JP4234803B2 - 薬物放出速度が制御された医薬組成物 - Google Patents
薬物放出速度が制御された医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4234803B2 JP4234803B2 JP29400897A JP29400897A JP4234803B2 JP 4234803 B2 JP4234803 B2 JP 4234803B2 JP 29400897 A JP29400897 A JP 29400897A JP 29400897 A JP29400897 A JP 29400897A JP 4234803 B2 JP4234803 B2 JP 4234803B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- drugs
- drug
- medicine
- pharmaceutical composition
- release rate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はヒアルロン酸及び特定の高分子又は金属イオンから成るマトリックスを担体とした、薬物の放出速度が制御された医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬は標的部位に必要時間にわたって必要量だけ存在するものであることが、薬効の発揮、副作用等の点から好ましい。このため特定の物質を担体として薬物を担持させ必要な薬物量を必要な時間だけ放出するようなシステムが研究されている。
【０００３】
ところで、ヒアルロン酸は生体内に存在する多糖体であり、薬理活性を持つとともに他の薬物の担体としても研究されている。これまでにヒアルロン酸を担体として利用した薬物放出システムとしては、ヒアルロン酸水溶液に生理活性ペプチドを含有させたもの（特開平２−２１３号公報）、ヒアルロン酸をエポキシ化合物、ジビニルスルホン、カルボジイミド等で架橋したもの（特開昭６１−１３８６０１号公報、特開昭６０−２３３１０１号公報、特開平５−１４０２０１号公報、特開平７−１０２００２号公報）、ヒアルロン酸とアルギン酸の徐放性組成物（特開平６−１００４６８号公報）、ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル酸誘導体とのポリイオンコンプレックス（特開平７−３３６８２号公報）、ヒアルロン酸誘導体を利用したもの（特開平５−２５５１２４号公報）等が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら特開平２−２１３号公報、特開平６−１００４６８号公報の技術では、薬物の放出速度を制御する効果が十分でなく、特開昭６１−１３８６０１号公報、特開昭６０−２３３１０１号公報、特開平５−１４０２０１号公報、特開平７−１０２００２号公報の技術では、架橋させる物質の生体に対する適合性が低く、また生体内分解性を有さず、特開平７−３３６８２号公報の技術では、カチオン性ポリアクリル酸誘導体が生体内分解性を有さず、更に特開平５−２５５１２４号公報の技術では、製剤の調製に時間を要し、また薬物の放出速度の制御が困難である等の問題点を有している。
【０００５】
したがって本発明は、生体内分解性、生体適合性を有し、薬物の放出速度の制御が容易であり、かつ薬理効果を長期間持続的に発揮できる、ヒアルロン酸及び特定の高分子又は金属イオンから成るマトリックスを担体とした医薬組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、生体内分解性、生体適合性を有する高分子及び／又は多価金属イオンとヒアルロン酸により形成されるマトリックス中に薬物を含有せしめた医薬組成物が、生体適合性、生体内分解性であり、薬物の放出速度を自由に制御できることを見出し本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、次の成分（ａ）及び（ｂ）
（ａ）生体内分解性及び生体適合性を有する高分子及び／又は多価金属イオン、
（ｂ）ヒアルロン酸又はその塩、
により形成されるマトリックス中に、成分（ｃ）薬物を含有せしめた薬物放出速度が制御された医薬組成物を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬組成物には、生体内分解性、生体適合性を有する高分子及び／又は多価金属イオン（成分（ａ））が用いられる。これらは生体内で悪影響を与えることなく分解吸収される物質である。高分子としては、例えばポリペプチド、ポリアミノ酸、陽イオン性多糖類等が挙げられる。ポリペプチドとしては例えばゼラチン、カゼインナトリウム、アルブミン、塩化リゾチーム等が、ポリアミノ酸としては例えばポリＬ−リジン等が、陽イオン性多糖類としては例えばキトサン等が、多価金属イオンとしては例えばＣａ2+、Ａｌ3+、Ｆｅ3+等が、好ましく用いられる。これらは単独もしくは２種以上を組合わせて用いられる。これらを適宜選択することにより医薬組成物からの薬物の放出を任意に調節することができる。
Ｃａ2+、Ａｌ3+、Ｆｅ3+を構成する化合物としては特に限定されず、所望の溶液とした場合実質的にイオンとなるものならよく、そのなかでもＣａＣｌ2 、ＡｌＣｌ3 、ＦｅＣｌ3 が好ましい。また、キトサンの種類は特に限定されないが脱アセチル化度３０〜１００％のものが好ましく用いられる。かかる成分（ａ）の、本発明の医薬組成物中の含有量は５〜７５重量％、特に１０〜５０重量％であることが好ましい。５〜７５重量％であれば薬物の放出速度の調整を容易に行うことができる。
【０００９】
ヒアルロン酸又はその塩（成分（ｂ））の粘度平均分子量は、６０万〜２００万であることが好ましく、１００万〜２００万であることが特に好ましい。６０万〜２００万であれば、薬物の放出速度の調整を容易に行うことができる。またヒアルロン酸又はその塩の、本発明の医薬組成物中の含有量は、５〜９５重量％、特に１０〜９０重量％であることが好ましい。５〜９５重量％であれば、薬物の放出速度の調整を容易に行うことができる。
【００１０】
本発明においては、成分（ａ）及び（ｂ）がマトリックスを形成する。ここでマトリックスとは薬物の放出速度を制御することができる基材をいう。
【００１１】
本発明の医薬組成物に含有することのできる薬物は（成分（ｃ））として、例えば抗炎症薬、抗てんかん薬、睡眠鎮静薬、解熱鎮痛薬、興奮薬、覚醒薬、鎮暈薬、中枢神経用薬、骨格筋弛緩薬、自律神経薬、自律神経遮断薬、末梢神経系用薬、眼科用薬、感覚器官用薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管補強薬、血管収縮薬、血管拡張薬、動脈硬化用薬、循環器官用薬、呼吸促進薬、鎮咳去痰薬、呼吸器官用薬、消化性潰瘍用薬、健胃消化薬、制酸剤、下剤、利胆薬、消化器官用薬、ホルモン薬、尿路消毒剤、子宮収縮薬、泌尿生殖器官用薬、肛門用薬、ビタミン、滋養強壮薬、血液及び体液用薬、肝臓疾患用薬、解毒薬、習慣性中毒用薬、痛風治療薬、酵素製剤、糖尿病用薬、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、抗生物質、化学療法薬、関節炎治療薬等が挙げられ、これらを１種又は２種以上組合わせて用いてもよい。また、ヒアルロン酸又はその塩を薬物として用いる場合、成分（ｂ）がヒアルロン酸又はその塩であってもよい。この場合、ヒアルロン酸又はその塩は、成分（ａ）との間にマトリックスを形成し、このマトリックス中に担持されたヒアルロン酸の放出が制御される。ヒアルロン酸又はその塩を成分（ｂ）として配合する場合のヒアルロン酸の配合量は、５０〜９０重量％、特に８０〜９０重量％であることが好ましい。
【００１２】
かかる薬物の、本発明の医薬組成物中の含有量は、９０重量％以下、特に５０重量％以下であることが好ましい。９０重量％以下であれば薬物の放出速度の調整を容易に行うことができる。
【００１３】
本発明の医薬組成物の形状には特に制限はなく、例えば固形物、半固形物、ペレット、微粉体、マイクロカプセル等とすることができる。このうちマイクロカプセルが特に好ましい。マイクロカプセルであれば、人体に投与するときの投与剤型への調製が容易である。またマイクロカプセルとしたときの平均粒径は、３０〜５００μｍ、特に３０〜１５０μｍであることが好ましい。３０〜５００μｍであれば、薬物の放出速度の制御を容易に行うことができる。ここでマイクロカプセルとは、薬物を担体（マトリックス）中に分散させた微小な容器である。
【００１４】
本発明の医薬組成物の投与剤型としては特に制限はないが、例えば注射剤、経口剤、外用剤、坐剤、点眼剤又は埋め込み剤等として用いられ、特に注射剤として用いることが好ましい。注射剤として用いる場合は必要に応じて懸濁化剤、安定剤、緩衝剤、保存剤、増粘剤、等張化剤等と共に水性懸濁注射剤として用いることができる。投与部位は特に制限されないが、皮下、筋肉内、腹腔内、関節内投与等が好ましく挙げられる。経口剤として用いる場合は、錠剤、顆粒剤、散剤等に成型して用い、外用剤として用いる場合は軟膏剤、クリーム剤等に成型して用いることができる。
【００１５】
本発明においては、本発明の効果を害さない範囲で、医薬組成物に一般的に用いられる、賦形剤、安定剤、保存剤、界面活性剤、緩衝剤等を含有することができる。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、例えば以下の液中硬化法により調製することができる。すなわち成分（ｂ）含有溶液を、成分（ａ）含有溶液に攪拌しながら添加し、次いで成分（ｃ）を添加し、攪拌して、固形物とする。この固形物を適宜濾取、洗浄、乾燥、粉砕等することにより医薬組成物を得ることができる。このとき成分（ｃ）を予め成分（ｂ）含有溶液に溶解・分散させてもよい。また成分（ｂ）含有溶液はゲル状でもよく、その場合生成物は半固形物となる。これを成型して医薬組成物とすることができる。
【００１７】
また上記固形物は、薬物の放出速度を容易に調整することができるように、成分（ｂ）含有溶液と成分（ａ）含有溶液とを均一に混合して得られるマトリックス中に、成分（ｃ）が均一に分散したものであることが好ましい。このため固形物を製造中は十分に攪拌を継続することが好ましい。
【００１８】
また成分（ａ）含有溶液は、水溶液又は酢酸溶液であることが好ましい。特に成分（ａ）として、Ｃａ2+、Ａｌ3+、Ｆｅ3+又は塩化リゾチームを用いる場合は水溶液として、ゼラチン、カゼインナトリウム、アルブミン、塩化リゾチーム、ポリＬ−リジン、キトサンを用いる場合は酢酸溶液とすることが好ましい。これにより成分（ａ）の溶解が容易となる。また成分（ａ）含有溶液中の成分（ａ）の含有量は、０．１〜５０重量％であることが好ましい。０．１〜５０重量％であれば医薬組成物からの薬物の放出速度を容易に調整することができる。特に多価金属イオンを用いる場合は高濃度で、またポリペプチド、ポリアミノ酸及びカチオン性多糖類を用いる場合には低濃度で用いることが好ましい。
【００１９】
成分（ｂ）含有溶液は水溶液であることが好ましい。また成分（ｂ）含有溶液中の成分（ｂ）の濃度は、３．０重量％以下、特に０．５〜１．５重量％であることが好ましい。これにより医薬組成物の調製を容易に行うことができるとともに、薬物の放出速度の調整を容易に行うことができる。
【００２０】
また本発明の医薬組成物をマイクロカプセルとして調製する場合には、液中滴下硬化法又は乳化を利用した液中硬化法等により調製することができる。液中滴下硬化法は、例えば成分（ｂ）含有溶液の微小滴を、成分（ａ）含有溶液に滴下、硬化させマイクロカプセルを生成させる。乳化を利用した液中硬化法は、成分（ｂ）含有溶液を親油性溶媒に加え乳化させたのち、成分（ａ）含有溶液に攪拌しながら加え、室温で攪拌した後マイクロカプセルを生成させる。このマイクロカプセルを適宜濾取、洗浄、乾燥したのち、マイクロカプセル型製剤を得る。この場合成分（ｃ）は、その物理化学的性質によっても異なるが、予め成分（ａ）及び／又は成分（ｂ）含有溶液に添加しておく。
【００２１】
【実施例】
次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００２２】
参考例１
リン酸デキサメタゾンナトリウム１００mg、ヒアルロン酸ナトリウム７００mgを６８．６ｇの精製水に溶解し、この液を５０％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム水溶液７０ｇに攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥後粉砕して、医薬組成物（リン酸デキサメタゾンナトリウム含量３．２％）を得た。
【００２３】
参考例２〜６
表１に示す量の酢酸デキサメタゾン、ヒアルロン酸ナトリウムを精製水に溶解し、この液を５０％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム水溶液２５ｇに攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取しエタノールで洗浄したのち乾燥後粉砕し、表１に示す薬物含量を有する医薬組成物を得た。
【００２４】
【表１】
【００２５】
参考例７〜１１
表２に示す量の酢酸デキサメタゾン、ヒアルロン酸ナトリウムを精製水に溶解し、この液を、表２に示す量の精製ゼラチンを１％酢酸水溶液に溶解させた液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、表２に示す薬物含量を有する医薬組成物を得た。
【００２６】
【表２】
【００２７】
参考例１２〜１６
表３に示す量の酢酸デキサメタゾン、ヒアルロン酸ナトリウムを精製水に溶解し、この液を、表３に示す量のキトサンを１％酢酸水溶液に溶解させた液に攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、表３に示す薬物含量を有する医薬組成物を得た。
【００２８】
【表３】
【００２９】
参考例１７〜２１
表４に示す量のジクロフェナクナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムを精製水に溶解し、この液を５０％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム水溶液２５ｇに攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥後粉砕し、表４に示す薬物含量を持つ本発明の医薬組成物を得た。
【００３０】
【表４】
【００３１】
参考例２２〜２６
表５に示す量のジクロフェナクナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムを精製水に溶解し、この液を、下記に示す量の精製ゼラチンを１％酢酸水溶液に溶解させた液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、表５に示す薬物含量を有する医薬組成物を得た。
【００３２】
【表５】
【００３３】
参考例２７〜３１
表６に示す量のジクロフェナクナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムを精製水に溶解し、この液を、表６に示す量のキトサンを１％酢酸水溶液に溶解させた液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、下記に示す薬物含量を持つ本発明の医薬組成物を得た。
【００３４】
【表６】
【００３５】
試験例１
参考例２、４、７、９、１２及び１４で調製した医薬組成物について、水（３７℃）を放出液とした場合の放出試験を行った。対照として酢酸デキサメタゾン原末を用いた。結果を図１に示す。図１より、マトリクスを形成させる物質の種類を変えることにより医薬組成物からの薬物の放出を任意に調節できることが確認された。
【００３６】
参考例３２
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液を５０％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム水溶液５００ｇに攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥後粉砕し、医薬組成物を得た。
【００３７】
参考例３３
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液を精製ゼラチン１０００mgを１％酢酸水溶液９９ｇに溶解した液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、医薬組成物を得た。
【００３８】
参考例３４
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液をアルブミン１０００mgを１％酢酸水溶液９９ｇに溶解した液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、医薬組成物を得た。
【００３９】
参考例３５
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液を塩化第二鉄１０００mgを精製水９９ｇに溶解した液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、医薬組成物を得た。
【００４０】
参考例３６
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液をポリＬ−リジン１０００mgを１％酢酸水溶液９９ｇに溶解した液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、医薬組成物を得た。
【００４１】
参考例３７
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液をキトサン１０００mgを１％酢酸水溶液９９ｇに溶解した液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、医薬組成物を得た。
【００４２】
参考例３８
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液をカゼインナトリウム１００mgを１％酢酸水溶液９９．９ｇに溶解した液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、医薬組成物を得た。
【００４３】
試験例２
参考例３２〜３７で調製した医薬組成物について、水（３７℃）を放出液とした場合の放出試験を行った。すなわち、精製水３ml中にヒアルロン酸２mg相当量の医薬組成物を加えて試験を行った。また対照としてヒアルロン酸ナトリウム原末を用いた。結果を図２に示す。図２より、マトリクスを形成させる物質の種類を変えることにより医薬組成物からのヒアルロン酸の放出を任意に調節できることが確認された。
【００４４】
実施例１
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液を中鎖脂肪酸トリグリセリド２００ｇに加え、プロペラで攪拌して（２５００rpm ）乳化させた。この乳化液をプロペラで攪拌しながら（１２００rpm ）、５０％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム水溶液６００mlに加え、６０分間攪拌したのち微小球体を生成させた。この微小球体を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥した。得られた微小球体は平均粒径７８．４μｍ、ヒアルロン酸含量７８．１％であった。
【００４５】
参考例３９
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液を中鎖脂肪酸トリグリセリド２００ｇに加え、プロペラで攪拌して（２５００rpm ）乳化させた。この乳化液をプロペラで攪拌しながら（１２００rpm ）、キトサン６０００mgを１％酢酸水溶液５９４ｇに溶解した液に加え、６０分間攪拌したのち微小球体を生成させた。この微小球体を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥した。得られた微小球体は平均粒径６３．４μｍ、ヒアルロン酸含量８６．２％であった。
【００４６】
参考例４０
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約６０万）５００mgを精製水１００mlに溶解し、この液を中鎖脂肪酸トリグリセリド２００ｇに加え、プロペラで攪拌して（３０００rpm ）乳化させた。この乳化液をプロペラで攪拌しながら（１２００rpm ）、キトサン６０００mgを１％酢酸水溶液５９４ｇに溶解した液に加え、６０分間攪拌したのち微小球体を生成させた。この微小球体を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥した。得られた微小球体は平均粒径３１．２μｍであった。
【００４７】
参考例４１
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約２００万）２０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液を中鎖脂肪酸トリグリセリド２００ｇに加え、プロペラで攪拌して（２０００rpm ）乳化させた。この乳化液をプロペラで攪拌しながら（１２００rpm ）、キトサン６０００mgを１％酢酸水溶液５９４ｇに溶解した液に加え、６０分間攪拌したのち微小球体を生成させた。この微小球体を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥した。得られた微小球体は平均粒径１４２．３μｍであった。
【００４８】
参考例４２
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約６０万）５００mgを精製水１００mlに溶解し、この液をキトサン６０００mgを１％酢酸水溶液５９４ｇに溶解した液に、注射針付き注射筒を用いて少しずつ滴下し、穏やかに６０分間攪拌したのち微小球体を生成させた。この微小球体を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥した。得られた微小球体は平均粒径４９５．５μｍであった。
【００４９】
試験例３
実施例１で調製した微小球体について、水（３７℃）を放出液とした場合の放出試験を行った。すなわち、精製水３ml中にヒアルロン酸２mg相当量の微小球体を加えて試験を行った。また対照としてヒアルロン酸ナトリウム原末を用いた。結果を図３に示す。図３より、微小球体の放出はヒアルロン酸ナトリウム原末に比べて遅延していることが確認された。
【００５０】
実施例２、実施例３
生体内に存在するヒアルロン酸ナトリウムと区別するため、蛍光物質（フルオレッセンアミン）を標識したヒアルロン酸ナトリウムを用いて実施例１同様の方法により微小球体を得た。ヒアルロン酸ナトリウムは粘度平均分子量約１００万のものと約２００万のものを用いた。分子量約１００万のヒアルロン酸ナトリウムを用いた微小球体は、平均粒径６８．７μｍ、蛍光標識ヒアルロン酸含量８９．０％（実施例２）、分子量２００万のヒアルロン酸ナトリウムを用いた微小球体は、平均粒径６４．３μｍ、蛍光標識ヒアルロン酸含量８２．４％（実施例３）であった。
【００５１】
試験例４
実施例２及び実施例３で調製した微小球体について、試験例１と同様の方法により放出試験を行った結果を図４に示す。図４より、ヒアルロン酸分子量約２００万のもの（実施例３）の方がヒアルロン酸分子量約１００万のもの（実施例２）と比較して放出が遅延しており、ヒアルロン酸分子量約１００万のものは蛍光標識していないヒアルロン酸を用いて調製した実施例１の検体（図３参照）とほぼ同様の放出を示した。
【００５２】
試験例５
実施例２及び実施例３で調製した微小球体６mgを注射用分散媒（注射用水、等張化剤、懸濁化剤等）に懸濁させてウサギ膝関節内に投与し、経時的に膝関節内に残存する蛍光標識ヒアルロン酸を定量し、in vivo での薬物滞留性を測定した。対照として蛍光標識ヒアルロン酸水溶液（１％）３mgを投与した。結果を図５に示す。蛍光標識ヒアルロン酸水溶液に比べ蛍光標識ヒアルロン酸含有微小球体を投与した場合には、膝関節内での蛍光標識ヒアルロン酸量が長期にわたり持続している。従ってヒアルロン酸含有微小球体はヒアルロン酸の放出を制御してin vivo での持続期間を調節することができることが確認された。
【００５３】
実施例４
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）９００mgを精製水９０mlに溶解し、次に酢酸デキサメタゾン１００mgを加えよく分散させた。この液を中鎖脂肪酸トリグリセリド２００ｇに加えプロペラで攪拌し（２５００rpm ）乳化させた。この乳化液をプロペラで攪拌しながら（１２００rpm ）５０％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム水溶液６００mlに加え、６０分間攪拌したのちマイクロカプセルを生成させた。これを濾取しエタノールで洗浄したのち乾燥させ、マイクロカプセルを得た。
【００５４】
参考例４３
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）９００mgを精製水９０mlに溶解し、次に酢酸デキサメタゾン１００mgを加えよく分散させた。この液を中鎖脂肪酸トリグリセリド２００ｇに加えプロペラで攪拌し（２５００rpm ）乳化させた。この乳化液をプロペラで攪拌しながら（１２００rpm ）キトサン６０００mgを１％酢酸水溶液５９４ｇに溶解した液に加え、６０分間攪拌したのちマイクロカプセルを生成させた。これを濾取しエタノールで洗浄したのち乾燥させ、マイクロカプセルを得た。
【００５５】
【発明の効果】
本発明の高分子等及びヒアルロン酸等を薬物担体として利用した医薬組成物は、生体内分解性、生体適合性であり、かつ、薬物の放出が制御可能で、in vivoへ投与した場合、効果を目的とする期間発揮することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 異なる種類の物質を用いて調製した、酢酸デキサメタゾン含有のヒアルロン酸を担体とする医薬品組成物の、水への放出曲線を示すグラフである。
【図２】 異なる種類の物質を用いて調製したヒアルロン酸含有医薬品組成物の、水への放出曲線を示すグラフである。
【図３】 塩化カルシウムを用いて調製したヒアルロン酸含有微小球体の、水への放出曲線を示すグラフである。
【図４】 塩化カルシウムを用いて調製した蛍光標識ヒアルロン酸含有微小球体の、水への放出曲線を示すグラフである。
【図５】 蛍光標識ヒアルロン酸水溶液及び蛍光標識ヒアルロン酸含有微小球体をウサギの膝関節に投与した場合の、膝関節内に残存する蛍光標識ヒアルロン酸量を示すグラフである。
【発明の属する技術分野】
本発明はヒアルロン酸及び特定の高分子又は金属イオンから成るマトリックスを担体とした、薬物の放出速度が制御された医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
医薬は標的部位に必要時間にわたって必要量だけ存在するものであることが、薬効の発揮、副作用等の点から好ましい。このため特定の物質を担体として薬物を担持させ必要な薬物量を必要な時間だけ放出するようなシステムが研究されている。
【０００３】
ところで、ヒアルロン酸は生体内に存在する多糖体であり、薬理活性を持つとともに他の薬物の担体としても研究されている。これまでにヒアルロン酸を担体として利用した薬物放出システムとしては、ヒアルロン酸水溶液に生理活性ペプチドを含有させたもの（特開平２−２１３号公報）、ヒアルロン酸をエポキシ化合物、ジビニルスルホン、カルボジイミド等で架橋したもの（特開昭６１−１３８６０１号公報、特開昭６０−２３３１０１号公報、特開平５−１４０２０１号公報、特開平７−１０２００２号公報）、ヒアルロン酸とアルギン酸の徐放性組成物（特開平６−１００４６８号公報）、ヒアルロン酸とカチオン性ポリアクリル酸誘導体とのポリイオンコンプレックス（特開平７−３３６８２号公報）、ヒアルロン酸誘導体を利用したもの（特開平５−２５５１２４号公報）等が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら特開平２−２１３号公報、特開平６−１００４６８号公報の技術では、薬物の放出速度を制御する効果が十分でなく、特開昭６１−１３８６０１号公報、特開昭６０−２３３１０１号公報、特開平５−１４０２０１号公報、特開平７−１０２００２号公報の技術では、架橋させる物質の生体に対する適合性が低く、また生体内分解性を有さず、特開平７−３３６８２号公報の技術では、カチオン性ポリアクリル酸誘導体が生体内分解性を有さず、更に特開平５−２５５１２４号公報の技術では、製剤の調製に時間を要し、また薬物の放出速度の制御が困難である等の問題点を有している。
【０００５】
したがって本発明は、生体内分解性、生体適合性を有し、薬物の放出速度の制御が容易であり、かつ薬理効果を長期間持続的に発揮できる、ヒアルロン酸及び特定の高分子又は金属イオンから成るマトリックスを担体とした医薬組成物を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、生体内分解性、生体適合性を有する高分子及び／又は多価金属イオンとヒアルロン酸により形成されるマトリックス中に薬物を含有せしめた医薬組成物が、生体適合性、生体内分解性であり、薬物の放出速度を自由に制御できることを見出し本発明を完成した。
【０００７】
すなわち本発明は、次の成分（ａ）及び（ｂ）
（ａ）生体内分解性及び生体適合性を有する高分子及び／又は多価金属イオン、
（ｂ）ヒアルロン酸又はその塩、
により形成されるマトリックス中に、成分（ｃ）薬物を含有せしめた薬物放出速度が制御された医薬組成物を提供するものである。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明の医薬組成物には、生体内分解性、生体適合性を有する高分子及び／又は多価金属イオン（成分（ａ））が用いられる。これらは生体内で悪影響を与えることなく分解吸収される物質である。高分子としては、例えばポリペプチド、ポリアミノ酸、陽イオン性多糖類等が挙げられる。ポリペプチドとしては例えばゼラチン、カゼインナトリウム、アルブミン、塩化リゾチーム等が、ポリアミノ酸としては例えばポリＬ−リジン等が、陽イオン性多糖類としては例えばキトサン等が、多価金属イオンとしては例えばＣａ2+、Ａｌ3+、Ｆｅ3+等が、好ましく用いられる。これらは単独もしくは２種以上を組合わせて用いられる。これらを適宜選択することにより医薬組成物からの薬物の放出を任意に調節することができる。
Ｃａ2+、Ａｌ3+、Ｆｅ3+を構成する化合物としては特に限定されず、所望の溶液とした場合実質的にイオンとなるものならよく、そのなかでもＣａＣｌ2 、ＡｌＣｌ3 、ＦｅＣｌ3 が好ましい。また、キトサンの種類は特に限定されないが脱アセチル化度３０〜１００％のものが好ましく用いられる。かかる成分（ａ）の、本発明の医薬組成物中の含有量は５〜７５重量％、特に１０〜５０重量％であることが好ましい。５〜７５重量％であれば薬物の放出速度の調整を容易に行うことができる。
【０００９】
ヒアルロン酸又はその塩（成分（ｂ））の粘度平均分子量は、６０万〜２００万であることが好ましく、１００万〜２００万であることが特に好ましい。６０万〜２００万であれば、薬物の放出速度の調整を容易に行うことができる。またヒアルロン酸又はその塩の、本発明の医薬組成物中の含有量は、５〜９５重量％、特に１０〜９０重量％であることが好ましい。５〜９５重量％であれば、薬物の放出速度の調整を容易に行うことができる。
【００１０】
本発明においては、成分（ａ）及び（ｂ）がマトリックスを形成する。ここでマトリックスとは薬物の放出速度を制御することができる基材をいう。
【００１１】
本発明の医薬組成物に含有することのできる薬物は（成分（ｃ））として、例えば抗炎症薬、抗てんかん薬、睡眠鎮静薬、解熱鎮痛薬、興奮薬、覚醒薬、鎮暈薬、中枢神経用薬、骨格筋弛緩薬、自律神経薬、自律神経遮断薬、末梢神経系用薬、眼科用薬、感覚器官用薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管補強薬、血管収縮薬、血管拡張薬、動脈硬化用薬、循環器官用薬、呼吸促進薬、鎮咳去痰薬、呼吸器官用薬、消化性潰瘍用薬、健胃消化薬、制酸剤、下剤、利胆薬、消化器官用薬、ホルモン薬、尿路消毒剤、子宮収縮薬、泌尿生殖器官用薬、肛門用薬、ビタミン、滋養強壮薬、血液及び体液用薬、肝臓疾患用薬、解毒薬、習慣性中毒用薬、痛風治療薬、酵素製剤、糖尿病用薬、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、抗生物質、化学療法薬、関節炎治療薬等が挙げられ、これらを１種又は２種以上組合わせて用いてもよい。また、ヒアルロン酸又はその塩を薬物として用いる場合、成分（ｂ）がヒアルロン酸又はその塩であってもよい。この場合、ヒアルロン酸又はその塩は、成分（ａ）との間にマトリックスを形成し、このマトリックス中に担持されたヒアルロン酸の放出が制御される。ヒアルロン酸又はその塩を成分（ｂ）として配合する場合のヒアルロン酸の配合量は、５０〜９０重量％、特に８０〜９０重量％であることが好ましい。
【００１２】
かかる薬物の、本発明の医薬組成物中の含有量は、９０重量％以下、特に５０重量％以下であることが好ましい。９０重量％以下であれば薬物の放出速度の調整を容易に行うことができる。
【００１３】
本発明の医薬組成物の形状には特に制限はなく、例えば固形物、半固形物、ペレット、微粉体、マイクロカプセル等とすることができる。このうちマイクロカプセルが特に好ましい。マイクロカプセルであれば、人体に投与するときの投与剤型への調製が容易である。またマイクロカプセルとしたときの平均粒径は、３０〜５００μｍ、特に３０〜１５０μｍであることが好ましい。３０〜５００μｍであれば、薬物の放出速度の制御を容易に行うことができる。ここでマイクロカプセルとは、薬物を担体（マトリックス）中に分散させた微小な容器である。
【００１４】
本発明の医薬組成物の投与剤型としては特に制限はないが、例えば注射剤、経口剤、外用剤、坐剤、点眼剤又は埋め込み剤等として用いられ、特に注射剤として用いることが好ましい。注射剤として用いる場合は必要に応じて懸濁化剤、安定剤、緩衝剤、保存剤、増粘剤、等張化剤等と共に水性懸濁注射剤として用いることができる。投与部位は特に制限されないが、皮下、筋肉内、腹腔内、関節内投与等が好ましく挙げられる。経口剤として用いる場合は、錠剤、顆粒剤、散剤等に成型して用い、外用剤として用いる場合は軟膏剤、クリーム剤等に成型して用いることができる。
【００１５】
本発明においては、本発明の効果を害さない範囲で、医薬組成物に一般的に用いられる、賦形剤、安定剤、保存剤、界面活性剤、緩衝剤等を含有することができる。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、例えば以下の液中硬化法により調製することができる。すなわち成分（ｂ）含有溶液を、成分（ａ）含有溶液に攪拌しながら添加し、次いで成分（ｃ）を添加し、攪拌して、固形物とする。この固形物を適宜濾取、洗浄、乾燥、粉砕等することにより医薬組成物を得ることができる。このとき成分（ｃ）を予め成分（ｂ）含有溶液に溶解・分散させてもよい。また成分（ｂ）含有溶液はゲル状でもよく、その場合生成物は半固形物となる。これを成型して医薬組成物とすることができる。
【００１７】
また上記固形物は、薬物の放出速度を容易に調整することができるように、成分（ｂ）含有溶液と成分（ａ）含有溶液とを均一に混合して得られるマトリックス中に、成分（ｃ）が均一に分散したものであることが好ましい。このため固形物を製造中は十分に攪拌を継続することが好ましい。
【００１８】
また成分（ａ）含有溶液は、水溶液又は酢酸溶液であることが好ましい。特に成分（ａ）として、Ｃａ2+、Ａｌ3+、Ｆｅ3+又は塩化リゾチームを用いる場合は水溶液として、ゼラチン、カゼインナトリウム、アルブミン、塩化リゾチーム、ポリＬ−リジン、キトサンを用いる場合は酢酸溶液とすることが好ましい。これにより成分（ａ）の溶解が容易となる。また成分（ａ）含有溶液中の成分（ａ）の含有量は、０．１〜５０重量％であることが好ましい。０．１〜５０重量％であれば医薬組成物からの薬物の放出速度を容易に調整することができる。特に多価金属イオンを用いる場合は高濃度で、またポリペプチド、ポリアミノ酸及びカチオン性多糖類を用いる場合には低濃度で用いることが好ましい。
【００１９】
成分（ｂ）含有溶液は水溶液であることが好ましい。また成分（ｂ）含有溶液中の成分（ｂ）の濃度は、３．０重量％以下、特に０．５〜１．５重量％であることが好ましい。これにより医薬組成物の調製を容易に行うことができるとともに、薬物の放出速度の調整を容易に行うことができる。
【００２０】
また本発明の医薬組成物をマイクロカプセルとして調製する場合には、液中滴下硬化法又は乳化を利用した液中硬化法等により調製することができる。液中滴下硬化法は、例えば成分（ｂ）含有溶液の微小滴を、成分（ａ）含有溶液に滴下、硬化させマイクロカプセルを生成させる。乳化を利用した液中硬化法は、成分（ｂ）含有溶液を親油性溶媒に加え乳化させたのち、成分（ａ）含有溶液に攪拌しながら加え、室温で攪拌した後マイクロカプセルを生成させる。このマイクロカプセルを適宜濾取、洗浄、乾燥したのち、マイクロカプセル型製剤を得る。この場合成分（ｃ）は、その物理化学的性質によっても異なるが、予め成分（ａ）及び／又は成分（ｂ）含有溶液に添加しておく。
【００２１】
【実施例】
次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００２２】
参考例１
リン酸デキサメタゾンナトリウム１００mg、ヒアルロン酸ナトリウム７００mgを６８．６ｇの精製水に溶解し、この液を５０％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム水溶液７０ｇに攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥後粉砕して、医薬組成物（リン酸デキサメタゾンナトリウム含量３．２％）を得た。
【００２３】
参考例２〜６
表１に示す量の酢酸デキサメタゾン、ヒアルロン酸ナトリウムを精製水に溶解し、この液を５０％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム水溶液２５ｇに攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取しエタノールで洗浄したのち乾燥後粉砕し、表１に示す薬物含量を有する医薬組成物を得た。
【００２４】
【表１】
参考例７〜１１
表２に示す量の酢酸デキサメタゾン、ヒアルロン酸ナトリウムを精製水に溶解し、この液を、表２に示す量の精製ゼラチンを１％酢酸水溶液に溶解させた液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、表２に示す薬物含量を有する医薬組成物を得た。
【００２６】
【表２】
参考例１２〜１６
表３に示す量の酢酸デキサメタゾン、ヒアルロン酸ナトリウムを精製水に溶解し、この液を、表３に示す量のキトサンを１％酢酸水溶液に溶解させた液に攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、表３に示す薬物含量を有する医薬組成物を得た。
【００２８】
【表３】
参考例１７〜２１
表４に示す量のジクロフェナクナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムを精製水に溶解し、この液を５０％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム水溶液２５ｇに攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥後粉砕し、表４に示す薬物含量を持つ本発明の医薬組成物を得た。
【００３０】
【表４】
参考例２２〜２６
表５に示す量のジクロフェナクナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムを精製水に溶解し、この液を、下記に示す量の精製ゼラチンを１％酢酸水溶液に溶解させた液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、表５に示す薬物含量を有する医薬組成物を得た。
【００３２】
【表５】
参考例２７〜３１
表６に示す量のジクロフェナクナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムを精製水に溶解し、この液を、表６に示す量のキトサンを１％酢酸水溶液に溶解させた液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、下記に示す薬物含量を持つ本発明の医薬組成物を得た。
【００３４】
【表６】
試験例１
参考例２、４、７、９、１２及び１４で調製した医薬組成物について、水（３７℃）を放出液とした場合の放出試験を行った。対照として酢酸デキサメタゾン原末を用いた。結果を図１に示す。図１より、マトリクスを形成させる物質の種類を変えることにより医薬組成物からの薬物の放出を任意に調節できることが確認された。
【００３６】
参考例３２
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液を５０％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム水溶液５００ｇに攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥後粉砕し、医薬組成物を得た。
【００３７】
参考例３３
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液を精製ゼラチン１０００mgを１％酢酸水溶液９９ｇに溶解した液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、医薬組成物を得た。
【００３８】
参考例３４
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液をアルブミン１０００mgを１％酢酸水溶液９９ｇに溶解した液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、医薬組成物を得た。
【００３９】
参考例３５
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液を塩化第二鉄１０００mgを精製水９９ｇに溶解した液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、医薬組成物を得た。
【００４０】
参考例３６
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液をポリＬ−リジン１０００mgを１％酢酸水溶液９９ｇに溶解した液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、医薬組成物を得た。
【００４１】
参考例３７
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液をキトサン１０００mgを１％酢酸水溶液９９ｇに溶解した液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、医薬組成物を得た。
【００４２】
参考例３８
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液をカゼインナトリウム１００mgを１％酢酸水溶液９９．９ｇに溶解した液に、攪拌（１０００rpm ）しながら少しずつ加え、６０分間攪拌したのち固形物を生成させた。この固形物を濾取し、精製水で洗浄したのち乾燥後粉砕し、医薬組成物を得た。
【００４３】
試験例２
参考例３２〜３７で調製した医薬組成物について、水（３７℃）を放出液とした場合の放出試験を行った。すなわち、精製水３ml中にヒアルロン酸２mg相当量の医薬組成物を加えて試験を行った。また対照としてヒアルロン酸ナトリウム原末を用いた。結果を図２に示す。図２より、マトリクスを形成させる物質の種類を変えることにより医薬組成物からのヒアルロン酸の放出を任意に調節できることが確認された。
【００４４】
実施例１
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液を中鎖脂肪酸トリグリセリド２００ｇに加え、プロペラで攪拌して（２５００rpm ）乳化させた。この乳化液をプロペラで攪拌しながら（１２００rpm ）、５０％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム水溶液６００mlに加え、６０分間攪拌したのち微小球体を生成させた。この微小球体を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥した。得られた微小球体は平均粒径７８．４μｍ、ヒアルロン酸含量７８．１％であった。
【００４５】
参考例３９
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）１０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液を中鎖脂肪酸トリグリセリド２００ｇに加え、プロペラで攪拌して（２５００rpm ）乳化させた。この乳化液をプロペラで攪拌しながら（１２００rpm ）、キトサン６０００mgを１％酢酸水溶液５９４ｇに溶解した液に加え、６０分間攪拌したのち微小球体を生成させた。この微小球体を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥した。得られた微小球体は平均粒径６３．４μｍ、ヒアルロン酸含量８６．２％であった。
【００４６】
参考例４０
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約６０万）５００mgを精製水１００mlに溶解し、この液を中鎖脂肪酸トリグリセリド２００ｇに加え、プロペラで攪拌して（３０００rpm ）乳化させた。この乳化液をプロペラで攪拌しながら（１２００rpm ）、キトサン６０００mgを１％酢酸水溶液５９４ｇに溶解した液に加え、６０分間攪拌したのち微小球体を生成させた。この微小球体を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥した。得られた微小球体は平均粒径３１．２μｍであった。
【００４７】
参考例４１
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約２００万）２０００mgを精製水１００mlに溶解し、この液を中鎖脂肪酸トリグリセリド２００ｇに加え、プロペラで攪拌して（２０００rpm ）乳化させた。この乳化液をプロペラで攪拌しながら（１２００rpm ）、キトサン６０００mgを１％酢酸水溶液５９４ｇに溶解した液に加え、６０分間攪拌したのち微小球体を生成させた。この微小球体を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥した。得られた微小球体は平均粒径１４２．３μｍであった。
【００４８】
参考例４２
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約６０万）５００mgを精製水１００mlに溶解し、この液をキトサン６０００mgを１％酢酸水溶液５９４ｇに溶解した液に、注射針付き注射筒を用いて少しずつ滴下し、穏やかに６０分間攪拌したのち微小球体を生成させた。この微小球体を濾取し、エタノールで洗浄したのち乾燥した。得られた微小球体は平均粒径４９５．５μｍであった。
【００４９】
試験例３
実施例１で調製した微小球体について、水（３７℃）を放出液とした場合の放出試験を行った。すなわち、精製水３ml中にヒアルロン酸２mg相当量の微小球体を加えて試験を行った。また対照としてヒアルロン酸ナトリウム原末を用いた。結果を図３に示す。図３より、微小球体の放出はヒアルロン酸ナトリウム原末に比べて遅延していることが確認された。
【００５０】
実施例２、実施例３
生体内に存在するヒアルロン酸ナトリウムと区別するため、蛍光物質（フルオレッセンアミン）を標識したヒアルロン酸ナトリウムを用いて実施例１同様の方法により微小球体を得た。ヒアルロン酸ナトリウムは粘度平均分子量約１００万のものと約２００万のものを用いた。分子量約１００万のヒアルロン酸ナトリウムを用いた微小球体は、平均粒径６８．７μｍ、蛍光標識ヒアルロン酸含量８９．０％（実施例２）、分子量２００万のヒアルロン酸ナトリウムを用いた微小球体は、平均粒径６４．３μｍ、蛍光標識ヒアルロン酸含量８２．４％（実施例３）であった。
【００５１】
試験例４
実施例２及び実施例３で調製した微小球体について、試験例１と同様の方法により放出試験を行った結果を図４に示す。図４より、ヒアルロン酸分子量約２００万のもの（実施例３）の方がヒアルロン酸分子量約１００万のもの（実施例２）と比較して放出が遅延しており、ヒアルロン酸分子量約１００万のものは蛍光標識していないヒアルロン酸を用いて調製した実施例１の検体（図３参照）とほぼ同様の放出を示した。
【００５２】
試験例５
実施例２及び実施例３で調製した微小球体６mgを注射用分散媒（注射用水、等張化剤、懸濁化剤等）に懸濁させてウサギ膝関節内に投与し、経時的に膝関節内に残存する蛍光標識ヒアルロン酸を定量し、in vivo での薬物滞留性を測定した。対照として蛍光標識ヒアルロン酸水溶液（１％）３mgを投与した。結果を図５に示す。蛍光標識ヒアルロン酸水溶液に比べ蛍光標識ヒアルロン酸含有微小球体を投与した場合には、膝関節内での蛍光標識ヒアルロン酸量が長期にわたり持続している。従ってヒアルロン酸含有微小球体はヒアルロン酸の放出を制御してin vivo での持続期間を調節することができることが確認された。
【００５３】
実施例４
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）９００mgを精製水９０mlに溶解し、次に酢酸デキサメタゾン１００mgを加えよく分散させた。この液を中鎖脂肪酸トリグリセリド２００ｇに加えプロペラで攪拌し（２５００rpm ）乳化させた。この乳化液をプロペラで攪拌しながら（１２００rpm ）５０％（Ｗ／Ｗ）塩化カルシウム水溶液６００mlに加え、６０分間攪拌したのちマイクロカプセルを生成させた。これを濾取しエタノールで洗浄したのち乾燥させ、マイクロカプセルを得た。
【００５４】
参考例４３
ヒアルロン酸ナトリウム（粘度平均分子量約１００万）９００mgを精製水９０mlに溶解し、次に酢酸デキサメタゾン１００mgを加えよく分散させた。この液を中鎖脂肪酸トリグリセリド２００ｇに加えプロペラで攪拌し（２５００rpm ）乳化させた。この乳化液をプロペラで攪拌しながら（１２００rpm ）キトサン６０００mgを１％酢酸水溶液５９４ｇに溶解した液に加え、６０分間攪拌したのちマイクロカプセルを生成させた。これを濾取しエタノールで洗浄したのち乾燥させ、マイクロカプセルを得た。
【００５５】
【発明の効果】
本発明の高分子等及びヒアルロン酸等を薬物担体として利用した医薬組成物は、生体内分解性、生体適合性であり、かつ、薬物の放出が制御可能で、in vivoへ投与した場合、効果を目的とする期間発揮することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 異なる種類の物質を用いて調製した、酢酸デキサメタゾン含有のヒアルロン酸を担体とする医薬品組成物の、水への放出曲線を示すグラフである。
【図２】 異なる種類の物質を用いて調製したヒアルロン酸含有医薬品組成物の、水への放出曲線を示すグラフである。
【図３】 塩化カルシウムを用いて調製したヒアルロン酸含有微小球体の、水への放出曲線を示すグラフである。
【図４】 塩化カルシウムを用いて調製した蛍光標識ヒアルロン酸含有微小球体の、水への放出曲線を示すグラフである。
【図５】 蛍光標識ヒアルロン酸水溶液及び蛍光標識ヒアルロン酸含有微小球体をウサギの膝関節に投与した場合の、膝関節内に残存する蛍光標識ヒアルロン酸量を示すグラフである。
Claims (7)
- 剤型がマイクロカプセルである医薬組成物であって、次の成分（ａ）及び（ｂ）
（ａ）Ｃａ2+、
（ｂ）ヒアルロン酸又はその塩、
により形成されるマトリックス中に、成分（ｃ）薬物を含有せしめた薬物放出速度が制御された医薬組成物。 - 成分（ｂ）の粘度平均分子量が６０万〜２００万である請求項１記載の薬物放出速度が制御された医薬組成物。
- 成分（ｃ）が抗炎症薬、抗てんかん薬、睡眠鎮静薬、解熱鎮痛薬、興奮薬、覚醒薬、鎮暈薬、中枢神経用薬、骨格筋弛緩薬、自律神経薬、自律神経遮断薬、末梢神経系用薬、眼科用薬、感覚器官用薬、強心薬、不整脈用薬、利尿薬、血圧降下薬、血管補強薬、血管収縮薬、血管拡張薬、動脈硬化用薬、循環器官用薬、呼吸促進薬、鎮咳去痰薬、呼吸器官用薬、消化性潰瘍用薬、健胃消化薬、制酸剤、下剤、利胆薬、消化器官用薬、ホルモン薬、尿路消毒剤、子宮収縮薬、泌尿生殖器官用薬、肛門用薬、ビタミン、滋養強壮薬、血液及び体液用薬、肝臓疾患用薬、解毒薬、習慣性中毒用薬、痛風治療薬、酵素製剤、糖尿病用薬、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、抗生物質、化学療法薬、関節炎治療薬からなる群より選ばれる１種又は２種以上である請求項１又は２記載の薬物放出速度が制御された医薬組成物。
- 成分（ｃ）の含有量が９０重量％以下である請求項１〜３のいずれか１項記載の薬物放出速度が制御された医薬組成物。
- マイクロカプセルの平均粒径が３０〜５００μｍである請求項１〜４のいずれか１項記載の薬物放出速度が制御された医薬組成物。
- 注射剤、経口剤、外用剤、坐剤、点眼剤又は埋め込み剤として用いるものである請求項１〜５のいずれか１項記載の薬物放出速度が制御された医薬組成物。
- 液中硬化法又は液中滴下硬化法により調製されるものである請求項１〜６のいずれか１項記載の薬物放出速度が制御された医薬組成物。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29400897A JP4234803B2 (ja) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | 薬物放出速度が制御された医薬組成物 |
| TW087116892A TW520292B (en) | 1997-10-27 | 1998-10-12 | Drug composition with controlled drug release rate |
| DE69829254T DE69829254T2 (de) | 1997-10-27 | 1998-10-14 | Arzneistoffzubereitung mit kontrollierter Wirkstofffreisetzungsrate |
| US09/172,270 US6375988B1 (en) | 1997-10-27 | 1998-10-14 | Drug composition with controlled drug release rate |
| ES98119415T ES2239376T3 (es) | 1997-10-27 | 1998-10-14 | Composicion farmaceutica con velocidad de liberacion de farmaco controlada. |
| EP98119415A EP0913149B1 (en) | 1997-10-27 | 1998-10-14 | Drug composition with controlled drug release rate |
| KR1019980043041A KR100535319B1 (ko) | 1997-10-27 | 1998-10-14 | 약물방출속도가제어된의약조성물 |
| CA002251281A CA2251281C (en) | 1997-10-27 | 1998-10-20 | Drug composition with controlled drug release rate |
| CNB981226140A CN1136842C (zh) | 1997-10-27 | 1998-10-27 | 能控制药物释放速率的药物组合物 |
| HK99104382A HK1019142A1 (en) | 1997-10-27 | 1999-10-07 | Drug composition with controlled drug release rate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29400897A JP4234803B2 (ja) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | 薬物放出速度が制御された医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11130697A JPH11130697A (ja) | 1999-05-18 |
| JP4234803B2 true JP4234803B2 (ja) | 2009-03-04 |
Family
ID=17802062
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP29400897A Expired - Fee Related JP4234803B2 (ja) | 1997-10-27 | 1997-10-27 | 薬物放出速度が制御された医薬組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6375988B1 (ja) |
| EP (1) | EP0913149B1 (ja) |
| JP (1) | JP4234803B2 (ja) |
| KR (1) | KR100535319B1 (ja) |
| CN (1) | CN1136842C (ja) |
| CA (1) | CA2251281C (ja) |
| DE (1) | DE69829254T2 (ja) |
| ES (1) | ES2239376T3 (ja) |
| HK (1) | HK1019142A1 (ja) |
| TW (1) | TW520292B (ja) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6974578B1 (en) | 1993-12-28 | 2005-12-13 | Allergan, Inc. | Method for treating secretions and glands using botulinum toxin |
| US7276251B2 (en) * | 1997-04-01 | 2007-10-02 | Lg Life Sciences, Ltd., Inc. | Sustained-release composition of drugs encapsulated in microparticles of hyaluronic acid |
| KR100236771B1 (ko) * | 1997-04-01 | 2000-02-01 | 성재갑 | 히아루론산을 이용한 약물의 서방성 미세입자 제형 |
| US7022683B1 (en) * | 1998-05-13 | 2006-04-04 | Carrington Laboratories, Inc. | Pharmacological compositions comprising pectins having high molecular weights and low degrees of methoxylation |
| US7582311B1 (en) * | 1999-10-15 | 2009-09-01 | Genentech, Inc. | Injection vehicle for polymer-based formulations |
| US6544555B2 (en) | 2000-02-24 | 2003-04-08 | Advancis Pharmaceutical Corp. | Antibiotic product, use and formulation thereof |
| US20020068078A1 (en) | 2000-10-13 | 2002-06-06 | Rudnic Edward M. | Antifungal product, use and formulation thereof |
| US6777000B2 (en) * | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
| US7494669B2 (en) * | 2001-02-28 | 2009-02-24 | Carrington Laboratories, Inc. | Delivery of physiological agents with in-situ gels comprising anionic polysaccharides |
| WO2002100425A1 (en) * | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Ltt Institute Co., Ltd. | Aggregate composition for sustained-release preparation, process for producing the same, and sustained-release preparation containing the same |
| GB0129489D0 (en) * | 2001-12-10 | 2002-01-30 | Quadrant Healthcare Uk Ltd | Sustained-release compositions |
| WO2006028361A1 (es) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Arturo Jimenez Bayardo | Implantes y microesferas de liberación prolongada de fármacos de uso oftálmico y metodos para prepararlos |
| US20070141160A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Brown Laura J | Method of treatment for osteoarthritis by local intra-articular injection of microparticles |
| KR100939983B1 (ko) | 2006-10-31 | 2010-02-03 | 주식회사 엘지생명과학 | 히아루론산-소수성 폴리 아미노산 공중합체 |
| JP5255775B2 (ja) * | 2007-03-15 | 2013-08-07 | ピアス株式会社 | 水性ゲル、皮膚外用剤および化粧料 |
| CA2847328A1 (en) * | 2011-09-02 | 2013-03-07 | Novozymes Biopharma Dk A/S | Oral formulations containing hyaluronic acid for sustained drug release |
| US20140228279A1 (en) * | 2011-10-03 | 2014-08-14 | Nanyang Technological University | Cationic peptidopolysaccharides with excellent broad- spectrum antimicrobial activities and high selectivity |
| EP2606896B1 (en) * | 2011-12-23 | 2014-08-27 | AAP Implantate AG | Sterile emulsion containing hyaluronate and glucocorticoid, and use of such emulsion in the treatment of inflammatory joint disorders |
| JP6120397B2 (ja) * | 2012-10-11 | 2017-04-26 | ポーラ化成工業株式会社 | キトサン及びヒアルロナンを含むナノ粒子の製造方法 |
| JP5926409B2 (ja) | 2013-08-21 | 2016-05-25 | 株式会社Ｎｒｌファーマ | マイクロ微粒子の製造方法 |
| CN106665645B (zh) * | 2016-12-22 | 2019-08-27 | 德州京信药业有限公司 | 一种精制敌百虫组合物及其制备方法与应用 |
| KR102610937B1 (ko) * | 2018-10-30 | 2023-12-08 | (주)아모레퍼시픽 | 가교 히알루론산 조성물 및 이의 제조방법 |
| KR102501175B1 (ko) * | 2020-02-03 | 2023-02-16 | 엠앤에이치바이오 주식회사 | 난청 치료용 제어 방출형 제제 및 이의 제조방법 |
| KR102597505B1 (ko) * | 2020-06-01 | 2023-11-02 | 주식회사 엘지화학 | 고분자 마이크로 입자의 제조방법, 고분자 마이크로 입자, 이를 포함하는 의료용 조성물, 미용 조성물, 의료 용품 및 미용 용품 |
| EP3995531A4 (en) * | 2020-06-01 | 2022-11-16 | LG Chem, Ltd. | PROCESS FOR PRODUCTION OF POLYMER MICROPARTICLES, POLYMER MICROPARTICLES AND MEDICAL COMPOSITION, COSMETIC COMPOSITION, MEDICAL ARTICLE AND COSMETIC ARTICLE THEREOF |
| KR20230047294A (ko) * | 2021-09-30 | 2023-04-07 | 주식회사 엘지화학 | 마이크로 캐리어, 세포 복합체 및 이를 포함하는 의료용 조성물, 미용 조성물, 의료 용품 및 미용 용품 |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60100516A (ja) | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| DE3686275T2 (de) * | 1985-01-11 | 1993-03-18 | Teijin Ltd | Praeparate mit verzoegerter freisetzung. |
| JPS61253065A (ja) * | 1985-05-02 | 1986-11-10 | 片倉チツカリン株式会社 | キトサン誘導体およびコラ−ゲンの複合材の医用材料およびその製造法 |
| JP2837675B2 (ja) * | 1987-09-22 | 1998-12-16 | 中外製薬株式会社 | 徐放性微粒製剤 |
| DE69131574T2 (de) * | 1990-05-14 | 2000-05-04 | Gary R. Jernberg | Chirurgisches implantat und verfahren zum einbetten von chemotherapeutika |
| JPH04124127A (ja) * | 1990-09-14 | 1992-04-24 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | マイクロカプセル型徐放性製剤及びその製造法 |
| IT1243390B (it) * | 1990-11-22 | 1994-06-10 | Vectorpharma Int | Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione. |
| JPH04282322A (ja) * | 1991-03-08 | 1992-10-07 | Denki Kagaku Kogyo Kk | 生物活性ペプチド製剤 |
| JP3283288B2 (ja) * | 1991-03-08 | 2002-05-20 | 電気化学工業株式会社 | 生理活性ペプチド製剤 |
| JPH0565231A (ja) * | 1991-03-12 | 1993-03-19 | Takeda Chem Ind Ltd | エリスロポエチンの持続性製剤 |
| US5416071A (en) * | 1991-03-12 | 1995-05-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Water-soluble composition for sustained-release containing epo and hyaluronic acid |
| DE4115454A1 (de) * | 1991-05-11 | 1992-11-12 | Basf Ag | Eisen-(iii)-hyaluronate |
| JP3449738B2 (ja) * | 1991-07-10 | 2003-09-22 | 武田薬品工業株式会社 | 水溶性組成物 |
| EP0667783B1 (en) | 1991-11-07 | 1999-04-21 | The University Of Southern California | Compositions and methods for preventing adhesion formation |
| IT1254170B (it) * | 1991-12-18 | 1995-09-11 | Mini Ricerca Scient Tecnolog | Membrane composite per la rigenerazione guidata di tessuti |
| GB9202464D0 (en) * | 1992-02-05 | 1992-03-18 | Danbiosyst Uk | Composition for nasal administration |
| GB9206509D0 (en) * | 1992-03-25 | 1992-05-06 | Jevco Ltd | Heteromorphic sponges containing active agents |
| US6197346B1 (en) * | 1992-04-24 | 2001-03-06 | Brown Universtiy Research Foundation | Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems |
| JPH05310580A (ja) * | 1992-04-30 | 1993-11-22 | Shiseido Co Ltd | 眼内灌流用液剤 |
| JPH06100468A (ja) * | 1992-09-25 | 1994-04-12 | Kibun Food Chemifa Co Ltd | 徐放性組成物 |
| US5399358A (en) | 1993-11-12 | 1995-03-21 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release formulations for 24 hour release of metroprolol |
| IT1273742B (it) * | 1994-08-01 | 1997-07-09 | Lifegroup Spa | Composizioni ad elevata bioadesivita' e mucoadesivita' utili per il trattamento di epitali e mucose |
| JPH08198724A (ja) * | 1995-01-19 | 1996-08-06 | Yakult Honsha Co Ltd | 皮膚化粧料 |
| JPH09221420A (ja) * | 1995-12-15 | 1997-08-26 | Takeda Chem Ind Ltd | ヒドロキサム酸類の徐放性製剤 |
| KR100236771B1 (ko) * | 1997-04-01 | 2000-02-01 | 성재갑 | 히아루론산을 이용한 약물의 서방성 미세입자 제형 |
| US5885609A (en) * | 1997-05-23 | 1999-03-23 | Northeastern University | Biocompatible articles and method for making same |
| US6391336B1 (en) * | 1997-09-22 | 2002-05-21 | Royer Biomedical, Inc. | Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals |
-
1997
- 1997-10-27 JP JP29400897A patent/JP4234803B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-10-12 TW TW087116892A patent/TW520292B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-10-14 DE DE69829254T patent/DE69829254T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 US US09/172,270 patent/US6375988B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 ES ES98119415T patent/ES2239376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 EP EP98119415A patent/EP0913149B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-10-14 KR KR1019980043041A patent/KR100535319B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-10-20 CA CA002251281A patent/CA2251281C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-10-27 CN CNB981226140A patent/CN1136842C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-10-07 HK HK99104382A patent/HK1019142A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2239376T3 (es) | 2005-09-16 |
| EP0913149B1 (en) | 2005-03-09 |
| KR100535319B1 (ko) | 2006-04-21 |
| US6375988B1 (en) | 2002-04-23 |
| CA2251281A1 (en) | 1999-04-27 |
| EP0913149A1 (en) | 1999-05-06 |
| JPH11130697A (ja) | 1999-05-18 |
| KR19990037094A (ko) | 1999-05-25 |
| CA2251281C (en) | 2007-09-11 |
| CN1136842C (zh) | 2004-02-04 |
| CN1220874A (zh) | 1999-06-30 |
| TW520292B (en) | 2003-02-11 |
| DE69829254T2 (de) | 2005-08-18 |
| HK1019142A1 (en) | 2000-01-14 |
| DE69829254D1 (de) | 2005-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4234803B2 (ja) | 薬物放出速度が制御された医薬組成物 | |
| TW577758B (en) | Intra-articular preparation for the treatment of arthropathy | |
| US5508041A (en) | Microencapsulation for controlled oral drug delivery system | |
| Kempe et al. | In situ forming implants—an attractive formulation principle for parenteral depot formulations | |
| US5718922A (en) | Intravitreal microsphere drug delivery and method of preparation | |
| JP5175017B2 (ja) | 有効成分の経口吸収を改善するための粒子状担体 | |
| EP1595534A1 (en) | Gel composition comprising charged polymers | |
| JP2005528352A (ja) | 生体活性物質の持続的放出に用いるためのゲル化特性を有する組成物 | |
| JPH10502673A (ja) | 持続性の局所麻酔を施すための製剤および方法 | |
| JP2014533740A (ja) | 疎水性薬物送達材料、その製造方法および薬物送達組成物の送達方法 | |
| CN107007875B (zh) | 一种酶与温度双响应性载药水凝胶及其制备方法与应用 | |
| EP2785330B1 (en) | Polymeric drug-delivery material, method for manufacturing thereof and method for delivery of a drug-delivery composition | |
| JP2000510488A (ja) | 改良投薬ユニット | |
| PT1317254E (pt) | Disperção de partículas de libertação prolongadaa | |
| Davis | Drug delivery systems | |
| JPH0436233A (ja) | 生理活性物質含有生体内分解吸収性の徐放性製剤 | |
| JPS6163613A (ja) | 顆粒状に調整された徐放性製剤 | |
| JPH11222425A (ja) | 関節疾患治療用関節内投与製剤 | |
| Snežana et al. | Polymeric matrix systems for drug delivery | |
| Pandey et al. | Alginate as a drug delivery carrier | |
| JP3442866B2 (ja) | 難水溶性薬物含有徐放性製剤 | |
| JPH04208217A (ja) | 徐放性製剤およびその製造方法 | |
| JP2837675B2 (ja) | 徐放性微粒製剤 | |
| JP2003171264A (ja) | マイクロカプセル及びその製造方法 | |
| KR20160046570A (ko) | 염증성 또는 통증성 질환 치료를 위한 복합 약물 전달 제형 및 이것의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040421 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20040421 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20050401 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050414 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060628 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20070413 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071023 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20071225 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080430 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080625 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080902 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20081028 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081209 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081212 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111219 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121219 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131219 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |