CN100352443C - 速激肽受体拮抗剂的药用纳米粒组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的新型药用组合物。本发明的药用组合物用于治疗或预防诸如精神病等疾病，包括抑郁症和焦虑症、炎性疾病和呕吐。

Description

速激肽受体拮抗剂的药用纳米粒组合物
发明背景
P物质是天然存在的属于多肽速激肽家族的十一肽，速激肽之所以这样命名是因为它在血管外平滑肌组织迅速收缩作用。速激肽以其保守羧基末端序列为特征。除了SP外，已知的哺乳动物速激肽还包括神经激肽A和神经激肽B。现行的命名法将P物质、神经激肽A和神经激肽B的受体分别命名为神经激肽-1(NK-1)、神经激肽-2(NK-2)和神经激肽-3(NK-3)。
有关速激肽受体拮抗剂用于以下疾病的证据已有综述：疼痛、头痛、特别是偏头痛、早老性痴呆、多发性硬化、停服***后虚弱、心血管改变、水肿如热损伤引起的水肿、慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、哮喘/支气管反应过度及其他呼吸疾病包括过敏性鼻炎、肠炎性疾病如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎(Chrohn′s disease)、眼损伤和眼部炎性疾病、增生性玻璃体视网膜病变、过敏性肠综合征和膀胱功能紊乱如膀胱炎和膀胱逼尿肌反射亢进。
此外，已经表明速激肽受体拮抗剂对以下疾病有效：焦虑症、抑郁症、心境恶劣障碍、慢性阻塞性气道疾病、过敏性疾病如毒葛(poison ivy)、血管痉挛性疾病如心绞痛和Reynauld病、纤维性疾病和胶原性疾病如硬皮病和嗜酸性片吸虫病、交感反射性营养不良如肩/手综合征、成瘾症状如酒精中毒、应激相关躯体障碍、神经病、神经痛、与免疫增强或免疫抑制相关的疾病如***性红斑狼疮、眼部疾病如结膜炎、春季结膜炎等等、和皮肤病如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎。
为了更有效治疗上述各种障碍和疾病，已进行各种尝试以提供P物质和其它速激肽受体的拮抗剂。特别是，PCT公布号WO 94/00440、EPO公布号0,577,394、PCT公布号WO 95/16679、美国专利第5,719,147号和美国专利第6,096,742号公开了作为P物质拮抗剂的某些吗啉和硫代吗啉化合物。特别是，公开了作为美国专利第5,719,147号实施例75中标题化合物的化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉。
首次描述于美国专利第5,145,684号的纳米粒组合物，是由溶解性差的治疗或诊断试剂组成的颗粒，所述试剂将非交联表面稳定剂吸收在其表面。该文献和以后的文献没有描述包含2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的纳米粒组合物。
发明概述
本发明涉及化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的新型药用组合物。本发明的药用组合物用于治疗或预防包括中枢神经***疾病例如包括抑郁症和焦虑症、炎性疾病和呕吐在内的精神病，所述疾病从使用速激肽受体拮抗剂中获益。这些药用组合物与其它已知的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的药用组合物相比，其优越性在于增加了口服生物利用度。
发明详述
本发明涉及化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的新型药用组合物和这些药用组合物的制备方法。
化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的结构为：
Figure C0282781400071
所述化合物是可用于治疗包括以下疾病在内的速激肽受体拮抗剂：中枢神经***疾病如精神病包括抑郁症和焦虑症、炎性疾病、疼痛或偏头痛、哮喘和呕吐，所述疾病从使用速激肽受体拮抗剂中受益。
本发明涉及使用化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的纳米粒组合物的药用组合物。所述纳米粒组合物包含化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉和至少一种吸附在所述化合物表面的表面稳定剂。
本发明的另一方面涉及包含化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的纳米粒组合物的药用组合物。所述药用组合物包含化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、至少一种吸附在所述药物表面的表面稳定剂和药学上可接受的载体、以及任何需要的赋形剂。
申请人意外发现了含有粒径小于约1000nm的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉和表面稳定剂(例如羟丙基纤维素)的混悬剂、分散剂或固体剂型极大地提高了所述化合物的生物利用度。
本发明提供一种包含化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉或其药学上可接受的盐的纳米粒组合物(即“纳米粒”)，所述化合物在其表面吸附了有效量的表面稳定剂，以维持有效平均粒径小于约1000nm、优选小于约400nm、更优选小于约250nm、最优选小于约100nm。在其表面吸附表面稳定剂以维持有效平均粒径小于约1000nm(优选小于约400nm、更优选小于约250nm、最优选小于约100nm)的化合物在本文也称为活性成分“纳米粒”或“纳米粒药物颗粒”。
在本发明的一个实施方案中，所述纳米粒组合物中的表面稳定剂选自HPC、HPMC、HPC-SL或HPC-L。
在本发明的另一个方面，所述纳米粒具有至少一种吸附在所述活性成分表面的附加的表面稳定剂。
本发明也提供一种包含本发明纳米粒的固体剂量纳米粒组合物。
本发明也提供一种包含液体分散介质和分散于其中的上述纳米粒的药用分散剂。术语“分散剂”或“混悬剂”在本文中是同义词并可互换使用，都是指所述活性成分纳米粒在液体(如水)中保持不溶解的混悬状态的制剂。
本发明还涉及用于制备其表面吸附至少一种表面稳定剂的化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的纳米粒组合物的方法。这样的方法包括使所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉与至少一种表面稳定剂在足以提供一种纳米粒/表面稳定剂组合物的条件下接触一段时间。可以使所述表面稳定剂与所述化合物在所述化合物大小减小之前、期间或之后接触。
本发明还涉及治疗方法，所述治疗方法包括给予有需要的患者治疗有效量的依照本发明的药用组合物。
本发明的纳米粒组合物包含其表面至少吸附一种表面稳定剂的化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉。所述纳米粒组合物的有效平均粒径小于约2000nm。有效平均粒径优选小于约1500nm、小于约1000nm、小于约800nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约100nm或小于约50nm。本文所用的表面稳定剂物理吸附到所述化合物表面上，而与所述药物或它自己不起化学反应。所述表面稳定剂的单个吸附分子基本上没有分子间交联。
本发明也包含其表面至少吸附一种表面稳定剂的纳米粒组合物，并与一种或多种无毒的生理上可接受的载体、辅料或溶媒(这些统称为载体)配制在一起。所述组合物可配制成胃肠外注射、以固体或液体形式的口服给药、直肠或局部给药、气溶胶给药等等。
本发明的纳米粒包含所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉。所述化合物以离散的晶相或非晶相存在。所述晶相不同于由于不同沉淀技术所致的非晶相。
据认为，本领域已知的并在美国专利第5,145,684号的实施例中描述的有用表面稳定剂，包括那些物理吸附于所述活性药物表面而不与所述活性药物形成化学键合或发生相互作用的稳定剂。在所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的表面吸附了有效量的稳定剂，以维持所述活性药物有效平均粒径小于约2000nm。此外，所述表面稳定剂的各个吸附分子基本上没有分子间交联。在本发明的组合物和方法中可使用两种或更多种表面稳定剂。
合适的表面稳定剂可优选选自已知的有机和无机药用赋形剂。这些赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚体、天然产物和表面活性剂。优选的表面稳定剂包括非离子型和离子型表面活性剂。
表面稳定剂的代表性实例包括明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂类)、右旋糖苷、***胶、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、西土马哥乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚(如聚乙二醇醚如西土马哥1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(如市售的Tween如Tween 20和Tween 80(ICI Speciality Chemicals))、聚乙二醇(如Carbowaxs 3550和934(Union Carbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基-纤维素、羟丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、带有环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚聚合物(也称为泰洛沙泊、四丁酚醛和triton)、泊洛沙姆(如Pluromics F68和F108，是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(如Tetronic 908、也称为Poloxamine 908，是向乙二胺中序贯加入环氧丙烷和环氧乙烷而衍生的四官能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，N.J.))；Tetronic 1508(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation)、磺基琥珀酸二烷基酯钠(如Aerosol OT，是磺基琥珀酸二辛基酯钠(American Cyanamid))、磺基琥珀酸二辛酯钠盐(DOSS)、多库酯钠(docusate Sodium)(Ashland Chem.Co.，Columbus，OH)；Duponol P(是十二烷基硫酸钠)(DuPont)；Tritons X-200(是烷基芳基聚醚磺酸酯)(Rohm和Haas)；Crodestas F-110(是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物)(Croda Inc.)；对异壬基苯氧基-聚(缩水甘油)，也称为Olin-10G或表面活性剂10-G(Olin Chemicals，Stamford，CT)；Crodestas SL-40(Croda，Inc.)；和SA9OHCO(是C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.))；癸酰基-N-甲基葡糖胺、正癸基β-D-吡喃葡糖苷、正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷、正十二烷基β-D-吡喃葡糖苷、正十二烷基β-D-麦芽糖苷、庚酰-N-甲基-葡糖胺、正庚基-β-D-吡喃葡糖苷、正庚基β-D-硫代葡糖苷、正己基β-D-吡喃葡糖苷、壬酰-N-甲基葡糖胺、正壬酰β-D-吡喃葡糖苷、辛酰-N-甲基葡糖胺、正辛基-β-D-吡喃葡糖苷、辛基β-D-硫代吡喃葡糖苷等等。
这些表面稳定剂中大多数是已知的药用赋形剂并详细描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients(药用赋形剂手册)，publishedjointly by the American Pharmaceutical Association and ThePharmaceutical Society of Great Britain(由美国药学协会和英国药学协会联合出版)(The Pharmaceutical Press，1986)，所述文献通过引用结合到本文中。所述表面稳定剂是市售的和/或可以通过本领域已知的技术制备。
本发明的纳米粒含有在其表面吸附所述表面稳定剂的活性成分的离散相。已发现所述表面稳定剂物理吸附于所述活性成分上，但它们并没有与所述药物发生化学键合或与所述药物发生化学反应。这样的化学键合或相互作用将是不需要的，因为它们会导致所述药物功能的改变。所述活性成分表面吸附了有效量的所述表面稳定剂，以维持有效平均粒径小于约1000nm、更优选小于约400nm、最优选小于约250nm。此外，所述表面稳定剂的单个吸附分子基本上没有分子间交联。
在本发明的一个方面，所述表面稳定剂选自羟丙基纤维素(HPC)(所述羟丙基纤维素是纤维素的醚)、超低黏度HPC(HPC-SL)、低黏度HPC(HPC-L)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)。优选的表面稳定剂包括但不限于羟丙基纤维素(HPC)、HPC-SL、HPC-L、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠或羟丙基甲基纤维素(HPMC)(参见例如Remington′s第1304-1308页)。优选使用HPC、HPC-SL、HPC-L或HPMC作为表面稳定剂；特别优选HPC-SL作为表面稳定剂。
所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉和一种或多种表面稳定剂的相对用量可以在宽范围内变动。表面稳定剂的最佳用量可取决于例如亲水亲脂平衡(HLB)、所述表面稳定剂的熔点、水溶性和所述稳定剂水溶液的表面张力等等。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种制备上述纳米粒药物颗粒的方法。所述方法包括将活性成分分散在液体分散介质中并在研磨介质存在下采用机械方法以降低所述活性成分的平均粒径，使其有效平均粒径小于约1000nm、更优选小于约400nm、最优选小于约250nm。在表面稳定剂存在下可减小所述药物颗粒粒径，或者可以使所述药物颗粒在研磨后与表面稳定剂接触。
在本发明的另一个实施方案中，提供一种制备片剂形式的纳米粒药用组合物的方法。在此方法中，将所述纳米粒压成片剂。所述片剂通常也包含至少一种药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案涉及纳米粒药用组合物，其中所述表面稳定剂和纳米粒化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的分散剂可经喷雾干燥或向固体支持物如纤维素球或糖球或其它药用赋形剂上喷雾包衣。
制备纳米粒组合物的方法更具体地说明了本发明，所述方法包括：
(a)将所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉分散于液体分散介质中，
(b)在平均粒径小于约3mm的刚性研磨介质和表面稳定剂的存在下，对所述化合物进行湿法研磨，以降低所述活性成分的粒径，使其有效平均粒径小于约1000nm(优选小于约400nm，更优选小于约250nm)，然后
(c)从所述研磨介质中分离出所得的纳米粒组合物。
本发明的-个实施方案涉及通过此法制备的纳米粒组合物。
制备纳米粒组合物的方法进一步例证了本发明，所述方法包括：
(a)将所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉分散到液体分散介质中，
(b)在平均粒径小于约3mm的刚性研磨介质存在下，对所述化合物进行湿法研磨，以形成分散介质，
(c)使包含所述研磨活性成分的分散介质与表面稳定剂接触，即通过将表面稳定剂和所述分散介质混合形成平均有效粒径小于约1000nm(优选小于约400nm、更优选小于约250nm)的颗粒，然后
(d)从所述研磨介质中分离出所得的纳米粒组合物。
本发明的一个实施方案涉及通过此法制备的纳米粒组合物。
本发明也涉及一种制备2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉药用制剂的方法，所述方法包括：
制备2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉和表面稳定剂如羟丙基纤维素的纳米粒混悬剂；
加入重分散助剂如蔗糖；
将所述混悬剂向固体支持物如纤维素球上喷雾包衣，形成包衣球；
用润滑剂如十二烷基硫酸钠润滑所述包衣球；
任选将所得制品装入硬明胶胶囊中。
本发明的一个实施方案涉及通过此法制备的药用组合物。
制备药用分散剂的方法进一步说明了本发明，所述方法包括将上述纳米粒组合物混合(悬浮)于液体分散介质中。
将所述纳米粒组合物混合(悬浮)于液体分散剂中制备药用分散剂，更具体地说明了本发明。
本发明另一个实例是通过上述任一方法制备的药用制剂。
本文所用的粒径的测量是基于通过本领域技术人员熟知的常规粒径测量技术所测量的加权平均粒径。这样的技术包括例如沉降场流动分离法、光子相关光谱法、光散射和圆盘离心法。
“小于约1000nm的有效平均粒径”意指当通过上述技术进行测量时，至少50％的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉颗粒的平均粒径小于约1000nm。优选至少70％所述颗粒的平均粒径小于有效平均值即约1000nm，更优选至少约90％所述颗粒的平均粒径小于所述有效平均值。在优选实施方案中，所述有效平均粒径小于约800nm、小于约600nm、小于约500nm、小于约400nm、小于约300nm、小于约250nm、小于约100nm或小于约50nm。
术语“分散剂”和“混悬剂”在本文是同义词并可互换使用，是指所述组分颗粒在液体如水中保持混悬不溶解状态的制剂。
本文所用的术语“患者”和“受试者”是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人(如成人，包括老年人如老年男人或老年妇女)。
本文所用的术语“治疗有效量”是指由研究人员、兽医、医学博士或其它临床医师所确定的每种活性化合物或药物在组织、***、动物或人体内引发生物反应或药物反应(包括缓解治疗疾病的症状)的量。
本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医疗判断范围内适用于接触人体组织和动物组织而没有过度的毒性、刺激性、***反应或其它问题或并发症、而且具有合理利益/风险比的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本文所用的“药学上可接受的盐”是指通过修饰母体化合物转化成它的酸或碱的盐而制成的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸或有机酸的盐；酸性残基(例如羧酸)的碱盐或有机盐等等。药学上可接受的盐包括从例如无毒有机酸或无机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这类常规无毒的盐包括由无机酸和有机酸衍生的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；而所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酸基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙磺酸等。
可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物制备药学上可接受的盐。一般而言，通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的合适碱或酸在水或有机溶剂或它们两者的混合液中反应，可以制备这样的盐；一般而言，优选非水介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙睛。合适的盐例如在Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，第1418页中找到。
化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的制备方法在美国专利第5,719,147号、第6,096,742号、第6,255,545号、第6,297,376号、第6,350,915号、第6,407,255号和第6,469,164号中有全面的描述。
至于本领域公开的化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的药用组合物，本发明的药用组合物表现出意想不到的的特性，例如增强的口服生物利用度或吸收度和/或在水溶性、稳定性、容易制备和/或代谢方面的特性。
本发明的药用组合物可用来制成药用制剂，例如以固体、半固体或液体形式，其中含有作为活性成分的一种或多种本发明化合物，并与适合于外用、肠道用或胃肠外应用的有机载体或无机载体或赋形剂混合。所述活性成分可以与例如常用无毒的、药学上可接受的载体混合而制成片剂、丸剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、乳剂、混悬剂和其它任何适合于使用的形式。可以使用的载体是水、葡萄糖、乳糖、***胶、明胶、甘露醇、淀粉浆、三硅酸镁、滑石粉、玉米淀粉、角蛋白、胶态二氧化硅、马铃薯淀粉、尿素和其它适合用于制备制剂的载体，可以是固体、半固体或液体的形式，并可使用助剂、稳定剂、增稠剂和着色剂及香料。在所述药用组合物中包括有效量的所述活性目标化合物，以对所述疾病进程或症状产生所需的效应。
本发明的一系列药用分散剂中包括的液体分散介质选自水、红花油、乙醇、叔丁醇、己烷或乙二醇。优选的液体分散介质是水。
按照本发明的药用组合物也可包含一种或多种粘合剂、填充剂、润滑剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、缓冲剂、润湿剂、崩解剂、泡腾剂和其它赋形剂。这样的赋形剂是本领域已知的。
所述表面稳定剂也可与一种或多种其它表面稳定剂联合使用。优选合适的其它表面稳定剂可选自已知的有机和无机药用赋形剂。这样的赋形剂包括各种聚合物、低分子量寡聚体、天然产物和表面活性剂。优选的其它表面稳定剂包括非离子型和离子型表面稳定剂。赋形剂的代表性实例包括明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂类)、***胶、胆固醇、西黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、西土马哥乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯烷基醚例如聚乙二醇醚例如西土马哥1000、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯如市售的吐温、聚乙二醇、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸酯、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。这些赋形剂中的大多数详细描述于Handbook of Pharmaceutical Excipients，The AmericanPharmaceutical Association和The Pharmaceutical Society of GreatBritain联合出版(The Pharmaceutical Press，1986)。所述表面稳定剂是市售的和/或可以通过本领域已知的技术制备。
特别优选的、可以与所述表面稳定剂联用的表面稳定剂包括聚乙烯吡咯烷酮、Pluronic F68和F108(它们是环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)、Tetronic 908(它是由向乙二胺连续加入环氧乙烷和环氧丙烷衍生而来的四官能嵌段共聚物)、葡聚糖、卵磷脂、AerosolOT(它是磺基琥珀酸二辛酯钠，可得自American Cyanamid)、磺基琥珀酸二辛酯钠、Duponol P(它是十二烷基硫酸钠，可得自DuPont)、TritonX-200(它是烷基芳基多醚的磺酸酯，可得自Rohm和Haas)、Tween 80(它是聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯，可得自ICI SpecialtyChemicals)和Carbowax 3350与934(它们是聚乙二醇，可得自UnionCaride)。
填充剂的实例是乳糖一水合物、无水乳糖和各种淀粉；粘合剂的实例是各种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素如AvicelPH101和AvicelPH102、微晶纤维素和硅化微晶纤维素(SMCC)。作为喷雾干燥或喷雾包衣的纳米粒组合物基质的固体支持物(solidsupport)的实例包括纤维素球如微晶纤维素球、淀粉球、糖球、糖-淀粉球、乳糖球或本领域众所周知的其它药用赋形剂。
包括在待压制粉末的流动性方面起作用的润滑剂在内的合适的润滑剂是十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅如Aerosil200、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。
甜味剂的实例是任何天然或人工甜味剂，如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己氨磺酸盐、阿司帕坦和acsulfame。矫味剂的实例是Magnasweet(商标为MAFCO)、泡泡糖矫味剂和果味矫味剂等等。防腐剂的实例是山梨酸钾、羟苯甲酯、羟苯丙酯、苯甲酸及其盐、其它对羟基苯甲酸酯类如羟苯丁酯、醇类如乙醇或苯甲醇、酚类化合物如苯酚、或季化合物如苯扎氯铵。
合适的稀释剂包括药学上可接受的惰性填充剂，例如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、糖类和/或任一前述填充剂的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素如AvicelPH101和AvicelPH102；乳糖如乳糖一水合物、无水乳糖和PharmatoseDCL21；磷酸氢钙如Emcompress；甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖和葡萄糖。
合适的崩解剂包括低交联聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠及其混合物。泡腾剂的实例是成对的泡腾剂如有机酸和碳酸盐或碳酸氢盐。合适的有机酸包括例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻酸和酐类和酸式盐类。合适的碳酸盐和碳酸氢盐包括例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。另外，可以仅存在所述成对的泡腾剂中的碳酸氢钠组分。
可以采用例如研磨或沉淀技术制备所述纳米粒组合物。制备纳米粒组合物的示例性方法描述于美国专利第5,145,684号和第5,862,999号。
可以通过以下方法制备本发明的纳米粒药物颗粒：首先将所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉分散到液体分散介质中，然后在研磨介质存在下用机械方法降低所述活性成分的粒径，使其有效平均粒径小于约1000nm、优选小于约400nm、更优选小于约250nm。所述药物颗粒可在所述表面稳定剂存在下减小其粒径或可以使所述药物颗粒在研磨后与所述表面稳定剂接触。
研磨所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉，以获得纳米粒分散剂的过程包括将所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉颗粒分散在液体介质中，再在研磨介质存在下用机械方法减小所述化合物的粒径，使之达到所需要的有效平均粒径。可在至少一种表面稳定剂存在下将所述化合物的粒径减小。此外，可以使所述化合物的颗粒在研磨后与一种或多种表面稳定剂接触。在减小粒径过程中，可将其它化合物如稀释剂加入到所述2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉/表面稳定剂组合物中。可连续制备或分批制备分散剂。所得的纳米粒分散剂可用作固体或液体剂型如控释剂型、固体速溶剂型、气雾剂剂型、片剂、胶囊剂等形式。
另一种制备所需要的纳米粒组合物的方法是通过微量沉淀法。本方法是在一种或多种表面稳定剂和一种或多种胶体稳定性增强型表面活性剂(无任何痕量毒性溶剂或溶解的重金属杂质)存在下制备所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的稳定分散剂的方法。这样的方法包括例如：(1)将所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉溶解于合适溶剂中；(2)将步骤(1)的制剂加入到包含至少一种表面稳定剂的溶液中，形成澄清溶液；和(3)采用合适的非溶剂沉淀步骤(2)的制剂。然后通过透析或渗滤，将产生的任何盐(如果存在的话)除去并通过常规手段浓缩所述分散剂。得到的纳米粒分散剂可以用于固体或液体剂型中。
制备本发明药物纳米粒的通用方法如下所述。所述活性成分既可由市售获得也可按本领域已知技术以常规粗颗粒形式制备。通过过筛分析测定的所选用药物的粒径优选但非必要小于约100μm。如果所述药物粗颗粒粒径大于约100μm，则优选在将所述颗粒药物降低到亚微粒子大小之前，先采用常规研磨法例如空气喷射或碎裂研磨将所述药物颗粒减小到小于约100μm。
然后可将所述药物的粗颗粒加入到液体介质中，在其中所述药物基本不溶解而形成预混合物。在所述液体介质中所述药物浓度可以是不同的，从约0.1％到约60％(w/w)，但优选从约5％到约30％(w/w)。在预混合物中优选但非必要地存在所述表面稳定剂。所述表面稳定剂的浓度可以是不同的，按所述活性成分和表面稳定剂的总重量计从约0.1％到约90％，但优选从约1％到约75％，更优选从约20％到约60％。所述预混合混悬剂的表观粘度优选小于约1000厘泊。
通过机械方法处理所述预混合物来降低分散剂中平均粒径，使之小于约1000nm，优选小于约400nm，更优选小于约250nm，最优选小于约100nm，从而可以直接使用所述预混合物。当采用球磨机进行研磨时，优选直接使用所述预混合物。或者，可以采用合适的搅拌方法例如滚筒式磨机或Cowles型混合器，将所述活性成分和任选的所述表面稳定剂分散到液体介质中，直到观察到均相分散体系。在均相分散体系中，没有肉眼可见的大团块。当采用循环式介质研磨机进行研磨时，所述预混合物优选进行这样的预研磨分散步骤。
用来降低所述活性成分粒径的机械方法可以是分散研磨。合适的分散研磨包括但不限于球磨、研磨、振动磨和介质研磨例如砂磨或珠磨。优选介质研磨，因为提供所要的粒径减小所需要的研磨时间相对较短。对于介质研磨，所述预混合物的表观粘度优选约100厘泊到约1000厘泊。对于球磨，所述预混合物的表观粘度优选约1厘泊到约100厘泊。这样的范围往往提供有效颗粒粉碎和介质磨损间的一个最佳平衡。
研磨时间的变动范围很大，主要取决于特定的机械方法和选用的加工条件。对于球磨，需要的加工时间至多5天或更长时间。采用高剪切介质研磨，加工时间不到1天(驻留时间从1分钟到至多几小时)即可提供所需结果。
所述药物颗粒必须在不会明显降解所述活性成分的温度下减小粒径。一般优选加工温度不超过约30-40℃。如果需要的话，可用常规冷却设备冷却所述加工设备。一般而言，可在使研磨过程安全有效的环境温度和加工压力条件下方便地进行本发明的方法。例如，环境加工压力对球磨、研磨和振动磨是常规的。本发明包括例如通过套式冷却或将研磨室浸没在冰水中以控制温度。
本发明包括加工压力从约1psi(0.07kg/cm2)到至多约50psi(3.5kg/cm2)。加工压力一般的范围约10psi到约20psi。
如果所述预混合物中不含所述表面稳定剂的话，必须在研磨后，将所述表面稳定剂以上述用量加入到所述预混合物中。然后，所述分散剂可以通过例如剧烈振摇的方式混合。任选采用超声处理步骤，例如超声发生器。以此方法，超声发生器可释放例如频率约20kHz到约80kHz的超声能量，时间约1秒到约120秒。
研磨完成后，采用常规分离技术如过滤、通过目筛过筛等，将所述研磨介质从研磨颗粒产物中分离出来。所述表面稳定剂可在所述研磨产品从所述研磨介质中分离之前或之后加入到研磨颗粒产物中。
在一个优选研磨方法中，所述颗粒是连续制备的。在这样的连续方法中，将活性成分/表面稳定剂和任选的其它表面稳定剂的浆液连续加入到研磨室中，使所述活性成分与研磨介质在研磨室中连续接触以降低所述活性成分的粒径，而且所述活性成分不断地从研磨室中排出。单独使用或与一种或多种其它表面稳定剂联用的所述表面稳定剂也可与所述活性成分一起连续加入到所述介质室中，或者也可加入到研磨后从研磨室中移出的所述活性成分中。
得到的本发明分散剂是稳定的，并包含上述液体分散介质。所述表面稳定剂和纳米粒活性成分的分散剂可以喷雾干燥，对固体支持物(如纤维素球或糖球或采用本领域众所周知的技术的其它药用赋形剂)喷雾包衣。
减小粒径步骤中所述研磨介质可以选自刚性介质，所述刚性介质在形状上优选球形或颗粒状且平均粒径小于约3mm、更优选小于约1mm。这样的介质可在较短的加工时间内提供本发明所需要的药物颗粒，而且对研磨设备磨损更小。不认为所选择的研磨介质材料是关键的。已发现氧化锆例如用钇稳定的95％ZrO和用氧化镁稳定的95％ZrO、硅酸锆和玻璃研磨介质能提供对制备药用组合物具有可接受的最小水平污染的颗粒。也可使用其它介质例如不锈钢、氧化钛和氧化铝。优选研磨介质密度大于约3g/cm3。
所述研磨介质可包含基本上由聚合树脂组成的颗粒，形状优选球形如珠形。或者，所述研磨介质可包含具有内核的颗粒，所述内核由黏附于其上的聚合树脂包衣。所述介质大小范围可以从约0.1mm到约3mm。对于微细研磨而言，所述颗粒大小优选从约0.2mm到约2mm，更优选从约0.25mm到约1mm。
所述聚合树脂密度从约0.8g/cm3到约3.0g/cm3。优选更高密度树脂，因为这样的树脂可更有效地降低粒径。
一般而言，适合本发明使用的聚合树脂在化学和物理上是惰性的，基本不含金属、溶剂和单体，并具有足够的硬度和易碎性，使它们在研磨期间可以避免剥蚀或破碎。合适的聚合树脂包括但不限于交联聚苯乙烯如与二乙烯基苯交联的聚苯乙烯、苯乙烯共聚物、聚碳酸酯、聚缩醛如Delrin、氯乙烯聚合物和共聚物、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、聚四氟乙烯如Teflon和其它含氟聚合物、高密度聚乙烯、聚丙烯、纤维素的醚和酯如醋酸纤维素、聚羟甲基丙烯酸酯、聚羟乙基丙烯酸酯、含硅聚合物如聚硅氧烷等等。所述聚合物也可以是生物可降解的。示例性生物可降解聚合物包括但不限于聚交酯、丙交酯和乙交酯的聚乙醇酸交酯共聚物、聚酐类、聚(羟基-乙基异丁烯酸酯)、聚(亚氨碳酸酯)、聚(N-酰基羟脯氨酸)酯、聚(N-棕榈酰羟脯氨酸)酯、乙烯乙酸乙烯共聚物、聚(原酸酯)、聚(己酸内酯)和聚(磷腈)。对于生物可降解的聚合物来说，所述介质本身对所得到的组合物的污染可在体内有利地代谢为生物学上可接受的产物，所述产物可从体内被清除。
在第二步，采用常规分离技术，如过滤、用筛网过滤器或目筛过筛等，可将所述研磨介质与研磨颗粒状活性成分分离。也可以采用其它分离技术如离心。
本文所用的粒径的测量是基于通过本领域技术人员熟知的常规技术对平均粒径的测量，所述技术例如沉降场流动分离法、光子相关光谱法或圆盘离心法。当采用光子相关光谱法(PCS)对粒径进行测量时，平均粒径是本领域技术人员已知的Z-平均粒径。“小于约1000nm的平均有效粒径”意指当用上述技术测量时，至少90％(重量)的颗粒粒径小于约1000nm。在本发明的一个优选实施方案中，有效平均粒径小于约400nm，更优选小于250nm，在一个甚至更优选的实施方案中，有效平均颗粒小于约100nm。优选至少95％、更优选至少99％的颗粒粒径小于有效平均值如1000nm。在一个特别优选的实施方案中，基本上所有颗粒粒径都小于约400nm，在一个更优选的实施方案中，基本上所有颗粒粒径都小于约250nm，在一个最优选的实施方案中，基本上所有颗粒粒径都小于约100nm。
一个将纳米粒活性成分制成片剂剂型的示例性制备方法包括：(1)采用下述方法获得喷雾干燥的所需活性成分的纳米粒；(2)将所述喷雾干燥纳米粒过筛，以获得小于约20目的均匀颗粒；(3)将所述纳米粒活性成分与制片赋形剂混合；(4)采用压片设备将所述均匀颗粒压制成片剂；和(5)给所述片剂包薄膜衣。
在研磨过程将所述活性成分变为纳米粒后，采用喷雾干燥方法，获得“中间体”纳米粒粉末。在一个示例性喷雾干燥过程中，将高固体活性成分纳米混悬剂和所述表面稳定剂用蠕动泵加料到喷雾器并喷雾形成微细雾滴。在干燥室中所述喷雾与热空气接触，使水分从雾滴中蒸发。得到的喷雾通过旋风分离器，从而分离和收集所述粉粒。喷雾干燥的替代方法包括流化床制粒法、喷雾干燥制粒法、旋转制粒法(rotogranulation)、流化床/喷雾干燥制粒法、挤压法和滚圆法。
喷雾干燥完成后，所收集的喷雾干燥中间体包含悬浮于所述表面稳定剂的固体聚合物骨架中的所述活性成分纳米粒。通过控制喷雾干燥过程的操作条件控制所述中间体的水分含量。所述纳米粒粉末的特性对开发自由流动粉粒是关键性的，所述自由流动粉粒可以与其它适合于直接压片制剂的赋形剂混合。
采用直接压片工艺或采用滚压工艺可制备片剂。在一个示例性直接压片工艺中，将所述喷雾干燥中间体和稳定剂过筛并将过筛后的物料混合。将所需要的赋形剂过筛并加入到混合器中。混合完毕，可以将混合器中的内容物放入去皮重的收集容器中并可在压片机上完成片心的压制。可以采用自动加料装置将所述混合物料加到加料斗并压送到模孔中。可设置压片操作条件，以满足厚度、硬度和重量规范。完成压片操作后，可以采用例如Vector-Freund高速包衣机，给所述片心包薄膜衣。
在一个示例性滚压工艺中，在介质研磨工艺以后，可将所述纳米粒药物混悬剂喷雾干燥而形成中间体。可以采用旋转喷嘴以并流方式安装喷雾干燥器，可用蠕动泵将所述纳米混悬剂向所述旋转喷雾器加料。可接受的喷雾干燥产品水分含量不超过1.0％(w/w)。
可以采用干法制粒操作以制备包含所述活性成分的片剂。将需要量的所述活性成分/表面稳定剂喷雾干燥中间体和合适的赋形剂过筛并混合。再采用例如滚压工艺将所述混合物料压紧。再将压紧的物料制粒。制粒后，可将其它赋形剂过筛并与所述颗粒混合。再可以采用压片机将所述混合物料压片，然后包衣。
一般而言，本发明的药用组合物包含粒径小于约1000nm的所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉和表面稳定剂，所述组合物为固体制剂。在一个优选的实施方案中，所述药用组合物包含粒径小于约1000nm的所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、表面稳定剂、重分散剂、固体支持物和润滑剂。
在本发明的一个实施方案中，所述药用组合物包含粒径小于约400nm的所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、表面稳定剂、重分散剂、固体支持物和任选的润滑剂。
在本发明的一个优选实施方案中，所述药用组合物包含粒径小于400nm的所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、表面稳定剂即羟丙基纤维素、重分散剂即蔗糖、固体支持物即纤维素球和任选的润滑剂即十二烷基硫酸钠。
在本发明的具体实施方案中，所述药用组合物可包含所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉，其剂量规格为：25mg、40mg、80mg、125mg、150mg、160mg和250mg。
一种或多种表面稳定剂的浓度可以是不同的，按所述药物和所述表面稳定剂的总干重计，从约0.01％到约90％、从约1％到约75％、从约10％到约60％或从约10％到约30％。所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的浓度可以是不同的，按所述化合物、表面稳定剂和其它赋形剂的总干重计，从约99.99％到约10％、从约99％到约25％、从约90％到约40％或从约90％到约70％。
优选所述表面稳定剂的用量按每平方米所述活性成分表面积约0.1％到约10mg，或按干颗粒的总重计为约0.1％到约90％、更优选约5％到约50％。或者，所述表面稳定剂的用量为约1-20％(重量)、优选约2-15％(重量)、更优选约3-10％(重量)。
所述固体支持物的用量为约0-90％(重量)、优选约5-80％(重量)、更优选5-60％(重量)。优选的固体支持物包括但不限于糖、淀粉和纤维素，如微晶纤维素，特别是微晶纤维素球。
所述重分散剂的用量为约0-50％(重量)、优选约10-50％(重量)、更优选10-40％(重量)。优选的重分散剂包括但不限于糖类如葡萄糖、甘露醇、乳糖、右旋糖、木糖醇或蔗糖，特别是蔗糖。
所述润滑剂的用量为约0-5％(重量)、优选约0-2％(重量)、更优选约0-1％(重量)。优选的润滑剂包括但不限于十二烷基硫酸钠、胶态二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶，特别是十二烷基硫酸钠。
在一个优选的实施方案中，所述药用组合物包含约0.1-90％(重量)、粒径小于约1000nm的所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉和约0.1-50％(重量)的表面稳定剂。
在本发明的一个实施方案中，所述药用组合物包含粒径小于约400nm的所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、表面稳定剂、重分散剂、固体支持物和润滑剂。
本发明的一个实施方案涉及药用组合物，所述组合物包含约5-60％(重量)、粒径小于约1000nm的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、约1-20％(重量)的表面稳定剂、约0-50％(重量)的重分散剂、约0-90％(重量)的固体支持物和约0-5％(重量)的润滑剂，其中所有组分的总和是100％。
本发明的一个实施方案涉及药用组合物，所述组合物包含约25-50％(重量)的、粒径小于约1000nm的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、约5-15％(重量)的表面稳定剂、约0-50％(重量)的重分散剂、约10-50％(重量)的固体支持物和约0-5％(重量)的润滑剂，其中所有组分的总和是100％。
本发明的一个实施方案涉及药用组合物，所述组合物包含约5-60％(重量)、粒径小于约1000nm的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、约1-20％(重量)的羟丙基纤维素、约10-50％(重量)的蔗糖、约5-80％(重量)的微晶纤维素和约0-5％(重量)的十二烷基硫酸钠，其中所有组分的总和是100％。
本发明的一个实施方案涉及药用组合物，所述组合物包含约10-50％(重量)、粒径小于约1000nm的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、约2-15％(重量)的羟丙基纤维素、约10-50％(重量)的蔗糖、约5-60％(重量)的微晶纤维素和约0-2％(重量)的十二烷基硫酸钠，其中所有组分的总和是100％。
本发明的另一个实施方案涉及药用组合物，所述组合物包含约20％(重量)的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、约4％(重量)的羟丙基纤维素、约20％(重量)的蔗糖、约55％(重量)的微晶纤维素和约0-1％(重量)的十二烷基硫酸钠。
本发明的一个实施方案涉及药用组合物，所述组合物包含约30-45％(重量)的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、约5-10％(重量)的羟丙基纤维素、约30-45％(重量)的蔗糖、约15-20％(重量)的微晶纤维素和约0-0.5％(重量)的十二烷基硫酸钠。
本发明的一个实施方案涉及药用组合物，所述组合物包含约37％(重量)的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、约7.5％(重量)的羟丙基纤维素、约37％(重量)的蔗糖、约18.2％(重量)的微晶纤维素和约0.3％(重量)的十二烷基硫酸钠。
本发明的一个实施方案涉及药用组合物，所述组合物包含约37％(重量)的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、约7.4％(重量)的羟丙基纤维素、约37％(重量)的蔗糖、约18％(重量)的微晶纤维素、约0.1％(重量)的十二烷基硫酸钠和约0.2％(重量)的微粉化十二烷基硫酸钠。
本发明的一个具体实施方案涉及药用组合物，所述组合物包含约80mg2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、约16mg羟丙基纤维素、约80mg蔗糖、约39mg微晶纤维素球和约0.5mg十二烷基硫酸钠。
本发明的一个具体实施方案涉及药用组合物，所述组合物包含约125mg2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、约25mg羟丙基纤维素、约125mg蔗糖、约61mg微晶纤维素球和约1.1mg十二烷基硫酸钠。
本发明的一个具体实施方案是药用组合物，所述组合物包含约160mg2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉、约32mg羟丙基纤维素、约160mg蔗糖、约78mg微晶纤维素球和约1mg十二烷基硫酸钠。
提供实施例的目的仅是为了进一步说明，人们应该理解，本发明不限于这些实施例中描述的具体条件或细节。整个说明书中，对公开文献(包括美国专利)的任何和全部参考文献，都通过引用具体地结合到本文中。本文公开的所述制剂的制备和用途是对本发明的示例性说明。
2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的纳米粒组合物的制备方法通常包括：浆液制备、预研磨、介质研磨、包衣分散体制备、Wurster柱包衣、过筛、混合和包胶囊。
具体制备工艺如下：
(a)将所述化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉和羟丙基纤维素-SL分散在水中制成浆液，
(b)将所述浆液与水和十二烷基硫酸钠一起预研磨，
(c)介质研磨，
(d)加入水和蔗糖，制备包衣分散体，
(e)过滤，
(f)混合，
(g)在微晶纤维素球上进行Wurster包衣，
(h)过筛，
(i)与加入的微粉化十二烷基硫酸钠混合，
(j)将物料再分，和
(k)包胶囊。
本领域技术人员可以采用本文描述的方法制备不同剂量规格的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉的纳米粒组合物(例如25mg、40mg、50mg、80mg、100mg、125mg、150mg、160mg、250mg等等)。
具体药物胶囊制剂的组成
成分  成分(占填充重量的百分比)  成分(mg)  成分(mg)  成分(mg)
主药  37.05  80.0  125.0  160.0
羟丙基纤维素SL  7.41  16.00  25.00  32.00
十二烷基硫酸钠NF  0.14  0.30  0.48  0.60
蔗糖NF  37.05  80.0  125.0  160.0
微晶纤维素球  18.14  39.16  62.21  78.32
微粉化十二烷基硫酸钠  0.21  0.45  0.67  0.90
胶囊填充重量  -  215.9  337.4  431.8
在盛有羟丙基纤维素-SL水溶液的150升夹套式并装有45°度叶片式涡轮的罐中，制备35kg(29％(重量))的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉药物颗粒的浆液。将所述浆液加热到约70℃并在此温度下通过联机Ikaworks研磨机进行预研磨，以达到颗粒平均粒径小于60μm，D90小于150μm。将所述预研磨的浆液冷却到约5℃。向所述预研磨浆液中加入十二烷基硫酸钠(SLS)水溶液。再采用填充了聚苯乙烯介质的10L介质磨将所述悬浮的固体微粉化，产生由约138nm平均颗粒组成的胶态分散体。再将得到的胶态分散体出料并于5℃贮存。
采用一个装有45°度叶片式涡轮搅拌器的60L罐制备蔗糖水溶液。采用一个45°度叶片式涡轮Lightnin混合器，按蔗糖与2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉之重量比理论值为1∶1，将一定量的蔗糖溶液与所述胶态分散体在两个不锈钢转鼓中混合，以获得20％(重量)的药物胶态包衣分散体。然后，将2批磨好(步骤1-5)的所述包衣分散体通过一个30μm在线聚丙烯滤器过滤。进行过滤步骤是为了除去在介质研磨步骤中产生的任何潜在的研磨介质。然后，采用3叶片船用螺旋桨的Lightnin混合器，将从磨好的2批制备的包衣分散体在347L罐中混合，以获得均匀的胶态包衣分散体。
采用24″Glatt Wurster包衣柱，将所述包衣分散体喷入到微晶纤维素(celphere)基质球上，以使目标重量增加到450％(重量)。采用30″Sweco筛网，将所述药物包衣球通过标号为864μm和1532μm的筛网过筛，以分别除去所产生的细末(＜864μm)和团块(＞1532μm)，所述细末和团块是在包衣过程中产生的。采用300L Bohle混合器将介于约864μm和约1532μm的药物包衣球与喷射研磨的十二烷基硫酸钠混合。将混合好的包衣球从混合器中放出，按需要分批或再分。
将再分的混合好的所述小球按目标填充重量装填到硬明胶胶囊中，以提供125mg剂量的胶囊。目标填充重量是基于检测的结果。采用装备有小球加料器和用于1号胶囊的10mm剂量室的Bosch GKF1500胶囊填充机进行包胶囊。用同样的方式，但用不同的胶囊大小和填充重量，制备25mg、40mg、50mg、80mg、100mg、150mg、160mg和250mg的剂型。
浆液制备和预混合：将77.61kg美国药典水在室温下加入到150L罐中。随着45°度叶片式涡轮以约175rpm的速度旋转，缓慢向该罐中加入7.000kg羟丙基纤维素-SL(HPC-SL)。在加入HPC-SL的过程中，按需要逐步增加搅拌速度，以保证液面维持涡流状态。加入HPC-SL后继续搅拌90分钟，以保证HPC-SL溶于水中。随着45°度叶片式涡轮以约200rpm的速度旋转，缓慢向该罐中加入35.00kg的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉。在加入所述化合物期间，按需要增加搅拌速度，以保证液面维持涡流状态。将所述浆液在约200rpm的速度下混合30分钟。通过使浆液流过Ikaworks预研磨机，开始预研磨所述浆液。在预研磨期间，测定所述药物颗粒大小。开始将所述浆液冷却到5℃。保持混合速度以使液面不形成涡流，但提供罐内的充分混合(即流体沿罐壁运动)。
当所述浆液低于30℃后，停止预研磨。将948.5g美国药典水在室温下加入到带有Lightnin搅拌器并以约400rpm速度搅拌的不锈钢容器中，制备十二烷基硫酸钠(SLS)溶液。向所述搅拌的美国药典水中缓慢加入135.5g十二烷基硫酸钠(SLS)并混合15分钟。将所述SLS溶液缓慢地加入到所述罐的5℃浆液中，所述罐的搅拌器以约200rpm的速度旋转搅拌15分钟进行混合。
介质研磨：确保研磨机过滤室装备150μm的筛网。将5.60kg(约87.5％的介质装载量)的聚合物介质加入到所述研磨机中。将所述浆液通过研磨机进行循环并启动LMZ-10研磨机搅拌器，开始对所述浆液进行介质研磨。采用基本如下表所示的所述浆液流速、浆液流速变化速度、研磨机搅拌器速度和研磨机搅拌器速度变化速度值进行研磨。在整个介质研磨过程，罐内所述浆液/分散体维持在5℃，搅拌器速度维持在200rpm。
介质研磨参数：
步骤 参数  设置
预填充
预填充流速，lpm  0-3
预填充体积，升  0-3
开始
开始流速，lpm  0-3
开始流速变化速度，lpm/min  0-2
稳态流速变化速度，lpm/min  0-2
起始研磨体积，升  0-1200
起始搅拌速度，rpm  500-1300
中间搅拌速度，rpm  500-1300
搅拌器变化速度1，rpm/min  0-1300
稳态
稳态流速，lpm  0-20
搅拌器最终速度，rpm  500-1300
搅拌器变化速度2，rpm/min  0-1300
在介质研磨期间，测定所述药物粒径。目标粒径分布是三个不同样品的平均值小于138nm，这三个样品各自的平均值小于144nm，这三个样品的D90的平均值小于216nm，而这三个样品各自的D90小于228nm。仅当证实达到了以上目标粒径分布后才停止介质研磨(通过关掉研磨机搅拌器的转动和分散体循环)。将所述胶态分散体排放到两个不锈钢转鼓中，密封所述转鼓并贮存于5℃。
蔗糖溶液和胶态包衣分散体：对每批胶态分散体，制备蔗糖溶液所需要的蔗糖和美国药典水的用量取决于检测和研磨过程后的胶态分散体的用量。所述包衣分散体的目标药物浓度为20％(重量)，其中蔗糖和2-(R-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***并)甲基吗啉之重量比理论值为1∶1。确定制备所述蔗糖溶液(用于每批)所需要的蔗糖和美国药典水的用量基于：每批药物(kg)＝(收集的胶态分散体kg)*(药物测定值mg药物/mg分散剂)；每批所需蔗糖(kg)＝以上的药物用量；制备的理论包衣分散体(kg)＝(5)*以上的药物用量；制备蔗糖溶液的水(kg)＝理论包衣分散体-所收集的胶态分散体-需要的蔗糖；理论蔗糖溶液(kg)＝蔗糖+水。因为每批所述胶态分散体可以分别投入到所述转鼓中，每一转鼓需要的所述蔗糖溶液基于每转鼓中实际存在的胶态分散体(如上所述)。另外，每批制备过量的蔗糖溶液。
将确定用量的美国药典水加入到一个60L罐中。随着45°度叶片式涡轮以约75rpm的速度搅拌，缓慢向该60L罐中加入定量蔗糖。加入蔗糖后持续搅拌90分钟以确保蔗糖溶于水。将装有胶态分散体的转鼓从冷藏中移出。采用Lightnin混合器开始搅拌所述胶态分散体。将胶态分散体需要用量的蔗糖溶液排放到一个不锈钢容器中。在连续搅拌下将该蔗糖溶液缓慢倾入到所述转鼓中并混合60分钟。通过一个约5 ft2 30μm的联机聚丙烯胶囊滤器将所述包衣分散体从转鼓中转移到另一个不锈钢转鼓。将装有所述过滤的包衣分散体的转鼓密封并贮存于5℃直到转移到包衣锅中。
Wurster柱包衣：向24″包衣柱中真空装载23.6kg微晶纤维素球或celphere，所述包衣柱装备有B&#0底板、1.5mm Schlick喷嘴、底板上装有100目筛网、69目排气滤器、高速插件(insert)、插件扩展件、40mm分配槽和环面上的两个NIR探头。在入口的工艺空气流速为900scfm、温度为80℃、露点12℃的条件下，对所述celphere开始加热。在加热过程中，保持雾化空气流速在5scfm。当床温超过70℃时以流速为25scfm的雾化空气开始包衣。包衣期间，保持入口空气流速在500scfm和2500scfm之间，喷雾速度分布型在200g/min和900g/min之间。当喷出合适的包衣分散体时停止喷雾。将雾化空气降低到5scfm并采用80℃、900scfm和12℃露点的入口工艺空气干燥所述包衣球。干燥5分钟后，通过降低入口空气流速到25℃开始冷却。当床体温度低于45℃时，停止空气流动。将所述包衣球排放到衬有双层聚乙烯袋的纤维转鼓中。
过筛：安装一个30″Sweco筛网振动器，其上带有1532μm筛网、下面是864μm筛网。随着所述振动筛的振动，手工缓慢地向所述1532μm的筛网中倾入所有的包衣球。将小于864μm、介于864μm和1532μm间的、和超过1532μm的包衣球，分别收集到衬有双层聚乙烯袋的纤维转鼓中。将所述转鼓密封并贮存直到进一步加工。
混合：将所述包衣球(介于864μm和1532μm间)装载到一个300L Bohle混合器中。通过混合器中所述包衣球上面的60目筛网，将260g微粉化/喷射研磨的十二烷基硫酸钠(SLS)过筛。(将所述SLS微粉化以减少其从所述包衣球上脱离)。以6rpm速度旋转所述混合器15分钟，将所述包衣球与所述微粉化十二烷基硫酸钠混合。将混合好的小球再分为6个亚批(41.5kg、27.0kg、22.0kg、13.5kg、13.0kg和剩余部分(约13.0kg))排放到6个衬有双层聚乙烯袋的纤维转鼓中。将所述混合球贮存直到进一步加工。
包胶囊：设定Bosch GKF 1500胶囊机以及药丸加料机和一个用于特定胶囊大小的10mm制剂室。将所述胶囊机设定速度为75站/分。将胶囊装载到胶囊加料斗中。将混合好的小球装载到药丸加料斗中。基于对所述混合的包衣球和目标胶囊填充重量的检测来确定目标填充重量。当调整好小室体积后，以75站/分钟的包胶囊速度开始包胶囊以达到目标填充胶囊重量。保持目标填充胶囊的重量在上限和下限之间。如有必要，调整小室体积以保持所需的目标重量。将填充好的胶囊排放到衬有双层聚乙烯袋的纤维转鼓中。贮存所述胶囊产品直到将它们转移到包装工序。
可将本发明的药用组合物以任何药学上可接受的方式给予人和动物，例如经口、经肺部途径、直肠给药、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、脑池内、***内、腹膜内、局部(粉针剂、软膏剂或滴剂)、或作为口腔含化剂或鼻腔喷雾剂。
为了制备固体组合物例如片剂，将所述纳米粒组合物与诸如以下的药用载体和其它药用稀释剂例如水混合以形成固体预制组合物：玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或树胶等常规片剂成分，所述固体预制组合物含有本发明化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均质混合物。当将这些预制组合物称为均质时，意指所述活性成分在整个所述组合物中均匀分散，使得可以容易地将所述组合物再分为同等有效的剂型例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后将该固体预制组合物再分在上述含有0.1mg至约500mg本发明活性成分的单位剂型中。可以将新型组合物的片剂或丸剂包糖衣或者作其它包衣处理，以提供有延长作用优势的剂型。例如，所述片剂或丸剂可以包含一种内给药成分和一种外给药成分，后者为前者的包膜形式。这两种组分可以由一层肠溶衣分隔开，所述肠溶衣在胃中抵抗分解的作用，使所述内成分完整通过十二指肠或被延迟释放。各种各样的材料可以用作这样的肠溶衣或包衣，这样的材料包括各种各样的聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素的混合物。
为了治疗上述临床症状和疾病，本发明的制剂可以口服、局部、胃肠外、通过吸入喷雾或直肠方式，以含有常规无毒的药学上可接受的载体、辅料和溶媒的剂量单位制剂形式给药。本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。
本发明的药用组合物可用于预防和治疗患者的各种各样的临床症状，所述患者的特征为存在过量速激肽(特别是P物质)活性。因此，例如，认为过量速激肽(特别是P物质)活性与各种中枢神经***疾病有关。这样的疾病包括心境障碍，例如抑郁症或特别是抑郁症，例如单纯型间发性或复发性重度抑郁症和心境恶劣障碍，或双相性精神障碍，例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环情感性精神障碍；焦虑症，例如伴有或不伴有广场恐怖症的急性焦虑症，无急性焦虑症史的广场恐怖症，特殊恐怖症，例如特殊动物恐怖症、社交恐怖症、强迫性神经失调、应激障碍包括创伤后应激障碍和急性应激障碍和泛化性焦虑症；精神***症和其它精神病，例如精神***症样障碍，***情感性障碍、妄想障碍、短暂精神病、分担类精神病和伴有妄想或幻觉的精神病；谵妄、痴呆和遗忘和其它认知方面的或神经变性障碍，例如早老性痴呆、老年性痴呆、早老性痴呆型痴呆，血管性痴呆和其它痴呆症，例如HIV病、头部创伤、帕金森病(Parkinson′s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington′s disease)、皮克病(Pick′s disease)、克罗伊茨费尔特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakobdisease)或多种病因所致的痴呆；帕金森病和其它锥体束外运动障碍，例如药物诱发的运动障碍，例如抗精神病药诱发的帕金森病、抗精神病药恶性综合征、抗精神病药诱发的急性肌张力障碍、抗精神病药诱发的急性静坐不能、抗精神病药诱发的迟发性运动障碍和药物诱导的姿势性震颤；使用酒精、***(或***样物质)、咖啡因、***、***、致幻剂、吸入剂和气溶胶抛射剂、尼古丁、阿片类、phenylglycidine衍生物、镇静药、***和抗焦虑药所产生的物质相关障碍，所述药物相关障碍包括依赖和滥用、中毒、脱瘾、中毒性谵妄、脱瘾性谵妄、持久性痴呆、精神病、心境障碍、焦虑症、性功能障碍和睡眠障碍；癫痫；唐氏综合征(Down′s syndrome)；脱髓鞘疾病例如MS和ALS和其它神经病理障碍例如外周神经病，例如糖尿病和化疗诱导的神经病、和带状疱疹后的神经痛、三叉神经痛、局部或肋间神经痛和其它神经痛；急性或慢性脑血管损伤例如脑梗塞、蛛网膜下腔出血或脑水肿所致脑血管障碍。
速激肽、特别是P物质活性也涉及痛觉和疼痛。本发明的制剂将因此而在预防或治疗以下以疼痛为主要症状的疾病和病症中有效：软组织和周围损伤，例如急性创伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、肌肉-骨骼痛(特别是创伤后)、脊椎痛、肌筋膜痛综合征、头痛、外阴切开术痛和烧伤；深部和内脏痛，例如心痛、肌肉痛、眼痛、口脸痛例如牙痛、腹痛、妇科痛例如痛经和阵痛；与神经和神经根损伤相关的疼痛，例如与外周精神病相关的疼痛，例如神经受累和臂神经丛抽出术、切断术、外周神经病、三叉神经痛、非典型面部痛、神经根损伤和蛛网膜炎；与癌症相关的疼痛，常称为癌症痛；中枢神经***疼痛，例如脊髓或脑干损伤所致疼痛；腰背痛；坐骨神经痛；强直性脊椎炎、痛风；和瘢痕组织痛。
速激肽、特别是P物质拮抗剂也可用于治疗呼吸疾病，特别是与黏液分泌过量相关的疾病，例如慢性阻塞性气道疾病、支气管肺炎、慢性支气管炎、囊性纤维化和哮喘、成人呼吸窘迫综合征和支气管痉挛；炎性疾病例如炎性肠疾病、牛皮癣、纤维组织炎、骨关节炎、类风湿性关节炎、瘙痒和晒伤；***反应例如湿疹和鼻炎；过敏性疾病例如毒葛；眼科疾病例如结膜炎、春季结膜炎等；细胞增生相关的眼科疾病例如增生性玻璃体视网膜病变；皮肤病例如接触性皮炎、特应性皮炎、荨麻疹和其它湿疹样皮炎。
速激肽、特别是P物质拮抗剂也可用于***，包括乳腺肿瘤、神经节胚细胞瘤和小细胞癌例如小细胞肺癌。
速激肽、特别是P物质拮抗剂也可用于治疗胃肠(GI)疾病，包括炎性疾病和GI道疾病例如胃炎、十二指肠溃疡、胃癌、胃淋巴瘤、与内脏神经控制相关的疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎(Crohn′sdisease)、过敏性肠综合征和呕吐，包括急性、延迟性或预期呕吐例如由以下病症引起的呕吐：化疗、辐射、毒素、病毒性或细菌性感染、怀孕、前庭障碍，例如运动病、晕眩、头昏和梅尼埃病(Meniere′sdisease)、手术、偏头痛、颅内压力变化、胃-食道反射性疾病、胃酸过多性消化不良、贪食食物或饮料、胃酸过多、泛酸或反胃、胃灼热，例如间歇性、夜间或进餐诱导的胃灼热和消化不良。
速激肽、特别是P物质拮抗剂也可用于治疗其它各种疾病包括应激相关躯体障碍；交感反射性营养不良例如肩/手综合征；不良免疫反应例如移植组织排斥和与免疫增强或抑制相关疾病例如***性红斑狼疮；细胞因子化疗所致血浆外渗、膀胱功能紊乱例如膀胱炎、膀胱逼尿肌反射亢进和失禁；纤维性和胶原性疾病例如硬皮病和嗜酸性片吸虫病；血管舒张和血管痉挛疾病所致血流障碍例如心绞痛、血管性头痛、偏头痛和Reynaud病和归因于前述病症或与前述病症相关的疼痛或痛觉，特别是在偏头痛中疼痛的传递。
本发明的药用组合物在治疗以上多种疾病的混合型中，特别是在治疗手术后疼痛和手术后恶心和呕吐的混合型中也具有价值。
本发明的药用组合物治疗呕吐特别有用，包括急性、延迟性或预期性呕吐，例如由化疗、辐射、毒素、怀孕、前庭障碍、运动、手术、偏头痛和颅内压力变化引起的呕吐。特别是，本发明的药用组合物在治疗由常规用于癌症化疗的抗肿瘤(细胞毒性)药物引起的呕吐以及由其它药物例如咯利普兰引起的呕吐中是有用的。
这样的化疗药物的实例包括烷化剂，例如吖丙啶化合物、烷基磺酸酯类和其它具有烷化作用的化合物，例如亚硝基脲、顺铂和达卡巴嗪；抗代谢药，例如叶酸拮抗剂、嘌呤拮抗剂或嘧啶拮抗剂；有丝***抑制剂，例如长春花碱和鬼臼毒素衍生物；和细胞毒性抗生素。常用的化疗药物包括顺铂、达卡巴嗪(DTIC)、放线菌素D、氮芥、链佐星、环磷酰胺、卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、多柔比星(阿霉素)、柔红霉素、丙卡巴肼、丝裂霉素、阿糖胞苷、依托泊苷、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、长春碱、长春新碱、博来霉素和苯丁酸氮芥。
本发明的药用组合物在治疗由辐射引起的呕吐、以及治疗手术后恶心和呕吐中也有用，所述辐射包括例如治疗癌症的放射疗法。
人们将会认识到，本发明的化合物可以与其它治疗药物一起作为同时、独立或序贯使用的联合制剂，用于减轻呕吐或手术后恶心和呕吐。
本发明的另一方面包括本发明的化合物与5-HT3拮抗剂联合使用，所述5-HT3拮抗剂例如昂丹司琼、格拉司琼或托烷司琼或其它止吐药，例如多巴胺拮抗剂、例如甲氧氯普胺或多潘立酮或GABAB受体激动剂例如巴氯芬。此外，本发明的一种药用组合物，无论是单独使用还是与一种或多种其它止吐治疗药联用，都可与抗炎皮质类固醇联合用药，所述抗炎皮质类固醇例如***、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德、氟尼缩松、布***等。特别优选***(DecadronTM)。此外，本发明的药用组合物也可与化疗药联合用药，所述化疗药例如前述的烷化剂、抗代谢药、有丝***抑制剂或细胞毒性抗生素。一般而言，已知治疗药现有可用剂型用于这样的联合用药是合适的。
本发明的药用组合物在治疗与下列疾病相关的疼痛或痛觉和/或炎症和疾病是特别有用的：例如神经病，例如糖尿病和化疗引起的神经病，带状疱疹后神经病和其它神经痛，哮喘，骨关节炎、类风湿性关节炎和头痛，包括偏头痛，急性或慢性紧张性头痛，丛集性头痛，颞下颌疼痛和上颌窦疼痛。
本发明的药用组合物在治疗抑郁症上也特别有用，所述抑郁症包括抑郁症，例如单纯型间发性或复发性重性抑郁症和心境恶劣障碍、抑郁性神经症和神经抑郁；忧伤性抑郁症包括厌食、体重减轻、失眠和早醒和精神运动性阻滞；非典型性抑郁(或反应性抑郁)包括食欲增加、嗜睡、精神运动性激动不安或兴奋，焦虑症和恐怖症；季节性情感障碍；或双相性精神障碍或躁郁症，例如I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环性心境障碍。
本发明的另一方面包括本发明药用组合物达到患者的时间生物学(昼夜节律相位移动)效应和缓解昼夜节律障碍的用途。本发明还涉及本发明药用组合物阻断患者的光相位移动效应中的用途。
本发明还涉及本发明药用组合物提高或改善患者睡眠质量、特别是提高睡眠效率和增加睡眠持续方面、以及预防和治疗睡眠障碍和睡眠不安的用途。
在一个优选实施方案中，本发明提供一种将患者昼夜节律相位提前或相位延迟方法，所述方法包括给予所述患者适量的本发明药用组合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及本发明药用组合物或其药学上可接受的盐提高或改善患者睡眠质量以及预防和治疗睡眠障碍中的用途。特别是，本发明通过提高睡眠效率和增强睡眠持续方面提供提高或改善睡眠质量的方法。此外，本发明提供预防和治疗患者睡眠障碍和睡眠不安的方法，所述方法包括给予本发明的药用组合物或其药学上可接受的盐。本发明可用于治疗睡眠障碍，所述睡眠障碍包括起始和持续睡眠障碍(失眠症)(“DIMS”)，该病可由精神生理学原因引起，是精神病的结果(特别是涉及焦虑症)，该病也由使用和滥用药物和酒精(特别是在停药期间)、儿童发作失眠症(childhood onset DIMS)、夜间肌阵挛和多动腿和成长过程中见到的非特异性REM不安，包括失眠症和纤维肌痛引起。
可将本发明的药用组合物按剂量给予需要这样的治疗的患者(动物和人)，所述剂量将提供最佳药效。人们将理解在任何特定情况下每个患者所需剂量将是不同的，不仅所选用的特定药用组合物或组合物不同，而且给药途径、待治疗疾病的性质、患者的年龄和病症、同时给予的药物或随后病人特别的饮食和本领域技术人员可以识别的其它因素均不相同，最终合适剂量由主治医师确定。
在治疗与速激肽过量相关疾病时，合适的剂量水平为每天约0.001-50mg/kg，特别是约0.01mg/kg到约25mg/kg，例如从每天约0.05mg/kg到约10mg/kg。
例如，在治疗与痛觉神经传递相关疾病时，合适的剂量水平为每天约0.001-25mg/kg，优选每天约0.005-10mg/kg，特别是每天约0.005-5mg/kg。可按每天1-4次的给药方案给予所述药用组合物，优选每天1次或2次。
在治疗呕吐时，合适的剂量水平为每天约0.001-10mg/kg，优选每天为约0.005-5mg/kg，特别是每天0.01-3mg/kg。例如，可按每天1-4次的给药方案给予所述药用组合物，优选每天1次或2次以25mg、40mg、80mg、100mg、125mg、150mg、160mg、250mg等剂量规格给药。
在治疗精神病时，合适的剂量水平为每天约0.001-10mg/kg，优选每天为约0.005-5mg/kg，特别是每天0.01-3mg/kg。可按每天1-4次的给药方案给予所述药用组合物，优选每天1次或2次。例如，可按每天1-4次的给药方案给予所述药用组合物，优选每天1次或2次以25mg、40mg、80mg、100mg、125mg、150mg、160mg、250mg等剂量规格给药。
本发明还提供本发明药用组合物在治疗上的用途。按照另一方面或其它方面，本发明提供本发明药用组合物在制备用于治疗与速激肽、特别是P物质过量相关的生理性疾病的药物中的用途。本发明也提供用于治疗或预防与速激肽、特别是P物质相关的生理性疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者速激肽降低量的本发明药用组合物。
按照本发明的另一方面，预期用本发明药用组合物和一种或多种其它适合于治疗所述具体疾病的药理学活性药物的联合用药治疗前述任一疾病。本发明的药用组合物和其它药理学活性药物可同时、序贯或联合给予患者。例如，本发明药用组合物可直接与其它活性药物联用，或在给予其它活性药物之前、同时或之后给予本发明药用组合物。一般而言，已知治疗药物现有可用剂型用于这样的联合用药将是合适的。
例如，本发明药用组合物与其它治疗药物一起可作为联合制剂，以同时、独立或序贯用于缓解呕吐。这样的联合制剂可以例如为成对包装的形式。一个优选的组合包含本发明药用组合物和化疗药物例如前述烷化剂、抗代谢药、有丝***抑制剂或细胞毒性抗生素。
为了预防或治疗呕吐，本发明药用组合物还可额外包括其它止吐药，特别是5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、托烷司琼、***和zatisetron或GABAB受体激动剂，例如巴氯芬。同样，为了预防或治疗偏头痛，本发明药用组合物还可额外包括其它抗偏头痛药，例如麦角胺或5HT1激动剂，特别是舒马曲坦。
人们将会认识到，为了治疗或预防偏头痛，本发明药用组合物还可包含其它抗偏头痛药，例如麦角胺或5-HT1激动剂，特别是舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦或利扎曲普坦。
人们将会认识到，为了治疗或预防疼痛或痛觉或炎性疾病，本发明药用组合物还可包含抗炎药或镇痛药例如阿片类激动剂、脂氧合酶抑制剂(例如5-脂氧合酶抑制剂)、环加氧酶抑制剂(例如环加氧酶-2抑制剂)、白介素抑制剂(例如白介素-1抑制剂)、NMDA拮抗剂、一氧化氮抑制剂或一氧化氮合成抑制剂、非类固醇抗炎药或例如含有药用组合物的细胞因子抑制性抗炎药，例如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、***、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、类固醇镇痛药、舒芬太尼、sunlindac、替尼达普等等。同样，本发明的药用组合物还可包含解热镇痛药对乙酰氨基酚、阿司匹林和咖啡因片剂；增强剂例如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、氢氧化铝或氢氧化镁；减充血药例如去氧肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、ephinephrine、萘甲唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左旋去氧麻黄碱；镇咳药例如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林或dextramethorphan；利尿药；和镇静或非镇静性抗组胺药。
在本发明另一方面或其它方面，提供包含本发明药用组合物和镇痛药，作为同时、单独或序贯地用于治疗或预防疼痛或痛觉的联合制剂。
人们将会认识到，为了治疗抑郁症或焦虑症，本发明药用组合物还可包含其它抗抑郁药或抗焦虑药。
合适类的抗抑郁药包括去甲肾上腺素重摄取抑制剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA)、5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)、促肾上腺素皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺素受体拮抗剂和非典型抗抑郁药。合适的去甲肾上腺素重摄取抑制剂包括叔胺三环类和仲胺三环类。叔胺三环类的合适实例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和曲米帕明及其药学上可接受的盐。仲胺三环类的合适实例包括阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林及其药学上可接受的盐。合适的选择性5-羟色胺重摄取抑制剂包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林及其药学上可接受的盐。合适的单胺氧化酶抑制剂包括异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司来吉兰及其药学上可接受的盐。合适的单胺氧化酶可逆抑制剂包括吗氯贝胺及其药学上可接受的盐。用于本发明的合适5-羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂包括文拉法辛及其药学上可接受的盐。合适的非典型抗抑郁药包括安非他酮、锂、萘法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦及其药学上可接受的盐。合适类的抗焦虑药包括苯二氮杂类和5-HT1A激动剂或拮抗剂，特别是5-HT1A部分激动剂，和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂。合适的苯二氮杂类包括阿普***、氯氮、氮硝西泮、氯氮、***、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮及其药学上可接受的盐。合适的5-HT1A受体激动剂或拮抗剂尤其包括5-HT1A受体部分激动剂丁螺环酮、氟辛克生、吉派隆和伊沙匹隆及其药学上可接受的盐。
因此，在本发明的另一方面，提供一种包含本发明纳米粒组合物和抗抑郁药或抗焦虑药以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
在本发明的另一方面或其它方面，提供一种包含本发明纳米粒组合物和抗抑郁药或抗焦虑药的产品，作为联合制剂用于同时、单独或序贯地用于治疗或预防抑郁症和/或焦虑症。
人们将会认识到，为了治疗或预防进食障碍包括肥胖症、神经性贪食症和强迫性进食障碍，本发明药用组合物还可包含其它食欲抑制药。
人们将会认识到，当用于上述任一联合用药时，本发明的药用组合物和其它活性药物都将在一段合理的时间周期内给予患者。所述药用组合物可在相同的药学上可接受的载体中，因此可同时给药。它们可在单独的药学上可接受的载体中，例如以常规口服剂型同时服用。术语“联合”也指药用组合物以独立剂型提供并序贯给药的这种情况。因此，作为实例，可将第一种活性成分以片剂形式给药，然后在一段合理的时间周期内以口服剂型如片剂或速溶口服剂型给予第二种活性成分。“合理的时间周期”是指时间周期不超过约1小时。也就是说，例如，当给予第一种活性成分的片剂后，在1小时内，应给予提供有效递药的同样剂型或不同剂型的第二种活性成分。
尽管参考本发明某些具体实施方案描述并说明了本发明，但是本领域技术人员将会认识到，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对上述方法和方案进行各种改变、变化、修改、替代、删减或添加。

Claims (18)

1.一种纳米粒组合物，所述纳米粒组合物包含化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***基)甲基吗啉或其药学上可接受的盐，所述化合物在其表面吸附了有效量的至少一种表面稳定剂，以维持有效平均粒径小于1000nm。
2.权利要求1的组合物，其中所述纳米粒的有效平均粒径小于400nm。
3.权利要求2的组合物，其中所述纳米粒的有效平均粒径小于250nm。
4.权利要求1的组合物，其中所述表面稳定剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素-超低粘度、羟丙基纤维素-低粘度、聚乙烯吡咯烷酮、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、磺基琥珀酸二辛酯钠和十二烷基硫酸钠。
5.权利要求3的组合物，其中所述表面稳定剂是羟丙基纤维素-超低粘度或十二烷基硫酸钠。
6.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1的纳米粒组合物和药学上可接受的载体。
7.一种药用组合物，所述药用组合物包含已经喷雾干燥或喷雾涂被在固体支持物上的权利要求1的纳米粒组合物。
8.权利要求7的药用组合物，其中所述固体支持物选自微晶纤维素球、糖-淀粉球和乳糖球。
9.一种药用组合物，所述药用组合物包含粒径小于400nm的化合物2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***基)甲基吗啉、一种表面稳定剂、一种重分散剂和一种固体支持物。
10.一种药用组合物，所述药用组合物包含以重量计5-60％的粒径小于1000nm的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***基)甲基吗啉、以重量计1-20％的表面稳定剂、以重量计0-50％的重分散剂、以重量计0-90％的固体支持物和以重量计0-5％的润滑剂。
11.一种药用组合物，所述药用组合物包含以重量计25-50％的粒径小于1000nm的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***基)甲基吗啉、以重量计5-15％的表面稳定剂、以重量计0-50％的重分散剂、以重量计10-50％固体支持物和以重量计0-5％润滑剂。
12.一种药用组合物，所述药用组合物包含以重量计5-60％的粒径小于1000nm的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***基)甲基吗啉、以重量计1-20％羟丙基纤维素、以重量计10-50％的蔗糖、以重量计5-80％微晶纤维素和以重量计0-5％十二烷基硫酸钠。
13.一种药用组合物，所述药用组合物包含以重量计10-50％的粒径小于1000nm的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***基)甲基吗啉、以重量计2-15％羟丙基纤维素、以重量计10-50％的蔗糖、以重量计5-60％微晶纤维素和以重量计0-2％十二烷基硫酸钠。
14.一种药用组合物，所述药用组合物包含以重量计30-45％的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟)苯基-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-***基)甲基吗啉、以重量计5-10％羟丙基纤维素、以重量计30-45％的蔗糖、以重量计15-20％微晶纤维素和以重量计0-0.5％十二烷基硫酸钠。
15.权利要求1的组合物在制备用于在患者体内拮抗P物质在其受***点的作用或阻断神经激肽-1受体作用的药物中的用途。
16.权利要求1的组合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的用途。
17.权利要求1的组合物在制备用于治疗或预防焦虑症的药物中的用途。
18.权利要求1的组合物在制备用于治疗或预防呕吐的药物中的用途。
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