散調物の製物、ウルスターカラム被覆、ふるい分け、混合およびカプセル化を含む。

具体的な製造方法は下記の通りである：
（ａ）スラリー調製物を、化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンおよびヒドロキシプロピルセルロース−ＳＬを水に分散させることによって作製する；
（ｂ）スラリーを水およびラウリル硫酸ナトリウムとともに予備的ミル粉砕する；
（ｃ）媒体ミル粉砕する；
（ｄ）水およびスクロースを加えて、被覆用分散物を調製する；
（ｅ）ろ過する；
（ｆ）混合する；
（ｇ）微結晶セルロース球体にウルスター被覆する；
（ｈ）ふるい分けする；
（ｉ）微細化されたラウリル硫酸ナトリウムの添加とともに混合する；
（ｊ）材料を小分けする；および
（ｋ）カプセルに入れる。

本明細書中に記載されているこれらのプロセスは、２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの種々の投薬量強度（例えば、２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、２５０ｍｇなど）を有するナノ粒子組成物を調製するために当業者によって用いられ得る。

具体的な薬物カプセル配合物の組成

３５ｋｇ（２９ｗｔ％）の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン薬物粒子のスラリーを、４５°ピッチのブレードタービンを備える１５０Ｌのジャケット付きタンク中で、ヒドロキシプロピルセルロース−ＳＬの水溶液中に調製する。スラリーを約７０℃に加熱し、その温度でインライン型Ｉｋａｗｏｒｋｓミルにより予備的ミル粉砕して、６０μｍ未満の平均サイズおよび１５０μｍ未満のＤ９０を有する粒子を達成する。予備的ミル粉砕されたスラリーを約５℃に冷却する。ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の水溶液を予備的ミル粉砕スラリーに加える。懸濁された固体を、その後、ポリスチレン媒体で満たされた１０Ｌの媒体ミルを使用して微細化して、約１３８ｎｍの平均粒子からなるコロイド状分散物を作製する。その後、得られたコロイド状分散物を取り出して、５℃で保存する。

スクロースの水溶液を、６０Ｌのタンクにおいて４５°ピッチのブレードタービンインペラーを使用して調製する。１：１の理論的重量比のスクロース対２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンをもたらす量のスクロース溶液を、２つのステンレススチール製ドラム缶において４５°ピッチのブレードタービンＬｉｇｈｔｎｉｎミキサーを使用してコロイド状分散物と混合して、２０ｗｔ％の薬物コロイド状被覆用分散物を得る。２つのミル粉砕されたバッチ（工程１から工程５）を使用して調製された被覆用分散物を、その後、インライン型の３０μｍポリプロピレンフィルターでろ過する。このろ過工程は、媒体ミル粉砕工程のときに生じた何らかの潜在的な摩砕された媒体を除くために行われる。２つのミル粉砕されたバッチから得られた被覆用分散物を、その後、３枚羽根船舶用インペラーのＬｉｇｈｔｎｉｎミキサーを使用して３４７Ｌのタンク中で混合して、均一なコロイド状被覆用分散物を得る。

被覆用分散物を、２４”のＧｌａｔｔウルスター被覆用カラムを使用して４５０ｗｔ％の目標重量増大にまで微結晶セルロース（セルフェア）基体球体に噴霧する。薬物で被覆されたビーズを、３０”のＳｗｅｃｏふるいを使用して８６４μｍおよび１５３２μｍの公称ふるいスクリーンでふるい分けして、被覆プロセスのときに生じたであろう生じた微細物（８６４μｍ未満）および凝集物（１５３２μｍ超）をそれぞれ除く。約８６４μｍと約１５３２μｍとの間の薬物被覆ビーズを、３００ＬのＢｏｈｌｅブレンダーを使用して、ジェットミル粉砕されたラウリル硫酸ナトリウムと混合する。混合された被覆ビーズを、ブレンダーから、所望するようなバッチまたはサブバッチに取り出す。

混合されたビーズのサブバッチを、１２５ｍｇ用量のカプセルが得られるように、目標充填重量に硬ゼラチンカプセルに充填する。目標充填重量は、測定されたアッセイに基づく。カプセル化は、＃１カプセルサイズのために設定されたペレット供給装置および１０ｍｍの計量チャンバを備えるＢｏｓｃｈＧＫＦ１５００カプセル充填機を使用して行われる。２５ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇおよび２５０ｍｇの投薬形態物が、同一の様式で、しかし異なるサイズおよび充填重量のカプセルを使用して調製される。

スラリー調製＆予備的ミル粉砕：７７．６１ｋｇの水（米国薬局方）を室温で１５０Ｌのタンクに入れる。４５°ピッチのブレードタービンを約１７５ｒｐｍで回転させながら、７．０００ｋｇのヒドロキシプロピルセルロース−ＳＬ（ＨＰＣ−ＳＬ）をゆっくりタンクに加える。液表面がＨＰＣ−ＳＬ添加時に渦を巻いていることを、必要な場合には撹拌速度を増大させることによって確実に維持する。撹拌をＨＰＣ−ＳＬの添加後９０分間続けて、ＨＰＣ−ＳＬを水に完全に溶解させる。４５°ピッチのブレードタービンを約２００ｒｐｍで回転させながら、３５．００ｋｇの２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンをゆっくりタンクに加える。液表面が化合物の添加時に渦を巻いていることを、必要な場合には撹拌速度を増大させることによって確実に維持する。スラリーを約２００ｒｐｍで３０分間混合する。スラリーの予備的ミル粉砕を、スラリーをＩｋａｗｏｒｋｓプレミルに流すことによって開始する。薬物粒子サイズを予備的ミル粉砕中に測定する。スラリーの５℃への冷却を開始する。混合速度は、液表面が渦を巻いていないが、タンクにおける十分な混合（タンク壁における流体の動き）をもたらすことを確実に維持するように維持される。

スラリーが３０℃未満に達した後、予備的ミル粉砕を停止する。ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）溶液を、約４００ｒｐｍで回転するＬｉｇｈｔｎｉｎ撹拌装置を用いて９４８．５ｇの水（米国薬局方）を室温でステンレススチール製容器に入れることによって調製する。１３５．５ｇのＳＬＳを撹拌下の水（米国薬局方）にゆっくり加え、１５分間混合する。ＳＬＳ溶液を、タンクの撹拌装置を約２００ｒｐｍで回転させながらタンク内の５℃のスラリーにゆっくり加え、１５分間混合する。

媒体ミル粉砕：ミルのフィルターハウジングに１５０μｍスクリーンが取り付けられていることを確認する。５．６０ｋｇ（約８７．５％の媒体負荷）のポリマー媒体をミルに入れる。スラリーの媒体ミル粉砕を、スラリーをミルに循環し、ＬＭＺ−１０ミル撹拌装置の回転を開始することによって開始する。スラリー流速、スラリー流速勾配率、ミル撹拌装置の速度、およびミル撹拌装置の速度変化率の各値を本質的には下記に示されるようにしてミル粉砕を行う。タンク内のスラリー／分散物を、媒体ミル粉砕の操作期間中を通して、５℃で、そして撹拌装置の速度を２００ｒｐｍで維持する。
媒体ミル粉砕のパラメーター：

薬物粒子サイズを媒体ミル粉砕中に測定する。目標粒子サイズ分布は、３つの異なるサンプルの平均の平均値が１３８ｎｍ未満であり、３つのサンプルのそれぞれの平均が１４４ｎｍ未満であり、３つのサンプルのＤ９０の平均値が２１６ｎｍ未満であり、３つのサンプルのそれぞれのＤ９０が２２８ｎｍ未満である。上記の目標粒子サイズ分布への減少を確認した後にだけ、（ミル撹拌装置の回転および分散物の循環を止めることによって）媒体ミル粉砕を停止する。コロイド状分散物を２つのステンレススチール製ドラム缶に取り出し、ドラム缶に封をして、５℃で保存する。

スクロース溶液＆コロイド状被覆用分散物：コロイド状分散物の各バッチについて、スクロース溶液を調製するために必要とされるスクロースおよび水（米国薬局方）の量は、ミル粉砕プロセスの後で回収されたコロイド状分散物のアッセイおよび量に依存する。被覆用分散物の目標とされる薬物濃度は２０ｗｔ％であり、スクロース対２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンの理論的重量比が１：１である。（各バッチについて）スクロース溶液を調製するために必要とされるスクロースおよび水（米国薬局方）の量を、バッチ内の薬物（ｋｇ）＝（回収されたコロイド状分散物、ｋｇ）＊（薬物アッセイ、ｍｇ薬物／ｍｇ分散物）；各バッチについて必要とされるスクロース（ｋｇ）＝上記からの薬物量；調製される理論的被覆用分散物（ｋｇ）＝（５）＊上記からの薬物量；スクロース溶液を調製するための水（ｋｇ）＝理論的被覆用分散物−回収されたコロイド状分散物−必要とされるスクロース；理論的スクロース溶液（ｋｇ）＝スクロース＋水、に基づいて決定する。コロイド状分散物の各バッチはドラム缶に分割され得るので、それぞれのドラム缶について必要とされるスクロース溶液は、（上記に記載されるように）ドラム缶のそれぞれに存在する実際のコロイド状分散物に基づく。また、過剰なスクロース溶液が各バッチについて調製される。

決定された量の水（米国薬局方）を６０Ｌのタンクに入れる。４５°ピッチのブレードタービンを約７５ｒｐｍで回転させながら、決定された量のスクロースをゆっくり６０Ｌのタンクに加える。撹拌をスクロール添加後９０分間続けて、スクロースを水に完全に溶解させる。コロイド状分散物のドラム缶を冷保存から取り出す。コロイド状分散物の撹拌を、Ｌｉｇｈｔｎｉｎミキサーを使用して開始する。コロイド状分散物のために必要とされるスクロース溶液の量をステンレススチール製容器に取り出す。撹拌を続けながら、このスクロース溶液をドラム缶にゆっくり注入し、６０分間混合する。被覆用分散物を、インライン型の約５ｆｔ^３の３０μｍポリプロピレンカプセルフィルターを介して、ドラム缶から別のステンレス製ドラム缶に移す。ろ過された被覆用分散物を含有するドラム缶に封をして、被覆のために移されるまで５℃で保存する。

ウルスターカラム被覆：Ｂ＆＃０のベースプレート、１．５ｍｍのＳｃｈｌｉｃｋノズル、ベースプレートにおける１００メッシュのスクリーン、６９メッシュの排出フィルター、高速度インサート、インサート延長部、４０ｍｍの仕切りすき間、および環帯部における２つのＮＩＲプローブを備える２４”の被覆用カラムに２３．６ｋｇの微結晶セルロース球体またはセルフェアを真空負荷する。セルフェアの加熱を、９００ｓｃｆｍの流入口でのプロセス空気流速、８０℃の温度、および１２℃の露点で開始する。アトマイズ化用空気流を、加熱期間中、５ｓｃｆｍで維持する。２５ｓｃｆｍでのアトマイズ化用空気流速による被覆を、床温度が７０℃を超えたときに開始する。被覆期間中、流入口での空気流速を５００ｓｃｆｍと２５００ｓｃｆｍとの間で維持し、噴霧速度プロフィルを２００ｇ／分と９００ｇ／分との間で維持する。適切な被覆用分散物が噴霧されたとき、噴霧を停止する。アトマイザーの空気を５ｓｃｆｍに減少させ、被覆されたビーズを、８０℃、９００ｓｃｆｍおよび１２℃の露点の流入口でのプロセス空気を使用して５分間乾燥させる。５分間の乾燥を行った後、流入口でのプロセス空気流速温度を２５℃に下げることによって冷却を開始する。床温度が４５℃未満に達したとき、空気の流れを停止する。被覆されたビーズを、二重ポリエチレン袋で内張りされたファイバードラム缶に取り出す。

ふるい分け：３０”のＳｗｅｃｏふるい振とう機を、８６４μｍのスクリーンを１５３２μｍのスクリーンの下方に用いて設定する。ふるい振とう機を振動させながら、手ですべての被覆ビーズを１５３２μｍのスクリーンの上方にゆっくり注ぐ。被覆ビーズを、８６４μｍ未満で、８６４μｍと１５３２μｍとの間で、そして１５３２μｍ超で、別々に、二重ポリエチレン袋で内張りされたファイバードラム缶に集める。ドラム缶は、封がされ、さらなる処理のときまで保存される。

混合：被覆ビーズ（８６４μｍと１５３２μｍとの間）を３００ＬのＢｏｈｌｅブレンダーに入れる。２６０ｇの微細化／ジェットミル粉砕されたラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を、ブレンダー内の被覆ビーズの上部に置かれた６０メッシュのスクリーンに通してふるい分けする。（ＳＬＳは、被覆ビーズに由来するその偏析を最小限に抑えるために微細化される）。ブレンダーを６ｒｐｍで１５分間回転させることによって、被覆ビーズを微細化ラウリル硫酸ナトリウムと混合する。混合されたビーズを、二重ポリエチレン袋で内張りされた６つのファイバードラム缶に、４１．５ｋｇ、２７．０ｋｇ、２２．０ｋｇ、１３．５ｋｇ、１３．０ｋｇおよび残り（約１３．０ｋｇ）の６つのサブバッチに分けて取り出す。混合されたビーズは、さらなる加工のときまで保存される。

カプセル化：ペレット供給装置および１０ｍｍの計量チャンバを有するＢｏｓｃｈＧＫＦ１５００カプセル充填機を特定のカプセルサイズのために設定する。カプセル充填機の速度を７５ステーション／分で設定する。カプセルをカプセルホッパーに入れる。混合されたビーズをペレット供給装置のホッパーに入れる。目標充填重量を、混合された被覆ビーズのアッセイおよび目標カプセル充填重量に基づいて決定する。目標の充填されたカプセル重量を７５ステーション／分のカプセル充填機の速度で達成するためにチャンバ体積を調節した後、カプセルの充填を開始する。目標の充填されたカプセル重量を上記の上限内および下限内で維持する。必要な場合には、チャンバ体積を調節して、所望する目標重量を維持する。充填されたカプセルを、二重ポリエチレン袋で内張りされたファイバードラム缶に取り出す。カプセル製造物は、包装のために移されるまで保存される。

本発明の医薬組成物は、任意の医薬適合性の様式で、例えば、経口的に、肺経路によって、直腸的に、非経口的（静脈内、筋肉内または皮下）に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（粉末、軟膏または滴剤）、あるいは口内スプレーまたは鼻腔スプレーとして、ヒトおよび動物に投与することができる。

錠剤などの固体組成物を調製する場合、ナノ粒子組成物は、本発明の化合物またはその非毒性の医薬適合性の塩の均質な混合物を含有する固体の予備配合組成物を形成させるために、薬学的キャリア（例えば、通常の錠剤化成分、例えば、トウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはゴムなど）および他の薬学的希釈剤（例えば、水）と混合される。これらの予備配合組成物が均質であるとして示されるとき、有効成分が組成物全体に一様に分散され、その結果、組成物が、錠剤、ピルおよびカプセルなどの等しく効果的な単位投薬形態物に容易に分割され得ることが意味される。この固体の予備配合組成物は、その後、０．１ｍｇから約５００ｍｇの本発明の有効成分を含有する上記に記載されたタイプの単位投薬形態物に分割される。新規な組成物の錠剤またはピルは、長期間にわたる作用の利点をもたらす投薬形態物を提供するために被覆され得るか、またはそうでなければ配合され得る。例えば、錠剤またはピルは内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことができ、この場合、後者は、前者を覆う外被の形態である。これらの２つの成分は、胃における崩壊を阻止するために役立ち、かつ内側の成分を十二指腸内に無傷で通すか、または放出において遅らせることを可能にする腸溶性の層によって隔てることができる。様々な物質を、そのような腸溶性の層または被覆のために使用することができ、そのような物質には、数多くのポリマー酸、およびポリマー酸と、セラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースのような物質との混合物が含まれる。

上記に記された臨床的状態および疾患を処置するために、本発明の配合物は、通常の非毒性の医薬適合性のキャリア、補助剤およびビヒクルを含有する様々な投薬単位配合物において、経口的に、局所的に、非経口的に、吸入スプレーによって、または直腸的に投与することができる。本明細書中で使用される用語の非経口的には、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、胸骨内注射または注入技術が含まれる。

本発明の医薬組成物は、過度なタキキニン（特にサブスタンスＰ）活性の存在を特徴とする対象における広範囲の様々な臨床的状態の防止および処置において有用である。従って、例えば、過度なタキキニン（特にサブスタンスＰ）活性は中枢神経系の様々な障害に関係している。そのような障害には、気分障害、例えば、うつ病、またはより具体的には抑うつ性障害（例えば、単一エピソード抑うつ性または再発性大うつ病性障害および気分変調障害）、または双極性障害（例えば、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害および循環病）など；不安性障害、例えば、広場恐怖症を伴うか伴わない恐慌性障害、恐慌性障害の病歴を有しない広場恐怖症、特定の恐怖症（例えば、特定の動物恐怖症、社会的恐怖症、強迫性障害、外傷後ストレス障害および急性ストレス障害を含むストレス障害）、および全般性不安障害など；統合失調症および他の精神病障害、例えば、***病様障害、***情動障害、妄想性障害、短期精神病障害、共有精神病障害、および妄想または幻覚を伴う精神病障害；せん妄、痴呆、健忘症、および他の認知障害または神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、老人性痴呆、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆および他の痴呆（例えば、ＨＩＶ疾患、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチングトン病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病または多数の原因によるもの）など；パーキンソン病および他の錐体外路性運動障害、例えば、薬物療法誘導による運動障害（例えば、神経遮断薬誘導によるパーキンソン症候群、神経遮断薬による悪性症候群、神経遮断薬誘導による急性失調症、神経遮断薬誘導による急性アカシジア、神経遮断薬誘導による遅発性ジスキネジア、および薬物療法誘導による***性震せん）など；アルコール、アンフェタミン類（またはアンフェタミン様物質）、カフェイン、***、コカイン、幻覚剤、吸入剤およびエアロゾル噴射剤、ニコチン、オピオイド、フェニルグリシジン誘導体、鎮静剤、催眠剤、ならびに抗不安薬の使用から生じる物質関連障害、そのような物質関連障害には、依存性および乱用、中毒、禁断症状、中毒性せん妄、離脱性せん妄、持続性痴呆、精神病障害、気分障害、不安性障害、性的機能不全、そして睡眠障害が含まれる；てんかん；ダウン症候群；脱髄性疾患（例えば、ＭＳおよびＡＬＳなど）、そして他の神経病理学的障害、例えば、末梢神経障害（例えば、糖尿病性神経障害および化学療法誘導の神経障害）など、そして帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節性神経痛または肋間神経痛、および他の神経痛；ならびに、急性または慢性の脳血管損傷（例えば、脳梗塞、くも膜下出血または脳浮腫など）による脳血管障害、が含まれる。

タキキニン（特にサブスタンスＰ）活性はまた、痛覚および痛みにも関与している。従って、本発明の配合物は、痛みが優勢である疾患および状態の防止または処置において有用であり、この場合、そのような疾患および状態には、軟組織の損傷および末梢の損傷が含まれ、例えば、急性外傷、変形性関節症、慢性関節リウマチ、筋骨格の痛み（特に外傷後）、脊髄痛、筋筋膜疼痛症候群、頭痛、会陰切開の痛み、および火傷など；深部の痛みおよび内臓痛、例えば、心臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛（例えば、歯痛）、腹部痛、婦人科学的痛み（例えば、月経困難症）、そして陣痛など；神経損傷および根損傷に伴う痛み、例えば、末梢神経障害（例えば、神経エントラップメントおよび腕神経叢剥離、切断、末梢神経障害、三叉神経痛性チック、不定型顔面痛、神経根損傷、およびクモ膜炎）に伴う痛みなど；ガン腫に伴う痛み（これはガン痛と呼ばれることが多い）；中枢神経系の痛み、例えば、脊髄または脳幹の損傷による痛みなど；背中下部の痛み；座骨神経痛；強直性脊椎炎、痛風；ならびに瘢痕痛などがある。

タキキニン（特にサブスタンスＰ）アンタゴニストはまた、呼吸器疾患、特に、過度な粘液分泌に伴う疾患、例えば、慢性窮迫性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支炎、嚢胞性線維症および喘息、成人呼吸窮迫症候群、ならびに気管支痙攣など；炎症性疾患、例えば、炎症性腸疾患、乾癬、線維症、変形性関節症、慢性関節リウマチ、そう痒症、および日焼けなど；アレルギー、例えば、湿疹および皮膚炎など；過敏性障害、例えば、ウルシかぶれなど；眼疾患、例えば、結膜炎、春季結膜炎など；細胞増殖に伴う眼の状態、例えば、増殖性硝子体網膜症など；皮膚疾患、例えば、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹、および他の湿疹様皮膚炎などの処置において有用であり得る。

タキキニン（特にサブスタンスＰ）アンタゴニストはまた、乳腫瘍、神経節芽細胞腫および小細胞ガン（小細胞肺ガンなど）を含む新生物の処置において有用であり得る。

タキキニン（特にサブスタンスＰ）アンタゴニストはまた、胃腸（ＧＩ）障害の処置において有用であり得る。そのような障害には、ＧＩ管の炎症性の障害および疾患が含まれ、例えば、胃炎、胃十二指腸潰瘍、胃ガン、胃性リンパ腫、内臓のニューロン制御に伴う障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、および嘔吐（これには、急性または遅延型または前触れ的な嘔吐が含まれ、例えば、化学療法、放射線、毒素、ウイルス感染または細菌感染、妊娠、前庭系の障害（例えば、乗物酔い、めまい、めまい感、およびメニエール病）、手術、片頭痛、頭蓋内圧力の変動、胃食道逆流疾患、酸消化不良、食物または飲み物の過度な耽溺、酸性胃、胸やけまたは逆流、胸やけ（例えば、偶発的または夜間性または食事誘導型の胸やけ）、ならびに消化不良によって誘導される嘔吐など）などが含まれる。

タキキニン（特にサブスタンスＰ）アンタゴニストはまた、ストレス関連の身体障害；反射***感神経性ジストロフィー、例えば、肩手症候群など；有害な免疫学的反応、例えば、移植組織の拒絶、および免疫増強または免疫抑制に関連する障害（全身性エリテマトーデスなど）など；サイトカイン化学療法から生じる血漿管外遊出、膀胱機能の障害、例えば、膀胱炎、膀胱の排尿反射亢進、および失禁など；線維化および膠原病、例えば、強皮症および好酸性肝蛭症など；血管拡張疾患および血管痙攣疾患によって引き起こされる血流の障害、例えば、アンギナ、血管性頭痛、片頭痛およびレイノー病など；そして、前記状態のいずれかに起因し得るか、または前記状態のいずれかを伴う痛みまたは痛覚（特に、片頭痛における痛みの伝播）を含む様々な他の状態の処置において有用であり得る。

本発明の医薬組成物はまた、上記状態の組合せの処置において、特に、組み合わさった手術後の痛みならびに手術後の悪心および嘔吐の処置において有益である。

本発明の医薬組成物は、例えば、化学療法、放射線、毒素、妊娠、前庭系障害、運動、手術、片頭痛、そして頭蓋内圧力の変動によって誘導される嘔吐などの急性または遅延型または前触れ的な嘔吐を含む嘔吐の処置において特に有用である。最も特に、本発明の医薬組成物は、ガンの化学療法において日常的に使用されている抗新生物薬剤を含む抗新生物（細胞傷害性）薬剤によって誘導される嘔吐、そして他の薬理学的薬剤（例えば、ロリプラム）によって誘導される嘔吐の処置において有用である。

そのような化学療法剤の例には、アルキル化剤、例えば、エチレンイミン化合物、アルキルスルホナート、およびアルキル化作用を有する他の化合物（ニトロソウレア類、シスプラチンおよびダカルバジンなど）；代謝拮抗剤、例えば、葉酸アンタゴニスト、プリンアンタゴニスト、またはピリミジンアンタゴニスト；有糸***阻害剤、例えば、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンの誘導体；ならびに細胞傷害性抗生物質が含まれる。一般に使用されている化学療法剤には、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカルバジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシンおよびクロラムブチルが含まれる。

本発明の医薬組成物はまた、例えば、ガンの治療などにおける放射線治療を含む放射線によって誘導される嘔吐の処置において、そして手術後の悪心および嘔吐の処置において有用である。

本発明の化合物は、嘔吐または手術後の悪心および嘔吐を緩和させるために同時に、または個別に、または逐次的に使用される混合調製物として、別の治療剤と一緒に提供され得ることが理解される。

本発明のさらなる局面には、５−ＨＴ_３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロンまたはトロピセトロンなど）、あるいは、他の制吐医薬品、例えば、ドーパミンアンタゴニスト（例えば、メトクロプラミドもしくはドムペリドンなど）またはＧＡＢＡ_Ｂ受容体アゴニスト（例えば、バクロフェンなど）と組み合わせられた本発明の化合物が含まれる。また、本発明の医薬組成物は、単独または１つ以上の他の制吐治療剤との組合せのいずれかであっても、抗炎症性コルチコステロイドと組み合わせて、例えば、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリドまたはブデソニドなどと組み合わせて投与することができる。デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））が特に好ましい。さらに、本発明の医薬組成物は、上記に記載されているようなアルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸***阻害剤または細胞傷害性抗生物質などの化学療法剤との組合せで投与することができる。一般に、そのような組合せにおいて使用され知られている治療剤の現在利用できる投薬形態物が好適である。

本発明の医薬組成物はまた、痛みまたは痛覚および／または炎症およびそれに伴う障害の処置において、例えば、神経障害（例えば、糖尿病性神経障害および化学療法誘導による神経障害など）、帯状疱疹後神経痛および他の神経痛、喘息、変形性関節症、慢性関節リウマチ、そして頭痛（片頭痛を含む）、急性または慢性の緊張性頭痛、群発性頭痛、顎関節痛および上顎洞痛などの処置において特に有用である。

本発明の医薬組成物はまた、抑うつ性障害（例えば、単一エピソード抑うつ性障害または再発性大うつ病性障害）、および気分変調障害、抑うつ性神経症、ならびに神経症うつ病；食欲不振、体重減少、不眠症および早朝歩行、ならびに精神運動遅滞を含むメランコリー性うつ病；食欲増大、過眠、精神運動性激越または精神運動性被刺激性、不安および恐怖症を含む不定型うつ病（または反応性うつ病）；季節性情緒障害；あるいは双極性障害または躁うつ病（例えば、Ｉ型双極性障害、ＩＩ型双極性障害および循環気質性障害）を含むうつ病の処置において特に有用である。

本発明のさらなる局面には、患者において時間生物学的（概日リズムの位相ずれ）作用を達成し、概日リズム障害を軽減させるための、本発明の医薬組成物の使用が含まれる。本発明はさらに、患者における光の位相ずれ作用を阻止するための、本発明の医薬組成物の使用に関する。

本発明はさらに、特に、患者において睡眠効率を増大させ、かつ睡眠の維持を高めることによって睡眠の質を高め、または改善するための本発明の医薬組成物の使用、ならびに、患者において睡眠障害および睡眠の乱れを防止および処置するための本発明の医薬組成物の使用に関する。

好ましい実施形態において、本発明は、適切な量の本発明の医薬組成物またはその医薬適合性の塩を対象に投与することを含む、対象の概日リズムの位相を進めるか、または位相を遅らせるための方法を提供する。

本発明はさらに、睡眠の質を高め、または改善するための、ならびに、患者において睡眠障害および睡眠の乱れを防止および処置するための、本発明の医薬組成物またはその医薬適合性の塩の使用に関する。詳細には、本発明は、睡眠効率を増大させ、かつ睡眠の維持を高めることによって睡眠の質を高め、または改善するための方法を提供する。また、本発明は、本発明の医薬組成物またはその医薬適合性の塩を投与することを含む、患者における睡眠障害および睡眠の乱れを防止および処置するための方法を提供する。本発明は、睡眠を開始および維持することの障害（不眠症）（「ＤＩＭＳ」）を含む睡眠障害の処置のために有用であり、そのような障害は、（不安に特に関連する）精神医学的障害の結果としての精神生理学的原因から、薬物およびアルコールの使用および乱用から（特に、禁断症状段階のとき）、小児発症ＤＩＭＳ、夜間の筋間代および下肢不穏状態、ならびに加齢時に見られるような非特異的なＲＥＭの乱れ（不眠症および線維筋痛を含む）から生じ得る。

本発明の医薬組成物は、最適な薬学的効力をもたらす投薬量でそのような処置を必要としている患者（動物およびヒト）に投与することができる。任意の特定の適用における使用のために必要とされる用量は、特定の医薬組成物または選択された医薬組成物に関してだけでなく、投与経路、処置されている状態の性質、患者の年齢および状態、患者がその場合に従っている同時に行われる薬物治療または特別な食事療法、そして当業者が認識する他の要因に関してもまた、患者毎に異なることが理解されるが、適切な投薬量は最終的には主治医の判断である。

過度なタキキニン類に伴う状態の処置では、好適な投薬量レベルは１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇであり、特に約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２５ｍｇ／ｋｇであり、例えば、１日あたり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇなどである。

例えば、痛み感覚の神経伝達を伴う状態の処置においては、好適な投薬量レベルは、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇから２５ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日あたり約０．００５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇであり、特に１日あたり約０．００５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇである。医薬組成物は１日あたり１回から４回（好ましくは１日あたり１回または２回）の療法で投与することができる。

嘔吐の処置では、好適な投薬量レベルは１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日あたり約０．００５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇであり、特に１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇである。例えば、医薬組成物は、２５ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、２５０ｍｇなどの投薬量強度で、１日あたり１回から４回（好ましくは１日あたり１回または２回）の療法で投与することができる。

精神医学的障害の処置では、好適な投薬量レベルは１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日あたり約０．００５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇであり、特に１日あたり約０．０１ｍｇ／ｋｇから３ｍｇ／ｋｇである。医薬組成物は１日あたり１回から４回（好ましくは１日あたり１回または２回）の療法で投与することができる。例えば、医薬組成物は、２５ｍｇ、４０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、２５０ｍｇなどの投薬量強度で、１日あたり１回から４回（好ましくは１日あたり１回または２回）の療法で投与することができる。

本発明はさらに、治療において使用される本発明の医薬組成物を提供する。さらなる局面または代わりの局面によれば、本発明は、過度なタキキニン類（特にサブスタンスＰ）に伴う生理学的障害を処置するための医薬品の製造において使用される本発明の医薬組成物を提供する。本発明はまた、過度なタキキニン類（特にサブスタンスＰ）に伴う生理学的障害を処置または防止するための方法を提供し、この場合、この方法は、タキキニン類を減少させる量の本発明の医薬組成物をその必要性のある患者に投与することを含む。

本発明のさらなる局面によれば、本発明による医薬組成物と、特定の状態を処置するために好適な１つ以上の他の薬理学的に活性な薬剤との組合せを用いて上記状態のいずれかを処置することが望まれる場合がある。本発明の医薬組成物および他の薬理学的に活性な薬剤（１つまたは複数）は、同時に、または続けて、または組み合わせて患者に投与することができる。例えば、本発明の医薬組成物は、他の活性な薬剤（１つまたは複数）との組合せで直接的に用いることができ、あるいは、他の活性な薬剤（１つまたは複数）の投与前に、または他の活性な薬剤（１つまたは複数）の投与と同時に、または他の活性な薬剤（１つまたは複数）の投与に続いて投与することができる。一般に、そのような組合せにおいて使用され知られている治療剤の現在利用可能な投薬形態物が好適である。

例えば、本発明の医薬組成物は、嘔吐を緩和させるために同時に、または別個に、または連続して使用される混合調製物として別の治療剤と一緒に提供され得る。そのような混合調製物は、例えば、ツインパックの形態であり得る。好ましい組合せ物は、本発明の医薬組成物を、上記に記載されるように、アルキル化剤、代謝拮抗剤、有糸***阻害剤または細胞傷害性抗生物質などの化学療法剤と一緒に含む。

嘔吐を防止または処置する場合、本発明の医薬組成物は、他の制吐剤、特に、５ＨＴ_３受容体アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、デカドロンおよびザチセトロンなど）、またはＧＡＢＡ_Ｂ受容体アゴニスト（例えば、バクロフェンなど）をさらに含むことができる。同様に、片頭痛を防止または処置する場合、本発明の医薬組成物は、他の抗片頭痛剤、例えば、エルゴタミン類または５ＨＴ_１アゴニストなど、特にスマトリプタンをさらに含むことができる。

片頭痛を処置または防止する場合、本発明の医薬組成物は、他の抗片頭痛剤、例えば、エルゴタミン類または５−ＨＴ_１アゴニストなど、特に、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタンまたはリザトリプタンをさらに含み得ることが理解される。

痛みまたは痛覚または炎症性疾患を処置または防止する場合、本発明の医薬組成物は、抗炎症剤または鎮痛剤（オピエートアゴニストなど）、リポキシゲナーゼ阻害剤（５−リポキシゲナーゼの阻害剤など）、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤など）、インターロイキン阻害剤（インターロイキン−１阻害剤など）、ＮＭＤＡアンタゴニスト、一酸化窒素の阻害剤または一酸化窒素の合成阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、あるいはサイトカイン抑制性抗炎症剤を、例えば、アセトアミノフェン、アスピリン、コデイン、フェンタニル、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラク、モルヒネ、ナプロキセン、フェナセチン、ピロキシカム、ステロイド系鎮痛剤、スフェンタニル、スンリンダクおよびテニダプなどの医薬組成物と一緒にさらに含むことができる。同様に、本発明の医薬組成物は、鎮痛薬；増強剤、例えば、カフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたは水酸化マグネシウムなど；うっ血除去剤、例えば、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードフェドリン、オキシメタゾリン、エフィネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはｌｅｖｏ−デスオキシ−エフェドリンなど；鎮咳剤、例えば、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファンなど；利尿剤；かつ、鎮静性抗ヒスタミンまたは非鎮静性抗ヒスタミンをさらに含むことができる。

本発明のさらなる局面または代わりの局面において、痛みまたは痛覚の処置または防止において同時に、または別個に、または連続して使用される混合調製物としての、本発明の医薬組成物および鎮痛剤を含む製造物が提供される。

うつ病または不安を処置する場合、本発明の医薬組成物は他の抗うつ剤または抗不安剤をさらに含み得ることが理解される。

抗うつ剤の好適なクラスには、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、モノアミンオキシダーゼ可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン／ノルアドレナミン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、および非定型抗うつ剤が含まれる。好適なノルエピネフリン再取り込み阻害剤には、第三級アミン三環化合物および第二級アミン三環化合物が含まれる。第三級アミン三環化合物の好適な例には、アミトリプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミンおよびトリミプラミン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が含まれる。第二級アミン三環化合物の好適な例には、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリオンおよびプロトリプチリン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が含まれる。好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤には、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が含まれる。好適なモノアミンオキシダーゼ阻害剤には、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミンおよびセレギリン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が含まれる。好適なモノアミンオキシダーゼ可逆的阻害剤には、モクロベミド、およびその医薬適合性の塩が含まれる。本発明において有用な好適なセロトニン／ノルアドレナミン再取り込み阻害剤には、ベンラファキシン、およびその医薬適合性の塩が含まれる。好適な非定型抗うつ剤には、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、トラゾドンおよびビロキサジン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が含まれる。抗不安剤の好適なクラスには、ベンゾジアゼピン系化合物および５−ＨＴ_１Ａアゴニストまたは５−ＨＴ_１Ａアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ_１Ａ部分アゴニスト、ならびに副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）アンタゴニストが含まれる。好適なベンゾジアゼピン系化合物には、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラザパム、オキサゼパムおよびプラゼパム、ならびにそれらの医薬適合性の塩が含まれる。好適な５−ＨＴ_１Ａ受容体アゴニストまたは５−ＨＴ_１Ａ受容体アンタゴニストには、特に、５−ＨＴ_１Ａ受容体部分アゴニストのブスピロン、フレシノキサン、ゲピロンおよびイプサピロン、ならびにそれらの医薬適合性の塩が含まれる。

従って、本発明のさらなる局面において、本発明のナノ粒子組成物および抗うつ剤または抗不安剤を、少なくとも１つの医薬適合性のキャリアまたは賦形剤と一緒に含む医薬組成物が提供される。

本発明のさらなる局面または代わりの局面において、うつ病および／または不安を処置または防止するために同時に、または別個に、または連続して使用される混合調製物としての、本発明のナノ粒子組成物および抗うつ剤または抗不安剤を含む製造物が提供される。

肥満、神経性過食症および強迫性摂食障害を含む様々な摂食障害を処置または防止する場合、本発明の医薬組成物は他の食欲抑制剤をさらに含み得ることが理解される。

本明細書中に記載されている任意の組合せを使用するとき、本発明の医薬組成物およびそれ以外の活性な薬剤（１つまたは複数）はともに、妥当な期間のうちに患者に投与されることが理解される。医薬組成物は、同じ医薬適合性のキャリアに存在させることができ、従って、同時に投与することができる。医薬組成物は、同時に服用される通常の経口投薬形態物などの別個の医薬適合性のキャリアに存在させることができる。用語「組合せ」はまた、医薬組成物が別個の投薬形態物で提供され、連続して投与される場合も示す。従って、例として、１つの活性な成分を錠剤として投与することができ、その後、妥当な期間のうちに、第２の活性な成分を、経口投薬形態物（錠剤など）または速溶解性の経口投薬形態物のいずれかとして投与することができる。「妥当な期間」により、約１時間を超えない期間が意味される。すなわち、例えば、第１の活性な成分が錠剤として与えられた場合、１時間以内に、第２の活性な成分は、同じタイプの投薬形態物、または医薬品の効果的な送達をもたらす別の投薬形態物のいずれかで投与すべきである。

本発明が、そのいくつかの特定の実施形態を参照して記載および例示されているが、当業者は、手順およびプロトコルの様々な適合化、変化、改変、置き換え、削除または付加が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく行われ得ることを理解する。

Claims

１３８ｎｍ以下の有効平均粒子サイズを維持するために十分な量の少なくとも１つの表面安定化剤をその表面に吸着している化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンまたはその医薬適合性の塩を含むナノ粒子組成物であって、表面安定化剤が超低粘度ヒドロキシプロピルセルロースまたはラウリル硫酸ナトリウムである前記組成物。
請求項１に記載のナノ粒子組成物および医薬適合性のキャリアを含む医薬組成物。
固体担体に噴霧乾燥またはスプレー塗布されている、請求項１に記載のナノ粒子組成物を含む医薬組成物。
固体担体が、微結晶セルロース球体、糖−デンプン球体およびラクトース球体から選択される、請求項３に記載の医薬組成物。
粒子サイズが１３８ｎｍ以下である化合物２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリンと、表面安定化剤と、再分散化剤と、固体担体とを含む医薬組成物であって、表面安定化剤が超低粘度ヒドロキシプロピルセルロースまたはラウリル硫酸ナトリウムである前記組成物。
５重量％から６０重量％の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン（これは粒子サイズが１３８ｎｍ以下である）と、１重量％から２０重量％の表面安定化剤と、０重量％から５０重量％の再分散化剤と、０重量％から９０重量％の固体担体と、０重量％から５重量％の滑剤とを含む医薬組成物であって、表面安定化剤が超低粘度ヒドロキシプロピルセルロースまたはラウリル硫酸ナトリウムである前記組成物。
２５重量％から５０重量％の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン（これは粒子サイズが１３８ｎｍ以下である）と、５重量％から１５重量％の表面安定化剤と、０重量％から５０重量％の再分散化剤と、１０重量％から５０重量％の固体担体と、０重量％から５重量％の滑剤とを含む医薬組成物であって、表面安定化剤が超低粘度ヒドロキシプロピルセルロースまたはラウリル硫酸ナトリウムである前記組成物。
５重量％から６０重量％の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン（これは粒子サイズが１３８ｎｍ以下である）と、１重量％から２０重量％の超低粘度ヒドロキシプロピルセルロースと、１０重量％から５０重量％のスクロースと、５重量％から８０重量％の微結晶セルロースと、０重量％から５重量％のラウリル硫酸ナトリウムとを含む医薬組成物。
１０重量％から５０重量％の２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロ）フェニル−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチルモルホリン（これは粒子サイズが１３８ｎｍ以下である）と、２重量％から１５重量％の超低粘度ヒドロキシプロピルセルロースと、１０重量％から５０重量％のスクロースと、５重量％から６０重量％の微結晶セルロースと、０重量％から２重量％のラウリル硫酸ナトリウムとを含む医薬組成物。