JPH09221420A - ヒドロキサム酸類の徐放性製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】ヒドロキサム酸類を効率良く取り込みかつ徐放
する製剤の提供。 【解決手段】ヒドロキサム酸類と末端に遊離のカルボキ
シル基を有する生体内分解性ポリマーとを含み、そのう
ち少なくとも一方が金属塩である徐放性製剤およびその
製造法。 【効果】本発明によれば、ヒドロキサム酸類を効率良く
取り込みかつ安定して徐放する製剤が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、ヒドロキサム酸類
の徐放性製剤およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】特開平２−１２４８１４号公報には有機
塩基の添加による薬物の取り込み率が高い上に初期薬物
放出が少ない水溶性薬物の徐放型マイクロカプセルが開
示されている。特開昭５２−５７１１号公報には X-O-
(CO-C(R)H-O)m-H〔式中Xはアルカリ金属、水素または両
方の混合物；Rはメチルまたは水素を意味し、mの平均値
は約３ないし約３０、ただし、Xの少なくとも２０％は
アルカリ金属で、Rの少なくとも２０％はメチルであ
る〕の低分子鎖状ポリエステル塩、具体的にはナトリウ
ム、カリウム、マグネシウム塩の薬剤用基剤が開示され
ている。特開昭６１−２２５１３７号公報には抗菌剤、
鎮痛剤を含有するラクチドとグリコリドの共重合体製剤
の製造時にカルシウム、マグネシウム、亜鉛あるいはア
ルミニウムの脂肪酸塩を添加する製造法が開示されてい
る。ＥＰ０６３３０２０Ａ１には脂肪酸金属塩と乳酸ー
グリコール酸重合体から水中乾燥法で薬物を含まないマ
イクロカプセルを製造した後、このマイクロカプセルに
水溶性ポリペプチドを水中で浸透させてポリペプチド含
有マイクロカプセルを製造する方法が開示されている。
特開平１−１１０６２４号公報には、細胞増殖抑制作
用、血管新生阻害作用を有し，癌または自己免疫疾患の
治療および予防作用を有するヒドロキサム酸類が記載さ
れている。ヒドロキサム酸の定量反応として多価金属と
反応させ、発色させる定量法が知られているが（化学大
辞典）、この性質を利用してヒドロキサム酸類を徐放製
剤とした例は報告されていない。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ヒドロキサム酸類を効
率良く取り込みかつ徐放する製剤を得る。

【０００４】

【課題を解決するための手段】上記の問題点を解決する
ために鋭意研究の結果、ヒドロキサム酸類とカルボキシ
ル基を有する生体内分解性ポリマーとを含み、そのうち
少なくとも一方を金属塩とすることによってヒドロキサ
ム酸類を効率良く取り込みかつ安定して徐放できること
を見いだし、本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち、本発明は、（１）ヒドロキサム
酸類と遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリ
マーとを含み、そのうち少なくとも一方が金属塩である
徐放性製剤、（２）金属塩が多価金属塩である前記
（１）記載の徐放性製剤、（３）金属塩の金属がカルシ
ウム，マグネシウム，アルミニウム，亜鉛，鉄の中から
選ばれる金属である前記（１）記載の徐放性製剤、
（４）生体内分解性ポリマーがα−ヒドロキシカルボン
酸重合体である前記（１）記載の徐放性製剤、（５）生
体内分解性ポリマーが乳酸−グリコール酸共重合体であ
る前記（４）記載の徐放性製剤、（６）乳酸とグリコー
ル酸の組成比（モル％）が約１００／０ないし約４０／
６０である前記（５）記載の徐放性製剤、（７）重合体
の重量平均分子量が約３，０００ないし約２０，０００
である前記（４）記載の徐放性製剤、（８）末端のカル
ボキシル基を金属塩にした生体内分解性ポリマー中の金
属含量が約０．０１ないし約５％（ｗ／ｗ） である前
記（１）記載の徐放性製剤、（９）ヒドロキサム酸類の
金属塩を含む前記（１）記載の徐放性製剤、（１０）生
体内分解性ポリマーの金属塩を含む前記（１）記載の徐
放性製剤、（１１）マイクロカプセルである前記（１）
記載の徐放性製剤、（１２）マイクロカプセルが注射用
である前記（１１）記載の徐放性製剤、（１３）注射用
である前記（１）記載の徐放性製剤、（１４）少なくと
も一方が金属塩であるヒドロキサム酸類および遊離のカ
ルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーを有機溶媒
に溶解または分散し、これを水相に添加し、次いで水中
乾燥に付すことを特徴とする徐放性製剤の製造法、（１
５）ヒドロキサム酸類、金属化合物および遊離のカルボ
キシル基を有する生体内分解性ポリマーを有機溶媒に溶
解または分散し、これを水相に添加し、次いで水中乾燥
に付すことを特徴とする徐放性製剤の製造法に関する。

【０００６】本発明でいう遊離のカルボキシル基を有す
る生体内分解性ポリマーとは、該ポリマーの金属塩であ
る場合も含まれる。本発明でいうヒドロキサム酸類とは
分子構造内にヒドロキサム酸構造〔-CONHO-〕を有する
化合物と定義される。ヒドロキサム酸類としては、非ペ
プチド性ヒドロキサム酸類、ペプチド性ヒドロキサム酸
類のいずれでも良く、好ましくは非ペプチド性ヒドロキ
サム酸類が用いられる。本願発明の徐放性製剤で用いら
れるヒドロキサム酸類としては、例えば １）特開昭６３−２６４４４２号公報および米国特許第
４,７３１,３８２号公報に記載の、一般式

【化１】 〔式中、ｎは６ないし１１の整数、Ｍは水素または薬学
的に許容できるカチオン、Ｘa，ＸbおよびＸc はそれぞ
れ、水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、Ｃ
₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ニトロ、ヒドロキシ、アミ
ノ、シアノ、チオ、場合により置換されたアリール、場
合により置換されたアリール（低級）アルキル、（低
級）アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アシルアミ
ノ、３ないし６個の炭素原子を有するシクロアルキル、
シクロアルキル基が３ないし６個の炭素原子を有するシ
クロアルキルオキシ、（低級）アルキルアミノ、または
ジ（低級）アルキルアミノを表し、しかしＸa，Ｘb お
よびＸcのすべてが水素であることはない〕で表される
化合物、

【０００７】２）特開昭５９−４６２４４号公報に記載
の、一般式 ＡＢ(ＣＨ₂)_nＣＯＮＨＯＨ 〔式中、ＡはＲＸm を示し（ここでＲはフェニル基、ピ
ロリル基、チエニル基、イミダゾリル基およびチアゾリ
ル基を示し、Ｘはハロゲン原子、低級アルキル基、低級
アシルオキシ基、およびニトロ基を示し、ｍは０，１ま
たは２を示し、ｍ個のＸは同一または異なることができ
る。）、Ｂは −ＣＨ(ＯＨ)−，−ＣＨ₂−，−Ｏ−およ
び−ＣＯ−を示し、ｎは２−１０の整数を示す。〕で表
される化合物、 ３）米国特許第４，５６４，４７６号公報に記載の、一
般式

【化２】 〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は水素等、ＸはＣＨ＝ＣＨ
等、Ｙは−ＣＯＮＨＲ⁴（Ｒ⁴はアルキルまたは水酸基を
示す〕で表される化合物、 ４）特開昭５３−８４９３８号公報および米国特許第
４，１８８，３３８号公報に記載の、一般式

【化３】 〔式中、ＲはＣ_1-6アルコキシ等、Ｒ₁およびＲ₂は水
素、Ｃ_1-6アルコキシ等、Ｒ₃およびＲ₄は水素またはＣ
_1-6アルキル、Ｒ₅は水素またはＲ₃もしくはＲ₄と共にメ
チレンを示し、ｎは０または１である〕で表される化合
物、

【０００８】５）特開昭６１−２５１６４０号公報およ
び米国特許第４，６０８，３９０号公報に記載の、一般
式

【化４】 〔式中、Ｘは水素、Ｃ_1-22アルキル、アルケニルまたは
電子吸引基、ｎは０または１、ｍは０、１、２または３
であるが、ただしｎおよびｍは同時には０ではなく、Ｒ
₁およびＲ₂はそれぞれ水素、Ｃ_1-6アルキル、電子吸引
基またはＲ₄、Ｒ₃は水素Ｃ_1-6アルキル、シクロアルキ
ルまたはＲ₄、Ｒ₄は式

【化５】 （式中、Ｙは水素または電子吸引基を示す）、Ｍは薬学
的に許容できるカチオンを示す〕で表される化合物、 ６）ＥＰ−１９９，１５１Ａ２号公報に記載の、一般式

【化６】 〔式中、Ｒ₁は三環性芳香族またはビアリール基、Ｒ₂は
水素、Ｃ_1-6アルキルまたはシクロアルキル、ｎは０ま
たは１、Ｍは薬学的に許容できるカチオンを示す〕で表
される化合物、

【０００９】７）特開平１−１１０６２４号に記載の、
一般式

【化７】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²は同一または異なってメチル基または
メトキシ基を示すか、Ｒ¹とＲ²が互いに結合してＲ¹と
Ｒ²で−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を示す。Ｒ³は置換さ
れていてもよい芳香族基または異項環基を示し、ｎは２
ないし８の整数を示す。〕で表される化合物（以下、化
合物（I）と略記）、 ８）特開昭６１−４４８４０号公報に記載の、一般式

【化８】 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³は水素原子、メチル基等を、Ｒ⁴
は置換されていてもよい脂肪族基、芳香族基または異項
環基を、Ｒ⁵はエステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基等を、Ｚは−ＣＨ＝ＣＨ−等を、ｎ
は０ないし１０の整数を、ｍは０ないし３の整数を、ｋ
は０ないし５の整数を示す。〕で表される化合物、 ９）特開昭５８−９２６７７号公報に記載の１−（７−
ヒドロキシカルバモイル−ヘプチル）−３−メチル−２
−（３−ピリジル）インドール塩酸塩、 １０）特開昭５９−１１８７８４号公報に記載の、５−
〔５−（ヒドロキシカルバモイル）ペンチル〕−イミダ
ゾ〔１,５−ａ〕ピリジン、

【００１０】１１）ＥＰＯ７３７６７１号公報（特願平
７−２１５９３２号に基づくヨーロッパ出願）に記載
の、一般式

【化９】 〔式中、Ａr は置換基を有していてもよい芳香族基を、
Ｑは２価の脂肪族炭化水素基を、Ｒ¹は水素原子、シア
ノ基、置換基を有していてもよい炭化水素基、式

【化１０】 で表される化合物（以下、化合物（II）と略記）、また
は一般式

【化１１】 〔式中、Ｒ²'は水素原子またはアシル基を、その他の記
号は一般式（I）と同意義を示す〕で表される化合物
（以下、化合物（III）と略記）及び １２）特願平８−１５９３０２号に記載の、一般式

【化１２】 〔式中、Ａｒ¹ およびＡｒ² はそれぞれ置換基を有して
いてもよい芳香族基、Ｑは酸素原子または硫黄原子を含
有していてもよく、かつ置換基を有していてもよい２価
の脂肪族炭化水素基、Ｒ¹は水素原子、アシル基または
置換基を有していてもよい炭化水素基、Ｘは i）電子吸
引基、ii）置換基を有していてもよい芳香族基、iii）
式

【化１３】 （式中、Ｒ² およびＲ³ はそれぞれ水素原子、アシル基
または置換基を有していてもよい炭化水素基、あるいは
Ｒ² とＲ³ は隣接する窒素原子と共に置換基を有してい
てもよい含窒素複素環を形成していてもよい）で表され
る基、iv）置換基を有していてもよい水酸基または v）
置換基を有していてもよいメルカプト基を示す〕で表さ
れる化合物（以下、化合物（IV）と略記）、

【００１１】１３）特表平７−５０９４５９号公報に記
載の、一般式

【化１４】 〔式中、Ｒ²は基Ｒ⁶−Ａ−（式中、Ａは、Ｏ又はＳ原子
を介していてもよい６までの炭素原子の２価の直鎖又は
分枝、飽和又は不飽和の炭化水素鎖、及びＲ⁶は水素又
は任意に置換されたフェニル、シクロアルキル又はシク
ロアルケニル基）、Ｒ³はいずれかの極性置換基が任意
に保護された、プロリン以外の天然α−アミノ酸の特徴
的な側鎖であり、Ｒ⁴は水素又はメチルであり、Ｒ⁵は水
素、Ｃ_1-6アルキル、又は基Ｄ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）
（ここで、Ｄは水素、（Ｃ₁−Ｃ₆）アルコキシ、（Ｃ₁
−Ｃ₆）アルキルチオ、アシルアミノ、任意に置換され
たフェニル、又は複素環基、ＮＨ₂、又はモノ−又はジ
−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）アミン又は複素環基）、又は、
Ｒ³及びＲ⁵はいっしょになって、Ｏ、Ｓ又はＮの異原子
を介していてもよい２価の８ないし１４の炭素原子の飽
和又は不飽和の炭化水素鎖で表される〕で表される化合
物等のマトリックス・メタロプロテアーゼ（matrix met
alloprotease）阻害、リポキシゲナーゼ阻害、血小板凝
集抑制、脳内の免疫担当細胞（例、ミクログリア、アス
トロサイト等）の活性化を抑制することによる神経変性
抑制、抗腫瘍、抗炎症、解熱、鎮痛、消炎、鎮咳去痰、
鎮静、筋弛緩、抗てんかん、抗潰瘍、抗うつ、抗アレル
ギー、強心、抗不整脈、血管拡張、降圧利尿、抗糖尿
病、抗凝血、止血、抗結核、麻薬拮抗、骨吸収抑制、血
管新生阻害などの作用を有するヒドロキサム酸類が用い
られる。

【００１２】本願発明で用いられるヒドロキサム酸類と
しては好ましくは、特開平１−１１０６２４号公報に記
載の化合物（I）、ＥＰＯ７３７６７１号公報に記載の
化合物（II）、（III）及び特願平８−１５９３０２号
に記載の化合物（IV）等が用いられる。ヒドロキサム酸
類として好ましくは、特開平１−１１０６２４号公報に
記載の６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチ
ル−１,４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロ
キサム酸（化合物Ａ）、ＥＰＯ７３７６７１号公報に記
載の７−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチル
−１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘプタノヒドロキ
サム酸または７−（３−メチル−１，４−ナフトキノン
−２−イル）−７−フェニルヘプタノヒドロキサム酸
（化合物Ｂ）等、特願平８−１５９３０２号に記載の７
−シアノ−７，７−ジフェニルヘプタノヒドロキサム酸
または７，７−ビス（４−メトキシフェニル）−７−シ
アノヘプタノヒドロキサム酸（化合物Ｃ）等が用いられ
る。上記式（II）および（III）中、Ａｒで示される
「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」
としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環基な
どがあげられ、さらにキノン環基なども用いられる。該
「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数６ないし
１４個の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化水素基な
どが挙げられる。その具体例としてはフェニル、１−ナ
フチル、２−ナフチル、インデニル、アンスリルなどの
Ｃ_6-14アリール基などが挙げられる。このうちフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。特に
好ましくは、１−ナフチル、２−ナフチルなどである。

【００１３】該「芳香族複素環基」としては、例えば炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を
含む５ないし１１員の単環またはその縮合芳香族複素環
基などが挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン、ベンゾ〔ｂ〕フラン、ベンズイミダ
ゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベン
ズイソチアゾール、ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン、
チアントレン、フラン、イソインドリジン、キサントレ
ン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラ
ゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジ
ン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾー
ル、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリ
ン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾ
リン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フ
ェナントリジン、アクリジン、フェナジン、イソチアゾ
ール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、
フェノキサジン、イソクロマンなどの芳香族複素環、あ
るいはこれらの環が１個あるいは複数個（好ましくは１
または２個）の芳香環（例、ベンゼン環、ピリジン環
等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除い
てできる１価基などが挙げられる。「芳香族複素環基」
の好ましい例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノ
リル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリ
ル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキ
ノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インド
リル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル、ベンゾ〔ｂ〕フラニル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾイミダゾリ
ル、２−ピリドチアゾリルなどが挙げられる。さらに好
ましくは、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリ
ル、１−イソキノリル、４−イソキノリル、２−ベンゾ
チアゾリル、２−ベンゾオキサゾリル、２−ベンゾイミ
ダゾリル、２−ピリドチアオゾリルなどである。特に２
−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリルなどが好
ましい。該「キノン環基」はキノン環から１個の水素を
除いた基であり、例えばｐ−ベンゾキノン、１,４−ナ
フトキノン、アントラキノン、５,６−クリセンキノ
ン、５,８−ジオキソ−５,８−ジヒドロキノリンなどか
ら得られるキノン環基が挙げられる。好ましいキノンの
例としては、ｐ−ベンゾキノン、１,４−ナフトキノン
などが挙げられる。

【００１４】Ａｒで示される「置換基を有していてもよ
い芳香族基」の置換基としては、例えばハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-3アル
キレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシなど）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ基、ヒドロ
キシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノなど）、Ｃ_1-6
アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル
など）、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、カ
ルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基
（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルな
ど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基（例、ジメチ
ルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、Ｃ_6-10
アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイ
ル、ナフチルカルバモイルなど）、スルホ基、Ｃ_1-6ア
ルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルス
ルホニルなど）、Ｃ_6-10アリール基（例、フェニル、ナ
フチルなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ基（例、フェニル
オキシ、ナフチルオキシなど）、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有
していてもよいＣ_6-10アリールスルホニルアミノ基など
が挙げられる。

【００１５】上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル基」としては、例えば１ないし３個のハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有して
いてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが挙
げられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオ
ロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３
−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,
４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、
６,６,６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。上
記「ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル
基」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していて
もよいＣ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
２,２,３,３−テトラフルオロシクロペンチル、４−ク
ロロシクロヘキシルなど）などがあげられる。上記「ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基」として
は、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6ア
ルコキシ基などが挙げられ、具体例としては、例えばメ
トキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、
エトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオ
ロブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。

【００１６】上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキルチオ基」としては、例えば１ないし３個のハロ
ゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有
していてもよいＣ_1-6アルキルチオ基（例、メチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-
ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオなど）
などがあげられ、具体例としては、メチルチオ、ジフル
オロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、
４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオなどが挙げられる。上記「ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ基」として
は、例えば１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ_1-6ア
ルキルスルホニルアミノ基などがあげられ、具体例とし
ては、メタンスルホニルアミノ、トリフルオロメタンス
ルホニルアミノ、エタンスルホニルアミノなどが挙げら
れる。

【００１７】上記「置換基を有していてもよいＣ_6-10ア
リールスルホニルアミノ基」の置換基としては、例えば
１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）またはハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基などが挙げられる。該「ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル基」としては前記と同様の
ものが挙げられる。「置換基を有していてもよいＣ_6-10
アリールスルホニルアミノ基」の具体例としては、フェ
ニルスルホニルアミノ、トシルアミノ、ｐ−フルオロフ
ェニルスルホニルアミノ、１−ナフチルスルホニルアミ
ノ、２−ナフチルスルホニルアミノなどが挙げられる。

【００１８】該「置換基を有していてもよい芳香族基」
の「芳香族基」は、例えば上記の置換基をその環上の置
換可能な位置に、１ないし５個、好ましくは１ないし３
個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は同一
または異なっていてもよい。Ａｒで示される「置換基を
有していてもよい芳香族基」の置換基として、好ましく
は、ハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、Ｃ_6-10アリール基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していて
もよいＣ_6-10アリールスルホニルアミノ基などが挙げら
れる。さらに好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ基などである。

【００１９】Ａｒで示される「置換基を有していてもよ
い芳香族基」の「芳香族基」がキノン環基の場合、該キ
ノン環基が有していてもよい置換基としては、低級アル
キル（例えばメチル、エチルなどのＣ_1-6アルキル）、
低級アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシなどのＣ
_1-6アルコキシ）などが好ましい。「置換基を有してい
てもよいキノン環基」の中でも、３−メチル−１，４−
ナフトキノン−２−イル、３,５,６−トリメチル−１,
４−ベンゾキノン−２−イル、５,６−ジメトキシ−３
−メチル−１,４−ベンゾキノン−２−イル、２−ナフ
トキノニルなどが特に好ましい。Ｑで示される「２価の
脂肪族炭化水素基」は、例えば飽和または不飽和の脂肪
族炭化水素の異なった２個の炭素原子に結合する水素原
子を１個ずつ取り除いてできる２価の基を示す。このう
ち炭素数が２ないし８個のものが好ましい。

【００２０】具体的な例としては、

【化１５】

【化１６】 さらに好ましくは、Ｃ_2-8アルキレン基（例、エチレ
ン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレンなど）、Ｃ_2-6アルケニレ
ン基（例、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペン
タニレン、ヘキサニレンなど）、Ｃ_2-6アルキニレン基
（例、プロピニレン、ブタニレン、ペンタニレンなど）
などが挙げられる。中でもＣ_2-8アルキレン基、特にＣ
_3-6アルキレン基が好ましい。

【００２１】Ｒ¹、Ｒ³またはＲ⁴で示される「置換基を
有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、炭
化水素化合物から水素原子を１個取り除いた基を示し、
その例としては、例えばアルキル基、アルケニル基、ア
ルキニル基、シクロアルキル基、アリール基などの鎖状
または環状炭化水素基が挙げられる。このうち、以下の
ような炭素数１ないし１６の鎖状または環状炭化水素基
などが好ましい。 a）Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、 b）Ｃ_2-6アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソ
プロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル
など）、 c）Ｃ_2-6アルキニル基（例えば、プロパルギル、エチニ
ル、ブチニル、１−ヘキシニルなど）、 d）Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、１ないし３個のＣ_1-6
アルコキシ基（例、メトキシなど）を有していてもよい
ベンゼン環と縮合していてもよいシクロヘキシルな
ど）、 e）Ｃ_6-14アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、ビフェニル、２−インデニル、２−
アンスリルなど）、好ましくはフェニル基。 このうち、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、
Ｃ_6-14アリール基などが好ましい。

【００２２】Ｒ¹、Ｒ³またはＲ⁴で示される「置換基を
有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、
例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジ
オキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ基、シアノ
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハ
ロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基
（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシルなど）、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキルチオ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルア
ミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノなど）、ジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノなど）、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カ
ルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニルなど）、
カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなど）、Ｃ_1-6
アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキシ、プロ
ピオニルオキシなど）、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6
アルキルカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エ
チルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモ
イル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモ
イルなど）、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基
（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、Ｃ
_6-10アリール基（例、フェニル、ナフチルなど）、Ｃ
_6-10アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチル
オキシなど）、５または６員の複素環基などが挙げられ
る。

【００２３】上記の「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6
シクロアルキル」、「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキルチオ基」としては、例えば前記のＡｒ¹、Ａ
ｒ²で示される芳香族基の置換基で詳述したものと同様
のものなどが挙げられる。上記の「５または６員の複素
環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素、酸素およ
び硫黄から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５
または６員の複素環基等が挙げられる。具体的には、例
えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４
−イミダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニ
ル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１
−または２−ピペラジニル、モルホリノ、２−または３
−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−フリ
ルまたは３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、
３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリ
ル、３−イソオキサゾリルなどが挙げられる。

【００２４】上記の「Ｃ_6-10アリール基」、「Ｃ_6-10ア
リールオキシ基」はさらにハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキ
ル基またはＣ_1-6アルコキシ基等で１ないし３個置換さ
れていてもよい。該「置換基を有していてもよい炭化水
素基」の「炭化水素基」は、例えば前記の置換基を、炭
化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは
１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の
場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ²′、Ｒ³またはＲ⁴で示される「アシル
基」としては、例えば−ＣＯ−Ｒ、−ＳＯ₂−Ｒ、−Ｓ
Ｏ−Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ、−ＣＳ−Ｎ
Ｈ−Ｒ、−ＣＳ−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは水素原子、置換基
を有していてもよい炭化水素基または置換基を有してい
てもよい複素環基を示す。）などで示されるアシル基が
挙げられる。このうち好ましくは、−ＣＯ−Ｒ、−ＳＯ
₂−Ｒ、−ＣＯＮＨ−Ｒ、−ＣＯ−Ｏ−Ｒなどで示され
るアシル基である。Ｒで示される「置換基を有していて
もよい炭化水素基」としては、例えば前記Ｒ¹、Ｒ³また
はＲ⁴で示される「置換基を有していてもよい炭化水素
基」などが挙げられる。

【００２５】Ｒで示される「置換基を有していてもよい
複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以
外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１
種または２種、好ましくは、１個ないし３個のヘテロ原
子を含む５ないし１０員の（単環式または２環式）複素
環基などがあげられ、例えば１−、２−または３−ピロ
リジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−
または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−、３−ま
たは４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モ
ルホリニルなどの非芳香性複素環基、または、例えば２
−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、４−キノ
リル、８−キノリル、４−イソキノリル、ピラジニル、
２−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、
３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキ
サゾリル、１−インドリル、２−イソインドリルなどの
芳香族複素環基などが挙げられる。このうち、芳香族複
素環基が好ましい。さらに好ましくは、例えば炭素原子
以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた
１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族
複素環基（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−
ピリジル、４−ピリジルなど）などが挙げられる。

【００２６】該「置換基を有していてもよい複素環基」
の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例
えば前記Ｒ¹、Ｒ³またはＲ⁴の「置換基を有していても
よい炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のも
のなどが同様の個数用いられる。Ｒ³とＲ⁴が隣接する窒
素原子と共に形成する「環」としては、例えば炭素原子
以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、窒素原子、酸
素原子または硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテ
ロ原子を含んでいてもよい５ないし７員含窒素複素環な
どが挙げられる。具体的には、例えばピペリジン、モル
ホリン、チオモルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペ
ラジン、アゼチジン、２−オキソアゼチジン、２−オキ
ソピロリジン、２−オキソピペリジンなどが挙げられ
る。

【００２７】上記式（II）および（III）中、Ａｒは、
それぞれ置換基を有していてもよい（i）Ｃ_6-14アリー
ル基、（ii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および
酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上を含む５な
いし１１員の単環または縮合芳香族複素環基または（ii
i）キノン環基が好ましい。さらに好ましくは、ｉ）ニ
トロ基、ii）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基、iii）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ基、iv）ヒドロキシル基、v）アミノ基、vi）モノ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ基、vii）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミ
ノ基、viii）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ルスルホニルアミノ基、ix）１ないし３個のハロゲン原
子または x）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基で置換されていてもよいＣ_6-10アリールスルホニル
アミノ基で１ないし４個置換されていてもよいフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノリル、３−
キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、４−イソ
キノリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾオキサゾ
リル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ピリドチアオゾリ
ル、ｐ−ベンゾキノン−２−イル、１,４−ナフトキノ
ン−２−イル、アントラキノリル、５,６−クリセンキ
ノリルまたは５,８−ジオキソ−５,８−ジヒドロキノン
−６−イルである。特に、i）２−キノリル、ii）４−
キノニル、iii）１−イソキノニルまたは iv）ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキル基でそれぞれ置換さ
れていてもよい a）ｐ−ベンゾキノン−２−イルまたは
b）１,４−ナフトキノン−２−イルなどである。

【００２８】ＱはＣ_2-8アルキレン基などが好ましい。
特にＣ_3-6アルキレン基などが好ましい。特に、トリメ
チレン基［−(ＣＨ₂)₃−］、テトラメチレン基［−(Ｃ
Ｈ₂)₄−］などが好ましい。Ｒ¹は水素原子、シアノ基、
置換基を有していてもよいＣ_6-14アリール基、式

【化１７】 （式中、各記号は前記と同意義を示す）で示される基ま
たは −ＣＯ−Ｏ−Ｒ（Ｒは前記と同意義を示す。好ま
しくはＣ_1-6アルキル基を示す。）で示されるアシル基
などが好ましい。さらに好ましくは、シアノ基、置換基
を有していてもよいＣ_6-14アリール基である。中でも、
シアノ基または i）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル基または iii）ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基を１ないし３個、
好ましくは１個有していてもよい（a）フェニル基また
は（b）ナフチル基が好ましい。特に好ましくは、シア
ノ基または i）ハロゲン原子または ii）Ｃ_1-6アルコキ
シ基を１個有していてもよいフェニル基である。

【００２９】Ｒ³は水素原子が好ましい。Ｒ⁴はアシル基
が好ましい。該アシル基としては −ＣＯ−Ｒまたは −
ＳＯ₂−Ｒ（Ｒは前記と同意義を示す）で示されるアシ
ル基などが好ましい。中でも、Ｒがハロゲン原子または
Ｃ_1-6アルキル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_1-6
アルキル基またはＣ_6-14アリール基などが好ましい。Ｒ
²およびＲ²′は −ＣＯ−Ｒまたは −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ
（Ｒは前記と同意義を示す）で示されるアシル基などが
好ましい。中でも、Ｒが水素原子またはｉ）ハロゲン原
子、ii）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
基、iii）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ
基、iv）Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基またはV）
Ｃ_1-6アルキル基またはＣ_1-6アルコキシ基で置換されて
いてもよいＣ_6-14アリール基で１ないし３個置換されて
いてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_3-6シクロア
ルキル基または（c）Ｃ_6-14アリール基などが好まし
い。

【化１８】 ｍは２が好ましい。

【００３０】上記式（II）中、Ａｒが、ｉ）ニトロ基、
ii）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ii
i）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、i
v）ヒドロキシル基、v）アミノ基、vi）モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基、vii）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、vi
ii）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホ
ニルアミノ基、ix）１ないし３個のハロゲン原子または
ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基で置換さ
れていてもよいＣ_6-10アリールスルホニルアミノ基また
は x）ハロゲン原子で１ないし４個置換されていてもよ
いフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノリ
ル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリル、
４−イソキノリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ
オキサゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ピリドチ
アオゾリル、ｐ−ベンゾキノン−２−イル、１,４−ナ
フトキノン−２−イル、アントラキノニル、５,６−ク
リセンキノニルまたは５,８−ジオキソ−５,８−ジヒド
ロキノリン−６−イル、ＱがＣ_2-8アルキレン基、Ｒ¹が
シアノ基またはi）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル基またはiii）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ基を１ないし３個有し
ていてもよい（a）フェニル基または（b）ナフチル基、

【００３１】Ｒ³が水素原子、Ｒ⁴が −ＣＯ−Ｒまたは
−ＳＯ₂−Ｒ（Ｒは前記と同意義を示す）で示されるア
シル基（好ましくは、Ｒがハロゲン原子またはＣ_1-6ア
ルキル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基またはＣ_6-14アリール基） Ｒ²が −ＣＯ−Ｒまたは −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ（Ｒは前記
と同意義を示す）で示されるアシル基（好ましくは、Ｒ
が水素原子またはｉ）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル基、iii）ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、iv）Ｃ_1-6アルキル−
カルボニルオキシ基またはV）Ｃ_1-6アルキル基またはＣ
_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_6-14アリー
ル基で１ないし３個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6ア
ルキル基、（b）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（c）Ｃ
_6-14アリール基）、

【化１９】 である化合物が好ましい。

【００３２】上記式（III）中、Ｒ¹がシアノ基、置換基
を有していてもよいＣ_6-14アリール基、式

【化２０】 （式中、各記号は前記と同意義を示す）で示される基ま
たはアシル基、およびＲ²′がアシル基である化合物が
好ましい。

【００３３】さらに好ましくは、Ａｒが、ｉ）ニトロ
基、ii）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
基、iii）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ
基、iv）ヒドロキシル基、v）アミノ基、vi）モノ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ基、vii）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、viii）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル
スルホニルアミノ基、ix）１〜３個のハロゲン原子また
はハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基で置換
されていてもよいＣ_6-10アリールスルホニルアミノ基ま
たは x）ハロゲン原子で１ないし４個置換されていても
よいフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノ
リル、３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリ
ル、４−イソキノリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベ
ンゾオキサゾリル、２−ベンゾイミダゾリル、２−ピリ
ドチアオゾリル、ｐ−ベンゾキノン−２−イル、１,４
−ナフトキノン−２−イル、アントラキノニル、５,６
−クリセンキノニルまたは５,８−ジオキソ−５,８−ジ
ヒドロキノリン−６−イル、ＱがＣ_2-8アルキレン基、
Ｒ¹がシアノ基またはi）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル基またはiii）ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基を１〜３個有し
ていてもよい（a）フェニル基または（b）ナフチル基、

【００３４】Ｒ³が水素原子、Ｒ⁴が −ＣＯ−Ｒまたは
−ＳＯ₂−Ｒ（Ｒは前記と同意義を示す）で示されるア
シル基（好ましくは、Ｒがハロゲン原子またはＣ_1-6ア
ルキル基でそれぞれ置換されていてもよいＣ_1-6アルキ
ル基またはＣ_6-14アリール基） Ｒ²′が −ＣＯ−Ｒまたは −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ（Ｒは前
記と同意義を示す）で示されるアシル基（好ましくは、
Ｒが水素原子またはｉ）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル基、iii）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、iv）Ｃ_1-6アルキル
−カルボニルオキシ基またはV）Ｃ_1-6アルキル基または
Ｃ_1-6アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_6-14アリ
ール基で１〜３個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アル
キル基、（b）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（c）Ｃ
_6-14アリール基）、

【化２１】 である化合物である。

【００３５】前記化合物中、Ａｒが、ｉ）ニトロ基、i
i）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ii
i）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、i
v）ヒドロキシル基、v）アミノ基、vi）モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基、vii）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、vi
ii）ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルスルホ
ニルアミノ基、ix）１〜３個のハロゲン原子またはハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基で置換されて
いてもよいＣ_6-10アリールスルホニルアミノ基または
x）ハロゲン原子で１ないし４個置換されていてもよい
ｐ−ベンゾキノン−２−イル、１,４−ナフトキノン−
２−イル、アントラキノニル、５,６−クリセンキノニ
ルまたは５,８−ジオキソ−５,８−ジヒドロキノリン−
６−イル、Ｒ¹がi）ハロゲン原子、ii）ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルキル基またはiii）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルコキシ基を１〜３個有してい
てもよい（a）フェニル基または（b）ナフチル基、およ
びＲ²またはＲ²′が −ＣＯ−Ｒまたは −ＣＯ−ＮＨ−
Ｒ（Ｒは前記と同意義を示す）で示されるアシル基であ
るものも好ましい。Ｒ¹がシアノ基、およびＲ²またはＲ
²′が −ＣＯ−Ｒまたは −ＣＯ−ＮＨ−Ｒ（Ｒは前記
と同意義を示す）で示されるアシル基であるものも好ま
しい。

【００３６】Ａｒが、ｉ）ニトロ基、ii）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキル基、iii）ハロゲン化され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ基、iv）ヒドロキシル
基、v）アミノ基、vi）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、
vii）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、viii）ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_1-6アルキルスルホニルアミノ基、i
x）１〜３個のハロゲン原子またはハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ
_6-10アリールスルホニルアミノ基または x）ハロゲン原
子で１ないし４個置換されていてもよい２−キノリル、
３−キノリル、４−キノリル、１−イソキノリルまたは
４−イソキノリル、およびＲ¹が水素原子であるものも
好ましい。また、Ａｒがｉ）ハロゲン原子、ii）ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基およびiii）ハロ
ゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基から選ばれ
る置換基を１ないし４個有していてもよいａ）ｐ−ベン
ゾキノン−２−イル基またはｂ）１,４−ナフトキノン
−２−イル基、Ｒ¹がｉ）ハロゲン原子、ii）ハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルキル基およびiii）ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基から選ばれる
置換基を１ないし３個有していてもよいフェニル基、お
よびＲ²が式 −ＣＯ−Ｒ（式中、Ｒが１ないし３個のハ
ロゲン原子でそれぞれ置換されていてもよいＣ_1-6アル
キル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基またはフェニル基を示
す。）で示されるアシル基であるものがさらに好まし
い。

【００３７】化合物（II）および化合物（III）の塩と
しては、それぞれ例えば無機塩基との塩，有機塩基との
塩，無機酸との塩，有機酸との塩，塩基性または酸性ア
ミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適
な例としては、例えばナトリウム塩，カリウム塩などの
アルカリ金属塩；カルシウム塩，マグネシウム塩，バリ
ウム塩などのアルカリ土類金属塩；亜鉛，鉄，銅などの
遷移金属との塩；並びにアルミニウム塩，アンモニウム
塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例として
は、例えばトリメチルアミン，トリエチルアミン，ピリ
ジン，ピコリン，エタノールアミン，ジエタノールアミ
ン，トリエタノールアミン，ジシクロヘキシルアミン，
Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げ
られる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩
酸、臭化水素酸，硝酸，硫酸，リン酸などとの塩が挙げ
られる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ
酸、酢酸，トリフルオロ酢酸，フマール酸，シュウ酸，
酒石酸，マレイン酸，クエン酸，コハク酸，リンゴ酸，
メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエン
スルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸と
の塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン，
オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩
の好適な例としては例えばアスパラギン酸、グルタミン
酸などとの塩が挙げられる。中でも薬学的に許容される
塩が好ましい。例えば、アルカリ金属塩(例、ナトリウ
ム塩、カリウム塩など），アルカリ土類金属塩（例、カ
ルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など），また
は遷移金属塩(例、亜鉛、鉄、銅など）との塩などの無
機塩，アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官
能基を有する場合には塩酸塩、硫酸塩，リン酸塩，臭化
水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩，マレイン酸塩，
フマル酸塩，コハク酸塩，メタンスルホン酸塩，ｐ-ト
ルエンスルホン酸塩，クエン酸塩，酒石酸塩などの有機
酸塩が挙げられる。

【００３８】化合物（II）および化合物（III）の製造
法について述べる。化合物（II）および化合物（III）
は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準
じた方法等により得られる。反応式中の化合物の各記号
は前記と同意義を示す。

【化２２】 化合物（II）は、化合物（IIIa）またはその塩を、自体
公知の方法に従ってアシル化反応に付すことにより得ら
れる。例えば化合物（IIIa）またはその塩と式 Ｙ−Ｒ
²〔式中、Ｙは脱離基を、Ｒ²は前記と同意義を示す〕で
表わされる化合物またはその塩とを反応させ、化合物
（II）を得る。

【００３９】ここで、Ｙで示される「脱離基」として
は、例えばハロゲン原子（例、塩素、臭素、ヨウ素
等）、ハロゲン原子で１ないし３個置換されていてもよ
いＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスル
ホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ
等）、ハロゲン原子で１ないし４個置換されていてもよ
いＣ_6-10アリールスルホニルオキシ基（例、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−
ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メシチレンスルホニ
ルオキシ等）、Ｃ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシな
ど）、ハロゲン原子及びニトロ等から選ばれた１ないし
３個の置換基を有していてもよいＣ_6-10アリールオキシ
基（例、フェノキシ、ｐ−クロロフェノキシ、ｐ−ニト
ロフェノキシ等）等が用いられる。

【００４０】アシル化反応としては、自体公知の方法、
例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（J．Org．Chem.）26巻，782頁，１９６１年に記載の方
法等に従って行えばよい。例えば、化合物（IIIa）また
はその塩あるいはその反応性誘導体と式 Ｙ−Ｒ²（各
記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはそ
の塩とを塩基の存在下反応させる。該反応性誘導体とし
ては酸無水物、酸ハライド、活性化エステル、低級アル
キルエステルなどが挙げられる。該塩基としては、例え
ばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の
アルキルアミン類、ピリジンなどの含窒素芳香族複素環
類等が挙げられる。

【００４１】式 Ｙ−Ｒ² で表される化合物またはその
塩の使用量は、化合物（IIIa）に対して、約１ないし
１.２当量である。該塩基の使用量は、式 Ｙ−Ｒ² で
表される化合物に対して、約１ないし３当量である。こ
の反応に用いられる溶媒としては、該反応を阻害しない
ものであればいずれでもよく、例えばニトリル類（例、
アセトニトリル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジク
ロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、イソ
プロピルエーテル、１,２−ジメトキシエタン等）がな
どが挙げられる。反応温度は、約−２０℃ないし室温、
好ましくは室温である。反応時間は、用いる試薬類によ
り適宜選択すればよく、例えば約０.２ないし５時間で
ある。

【００４２】また、化合物（IIIa）および当量前後の対
応する有機酸（式 Ｒ²−ＯＨ で表される化合物）を不
活性溶媒（例、ハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル
等）に溶かし、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの
脱水縮合剤を約１ないし１.５量加えて反応させてもよ
い。反応時間は約−２０℃ないし室温、反応時間は約６
ないし１２時間である。カルバモイル化反応を行う場合
は、前記アシル化反応とほぼ同様の反応条件により行え
ばよく、必ずしも塩基を共存させる必要はない。化合物
（IIIa）は、その対応するカルボン酸化合物（V）また
はその塩から自体公知の方法、例えば特開平１−１０４
０３３号公報、パタイ（S．Patai）編のザ・ケミストリ
ー・オブ・アシド・デリバティブ・サプルメントＢ（Su
pplementB. The chemistry of acid derivatives）２巻
（John Wiley ＆ Sons）849-873頁（1992）に記載の方
法に準じた方法等により得られる。

【００４３】例えば、化合物（V）はそのカルボキシル
基の反応性誘導体を経て、ヒドロキシルアミンと塩基の
存在下、０ないし５０℃、好ましくは室温（０ないし３
０℃）で、１０分ないし２時間程度反応させ、化合物
（IIIa）を得る。該反応性誘導体としては、酸無水物、
酸ハライド、活性化エステルなどが挙げられる。該塩基
としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム等の炭酸水素酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金
属塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸の
アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物等の無機
塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン等のアルキルアミン類等の有機塩基などが挙げら
れる。

【００４４】ヒドロキシルアミンの使用量は、化合物
（V）に対して当量以上、好ましくは約２ないし５当量
である。塩基の使用量は、用いるヒドロキシルアミンの
２倍当量以上、好ましくは約４ないし１０当量である。
この反応で用いる溶媒としては、該反応を阻害しないも
のであればいずれでもよく、例えば水、アルコール類
（例、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イ
ソプロパノール等）、ニトリル類（例、アセトニトリル
等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、ク
ロロフォルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）が挙げられ
る。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を混合して用
いてもよい。反応温度は、約０ないし５０℃、好ましく
は室温である。反応時間は、約１０分ないし２時間であ
る。また、化合物（V）の低級アルキルエステル体とヒ
ドロキシルアミンとを、塩基の存在下で反応させて化合
物（IIIa）を得てもよい。この反応は、自体公知の方
法、例えば、新実験化学講座１４巻、１２２７頁、日本
化学会編記載の方法等に従って行えばよい。

【００４５】該塩基としては、例えばアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム
など）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド
類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミ
ド、リチウムヘキサメチルシラジド、ナトリウムヘキサ
メチルシラジド、カリウムヘキサメチルシラジドな
ど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アル
コキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）などの強塩基；
例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物
（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなど）などの無機塩基；例えばトリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（1,8−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕−7−ウンデセン）、ＤＢＮ（1,
5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン）などのア
ミン類あるいはピリジン、イミダゾール、２，６−ルチ
ジンなどの塩基性芳香族複素環化合物などの有機塩基等
が挙げられる。このうち、アルカリ金属またはアルカリ
土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシド
など）などの強塩基が好ましい。

【００４６】ヒドロキシルアミンの使用量は、該低級ア
ルキルエステル体に対して当量以上、好ましくは約３な
いし２０当量である。塩基の使用量は、ヒドロキシルア
ミンより過剰であればよく、例えばヒドロキシルアミン
に対して約１.２ないし２当量である。この反応に用い
られる溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば
いずれでもよく、例えばアルコール類（例、メタノー
ル、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノー
ル、tert−ブタノール、エチレングリコール、sec−ブ
タノール等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等）等が挙げられる。こ
れらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当割合で混合し
て用いてもよい。

【００４７】反応温度は、約−２０℃ないし５０℃、好
ましくは室温である。反応時間は、約１ないし１８時間
である。化合物（V）は自体公知の方法により合成され
る。化合物（V）中、Ｒ¹がキノン環の場合、特開昭６１
−４４８４０号に記載の方法またはこれに準じた方法に
より得られる。化合物（V）中、Ｒ¹がキノン環を除く芳
香族基の場合、例えば特開昭６３−４７７０７号、特開
昭５９−１０１４６５号に記載の方法またはこれらに準
じた方法により得られる。化合物（V）中、Ｒ¹がシアノ
基またはアリール基で、ｍが１の場合、例えば特開昭５
９−１０１４６５号に記載の方法またはこれに準じた方
法により得られる。

【００４８】化合物（V）中、Ｒ¹がシアノ基またはアリ
ール基で、ｍが２の場合、例えば以下の反応式で示され
る方法またはこれに準じた方法等により得られる。

【化２３】 上記式中、Ｒ⁵は低級アルキル基、Ｙ’は脱離基、その
他の記号は前記と同意義を示す。ここで、Ｒ⁵で示され
る「低級アルキル基」としては、例えばＣ_1-6アルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チルなど）等が用いられる。Ｙ’で示される「脱離基」
としては、前記Ｙで示される「脱離基」と同様のものが
挙げられる。化合物（Va）は、化合物（VI）またはその
塩と化合物（VII）またはその塩との置換反応後、得ら
れた化合物（VIII）またはその塩を加水分解反応に付す
ことにより得られる。

【００４９】該置換反応は、塩基の存在下に行えばよ
い。該塩基としては、例えば前記の強塩基、無機塩基、
有機塩基などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物
（VI）に対して約１ないし５当量、好ましくは約１ない
し３当量である。化合物（VII）の使用量は化合物（V
I）に対して約１ないし３当量である。この反応に用い
られる溶媒としては、該反応を阻害しないものであれば
よく、例えばアルコール類（例、メタノール、エタノー
ル等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン等）、ハロゲン化炭
化水素類（例、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等）、芳香族炭化水素類
（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類
（例、アセトニトリル等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド等）、ケトン類（例、アセトン、
メチルエチルケトン等）、スルホキシド類（例、ジメチ
ルスルホキシド等）などの単独あるいはこれらの二種以
上の混合系が挙げられる。中でも、エーテル類（例、Ｔ
ＨＦ、ジエチルエーテル等）、ニトリル類（例、アセト
ニトリル等）、酸アミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等）、ケトン類（例、アセトン等）などが好ま
しい。

【００５０】反応温度は約０℃ないし１００℃、好まし
くは約１０℃ないし５０℃である。反応時間は約５分な
いし１００時間、約１ないし５時間である。化合物（VI
II）の加水分解反応は、自体公知の酸加水分解またはア
ルカリ加水分解により行うことができる。また、この加
水分解工程は脱保護の工程を伴ってもよい。アルカリ加
水分解の場合、化合物（VIII）を溶媒（例、水、アルコ
ール類、エーテル類の単独あるいはこれら二種以上の混
合系）中、アルカリ（例えば、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の無機
塩基の水酸化物等）とを反応させる。該溶媒としては、
水−メタノールの混合溶媒が好ましい。アルカリとして
は、水酸化ナトリウムが好ましい。

【００５１】アルカリの使用量は、化合物（VIII）に対
して約２ないし１００当量、好ましくは約５ないし１０
当量である。反応温度は約１０℃ないし１２０℃、好ま
しくは約５０℃ないし１２０℃である。反応時間は約５
分ないし１００時間、好ましくは約１０ないし５０時間
である。好ましい反応系としては、溶媒が水−メタノー
ルの混合溶媒、反応温度が約５０℃ないし１２０℃、反
応時間が約１０ないし５０時間である。酸加水分解は、
化合物（VIII）を、過剰量の希塩酸単独あるいは希塩酸
と酢酸との共存下、室温ないし１２０℃で、０.５ない
し１８時間加熱撹拌すればよい。化合物（VI）の多くは
市販品として容易に入手可能である。

【００５２】化合物（V）中、Ｒ¹が式

【化２４】 （式中、各記号は前記と同意義を示す）で示される基の
場合、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに
準じた方法等により得られる。

【化２５】 上記式中、Ｒ⁶は低級アルキル基、その他の記号は前記
と同意義を示す。ここで、Ｒ⁶で示される「低級アルキ
ル基」としては、例えば前記Ｒ⁵で示される「Ｃ_1-6アル
キル基」と同様のものが挙げられる。

【００５３】化合物（Vb）中、ｍが１の場合は、化合物
（IX）またはその塩と化合物（X）またはその塩とを脱
水反応に付し、得られた化合物（XI）またはその塩を加
水分解反応に付すことにより得られる。化合物（Vb）
中、ｍが２の場合は、前記脱水反応と同時に還元反応を
行えばよい。該脱水反応は、自体公知の方法、例えば不
活性溶媒中、酸触媒（例、ｐ−トルエンスルホン酸等を
約１ないし１．５当量）の共存下、約１ないし１０時
間、加熱（約４０ないし１００℃）する方法等に従えば
よい。該還元反応は、自体公知の方法、例えば不活性溶
媒中、金属触媒（例、パラジウム−炭素等）存在下、約
１ないし１０気圧の水素圧下、約１ないし１０時間反応
する方法等に従えばよい。また、金属水素化物（例、水
素化シアノボロハイドライド等）をによる還元反応を行
ってもよい。この場合、アルコール溶媒（例、メタノー
ル、エタノール等）中、約１ないし５当量の金属水素化
物を室温ないし５０℃で、１ないし２４時間反応させれ
ばよい。

【００５４】該加水分解反応は、前記化合物（VIII）の
加水分解反応と同様の条件で行えばよい。前記本発明の
各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化
合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロ
キシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学など
で一般的に用いられるような保護基が導入されていても
よく、反応後に必要に応じて保護基を除去することによ
り目的化合物を得ることができる。アミノ基の保護基と
しては、例えばホルミル、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル
基（例、アセチル、エチルカルボニルなど）、Ｃ_1-6ア
ルキルオキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ_7-10アラ
ルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニルな
ど）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノメチレン基などが用いられる。これらの基は、１な
いし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、ニトロ基などで置換されていてもよい。

【００５５】カルボキシル基の保護基としては、例えば
Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェ
ニル基、トリチル基、シリル基などが用いられる。これ
らの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ_1-6アルキル
−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチル
カルボニルなど）、ニトロ基などで置換されていてもよ
い。ヒドロキシル基の保護基としては、例えばＣ_1-6ア
ルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、Ｃ
_7-10アラルキル基（例、ベンジルなど）、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニルな
ど）、ホルミル、ベンゾイル基、Ｃ_7-10アラルキル−カ
ルボニル基（例、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒ
ドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、シリル基な
どが用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ
_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピルな
ど）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例、ベンジル
など）、ニトロ基などで置換されていてもよい。

【００５６】また、これらの保護基の除去方法として
は、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、
例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニル
ヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウ
ム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジ
ウムなどを使用する方法などが用いられる。化合物（I
I）または化合物（III）は、公知の手段、例えば溶媒抽
出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィ
ーなどによって単離精製することができる。また、化合
物（II）または化合物（III）の原料化合物またはその
塩は、前記と同様の公知の手段などによって単離精製す
ることができるが、単離することなくそのまま反応混合
物として次の工程の原料として供されてもよい。

【００５７】化合物（II）が、光学異性体、立体異性
体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これ
らも化合物（II）として含有される。化合物（II）また
は（III）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、
回転異性体を含有する場合、自体公知の合成手法、分離
手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例
えば、化合物（II）または（III）に光学異性体が存在
する場合には、該化合物から分割された光学異性体も本
発明に包含される。光学異性体は自体公知の方法により
製造することができる。具体的には、光学活性な合成中
間体を用いる、または、最終物のラセミ体の混合物を常
法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。

【００５８】光学分割法としては、自体公知の方法、例
えば分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー
法等が用いられる。 １）分別再結晶法 ラセミ体と光学活性な化合物とで塩を形成させ、これを
分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を
経てフリーの光学異性体を得る方法。 ２）キラルカラム法 ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラ
ルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマト
グラフィの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社
製）などのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加
し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒
（例、エタノール、メタノール、アセトニトリル）を単
独あるいは混合した溶液として展開させることにより、
光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラ
フィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ
（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用
して分離する。 ３）ジアステレオマー法 ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によって
ジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段
（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィ法等）などを
経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処
理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学
異性体を得る方法。例えば、本発明の化合物が分子内に
水酸基または１,２級アミノ基を有する場合、該化合物
と光学活性な有機酸（例えば、ＭＰＴＡ〔α−メトキシ
−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）
−メントキシ酢酸等）などとを縮合反応に付すことによ
り、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオ
マーが得られる。一方、本発明の化合物がカルボン酸基
を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコ
ール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミ
ド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。
分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩
基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学
異性体に変換される。

【００５９】上記式（IV）中、Ａｒ¹またはＡｒ²で示さ
れる「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族
基」としては、例えば芳香族炭化水素基、芳香族複素環
基などがあげられ、さらにキノン環基なども用いられ
る。好ましくは、芳香族炭化水素基、芳香族複素環基で
ある。該「芳香族炭化水素基」としては、例えば炭素数
６ないし１４個の単環式あるいは縮合多環式芳香族炭化
水素基などが挙げられる。その具体例としてはフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アンス
リルなどのＣ_6-14アリール基などが挙げられる。このう
ちフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが好ましい。

【００６０】該「芳香族複素環基」としては、例えば炭
素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選
ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を
含む５ないし１１員の単環またはその縮合芳香族複素環
基などが挙げられる。具体的には、チオフェン、ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン、ベンゾ〔ｂ〕フラン、ベンズイミダ
ゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベン
ズイソチアゾール、ナフト〔２，３−ｂ〕チオフェン、
チアントレン、フラン、イソインドリジン、キサントレ
ン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラ
ゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジ
ン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾー
ル、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリ
ン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾ
リン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フ
ェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾー
ル、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾー
ル、フラザン、フェノキサジン、イソクロマンなどの芳
香族複素環、あるいはこれらの環が１個あるいは複数個
（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環
等）と縮合して形成された環から任意の水素原子を除い
てできる１価基などが挙げられる。「芳香族複素環基」
の好ましい例としては、２−ピリジル、３−ピリジル、
４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノ
リル、５−キノリル、８−キノリル、１−イソキノリ
ル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキ
ノリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インド
リル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ〔ｂ〕チエニ
ル、ベンゾ〔ｂ〕フラニル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−チアゾリルなどが挙げられる。さらに好ましく
は、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリ
ル、８−キノリル、２−ベンゾチアゾリル、１−イソキ
ノリル、２−チエニル、２−チアゾリルなどである。該
「キノン環基」はキノン環から１個の水素を除いた基で
あり、例えばｐ−ベンゾキノン、１,４−ナフトキノ
ン、アントラキノン、５,６−クリセンキノン、５,８−
ジオキソ−５,８−ジヒドロキノリンなどが挙げられ
る。

【００６１】Ａｒ¹またはＡｒ²で示される「置換基を有
していてもよい芳香族基」の置換基としては、例えばハ
ロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、
Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、
エチレンジオキシなど）、ニトロ基、シアノ基、ハロゲ
ン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化さ
れていてもよいＣ_3-6シクロアルキル基（例、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキ
シ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノな
ど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、
プロピオニルなど）、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキ
シ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ルなど）、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカル
バモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモ
イルなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基（例、
ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなど）、
Ｃ_6-10アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモ
イル、ナフチルカルバモイルなど）、スルホ基、Ｃ_1-6
アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチル
スルホニルなど）、Ｃ_6-10アリール基（例、フェニル、
ナフチルなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ基（例、フェニ
ルオキシ、ナフチルオキシなど）、モノ−Ｃ_1-6アルキ
ルカルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキ
シ、エチルカルバモイルオキシなど）、モノ−Ｃ_1-6ア
ルキルカルボキサミド基（例、メチルカルボキサミド、
エチルカルボキサミドなど）などが挙げられる。

【００６２】上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルキル基」としては、例えば１ないし３個のハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有して
いてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチ
ル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが挙
げられ、具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチ
ル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオ
ロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３
−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,
４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、
６,６,６−トリフルオロヘキシルなどが挙げられる。上
記「ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアルキル
基」としては、例えば１ないし３個のハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していて
もよいＣ_3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）
などがあげられ、具体例としては、例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
２,２,３,３−テトラフルオロシクロペンチル、４−ク
ロロシクロヘキシルなど）などがあげられる。

【００６３】上記「ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ基」としては、例えば１ないし３個のハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有し
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブ
トキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシなど）などが
挙げられ、具体例としては、例えばメトキシ、ジフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、２,２,
２−トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、４,４,４−トリフルオロブトキシ、イソ
ブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシなどが挙げられる。上記「ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキルチオ基」としては、例えば１ない
し３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）を有していてもよいＣ_1-6アルキルチオ基
（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプ
ロピルチオ、n-ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブ
チルチオなど）などがあげられ、具体例としては、メチ
ルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチ
オ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブ
チルチオ、４,４,４−トリフルオロブチルチオ、ペンチ
ルチオ、ヘキシルチオなどが挙げられる。

【００６４】該「置換基を有していてもよい芳香族基」
の「芳香族基」は、例えば上記の置換基をその環上の置
換可能な位置に、１ないし５個、好ましくは１ないし３
個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は同一
または異なっていてもよい。Ａｒ¹またはＡｒ²で示され
る「置換基を有していてもよい芳香族基」の置換基とし
て、好ましくは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていて
もよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルコキシ基、シアノ基、ヒドロキシル基および
モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイルオキシ基から選ばれ
る置換基１〜３個などが挙げられる。Ｑで示される「酸
素原子または硫黄原子を含有していてもよく、かつ置換
基を有していてもよい２価の脂肪族炭化水素基」の「酸
素原子または硫黄原子を含有していてもよい２価の脂肪
族炭化水素」は、例えば飽和または不飽和の脂肪族炭化
水素の異なった２個の炭素原子に結合する水素原子を１
個ずつ取り除いてでき、酸素原子または硫黄原子を炭素
原子間あるいは末端のいずれの位置に１ないし２個、好
ましくは１個含有していてもよい２価の基を示す。この
うち炭素数が２ないし８個のものが好ましい。

【００６５】具体的な例としては、 （i）Ｃ_2-8アルキレン基（例、

【化２６】 （ii）Ｃ_2-8アルケニレン基（例、−CH₂−CH＝CH−，−
CH₂−CH＝CH−CH₂−，−CH₂−CH₂−CH＝CH−，−CH＝CH
−CH₂−CH₂−CH₂−，−CH₂−CH₂−CH₂−CH₂−CH＝CH−
等） （iii）アルキニレン基（例、

【化２７】 （iv）式 −(CH₂)n−Ｍ−(CH₂)ｍ− 〔式中、Ｍは、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ₂を、ｎおよび
ｍは、それぞれ０ないし８（好ましくは１ないし４）の
整数を示し、かつ、ｎ＋ｍは２ないし８の整数を示す〕
で表される基などがあげられる。

【００６６】さらに好ましくは、Ｃ_3-7アルキレン基
（例、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレンなど）、Ｃ_2-6アルケニレン基
（例、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンタニ
レン、ヘキサニレンなど）、Ｃ_3-7アルキニレン基
（例、プロピニレン、ブタニレン、ペンタニレンなど）
などが挙げられる。炭素数が４ないし６個の直鎖状のも
のが特に好ましい。１個の硫黄原子を含有していてもよ
い直鎖状Ｃ_4-6アルキレン基も好ましい。該「酸素原子
または硫黄原子を含有していてもよい２価の脂肪族炭化
水素」が有していてもよい置換基としては、例えばＣ
_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）などが挙げられる。
該置換基は置換可能な位置に１〜５個置換されていても
よく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一また
は異っていてもよい。

【００６７】Ｒ¹、Ｒ²またはＲ³で示される「アシル
基」としては、例えば、式 −ＣＯ−Ｒ⁴、−ＣＯＮＨ
−Ｒ⁴、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ⁴、−ＣＳ−ＮＨ−Ｒ⁴、−ＣＳ
−Ｏ−Ｒ⁴（式中、Ｒ⁴は水素原子、置換基を有していて
もよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素
環基を示す）で表わされるアシル基または式 −ＳＯ₂
−Ｒ^4a、−ＳＯ−Ｒ^4a（式中、Ｒ^4aは置換基を有してい
てもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複
素環基を示す）で表わされるアシル基などがあげられ
る。このうち好ましくは、−ＣＯ−Ｒ⁴、−ＣＯＮＨ−
Ｒ⁴、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ⁴、−ＣＳ−Ｏ−Ｒ₄（式中、Ｒ⁴は
前記と同意義）である。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ^4a
で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の
「炭化水素基」は、炭化水素化合物から水素原子を１個
取り除いた基を示し、その例としては、例えばアルキル
基、アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、ア
ラルキル基などの鎖状または環状炭化水素基があげられ
る。このうち、以下のような炭素数１ないし１６個の鎖
状または環状炭化水素基などが好ましい。Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ
³、Ｒ⁴またはＲ^4aで示される「置換基を有していてもよ
い炭化水素基」の「炭化水素基」は、炭化水素化合物か
ら水素原子を１個取り除いた基を示し、その例として
は、例えばアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル
基、アリール基、アラルキル基などの鎖状または環状炭
化水素基が挙げられる。このうち、以下のような炭素数
１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基などが好ま
しい。

【００６８】a）Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ルなど）、 b）Ｃ_2-6アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソ
プロペニル、ブテニル、イソブテニル、sec−ブテニル
など）、 c）Ｃ_2-6アルキニル基（例えば、プロパルギル、エチニ
ル、ブチニル、１−ヘキシニルなど）、 d）Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、１ないし３個のＣ_1-6
アルコキシ基（例、メトキシなど）を有していてもよい
ベンゼン環と縮合していてもよいシクロヘキシルな
ど）、 e）Ｃ_6-14アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、ビフェニル、２−インデニル、２−
アンスリルなど）、好ましくはフェニル基、 f）Ｃ_7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチ
ル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフ
チルメチル、２−ナフチルメチル、２−ジフェニルエチ
ル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−
フェニルペンチルなど）、好ましくはベンジル基。 このうち、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-14アリール基などが
好ましい。

【００６９】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ^4aで示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」
としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基（例、
メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ
基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6シクロアル
キル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ
基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキルチオ
基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノなど）、ジ
−Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基
（例、アセチル、エチルカルボニルなど）、カルボキシ
ル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニルなど）、カルバモイル基、モノ
−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基（例、メチルカルバモ
イル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_1-6アルキル
カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチル
カルバモイルなど）、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホ
ニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルな
ど）、Ｃ_6-10アリール（例、フェニル基など）、Ｃ_6-10
アリールオキシ基（例、フェニルオキシ基など）、５ま
たは６員の複素環基などが挙げられる。

【００７０】上記の「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキル基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6
シクロアルキル基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルコキシ基」、「ハロゲン化されていてもよいＣ
_1-6アルキルチオ基」としては、例えば前記のＡｒ¹、Ａ
ｒ²で示される芳香族基の置換基で詳述したものと同様
のものなどが挙げられる。上記の「５または６員の複素
環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素、酸素およ
び硫黄から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５
または６員の複素環基等が挙げられる。具体的には、例
えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４
−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニ
ル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１
−または２−ピペラジニル、モルホリノ、２−チエニ
ル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−
ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−
イソチアゾリル、３−イソオキサゾリルなどが挙げられ
る。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭
化水素基」は、例えば前記の置換基を、炭化水素基の置
換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個
有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換
基は同一または異なっていてもよい。

【００７１】Ｒ⁴またはＲ^4aで示される「置換基を有し
ていてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例え
ば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子か
ら選ばれた１種または２種、好ましくは、１個ないし３
個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の（単環式または
２環式）複素環基などがあげられ、例えば１−，２−ま
たは３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニ
ル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジ
ノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２−
ピペラジニル、モルホリニルなどの非芳香性複素環基、
または、例えば２−チエニル、３−チエニル、２−ピリ
ジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−
フリル、２−、３−、４−、５−または８−キノリル、
４−イソキノリル、ピラジニル、２−または４−ピリミ
ジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダ
ジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、
１−インドリル、２−イソインドリルなどの芳香族複素
環基などが挙げられる。このうち、芳香族複素環基が好
ましい。さらに好ましくは、例えば炭素原子以外に窒素
原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３
個のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族複素環基
（例えば、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジ
ル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）などが挙げられ
る。特に好ましくは、単環性（５ないし６員）窒素含有
芳香族基（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−
ピリジル、２−ピロリル、２−イミダゾリル、２−ピラ
ジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル等）、特
に２−ピリジルである。

【００７２】該「置換基を有していてもよい複素環基」
の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例
えば前記Ｒ⁴またはＲ^4aの「置換基を有していてもよい
炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものな
どが同様の個数用いられる。Ｘで示される電子吸引基と
しては、例えばシアノ基、アシル基、ニトロ基、ハロゲ
ン原子などが挙げられる。上記「アシル基」としては、
例えば前記のＲ¹、Ｒ²またはＲ³で示される「アシル
基」と同様のものなどが挙げられる。Ｘで示される「置
換基を有していてもよい芳香族基」としては、例えば前
記Ａｒ¹またはＡｒ²で示される「置換基を有していても
よい芳香族基」と同様のものなどが挙げられる。

【００７３】Ｒ²とＲ³が隣接する窒素原子と共に形成す
る「置換基を有していてもよい含窒素複素環」の「含窒
素複素環」としては、例えば炭素原子以外に少なくとも
１個の窒素原子を含み酸素原子、窒素原子または硫黄原
子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいて
もよい５ないし７員含窒素複素環などが挙げられる。具
体的には、例えばピペリジン、モルホリン、チオモルホ
リン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、２−オキソ
アゼチジン、２−オキソピロリジン、２−オキソピペリ
ジンなどが挙げられる。該「置換基を有していてもよい
含窒素複素環」の「置換基」としては、例えば前記Ａｒ
¹またはＡｒ²で示される「置換基を有していてもよい芳
香族基」が有していてもよい置換基などが同様の個数用
いられてもよい。Ｘで示される「置換基を有していても
よい水酸基」としては、例えば、式−ＯＲ⁵（式中、Ｒ⁵
は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置
換基を有していてもよい複素環基またはアシル基を示
す）で表わされる基などがあげられる。Ｒ⁵で示される
「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換
基を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記
Ｒ⁴で示される「置換基を有していてもよい炭化水素
基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同
様のものなどがそれぞれあげられる。Ｒ⁵で示される
「アシル基」としては、例えば前記Ｒ¹で示される「ア
シル基」と同様のものなどがあげられる。Ｘで示される
「置換基を有していてもよいメルカプト基」としては、
例えば、式 −ＳＲ⁶（式中、Ｒ⁶は前記Ｒ⁵と同意義）
で表わされる基などがあげられる。

【００７４】化合物（IV）中、Ａｒ¹またはＡｒ²は、そ
れぞれ置換基を有していてもよい（i）Ｃ_6-14アリール
基または（ii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子およ
び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上を含む５
ないし１１員の単環または縮合芳香族複素環基が好まし
い。さらに好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレ
ンジオキシ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されて
いてもよいＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていても
よいＣ_1-6アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい
Ｃ_1-6アルキルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モ
ノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、カルボキシル基、
Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モ
ノ−Ｃ_1-6アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキ
ル−カルバモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホ
ニル基、フェニル基またはフェニルオキシ基で１ないし
４個置換されていてもよいフェニル、１−ナフチル、２
−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジ
ル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−
キノリル、８−キノリル、２−ベンゾチアゾリル、１−
イソキノリル、２−チエニルまたは２−チアゾリルなど
である。ＱはＣ_2-8アルキレン基などが好ましい。

【００７５】Ｒ¹は水素原子またはアシル基が好まし
い。さらに好ましくは、アシル基である。該アシル基と
しては、式 −ＣＯ−Ｒ⁴、−ＣＯＮＨ−Ｒ⁴、−ＣＯ−
Ｏ−Ｒ⁴、−ＣＳ−ＮＨ−Ｒ⁴または−ＣＳ−ＯＲ⁴（Ｒ⁴
は置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を
有していてもよい複素環基を示す）で表わされるアシル
基などが好ましい。このうち、−ＣＯ−Ｒ⁴、−ＣＯＮ
Ｈ−Ｒ⁴（Ｒ⁴は前記と同意義）が特に好ましい。Ｒ
⁴は、それぞれ置換基を有していてもよい（i）Ｃ_1-6ア
ルキル基または（ii）Ｃ_6-14アリール基が好ましい。Ｘ
は電子吸引基が好ましい。さらに好ましくは、シアノ基
またはアシル基である。該アシル基としては −ＣＯ−
Ｏ−Ｒ⁴で示されるアシル基が好ましい。Ｘは特にシア
ノ基が好ましい。

【００７６】化合物（IV）としては、Ａｒ¹およびＡｒ²
が、それぞれ、ハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキレンジオキ
シ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン化されていてもよ
いＣ_1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_3-6
シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6
アルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アル
キルチオ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6
アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、Ｃ_1-6
アルキル−カルボニル基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アル
コキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6
アルキル−カルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキル−カル
バモイル基、スルホ基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基、
Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１な
いし３個それぞれ置換されていてもよいフェニル、１−
ナフチル、２−ナフチル、２−ピリジル、３−ピリジ
ル、４−ピリジル、２−キノリル、３−キノリル、４−
キノリル、５−キノリル、８−キノリルまたは２−ベン
ゾチアゾリル、２−チエニル、２−チアゾリルまたはイ
ソキノリル、ＱがＣ_2-8アルキレン基、

【００７７】Ｒ¹が水素原子またはアシル基、およびＸ
が電子吸引基である化合物が好ましい。さらに、Ａｒ¹
およびＡｒ²が、それぞれハロゲン原子またはハロゲン
化されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基でそれぞれ置換
されていてもよいフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−
キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリ
ル、８−キノリルまたは２−ベンゾチアゾリル、２−チ
エニル、２−チアゾリルまたは１−イソキノリル、Ｑが
直鎖状Ｃ_4-6アルキレン基、Ｒ¹が水素原子または式 −
ＣＯ−Ｒ⁴または−ＣＯＮＨ−Ｒ⁴で示されるアシル基、
Ｒ⁴がそれぞれ置換基（例、ハロゲン原子、ハロゲン化
されていてもよいＣ_1-6アルキル、ハロゲン化されてい
てもよいＣ_1-6アルコキシ）を有していてもよい（i）Ｃ
_1-6アルキル基、（ii）Ｃ_6-14アリール基または（iii）
単環性窒素含有芳香族基およびＸがシアノ基である化合
物が好ましい。

【００７８】化合物（IV）の塩としては、前記化合物
（II）または（III）と同様なものが挙げられる。化合
物（IV）またはその塩（以下、単に「化合物（IV）」と
略称する）の製造法について以下に述べる。化合物（I
V）は、その対応するカルボン酸化合物（XII）から自体
公知の方法、例えば特開平１−１０４０３３号公報、パ
タイ（S．Patai）編の ザ ケミストリー オブ アシ
ド デリバティブ サプルメントＢ（Supplement B. Th
e chemistry of acid derivatives）２巻（John Wiley
＆ Sons）849-873頁（1992）に記載の方法に準じた方法
等により得られる。

【化２８】 例えば、化合物（XII）はそのカルボキシル基の反応性
誘導体を経て、ヒドロキシルアミン類と塩基の存在下、
０ないし５０℃、好ましくは室温（０ないし３０℃）
で、１０分ないし２時間程度反応させ、化合物（IV^b）
を得る。該反応性誘導体としては、酸無水物、酸ハライ
ド、活性化エステルなどが挙げられる。

【００７９】ヒドロキシルアミン類としては、式 ＮＨ
₂−ＯＲ^1b（式中、Ｒ^1bは水素原子または置換基を有し
ていてもよい炭化水素基を示す）で表される化合物また
はその塩（例、塩酸塩等）等が用いられる。ここで、Ｒ
^1bで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」
は、Ｒ¹で定義したものと同様のものである。該塩基と
しては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
等の炭酸水素酸のアルカリ金属またはアルカリ土類金属
塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸のア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアル
カリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物等の無機塩
基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルア
ミン等のアルキルアミン類等の有機塩基などが挙げられ
る。

【００８０】ヒドロキシルアミン類の使用量は、化合物
（XII）に対して当量以上、好ましくは約２ないし５当
量である。塩基の使用量は、用いるヒドロキシルアミン
の２倍当量以上、好ましくは約４ないし１０当量であ
る。この反応で用いる溶媒としては、該反応を阻害しな
いものであればいずれでもよく、例えば水、アルコール
類（例、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール等）、ニトリル類（例、アセトニトリ
ル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、
クロロフォルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）が挙げられ
る。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を混合して用
いてもよい。

【００８１】反応温度は、約０ないし５０℃、好ましく
は室温である。反応時間は、約１０分ないし２時間であ
る。また、化合物（IV）の低級アルキルエステル体とヒ
ドロキシルアミン類とを、塩基の存在下で反応させて化
合物（XIII）を得てもよい。この反応は、自体公知の方
法、例えば、新実験化学講座１４巻、１２２７頁、日本
化学会編記載の方法等に従って行えばよい。該ヒドロキ
シルアミン類としては、上記の式 ＮＨ₂−ＯＲ^1bで表
される化合物またはその塩などが挙げられる。

【００８２】該塩基としては、例えばアルカリ金属また
はアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム
など）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド
類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウム
ジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミ
ド、リチウムヘキサメチルシラジド、ナトリウムヘキサ
メチルシラジド、カリウムヘキサメチルシラジドな
ど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アル
コキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムｔ−ブトキシドなど）などの強塩基；
例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物
（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチ
ウム、水酸化バリウムなど）、アルカリ金属またはアル
カリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸セシウムなど）、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウムなど）などの無機塩基；例えばトリエチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（1,8−ジ
アザビシクロ〔5.4.0〕−7−ウンデセン）、ＤＢＮ（1,
5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕ノン−5−エン）などのア
ミン類あるいはピリジン、イミダゾール、２，６−ルチ
ジンなどの塩基性複素環化合物などの有機塩基等が挙げ
られる。このうち、アルカリ金属またはアルカリ土類金
属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウム ｔ−ブトキシドなど）
などの強塩基が好ましい。

【００８３】ヒドロキシルアミン類の使用量は、該低級
アルキルエステル体に対して当量以上、好ましくは約３
ないし２０当量である。塩基の使用量は、ヒドロキシル
アミン類より過剰であればよく、例えばヒドロキシルア
ミン類に対して約１.２ないし２当量である。この反応
に用いられる溶媒としては、該反応を阻害しないもので
あればいずれでもよく、例えばアルコール類（例、メタ
ノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノ
ール、tert−ブタノール、エチレングリコール、sec−
ブタノール等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等）等が挙げられる。
これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当割合で混合
して用いてもよい。

【００８４】反応温度は、約−２０℃ないし５０℃、好
ましくは室温である。反応時間は、約１ないし１８時間
である。Ｒ^1bが水素の場合、化合物（IV^b'）を、自体公
知の方法に従ってアシル化反応またはアルキル化反応に
付して化合物（IV^a）を得る。

【化２９】 例えば化合物（IV^b'）と式 Ｙ−Ｒ^1a〔式中、Ｙは脱離
基を、Ｒ^1aはアシル基または置換基を有していてもよい
炭化水素基を示す〕で表わされる化合物またはその塩と
を反応させ、化合物（IV^a）を得る。ここで、Ｙで示さ
れる「脱離基」としては、例えばハロゲン原子（例、塩
素、臭素、ヨウ素等）、ハロゲン原子で１ないし３個置
換されていてもよいＣ_1-4アルキルスルホニルオキシ基
（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンス
ルホニルオキシ等）、ハロゲン原子で１ないし４個置換
されていてもよいＣ_6-10アリールスルホニルオキシ基
（例、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホ
ニルオキシ、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ、メ
シチレンスルホニルオキシ等）、Ｃ_1-6アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシなど）、ハロゲン原子及びニトロ等から選
ばれた１ないし３個の置換基を有していてもよいＣ_6-10
アリールオキシ基（例、フェノキシ、ｐ−クロロフェノ
キシ、ｐ−ニトロフェノキシ等）等が用いられる。

【００８５】Ｒ^1aで示される「アシル基」、「置換基を
有していてもよい炭化水素基」としては、Ｒ¹で定義し
たものと同様のものが挙げられる。アシル化反応として
は、自体公知の方法、例えばジャーナル・オブ・オーガ
ニック・ケミストリー（J．Org．Chem.）26巻，782頁，
１９６１年に記載の方法等に従って行えばよい。例え
ば、化合物（IV^b'）またはその塩あるいはその反応性誘
導体と式 Ｙ−Ｒ^1a'（Ｒ^1a’はアシル基を示す）で表
される化合物またはその塩とを塩基の存在下反応させ
る。該反応性誘導体としては酸無水物、酸ハライド、活
性化エステル、低級アルキルエステルなどが挙げられ
る。該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等のアルキルアミン類、ピリジン
などの含窒素芳香族複素環類等が挙げられる。式 Ｙ−
Ｒ^1a'で表される化合物またはその塩の使用量は、化合
物（IV^b'）に対して、約１ないし１.２当量である。該
塩基の使用量は、式 Ｙ−Ｒ^1a'で表される化合物に対
して、約１ないし３当量である。

【００８６】この反応に用いられる溶媒としては、該反
応を阻害しないものであればいずれでもよく、例えばニ
トリル類（例、アセトニトリル等）、ハロゲン化炭化水
素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテ
ル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、イソプロピルエーテル、１,２−ジメトキシ
エタン等）がなどが挙げられる。反応温度は、約−２０
℃ないし室温、好ましくは室温である。反応時間は、用
いる試薬類により適宜選択すればよく、例えば約０.２
ないし５時間である。また、化合物（IV^b'）および当量
前後の対応する有機酸（式 Ｒ^1a−ＯＨ で表される化
合物）を不活性溶媒（例、ハロゲン化炭化水素類、アセ
トニトリル等）に溶かし、ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどの脱水縮合剤を約１ないし１.５量加えて反応
させてもよい。反応時間は約−２０℃ないし室温、反応
時間は約６ないし１２時間である。カルバモイル化反応
を行う場合は、前記アシル化反応とほぼ同様の反応条件
により行えばよく、必ずしも塩基を共存させる必要はな
い。

【００８７】アルキル化反応としては、自体公知の方
法、例えばリチャード・ラロック（Richard C. Laroc
k）著 コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフ
ォーメーション（Comprehensive Organic Transformati
on）ブイシーエイチ・パブリッシャーズ・インク社出版
（ＶＣＨ Publishers lnc.）などに記載の方法あるい
はそれに準じた方法を用いて、化合物（IV^b'）から化合
物（IV^a）を得ればよい。化合物（XII）は、自体公知の
方法、例えば、前記の Bulletin de la SocieteChimiqu
e France, 1345-1350頁、(1956）または同1314-1317
頁、(1964）等に記載の方法またはそれに準じた方法に
より得られる。

【００８８】その具体例のひとつとして下記製造法が挙
げられるが、この方法に限定されるわけではない。

【化３０】 〔式中、Ｒ⁵は低級アルキルを、他の各記号は前記と同
意義を示す〕 例えば、化合物（XIII）と化合物（XIV）との置換反応
を行い化合物（XV）を得、次いで加水分解反応に付すこ
とにより化合物（II）を得ることができる。該置換反応
は、化合物（XIII）と化合物（XIV）とを塩基の存在下
おこなえばよい。塩基としては、前記の強塩基、無機塩
基、有機塩基等が用いられる。このうち好ましくは、強
塩基である。無機塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナ
トリウムが好ましい。有機塩基としてはＤＢＵが好まし
い。

【００８９】塩基の使用量は、化合物（XIII）に対して
約１ないし５当量、好ましくは約１ないし３当量であ
る。化合物（XIV）の使用量は、化合物（XIII）に対し
て約１ないし３当量である。この反応に用いられる溶媒
としては、該反応を阻害しないものであればよく、例え
ばアルコール類（例、メタノール、エタノール等）、エ
ーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）、ジオキサン等）、ハロゲン化炭化水素類
（例、ジクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素等）、芳香族炭化水素類（例、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例、ア
セトニトリル等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等）、ケトン類（例、アセトン、メチルエ
チルケトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホ
キシド等）などの単独あるいはこれらの二種以上の混合
系が挙げられる。中でも、エーテル類（例、ＴＨＦ、ジ
エチルエーテル等）、ニトリル類（例、アセトニトリル
等）、酸アミド類（例、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
等）、ケトン類（例、アセトン等）などが好ましい。

【００９０】反応温度は約０℃ないし１００℃、好まし
くは約１０℃ないし５０℃である。反応時間は約５分な
いし１００時間、約１ないし５時間である。化合物（X
V）の加水分解反応は、自体公知の酸加水分解またはア
ルカリ加水分解により行うことができる。また、この加
水分解工程は脱保護の工程を伴ってもよい。アルカリ加
水分解の場合、化合物（XV）を溶媒（例、水、アルコー
ル類、エーテル類の単独あるいはこれら二種以上の混合
系）中、アルカリ（例えば、水酸化リチウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の無機塩
基の水酸化物等）とを反応させる。該溶媒としては、水
−メタノールの混合溶媒が好ましい。アルカリとして
は、水酸化ナトリウムが好ましい。アルカリの使用量
は、化合物（XV）に対して約２ないし１００当量、好ま
しくは約５ないし１０当量である。

【００９１】反応温度は約１０℃ないし１２０℃、好ま
しくは約５０℃ないし１２０℃である。反応時間は約５
分ないし１００時間、好ましくは約１０ないし５０時間
である。好ましい反応系としては、溶媒が水−メタノー
ルの混合溶媒、反応温度が約５０℃ないし１２０℃、反
応時間が約１０ないし５０時間である。酸加水分解は、
化合物（XV）を、過剰量の希塩酸単独あるいは希塩酸と
酢酸との共存下、室温ないし１２０℃で、０.５ないし
１８時間加熱撹拌すればよい。化合物（XIII）の多くは
市販品として容易に入手可能であり、また、自体公知の
方法、例えばケミカル・アブストラクト、64巻、2026
頁、1966年 記載の方法等により容易に合成できる。さ
らに、Ａr¹ およびＡr² のどちらかが２−ピリジル、２
−ベンゾチアゾリル、２−キノリルまたは２−チアゾリ
ルの場合、それぞれ対応する、２−ブロモピリジン、２
−クロロベンゾチアゾール、２−クロロキノリルまたは
２−ブロモチアゾールなどと式 Ａr³−CH₂−Ｘ 〔式中、Ａr³ は置換基を有していてもよい芳香族基、
Ｘは前記と同意義を示す〕で表される化合物とを塩基の
共存下に反応させることにより、化合物（XIII）とする
ことができる。

【００９２】Ａr³ で示される「置換基を有していても
よい芳香族基」としては、Ａr¹またはＡr²で示される
「置換基を有していてもよい芳香族基」と同様のものが
等が挙げられる。塩基としては、例えば前記の強塩基な
どが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XV）に対し
て約１ないし５当量、好ましくは約１ないし３当量であ
る。反応に用いる溶媒としては、例えば前記のアルコー
ル類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化
水素類、ニトリル類、酸アミド類、ケトン類、スルホキ
シド類などの単独あるいはこれらの二種以上の混合系が
挙げられる。中でもＴＨＦ、エチルエーテル、アセトニ
トリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが好まし
い。反応温度は約０℃ないし１００℃、好ましくは約１
０℃ないし５０℃である。反応時間は約５分ないし１０
０時間、好ましくは約１ないし５時間である。

【００９３】化合物（XIV）は、自体公知の方法、例え
ば前記の Bulletin de la Societe Chimique France, 1
345-1350頁（1956）等に記載の方法またはそれに準じた
方法により得られる。前記の各反応および原料化合物合
成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ
基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、こ
れらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるよう
な保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じ
て保護基を除去することにより目的化合物を得ることが
できる。アミノ基の保護基としては、例えばホルミル
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プ
ロピオニル、ペンテニルなど）、Ｃ_1-6アルコキシカル
ボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ルなど）、ベンゾイル基、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニ
ル基（例、ベンジルカルボニルなど）、トリチル基、フ
タロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが
用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原
子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基
などで置換されていてもよい。

【００９４】カルボキシル基の保護基としては、例えば
Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェ
ニル基、トリチル基、シリル基などが用いられる。これ
らの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル基、Ｃ_1-6アルキ
ル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチ
ルカルボニルなど）、ニトロ基などで置換されていても
よい。ヒドロキシル基の保護基としては、例えばＣ_1-6
アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、
Ｃ_7-10アラルキル基（例、ベンジルなど）、ホルミル
基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プ
ロピオニル、ペンテニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ_7-10
アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニルな
ど）、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル
基、シリル基などが用いられる。これらの基は、１ない
し３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ
−プロピルなど）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基
（例、ベンジルなど）、ニトロ基などで置換されていて
もよい。

【００９５】また、これらの保護基の除去方法として
は、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、
例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニル
ヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウ
ム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジ
ウムなどを使用する方法などが用いられる。化合物（I
V）またはその塩は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液
性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなど
によって単離精製することができる。また、化合物（I
V）の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の
手段などによって単離精製することができるが、単離す
ることなくそのまま反応混合物として次の工程の原料と
して供されてもよい。化合物（IV）またはその塩が、光
学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有
する場合には、これらも化合物（IV）に含有されるとと
もに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを
単品として得ることができる。例えば、化合物（IV）に
光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割され
た光学異性体も化合物（IV）に包含される。光学異性体
は自体公知の方法により製造することができる。具体的
には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物
のラセミ体の混合物を常法に従って光学分割することに
より光学異性体を得る。光学分割法としては、自体公知
の方法、例えば前記化合物（II）または（III）で述べ
たと同様の方法が用いられる。

【００９６】本発明で用いる化合物の金属塩は公知の手
法によって容易に製造される。用いる化合物ならびに金
属あるいはその当量関係によって異なるものの、通常は
ヒドロキサム酸誘導体と金属の比は１：１あるいは２：
１となる。また、場合により、水，酢酸，アルコールな
どが各１ないし２当量配位する場合もある。製造法とし
ては、ヒドロキサム酸誘導体（１当量）を任意の溶媒
（好ましくは、エタノール、メタノールなどのアルコー
ル性溶媒あるいは酢酸、ジメチルホルムアミドなどが挙
げられ、中でもアルコール性溶媒が好ましい）に溶解
し、室温ないし８０℃で、０.５ないし４倍当量の金属
塩の溶液（通常は水あるいはアルコール性溶液）と混合
し、必要に応じて溶媒を除くか他の溶媒に置換すること
によって目的とした塩を固体として得ることができる。

【００９７】本発明に用いられる好ましい生体内分解性
ポリマーの具体例としては、例えばα-ヒドロキシ酸類
（例、グリコール酸、乳酸等）、ヒドロキシジカルボン
酸類（例、リンゴ酸等）、ヒドロキシトリカルボン酸
（例、クエン酸等）等の１種以上から無触媒脱水重縮合
で合成され、遊離のカルボキシル基を有する重合体ある
いはこれらの混合物、ポリ-α-シアノアクリル酸エステ
ル、ポリアミノ酸（例、ポリ-γ-ベンジル-L-グルタミ
ン酸等）、無水マレイン酸系重合体（例、スチレン-マ
レイン酸重合体等）等が挙げられる。重合の形式は、ラ
ンダム、ブロック、グラフトのいずれでもよい。また、
上記α-ヒドロキシ酸類、ヒドロキシジカルボン酸類、
ヒドロキシトリカルボン酸類が分子内に光学活性中心を
有する場合、Ｄ−，Ｌ−，ＤＬ−体のいずれも用いるこ
とができる。これらの中で、末端に遊離のカルボキシル
基を有する生体内分解性ポリマー、例えばα-ヒドロキ
シ酸類（例、グリコール酸、乳酸等）から合成された重
合体（例、乳酸−グリコール酸共重合体等）、ポリ-α-
シアノアクリル酸エステル等が好ましい。さらに好まし
くはα-ヒドロキシ酸類から合成された重合体、特に好
ましくは乳酸-グリコール酸共重合体である。

【００９８】生体内分解性ポリマーとして乳酸-グリコ
ール酸共重合体又は重合体を用いる場合、その組成比
（モル％）は約１００／０ないし約４０／６０が好まし
く、約９０／１０約ないし５０／５０が更に好ましい。
本明細書においては、ポリ乳酸、ポリグリコール酸など
単重合体も含めて、単に乳酸-グリコール酸共重合体と
称することがある。前記乳酸-グリコール酸共重合体の
重量平均分子量は、約３，０００ないし約２０，０００
が好ましく、さらに約５，０００から約２０，０００が
特に好ましい。また、乳酸-グリコール酸重合体の分散
度（重量平均分子量／数平均分子量）は約１．２ないし
約４．０が好ましく、約１．５ないし約３．５が更に好
ましい。

【００９９】乳酸-グリコール酸共重合体の分解・消失
速度は、組成比あるいは重量平均分子量によって大きく
変化するが、一般的にはグリコール酸分率が低いほど分
解・消失が遅いため、グリコール酸分率を低くするかあ
るいは分子量を大きくすることによって放出期間を長く
することができる。逆に、グリコール酸分率を高くする
あるいは分子量を小さくすることによって放出期間を短
くすることもできる。長期間（例えば、１ないし４カ
月）型徐放性製剤とするには、前記組成比および重量平
均分子量の範囲の乳酸-グリコール酸重合体が好まし
い。

【０１００】なお、本明細書での重量平均分子量、数平
均分子量および分散度とは、重量平均分子量が１２０，
０００、５２，０００、２２，０００、９，２００、
５，０５０、２，９５０、１，０５０、５８０、１６２
の９種類のポリスチレンを基準物質としてゲルパーミエ
ーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリ
スチレン換算の分子量および算出した分散度をいう。測
定は、ＧＰＣカラムＫＦ８０４Ｌ ｘ ２（昭和電工
製）、ＲＩモニター Ｌ-３３００（日立製作所製）を使
用し、移動相としてクロロホルムを用いて行った。ま
た、末端に遊離のカルボキシル基を有する生体内分解性
ポリマーとは、末端基定量による数平均分子量と上記の
ＧＰＣ測定による数平均分子量がほぼ一致するポリマー
であり、末端基定量による数平均分子量は以下のように
して算出される。

【０１０１】約１ｇないし約３ｇの生体内分解性ポリマ
ーをアセトン(25 ml)とメタノール(5 ml)との混合溶媒
に溶解し、フェノールフタレインを指示薬としてこの溶
液中のカルボキシル基を0.05 N アルコール性水酸化カ
リウム溶液で、室温で撹拌下、速やかに滴定して末端基
定量による数平均分子量を次式で算出した。 末端基定量による数平均分子量＝２００００Ａ／Ｂ Ａ：生体内分解性ポリマーの質量（ｇ） Ｂ：滴定終点までに添加した 0.05 N アルコール性水酸
化カリウム溶液 (ml) 末端基定量による数平均分子量が絶対値であるのに対し
て、ＧＰＣ測定による数平均分子量は、各種分析・解析
条件（例えば、移動相の種類、カラムの種類、基準物
質、スライス幅の選択、ベースラインの選択等）によっ
て変動する相対値であるため、一義的な数値化は困難で
あるが、両測定による数平均分子量がほぼ一致すると
は、例えば、α−ヒドロキシ酸類から合成された重合体
において、末端基定量による数平均分子量がＧＰＣ測定
による数平均分子量の約０．５倍から約２倍の範囲内で
あることをいう。好ましくは、約０．７倍から約１．５
倍の範囲内であることをいう。

【０１０２】例えば、１種類以上のα-ヒドロキシ酸類
から無触媒脱水重縮合法で合成され、末端に遊離のカル
ボキシル基を有する重合体では、ＧＰＣ測定による数平
均分子量と末端基定量による数平均分子量とがほぼ一致
する。これに対し、環状二量体から触媒を用いて開環重
合法で合成され、末端に遊離のカルボキシル基を本質的
には有しない重合体では、末端基定量による数平均分子
量がＧＰＣ測定による数平均分子量の約２倍以上に大き
く上回る。この相違によって末端に遊離のカルボキシル
基を有する重合体は、末端に遊離のカルボキシル基を有
しない重合体と明確に区別することができる。末端に遊
離のカルボキシル基を有する乳酸-グリコール酸共重合
体は、公知の製造法（例えば、特開昭６１−２８５２１
号公報参照）で問題なく製造できる。

【０１０３】本発明で用いられる金属は、生体に悪影響
を及ぼさない金属であれば特に限定されず、例えば２価
（例、鉄、亜鉛、銅、カルシウム、マグネシウム、アル
ミニウム、スズ、マンガン等）、３価（例、鉄、アルミ
ニウム、マンガン等）、４価（例、スズ等）などの多価
金属が用いられる。これらの金属は、無機物あるいは有
機物等との化合物または金属酸化物（以下、金属化合物
と称する）などとして用いられる。多価金属の好ましい
具体例としては、例えば鉄、アルミニウム、亜鉛、カル
シウム、マグネシウム等が挙げられる。多価金属の特に
好ましい具体例としては、鉄、亜鉛、カルシウム、マグ
ネシウムが挙げられる。無機物としては、例えばハロゲ
ン化水素（例、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ
化水素酸等）、硫酸、硝酸、チオシアン酸等の無機酸等
が用いられる。有機物としては、例えば脂肪族カルボン
酸、芳香族酸などの有機酸、及びアセチルアセトン等が
用いられる。脂肪族カルボン酸は、好ましくは炭素数１
ないし９の脂肪族カルボン酸（例、脂肪族モノカルボン
酸、脂肪族ジカルボン酸、脂肪族トリカルボン酸など）
等が用いられる。脂肪族カルボン酸は、飽和あるいは不
飽和のいずれであってもよい。

【０１０４】脂肪族モノカルボン酸としては、例えば炭
素数１ないし９の飽和脂肪族モノカルボン酸（例、炭
酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、
エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸
等）および炭素数２ないし９の不飽和脂肪族モノカルボ
ン酸（例、アクリル酸、プロピオール酸、メタクリル
酸、クロトン酸、イソクロトン酸等）などが用いられ
る。脂肪族ジカルボン酸としては，例えば炭素数２ない
し９の飽和脂肪族ジカルボン酸（例、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸等）および炭
素数２ないし９の不飽和脂肪族ジカルボン酸（例、マレ
イン酸、フマル酸、シトラコン酸、メサコン酸等）など
が用いられる。

【０１０５】脂肪族トリカルボン酸としては、例えば炭
素数２ないし９の飽和脂肪族トリカルボン酸（例、トリ
カルバリル酸、1,2,3-ブタントリカルボン酸等）などが
用いられる。前記の脂肪族カルボン酸は、水酸基を１な
いし２個有していてもよく、このような例としては、例
えばグリコール酸、乳酸、グリセリン酸、タルトロン
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等が挙げられる。脂肪
族カルボン酸は、好ましくは脂肪族モノカルボン酸であ
る。さらに好ましくは炭素数２ないし９の脂肪族モノカ
ルボン酸である。脂肪族カルボン酸の特に好ましい具体
例としては酢酸が挙げられる。芳香族酸としては、例え
ば安息香酸、サリチル酸、フェノールスルホン酸などが
用いられる。

【０１０６】金属化合物の具体例としては、鉄と無機酸
との塩〔例、ハロゲン化鉄（例、塩化鉄、臭化鉄、ヨウ
化鉄、フッ化鉄等）、硫酸鉄、硝酸鉄、チオシアン酸鉄
等〕、鉄と有機酸との塩〔例、脂肪族カルボン酸鉄塩
（例、炭酸鉄、酢酸鉄、グリコール酸鉄、乳酸鉄、酒石
酸鉄等）、芳香族鉄塩（例、安息香酸鉄、サリチル酸
鉄、フェノールスルホン酸鉄等）〕、鉄アセチルアセト
ナートなど、亜鉛と無機酸との塩〔例、ハロゲン化亜鉛
（例、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、フッ化亜鉛
等）、硫酸亜鉛、硝酸亜鉛、チオシアン酸亜鉛等〕、亜
鉛と有機酸との塩〔例、脂肪族カルボン酸亜鉛塩（例、
炭酸亜鉛、酢酸亜鉛、グリコール酸亜鉛、乳酸亜鉛、酒
石酸亜鉛等）、芳香族亜鉛塩（例、安息香酸亜鉛、サリ
チル酸亜鉛、フェノールスルホン酸亜鉛等）〕、亜鉛ア
セチルアセトナートなど、カルシウムと無機酸との塩
〔例、ハロゲン化カルシウム（例、塩化カルシウム、臭
化カルシウム、ヨウ化カルシウム、フッ化カルシウム
等）、硫酸カルシウム、硝酸カルシウム、チオシアン酸
カルシウム等〕、カルシウムと有機酸との塩〔例、脂肪
族カルボン酸カルシウム塩（例、炭酸カルシウム、酢酸
カルシウム、プロピオン酸カルシウム、シュウ酸カルシ
ウム、酒石酸カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カ
ルシウム、グルコン酸カルシウム等）、芳香族カルシウ
ム塩（例、安息香酸カルシウム、サリチル酸カルシウム
等）〕、カルシウムアセチルアセトナートなど、

【０１０７】マグネシウムと無機酸との塩〔例、ハロゲ
ン化マグネシウム（例、塩化マグネシウム、臭化マグネ
シウム、ヨウ化マグネシウム、フッ化マグネシウム
等）、硫酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、チオシア
ン酸マグネシウム等〕、マグネシウムと有機酸との塩
〔例、脂肪族カルボン酸マグネシウム塩（例、炭酸マグ
ネシウム、酢酸マグネシウム、プロピオン酸マグネシウ
ム、シュウ酸マグネシウム、酒石酸マグネシウム、乳酸
マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルコン酸マグ
ネシウム等）、芳香族マグネシウム塩（例、安息香酸マ
グネシウム、サリチル酸マグネシウム等）〕、マグネシ
ウムアセチルアセトナートなど、及び金属酸化物（例、
酸化鉄、酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化マグネシウ
ム、酸化アルミニウム、酸化銅、酸化マンガン等）が挙
げられる。金属化合物は、好ましくは塩化鉄、鉄アセチ
ルアセトナート、酢酸亜鉛、亜鉛アセチルアセトナー
ト、酢酸カルシウム、カルシウムアセチルアセトナー
ト、酢酸マグネシウム、マグネシウムアセチルアセトナ
ート、酸化亜鉛等が用いられる。本発明のヒドロキサム
酸類と塩を形成させる場合の好ましい金属塩としては、
金属イオンの無機酸（例えば、塩酸塩，硫酸塩）あるい
は有機酸塩（酢酸，ギ酸，トリフルオロ酢酸あるいはメ
タンスルホン酸などが挙げられる)が挙げられ、その具
体例としては、酢酸マグネシウム，酢酸亜鉛，酢酸鉄な
どが挙げられる。

【０１０８】本願発明においては、末端の遊離のカルボ
キシル基を多価金属塩にした生体内分解性ポリマー（以
下、生体内分解性ポリマーの金属塩と称する）は、例え
ば生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液と金属化合物の
水溶液とによるＷ／Ｏ型あるいはＯ／Ｗ型エマルショ
ン、生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液に固体の金属
化合物を分散させたＳ／Ｏ型エマルション、金属化合物
と生体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液などを水中乾
燥法、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれらに準ずる方
法によって脱溶媒することにより得られる。この工程に
おいて生体内分解性ポリマーと塩を形成しなかった有機
物あるいは無機物を除去することが望ましい。前記有機
溶媒は，沸点が約１２０℃以下であることが望ましい。
該有機溶媒としてはハロゲン化炭化水素（例、ジクロロ
メタン、クロロホルム、四塩化炭素等）、アルコール類
（例、エタノール、メタノール等）、アセトニトリル、
アセトン等が挙げられる。これらは適宜の割合で混合し
て用いてもよい。有機溶媒は，好ましくはジクロロメタ
ン、アセトニトリル、アセトン等である。特に好ましく
はジクロロメタン、アセトンである。

【０１０９】生体内分解性ポリマーの金属塩中の金属含
量は、好ましくは約０．０１ないし約５％（ｗ／ｗ）、
さらに好ましくは約０．０２ないし約４％（ｗ／ｗ）、
特に好ましくは約０．０５ないし約２％（ｗ／ｗ）であ
る。なお、生体内分解性ポリマーの金属塩中の金属含量
は、例えば原子吸光法等の方法により定量できる。生体
内分解性ポリマーの金属塩は以下に詳述する方法、例え
ば水中乾燥法，相分離法，噴霧乾燥法等で製造できる。 （I）水中乾燥法 本方法においては、生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶
液と金属化合物の水溶液とから調製されるＷ／Ｏ型エマ
ルション、生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液に固体
の金属化合物を分散させたＳ／Ｏ型エマルション、金属
化合物と生体内分解性ポリマーとの有機溶媒溶液（以
下、油相と称することもある）をまず調製する。この際
の有機溶媒溶液中の生体内分解性ポリマーの濃度は、そ
の分子量あるいは有機溶媒の種類によって異なるが、例
えば約０．０１ないし約９０％（ｗ／ｗ）、さらに好ま
しくは約０．１ないし８０％（ｗ／ｗ）、特に好ましく
は約１ないし７０％（ｗ／ｗ）である。

【０１１０】金属化合物の水溶液と生体内分解性ポリマ
ーの有機溶媒溶液とからエマルションを調製する場合、
金属化合物の水溶液中濃度および水溶液体積は各金属化
合物の水への溶解度によってそれぞれ異なるが、末端基
定量で算出される生体内分解性ポリマーの末端カルボキ
シル基のモル数に対する添加金属のモル数の比として約
１／５０ないし約１００、さらに好ましくは約１／２５
ないし約５０、特に好ましくは約１／１０ないし２５で
ある。金属化合物を固体で生体内分解性ポリマーの有機
溶媒溶液に分散しＳ／Ｏエマルションを調製する場合、
添加金属化合物中の金属のモル数の末端基定量で算出さ
れる生体内分解性ポリマーの末端カルボキシルのモル数
に対する比は約１／５０ないし約１００、さらに好まし
くは約１／２５ないし約５０、特に好ましくは約１／１
０ないし約２５である。

【０１１１】これらの乳化・分散は、例えばタービン型
撹拌機、ホモジナイザー等を用いて公知操作で行える。
金属化合物を生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液に溶
解する場合、金属化合物量はその有機溶媒への溶解度に
よって異なるが、添加金属のモル数の末端基定量で算出
される生体内分解性ポリマーの末端カルボキシルのモル
数に対する比として約１／５０ないし約５０、さらに好
ましくは約１／２５ないし約２５、特に好ましくは約１
／１０ないし約１０である。次いで調製した金属化合物
と生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液とのエマルショ
ン、あるいは金属化合物と生体内分解性ポリマーとの有
機溶媒溶液を新たに添加した水と接触させて脱溶媒及び
同時に生体内分解性ポリマーと塩を形成しなかった金属
化合物の除去を行う。

【０１１２】その際に使用する水の体積は、例えば油相
体積の約１／１０ないし約５，０００倍から選ばれる。
さらに好ましくは約１／５ないし約２，０００倍から選
ばれる。特に好ましくは約１／２ないし約１，０００倍
から選ばれる。水中乾燥の後、遠心分離などの方法によ
り生体内分解性ポリマーの金属塩を含む有機溶媒相を集
め、次いで減圧乾燥により有機溶媒を揮発させて生体内
分解性ポリマーの金属塩を得る。あるいは、前記の新た
に添加する水相（Ｗ₂）中にアニオン性界面活性剤、ノ
ニオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導
体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カ
ルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチン、ヒア
ルロン酸などの乳化剤を加えて形成させたＯ／Ｗ₂エマ
ルションから公知の脱溶媒の方法（例えばプロペラ型撹
拌機あるいはマグネチィックスターラーなどで撹拌しな
がら常圧もしくは徐々に減圧して溶媒を蒸発させる方
法、ロータリーエバポレーターなどを用いて真空度を調
節しながら溶媒を蒸発させる方法など）に従って脱溶媒
し、生体内分解性ポリマーの金属塩を得ることもでき
る。

【０１１３】該乳化剤は、１種類または２種類以上を組
み合わせて用いてもよく、その水相中の濃度は約０．０
０１ないし約２０％（ｗ／ｗ）の範囲から適宜選択でき
る。さらに好ましくは約０．０１ないし約１０％（ｗ／
ｗ）、特に好ましくは約０．０５ないし約５％（ｗ／
ｗ）の範囲である。また、このＷ₂水相中に、油相中に
水溶液または固体で分散あるいは溶解させた金属化合物
と同一または異なった金属化合物を溶解させてもよい。
この際の金属化合物濃度は約０．０１ないし約２０％
（ｗ／ｗ）、さらに好ましくは約０．１ないし約１０％
（ｗ／ｗ）である。前記のようにして得られる生体内分
解性ポリマーの金属塩に付着している乳化剤等の不純物
を水で除去した後、凍結乾燥する。

【０１１４】（II）相分離法 本法によって生体内分解性ポリマーの金属塩を製造する
場合には、前記（I）の水中乾燥法に記載した油相に、
コアセルベーション剤を撹拌下徐々に加えて生体内分解
性ポリマーの金属塩を析出、固化させる。該コアセルベ
ーション剤は油相体積の約０．０１ないし約１，０００
倍から選ばれる。さらに好ましくは約０．０５ないし約
５００倍から選ばれる。特に好ましくは約０．１ないし
約２００倍から選ばれる。コアセルベーション剤として
は、生体内分解性ポリマーの金属塩を溶解する有機溶媒
と混和する、高分子系、鉱物油系または植物油系の化合
物等で生体内分解性ポリマーの金属塩を溶解しないもの
であれば特に限定はされない。具体的には、例えばシリ
コン油、ゴマ油、大豆油、コーン油、綿実油、ココナッ
ツ油、アマニ油、鉱物油、n-ヘキサン、n-ヘプタンなど
が用いられる。これらは２種類以上混合して使用しても
よい。このようにして得られた生体内分解性ポリマーの
金属塩を遠心分離などで分取した後、ヘプタン等で繰り
返し洗浄してコアセルベーション剤等を除去し、減圧乾
燥する。または前記（I）の水中乾燥法で記載と同様の
方法で洗浄を行った後、凍結乾燥する。

【０１１５】（III）噴霧乾燥法 本法によって生体内分解性ポリマーの金属塩を製造する
場合には、前記（I）の水中乾燥法で記載した油相、あ
るいは金属化合物を溶解した生体内分解性ポリマーの有
機溶媒溶液を新たに添加する水と接触させて脱溶媒およ
び生体内分解性ポリマーと塩を形成しなかった金属化合
物を除去した油相をノズルを用いてスプレードライヤー
（噴霧乾燥器）の乾燥室内に噴霧し、極めて短時間内に
微粒化液滴内の有機溶媒を揮発させ、微粒状の生体内分
解性ポリマーの金属塩を調製する。該ノズルとしては、
例えば二流体ノズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型
等が用いられる。この後、必要であれば前記（I）の水
中乾燥法で記載したと同様の方法で洗浄を行った後、凍
結乾燥してもよい。

【０１１６】生体内分解性ポリマーの金属塩は、例えば
金属化合物溶液中に生体内分解性ポリマーを分散した
後、濾過、遠心分離などの公知の方法で生体内分解性ポ
リマーの金属塩を形成しなかったものを除去して減圧乾
燥あるいは凍結乾燥しても製造できる。ヒドロキサム酸
類の多価金属塩は公知の方法で製造され，例えばヒドロ
キサム酸類の溶液中と金属化合物あるいはその溶液とを
接触させることにより製造される。ヒドロキサム酸類と
金属化合物とのモル比は、例えば約１／５ないし約１０
０、さらに好ましくは約１／３ないし約５０、特に好ま
しくは約１ないし約１０である。接触時のｐＨ、温度等
の条件は、ヒドロキサム酸類が分解しないかぎり特に限
定されない。このようにして得られたヒドロキサム酸類
の金属塩は、必要に応じて抽出等の洗浄操作を行った
後、凍結乾燥あるいは減圧乾燥に付す。

【０１１７】以下に、徐放性製剤として例えばマイクロ
カプセルを製造する場合の製造方法について記述する。 （Ａ）水中乾燥法 本方法では、前記（I）の記載に準じた条件あるいは方
法でマイクロカプセルを製造する。即ち、（i）生体内
分解性ポリマーの金属塩の有機溶媒溶液とヒドロキサム
酸類の水溶液とから調製されるＷ／Ｏ型エマルション、
生体内分解性ポリマーの金属塩の有機溶媒溶液にヒドロ
キサム酸類を分散したＳ／Ｏ型エマルション、ヒドロキ
サム酸類と生体内分解性ポリマーの金属塩との有機溶媒
溶液、（ii）生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶液とヒ
ドロキサム酸類の金属塩の水溶液とから調製されるＷ／
Ｏ型エマルション、生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶
液にヒドロキサム酸類の金属塩を分散したＳ／Ｏ型エマ
ルション、ヒドロキサム酸類の金属塩と生体内分解性ポ
リマーとの有機溶媒溶液、（iii）生体内分解性ポリマ
ーの金属塩の有機溶媒溶液とヒドロキサム酸類の金属塩
の水溶液とから調製されるＷ／Ｏ型エマルション、生体
内分解性ポリマーの金属塩の有機溶媒溶液にヒドロキサ
ム酸類の金属塩を分散したＳ／Ｏ型エマルション、ヒド
ロキサム酸類の金属塩と生体内分解性ポリマーの金属塩
との有機溶媒溶液、または（iv）ヒドロキサム酸、生体
内分解性ポリマー及び金属化合物を分散または溶解させ
た有機溶媒溶液（以下，（i）〜（iv）の有機溶媒溶液
を薬物を含んだ油相と称することもある）をまず調製す
る。

【０１１８】この際の有機溶媒溶液中の生体内分解性ポ
リマーまたはその金属塩の濃度は金属、生体内分解性ポ
リマーの種類、分子量あるいは有機溶媒の種類によって
異なるが、例えば約０．０１ないし約９０％（ｗ／
ｗ）、さらに好ましくは約０．１ないし約８０％（ｗ／
ｗ）、特に好ましくは約１ないし約７０％（ｗ／ｗ）で
ある。生体内分解性ポリマーの金属塩の有機溶媒溶液と
ヒドロキサム酸類の水溶液とから、生体内分解性ポリマ
ーの有機溶媒溶液とヒドロキサム酸類の金属塩の水溶液
とから、または生体内分解性ポリマーの金属塩の有機溶
媒溶液とヒドロキサム酸類の金属塩の水溶液とからＷ／
Ｏ型エマルションを調製する場合、ヒドロキサム酸類ま
たはヒドロキサム酸類の金属塩の水溶液中での濃度は、
各々の水への溶解度によってそれぞれ異なるが、例えば
約０．００１ないし約１００％（ｗ／ｖ）、さらに好ま
しくは約０．００５ないし約８０％（ｗ／ｖ）、特に好
ましくは約０．０１ないし約７０％（ｗ／ｖ）である。
この際、該水溶液中にｐＨ調節剤、安定化剤、保存剤等
を加えてもよい。

【０１１９】ヒドロキサム酸類の水溶液と生体内分解性
ポリマーの金属塩の有機溶媒溶液、ヒドロキサム酸類の
金属塩の水溶液と生体内分解性ポリマーの有機溶媒溶
液、またはヒドロキサム酸類の金属塩の水溶液と生体内
分解性ポリマーの金属塩の有機溶媒溶液との容積比は約
１／１，０００ないし約１、さらに好ましくは約１／１
００ないし約１／２、特に好ましくは約１／５０ないし
約１／３である。ヒドロキサム酸類を生体内分解性ポリ
マーの金属塩の有機溶媒溶液に溶解あるいは分散する場
合、ヒドロキサム酸類の金属塩を生体内分解性ポリマー
の有機溶媒溶液に溶解あるいは分散する場合、またはヒ
ドロキサム酸類の金属塩を生体内分解性ポリマーの金属
塩の有機溶媒溶液に溶解あるいは分散する場合における
生体内分解性ポリマーまたはその金属塩の有機溶媒溶液
中での濃度は、前記と同様の濃度であり、ヒドロキサム
酸類と生体内分解性ポリマーの金属塩との重量比、ヒド
ロキサム酸類の金属塩と生体内分解性ポリマーとの重量
比、またはヒドロキサム酸類の金属塩と生体内分解性ポ
リマーの金属塩との重量比は約１／１，０００ないし約
１、さらに好ましくは約１／２００ないし約１／２、特
に好ましくは約１／１００ないし約１／５である。

【０１２０】ついで、調製された薬物を含んだ油相（Ｗ
／Ｏ型エマルション、Ｓ／Ｏ型エマルションあるいは溶
液、以下これらを総括的にＯｄと称することがある）を
さらに水相中に加えてＯｄ／Ｗ型エマルションを形成さ
せた後、油相中の溶媒を除去してマイクロカプセルを調
製する。調製されたマイクロカプセルは、遠心分離ある
いは濾過して分取した後，マイクロカプセルの表面に付
着している乳化剤などを水で繰り返し除去し、再び水な
どに分散して凍結乾燥する。その後、必要であれば、減
圧下加温してマイクロカプセル中の水分および有機溶媒
の除去をさらに行う。その際の条件としては、好ましく
は毎分１０ないし２０℃の昇温速度の条件下で、示差走
査熱量計で求めた生体内分解性ポリマーの中間点ガラス
転移温度あるいはこれよりも５℃以上高い温度で、一般
的にはマイクロカプセル自体が所定の温度に達した後、
1 週間以内あるいは２ないし３日以内、より好ましくは
１２時間以上、２４時間以内行う。

【０１２１】（Ｂ）相分離法 本法によってマイクロカプセルを製造する場合には，前
記（Ａ）の薬物を含んだ油相（Ｏｄ）に前記（II）と同
様な条件あるいは方法でコアセルベーション剤を撹拌下
徐々に加えてマイクロカプセルを析出、固化させる。得
られたマイクロカプセルは、前記（II）と同様にして分
取、洗浄してコアセルベーション剤および遊離のヒドロ
キサム酸類等を除去する。その後、必要であれば前記
（Ａ）と同様にして減圧下加温してマイクロカプセル中
の水分および有機溶媒の除去をさらに行う。水中乾燥法
および相分離法での製造工程中でのマイクロカプセル同
士の凝集を防ぐために凝集防止剤を加えてもよい。該凝
集防止剤としては、例えばマンニトール、ラクトース、
ブドウ糖、デンプン類（例、コーンスターチ等）などの
水溶性多糖、グリシン等のアミノ酸、フィブリン、コラ
ーゲン等のタンパク質、塩化ナトリウム、リン酸水素ナ
トリウム等の無機塩類などが挙げられる。

【０１２２】（Ｃ）噴霧乾燥法 本法によってマイクロカプセルを製造する場合には，前
記（Ａ）の薬物を含んだ油相（Ｏｄ）を前記（III）と
同様に噴霧乾燥に付してマイクロカプセルを製造する。
得られたマイクロカプセルは、必要であれば前記（Ａ）
と同様にして減圧下加温してマイクロカプセル中の水分
および有機溶媒の除去をさらに行う。

【０１２３】徐放性製剤は、例えば前記で得られたマイ
クロカプセルをそのままあるいはマイクロカプセルを原
料物質として種々の剤形に製剤化し、筋肉内、皮下、臓
器などへの注射剤または埋め込み剤、鼻腔、直腸、子宮
などへの経粘膜剤、経口剤〔例、カプセル剤（例、硬カ
プセル剤、軟カプセル剤等）、顆粒剤、散剤等の固形製
剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の液剤等〕などとして
投与することができる。徐放性製剤は、特に注射剤であ
ることが好ましい。前記方法で得られたマイクロカプセ
ルを注射剤とするには、マイクロカプセルを分散剤
（例、Tween 80、HCO-60等の界面活性剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の
多糖類等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパ
ラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニト
ール、ソルビトール、ブドウ糖等）、局所麻酔剤（例、
塩酸キシロカイン、クロロブタノール等）などと共に水
性懸濁剤とするか、ゴマ油、コーン油などの植物油また
はレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中
鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール 812等）と
共に分散して油性懸濁剤として徐放性注射剤とする。

【０１２４】徐放性製剤がマイクロカプセルである場
合，微粒子であることが特に好ましい。マイクロカプセ
ルの粒子径は，懸濁注射剤として使用する場合にはその
分散度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば平
均粒子径として約０．１ないし約３００μｍの範囲が挙
げられる。好ましくは、約１ないし約１５０μｍの範囲
の平均粒子径である。さらに好ましくは、約２ないし約
１００μｍ の範囲の平均粒子径である。マイクロカプ
セルは、マイクロスフィアと称することもある。前記の
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を
無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添
加する方法等が挙げられるが特に限定されない。

【０１２５】本発明の徐放性製剤は，低毒性で哺乳動物
（例、ヒト、牛、豚、犬、ネコ、マウス、ラット、ウサ
ギ等）に対して安全に用いることができる。本願発明の
ヒドロキサム酸類の徐放性製剤は、ヒドロキサム酸類が
例えば大脳における神経細胞変性抑制作用、脳組織破壊
抑制作用、マクロファージ系細胞および大脳細胞におけ
るサイトカインの産生抑制作用等を有している場合、哺
乳動物（例、人、馬、牛、犬、猫、ラット、マウス、猿
等）における神経変性抑制剤として有用であり、神経変
性による機能障害、例えば神経変性疾患（例、アルツハ
イマー病、パーキンソン病、ダウン症、ピック病、クロ
イツフェルト−ヤコブ病等）、感染性神経疾患（例、多
発性硬化症、Borna病などの細菌性あるいはウイルス性
髄膜炎、ワクチン接種後脳炎、AIDS脳症など）、脳機能
障害（例、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血、外傷等）な
どの治療・予防あるいは予後の改善に使用できる。ま
た、上記哺乳動物のサイトカイン由来の全身倦怠、発
熱、睡眠、頭痛、関節痛、食欲低下などの症状、鬱病な
どの精神症状に対しても有効である。また、一酸化窒素
の異常な遊離を阻止するため、例えば敗血症ショック、
腎炎、動脈硬化症、喘息、糖尿病、骨疾患改善などにも
有効である。

【０１２６】徐放性製剤の投与量は、主薬であるヒドロ
キサム酸類の種類と含量、剤形、ヒドロキサム酸類放出
の持続時間、対象疾病、対象動物などによって種々異な
るが、ヒドロキサム酸類の有効量であればよい。主薬で
あるヒドロキサム酸類の１回当たりの投与量としては，
例えば徐放性製剤が1カ月製剤である場合、好ましく
は、成人１人当たり約０．０１ｍｇないし約２５０ｍｇ
／ｋｇ体重の範囲から適宜選ぶことができる。さらに好
ましくは約０．０５ｍｇないし約５０ｍｇ／ｋｇ体重と
りわけ約０．５ないし約１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から
適宜選ぶことができる。１回当たりの徐放性製剤の投与
量は、例えば１カ月製剤では成人１人当たり好ましくは
約０．１ｍｇないし約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から
適宜選ぶことができる。さらに好ましくは約０．５ｍｇ
ないし約２５０ｍｇ／ｋｇ体重とりわけ約１ないし約１
００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲から適宜選ぶことができる。
投与回数は，１週間に１回、数週間に１回、１か月に１
回、あるいは数か月に１回等、主薬であるヒドロキサム
酸類の種類と含量、剤形、ヒドロキサム酸類放出の持続
時間、対象疾病、対象動物などによって適宜選ぶことが
できる。

【０１２７】

【発明の実施の形態】本発明は、さらに下記の参考例、
実施例、比較例、実験例によって詳しく説明されるが、
これらの例は単なる実施であって本発明を限定するもの
ではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化さ
せてもよい。

【０１２８】

【実施例】

参考例１ 乳酸−グリコール酸重合体（乳酸／グリコール酸＝６５
／３５（モル％）、ＧＰＣ測定による重量平均分子量、
数平均分子量および末端基定量による数平均分子量はそ
れぞれ19,100、 7,000、 6,180）１５ｇと鉄（III）アセ
チルアセトナート（同仁化学研究所, lot. ZR104）０．
８６ｇをジクロロメタン２５ｍｌに溶解した。この溶液
を蒸留水溶液４００ｍｌ中に注入し、タービン型ホモミ
キサーを用いて乳化し、プロペラ撹拌機で１時間撹拌し
た後、静置して分離した上層の水相を同体積の蒸留水と
置換し、２０分間撹拌する洗浄操作を３回繰り返した。
ついで、乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩を含む下層の
ジクロロメタン相を分取し、３０℃の減圧乾燥機中３日
間乾燥させたのち粉砕して粉末状の乳酸−グリコール酸
重合体の鉄塩を得た。原子吸光法で測定した乳酸−グリ
コール酸共重合体の鉄塩中の鉄含量は１．１６％(w/w)
であった。

【０１２９】参考例２ 参考例１中の鉄（III）アセチルアセトナート０．８６
ｇをアルミニウム（III）アセチルアセトナート（同仁
化学研究所, lot. ZC138） ０．７９ｇに変更した以外
参考例１と同様にして粉末状の乳酸−グリコール酸重合
体のアルミニウム塩を得た。原子吸光法で測定した乳酸
−グリコール酸重合体のアルミニウム塩中のアルミニウ
ム含量は０．５２％(w/w)であった。 参考例３ 参考例１中の鉄（III）アセチルアセトナート０．８６
ｇを亜鉛（II）アセチルアセトナート１水和物（同仁化
学研究所, lot. ZC119） ０．６４ｇに変更した以外参
考例１と同様にして粉末状の乳酸−グリコール酸重合体
の亜鉛塩を得た。原子吸光法で測定した乳酸−グリコー
ル酸重合体の亜鉛塩中の亜鉛含量は０．７１％(w/w)で
あった。

【０１３０】参考例４ 参考例１中の鉄（III）アセチルアセトナート ０．８６
ｇをカルシウム（II）アセチルアセトナート１水和物
（Aldrich Chemical, lot. EN02919BZ） ０．５８ｇに
変更した以外参考例１と同様にして粉末状の乳酸−グリ
コール酸重合体のカルシウム塩を得た。原子吸光法で測
定した乳酸−グリコール酸重合体のカルシウム塩中のカ
ルシウム含量は０．３８％(w/w)であった。 参考例５ 参考例１中の鉄（III）アセチルアセトナート ０．８６
ｇをマグネシウム（II）アセチルアセトナート２水和物
(Aldrich Chemical, lot. DZ06413BZ) ０．５４ｇに
変更した以外参考例１と同様にして粉末状の乳酸−グリ
コール酸重合体のマグネシウム塩を得た。原子吸光法で
測定した乳酸−グリコール酸重合体のマグネシウム塩中
のマグネシウム含量は０．１４％(w/w)であった。

【０１３１】参考例６ 乳酸−グリコール酸重合体（乳酸／グリコール酸＝５０
／５０（モル％）、ＧＰＣ測定による重量平均分子量、
数平均分子量および末端基定量による数平均分子量はそ
れぞれ 14,700、 5,200、 4,000）８ｇをジクロロメタン
１０ｍｌに溶解した。この溶液に４３８ｍｇ／ｍｌの酢
酸亜鉛２水和物（和光純薬工業, lot. CAG3180）水溶液
１．５ｍｌ添加し、小型ホモジナイザーでＷ／Ｏエマル
ションとした。このエマルションをあらかじめ１８℃に
調節しておいた０．１％(w/v) ポリビニルアルコール水
溶液１８００ｍｌに注入し、タービン型ホモミキサーを
用いてＷ／Ｏ／Ｗエマルションを得た。この後、プロペ
ラ撹拌機でＷ／Ｏ／Ｗエマルションを撹拌してジクロロ
メタンを揮散させて乳酸−グリコール酸重合体の亜鉛塩
を得た。得られた乳酸−グリコール酸重合体の亜鉛塩マ
イクロカプセルを遠心分離操作（約１，０００rpm）に
よって分取すると共に上澄液を捨てた。次いで、蒸留水
６００ｍｌで洗浄を２回繰り返した後、凍結乾燥して粉
末状の乳酸−グリコール酸重合体の亜鉛塩を得た。原子
吸光法で測定した乳酸−グリコール酸重合体の亜鉛塩中
の亜鉛含量は０．９９％(w/w)であった。

【０１３２】参考例７ 乳酸−グリコール酸重合体（乳酸／グリコール酸＝７５
／２５（モル％）、ＧＰＣ測定による重量平均分子量、
数平均分子量および末端基定量による数平均分子量はそ
れぞれ14,000、 4,900、 4,090）１５ｇと鉄（III）アセ
チルアセトナート（同仁化学研究所, lot. ZR104）１．
３ｇをジクロロメタン２０ｍｌに溶解した。この溶液を
蒸留水溶液４００ｍｌ中に注入し、タービン型ホモミキ
サーを用いて乳化し、プロペラ撹拌機で１時間撹拌した
後、静置して分離した上層の水相を同体積の蒸留水と置
換し、２０分間撹拌する洗浄操作を３回繰り返した。つ
いで、乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩を含む下層のジ
クロロメタン相を分取してこれを３０℃の減圧乾燥機中
３日間乾燥させたのち粉砕して粉末状の乳酸−グリコー
ル酸重合体の鉄塩を得た。原子吸光法で測定した乳酸−
グリコール酸重合体の鉄塩中の鉄含量は１．４３％(w/
w) であった。

【０１３３】参考例８ 参考例７中の鉄（III）アセチルアセトナート １．３ｇ
を亜鉛（II）アセチルアセトナート１水和物（同仁化学
研究所, lot. ZC119） ７．７５ｇに変更した以外参考
例７と同様にして粉末状の乳酸−グリコール酸重合体の
亜鉛塩を得た。原子吸光法で測定した乳酸−グリコール
酸重合体の亜鉛塩中の亜鉛含量は１．４３％(w/w) であ
った。 参考例９ 乳酸−グリコール酸重合体（乳酸／グリコール酸＝７５
／２５（モル％）、ＧＰＣ測定による重量平均分子量、
数平均分子量および末端基定量による数平均分子量はそ
れぞれ8,700、 3,200、 3,300）３０ｇと鉄（III）アセチ
ルアセトナート（同仁化学研究所, lot. ZR104）３．３
ｇをジクロロメタン６０ｍｌに溶解した。この溶液を蒸
留水溶液１，０００ｍｌ中に注入し、タービン型ホモミ
キサーを用いて乳化し、プロペラ撹拌機で２時間撹拌し
た後、静置して分離した上層の水相を同体積の蒸留水と
置換し、２０分間撹拌する洗浄操作を３回繰り返した。
ついで、乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩を含む下層の
ジクロロメタン相を分取し、これを３０℃の減圧乾燥機
中３日間乾燥させたのち粉砕して粉末状の乳酸−グリコ
ール酸重合体の鉄塩を得た。原子吸光法で測定した乳酸
−グリコール酸重合体の鉄塩中の鉄含量は１．５４％(w
/w) であった。

【０１３４】参考例１０ 乳酸−グリコール酸重合体（乳酸／グリコール酸＝５０
／５０（モル％）、ＧＰＣ測定による重量平均分子量、
数平均分子量および末端基定量による数平均分子量はそ
れぞれ9,100、 4,000、 3,430）３０ｇと亜鉛（II）アセ
チルアセトナート１水和物（同仁化学研究所, lot. ZC1
19）１８．５ｇをジクロロメタン１００ｍlに溶解し
た。この溶液を蒸留水溶液９００ｍｌ中に注入し、ター
ビン型ホモミキサーを用いて乳化し、プロペラ撹拌機で
２時間撹拌した後、静置して分離した上層の水相を同体
積の蒸留水と置換し、３０分間撹拌する洗浄操作を３回
繰り返した。ついで、乳酸−グリコール酸重合体の亜鉛
塩を含む下層のジクロロメタン相を分取し、これを３０
℃の減圧乾燥機中３日間乾燥させたのち粉砕して粉末状
の乳酸−グリコール酸重合体の亜鉛塩を得た。原子吸光
法で測定した乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩中の鉄含
量は１．６８％(w/w)であった。

【０１３５】参考例１１ ７−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−
１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘプタノヒドロキサ
ム酸 ７−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−
１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘプタン酸（２ g）
（５．３ mmol）をトルエン（５０ ml）中、オキサリル
クロリド（３ ml）（３５ mmol）にて対応する酸クロリ
ドに変換し、これをテトラヒドロフラン（３０ ml）溶
液として塩酸ヒドロキシルアミン（１．１４ g）（１６
mmol）−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ ml）へ
滴下した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し濃縮残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物
を得た。

【０１３６】参考例１２ ７−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）
−７−フェニルヘプタノヒドロキサム酸（化合物Ｂ） ７−（３−メチル−１，４−ナフトキノン−２−イル）
−７−フェニルヘプタン酸（８．１ g）（２２ mmol）
をトルエン（２００ ml）中、オキサリルクロリド（１
２ ml）（０．１４ mmol）にて対応する酸クロリドに変
換し、これをテトラヒドロフラン（１２０ ml）溶液と
して塩酸ヒドロキシルアミン（４．６ g）（６５ mmo
l）−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ ml）へ滴
下した。反応終了後、酢酸エチルで抽出し濃縮残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物
（７．０ g）を得た。

【０１３７】参考例１３ ７−シアノ−７,７−ジフェニルヘプタノヒドロキサム
酸 塩酸ヒドロキシルアミン（３８.５ g，０.５５ mol）の
メタノール（３００ ml）溶液に、２８％ナトリウムメ
チラートのメタノール溶液（１６５ ml，０.８３ mol）
を加えて調製した液に、氷冷撹拌下７−シアノ−７,７
−ジフェニルヘプタン酸エチル（１８.７ g，０.０５５
mol）のメタノール（５０ ml）溶液を加えそのまま１.
５時間撹拌した。反応終了後、１規定塩酸を加え酸性に
した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩
水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶
媒を留去し得られた残渣を、酢酸エチル−ヘキサンから
結晶化させ表題化合物を１５.２ｇ得た。 参考例１４ ７，７−ビス（４−メトキシフェニル）−７−シアノヘ
プタノヒドロキサム酸（化合物Ｃ） 参考例１３と同様にして表題化合物を得た。

【０１３８】参考例１５ ６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−
１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサ
ム酸（化合物Ａ）の亜鉛塩 ６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−
１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサ
ム酸（４０７mg）のメタノール（５ml）溶液に酢酸亜鉛
（２２０mg）のメタノール（３ml）溶液を加え、析出し
た沈殿をろ取し、メタノールで洗浄して標題化合物を３
００mg得た。 分解点：１３２〜１３７℃ 元素分析： C₂₄H₂₃NO₅Zn として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.12 4.92 2.97 測定値 61.08 5.02 2.98 (％)

【０１３９】参考例１６ ７−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−
１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘプタノヒドロキサ
ム酸亜鉛塩 ７−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−
１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘプタノヒドロキサ
ム酸から参考例１５と同様にして標題化合物を得た。 分解点：１１３〜１１８℃ 元素分析： C₂₅H₂₅NO₅Zn として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.93 5.20 2.89 測定値 62.06 5.44 2.96 (％)

【０１４０】参考例１７ ６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−
１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサ
ム酸マグネシウム塩 ６−（４−メトキシフェニル）−６−（３−メチル−
１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘキサノヒドロキサ
ム酸（４０７mg）のメタノール（５ml）溶液に酢酸マグ
ネシウム（２１４mg）のメタノール（３ml）溶液を加え
て撹拌した後、減圧下濃縮した。残さにエタノールを加
えて沈殿をろ取し、エタノールで洗浄して標題化合物を
３００mg得た。 分解点：１８７〜１９２℃ 原子吸光分析による Mg 定量： 計算値 4.79 測定値 4.40 (％)

【０１４１】参考例１８ ７−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−
１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘプタノヒドロキサ
ム酸マグネシウム塩 ７−（４−メトキシフェニル）−７−（３−メチル−
１，４−ナフトキノン−２−イル）ヘプタノヒドロキサ
ム酸から参考例１７と同様にして標題化合物を得た。 分解点：１６８〜１７４℃ 元素分析： C₂₅H₂₆NO₅・Mg・CH₃COO・3/4H₂O として Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 62.68 5.94 2.71 測定値 62.52 6.19 2.69 (％)

【０１４２】実施例１ 参考例１の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩１．９ｇと
化合物Ａ ０．１ｇとをジクロロメタン４．２ｍｌに溶
解した。この溶液を１８℃に冷却した後、予め１８℃に
調節しておいた０．１％ (w/w) ポリビニルアルコール
（EG-40、日本合成化学製）水溶液４００ｍｌ中に注入
し、タービン型ホモミキサーを用い、６，０００ｒｐｍ
でＯ／Ｗエマルションとした。このＯ／Ｗエマルション
を室温で３時間撹拌してジクロロメタンを揮散させ、油
相を固化させた後、遠心分離機（05PR-22、日立製作
所）を用いて２，０００ｒｐｍで捕集した。これを再び
蒸留水に分散後、さらに遠心分離を行い遊離薬物等を洗
浄した。捕集されたマイクロカプセルは少量の蒸留水を
加えて再分散した後、D-マンニトール ０．１ｇを加え
分散した後、凍結乾燥して粉末状のマイクロカプセルを
得た。マイクロカプセル中への化合物Ａの封入率は９
８．７％であった。

【０１４３】実施例２ 実施例１の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩を参考例２
のアルミニウム塩に変更し、溶媒としてのジクロロメタ
ン量を４．０ｍｌに変更した以外、実施例１と同様にし
てマイクロカプセルを得た。マイクロカプセル中への化
合物Ａの封入率は９２．８％であった。 実施例３ 実施例１の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩を参考例３
の亜鉛塩に変更し、溶媒としてのジクロロメタン量を
４．７ｍｌに変更した以外、実施例１と同様にしてマイ
クロカプセルを得た。マイクロカプセル中への化合物Ａ
の封入率は９０．９％であった。

【０１４４】実施例４ 実施例１の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩を参考例４
のカルシウム塩に変更し、溶媒としてのジクロロメタン
量を４．０ｍｌに変更した以外、実施例１と同様にして
マイクロカプセルを得た。マイクロカプセル中への化合
物Ａの封入率は８１．２％であった。 実施例５ 実施例１の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩を参考例５
のマグネシウム塩に変更し、溶媒としてのジクロロメタ
ン量を４．５ｍｌに変更した以外、実施例１と同様にし
てマイクロカプセルを得た。マイクロカプセル中への化
合物Ａの封入率は８５．７％であった。

【０１４５】実施例６ 実施例１の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩を参考例６
の亜鉛塩に変更し、溶媒としてのジクロロメタン量を
４．５ｍｌに変更した以外、実施例１と同様にしてマイ
クロカプセルを得た。マイクロカプセル中への化合物Ａ
の封入率は９２．２％であった。 実施例７ 実施例１の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩を参考例７
の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩に変更し、溶媒とし
てのジクロロメタン量を２．５ｍｌに変更した以外、実
施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロ
カプセル中への化合物Ａの封入率は１００．２％であっ
た。

【０１４６】実施例８ 参考例８の乳酸−グリコール酸重合体の亜鉛塩３．８ｇ
と化合物Ｂ ０．２ｇをジクロロメタン６．０ｍｌに溶
解した。この溶液を１８℃に冷却した後、予め１８℃に
調節しておいた０．１％ (w/w) ポリビニルアルコール
（EG-40、日本合成化学製）水溶液８００ｍｌ中に注入
し、タービン型ホモミキサーを用い６，０００ｒｐｍで
Ｏ／Ｗエマルションとした。このＯ／Ｗエマルションを
室温で３時間撹拌してジクロロメタンを揮散させ、油相
を固化させた後、遠心分離機（05PR-22、日立製作所）
を用いて２，０００ｒｐｍで捕集した。これを再び蒸留
水に分散後、さらに遠心分離を行い遊離薬物等を洗浄し
た。捕集されたマイクロカプセルは少量の蒸留水を加え
て再分散した後、D-マンニトール ０．３ｇを加えよく
溶かした後、凍結乾燥して粉末状のマイクロカプセルを
得た。マイクロカプセル中への化合物Ｂの封入率は１０
２．２％であった。

【０１４７】実施例９ 実施例１の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩と化合物Ａ
をそれぞれ参考例９の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩
と化合物Ｂに変更し、溶媒としてのジクロロメタン量を
２．０ｍｌに変更した以外、実施例１と同様にしてマイ
クロカプセルを得た。マイクロカプセル中への化合物Ｂ
の封入率は１０１．８％であった。 実施例１０ 実施例１の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩と化合物Ａ
を、それぞれ参考例８の乳酸−グリコール酸重合体の鉄
塩と化合物Ｃに変更し、溶媒としてのジクロロメタン量
を２．５ｍｌに変更した以外、実施例１と同様にしてマ
イクロカプセルを得た。マイクロカプセル中への化合物
Ｃの封入率は１０２．６％であった。

【０１４８】実施例１１ 参考例１０の乳酸−グリコール酸重合体の亜鉛塩４．５
ｇと化合物Ｃ ０．５ｇをジクロロメタン７．５ｍｌに
溶解した。この溶液を１８℃に冷却した後，予め１８℃
に調節しておいた５％(w/w) D-マンニトール含有 ０．
１％ (w/w) ポリビニルアルコール（EG-40、日本合成化
学製）水溶液９００ｍｌ中に注入し，タービン型ホモミ
キサーを用い、７，０００ｒｐｍでＯ／Ｗエマルション
とした。このＯ／Ｗエマルションを室温で３時間撹拌し
てジクロロメタンを揮散させ，油相を固化させた後，遠
心分離機（05PR-22、日立製作所）を用いて２，０００
ｒｐｍで捕集した。これを再び蒸留水に分散後，さらに
遠心分離を行い，遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマ
イクロカプセルは少量の蒸留水を加えて再分散した後，
D-マンニトール ０．２ｇを加え、この分散液を凍結乾
燥して粉末として得られた。マイクロカプセル中への化
合物Ｃの封入率は１０１．７％であった。

【０１４９】実施例１２ 参考例１０に記載の乳酸−グリコール酸重合体１．８ｇ
と化合物Ｃ ０．２ｇと粒子径０．０２μｍの酸化亜鉛
（和光純薬、lot. No. TWP4254）０．０４３ｇとをジク
ロロメタン４．０ｍｌに溶解した。この溶液を１８℃に
冷却した後，予め１８℃に調節しておいた５％ (w/w)
Ｄ−マンニトール含有０．１％(w/w)ポリビニルアルコ
ール（EG-40、日本合成化学製）水溶液４００ｍｌ中に
注入し，タービン型ホモミキサーを用い、７，０００ｒ
ｐｍでＯ／Ｗエマルションとした。このＯ／Ｗエマルシ
ョンを室温で３時間撹拌してジクロロメタンを揮散さ
せ，油相を固化させた後，遠心分離機（05PR-22、日立
製作所）を用いて２，０００ｒｐｍで捕集した。これを
再び蒸留水に分散後，さらに遠心分離を行い，遊離薬物
等を洗浄した。捕集されたマイクロカプセルは少量の蒸
留水を加えて再分散した後，D-マンニトール ０．１ｇ
を加え、この分散液を凍結乾燥して粉末として得られ
た。マイクロカプセル中への化合物Ｃの封入率は９８．
２％であった。

【０１５０】実施例１３ 乳酸−グリコール酸重合体（乳酸／グリコール酸＝ 50
／50（モル％），ＧＰＣ測定による重量平均分子量、数
平均分子量および末端基定量による数平均分子量はそれ
ぞれ１０,１００，３,８００，３,７２０）１.８ｇと化
合物Ａ０.２ｇと粒子径０.０２mmの酸化亜鉛（和光純
薬, lot. No. TWP4254）０.０２ｇと鉄アセチルアセト
ナート（同仁化学研究所, lot ZR104）０.０８５ｇとを
ジクロロメタン６.０mlに溶解した。この溶液を１８℃
に冷却した後、予め１８℃に調節しておいた０.１％（w
/w) ポリビニルアルコール（EG-40、日本合成化学製）
水溶液４００ml中に注入し、タービン型ホモミキサーを
用い、７,０００rpm でO／Wエマルションとした。このO
／Wエマルションを室温で３時間撹拌してジクロロメタ
ンを揮散させ、油相を固化させた後、遠心分離機（０５
ＰＲ−２２、日立製作所）を用いて２,０００rpm で捕
集した。これを再び蒸留水に分散後、さらに遠心分離を
行い、遊離薬物等を洗浄した。捕集されたマイクロカプ
セルは少量の蒸留水を加えて再分散した後、Ｄ−マンニ
トール０.１ｇを加え、この分散液を凍結乾燥して粉末
として得られた。マイクロカプセル中への化合物Ａの封
入率は９８.０％であった。 実施例１４ 化合物Ａ０.２ｇを参考例１７で得られた化合物Ａのマ
グネシウム塩０.２５ｇに変更した以外、実施例１３と
同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロカプセル
中への化合物Ａとしての封入率は９９.５％ であった。

【０１５１】比較例１ 実施例１の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩を 参考例
１中に記載の乳酸−グリコール酸重合体に変更し、溶媒
としてのジクロロメタン量を３．２ｍｌに変更した以
外、実施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マ
イクロカプセル中への化合物Ａの封入率は７６．６％で
あった。 比較例２ 実施例７の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩を参考例７
に記載の乳酸−グリコール酸重合体に変更し、溶媒とし
てのジクロロメタン量を２．０ｍｌに変更した以外、実
施例１と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロ
カプセル中への化合物Ａの封入率は７１．８％であっ
た。

【０１５２】比較例３ 実施例９の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩を参考例９
に記載の乳酸−グリコール酸重合体に変更し、溶媒とし
てのジクロロメタン量を１．６ｍｌに変更した以外、実
施例９と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイクロ
カプセル中への化合物Ｂの封入率は９７．７％であっ
た。 比較例４ 実施例１０の乳酸−グリコール酸重合体の鉄塩を参考例
８に記載の乳酸−グリコール酸重合体に変更し、溶媒と
してのジクロロメタン量を２．０ｍｌに変更した以外、
実施例１０と同様にしてマイクロカプセルを得た。マイ
クロカプセル中への化合物Ｃの封入率は９６．８％であ
った。

【０１５３】比較例５ 参考例１０に記載の乳酸−グリコール酸重合体１．８ｇ
と化合物Ｃ ０．２ｇとをジクロロメタン２．５ｍｌに
溶解した。この溶液を用い、実施例１２と同様にしてマ
イクロカプセルを製造した。マイクロカプセル中への化
合物Ｃの封入率は９０．３％であった。 比較例６ 実施例１３に記載の乳酸−グリコール酸重合体１．８ｇ
と化合物Ａ ０．２ｇとをジクロロメタン２．５mlに溶
解した。この溶液を用い、以下実施例１３と同様にして
マイクロカプセルを得た。マイクロカプセル中への化合
物Ａの封入率は８６．２％であった。

【０１５４】実験例１ 実施例１で得られたマイクロカプセル約３０ｍｇを０．
５ｍｌの分散媒（0.25mg のカルボキシメチルセルロー
ス、0.5 mg のポリソルベート 80、25 mg のマンニトー
ルを溶解した蒸留水）に分散して８週齢雄性ＳＤラット
の背部皮下に２２Ｇ注射針で投与した（マイクロカプセ
ルとしての投与量約１００mg/kg）。投与１週後にラッ
トを屠殺して投与部位に残存するマイクロカプセルを取
り出し、マイクロカプセル中の化合物Ａを定量した結
果、化合物Ａの残存率は７７％であった。これに対し、
比較例１で得られたマイクロカプセルの場合、投与（投
与量：約１３０mg/kg）１週後の化合物Ａの残存率は２
８％であった。 実験例２ 実施例７で得られたマイクロカプセル約３０ｍｇを実験
例１と同様にして１０週齢雄性ＳＤラットの背部皮下に
２２Ｇ注射針で投与した（マイクロカプセルとしての投
与量約６０ mg/kg）。投与１日後にラットを屠殺して投
与部位に残存するマイクロカプセルを取り出し、マイク
ロカプセル中の化合物Ａを定量した結果、化合物Ａの残
存率は７６％であった。これに対し，比較例２で得られ
たマイクロカプセルの場合、 投与（投与量：約８０ mg
/kg）１日後の化合物Ａの残存率は６０％であった。

【０１５５】実験例３ 実施例９で得られたマイクロカプセル約３０ｍｇを実験
例１と同様にして８週齢雄性ＳＤラットの背部皮下に２
２Ｇ注射針で投与した（マイクロカプセルとしての投与
量約７０ mg/kg）。投与１週後にラットを屠殺して投与
部位に残存するマイクロカプセルを取り出し、マイクロ
カプセル中の化合物Ｂを定量した結果、化合物Ｂの残存
率は７４％であった。これに対し、比較例３で得られた
マイクロカプセルの場合、投与（投与量：約７０ mg/k
g）１週後の化合物Ｂの残存率は８％であった。 実験例４ 実施例８で得られたマイクロカプセル約３０ｍｇを実験
例１と同様にして８週齢雄性ＳＤラットの背部皮下に２
２Ｇ注射針で投与した（マイクロカプセルとしての投与
量約７０mg/kg）。投与１日、１週、２週後にラットを
屠殺して投与部位に残存するマイクロカプセルを取り出
し、マイクロカプセル中の化合物Ｂを定量した結果、残
存率はそれぞれ８６％、７０％、５５％であった。

【０１５６】実験例５ 実施例１０で得られたマイクロカプセル約３０ｍｇを実
験例１と同様にして７週齢雄性ＳＤラットの背部皮下に
２０Ｇ注射針で投与した（マイクロカプセルとしての投
与量約７５ mg/kg）。投与１週後にラットを屠殺して投
与部位に残存するマイクロカプセルを取り出し、マイク
ロカプセル中の化合物Ｃを定量した結果、化合物Ｃの残
存率は８３％であった。これに対し、比較例４で得られ
たマイクロカプセルの場合、投与（投与量：約７５ mg/
kg）１週後の化合物Ｃの残存率は１２％であった。 実験例６ 実施例１１、１２及び比較例５で得られたマイクロカプ
セル約１５ｍｇを実験例１と同様にして、それぞれ７週
齢雄性ＳＤラットの背部皮下に２０Ｇ注射針で投与した
（マイクロカプセルとしての投与量約４０mg/kg）。投
与１日、１週および２週後にラットを屠殺して投与部位
に残存するマイクロカプセルを取り出し、この取り出し
たマイクロカプセル中の化合物Ｃを定量した。結果を
〔表１〕に示す。

【０１５７】

【表１】

【０１５８】実験例７ 実施例１３および１４で得られたマイクロカプセル約１
５mgを実験例１と同様にして６週齢雄性ＳＤラットの背
部皮下に２０Ｇ注射針で投与した（マイクロカプセルと
しての投与量約４０mg／kg）。投与１日および１、２、
３週後にラットを屠殺して投与部位に残存するマイクロ
カプセルを取り出し、この取り出したマイクロカプセル
中の化合物Ａを定量した結果を〔表２〕に示す。〔表
２〕には比較例６で得られたマイクロカプセルを投与
（投与量：約４０mg／kg）後の化合物Ａの残存率を併記
した。

【表２】 投与部位での化合物 A の残存率 投与１日後 投与１週後 投与２週後 投与３週後 実施例１３ ９９％ ８３％ ６１％ ４１％ 実施例１４ ９７％ ７３％ ５３％ ３２％ 比較例６ ３８％ ２％

【０１５９】

【発明の効果】本発明によれば、ヒドロキサム酸類を効
率良く取り込みかつ安定して徐放する製剤が得られる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 Ｂ Ｃ Ｃ０８Ｇ 63/06 ＮＬＫ Ｃ０８Ｇ 63/06 ＮＬＫ // Ｃ０７Ｃ 259/06 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 259/06

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ヒドロキサム酸類と遊離のカルボキシル基
   を有する生体内分解性ポリマーとを含み、そのうち少な
   くとも一方が金属塩である徐放性製剤。
2. 【請求項２】金属塩が多価金属塩である請求項１記載の
   徐放性製剤。
3. 【請求項３】金属塩の金属がカルシウム，マグネシウ
   ム，アルミニウム，亜鉛，鉄の中から選ばれる金属であ
   る請求項１記載の徐放性製剤。
4. 【請求項４】生体内分解性ポリマーがα−ヒドロキシカ
   ルボン酸重合体である請求項１記載の徐放性製剤。
5. 【請求項５】生体内分解性ポリマーが乳酸−グリコール
   酸共重合体である請求項４記載の徐放性製剤。
6. 【請求項６】乳酸とグリコール酸の組成比（モル％）が
   約１００／０ないし約４０／６０である請求項５記載の
   徐放性製剤。
7. 【請求項７】重合体の重量平均分子量が約３，０００な
   いし約２０，０００である請求項４記載の徐放性製剤。
8. 【請求項８】末端のカルボキシル基を金属塩にした生体
   内分解性ポリマー中の金属含量が約０．０１ないし約５
   ％（ｗ／ｗ） である請求項１記載の徐放性製剤。
9. 【請求項９】ヒドロキサム酸類の金属塩を含む請求項１
   記載の徐放性製剤。
10. 【請求項１０】生体内分解性ポリマーの金属塩を含む請
    求項１記載の徐放性製剤。
11. 【請求項１１】マイクロカプセルである請求項１記載の
    徐放性製剤。
12. 【請求項１２】マイクロカプセルが注射用である請求項
    １１記載の徐放性製剤。
13. 【請求項１３】注射用である請求項１記載の徐放性製
    剤。
14. 【請求項１４】少なくとも一方が金属塩であるヒドロキ
    サム酸類および遊離のカルボキシル基を有する生体内分
    解性ポリマーを有機溶媒に溶解または分散し、これを水
    相に添加し、次いで水中乾燥に付すことを特徴とする徐
    放性製剤の製造法。
15. 【請求項１５】ヒドロキサム酸類、金属化合物および遊
    離のカルボキシル基を有する生体内分解性ポリマーを有
    機溶媒に溶解または分散し、これを水相に添加し、次い
    で水中乾燥に付すことを特徴とする徐放性製剤の製造
    法。