PT1317254E - Disperção de partículas de libertação prolongadaa - Google Patents

Description

Proc. 4888

DESCRIÇÃO

DISPERSÃO DE PARTÍCULAS DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA 0 presente invento refere-se a um "kit" para a produção de preparações com libertação prolongada da substância activa que podem ser utilizadas com vantagem como medicamento, na protecção de plantas, em alimentos e noutros produtos. Refere-se especialmente a preparações liquidas nas quais existem partículas de libertação prolongada sob a forma dispersa. São descritas preparações deste género existentes sob a forma de dose única ou múltipla e que, como tais, são produzidas a partir de pré-produtos líquidos. Um outro aspecto do invento refere-se a um processo para a produção destas preparações. 0 interesse que existe no desenvolvimento de preparações com libertação prolongada, em especial de preparações com base em polímeros biodegradáveis, tem aumentado fortemente nos últimos anos. Medicamentos com base nestas preparações conseguem atingir níveis terapeuticamente eficazes da substância activa durante semanas ou meses de fármacos com reduzida biodisponibilidade oral ou elevado efeito de primeira passagem. Isto é particularmente válido para a nova geração de fármacos altamente potentes, fabricados biotecnologicamente como, por exemplo, péptidos ou proteínas. Devido aos intervalos de dosagem mais longos 1

Proc. 4888 evitam-se injecções diárias e, desta maneira, é melhorado o cumprimento por parte dos pacientes.

Para prolongar a libertação de substâncias activas, a substância activa é incorporada numa matriz polímera biodegradável ou revestida com um invólucro polímero. Nos polímeros insolúveis em água que se utilizam para esta finalidade, dominam os derivados de poli(láctido-co-glicólido) (PLGA) sintéticos, devido à - já realizada -aprovação de serem utilizados em medicamentos. Em formas de medicamento, os polímeros biodegradáveis são frequentemente empregues sob a forma de implantes ou micropartículas.

Os implantes (preparações comerciais: Profact® Depot, substância activa: acetato de buserelina, firma Hoechst Marion Roussel; Zoladex®, substância activa: acetato de goserelina, firma Zeneca) são na maioria dos casos varetas cilíndricas de um polímero produzidas por extrusão ou prensagem da massa fundida, com a substância activa incorporada. Um inconveniente neste processo é que elevadas temperaturas processuais podem provocar a degradação do fármaco e que se podem dar problemas de homogeneidade em substâncias activas de dosagem baixa. Além disso, os pacientes não gostam das intervenções cirúrgicas necessárias para a implantação ou da injecção através de cânulas volumosas.

Micropartículas biodegradáveis (preparações 2

Proc. 4888 comerciais: Enantone® Depot, substância activa: acetato de leuprorelina, firma Takeda Chemicals; Decapeptyl® Depot, substância activa: acetato de triptorelina, firma Ferring) podem ser facilmente injectadas sob a forma de dispersões aquosas das microparticulas, sendo, por isso, preferidas pelos pacientes em comparação com os implantes. Estas microparticulas são produzidas utilizando diferentes métodos, como por exemplo processos de evaporação ou extracção de solventes ("solvent evaporation", ver por exemplo EP 0 190 833, ou "solvent extraction"), processos de separação das fases orgânicas (EP 0 052 510) ou processos de secagem por atomização (EP 0 505 966).

No método de evaporação de solventes, por exemplo, utilizado com frequência para a produção de microparticulas biodegradáveis, um fármaco é dissolvido ou disperso numa solução de um polímero biodegradável (por exemplo em PLGA e diclorometano). A seguir, esta fase do polímero contendo o fármaco é emulsionada numa fase externa aquosa, para formação de gotículas de polímero contendo a substância activa. As microparticulas são obtidas após a evaporação do solvente ou após a difusão do mesmo na fase externa, através de solidificação do polímero, sendo depois disso separadas da fase aquosa, através de filtração por exemplo, e secas a seguir.

Na separação das fases orgânicas, a coacervação a partículas é induzida através da adição de um não-solvente 3

Proc. 4888 (por exemplo óleo de silicone) a uma dispersão da substância activa numa solução de um polímero orgânico. As micropartícuias são endurecidas, filtradas, lavadas e secas.

Na secagem por atomização, as micropartículas são obtidas através de atomização/secagem de uma solução de um polímero orgânico que contem a substância activa, numa corrente de ar aquecida e separação num ciclone separador.

Os produtos comerciais contendo micropartículas biodegradáveis consistem na maioria dos casos num pó seco das micropartículas e num veículo de suspensão aquoso que é guardado separadamente. Devido à instabilidade hidrolítica dos polímeros biodegradáveis, as micropartículas e o veículo de suspensão aquoso são guardados separadamente, por exemplo em seringas de câmara dupla ou em duas ampolas. As micropartículas são então suspensas no veículo de suspensão aquoso imediatamente antes da sua aplicação e, a seguir, injectadas na maioria dos casos por via subcutânea ou intramuscular.

Nos processos de microcapsulação mencionados e nas micropartículas produzidas com os mesmos, pode haver diversos problemas: (1) a utilização de solventes orgânicos tóxicos ou restos de solventes remanescentes no produto; (2) uma multiplicidade de parâmetros processuais e de formulação a validar, os quais têm influência nas 4

Proc. 4888 propriedades da preparação de micropartícuias; (3) uma baixa eficácia na capsulação ou no rendimento do produto; (4) a necessidade de medidas dispendiosas para uma produção asséptica ou o risco de alterações nas propriedades das partículas após uma esterilização por irradiação do produto final; (5) problemas de estabilidade durante o armazenamento das partículas, por exemplo uma alteração dos perfis de libertação devido a processos de envelhecimento. Nalguns casos, as micropartículas são armzenadas separadamente do veículo de suspensão aquoso em ampolas ou seringas de câmara duplas, devido à sua falta de resistência à hidrólise. Um armazenamento deste género torna necessária uma operação de reconstituição, pouco antes da aplicação. No entanto, o suspender das micropartículas com a injecção que se segue pode também implicar dificuldades, por exemplo uma aglomeração das partículas, o remanescer de restos de micropartículas na seringa, o entupimento da cânula, etc..

Na patente WO 98/55100 são descritas preparações que evitam alguns dos problemas que ocorrem na produção e na aplicação de micropartículas e implantes. Trata-se de preparações que formam partículas e/ou implantes ao serem introduzidos no corpo de um humano ou de um animal. As preparações contêm uma fase do veículo interna contendo um polímero, e uma fase externa não, ou apenas parcialmente, miscível com esta, sendo que a viscosidade da fase do veículo se altera, devido às alterações das condições 5

Proc. 4888 ambientais que ocorrem, por exemplo após a injecção da preparação, de forma a ocorrer uma solidificação do polímero a partículas ou implantes.

De acordo com a patente WO 98/55100, por exemplo, pode ser produzida uma dispersão contendo substância activa que consiste numa fase do veículo interna contendo um fármaco e numa segunda fase externa (por exemplo um óleo) , e ser introduzida no corpo. A fase do veículo interna contém uma solução que consiste num polímero (por exemplo PLGA) e num solvente. A seguir à sua introdução no corpo dá-se, por exemplo, uma solidificação da fase interna, por exemplo através de difusão do solvente para o ambiente ou a entrada, por difusão, de líquidos do corpo. No caso dos polímeros biodegradáveis, a dispersão pode ser injectada, por exemplo, i.m. ou s.c.. Entrando em contacto com líquidos do corpo, a fase interna solidifica-se formando partículas, entre outras.

Existe uma procura de preparações com libertação prolongada que não apresentem os inconvenientes do estado da técnica, por exemplo a produção muito dispendiosa de micropartículas à escala industrial. Em especial existe ainda uma procura de preparações contendo partículas de libertação prolongada, que possam ser preparadas pouco antes da sua aplicação, a partir de pré-produtos. O problema a resolver pelo invento consiste na 6

Proc. 4888 disponibilização de uma preparação líquida contendo partículas de libertação prolongada que não tenha os invonvenientes do estado da técnica e possa ser facilmente doseada. A solução deste problema é conseguida através de um "kit" para a produção de uma dose única ou múltipla pronta para uso de uma dispersão farmacêutica de partículas de libertação prolongada, contendo pelo menos dois pré-produtos em quantidades adequadas para a produção de uma dose única ou múltipla, caracterizados por pelo menos dois dos pré-produtos serem líquidos e as partículas de libertação prolongada serem formadas pela mistura dos pré-produtos líquidos.

Por "preparação pronta para uso" deve ser entendida uma composição imediatamente utilizável ou aplicável que consiste em pelo menos uma substância activa e substâncias auxiliares. No sentido do invento, a preparação existe sob a forma de uma dose ou porção exacta, isto é, sob a forma de dose única ou sob a forma de dose múltipla definida. Uma dose múltipla consiste num múltiplo exacto (por exemplo 2 vezes, 10 vezes ou 50 vezes) de uma dose única; a este respeito e, eventualmente, em relação à capacidade de armazenamento distingue-se de produto avulso. A preparação apresenta uma libertação prolongada da substância activa. Por "prolongada" devem aqui ser 7

Proc. 4888 entendidos todos os tipos de perfis de libertação com excepção de uma libertação rápida, não travada, por exemplo uma libertação controlada, uma libertação em várias fases, uma libertação retardada, etc.. Trata-se de uma libertação prolongada se apenas uma substância activa ou se todas as substâncias activas contidas forem libertadas de modo prolongado. A libertação pode ocorrer durante várias horas, semanas, meses ou até mesmo anos.

Uma dispersão de partículas de libertação prolongada no sentido do invento é um sistema polifásico com uma fase externa líquida (também mais consistente) e, dispersas nesta fase, como fase interna, partículas sólidas ou semi-sólidas contendo uma substância activa a qual libertam de modo prolongado. 0 termo "partícula" tem um significado extenso, por exemplo no que se refere à sua forma, seu tamanho, sua consistência e sua estrutura. 0 tamanho da partícula depende, entre outras coisas, das forças de cisalhamento durante o processo de mistura, do corpo misturador, das viscosidades da fase do veículo (em função, por exemplo, da concentração e da massa molar do material portador) e da segunda fase (por exemplo, adição de substâncias que aumentam a viscosidade, a uma fase aquosa) e do processo de solidificação das partículas. 0 tamanho das partículas pode estender-se por um vasto intervalo desde mais de 1 mm até ao domínio coloidal (<1 μιη, nanopartículas, nanocápsulas). Para as formas de medicamento parenterais num depósito, na maioria dos casos 8

Proc. 4888 preferem-se tamanhos de partículas inferiores a 100 gm. As partículas são formadas através de solidificação da fase do veículo durante o processo de mistura. No interior das partículas pode também haver domínios com um grau de solidificação (consistência) diferente, é por exemplo possível que a superfície da partícula tenha um outro grau de solidificação do que o interior das partículas. A estrutura das partículas pode também ser múltipla, podendo, por exemplo, apresentar estruturas de reservatório (cápsulas) ou de matriz ou também apresentar uma estrutura de poros/canal diferente dentro das partículas, ou consistir em aglomerados de partículas. É possível haver uma multiplicidade de diferentes estruturas das partículas. A preparação apresenta pré-produtos líquidos. Por "líquido" deve entender-se aqui um amplo intervalo de viscosidade dos pré-produtos, por exemplo além de pré-produtos fluidos, também pré-produtos semi-sólidos, geliformes, ou pastosos.

As partículas de libertação prolongada são obtidas através de mistura de, pelo menos, dois pré-produtos líquidos que, para a produção da dose única ou múltipla estão presentes em determinadas quantidades. Por conseguinte, podem ser utilizados mais de dois pré-produtos para a produção das partículas com libertação prolongada; no entanto, pelo menos dois deles são líquidos. Um ou vários outros pré-produtos podem ser líquidos ou sólidos. 9

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De acordo com o invento, os pré-produtos já existem sob a forma de um "kit", presentes em determinadas quantidades para a produção de uma dose única ou múltipla. De preferência estão presentes em quantidades previstas para uma dose única.

Ao contrário dos processos de produção de partículas com libertação prolongada de acordo com o estado da técnica, os quais são complicados, as micropartículas podem então ser produzidas, por exemplo por técnicos de medicina a partir dos pré-produtos, pouco antes de sua aplicação, sendo logo a seguir aplicadas, por exemplo através de uma injecção i.m. ou s.c..

De acordo com o invento, uma preparação pode ser produzida por exemplo numa seringa, a partir de uma solução de um poli(láctido-co-glicólido) contendo um fármaco num solvente biocompatível como, por exemplo, acetato de etilo, como primeiro pré-produto líquido, e de um veículo de dispersão aquoso armazenado separadamente (por exemplo água para fins de injecção, Tween 80, carboximetilcelulose sódica), como segundo pré-produto líquido, numa segunda seringa (segunda fase). Antes da aplicação, a dispersão de partículas é produzida através de uma peça de ligação que liga as duas seringas (ou seringas que se juntam de outra maneira, por encaixe ou aparafusamento), pelo misturar dos dois pré-produtos líquidos efectuando um movimento de vaivém do pistão da seringa. Nesta operação forma-se uma 10

Proc. 4888 dispersão da fase do veículo contendo o polímero (fase interna) e de uma segunda fase aquosa (fase externa). As partículas de polímero contendo o fármaco (fase interna) formam-se neste caso, por exemplo através de solidificação da solução do polímero, condicionada pela transição por difusão do solvente para a fase externa aquosa e uma difusão da fase aquosa para dentro das gotículas de polímero. Esta difusão de partículas que, no caso de se utilizar um solvente na fase do veículo, contém também este solvente, é injectada a seguir s.c. ou i.m. no paciente, libertando aí o fármaco de modo prolongado.

De preferência, a produção da preparação e a formação das partículas de libertação prolongada são realizadas só pouco antes da sua aplicação, isto é, num espaço de tempo antes da aplicação no qual usalmente também se realiza a reconstituição de partículas de libertação prolongada já pré-fabricadas com um veículo de dispersão. Particularmente preferida é uma produção no dia da aplicação, em especial no entanto no espaço de cerca de 2 a 120 minutos antes da aplicação. A formação das partículas pode ser realizada, por exemplo, através da concentração de um material portador polímero, da precipitação do material portador, da transição por difusão do solvente do polímero para a fase formada a partir do segundo pré-produto líquido, por uma alteração da temperatura, uma alteração do pH, uma 11

Proc. 4888 alteração da força iónica ou do tipo de iões, ou através de uma combinação de dois ou vários dos processos mencionados.

De preferência, a preparação contendo as partículas de libertação prolongada, resultante do misturar dos pré-produtos, é aplicada sem realização de outras operações de processamento, em especial sem concentração das partículas ou sua separação parcial ou completa da fase líquida através de secagem, centrifugação, diálise, filtração etc..

Numa forma de realização preferida do invento prevê-se que os pré-produtos líquidos sejam embalados primariamente, separadamente um do outro, em câmaras distintas, de forma a ficarem capazes para o armazenamento. Neste âmbito, as câmaras separadas podem fazer parte do mesmo dispositivo ou de dispositivos diferentes, portanto encontrar-se em seringas diferentes ou numa seringa com várias câmaras. Os pré-produtos líquidos podem ser misturados antes da aplicação, por se juntarem as seringas por encaixe/aparafusar (por exemplo através de uma peça de ligação) ou dentro da seringa com várias câmaras. É evidente que os pré-produtos podem também ser guardados separadamente em recipientes usados habitualmente (por exemplo ampolas ou frascos de vidro), sendo misturados pouco antes da sua aplicação. No caso de se tratar de uma preparação injectável, os pré-produtos devem estar embalados de forma estéril e as câmaras devem de preferência ser apropriadas para possibilitar o processo de 12

Proc. 4888 mistura sob condições assépticas.

Geralmente, pelo menos um dos dois pré-produtos líquidos contem um material portador polímero que se encontra dissolvido e/ou disperso no respectivo pré-produto (fase do veículo) ou que forma, ele próprio, a fase do veículo. Pelo misturar dos pré-produtos é provocada uma solidificação do material portador, formando-se, desta maneira, as partículas de libertação prolongada. Desta maneira, o material portador é um componente importante das partículas. 0 material portador é sobretudo importante para prolongar a libertação da substância activa. Como material portador são adequados, conforme os requisitos específicos, por exemplo em relação ao tempo de libertação, polímeros hidrossolúveis ou não solúveis em água, polímeros solúveis em líquidos aquosos, polímeros biocompatíveis e/ou biodegradáveis, proteínas, lípidos, ceras, materiais não polímeros ou combinações dos materiais mencionados.

Os materiais portadores são de origem sintética, semi-sintética e natural. Aos materiais portadores preferidos pertencem derivados de celulose (por exemplo acetato de celulose, etilcelulose, acetato-ftalato de celulose, éteres de celulose como, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose), derivados de acrilato (por exemplo Eudragite, poli(metacrilato de metilo), cianoacrilatos), polímeros 13

Proc. 4888 biocompatíveis e biodegradáveis como, por exemplo, polianidridos, poliésteres (por exemplo poliláctido, poliglicólido, policaprolactona, poli-hidroxibutirato ou -valerato ou derivados destes polímeros, por exemplo copolímeros em bloco de poli(láctido-co-glicólido/polietilenoglicol), poliaminas, poliaminoácidos, poliortoésteres, poliuretanos, poli(orto)carbonatos, polifosfazenos, poliacetais, policetais, polialquilenoxalatos, polialquilenossuccinatos, polioxietileno-oxipropileno, polissacáridos (por exemplo alginatos de Na, quitosano ou quitina), polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, lípidos (por exemplo ceras, gorduras, glicéridos) e copolímeros ou terpolímeros ou misturas de dois ou mais dos materiais portadores mencionados. Uma multiplicidade de materiais portadores são descritos na literatura e o perito conhece-os como sendo componentes utilizáveis de partículas de libertação prolongada. Materiais portadores particularmente adequados são poliláctido, derivados de poliláctido, polianidridos e poliortoésteres.

Geralmente, sempre que o próprio material portador não esteja presente sob a forma líquida ou capaz de ser liquefeito, o pré-produto contendo o material portador (fase do veículo) contém água e/ou um solvente orgânico como, por exemplo, etanol, acetona, metiletilcetona, butanol, formiato de etilo, ácido acético, ácido láctico, pentanol, n- ou í-propanol, tetra-hidrofurano, citrato de 14

Proc. 4888 trietilo, éster de citrato, éster de ftalato, miristato de isopropilo, triacetina, tributirina, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicol, acetona, acetato de 2-etoxietilo, acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, butirato de etilo, álcool benzilico, benzoato de benzilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, carbonato de propileno, glicofurol, solketal, ácido oleico, 2-pirrolidona, IV-metil-2-pirrolidona, caprolactama, um óleo, um plasticizante ou uma mistura de dois ou mais dos solventes mencionados como veiculo para o material portador.

Disponibilizam-se sobretudo solventes que constam na "Draft guideline of the International conference on harmonization on impurities - residual solvents". De preferência, o solvente biocompativel deveria dissolver o material portador (eventualmente de forma coloidal). Podem também ser utilizadas combinações de solventes e não-solventes para o material portador. Podem também ser utilizadas misturas de solventes, seleccionadas, por exemplo, de acordo com a qualidade do solvente em relação ao material portador ou a sua miscibilidade com fases aquosas. Através da selecção dos solventes pode ser influenciada, por exemplo, a solidificação do material portador e a miscibilidade com líquidos do corpo ou com o segundo pré-produto líquido.

No que se refere às soluções de polímero (fase do 15

Proc. 4888 veículo) prefere-se que o solvente/mistura de solventes tenha apenas uma miscibilidade limitada e não completa com o segundo pré-produto líquido (por exemplo, a solubilidade de acetato de etilo em água é cerca de 10% e de triacetina em água, cerca de 8%) . As partículas têm de ser formadas durante o processo de mistura e isto fixa, no caso individual, o limite superior e inferior da miscibilidade do solvente com a segunda fase. Em caso de uma miscibilidade limitada dá-se, devido à difusão do solvente a partir da fase do veículo para a fase formada pelo segundo pré-produto líquido, a solidificação da fase do veículo ou do material portador. 0 grau de solidificação da fase do veículo ou do material portador depende, entre outros factores, também da proporção quantitativa das duas fases. Em caso da formação de uma dispersão, uma solidificação da fase do veículo ocorrerá de preferência numa proporção mais baixa entre a fase do veículo e a segunda fase, enquanto que numa proporção mais elevada a fase interna iria ficar mais líquida. Uma formação completa de partículas pode ser comprovada facilmente, por exemplo através de uma centrifugação suave da dispersão, formando-se partículas que podem ser remexidas, dando-se em outras formulações uma coalescência da fase do veículo dispersa.

No caso do material portador estar presente sob a forma dissolvida num solvente, na fase do veículo, a viscosidade da fase do veículo pode ser influenciada através do próprio material portador (por exemplo sua massa 16

Proc. 4888 molar, concentração etc.) e também pelo solvente. No caso das soluções de poli(láctido-co-glicólido), a concentração de polímero processável da fase do veículo pode ser influenciada, entre outras coisas, através da massa molar do polímero. Polímeros de peso molecular mais baixo fornecem soluções de polímero com uma concentração mais elevada (fase do veículo). Soluções de polímero com uma concentração mais elevada de polímeros de peso molecular mais baixo resultam, sob determinadas condições, numa melhor inclusão da substância activa nas partículas e num melhor prolongamento da libertação da substância activa. Com os polímeros de poli(láctido-co-glicólido) fica possível utilizar soluções com elevada concentração de polímeros de peso molecular mais baixo (>50% [m/m]). 0 segundo pré-produto líquido pode conter como componentes essenciais, gorduras, óleos ou ceras naturais, semi-sintéticos ou sintéticos como, por exemplo, óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de flor de açafrão bastardo, óleo de amendoim hidrogenado, azeite, óleo de rícino, misturas de triglicéridos (como por exemplo miglyol), monoglicéridos (como por exemplo monooleato de glicerol), óleo de silicone, miristato de isopropilo, oleato de etilo, parafinas, água, glicerol, propilenoglicol ou polietilenoglicol ou misturas de dois ou mais das substâncias mencionadas acima. Um componente particularmente preferido é a água. Geralmente, a miscibilidade dos componentes da fase do veículo com o 17

Proc. 4888 segundo pré-produto líquido é limitada. Os componentes da fase do veículo e o segundo pré-produto líquido são completamente, limitadamente ou não miscíveis com líquidos aquosos. No misturar dos pré-produtos, o segundo pré-produto líquido forma na maioria dos casos a parte principal da fase externa da dispersão de partículas resultante.

De acordo com o invento, a substância activa pode, por exemplo, ser um fármaco, um fármaco peptídico ou proteico, um oligonucleótido, ou um agente terapêutico genético, por exemplo proveniente do grupo dos antibióticos, dos antiinflamatórios, dos antiinfectantes, das hormonas, das substâncias de efeito imunológico, das vacinas, dos imunomoduladores, dos imunossuppresivos, dos citostáticos, dos diuréticos, dos medicamentos gastrointestinais, dos medicamentos cardiovasculares, dos medicamentos do tracto respiratório, dos factores de crescimento, dos analgésicos, dos anestésicos locais e/ou dos neurofármacos. Fármacos possíveis são mencionados, por exemplo, na patente WO 00/24374 ou na patente WO 98/27963. Com a preparação de acordo com o invento podem, se necessário, ser administradas além disso, duas ou mais substâncias activas, das quais pelo menos uma com libertação prolongada. As substâncias activas pertencem além de fármacos para aplicação médica humana e veterinária, também substâncias com utilização na agricultura, na área doméstica, nas indústrias alimentar, cosmética e química e noutros ramos 18

Proc. 4888 industriais.

De acordo com o invento, a substância activa está de preferência presente no primeiro pré-produto liquido (a fase do veiculo) sob a forma dissolvida, dispersa, suspensa ou emulsionada, podendo no entanto também estar presente adicional ou exclusivamente na segunda fase. Através da escolha do solvente/mistura de solventes pode ser determinado o estado físico do fármaco na fase do veículo. Em caso de presença de várias substâncias activas pode ser conveniente que uma das substâncias activas esteja presente (pelo menos preponderantemente) no primeiro pré-produto e uma outra (pelo menos preponderantemente), no segundo pré-produto. Se houver problemas de estabilidade, uma substância activa pode também ser armazenada separadamente como componente de um outro pré-produto líquido ou sólido e ser adicionada a um ou a ambos dos dois pré-produtos líquidos primeiro mencionados, para produzir a preparação sob formação das partículas de libertação prolongada. Uma variante possível é, por exemplo, o armazenamento separado de uma substância activa sob a forma sólida, da fase do veículo líquida e da segunda fase líquida, em várias seringas. De acordo com o invento, a substância activa pode também ser adicionada em solução aquosa a um dos pré-produtos líquidos, antes de este ser misturado com o segundo pré-produto líquido. Esta adição da fase aquosa contendo a substância activa pode também ser realizada imediatamente antes da produção das partículas, devendo 19

Proc. 4888 neste caso ser misturada a fase aquosa com a fase do veículo e, a seguir, com a segunda fase, para a produção das partículas. Neste caso, a fase do veículo pode formar uma emulsão w/o ou a substância activa pode também precipitar-se, finamente dispersa, durante a adição da solução aquosa à fase do veículo. Este procedimento torna possível o encapsulamento de substâncias activas hidrossolúveis, por exemplo. Em vez de água, são também possíveis outros solventes.

Nos pré-produtos podem também estar contidas além disso, ainda outras substâncias auxiliares, como por exemplo substâncias que aumentam a viscosidade, substâncias para a criação de um efeito tixotrópico, estabilizadores, emulsionantes, reguladores da libertação, substâncias que alteram a duração da permanência no local de aplicação, materiais bioadesivos, fomentadores da penetração, substâncias que influenciam a solubilidade da substância activa, ou substâncias que influenciam a formação das partículas (por exemplo a estrutura das partículas), com o objectivo de influenciar as propriedades da preparação de acordo com métodos da tecnologia farmacêutica, por exemplo com a finalidade de libertar a substância activa no local de aplicação de modo prolongado e/ou de evitar um libertação inicial rápida da substância activa no local de aplicação. Em especial podem ser necessários estabilizadores, como por exemplo emulsionantes, os quais são adicionados à fase do veículo e/ou à segunda fase. Aos 20

Proc. 4888 emulsionantes pertencem, entre outros, ésteres de polietilenoglicol com ácidos gordos, éteres de polietilenoglicol com ácidos gordos, ésteres de polietilenoglicol-sorbitano com ácidos gordos, ésteres de sorbitano com ácidos gordos, ésteres parciais de ácidos gordos com poliálcoois ou açúcares, lecitinas, fosfolipidos, poloxámeros, proteínas e derivados de celulose, por exemplo éteres de celulose.

Além disso, a substância activa pode estar presente, de forma encapsulada, na fase do veículo, por exemplo sob a forma de micropartículas, microcápsulas, partículas coloidais (por exemplo nanopartículas, nanocápsulas, lipossomas), podendo também estar presente sob a forma ligada a resinas de permuta iónica, ciclodextrinas ou a outros formadores de complexo. No caso de se tratar de substâncias activas hidrossolúveis (por exemplo em fármacos peptídicos, proteicos, oligonucleotídicos) é possível obter uma diminuição da solubilidade das substâncias activas em líquidos aquosos através de complexação com moléculas de baixo ou elevado peso molecular com carga oposta (por exemplo lípidos, polisacáridos ou proteínas catiónicos, aniónicos, anfotéricos). Desta maneira pode ser obtida, por exemplo, uma melhor inclusão da substância activa nas partículas de libertação prolongada (por exemplo no caso da utilização de uma fase aquosa como segundo pré-produto) ou também uma retardação adicional da libertação. Estes complexos ou sais de fármacos pouco hidrossolúveis podem 21

Proc. 4888 ser utilizados como substância de partida. No entanto, estes complexos podem também ser formados só durante a formação das partículas. Neste contexto, o complexo pouco solúvel pode estar incluído nas partículas, ligado ou também adsorvido a estas. A inclusão da substância activa nas partículas depende de muitos factores, por exemplo da sua solubilidade ou humectabilidade na fase do veículo ou no segundo pré-produto líquido. Para se obter um carregamento satisfatório das partículas, o perito dispõe de uma multiplicidade de medidas galénicas possíveis que se conhecem da literatura sobre sistemas dispersos, como por exemplo micropartículas. A solubilidade da substância activa na segunda fase pode, por exemplo, ser diminuída através de adição de substâncias de actividade osmótica ou com influência no pH. A preparação produzida de acordo com o invento tem o efeito de libertar a substância activa de forma prolongada no local de aplicação. A libertação da substância activa pode ser influenciada, entre outras coisas, pelas propriedades das partículas (tamanho, estrutura, grau de solidificação, entre outras), pelo carregamento com substância activa, pela solubilidade da substância activa, por uma modificação da substância activa (por exemplo polimorfia, formação de um complexo), pelo material portador e pela concentração do material portador. Além disso podem também ser incorporados reguladores da 22

Proc. 4888 libertação, como por exemplo substâncias hidrófilas ou lipófilas de natureza inorgânica, orgânica ou polímera. Também a estrutura (por exemplo a porosidade) das partículas tem influência na libertação e pode ser influenciada através da escolha da fase do veículo e da segunda fase e de aditivos adequados durante a formação das partículas (veja a literatura referente à produção de micropartículas por meio do método de Solvent Evaporation). 0 - frequentemente indesejável - efeito burst (elevada libertação inicial da substância activa) pode ser regulado através de substâncias auxiliares ou operações processuais familiares ao perito.

As preparações produzidas de acordo com o invento são de preferência (por exemplo pela selecção das substâncias auxiliares e pelo tratamento prévio dos pré-produtos) adequadas para as aplicações parenteral (por exemplo i.v., i.m., s.c., i.a.), perorai, rectal, bucal, oftálmica, pulmonar, vaginal, nasal, local, sublingual, peridontal ou transdérmica e/ou para a introdução em aberturas do corpo e/ou para a aplicação em superfícies do corpo. No entanto, as preparações podem também ser utilizadas para o tratamento de defeitos de tecido mole e duro, por exemplo como suporte, para a renovação do tecido (tíssue regeneration), como cola, para o enchimento de cavidades do corpo ou para o tratamento de feridas. Em caso de tratamento de feridas internas ou externas, a preparação pode ser aplicada em diferentes materiais de tecido usuais 23

Proc. 4888 na medicina, antes da sua utilização.

De preferência, as dispersões de partículas são aplicadas imediatamente a seguir à sua produção, sem alteração e sem outras operações de tratamento adicionais. São, portanto, produzidas dispersões de partículas prontas para a aplicação e não lotes maiores de dispersões de partículas que, a seguir, ainda serão colocadas em recipientes individuais antes da injecção. A preparação pode ser aplicada através de métodos familiares ao perito em aberturas do corpo ou em superfícies do corpo (por exemplo através de injecção ou aplicação por pulverização). A seguir à introdução/aplicação das dispersões de partículas pode dar-se ainda uma outra alteração da consistência das partículas (por exemplo uma solidificação adicional que pode também ocorrer em domínios diferentes no interior das partículas), de acordo com os mecanismos descritos anteriormente. Também é possível sob determinadas condições, um amolecimento das partículas e uma coalescência das partículas.

Num outro aspecto do invento é revelado um processo para a produção das preparações descritas anteriormente. 0 processo consiste em que, em uma ou várias etapas, os pré-produtos do "kit" acima descrito são misturados para a formação de partículas de libertação prolongada. 24

Proc. 4888 A seguir à produção da dispersão de partículas, esta é aplicada de preferência sem alteração da composição de substâncias activas/substâncias auxiliares. No entanto, também é imaginável uma concentração das partículas na segunda fase, na maioria dos casos externa, da dispersão através da separação de uma parte da segunda fase ou uma substituição parcial ou quase completa da segunda fase através de uma outra fase externa que, por exemplo, é isenta de solvente e isenta de substância activa. São possíveis muitas variantes para a produção da dispersão de partículas.

Conformes com o invento são além disso, processos para a injecção de uma dispersão de partículas que são caracterizados por a) se misturar uma fase do veículo contendo um material portador com uma segunda fase, b) por se dar neste processo de mistura uma solidificação da fase do veículo e a formação das partículas e c) esta dispersão de partículas ser injectada pouco depois do processo de mistura.

Os "kits" são composições de pré-produtos ajustados uns aos outros para a produção das preparações acima descritas e, eventualmente, armazenados em conjunto numa embalagem secundária. Em conformidade com isto, um "kit" de acordo com o invento contém, pelo menos, dois pré-produtos em quantidades destinadas à produção de uma dose única ou múltipla, sendo que pelo menos dois dos pré-produtos são 25

Proc. 4888 líquidos e que as partículas de libertação prolongada são formadas pelo misturar dos pré-produtos líquidos.

Um ponto central do invento é, portanto, o facto de que a preparação fornecida pelo fabricante (por exemplo pelo fabricante do medicamento) ainda não contém as microparticulas, mas, pelo contrário, que estas partículas, se necessário, são produzidas pelo utilizador (por exemplo por técnicos de medicina) só pouco tempo antes da sua aplicação (por exemplo por injecção), por se misturar dois pré-produtos líquidos (por exemplo uma fase do veículo e uma segunda fase de miscibilidade limitada com a outra), sob a forma de uma dispersão de partículas pronta para a injecção (aplicação). Esta dispersão de partículas é aplicada imediatamente a seguir à sua produção (de preferência no espaço de poucos minutos, ou no espaço de poucas horas). Em comparação com as preparações de microparticulas actualmente disponíveis, é suprimida, desta maneira, a produção complicada das microparticulas à escala industrial, com os problemas inerentes anteriormente mencionados. 0 invento é pormenorizado pelos exemplos que se seguem.

Exemplo 1

Uma solução de poli(D,L-láctido-co-glicólido) (75/25) 26

Proc. 4888 (40 %m/m) em acetato de etilo (seringa 1) (200 μΐ) é misturada com uma fase aquosa (água para fins de injecção, Tween 80 (ou, em alternativa, Pluronic F 68), carboximetilcelulose de Na) (seringa 2) (2 ml) através de uma peça de ligação ou por se juntar as duas seringas através de aparafusamento, efectuando um movimento de vaivém dos dois pistões. Nesta operação formam-se as partículas de libertação prolongada que se encontram dispersas na fase aquosa e estão prontas para serem injectadas.

Exemplo 2

Como exemplo 1, só havendo a presença de um fármaco na solução do polímero (z.B. estradiol, bupivacaina ou leuprorelina) (dissolvido ou disperso).

Exemplo 3

Como exemplo 1, só sendo ainda dispersa na solução do polímero, através de uma outra seringa, uma solução aquosa de leuprorelina antes da produção das partículas de libertação prolongada (dispersão w/o).

Lisboa, 24 de Maio de 2007 27

Claims (3)

1. Proc. 4888 REIVINDICAÇÕES 1. "Kit" para a produção de uma dose única ou múltipla pronta para uso de uma dispersão farmacêutica de partículas de libertação prolongada, contendo pelo menos dois pré-produtos em quantidades adequadas para a produção de uma dose única ou múltipla, caracterizado por pelo menos dois dos pré-produtos serem líquidos e as partículas de libertação prolongada serem formadas pelo misturar dos pré-produtos líquidos. 2. "Kit" de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a formação das partículas de libertação prolongada ser efectuada pelo misturar dos pré-produtos, apenas pouco tempo antes do seu uso. 3. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por as partículas de libertação prolongada formadas pelo misturar dos pré-produtos não serem processadas, concentradas ou separadas da fase líquida (por exemplo através de secagem, centrifugação, diálise ou filtração). 4. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se utilizar para a produção da preparação e/ou para a formação das partículas de libertação prolongada ainda, pelo menos, um outro pré-produto sólido ou líquido. 1 Proc. 4888 5. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por os pré-produtos se encontrarem embaladas primariamente, no estado de armazenamento, em câmaras separadas dentro de um dispositivo. 6. "Kit" de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o dispositivo ser uma seringa de câmara múltipla, adequada para o misturar dos pré-produtos e para a aplicação da preparação pronta para uso. 7. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por os pré-produtos se encontrarem embalados primariamente, no estado de armazenamento, em câmaras separadas que podem ser ligadas uma à outra para o misturar dos pré-produtos. 8. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por os pré-produtos estarem presentes sob a forma estéril e o processo de mistura ser efectuado sob condições assépticas. 9. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por conter um primeiro pré-produto liquido com um material portador que é solidificado pelo misturar dos pré-produtos para a formação das partículas de libertação prolongada. 2 Proc. 4888 10. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o material portador ser um polímero solúvel, parcialmente solúvel ou insolúvel em fases aquosas, um polímero biocompatível e/ ou biodegradável, uma proteína, um lípido ou uma cera, ou uma mistura de várias destas substâncias. 11. "Kit" de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o material portador compreender derivados de celulose (por exemplo acetato de celulose, acetato-ftalato de celulose, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), derivados do ácido acrílico (por exemplo Eudragite, poli(metacrilato de metilo), cianoacrilatos), polímeros biocompatíveis e biodegradáveis como, por exemplo, polianidridos, poliésteres (por exemplo poliláctido, poliglicólido, policaprolactona, poli-hidroxibutirato ou -valerato ou derivados destes polímeros, por exemplo copolímeros em bloco de poli(láctido-co-glicólido/polietilenoglicol), poliaminas, poliaminoácidos, poliortoésteres, poliuretanos, poli(orto)carbonatos, polifosfazenos, poliacetais, policetais, polioxietileno-oxipropileno, polissacáridos (por exemplo alginatos de Na, quitosano ou quitina), polietilenoglicol, polivinilpirrolidona e copolímeros ou terpolímeros ou uma mistura de dois ou mais dos materiais portadores mencionados. 12. "Kit" de acordo com a reivindicação 11, caracterizado 3 Proc. 4888 por o material portador compreender um poliláctido ou um derivado de poliláctido. 13. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por um dos pré-produtos líquidos conter um material portador e, eventualmente, um solvente ou mistura de solventes, e por o material portador e/ou o solvente ou a mistura de solventes não são miscíveis, ou apenas limitadamente, com um segundo pré-produto líquido. 14. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por o material portador estar presente num solvente ou numa mistura de solventes que contém água e/ou um solvente orgânico como, por exemplo, etanol, acetona, metiletilcetona, butanol, formiato de etilo, ácido acético, ácido láctico, pentanol, n- ou i-propanol, tetra-hidrofurano, citrato de trietilo, éster de citrato, éster de ftalato, miristato de isopropilo, triacetina, tributirina, propilenoglicol, glicerol, polietilenoglicol, acetato de 2-etoxietilo, acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, butirato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, dimetilacetamida, carbonato de propileno, glicofurol, solketal, ácido oleico, 2-pirrolidona, iV-metil-2-pirrolidona, caprolactama ou um óleo ou um plasticizante ou uma mistura de dois ou mais dos solventes mencionados. 4 Proc. 4888 15. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações 9 a 14, caracterizado por conter um segundo pré-produto liquido com uma gordura, um óleo ou uma cera natural, semi-sintético ou sintético, por exemplo óleo de semente de algodão, óleo de soja, óleo de flor de açafrão bastardo, óleo de amendoim hidrogenado, azeite, óleo de rícino, misturas de triglicéridos (como por exemplo miglyol), monoglicéridos (como por exemplo monooleato de glicerol), diglicéridos, óleo de silicone, miristato de isopropilo, oleato de etilo, parafinas, água, glicerol, propilenoglicol ou polietilenoglicol ou uma mistura de dois ou mais das substâncias mencionadas e, eventualmente, ainda um outro material portador. 16. "Kit" de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o segundo pré-produto líquido conter água como um dos componentes principais. 17. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por em pelo menos um dos pré-produtos utilizados para a produção da preparação e/ou das partículas de libertação prolongada estarem contidas uma ou várias substâncias activas sob a forma dissolvida, emulsionada ou suspensa. 18. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por a substância activa ser um fármaco, um fármaco peptídico ou proteico, um 5 Proc. 4888 oligonucleótido, ou um agente terapêutico genético. 19. "Kit" de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o fármaco ser proveniente do grupo dos antibióticos, dos anti-inflamatórios, dos anti-infectantes, das hormonas, das substâncias de efeito imunológico, das vacinas, dos imunomoduladores, dos imunossuppresivos, dos citostáticos, dos diuréticos, dos medicamentos gastrointestinais, dos medicamentos cardiovasculares, dos medicamentos do tracto respiratório, dos factores de crescimento, dos interferões, dos analgésicos, dos anestésicos locais e/ou dos neurofármacos. 20. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por conter substâncias auxiliares, como por exemplo substâncias que aumentam a viscosidade, substâncias para a criação de um efeito tixotrópico, estabilizadores, emulsionantes, reguladores da libertação, substâncias que alteram a duração da permanência no local de aplicação, materiais bioadesivos, fomentadores da penetração, substâncias que influenciam a solubilidade da substância activa, ou substâncias que influenciam a formação das partículas. 21. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por ser apropriado para as aplicações parenteral, perorai, rectal, bucal, oftálmica, pulmonar, vaginal, nasal, local, sublingual, peridontal, 6 Proc. 4888 tópica, intralesional ou transdérmica. 22. "Kit" de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por ser apropriado para o tratamento de defeitos de tecido mole e duro, de feridas, para a renovação do tecido, como cola de tecido ou para o enchimento de cavidades do corpo.
2. 23. Processo para a produção de uma dose única ou múltipla pronta para uso de uma dispersão farmacêutica de partículas de libertação prolongada, caracterizado por os pré-produtos de um "kit" de acordo com as reivindicações 1-22 serem misturados em uma ou várias etapas, para a produção de partículas de libertação prolongada.
3. 24. Utilização de um "kit" de acordo com as reivindicações 1-22 para a produção de uma dispersão de partículas de libertação prolongada. Lisboa, 24 de Maio de 2007 7