JP4221762B2 - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4221762B2 JP4221762B2 JP54371498A JP54371498A JP4221762B2 JP 4221762 B2 JP4221762 B2 JP 4221762B2 JP 54371498 A JP54371498 A JP 54371498A JP 54371498 A JP54371498 A JP 54371498A JP 4221762 B2 JP4221762 B2 JP 4221762B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- polyoxyethylene
- pharmaceutical composition
- propylene glycol
- fatty acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
技術分野
この発明は、難水溶性薬物と２以上の界面活性剤とからなる医薬組成物に関するものであり、極めて優れた溶出特性および経口吸収性等を有する医薬組成物に関するものである。尚、本願発明の医薬組成物は医療の分野で利用される。
技術背景
水に難溶性の薬物の製剤、特に経口製剤を提供するに際しては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような重合体と薬物を固溶化した固体分散体を調製することが行われており、例えば、優れた免疫抑制作用がよく知られ、水に対し難溶性の下記ＦＫ５０６（あるいはＦＲ−９００５０６）についても同様に、そのような固体分散体が提供されている（特開昭６２−２７７３２１号）。
一般名：タクロリムス
化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
しかしながら、それらの固体分散体の経口吸収性は、ややばらつく傾向があるといわれている。
本発明の発明者らは鋭意研究の結果、水に難溶性の薬物（難水溶性薬物）であっても、溶出特性に優れ、吸収効率が高く、ばらつきの少ない経口吸収性等の優れた特性を有する医薬組成物を発明するに到った。
発明の開示
この発明は、難水溶性薬物と２以上の界面活性剤とからなり、その２以上の界面活性剤のうち、少なくとも１の界面活性剤が難水溶性薬物及び他の界面活性剤を溶解していることを特徴とする医薬組成物とその製造方法を発明の要旨とする。以下に詳細に説明する。
本願の医薬組成物において適用できる「難水溶性薬物」とは、水に対し難溶性の薬物であればよく、例えば、前記ＦＫ５０６を代表化合物とする下記トリシクロ化合物（Ｉ）、またはその医薬として許容される塩が挙げられる。
（式中、Ｒ1およびＲ2、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
ａ） ２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは
ｂ） 結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよく、それに加え、Ｒ2はアルキル基であってもよく、
Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ1と共になってオキソ基を表わしていてもよく、
Ｒ8およびＲ9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、
Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、
Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基を、
Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基を、
Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は独立して水素原子またはアルキル基を、
Ｒ20およびＲ21は、独立してオキソ基、または各々独立して（Ｒ20a、水素原子）および（Ｒ21a、水素原子）であってもよく、Ｒ20aおよびＲ21aは独立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3で表わされる基、または
Ｒ21aは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ20aおよびＲ21aは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、
ｎは１または２を表わす。
上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）。
化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、免疫抑制作用を有する物質として公知であり（特開昭６１−１４８１８１号公報、ヨーロッパ特許公開第０３２３０４２号参照）、特にＦＫ５０６は、心臓、肝臓、腎臓、骨髄、皮膚、角膜、肺臓、膵臓、小腸、筋、神経、四肢等の臓器移植における拒絶反応や各種自己免疫疾患の治療・予防等における利用がなされている。
上記化合物（Ｉ）とその医薬的に許容される塩は、上記の２つの特許公報に開示されたものと同一の方法で得られる。特に、ストレプトミセス・ツクバエンシスＮｏ．９９９３（微工研条寄第９２７号）（通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所）（あて名：日本国茨城県つくば市東１丁目１番３号、寄託日：１９８４年１０月５日））、またストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエンシスＮｏ．７２３８（微工研条寄第９２８号）（通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（寄託日：１９８５年１月１２日））の培養によって製造されたトリシクロ化合物はＦＲ−９００５０６，ＦＲ−９００５２０，ＦＲ−９００５２３，ＦＲ−９００５２５と番号がつけられている（特開昭６１−１４８１８１号）。
まず一般式（Ｉ）において使用されている各定義およびその具体例、並びにその好ましい実施態様を以下詳細に説明する。
「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする。
「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基が挙げられる。「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル基が挙げられる。
「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
「保護されたヒドロキシ基」における好適な保護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましいものとしてＣ1〜Ｃ4アルキルチオメチル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基：
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル基およびＣ1〜Ｃ4アルキルジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシリル基：
カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基：等が挙げられる。
脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイル基、例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル基、カンファースルホニル基、例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基等の保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基等のようなカルボキシもしくは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カルボキシを有してもよいＣ1〜Ｃ4アルカノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを２個有するシクロ（Ｃ5〜Ｃ6）アルキルオキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、トリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシとトリハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを有するフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基が挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが挙げられる。
「５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。
化合物（Ｉ）の医薬的に許容な塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）においては、コンホーマーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの発明の範囲に包含される。
化合物（Ｉ）およびその塩は溶媒和物を形成することが出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。
トリシクロ化合物（Ｉ）のより好ましいものは、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対が、それらが結合する炭素原子との間に形成されたもう一つの結合を形成しており、Ｒ8とＲ23は独立して水素原子、Ｒ9はヒドロキシ基、Ｒ10はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ基、Ｙはオキソ基、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19とＲ22はそれぞれメチル基、Ｒ20とＲ21は独立して（Ｒ20a、水素原子）または（Ｒ21a、水素原子）、（ただしＲ20aとＲ21aはそれぞれヒドロキシ基またはアルコキシ基、またはＲ21aは保護されたヒドロキシ基）、ｎは１または２で示される化合物である。ＦＫ５０６はトリシクロ化合物（Ｉ）の中でもっとも好ましい化合物であるが、他に好ましい例として、下記のものが挙げられる。
１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１７、１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、
１２−［２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、
１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１２−［２−［４−（３，５−ジニトロベンゾイルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１，０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、
１７−アリル−１２−［２−［４−［（-）−２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセトキシ］−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、
１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＦＲ９００５２０），および
１７−エチル−１，１４、２０−トリヒドロキシ−１２−［２−（３、４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン。
次にこの発明で用いる界面活性剤について説明する。
本発明においては、２以上の界面活性剤が使用されるが、医薬として許容される天然や合成の界面活性剤のなかから、適宜２以上を選択して使用することができる。このうち天然の界面活性剤としては、動物または植物を起源とする種々のものを使用することができ、また合成の界面活性剤としてはカチオン性、アニオン性、ノニオン性等の如何を問わず利用できる。
本発明において使用される２以上の界面活性剤のうちの少なくとも１の界面活性剤は、難水溶性薬物及び他の界面活性剤を溶解しうる液状のものであればよく、例えば次のような界面活性剤の中から１または２以上を選択することができる。
・プロピレングリコール モノ−又はジ−脂肪酸エステル
（モノカプリル酸プロピレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−２１８等）、ジカプリル酸プロピレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−２２８等）、モノカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−２２０等）、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノイソオクタン酸プロピレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−２１２６等）、ジイソオクタン酸プロピレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−２２２６等）、ＭＩＧＬＹＯＬ８４０（商標名）、等）
・脂肪酸
（オレイン酸、リノール酸、等）
・一価アルコール脂肪酸エステル
（ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸イソセチル、イソオクタン酸セチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ネオデカン酸オクチルドデシル、等）
・エチレングリコール脂肪酸エステル
（モノカプリル酸エチレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−１１８等）、ジカプリル酸エチレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−１２８等）、モノイソオクタン酸エチレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−１１２６等）、ジイソオクタン酸エチレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−１２２６等）、等）
・その他多価アルコール脂肪酸エステル
モノカプリル酸テトラグリセリン（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−６１８等），ヘキサカプリル酸テトラグリセリン（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−６６８等）、等）
・二塩基酸ジエステル
（アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、フタル酸ジエチル等）
・アルコール
（オレイルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール等）
・その他（スクワラン、スクワレン等）。
好ましくは、プロピレングリコール モノ−又はジ−脂肪酸エステルであり、より好ましくは、モノカプリル酸プロピレングリコールである。
また、２以上の界面活性剤のうちの他の界面活性剤としては、前記の界面活性剤の中から選択することも出来るが、例えば次のような界面活性剤の中から１または２以上を選択するこどができる。
・ポリオキシエチレンアルキルエーテル
（ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（日局ラウロマクロゴール）、等）
・ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（商標名：Ｔｗｅｅｎ２０，商標名：Ｔｗｅｅｎ４０，商標名：Ｔｗｅｅｎ６０，商標名：Ｔｗｅｅｎ６５，商標名：Ｔｗｅｅｎ８０等）
・ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸エステル
（モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン等）
・ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル
（モノステアリン酸ポリオキシエチレンプロピレングリコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンプロピレングリコール、等）
・ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル
（テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、ヘキサステアリン酸ポリオキシエチレンソルビット、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビット、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、等）
・天然油脂、ロウ類のポリオキシエチレン誘導体
（ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（商標名：ＨＣＯ−４０，ＨＣＯ−６０，クレモフォーＲＨ４０，クレモフォーＲＨ６０等）、ポリオキシエチレンラノリン、等）
・ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
（モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（日局ステアリン酸ポリオキシル４０、等）、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、等）
・ソルビタン脂肪酸エステル
（モノオレイン酸ソルビタン（商標名：Ｓｐａｎ８０、等），モノステアリン酸ソルビタン（商標名：Ｓｐａｎ６０、等）、モノパルミチン酸ソルビタン（商標名：Ｓｐａｎ４０、等）、モノラウリン酸ソルビタン（商標名：Ｓｐａｎ２０、等）、モノカプリル酸ソルビタン（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−４１８等、等）
・ショ糖脂肪酸エステル
（商標名：ＤＫ−ＳＳ，ＤＫ−Ｆ１６０，ＤＫ−Ｆ１４０，ＤＫ−Ｆ１１０（第一工業製薬製）等）
・ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー型界面活性剤
（商標名：プルロニックＦ８７，プルロニックＦ１２７，プルロニックＦ６８，プルロニックＬ４４，プルロニックＰ１２３，プルロニックＰ８５，ポロキサマー１８８，ポロキサマー２３５，ポロキサマー４０３，ポロキサマー４０７，等）
・アルキル硫酸エステル塩
（ラウリル硫酸ナトリウム等）
・リン脂質
（精製卵黄レシチン、精製大豆レシチン等）
・胆汁酸塩
（タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム等）
好ましくは、ポリオキシエチレン誘導体であり、より好ましくは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えばＨＣＯ−６０）である。
尚、上記以外の成分として、所望により、常用の増粘剤（カルボキシポリメチレン等）、着色剤、甘味剤、芳香剤、希釈剤等を添加してもよい。
一方、本願発明の医薬組成物を調製する方法は以下のとおりである。
難水溶性薬物及び２以上の界面活性剤を混合し、攪拌等の通常の方法により２以上の界面活性剤のうちの少なくとも１の界面活性剤に、難水溶性薬物および他の界面活性剤を溶解させることによって、溶液状態の本願発明医薬組成物を製造することができる。
本願発明の医薬組成物中の各成分の含有量は、それらの種類に応じて種々設定することが望ましいが、例えば次のような含有量が好ましい。
難水溶性薬物の有効投与量は治療する患者個々の年齢および疾病の種類、あるいはその程度により変化するが、通常、有効成分１日約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜１００ｍｇが疾患の治療に用いられ、一般に１回平均約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇが投与される。尚、医薬組成物中における難水溶性薬物の含有量は、全量に対して、０．０１〜２０％、より好ましくは０．１〜１０％とすることが勧められる。
２以上の界面活性剤のうちの「難水溶性薬物及び他の界面活性剤を溶解する」方ではない界面活性剤は全量に対して０．１〜８０％、好ましくは０．５〜６０％、より好ましくは１〜４０％とすることが勧められる。また、難水溶性薬物と該界面活性剤との好ましい配合比（重量比）は、１：０．５〜１００、より好ましくは１：１〜５０、最も好ましくは１：２〜３０である。
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
ＦＫ５０６およびポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を、モノカプリル酸プロピレングリコールと混合し、攪拌等の通常の方法により溶解させることによって溶液状態の組成物を得る。
実施例２
実施例１と同様にして、下記の組成物を得る。
（Ａ）
（Ｂ）
実施例３（溶出試験）
溶出試験を、日局第２法（パドル法）に従い行った。試験液は、水５００ｍｌとし、パドルの回転数は、５０ｒｐｍとした。実施例２にて製造した組成物Ａを４号カプセル（２００μｌ）に充填し、試験液に添加した後、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０分に試験液０．５ｍｌを採取する。これをポアサイズ０．５μｍのフィルターで濾過し、１００μｌを分取し、等量のメタノールと混合後、高速液体クロマトグラフィーにて分析する。以上の操作により組成物ＡからのＦＫ５０６の溶出性を測定した結果、Ｔ５０％が、２２．０±１．６分（平均±標準誤差）であった。
発明の効果
本願発明の医薬組成物は、優れた可溶化能を有し、および安定性、操作性に優れ、吸収効率が高く、変動幅の少ない経口吸収性等を有する組成物であることが確認された。
本願発明によって、水に難溶性の化合物であるがゆえに充分な、あるいは安定した経口吸収性が得られず、経口剤としての開発を断念せざるを得なかったり、医薬としての有用性が充分に発揮されなかった化合物を経口剤として提供することが可能となった。
又、本組成物は外用、注射、点眼、点鼻等の投与経路でも使用できる。経口剤として用いる場合は、本組成物をカプセル剤として直接服用するか、もしくは、予め水、ジュースなどに分散し、液剤として服用する。外用剤として用いるばあいは、予め水などに分散し、ローション剤として使用することが出来る。注射剤として用いる場合は、本組成物を水、生理食塩水などに分散し投与する。点鼻剤として用いるばあいは、予め水などに分散し点鼻する。点眼剤として用いる場合は、予め水、等張緩衝液などに分散し点眼することが出来る。
又、各成分を適当に選択することにより、薬物の溶解速度および／または放出速度を調節し、徐放化製剤とすることも可能である。
尚、難水溶性薬物として、前記トリシクロ化合物（Ｉ）を用いた場合、その薬理作用から、本発明の医薬組成物は、下記疾患や下記状態の治療および予防に有用である。
心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、手足、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨等の臓器または組織の移植の際の拒絶反応；
骨髄移植による移植片対宿主反応；
慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ糖尿病等の自己免疫疾患：
並びに病原性微生物（例えば、アスペリギルス・フミガーシス、フサリウム・オキシスポルマ、トリコフィトン・アステロイデス等）による感染症。
さらにトリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、次の疾患の治療および予防にも有用である。
炎症性および増殖亢進性皮膚病および免疫学的仲介皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水庖瘡類天庖瘡、表皮水庖症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡および円形脱毛症）；
自己免疫疾患の眼疾患（例えば、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天庖瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークトー小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、類肉腫症、内分泌眼障害等）：
可逆的閉塞性気道疾患［ぜん息（例えば、気管支ぜん息、アレルギー性ぜん息、内因性ぜん息、外因性ぜん息および塵埃性ぜん息）、特に慢性または難治性ぜん息（例えば、遅発型ぜん息および気道反応性亢進）、および気管支炎等］；
粘膜および血管の炎症（例えば胃潰瘍、虚血症および血栓症による血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、火傷による腸損傷、ロイコトリエンＢ4−仲介疾患）：
腸の炎症／アレルギー（例えば、小児脂肪便症、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎）：
胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連アレルギー疾患（例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹）；
腎症（例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性***症候群および糖尿病性腎症）；
神経性疾患（例えば多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、単発性神経炎、脳梗塞、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および神経根障害）：
脳虚血疾患、頭部障害（例えば、脳出血（例えば、クモ膜下出血、脳内出血）、脳血栓、脳塞栓症、心停止、脳卒中、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症）；
内分泌疾患（例えば、甲状腺機能元進症およびバセドウ病）；
血液疾患（例えば、純赤芽球病、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血球形成不全症）；
骨疾患（例えば、骨粗鬆症）：
呼吸器系統疾患（例えば、サルコーイドシス（類肉腫症）、肺繊維症および特発性間質性肺炎）；
皮膚疾患（例えば、皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚鱗癬、光線過敏症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫）：
循環器系統疾患（例えば、動脈硬化症、アテローム硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎および心筋症）；
膠原病（例えば、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群）；
脂肪過多症：好酸球性筋膜炎：歯周病［例えば、歯肉、歯周、歯槽骨、（歯の）セメント質の損傷］：
ネフローゼ症候群（例えば、糸球体腎炎）：男性型脱毛症または老人性脱毛症：筋ジストロフィー：膿皮症およびセザリー症候群；染色体異常症（例えば、ダウン症候群）：アジソン病；
活性酸素仲介疾患［例えば、臓器損傷（保存、移植または虚血性疾患（血栓症、心筋梗塞等）の際に生ずる（心臓、肝臓、腎臓、消化管等の）臓器の虚血性血流損傷）：
腸疾患（例えばエンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線による大腸炎）：
腎性疾患（例えば虚血性急性腎不全、慢性腎不全）：
肺疾患（例えば肺中酸素または薬剤（例えばパラコート、ブレオマイシン）による中毒、肺癌、肺気腫）：
眼病（例えば白内障、鉄沈着症（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素沈着症、老人性斑点変質、ガラス体瘢痕、アルカリ火傷角膜）：
皮膚炎（例えば、多形性紅斑、綿状免疫グロブリンＡ皮膚炎、セメント皮膚炎）：
およびその他の疾患（例えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、または環境汚染（例、大気汚染）、老化、発癌物質、癌転移、高山病による疾患）］：
ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ4遊離による疾患：
冠動脈の再狭窄、術後の腸管癒着：
自己免疫疾患及び炎症状態（例えば、原発性粘膜水腫、自己免疫性萎縮性胃炎、早発性閉経、男性不妊症、若年型糖尿病、尋常性天庖瘡、類天庖瘡、交感性眼炎、水晶性ぶどう膜炎、特発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、円板状紅斑性狼瘡、自己免疫性精巣炎、関節炎（例えば、変形関節炎）、あるいは多発性軟骨炎）：
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症、後天性免疫不全症候群（AIDS）：
アレルギー性結膜炎：
外傷、熱傷、手術等による肥厚性瘢痕やケロイド等。
さらに、トリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、肝臓再生作用および／または肝細胞の肥大および過形成の刺激作用を有する。従って、本願の医薬組成物は、肝疾患［例、免疫原性疾患（自己免疫性肝臓病、原発性胆汁性肝硬変または硬化性胆管炎のような慢性自己免疫性肝臓病）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒物、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症による壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変および肝機能不全（例、劇症肝炎、遅発性肝炎および急性から慢性へ移行した肝機能不全）］の治療および予防に有用である。
さらにまたトリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、化学療法作用の増強作用、サイトメガロウィルス感染の予防および治療作用、抗炎症作用、ペプチジループロリルイソメラーゼまたはロタマーゼの阻害活性、抗マラリア活性、抗腫瘍活性、等のような薬理作用により種々の疾患の予防および治療に有用である。
尚、本願中にて引用する特許、特許出願および文献の開示を引用して明細書記載の一部とする。
この発明は、難水溶性薬物と２以上の界面活性剤とからなる医薬組成物に関するものであり、極めて優れた溶出特性および経口吸収性等を有する医薬組成物に関するものである。尚、本願発明の医薬組成物は医療の分野で利用される。
技術背景
水に難溶性の薬物の製剤、特に経口製剤を提供するに際しては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような重合体と薬物を固溶化した固体分散体を調製することが行われており、例えば、優れた免疫抑制作用がよく知られ、水に対し難溶性の下記ＦＫ５０６（あるいはＦＲ−９００５０６）についても同様に、そのような固体分散体が提供されている（特開昭６２−２７７３２１号）。
化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
しかしながら、それらの固体分散体の経口吸収性は、ややばらつく傾向があるといわれている。
本発明の発明者らは鋭意研究の結果、水に難溶性の薬物（難水溶性薬物）であっても、溶出特性に優れ、吸収効率が高く、ばらつきの少ない経口吸収性等の優れた特性を有する医薬組成物を発明するに到った。
発明の開示
この発明は、難水溶性薬物と２以上の界面活性剤とからなり、その２以上の界面活性剤のうち、少なくとも１の界面活性剤が難水溶性薬物及び他の界面活性剤を溶解していることを特徴とする医薬組成物とその製造方法を発明の要旨とする。以下に詳細に説明する。
本願の医薬組成物において適用できる「難水溶性薬物」とは、水に対し難溶性の薬物であればよく、例えば、前記ＦＫ５０６を代表化合物とする下記トリシクロ化合物（Ｉ）、またはその医薬として許容される塩が挙げられる。
ａ） ２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは
ｂ） 結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を形成してもよく、それに加え、Ｒ2はアルキル基であってもよく、
Ｒ7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはＲ1と共になってオキソ基を表わしていてもよく、
Ｒ8およびＲ9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、
Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を、
Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基を、
Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原子、水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基を、
Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を、
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は独立して水素原子またはアルキル基を、
Ｒ20およびＲ21は、独立してオキソ基、または各々独立して（Ｒ20a、水素原子）および（Ｒ21a、水素原子）であってもよく、Ｒ20aおよびＲ21aは独立してヒドロキシ基、アルキルオキシ基、もしくは、式ＯＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3で表わされる基、または
Ｒ21aは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにＲ20aおよびＲ21aは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わしていてもよく、
ｎは１または２を表わす。
上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）。
化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、免疫抑制作用を有する物質として公知であり（特開昭６１−１４８１８１号公報、ヨーロッパ特許公開第０３２３０４２号参照）、特にＦＫ５０６は、心臓、肝臓、腎臓、骨髄、皮膚、角膜、肺臓、膵臓、小腸、筋、神経、四肢等の臓器移植における拒絶反応や各種自己免疫疾患の治療・予防等における利用がなされている。
上記化合物（Ｉ）とその医薬的に許容される塩は、上記の２つの特許公報に開示されたものと同一の方法で得られる。特に、ストレプトミセス・ツクバエンシスＮｏ．９９９３（微工研条寄第９２７号）（通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所）（あて名：日本国茨城県つくば市東１丁目１番３号、寄託日：１９８４年１０月５日））、またストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエンシスＮｏ．７２３８（微工研条寄第９２８号）（通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（寄託日：１９８５年１月１２日））の培養によって製造されたトリシクロ化合物はＦＲ−９００５０６，ＦＲ−９００５２０，ＦＲ−９００５２３，ＦＲ−９００５２５と番号がつけられている（特開昭６１−１４８１８１号）。
まず一般式（Ｉ）において使用されている各定義およびその具体例、並びにその好ましい実施態様を以下詳細に説明する。
「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする。
「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基が挙げられる。「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル基が挙げられる。
「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
「保護されたヒドロキシ基」における好適な保護基としては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましいものとしてＣ1〜Ｃ4アルキルチオメチル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基：
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例えばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等のようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル基およびＣ1〜Ｃ4アルキルジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニルシリル基：
カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基：等が挙げられる。
脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイル基、例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル基、カンファースルホニル基、例えばカルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基等の保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基等のようなカルボキシもしくは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級アルキルカルバモイル基等が挙げられる。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基、例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級アルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カルボキシを有してもよいＣ1〜Ｃ4アルカノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを２個有するシクロ（Ｃ5〜Ｃ6）アルキルオキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボキシ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、トリ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルシリル（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシカルボニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルカルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシとトリハロ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルを有するフェニル（Ｃ1〜Ｃ4）アルカノイル基が挙げられ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが挙げられる。
「５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。
化合物（Ｉ）の医薬的に許容な塩としては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有機塩基との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）においては、コンホーマーあるいは不斉炭素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの発明の範囲に包含される。
化合物（Ｉ）およびその塩は溶媒和物を形成することが出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。
トリシクロ化合物（Ｉ）のより好ましいものは、Ｒ3およびＲ4、Ｒ5およびＲ6の隣接するそれぞれの対が、それらが結合する炭素原子との間に形成されたもう一つの結合を形成しており、Ｒ8とＲ23は独立して水素原子、Ｒ9はヒドロキシ基、Ｒ10はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ基、Ｙはオキソ基、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19とＲ22はそれぞれメチル基、Ｒ20とＲ21は独立して（Ｒ20a、水素原子）または（Ｒ21a、水素原子）、（ただしＲ20aとＲ21aはそれぞれヒドロキシ基またはアルコキシ基、またはＲ21aは保護されたヒドロキシ基）、ｎは１または２で示される化合物である。ＦＫ５０６はトリシクロ化合物（Ｉ）の中でもっとも好ましい化合物であるが、他に好ましい例として、下記のものが挙げられる。
１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１７、１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、
１２−［２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、
１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１２−［２−［４−（３，５−ジニトロベンゾイルオキシ）−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１，０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、
１７−アリル−１２−［２−［４−［（-）−２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセトキシ］−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］−１，１４−ジヒドロキシ−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン、
１７−エチル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン（ＦＲ９００５２０），および
１７−エチル−１，１４、２０−トリヒドロキシ−１２−［２−（３、４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン。
次にこの発明で用いる界面活性剤について説明する。
本発明においては、２以上の界面活性剤が使用されるが、医薬として許容される天然や合成の界面活性剤のなかから、適宜２以上を選択して使用することができる。このうち天然の界面活性剤としては、動物または植物を起源とする種々のものを使用することができ、また合成の界面活性剤としてはカチオン性、アニオン性、ノニオン性等の如何を問わず利用できる。
本発明において使用される２以上の界面活性剤のうちの少なくとも１の界面活性剤は、難水溶性薬物及び他の界面活性剤を溶解しうる液状のものであればよく、例えば次のような界面活性剤の中から１または２以上を選択することができる。
・プロピレングリコール モノ−又はジ−脂肪酸エステル
（モノカプリル酸プロピレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−２１８等）、ジカプリル酸プロピレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−２２８等）、モノカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−２２０等）、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノイソオクタン酸プロピレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−２１２６等）、ジイソオクタン酸プロピレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−２２２６等）、ＭＩＧＬＹＯＬ８４０（商標名）、等）
・脂肪酸
（オレイン酸、リノール酸、等）
・一価アルコール脂肪酸エステル
（ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、ステアリン酸イソセチル、イソオクタン酸セチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ネオデカン酸オクチルドデシル、等）
・エチレングリコール脂肪酸エステル
（モノカプリル酸エチレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−１１８等）、ジカプリル酸エチレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−１２８等）、モノイソオクタン酸エチレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−１１２６等）、ジイソオクタン酸エチレングリコール（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−１２２６等）、等）
・その他多価アルコール脂肪酸エステル
モノカプリル酸テトラグリセリン（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−６１８等），ヘキサカプリル酸テトラグリセリン（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−６６８等）、等）
・二塩基酸ジエステル
（アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、フタル酸ジエチル等）
・アルコール
（オレイルアルコール、セタノール、ステアリルアルコール等）
・その他（スクワラン、スクワレン等）。
好ましくは、プロピレングリコール モノ−又はジ−脂肪酸エステルであり、より好ましくは、モノカプリル酸プロピレングリコールである。
また、２以上の界面活性剤のうちの他の界面活性剤としては、前記の界面活性剤の中から選択することも出来るが、例えば次のような界面活性剤の中から１または２以上を選択するこどができる。
・ポリオキシエチレンアルキルエーテル
（ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（日局ラウロマクロゴール）、等）
・ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
（商標名：Ｔｗｅｅｎ２０，商標名：Ｔｗｅｅｎ４０，商標名：Ｔｗｅｅｎ６０，商標名：Ｔｗｅｅｎ６５，商標名：Ｔｗｅｅｎ８０等）
・ポリオキシエチレングリセリルモノ脂肪酸エステル
（モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリン等）
・ポリオキシエチレンプロピレングリコールモノ脂肪酸エステル
（モノステアリン酸ポリオキシエチレンプロピレングリコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンプロピレングリコール、等）
・ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル
（テトラオレイン酸ポリオキシエチレンソルビット、ヘキサステアリン酸ポリオキシエチレンソルビット、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビット、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、等）
・天然油脂、ロウ類のポリオキシエチレン誘導体
（ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（商標名：ＨＣＯ−４０，ＨＣＯ−６０，クレモフォーＲＨ４０，クレモフォーＲＨ６０等）、ポリオキシエチレンラノリン、等）
・ポリエチレングリコール脂肪酸エステル
（モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール（日局ステアリン酸ポリオキシル４０、等）、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、等）
・ソルビタン脂肪酸エステル
（モノオレイン酸ソルビタン（商標名：Ｓｐａｎ８０、等），モノステアリン酸ソルビタン（商標名：Ｓｐａｎ６０、等）、モノパルミチン酸ソルビタン（商標名：Ｓｐａｎ４０、等）、モノラウリン酸ソルビタン（商標名：Ｓｐａｎ２０、等）、モノカプリル酸ソルビタン（商標名：Ｓｅｆｓｏｌ−４１８等、等）
・ショ糖脂肪酸エステル
（商標名：ＤＫ−ＳＳ，ＤＫ−Ｆ１６０，ＤＫ−Ｆ１４０，ＤＫ−Ｆ１１０（第一工業製薬製）等）
・ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー型界面活性剤
（商標名：プルロニックＦ８７，プルロニックＦ１２７，プルロニックＦ６８，プルロニックＬ４４，プルロニックＰ１２３，プルロニックＰ８５，ポロキサマー１８８，ポロキサマー２３５，ポロキサマー４０３，ポロキサマー４０７，等）
・アルキル硫酸エステル塩
（ラウリル硫酸ナトリウム等）
・リン脂質
（精製卵黄レシチン、精製大豆レシチン等）
・胆汁酸塩
（タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム等）
好ましくは、ポリオキシエチレン誘導体であり、より好ましくは、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（例えばＨＣＯ−６０）である。
尚、上記以外の成分として、所望により、常用の増粘剤（カルボキシポリメチレン等）、着色剤、甘味剤、芳香剤、希釈剤等を添加してもよい。
一方、本願発明の医薬組成物を調製する方法は以下のとおりである。
難水溶性薬物及び２以上の界面活性剤を混合し、攪拌等の通常の方法により２以上の界面活性剤のうちの少なくとも１の界面活性剤に、難水溶性薬物および他の界面活性剤を溶解させることによって、溶液状態の本願発明医薬組成物を製造することができる。
本願発明の医薬組成物中の各成分の含有量は、それらの種類に応じて種々設定することが望ましいが、例えば次のような含有量が好ましい。
難水溶性薬物の有効投与量は治療する患者個々の年齢および疾病の種類、あるいはその程度により変化するが、通常、有効成分１日約０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１〜１００ｍｇが疾患の治療に用いられ、一般に１回平均約０．１ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇが投与される。尚、医薬組成物中における難水溶性薬物の含有量は、全量に対して、０．０１〜２０％、より好ましくは０．１〜１０％とすることが勧められる。
２以上の界面活性剤のうちの「難水溶性薬物及び他の界面活性剤を溶解する」方ではない界面活性剤は全量に対して０．１〜８０％、好ましくは０．５〜６０％、より好ましくは１〜４０％とすることが勧められる。また、難水溶性薬物と該界面活性剤との好ましい配合比（重量比）は、１：０．５〜１００、より好ましくは１：１〜５０、最も好ましくは１：２〜３０である。
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
実施例２
実施例１と同様にして、下記の組成物を得る。
（Ａ）
溶出試験を、日局第２法（パドル法）に従い行った。試験液は、水５００ｍｌとし、パドルの回転数は、５０ｒｐｍとした。実施例２にて製造した組成物Ａを４号カプセル（２００μｌ）に充填し、試験液に添加した後、５、１０、１５、２０、３０、４５、６０分に試験液０．５ｍｌを採取する。これをポアサイズ０．５μｍのフィルターで濾過し、１００μｌを分取し、等量のメタノールと混合後、高速液体クロマトグラフィーにて分析する。以上の操作により組成物ＡからのＦＫ５０６の溶出性を測定した結果、Ｔ５０％が、２２．０±１．６分（平均±標準誤差）であった。
発明の効果
本願発明の医薬組成物は、優れた可溶化能を有し、および安定性、操作性に優れ、吸収効率が高く、変動幅の少ない経口吸収性等を有する組成物であることが確認された。
本願発明によって、水に難溶性の化合物であるがゆえに充分な、あるいは安定した経口吸収性が得られず、経口剤としての開発を断念せざるを得なかったり、医薬としての有用性が充分に発揮されなかった化合物を経口剤として提供することが可能となった。
又、本組成物は外用、注射、点眼、点鼻等の投与経路でも使用できる。経口剤として用いる場合は、本組成物をカプセル剤として直接服用するか、もしくは、予め水、ジュースなどに分散し、液剤として服用する。外用剤として用いるばあいは、予め水などに分散し、ローション剤として使用することが出来る。注射剤として用いる場合は、本組成物を水、生理食塩水などに分散し投与する。点鼻剤として用いるばあいは、予め水などに分散し点鼻する。点眼剤として用いる場合は、予め水、等張緩衝液などに分散し点眼することが出来る。
又、各成分を適当に選択することにより、薬物の溶解速度および／または放出速度を調節し、徐放化製剤とすることも可能である。
尚、難水溶性薬物として、前記トリシクロ化合物（Ｉ）を用いた場合、その薬理作用から、本発明の医薬組成物は、下記疾患や下記状態の治療および予防に有用である。
心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小腸、手足、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨等の臓器または組織の移植の際の拒絶反応；
骨髄移植による移植片対宿主反応；
慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ糖尿病等の自己免疫疾患：
並びに病原性微生物（例えば、アスペリギルス・フミガーシス、フサリウム・オキシスポルマ、トリコフィトン・アステロイデス等）による感染症。
さらにトリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、次の疾患の治療および予防にも有用である。
炎症性および増殖亢進性皮膚病および免疫学的仲介皮膚疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水庖瘡類天庖瘡、表皮水庖症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡および円形脱毛症）；
自己免疫疾患の眼疾患（例えば、角結膜炎、春季結膜炎、ベーチェット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、角膜白斑、眼天庖瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障害、フォークトー小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、類肉腫症、内分泌眼障害等）：
可逆的閉塞性気道疾患［ぜん息（例えば、気管支ぜん息、アレルギー性ぜん息、内因性ぜん息、外因性ぜん息および塵埃性ぜん息）、特に慢性または難治性ぜん息（例えば、遅発型ぜん息および気道反応性亢進）、および気管支炎等］；
粘膜および血管の炎症（例えば胃潰瘍、虚血症および血栓症による血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸炎、火傷による腸損傷、ロイコトリエンＢ4−仲介疾患）：
腸の炎症／アレルギー（例えば、小児脂肪便症、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍性大腸炎）：
胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連アレルギー疾患（例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹）；
腎症（例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性***症候群および糖尿病性腎症）；
神経性疾患（例えば多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、単発性神経炎、脳梗塞、アルツハイマー症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）および神経根障害）：
脳虚血疾患、頭部障害（例えば、脳出血（例えば、クモ膜下出血、脳内出血）、脳血栓、脳塞栓症、心停止、脳卒中、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症）；
内分泌疾患（例えば、甲状腺機能元進症およびバセドウ病）；
血液疾患（例えば、純赤芽球病、再生不良性貧血、形成不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血および赤血球形成不全症）；
骨疾患（例えば、骨粗鬆症）：
呼吸器系統疾患（例えば、サルコーイドシス（類肉腫症）、肺繊維症および特発性間質性肺炎）；
皮膚疾患（例えば、皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚鱗癬、光線過敏症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫）：
循環器系統疾患（例えば、動脈硬化症、アテローム硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎および心筋症）；
膠原病（例えば、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェーグレン症候群）；
脂肪過多症：好酸球性筋膜炎：歯周病［例えば、歯肉、歯周、歯槽骨、（歯の）セメント質の損傷］：
ネフローゼ症候群（例えば、糸球体腎炎）：男性型脱毛症または老人性脱毛症：筋ジストロフィー：膿皮症およびセザリー症候群；染色体異常症（例えば、ダウン症候群）：アジソン病；
活性酸素仲介疾患［例えば、臓器損傷（保存、移植または虚血性疾患（血栓症、心筋梗塞等）の際に生ずる（心臓、肝臓、腎臓、消化管等の）臓器の虚血性血流損傷）：
腸疾患（例えばエンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬剤または放射線による大腸炎）：
腎性疾患（例えば虚血性急性腎不全、慢性腎不全）：
肺疾患（例えば肺中酸素または薬剤（例えばパラコート、ブレオマイシン）による中毒、肺癌、肺気腫）：
眼病（例えば白内障、鉄沈着症（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素沈着症、老人性斑点変質、ガラス体瘢痕、アルカリ火傷角膜）：
皮膚炎（例えば、多形性紅斑、綿状免疫グロブリンＡ皮膚炎、セメント皮膚炎）：
およびその他の疾患（例えば歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、または環境汚染（例、大気汚染）、老化、発癌物質、癌転移、高山病による疾患）］：
ヒスタミンまたはロイコトリエンＣ4遊離による疾患：
冠動脈の再狭窄、術後の腸管癒着：
自己免疫疾患及び炎症状態（例えば、原発性粘膜水腫、自己免疫性萎縮性胃炎、早発性閉経、男性不妊症、若年型糖尿病、尋常性天庖瘡、類天庖瘡、交感性眼炎、水晶性ぶどう膜炎、特発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、特発性肝硬変、円板状紅斑性狼瘡、自己免疫性精巣炎、関節炎（例えば、変形関節炎）、あるいは多発性軟骨炎）：
ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症、後天性免疫不全症候群（AIDS）：
アレルギー性結膜炎：
外傷、熱傷、手術等による肥厚性瘢痕やケロイド等。
さらに、トリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、肝臓再生作用および／または肝細胞の肥大および過形成の刺激作用を有する。従って、本願の医薬組成物は、肝疾患［例、免疫原性疾患（自己免疫性肝臓病、原発性胆汁性肝硬変または硬化性胆管炎のような慢性自己免疫性肝臓病）、部分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒物、ウィルス性肝炎、ショックまたは無酸素症による壊死）、Ｂ型肝炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変および肝機能不全（例、劇症肝炎、遅発性肝炎および急性から慢性へ移行した肝機能不全）］の治療および予防に有用である。
さらにまたトリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、化学療法作用の増強作用、サイトメガロウィルス感染の予防および治療作用、抗炎症作用、ペプチジループロリルイソメラーゼまたはロタマーゼの阻害活性、抗マラリア活性、抗腫瘍活性、等のような薬理作用により種々の疾患の予防および治療に有用である。
尚、本願中にて引用する特許、特許出願および文献の開示を引用して明細書記載の一部とする。
Claims (2)
17-アリル-1,14−ジヒドロキシ-12-［2−（4−ヒドロキシ-3−メトキシシクロヘキシル）−1−メチルビニル］-23,25−ジメトキシ-13,19,21,27−テトラメチル-11,28−ジオキサ-4−アザトリシクロ［22. 3. 1. 04,9］オクタコス-18-エン-2,3,10,16−テトラオンまたはその医薬として許容される塩、プロピレングリコール モノ−、又はジ−脂肪酸エステル、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油からなる医薬組成物であって、
プロピレングリコール モノ−、又はジ−脂肪酸エステルが、17-アリル-1,14−ジヒドロキシ-12-［2−（4−ヒドロキシ-3−メトキシシクロヘキシル）−1−メチルビニル］-23,25−ジメトキシ-13,19,21,27−テトラメチル-11,28−ジオキサ-4−アザトリシクロ［22. 3. 1. 04,9］オクタコス-18-エン-2,3,10,16−テトラオンまたはその医薬として許容される塩、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を溶解していることを特徴とする医薬組成物。
プロピレングリコール モノ−、又はジ−脂肪酸エステルが、17-アリル-1,14−ジヒドロキシ-12-［2−（4−ヒドロキシ-3−メトキシシクロヘキシル）−1−メチルビニル］-23,25−ジメトキシ-13,19,21,27−テトラメチル-11,28−ジオキサ-4−アザトリシクロ［22. 3. 1. 04,9］オクタコス-18-エン-2,3,10,16−テトラオンまたはその医薬として許容される塩、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を溶解していることを特徴とする医薬組成物。
17-アリル-1,14−ジヒドロキシ-12-［2−（4−ヒドロキシ-3−メトキシシクロヘキシル）−1−メチルビニル］-23,25−ジメトキシ-13,19,21,27−テトラメチル-11,28−ジオキサ-4−アザトリシクロ［22. 3. 1. 04,9］オクタコス-18-エン-2,3,10,16−テトラオンまたはその医薬として許容される塩、プロピレングリコール モノ−、又はジ−脂肪酸エステル、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を混合し、プロピレングリコール モノ−、又はジ−脂肪酸エステルに、17-アリル-1,14−ジヒドロキシ-12-［2−（4−ヒドロキシ-3−メトキシシクロヘキシル）−1−メチルビニル］-23,25−ジメトキシ-13,19,21,27−テトラメチル-11,28−ジオキサ-4−アザトリシクロ［22. 3. 1. 04,9］オクタコス-18-エン-2,3,10,16−テトラオンまたはその医薬として許容される塩、及び、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を溶解することからなる請求項1に記載の医薬組成物の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9371597 | 1997-04-11 | ||
| PCT/JP1998/001585 WO1998046268A1 (fr) | 1997-04-11 | 1998-04-07 | Composition medicamenteuse |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP4221762B2 true JP4221762B2 (ja) | 2009-02-12 |
Family
ID=14090123
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54371498A Expired - Fee Related JP4221762B2 (ja) | 1997-04-11 | 1998-04-07 | 医薬組成物 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6316473B1 (ja) |
| EP (1) | EP0978288A4 (ja) |
| JP (1) | JP4221762B2 (ja) |
| KR (1) | KR20010006070A (ja) |
| CN (1) | CN1259053A (ja) |
| BR (1) | BR9809571A (ja) |
| CA (1) | CA2284988A1 (ja) |
| WO (1) | WO1998046268A1 (ja) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6361760B1 (en) | 1995-09-19 | 2002-03-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aerosol compositions |
| DE69936195T2 (de) * | 1998-04-27 | 2007-09-13 | Astellas Pharma Inc. | Pharmazeutische gelformulierung enthaltend eine trizyklische substanz (fk-506/tacrolimus) |
| US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US7807211B2 (en) | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
| US6790228B2 (en) | 1999-12-23 | 2004-09-14 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Coating for implantable devices and a method of forming the same |
| AUPR529701A0 (en) * | 2001-05-28 | 2001-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
| AR035293A1 (es) * | 2001-08-23 | 2004-05-05 | Novartis Ag | Composicion oftalmica. |
| WO2004069180A2 (en) * | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Solid dispersion compositions |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| US20060177500A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-08-10 | Hee-Jong Shin | Solid dispersion of tacrolimus |
| JP2007513139A (ja) * | 2003-12-04 | 2007-05-24 | ファイザー・プロダクツ・インク | 安定性の改善した多粒子組成物 |
| KR100866728B1 (ko) * | 2004-11-12 | 2008-11-03 | 주식회사종근당 | 타크로리무스를 함유하는 주사제 |
| US8222272B2 (en) | 2008-04-11 | 2012-07-17 | Roxane Laboratories, Inc. | Pharmaceutical formulation and process comprising a solid dispersion of macrolide (tacrolimus) |
| IT1393742B1 (it) | 2009-04-23 | 2012-05-08 | Repossi Macchine Agricole S R L | Ranghinatore spandivoltafieno a pettini multlipo e multifunzionale |
| CN101869547B (zh) | 2009-04-24 | 2012-02-22 | 张娜 | 一种他克莫司注射制剂 |
| CN113100248A (zh) | 2010-03-12 | 2021-07-13 | 孟山都技术公司 | 包含水溶性农药和水不溶性农业化学品的植物健康组合物 |
| JP5567909B2 (ja) * | 2010-06-17 | 2014-08-06 | 東洋カプセル株式会社 | タクロリムス含有カプセル剤 |
| EP2709600A1 (en) * | 2011-05-20 | 2014-03-26 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition comprising fexofenadine |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8430455D0 (en) * | 1984-12-03 | 1985-01-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Fr-900506 substance |
| GB8608080D0 (en) * | 1986-04-02 | 1986-05-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Solid dispersion composition |
| US5540931A (en) * | 1989-03-03 | 1996-07-30 | Charles W. Hewitt | Methods for inducing site-specific immunosuppression and compositions of site specific immunosuppressants |
| KR0159766B1 (ko) * | 1989-10-16 | 1998-12-01 | 후지사와 토모키치로 | 양모제 조성물 |
| GB8925797D0 (en) * | 1989-11-15 | 1990-01-04 | Fisons Plc | Compositions |
| JPH04103525A (ja) * | 1990-08-22 | 1992-04-06 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | 難水溶性薬物の持続性製剤化方法 |
| IE65341B1 (en) | 1990-11-08 | 1995-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Suspensions containing tricyclic compounds |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| DE4322826A1 (de) * | 1993-07-08 | 1995-01-12 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutisches Präparat |
| DE4329503A1 (de) * | 1993-09-01 | 1995-03-02 | Galenik Labor Freiburg Gmbh | Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa |
| GB2315216B (en) * | 1993-10-05 | 1998-10-14 | Ciba Geigy Ag | Microemulsion preconcentrates comprising FK506 or 33-epi-chloro-33-desoxy-ascomycin |
| IL115742A (en) * | 1994-10-26 | 2000-06-01 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising a difficultly soluble active agent a hydrophilic phase a lipophilic phase and a surfactant |
-
1998
- 1998-04-07 US US09/402,469 patent/US6316473B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-07 BR BR9809571-4A patent/BR9809571A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-04-07 WO PCT/JP1998/001585 patent/WO1998046268A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1998-04-07 EP EP98911222A patent/EP0978288A4/en not_active Withdrawn
- 1998-04-07 KR KR1019997009148A patent/KR20010006070A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-04-07 JP JP54371498A patent/JP4221762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-04-07 CN CN98805883A patent/CN1259053A/zh active Pending
- 1998-04-07 CA CA002284988A patent/CA2284988A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6316473B1 (en) | 2001-11-13 |
| CA2284988A1 (en) | 1998-10-22 |
| EP0978288A4 (en) | 2006-07-12 |
| CN1259053A (zh) | 2000-07-05 |
| KR20010006070A (ko) | 2001-01-15 |
| EP0978288A1 (en) | 2000-02-09 |
| WO1998046268A1 (fr) | 1998-10-22 |
| BR9809571A (pt) | 2000-07-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4284706B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP4221762B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| KR100211085B1 (ko) | 활성성분으로 트리사이클릭 화합물을 함유하는 현탁조성물 및 그의 제조방법 | |
| JP3396888B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP3714970B2 (ja) | 徐放性製剤 | |
| JP3520517B2 (ja) | 医薬用持続性製剤 | |
| KR100206722B1 (ko) | 활성성분으로 트리사이클로 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 | |
| RU2079304C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая иммуносупрессорной и антимикробной активностями | |
| JPH06183970A (ja) | 医薬用組成物 | |
| JP2005500269A (ja) | トリシクロ化合物を含有する皮膚疾患の予防または治療のための医薬組成物 | |
| MXPA99007451A (en) | Pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041112 |
|
| RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20050223 |
|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20050520 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080715 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080911 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20081028 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20081110 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111128 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |