JP3520517B2 - 医薬用持続性製剤 - Google Patents
医薬用持続性製剤Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D498/18—Bridged systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
この発明は優れた免疫抑制作用を有することで注目さ
れている後記一般式（Ｉ）で示される巨大環状化合物ま
たは医薬として許容されるその塩を含有する医薬用持続
性製剤に関するものであり、詳細には所謂マイクロスフ
ィア形態の製剤中に上記化合物（Ｉ）またはその塩を含
有せしめたものであり、筋肉注射やその他の注射、さら
には点眼・吸入・関節注射等の局所投与、またさらには
経口投与、直腸注入を始めとする種々の投与形態に適合
することのできる医薬用持続性製剤に関するものであ
る。
れている後記一般式（Ｉ）で示される巨大環状化合物ま
たは医薬として許容されるその塩を含有する医薬用持続
性製剤に関するものであり、詳細には所謂マイクロスフ
ィア形態の製剤中に上記化合物（Ｉ）またはその塩を含
有せしめたものであり、筋肉注射やその他の注射、さら
には点眼・吸入・関節注射等の局所投与、またさらには
経口投与、直腸注入を始めとする種々の投与形態に適合
することのできる医薬用持続性製剤に関するものであ
る。
背景技術
一般式（Ｉ）
（式中、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6の隣接す
るそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表すか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合
を形成してもよく、それに加え、R2はアルキル基であっ
てもよく、R7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒ
ドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、ま
たはR1と共になってオキソ基を表わしていてもよく、 R8およびR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 R10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基に
よって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上の
ヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、または
オキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式−CH2O−で表わされる基を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式Ｎ−NR11R12もしくはＮ−OR
13で表わされる基を、 R11およびR12は独立して水素原子、アルキル基、アリー
ル基またはトシル基を、 R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23は
独立して水素原子またはアルキル基を、 R20およびR21は、独立してオキソ基、または各々独立し
て（R20a、水素原子）および（R21a、水素原子）であっ
てもよく、R20aおよびR21aは独立してヒドロキシ基、ア
キルオキシ基、もしくは、式OCH2OCH2CH2OCH3で表わさ
れる基、またはR21aは保護されたヒドロキシ基を表わ
し、さらにR20aおよびR21aは共になってエポキシド環中
の酸素原子を表わしていてもよく、 ｎは１、２または３を表わす。
るそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表すか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合
を形成してもよく、それに加え、R2はアルキル基であっ
てもよく、R7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒ
ドロキシ基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、ま
たはR1と共になってオキソ基を表わしていてもよく、 R8およびR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 R10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基に
よって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上の
ヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、または
オキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式−CH2O−で表わされる基を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式Ｎ−NR11R12もしくはＮ−OR
13で表わされる基を、 R11およびR12は独立して水素原子、アルキル基、アリー
ル基またはトシル基を、 R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23は
独立して水素原子またはアルキル基を、 R20およびR21は、独立してオキソ基、または各々独立し
て（R20a、水素原子）および（R21a、水素原子）であっ
てもよく、R20aおよびR21aは独立してヒドロキシ基、ア
キルオキシ基、もしくは、式OCH2OCH2CH2OCH3で表わさ
れる基、またはR21aは保護されたヒドロキシ基を表わ
し、さらにR20aおよびR21aは共になってエポキシド環中
の酸素原子を表わしていてもよく、 ｎは１、２または３を表わす。
上記の意味に加え、さらにＹ、R10およびR23はそれら
が結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不
飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子
および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わし
ていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロ
キシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアル
キル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−CH2S
e（C6H5）で表わされる基から選ばれる１以上の基によ
って置換されていてもよい）で示される化合物または医
薬として許容されるその塩は、免疫抑制作用を有する物
質として公知であり（特開昭61−148181号公報、ヨーロ
ッパ特許公開第0323042号参照）、心臓、肝臓、腎臓、
骨髄、皮膚、角膜、肺臓、膵臓、小腸、筋、神経、四肢
等の臓器移植を始めとする各医療分野における利用が期
待されている。
が結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不
飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子
および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わし
ていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロ
キシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアル
キル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−CH2S
e（C6H5）で表わされる基から選ばれる１以上の基によ
って置換されていてもよい）で示される化合物または医
薬として許容されるその塩は、免疫抑制作用を有する物
質として公知であり（特開昭61−148181号公報、ヨーロ
ッパ特許公開第0323042号参照）、心臓、肝臓、腎臓、
骨髄、皮膚、角膜、肺臓、膵臓、小腸、筋、神経、四肢
等の臓器移植を始めとする各医療分野における利用が期
待されている。
上記化合物（Ｉ）とその医薬的に許容される塩は、上
記の２つの特許公報に開示されたものと同一の方法で得
られる。特に、ストレプトミセス・ツクバエンシスNo.9
993（微工研寄第927号）かまたはストレプトミセス・ハ
イグロスコピカス・サブスペーシス・ヤクシマエンシス
No.7238（微工研寄第928号）の培養によって製造された
マクロライド類はFR−900506,FR−900520,FR−900523,F
R−900525と番号がつけられている。
記の２つの特許公報に開示されたものと同一の方法で得
られる。特に、ストレプトミセス・ツクバエンシスNo.9
993（微工研寄第927号）かまたはストレプトミセス・ハ
イグロスコピカス・サブスペーシス・ヤクシマエンシス
No.7238（微工研寄第928号）の培養によって製造された
マクロライド類はFR−900506,FR−900520,FR−900523,F
R−900525と番号がつけられている。
化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩［以
下「化合物（Ｉ）」の表現で代表する］は前述の様に免
疫抑制作用物質として期待されており、現に世界各国に
おいて臓器移植手術後の拒絶反応抑制剤としてその効果
が確認されている。しかしながら上記手術後の拒絶反応
を抑制するに当たっては油断することなく長期間に亘っ
て投与し続ける必要があり、持続性に優れた剤型の開発
が望まれていた。
下「化合物（Ｉ）」の表現で代表する］は前述の様に免
疫抑制作用物質として期待されており、現に世界各国に
おいて臓器移植手術後の拒絶反応抑制剤としてその効果
が確認されている。しかしながら上記手術後の拒絶反応
を抑制するに当たっては油断することなく長期間に亘っ
て投与し続ける必要があり、持続性に優れた剤型の開発
が望まれていた。
この発明は上記の様な事情に着目してなされたもので
あって、生体に投与された後は優れた徐放性を示すこと
によって長期間に亘る持続性を示す様な医薬用持続性製
剤を提供すべくなされたものである。
あって、生体に投与された後は優れた徐放性を示すこと
によって長期間に亘る持続性を示す様な医薬用持続性製
剤を提供すべくなされたものである。
発明の開示
この発明の医薬用持続性製剤は、上記化合物（Ｉ）か
らなる活性成分を医薬として許容される生分解性高分子
物質製微小粒体中に封入してなるものである。
らなる活性成分を医薬として許容される生分解性高分子
物質製微小粒体中に封入してなるものである。
まず一般式（Ｉ）において使用されている各定義およ
びその具体例、並びにその好ましい実施態様を以下詳細
に説明する。
びその具体例、並びにその好ましい実施態様を以下詳細
に説明する。
「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を有する基を意味するものとする。
を有する基を意味するものとする。
「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしくは
分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキ
ル基が挙げられる。
分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキ
ル基が挙げられる。
「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重
結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基
が挙げられ、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、メ
チルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アル
ケニル基が挙げられる。
結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基
が挙げられ、例えばビニル、プロペニル、ブテニル、メ
チルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アル
ケニル基が挙げられる。
「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、ト
リル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙
げられる。
リル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙
げられる。
「保護されたヒドロキシ基」における好適な保護基と
しては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、
プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチル
チオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチ
ル等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級ア
ルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましいもの
としてC1〜C4アルキルチオメチル基、最も好ましいもの
としてメチルチオメチル基； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブ
チルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三
級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例え
ばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリ
ル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等の
ようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてト
リ（C1〜C4）アルキルシリル基およびC1〜C4アルキルジ
フェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチ
ル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニル
シリル基； カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導
される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基
で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等が挙
げられる。
しては、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、
プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチル
チオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチ
ル等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低級ア
ルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましいもの
としてC1〜C4アルキルチオメチル基、最も好ましいもの
としてメチルチオメチル基； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブ
チルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三
級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例え
ばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリ
ル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等の
ようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてト
リ（C1〜C4）アルキルシリル基およびC1〜C4アルキルジ
フェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチ
ル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニル
シリル基； カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導
される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基
で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等が挙
げられる。
脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボ
キシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブ
チリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのよ
うな適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アル
カノイル基、例えばシクロプロピルオキシアセチル、シ
クロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシ
ブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプ
ロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシ
ペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級
アルキルのような適当な置換基を１個以上有していても
よいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル
基、カンファースルホニル基、例えばカルボキシメチル
カルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボ
キシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモ
イル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘ
キシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカ
ルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシ
カルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエト
キシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリ
ルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブ
チルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバ
モイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチル
カルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低
級）ア１ルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモ
イル基等の保護されたカルボキシ（低級）アルキルカル
バモイル基等のようなカルボキシもしくは保護されたカ
ルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級ア
ルキルカルバモイル基等が挙げられる。
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボ
キシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブ
チリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのよ
うな適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アル
カノイル基、例えばシクロプロピルオキシアセチル、シ
クロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシ
ブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプ
ロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシ
ペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級
アルキルのような適当な置換基を１個以上有していても
よいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル
基、カンファースルホニル基、例えばカルボキシメチル
カルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボ
キシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモ
イル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘ
キシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカ
ルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシ
カルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエト
キシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリ
ルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブ
チルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバ
モイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチル
カルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低
級）ア１ルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモ
イル基等の保護されたカルボキシ（低級）アルキルカル
バモイル基等のようなカルボキシもしくは保護されたカ
ルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級ア
ルキルカルバモイル基等が挙げられる。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオ
イル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジ
ニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのよ
うな適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基、
例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシ
レンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベン
ゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベ
ンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル基の、ハ
ロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
いアレーンスルホニル基等が挙げられる。
イル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジ
ニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのよ
うな適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基、
例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシ
レンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベン
ゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベ
ンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル基の、ハ
ロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
いアレーンスルホニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例え
ばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニル
ブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２
−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメ
チル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル
−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級ア
ルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当
な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アル
カノイル基等が挙げられる。
ばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニル
ブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２
−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメ
チル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル
−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級ア
ルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当
な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アル
カノイル基等が挙げられる。
上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、
カルボキシを有してもよいC1〜C4アルカノイル基、シク
ロアルキル部分に（C1〜C4）アルキルを２個有するシク
ロ（C5〜C6）アルキルオキシ（C1〜C4）アルカノイル
基、カンファースルホニル基、カルボキシ（C1〜C4）ア
ルキルカルバモイル基、トリ（C1〜C4）アルキルシリル
（C1〜C4）アルコキシカルボニル（C1〜C4）アルキルカ
ルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していても
よいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニ
ル基、C1〜C4アルコキシとトリハロ（C1〜C4）アルキル
を有するフェニル（C1〜C4）アルカノイル基が挙げら
れ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチ
ル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチ
ル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾ
イル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニル
および２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フ
ェニルアセチルが挙げられる。
カルボキシを有してもよいC1〜C4アルカノイル基、シク
ロアルキル部分に（C1〜C4）アルキルを２個有するシク
ロ（C5〜C6）アルキルオキシ（C1〜C4）アルカノイル
基、カンファースルホニル基、カルボキシ（C1〜C4）ア
ルキルカルバモイル基、トリ（C1〜C4）アルキルシリル
（C1〜C4）アルコキシカルボニル（C1〜C4）アルキルカ
ルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していても
よいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニ
ル基、C1〜C4アルコキシとトリハロ（C1〜C4）アルキル
を有するフェニル（C1〜C4）アルカノイル基が挙げら
れ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチ
ル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチ
ル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾ
イル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニル
および２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フ
ェニルアセチルが挙げられる。
「５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子お
よび／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好まし
い例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が
挙げられる。
よび／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好まし
い例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が
挙げられる。
化合物（Ｉ）の医薬的に許容される塩としては、無毒
の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機また
は有機塩基との塩が挙げられる。
の、医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカル
シウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、ア
ンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジ
ル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機また
は有機塩基との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）において、コンホーマーあるいは不斉炭
素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何
異性体のような１対以上の立体異性体が存在することが
あり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの発
明の範囲に包含される。
素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾何
異性体のような１対以上の立体異性体が存在することが
あり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの発
明の範囲に包含される。
発明を実施するための最良の形態
本発明において用いられる生分解性高分子物質製の微
小粒体とは、一般にマイクロスフィアと称されているも
のであり、マイクロスフィア自体は公知技術に属する。
小粒体とは、一般にマイクロスフィアと称されているも
のであり、マイクロスフィア自体は公知技術に属する。
しかしながら巨大環状化合物に属する本発明の上記化
合物（Ｉ）をマイクロスフィア化した技術はこれまで知
られておらず、その様な巨大環を有する化合物（Ｉ）が
マイクロスフィア化に際して格別の困難性を伴わずに製
剤化されるものか、或は仮に製剤化されたとしても、優
れた徐放性効果を発揮し得るものかについては全く知ら
れていなかった。
合物（Ｉ）をマイクロスフィア化した技術はこれまで知
られておらず、その様な巨大環を有する化合物（Ｉ）が
マイクロスフィア化に際して格別の困難性を伴わずに製
剤化されるものか、或は仮に製剤化されたとしても、優
れた徐放性効果を発揮し得るものかについては全く知ら
れていなかった。
ところがポリ乳酸（以下PLAと記す）や乳酸−グリコ
ール酸共重合体（以下PLGAと記す）で代表される様な生
分解性高分子物質をマイクロスフィア構成物質として用
い、その微小粒体中に化合物（Ｉ）を分散させたもの
は、化合物（Ｉ）を非常に優れた安定性の下に徐放化し
得るものであることが判明した。
ール酸共重合体（以下PLGAと記す）で代表される様な生
分解性高分子物質をマイクロスフィア構成物質として用
い、その微小粒体中に化合物（Ｉ）を分散させたもの
は、化合物（Ｉ）を非常に優れた安定性の下に徐放化し
得るものであることが判明した。
本発明において用いられる前記生分解性高分子物質と
しては、上記PLAやPLGAの他、ポリグリコール酸、ポリ
アルキルα−シアノアクリレート、ポリε−カプロラク
トン、ポリアミノ酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロ
キシ吉草酸、ポリヒドロキシ酪酸−ヒドロキシ吉草酸共
重合体等が特に好適なものとして例示される。
しては、上記PLAやPLGAの他、ポリグリコール酸、ポリ
アルキルα−シアノアクリレート、ポリε−カプロラク
トン、ポリアミノ酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロ
キシ吉草酸、ポリヒドロキシ酪酸−ヒドロキシ吉草酸共
重合体等が特に好適なものとして例示される。
上記生分解性高分子物質を用いて製造される微小粒体
中の化合物（Ｉ）の含有量はヒトあるいは動物への投与
目的や投与経路（部位）に応じて適宜定めるが、一般的
には0.01〜50重量％、好ましくは0.1〜20重量％とする
ことが推奨される。
中の化合物（Ｉ）の含有量はヒトあるいは動物への投与
目的や投与経路（部位）に応じて適宜定めるが、一般的
には0.01〜50重量％、好ましくは0.1〜20重量％とする
ことが推奨される。
上記微小粒体の大きさは格別限定される訳ではなく、
要は注射針を通過することが可能でありさえすれば良
く、一般に200μｍ以下とする。
要は注射針を通過することが可能でありさえすれば良
く、一般に200μｍ以下とする。
本発明の微小粒体を製造する方法は特に限定されない
が、代表的な方法を述べると、塩化メチレン、アセトニ
トリル、ジオキサン等の有機溶媒を用いて生分解性高分
子物質を溶解すると共に、その溶液中に化合物（Ｉ）を
溶解し、この溶液に晶析媒体を加えて微小粒体を析出さ
せ、これを乳化した後分離して凍結乾燥する方法が示さ
れる。この微小粒体は化合物（Ｉ）を含有するが、微小
粒体の径は前記有機溶媒の添加量が多くなると小さくな
る傾向があり、有機溶媒の添加量が少ないときは大きく
なることが分かった。該有機溶媒の添加量は生分解性高
分子物質に対して１〜50倍（v/w）、好ましくは１〜10
倍とする。
が、代表的な方法を述べると、塩化メチレン、アセトニ
トリル、ジオキサン等の有機溶媒を用いて生分解性高分
子物質を溶解すると共に、その溶液中に化合物（Ｉ）を
溶解し、この溶液に晶析媒体を加えて微小粒体を析出さ
せ、これを乳化した後分離して凍結乾燥する方法が示さ
れる。この微小粒体は化合物（Ｉ）を含有するが、微小
粒体の径は前記有機溶媒の添加量が多くなると小さくな
る傾向があり、有機溶媒の添加量が少ないときは大きく
なることが分かった。該有機溶媒の添加量は生分解性高
分子物質に対して１〜50倍（v/w）、好ましくは１〜10
倍とする。
一方前記晶析媒体としてはゼラチン水溶液、ポリビニ
ルアルコール、低級アルコール類（メタノールやエタノ
ール等）、ケトン類（アセトン等）等の親水性溶媒が好
ましく、その添加量が多いときは微小粒体の径が小さく
なり、添加量が多くなると径が大きくなる傾向を示し
た。該晶析媒体の添加量は添加後の濃度が0.1〜10重量
％、好ましくは0.25〜２重量％とするのが良い。
ルアルコール、低級アルコール類（メタノールやエタノ
ール等）、ケトン類（アセトン等）等の親水性溶媒が好
ましく、その添加量が多いときは微小粒体の径が小さく
なり、添加量が多くなると径が大きくなる傾向を示し
た。該晶析媒体の添加量は添加後の濃度が0.1〜10重量
％、好ましくは0.25〜２重量％とするのが良い。
こうして提供される微小粒体は投与経路に適した分散
媒体中に分散させてから投与するが、例えば関節注射等
の局所投与を行なうに際しては注射用蒸留水や生理食塩
水に分散させる。尚必要に応じて本発明の微小粒体中に
は、或は微小粒体を前記分散媒体中に分散させて適切な
投与形態とした注射剤または内服剤等の中には、医薬と
して許容される各種添加剤を同時に存在させることも可
能である。その様な添加剤としては、界面活性剤、溶解
補助剤、等張化剤、無痛化剤、賦形剤、増粘剤、安定
剤、防腐剤などが挙げられる。
媒体中に分散させてから投与するが、例えば関節注射等
の局所投与を行なうに際しては注射用蒸留水や生理食塩
水に分散させる。尚必要に応じて本発明の微小粒体中に
は、或は微小粒体を前記分散媒体中に分散させて適切な
投与形態とした注射剤または内服剤等の中には、医薬と
して許容される各種添加剤を同時に存在させることも可
能である。その様な添加剤としては、界面活性剤、溶解
補助剤、等張化剤、無痛化剤、賦形剤、増粘剤、安定
剤、防腐剤などが挙げられる。
本発明の医薬用組成物は、以下に開示された化合物を
有効成分として含有させるときにも有効に利用すること
ができる。例えばEP−Ａ−353678,特開平２−74330号,P
CT/GB90/01262,EP−Ａ−413532,PCT/JP91/00314,英国特
許No.9012963.6,同No.9014136.7,同No.9014681.2,同No.
9014880.0,同No.9014881.8,同No.9015098.8,同No.90161
15.9,同No.9016693.5,EP−Ａ−323865,同349061,同3585
08,同364031,同364032,同378317,同378320,同378321,同
388153,同396399,同396400,同399579,同403242,同42836
5,同356399,GB2225576.A,EP−Ａ−402931,同427680等が
挙げられる。
有効成分として含有させるときにも有効に利用すること
ができる。例えばEP−Ａ−353678,特開平２−74330号,P
CT/GB90/01262,EP−Ａ−413532,PCT/JP91/00314,英国特
許No.9012963.6,同No.9014136.7,同No.9014681.2,同No.
9014880.0,同No.9014881.8,同No.9015098.8,同No.90161
15.9,同No.9016693.5,EP−Ａ−323865,同349061,同3585
08,同364031,同364032,同378317,同378320,同378321,同
388153,同396399,同396400,同399579,同403242,同42836
5,同356399,GB2225576.A,EP−Ａ−402931,同427680等が
挙げられる。
又、サイクロスポリンやラパマイシン等を用いても、
本発明の持続性製剤を製造することができる。
本発明の持続性製剤を製造することができる。
実施例
以下に実施例により本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらに限定されるものではない。
発明はこれらに限定されるものではない。
化合物（Ｉ）として
R1、R2、R8、R23＝水素
R7、R9＝ヒドロキシ基 R10＝アリル基
R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22＝メチル基
R20＝（R20a、Ｈ）（R20a＝メトキシ基）
R21＝（R21a、Ｈ）（R21a＝ヒドロキシ基）
Ｘ、Ｙ＝オキソ基 ｎ＝２
R3、R4＝結合している炭素原子との間のもう一つの結合
R5、R6＝結合している炭素原子との間のもう一つの結合
尚遊離状態の化合物を選んだ。この化合物は特に優れ
た免疫抑制作用を有し、以下FK506と称す。
た免疫抑制作用を有し、以下FK506と称す。
微小粒体の製造
FK506（0.05g），塩化メチレン（2ml,4ml,8ml）,PLGA
（0.5g）を混合して均一溶液とし、これに１％ゼラチン
水溶液（200ml）を加えて微小球を晶析した。これをホ
モミキサーに入れ、６℃×5000rpm×5minの条件で乳化
した。この乳化液に窒素ガスを通して溶媒を留去し、10
0μｍのメッシュを用いて濾過した後、2500rpm×5minの
遠心分離を行なった。濾過物を水で洗浄した後、再び遠
心分離し、水に再分散した後、凍結乾燥した。得られた
微小粒体の径は下記の通りであった。
（0.5g）を混合して均一溶液とし、これに１％ゼラチン
水溶液（200ml）を加えて微小球を晶析した。これをホ
モミキサーに入れ、６℃×5000rpm×5minの条件で乳化
した。この乳化液に窒素ガスを通して溶媒を留去し、10
0μｍのメッシュを用いて濾過した後、2500rpm×5minの
遠心分離を行なった。濾過物を水で洗浄した後、再び遠
心分離し、水に再分散した後、凍結乾燥した。得られた
微小粒体の径は下記の通りであった。
塩化メチレン2mlのとき 37.3μｍ
塩化メチレン4mlのとき 16.1μｍ
塩化メチレン8mlのとき 7.5μｍ
血中濃度の推移
上記で得た微小粒体のうち、径16.1μｍのものを用
い、ラットに2mg/kgの割合で関節注射をした。全血中の
FK506濃度推移は図１に示す通りであった。
い、ラットに2mg/kgの割合で関節注射をした。全血中の
FK506濃度推移は図１に示す通りであった。
上記した図１（縦軸は対数目盛）に見られる様に、FK
506の徐放性は極めて長期間に亘ることが理解され、優
れた持続性薬剤であるとの評価が得られる。
506の徐放性は極めて長期間に亘ることが理解され、優
れた持続性薬剤であるとの評価が得られる。
発明の効果
本発明は上記の様に構成されているので、FK506を始
めとする巨大環を有する化合物（Ｉ）を安定した微小粒
体として提供することができ、且つこれをヒトまたは動
物に投与したときは非常に長い期間に亘って安定した徐
放性を示す。また局所投与に適した薬剤として提供でき
るので、全身投与の場合に比べてより多くの必要量を、
全身毒性の心配なしに投与できることとなった。
めとする巨大環を有する化合物（Ｉ）を安定した微小粒
体として提供することができ、且つこれをヒトまたは動
物に投与したときは非常に長い期間に亘って安定した徐
放性を示す。また局所投与に適した薬剤として提供でき
るので、全身投与の場合に比べてより多くの必要量を、
全身毒性の心配なしに投与できることとなった。
この発明の医薬組成物は用時に分散媒体を添加し、懸
濁製剤として調製されるので保存安定性が優れ、また体
液と接しても活性成分の結晶析出を生じることが無く、
優れたバイオアベイラビリティを示すことが確認され
た。また、この医薬組成物は、小児にとっても容易に飲
みやすく、容易に投与量を調整可能であるという利点も
有している。
濁製剤として調製されるので保存安定性が優れ、また体
液と接しても活性成分の結晶析出を生じることが無く、
優れたバイオアベイラビリティを示すことが確認され
た。また、この医薬組成物は、小児にとっても容易に飲
みやすく、容易に投与量を調整可能であるという利点も
有している。
産業上の利用可能性
この発明の製剤は、トリシクロ化合物（Ｉ）の薬理作
用から、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵
臓、小腸、手足、筋肉、神経、椎間板、気管等の臓器ま
たは組織の移植の際の拒絶反応；骨髄移植による移植片
対宿主反応；慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋
本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病
等の自己免疫疾患；並びに病原性微生物（例えば、アス
ペルギルス・フミガーシス，フサリウム・オキシスポル
マ，トリコフィトン・アステロイデス等）による感染症
の治療および予防に有用である。
用から、心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵
臓、小腸、手足、筋肉、神経、椎間板、気管等の臓器ま
たは組織の移植の際の拒絶反応；骨髄移植による移植片
対宿主反応；慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋
本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病
等の自己免疫疾患；並びに病原性微生物（例えば、アス
ペルギルス・フミガーシス，フサリウム・オキシスポル
マ，トリコフィトン・アステロイデス等）による感染症
の治療および予防に有用である。
さらにトリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、次の疾患の
治療および予防にも有用である。炎症性および増殖亢進
性皮膚病および免疫学的仲介皮膚疾患（例えば、乾癬、
アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏
性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱瘡類天疱瘡、表皮水
疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸
球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡および円形脱毛症）； 自己免疫疾患の眼疾患（例えば、角結膜炎、春季結膜
炎、ベーチェット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペ
ス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、角膜白
斑、眼天疱瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障
害、フォークト−小柳−原田症候群、類肉腫症等）； 可逆的閉塞性気道疾患［ぜん息（例えば、気管支ぜん
息、アレルギー性ぜん息、内因性ぜん息、外因性ぜん息
および塵埃性ぜん息）、特に慢性または難治性ぜん息
（例えば、遅発型ぜん息および気道反応性亢進）、およ
び気管支炎等］； 粘膜および血管の炎症（例えば胃潰瘍、虚血症および血
栓症による血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸
炎、火傷による腸損傷、ロイコトリエンB4−仲介疾患； 腸の炎症／アレルギー（例えば、小児脂肪便症、直腸
炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍
性大腸炎）； 胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連
アレルギー疾患（例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹）； 腎症（例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、
溶血性***症候群および糖尿病性腎症）； 神経性疾患（例えば多発性筋炎、ギラン−バレー症候
群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、単発性
神経炎および神経根障害）； 内分泌疾患（例えば、甲状腺機能亢進症およびバセドウ
病）； 血液疾患（例えば、純赤芽球病、再生不良性貧血、形成
不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶
血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血およ
び赤血球形成不全症）； 骨疾患（例えば、骨粗鬆症）； 呼吸器系統疾患（例えば、サルコーイドシス（類肉腫
症）、肺繊維症および特発性間質性肺炎）； 皮膚疾患（例えば、皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚
鱗癬、光線過敏症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫）； 循環器系統疾患（例えば、動脈硬化症、アテローム硬化
症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎および心筋
症）； 膠原病（例えば、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェ
ーグレン症候群）； 脂肪過多症； 好酸球性筋膜炎； 歯周病［例えば、歯肉、歯周、歯槽骨、（歯の）セメン
ト質の損傷］； ネフローゼ症候群（例えば、糸球体腎炎）； 男性型脱毛症または老人性脱毛症； 筋ジストロフィー； 膿皮症およびセザリー症候群； アジソン病； 活性酸素仲介疾患［例えば、臓器損傷（保存、移植また
は虚血性疾患（血栓症、心筋梗塞等）の際に生ずる（心
臓、肝臓、腎臓、消化管等の）臓器の虚血性血流損
傷）：腸疾患（例えばエンドトキシンショック、偽膜性
大腸炎、薬剤または放射線による大腸炎：腎性疾患（例
えば虚血性急性腎不全、慢性腎不全：肺疾患（例えば肺
中酸素または薬剤（例えばパラコート、ブレオマイシ
ン）による中毒、肺癌、肺気腫）：眼病（例えば白内
障、鉄沈着症（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素沈着症、老
人性斑点変質、ガラス体瘢痕、アルカリ火傷角膜）：皮
膚炎（例えば、多形性紅斑、線状免疫グロブリンＡ皮膚
炎、セメント皮膚炎）：およびその他の疾患（例えば歯
肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、または環境汚染（例、大
気汚染）、老化、発癌物質、癌転移、高山病による疾
患）］； ヒスタミンまたはロイコトイリエンC4遊離による疾患；
ベーチェット病（例えば、腸型、血管型、神経型、口
腔、皮膚、目、外陰部、関節、副睾丸、肺、腎）等。
治療および予防にも有用である。炎症性および増殖亢進
性皮膚病および免疫学的仲介皮膚疾患（例えば、乾癬、
アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏
性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱瘡類天疱瘡、表皮水
疱症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸
球増加症、紅斑性狼瘡、座瘡および円形脱毛症）； 自己免疫疾患の眼疾患（例えば、角結膜炎、春季結膜
炎、ベーチェット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペ
ス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、角膜白
斑、眼天疱瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障
害、フォークト−小柳−原田症候群、類肉腫症等）； 可逆的閉塞性気道疾患［ぜん息（例えば、気管支ぜん
息、アレルギー性ぜん息、内因性ぜん息、外因性ぜん息
および塵埃性ぜん息）、特に慢性または難治性ぜん息
（例えば、遅発型ぜん息および気道反応性亢進）、およ
び気管支炎等］； 粘膜および血管の炎症（例えば胃潰瘍、虚血症および血
栓症による血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸
炎、火傷による腸損傷、ロイコトリエンB4−仲介疾患； 腸の炎症／アレルギー（例えば、小児脂肪便症、直腸
炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍
性大腸炎）； 胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連
アレルギー疾患（例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹）； 腎症（例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、
溶血性***症候群および糖尿病性腎症）； 神経性疾患（例えば多発性筋炎、ギラン−バレー症候
群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、単発性
神経炎および神経根障害）； 内分泌疾患（例えば、甲状腺機能亢進症およびバセドウ
病）； 血液疾患（例えば、純赤芽球病、再生不良性貧血、形成
不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶
血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血およ
び赤血球形成不全症）； 骨疾患（例えば、骨粗鬆症）； 呼吸器系統疾患（例えば、サルコーイドシス（類肉腫
症）、肺繊維症および特発性間質性肺炎）； 皮膚疾患（例えば、皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚
鱗癬、光線過敏症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫）； 循環器系統疾患（例えば、動脈硬化症、アテローム硬化
症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎および心筋
症）； 膠原病（例えば、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェ
ーグレン症候群）； 脂肪過多症； 好酸球性筋膜炎； 歯周病［例えば、歯肉、歯周、歯槽骨、（歯の）セメン
ト質の損傷］； ネフローゼ症候群（例えば、糸球体腎炎）； 男性型脱毛症または老人性脱毛症； 筋ジストロフィー； 膿皮症およびセザリー症候群； アジソン病； 活性酸素仲介疾患［例えば、臓器損傷（保存、移植また
は虚血性疾患（血栓症、心筋梗塞等）の際に生ずる（心
臓、肝臓、腎臓、消化管等の）臓器の虚血性血流損
傷）：腸疾患（例えばエンドトキシンショック、偽膜性
大腸炎、薬剤または放射線による大腸炎：腎性疾患（例
えば虚血性急性腎不全、慢性腎不全：肺疾患（例えば肺
中酸素または薬剤（例えばパラコート、ブレオマイシ
ン）による中毒、肺癌、肺気腫）：眼病（例えば白内
障、鉄沈着症（眼球鉄錆症）、網膜炎、色素沈着症、老
人性斑点変質、ガラス体瘢痕、アルカリ火傷角膜）：皮
膚炎（例えば、多形性紅斑、線状免疫グロブリンＡ皮膚
炎、セメント皮膚炎）：およびその他の疾患（例えば歯
肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、または環境汚染（例、大
気汚染）、老化、発癌物質、癌転移、高山病による疾
患）］； ヒスタミンまたはロイコトイリエンC4遊離による疾患；
ベーチェット病（例えば、腸型、血管型、神経型、口
腔、皮膚、目、外陰部、関節、副睾丸、肺、腎）等。
さらに、トリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、肝臓再生
作用および／または肝細胞の肥大および過形成の刺激作
用を有する。従って、それら化合物は、肝疾患［例、免
疫原性疾患（自己免疫性肝臓病、原発性胆汁性肝硬変ま
たは硬化性胆管炎のような慢性自己免疫性肝臓病）、部
分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒物、ウィルス
性肝炎、ショックまたは無酸素症による壊死）、Ｂ型肝
炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変（例えばアルコール性肝硬
変）および肝機能不全（例、劇症肝炎、遅発性肝炎およ
び急性から慢性へ移行した肝機能不全）］の治療および
予防に有用である。
作用および／または肝細胞の肥大および過形成の刺激作
用を有する。従って、それら化合物は、肝疾患［例、免
疫原性疾患（自己免疫性肝臓病、原発性胆汁性肝硬変ま
たは硬化性胆管炎のような慢性自己免疫性肝臓病）、部
分的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒物、ウィルス
性肝炎、ショックまたは無酸素症による壊死）、Ｂ型肝
炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変（例えばアルコール性肝硬
変）および肝機能不全（例、劇症肝炎、遅発性肝炎およ
び急性から慢性へ移行した肝機能不全）］の治療および
予防に有用である。
さらにまたトリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、化学療
法作用の増強作用、サイトメガロウィルスやエイズウィ
ルス感染の予防および治療作用、発癌抑制作用、抗炎症
作用等のような薬理作用により種々の疾患に有用であ
る。
法作用の増強作用、サイトメガロウィルスやエイズウィ
ルス感染の予防および治療作用、発癌抑制作用、抗炎症
作用等のような薬理作用により種々の疾患に有用であ
る。
フロントページの続き
(72)発明者 秦 武久
京都府長岡京市河陽ケ丘２―４―２
(56)参考文献 特開 平１−156912（ＪＰ，Ａ)
特開 平４−49232（ＪＰ，Ａ)
Claims (5)
- 【請求項１】17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−
［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシ
ル）−１−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,1
9,21,27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザト
リシクロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エン−2,3,1
0,16−テトラオンであるトリシクロ化合物が、ポリ乳酸
（分子量10,000）であるいは乳酸とグリコール酸の共重
合体（分子量20,000）のいずれか一方である医薬として
許容される生分解性高分子物質からなる微小粒体中に封
入されたものであることを特徴とする医薬用持続性製
剤。 - 【請求項２】前記生分解性高分子物質がポリ乳酸（分子
量10,000）である請求項１に記載の医薬用持続性製剤。 - 【請求項３】前記生分解性高分子物質が乳酸とグリコー
ル酸の共重合体（分子量20,000）である請求項１に記載
の医薬用持続性製剤。 - 【請求項４】前記トリシクロ化合物の含有量が0.01〜50
重量％である請求項１〜３のいずれかに記載の医薬用持
続性製剤。 - 【請求項５】前記トリシクロ化合物、前記生分解性高分
子物質および有機溶媒を混合して均一溶液とし、これに
ゼラチン水溶液を加えて微小球を晶析させて得られるも
のである請求項１〜４のいずれかに記載の医薬用持続性
製剤。
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