JP3396888B2 - 医薬組成物 - Google Patents
医薬組成物Info
- Publication number
- JP3396888B2 JP3396888B2 JP53648298A JP53648298A JP3396888B2 JP 3396888 B2 JP3396888 B2 JP 3396888B2 JP 53648298 A JP53648298 A JP 53648298A JP 53648298 A JP53648298 A JP 53648298A JP 3396888 B2 JP3396888 B2 JP 3396888B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- hydrogen atom
- pharmaceutical composition
- hydroxy
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Obesity (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
この発明は、一般式（Ｉ）で示されるトリシクロ化合
物またはその医薬的に許容な塩を含有する、安定であ
り、優れた吸収性を有し、および／または刺激性の少な
い医薬組成物に関する。この医薬組成物は、炎症性およ
び増殖亢進性皮膚病並びに免疫学的仲介皮膚疾患等の治
療および予防に有用である。
物またはその医薬的に許容な塩を含有する、安定であ
り、優れた吸収性を有し、および／または刺激性の少な
い医薬組成物に関する。この医薬組成物は、炎症性およ
び増殖亢進性皮膚病並びに免疫学的仲介皮膚疾患等の治
療および予防に有用である。
背景技術
この発明で使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）および
その医薬的に許容な塩は、優れた免疫抑制作用および抗
菌作用等の薬理作用を有し、臓器あるいは組織の移植に
対する拒絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾
患、および感染症等の治療および予防に有用であること
が知られている（特開昭61−148181号、ヨーロッパ特許
公開第0323042号等）。
その医薬的に許容な塩は、優れた免疫抑制作用および抗
菌作用等の薬理作用を有し、臓器あるいは組織の移植に
対する拒絶反応、移植片対宿主反応、種々の自己免疫疾
患、および感染症等の治療および予防に有用であること
が知られている（特開昭61−148181号、ヨーロッパ特許
公開第0323042号等）。
とりわけ、FR900506（＝FK506物質）、FR900520、FR9
00523およびFR900525と呼称されるトリシクロ化合物
（Ｉ）に属する化合物は、ストレプトミセス（Streptom
yces）属、特にストレプトミセス・ツクバエンシス（St
reptomyces tsukubaensis）No.9993（寄託機関：日本
国茨城県つくば市東１丁目１−３、通商産業省工業技術
院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技
術院微生物工業技術研究所）、寄託日:1984年10月５
日、受託番号：微工研条寄第927号）もしくは、ストレ
プトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤ
クシマエンシス（Streptomyces hygroscopicus subs
p.yakushimaensis）No.7238（寄託機関：日本国茨城県
つくば市町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命
工学工業技術研究所、寄託日:1985年１月12日、受託番
号：微工研条寄第928号）により産生される物質であ
り、特に下記構造式で示されるFK506物質は、代表的な
化合物である。
00523およびFR900525と呼称されるトリシクロ化合物
（Ｉ）に属する化合物は、ストレプトミセス（Streptom
yces）属、特にストレプトミセス・ツクバエンシス（St
reptomyces tsukubaensis）No.9993（寄託機関：日本
国茨城県つくば市東１丁目１−３、通商産業省工業技術
院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技
術院微生物工業技術研究所）、寄託日:1984年10月５
日、受託番号：微工研条寄第927号）もしくは、ストレ
プトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤ
クシマエンシス（Streptomyces hygroscopicus subs
p.yakushimaensis）No.7238（寄託機関：日本国茨城県
つくば市町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命
工学工業技術研究所、寄託日:1985年１月12日、受託番
号：微工研条寄第928号）により産生される物質であ
り、特に下記構造式で示されるFK506物質は、代表的な
化合物である。
化学名:17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−
１−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27
−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−
テトラオン 上記FK506物質は、極めて優れた免疫抑制作用を有
し、臓器移植の際の拒絶反応の治療および予防や眼科領
域における疫病等の治療および予防にも有用であること
が明らかとなっている。
−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−
１−メチルビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27
−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシク
ロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−
テトラオン 上記FK506物質は、極めて優れた免疫抑制作用を有
し、臓器移植の際の拒絶反応の治療および予防や眼科領
域における疫病等の治療および予防にも有用であること
が明らかとなっている。
特開平１−157913号公報には、FK506物質のエタノー
ル溶液が炎症阻害に有効であること、およびFK506物質
をローション、ゲルおよびクリームの形態にしうること
が開示されている。しかしながら、これらの具体的な製
剤例の開示はない。
ル溶液が炎症阻害に有効であること、およびFK506物質
をローション、ゲルおよびクリームの形態にしうること
が開示されている。しかしながら、これらの具体的な製
剤例の開示はない。
また、特開平５−17481号公報には、トリシクロ化合
物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩と、これらを
少なくとも溶解するのに十分な量の溶解・吸収促進剤、
および軟膏基剤を含有する軟膏剤が開示されている。
物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩と、これらを
少なくとも溶解するのに十分な量の溶解・吸収促進剤、
および軟膏基剤を含有する軟膏剤が開示されている。
また、国際特許出願公開WO94/28894には、トリシクロ
化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩、溶解・
吸収促進剤、液状媒体、および任意成分として乳化剤お
よび／または粘稠化剤（粘土調節剤）とからなるローシ
ョン剤が開示されている。
化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容される塩、溶解・
吸収促進剤、液状媒体、および任意成分として乳化剤お
よび／または粘稠化剤（粘土調節剤）とからなるローシ
ョン剤が開示されている。
従来、皮膚疾患の治療には主に軟膏剤などが使用され
てきた。しかしながら、症状や適用部位の違いにより種
々の剤形が望まれている。
てきた。しかしながら、症状や適用部位の違いにより種
々の剤形が望まれている。
この発明の発明者らは、FK506物質を含む一般式
（Ｉ）の化合物の医薬組成物について種々検討を行った
ところ、安定性および皮膚からの吸収性に優れ、および
／または皮膚への刺激性が少ない等の優れた特性を有す
る製剤を見出すに至った。より具体的には、トリシクロ
化合物を含有する水溶性外用剤に関する。
（Ｉ）の化合物の医薬組成物について種々検討を行った
ところ、安定性および皮膚からの吸収性に優れ、および
／または皮膚への刺激性が少ない等の優れた特性を有す
る製剤を見出すに至った。より具体的には、トリシクロ
化合物を含有する水溶性外用剤に関する。
発明の開示
この発明によれば、トリシクロ化合物（Ｉ）またはそ
の医薬的に許容される塩、油剤、界面活性剤、親水性高
分子、および水、更に所望によりpH調整剤を含有する医
薬組成物が提供される。
の医薬的に許容される塩、油剤、界面活性剤、親水性高
分子、および水、更に所望によりpH調整剤を含有する医
薬組成物が提供される。
この発明に使用されるトリシクロ化合物は、次の一般
式（Ｉ）で表わされる。
式（Ｉ）で表わされる。
（式中、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6の隣接す
るそれぞれの対は、各々独立して、 ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくは ｂ） 結合している炭素原子との間でもうひとつの結合
を形成してもよく、 それに加え、R2はアルキル基であってもよく、 R7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ
基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはR1と
共になってオキソ基を表わしてもよく、 R8およびR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 R10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基
によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上
のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、また
はオキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素
原子、水素原子）、または式−CH2O−で表わされる基
を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素
原子、水素原子）、または式Ｎ−NR11R12もしくはＮ−O
R13で表わされる基を、 R11およびR12は独立して水素原子、アルキル基、アリ
ール基またはトシル基を、 R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23
は独立して水素原子またはアルキル基を、 R20およびR21は、独立してオキソ基、または各々独立
して、（R20a、水素原子）および（R21a、水素原子）で
あってもよく、R20aおよびR21aは独立してヒドロキシ
基、アルキルオキシ基、もしくは、式OCH2OCH2CH2OCH3
で表わされる基、またはR21aは保護されたヒドロキシ基
を表わし、さらにR20aおよびR21aは共になってエポキシ
ド環中の酸素原子を表わしていてもよく、 ｎは１または２を表わす。
るそれぞれの対は、各々独立して、 ａ） ２つの隣接する水素原子を表すか、もしくは ｂ） 結合している炭素原子との間でもうひとつの結合
を形成してもよく、 それに加え、R2はアルキル基であってもよく、 R7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ
基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはR1と
共になってオキソ基を表わしてもよく、 R8およびR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 R10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基
によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上
のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、また
はオキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素
原子、水素原子）、または式−CH2O−で表わされる基
を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素
原子、水素原子）、または式Ｎ−NR11R12もしくはＮ−O
R13で表わされる基を、 R11およびR12は独立して水素原子、アルキル基、アリ
ール基またはトシル基を、 R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23
は独立して水素原子またはアルキル基を、 R20およびR21は、独立してオキソ基、または各々独立
して、（R20a、水素原子）および（R21a、水素原子）で
あってもよく、R20aおよびR21aは独立してヒドロキシ
基、アルキルオキシ基、もしくは、式OCH2OCH2CH2OCH3
で表わされる基、またはR21aは保護されたヒドロキシ基
を表わし、さらにR20aおよびR21aは共になってエポキシ
ド環中の酸素原子を表わしていてもよく、 ｎは１または２を表わす。
上記の意味に加え、さらにＹ、R10およびR23はそれら
が結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不
飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子
および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わし
ていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロ
キシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアル
キル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−CH2S
e（C6H5）で表わされる基から選ばれる１以上の基によ
って置換されていてもよい）。
が結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不
飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子
および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わし
ていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロ
キシ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアル
キル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−CH2S
e（C6H5）で表わされる基から選ばれる１以上の基によ
って置換されていてもよい）。
上記化合物（Ｉ）とその医薬的に許容される塩は、上
記の２つの特許公報に開示されたものと同一の方法で得
られる。特に、ストレプトミセス・ツクバエンシスNo.9
993（微工研条寄第927号）かまたはストレプトミセス・
ハイグトロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエン
シスNo.7238（微工研条寄第928号）の培養によって製造
されたトリシクロ化合物はFR−900506,FR−900520,FR−
900523,FR−900525と番号がつけられている（特開昭61
−148181号）。
記の２つの特許公報に開示されたものと同一の方法で得
られる。特に、ストレプトミセス・ツクバエンシスNo.9
993（微工研条寄第927号）かまたはストレプトミセス・
ハイグトロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエン
シスNo.7238（微工研条寄第928号）の培養によって製造
されたトリシクロ化合物はFR−900506,FR−900520,FR−
900523,FR−900525と番号がつけられている（特開昭61
−148181号）。
まず一般式（Ｉ）において使用されている各定義およ
びその具体例、並びにその好ましい実施態様を以下詳細
に説明する。
びその具体例、並びにその好ましい実施態様を以下詳細
に説明する。
「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個
を有する基を意味するものとする。
を有する基を意味するものとする。
「アルキル基」の好ましい例としては、直鎖もしくは
分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アル
キル基が挙げられる。「アルケニル基」の好ましい例と
しては、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖
脂肪族炭化水素残基が挙げられ、たとえばビニル、プロ
ペニル（アリル等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペ
ンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル基が挙げられ
る。
分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、たとえばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アル
キル基が挙げられる。「アルケニル基」の好ましい例と
しては、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖
脂肪族炭化水素残基が挙げられ、たとえばビニル、プロ
ペニル（アリル等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペ
ンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル基が挙げられ
る。
「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、ト
リル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙
げられる。
リル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙
げられる。
「保護されたヒドロキシ基」における好適な保護基と
しては、たとえばメチルチオメチル、エチルチオメチ
ル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブ
チルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオ
メチル等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低
級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましい
ものとしてC1〜C4アルキルチオメチル基、最も好ましい
ものとしてメチルチオメチル基； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブ
チルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三
級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例え
ばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリ
ル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等の
ようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてト
リ（C1〜C4）アルキルシリル基およびC1〜C4アルキルジ
フェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチ
ル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニル
シリル基； カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導
される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基
で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等が挙
げられる。
しては、たとえばメチルチオメチル、エチルチオメチ
ル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブ
チルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオ
メチル等の低級アルキルチオメチル基のような１−（低
級アルキルチオ）（低級）アルキル基、さらに好ましい
ものとしてC1〜C4アルキルチオメチル基、最も好ましい
ものとしてメチルチオメチル基； 例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブ
チルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三
級ブチルシリル等のトリ（低級）アルキルシリル、例え
ばメチル−ジフェニルシリル、エチル−ジフェニルシリ
ル、プロピル−ジフェニルシリル、第三級ブチル−ジフ
ェニルシリル等の低級アルキル−ジアリールシリル等の
ようなトリ置換シリル基、さらに好ましいものとしてト
リ（C1〜C4）アルキルシリル基およびC1〜C4アルキルジ
フェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチ
ル−ジメチルシリル基および第三級ブチル−ジフェニル
シリル基； カルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導
される脂肪族アシル基、芳香族アシル基および芳香族基
で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等が挙
げられる。
脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボ
キシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブ
チリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのよ
うな適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アル
カノイル基、例えばシクロプロピルオキシアセチル、シ
クロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシ
ブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプ
ロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシ
ペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級
アルキルのような適当な置換基を１個以上有していても
よいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル
基、カンファースルホニル基、例えばカルボキシメチル
カルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボ
キシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモ
イル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘ
キシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカ
ルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシ
カルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエト
キシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリ
ルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブ
チルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバ
モイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチル
カルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級
２アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル
基等の保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモ
イル基等のようなカルボキシもしくは保護されたカルボ
キシのような適当な置換基を１個以上有する低級アルキ
ルカルバモイル基等が挙げられる。
ル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリ
ル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボ
キシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブ
チリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのよ
うな適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アル
カノイル基、例えばシクロプロピルオキシアセチル、シ
クロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシ
ブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプ
ロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシ
ペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級
アルキルのような適当な置換基を１個以上有していても
よいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル
基、カンファースルホニル基、例えばカルボキシメチル
カルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボ
キシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモ
イル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘ
キシルカルバモイル等のカルボキシ（低級）アルキルカ
ルバモイル基、または例えばトリメチルシリルメトキシ
カルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエト
キシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリ
ルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブ
チルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバ
モイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチル
カルバモイル基等のトリ（低級）アルキルシリル（低級
２アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル
基等の保護されたカルボキシ（低級）アルキルカルバモ
イル基等のようなカルボキシもしくは保護されたカルボ
キシのような適当な置換基を１個以上有する低級アルキ
ルカルバモイル基等が挙げられる。
芳香族アシル基としては、例えばベンゾイル、トルオ
イル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジ
ニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのよ
うな適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基、
例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシ
レンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベン
ゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベ
ンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハ
ロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
いアレーンスルホニル基等が挙げられる。
イル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジ
ニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのよ
うな適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基、
例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシ
レンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベン
ゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベ
ンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハ
ロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよ
いアレーンスルホニル基等が挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシル基としては、例え
ばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニル
ブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２
−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメ
チル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル
−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級ア
ルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当
な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アル
カノイル基等が挙げられる。
ばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニル
ブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２
−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメ
チル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル
−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級ア
ルコキシおよびトリハロ（低級）アルキルのような適当
な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アル
カノイル基等が挙げられる。
上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、
カルボキシを有してもよいC1〜C4アルカノイル基、シク
ロアルキル部分に（C1〜C4）アルキルを２個有するシク
ロ（C5〜C6）アルキルオキシ（C1〜C4）アルカノイル
基、カンファースルホニル基、カルボキシ（C1〜C4）ア
ルキルカルバモイル基、トリ（C1〜C4）アルキルシリル
（C1〜C4）アルコキシカルボニル（C1〜C4）アルキルカ
ルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していても
よいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニ
ル基、C1〜C4アルコキシとトリハロ（C1〜C4）アルキル
を有するフェニル（C1〜C4）アルカノイル基が挙げら
れ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチ
ル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチ
ル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾ
イル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニル
および２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フ
ェニルアセチルが挙げられる。
カルボキシを有してもよいC1〜C4アルカノイル基、シク
ロアルキル部分に（C1〜C4）アルキルを２個有するシク
ロ（C5〜C6）アルキルオキシ（C1〜C4）アルカノイル
基、カンファースルホニル基、カルボキシ（C1〜C4）ア
ルキルカルバモイル基、トリ（C1〜C4）アルキルシリル
（C1〜C4）アルコキシカルボニル（C1〜C4）アルキルカ
ルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していても
よいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニ
ル基、C1〜C4アルコキシとトリハロ（C1〜C4）アルキル
を有するフェニル（C1〜C4）アルカノイル基が挙げら
れ、それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチ
ル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチ
ル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾ
イル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニル
および２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フ
ェニルアセチルが挙げられる。
「５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子お
よび／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好まし
い例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が
挙げられる。
よび／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好まし
い例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が
挙げられる。
化合物（Ｉ）の医薬的に許容な塩としては、無毒の、
医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有
機塩基との塩が挙げられる。
医薬として許容される慣用の塩であり、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、例えばトリエチルアミン塩、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩のような無機または有
機塩基との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）においては、コンホーマーあるいは不斉
炭素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾
何異性体のような１対以上の立体異性体が存在すること
があり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの
発明の範囲に包含される。
炭素原子および二重結合に起因する光学異性体および幾
何異性体のような１対以上の立体異性体が存在すること
があり、そのようなコンホーマーあるいは異性体もこの
発明の範囲に包含される。
化合物（Ｉ）およびその塩は溶媒和物を形成すること
が出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。好
ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが
挙げられる。
が出来るが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。好
ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが
挙げられる。
トリシクロ化合物（Ｉ）のより好ましいものは、R3お
よびR4、R5およびR6の隣接するそれぞれの対が、それら
が結合する炭素原子との間に形成されたもう一つの結合
を形成しており、R8とR23は独立して水素原子、R9はヒ
ドロキシ基、R10はメチル、エチル、プロピルまたはア
リル基、Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ基、
Ｙはオキソ基、R14、R15、R16、R17、R18、R19とR22は
それぞれメチル基、R20とR21は独立して（R20a、水素原
子）または（R21a、水素原子）、（ただしR20aとR21aは
それぞれヒドロキシ基またはアルコキシ基、またはR21a
は保護されたヒドロキシ基）、ｎは１または２で示され
る化合物である。
よびR4、R5およびR6の隣接するそれぞれの対が、それら
が結合する炭素原子との間に形成されたもう一つの結合
を形成しており、R8とR23は独立して水素原子、R9はヒ
ドロキシ基、R10はメチル、エチル、プロピルまたはア
リル基、Ｘは（水素原子、水素原子）またはオキソ基、
Ｙはオキソ基、R14、R15、R16、R17、R18、R19とR22は
それぞれメチル基、R20とR21は独立して（R20a、水素原
子）または（R21a、水素原子）、（ただしR20aとR21aは
それぞれヒドロキシ基またはアルコキシ基、またはR21a
は保護されたヒドロキシ基）、ｎは１または２で示され
る化合物である。
FK506はトリシクロ化合物（Ｉ）の中でもっとも好ま
しい化合物であるが、他に好ましい例として、下記のも
のが挙げられる。
しい化合物であるが、他に好ましい例として、下記のも
のが挙げられる。
1,14−ジヒドロキシ−12−［２−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−
23,25−ジメトキシ−13,17、19,21,27−テトラメチル−
11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.04,9］
オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、 12−［２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキ
シル）−１−メチルビニル］−17−アリル−1,14−ジヒ
ドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン、 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−テトラメチル−12−［２−［４−（3,5
−ジニトロベンゾイルオキシ）−３−メトキシシクロヘ
キシル］−１−メチルビニル］−11,28−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エ
ン−2,3,10,16−テトラオン、 17−アリル−12−［２−［４−［（−）−２−トリフル
オロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセトキシ］
−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］
−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン、 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（FR900520），および 17−エチル−1,14,20−トリヒドロキシ−12−［２−
（３、４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン。
３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−
23,25−ジメトキシ−13,17、19,21,27−テトラメチル−
11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.04,9］
オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン、 12−［２−（４−アセトキシ−３−メトキシシクロヘキ
シル）−１−メチルビニル］−17−アリル−1,14−ジヒ
ドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン、 17−アリル−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ
−13,19,21,27−テトラメチル−12−［２−［４−（3,5
−ジニトロベンゾイルオキシ）−３−メトキシシクロヘ
キシル］−１−メチルビニル］−11,28−ジオキサ−４
−アザトリシクロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エ
ン−2,3,10,16−テトラオン、 17−アリル−12−［２−［４−［（−）−２−トリフル
オロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセトキシ］
−３−メトキシシクロヘキシル］−１−メチルビニル］
−1,14−ジヒドロキシ−23,25−ジメトキシ−13,19,21,
27−テトラメチル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシ
クロ［22.3.1.04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16
−テトラオン、 17−エチル−1,14−ジヒドロキシ−12−［２−（４−ヒ
ドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオン
（FR900520），および 17−エチル−1,14,20−トリヒドロキシ−12−［２−
（３、４−ジヒドロキシシクロヘキシル）−１−メチル
ビニル］−23,25−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメ
チル−11,28−ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.
04,9］オクタコス−18−エン−2,3,10,16−テトラオ
ン。
この発明において用いられる油剤は、トリシクロ化合
物（Ｉ）またはその医薬的に許容な塩を溶解しうるもの
であればよいが、例えば下記のような脂肪酸エステル類
もしくはアルコール類が好ましい。
物（Ｉ）またはその医薬的に許容な塩を溶解しうるもの
であればよいが、例えば下記のような脂肪酸エステル類
もしくはアルコール類が好ましい。
・一価アルコール脂肪酸エステル
（ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸エチル、
ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリス
チン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、
パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプ
ロピル、イソステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブ
チル、ステアリン酸イソセチル、イソオクタン酸セチ
ル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、ラウ
リン酸ヘキシル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシ
ル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸オクチルドデシ
ル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ネオデカン酸
オクチルドデシル、等） ・二塩基酸ジエステル （アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジメチル、
アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソブチル、セバシ
ン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸
ジプロピル、フタル酸ジエチル、ピメリン酸ジエチル
等） ・アルコール類 （オレイルアルコール、セタノール、ステアリルアル
コール、２−オクチルドデカノール等） 本発明においては、上記記載の油剤は、単独で、ある
いは複数を併用して使用することができる。
ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸イソセチル、ミリス
チン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、
パルミチン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソプ
ロピル、イソステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブ
チル、ステアリン酸イソセチル、イソオクタン酸セチ
ル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、ラウ
リン酸ヘキシル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシ
ル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸オクチルドデシ
ル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ネオデカン酸
オクチルドデシル、等） ・二塩基酸ジエステル （アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジメチル、
アジピン酸ジエチル、アジピン酸ジイソブチル、セバシ
ン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、セバシン酸
ジプロピル、フタル酸ジエチル、ピメリン酸ジエチル
等） ・アルコール類 （オレイルアルコール、セタノール、ステアリルアル
コール、２−オクチルドデカノール等） 本発明においては、上記記載の油剤は、単独で、ある
いは複数を併用して使用することができる。
特に、製剤の安定性、吸収性および／または刺激性の
点から、複数の油剤を併用するほうがより好ましい場合
が多く、具体的には、一価アルコール脂肪酸エステル
（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）と二塩基酸ジエ
ステル（例えば、セバシン酸ジエチル）とを適当な混合
比（例えば、0.1〜10:1（w/w）、より好ましくは0.5〜
2:1（w/w））に混合して使用するのが望ましい。最も好
ましい重量比は1:1（w/w）である。
点から、複数の油剤を併用するほうがより好ましい場合
が多く、具体的には、一価アルコール脂肪酸エステル
（例えば、ミリスチン酸イソプロピル）と二塩基酸ジエ
ステル（例えば、セバシン酸ジエチル）とを適当な混合
比（例えば、0.1〜10:1（w/w）、より好ましくは0.5〜
2:1（w/w））に混合して使用するのが望ましい。最も好
ましい重量比は1:1（w/w）である。
油剤の医薬組成物中の含有量としては、２〜50％（w/
w）が好ましく、より好ましくは10〜40％、特に好まし
くは20〜30％である。
w）が好ましく、より好ましくは10〜40％、特に好まし
くは20〜30％である。
次に、この発明で用いる界面活性剤について説明す
る。
る。
界面活性剤としては医薬として許容されるイオン性、
非イオン性の界面活性剤を使用することができるが、好
ましくはHLBが10以上の非イオン性界面活性であり、よ
り好ましいものとして次のようなエーテル類、エステル
類の界面活性剤が挙げられる。
非イオン性の界面活性剤を使用することができるが、好
ましくはHLBが10以上の非イオン性界面活性であり、よ
り好ましいものとして次のようなエーテル類、エステル
類の界面活性剤が挙げられる。
エーテル類
・ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ポリオキシエ
チレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリ
ルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリ
オキシエチレンラウリルエーテル（日局ラウロマクロゴ
ール）、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、等） エステル類 ・ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モ
ノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等 （例えば商標名:Tween20,Tween40,Tween60,Tweeh65,T
ween80,等） ・ポリエチレングリコール脂肪酸エステル （モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステ
アリン酸ポリエチレングリコール（日局ステアリン酸ポ
リオキシル40、等）、モノラウリン酸ポリエチレングリ
コール、等） ・ペンタグリセリン脂肪酸エステル モノラウリン酸ペンタグリセリン、モノミリスチン酸
ペンタグリセリン、モノオレイン酸ペンタグリセリン、
モノステアリン酸ペンタグリセリン、等 ・グリセリン脂肪酸エステル モノステアリン酸グリセリル、等 本発明においては、上記記載の界面活性剤は、単独
で、あるいは複数を併用して使用することができる。界
面活性剤の医薬組成物中の含有量としては、0.1〜15％
（w/w）が好ましく、より好ましくは0.5〜５％（w/w）
である。
チレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリ
ルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリ
オキシエチレンラウリルエーテル（日局ラウロマクロゴ
ール）、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル、等） エステル類 ・ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モ
ノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等 （例えば商標名:Tween20,Tween40,Tween60,Tweeh65,T
ween80,等） ・ポリエチレングリコール脂肪酸エステル （モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノステ
アリン酸ポリエチレングリコール（日局ステアリン酸ポ
リオキシル40、等）、モノラウリン酸ポリエチレングリ
コール、等） ・ペンタグリセリン脂肪酸エステル モノラウリン酸ペンタグリセリン、モノミリスチン酸
ペンタグリセリン、モノオレイン酸ペンタグリセリン、
モノステアリン酸ペンタグリセリン、等 ・グリセリン脂肪酸エステル モノステアリン酸グリセリル、等 本発明においては、上記記載の界面活性剤は、単独
で、あるいは複数を併用して使用することができる。界
面活性剤の医薬組成物中の含有量としては、0.1〜15％
（w/w）が好ましく、より好ましくは0.5〜５％（w/w）
である。
本発明において使用される水溶性高分子は、医薬とし
て許容され、液体に粘性を付与するものであればよく、
例えば、次のような有機物または無機物の水溶性高分子
が挙げられる。
て許容され、液体に粘性を付与するものであればよく、
例えば、次のような有機物または無機物の水溶性高分子
が挙げられる。
（１）有機物
天然高分子・・・・アラビアゴム、グアーガム、カラ
ギーナン、トラガント、ペクチン、デンプン、キサンタ
ンガム、ゼラチン、カゼイン、デキストリン、セルロー
ス 半合成高分子・・・・メチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸
プロピレングリコール 合成高分子・・・・カルボキシビニルポリマー（カー
ボポール）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルメチルエー
テル、ポリアクリル酸ナトリウム （２）無機物 ベントナイト、合成ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミ
ニウムマグネシウム、酸化ケイ素、等 この発明の医薬組成物中における水溶性高分子の含有
量は、使用する医薬組成物の所望の粘性に応じて適宜選
択されるが、0.1〜10％（W/W）が好ましく、より好まし
くは、0.5〜２％である。
ギーナン、トラガント、ペクチン、デンプン、キサンタ
ンガム、ゼラチン、カゼイン、デキストリン、セルロー
ス 半合成高分子・・・・メチルセルロース、エチルセル
ロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキ
シメチルデンプン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸
プロピレングリコール 合成高分子・・・・カルボキシビニルポリマー（カー
ボポール）、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリ
ドン、ポリエチレングリコール、ポリビニルメチルエー
テル、ポリアクリル酸ナトリウム （２）無機物 ベントナイト、合成ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミ
ニウムマグネシウム、酸化ケイ素、等 この発明の医薬組成物中における水溶性高分子の含有
量は、使用する医薬組成物の所望の粘性に応じて適宜選
択されるが、0.1〜10％（W/W）が好ましく、より好まし
くは、0.5〜２％である。
更に、本願の場合、安定性の観点から医薬組成物のpH
を一定に維持するのが好ましく、緩衝液、水酸化ナトリ
ウム水溶液等のpH調整剤を適量添加してもよい。好まし
いpHの範囲は、3.5〜６、より好ましくは４〜５であ
る。
を一定に維持するのが好ましく、緩衝液、水酸化ナトリ
ウム水溶液等のpH調整剤を適量添加してもよい。好まし
いpHの範囲は、3.5〜６、より好ましくは４〜５であ
る。
尚、上記以外の成分として、所望により、常用の賦形
剤（例えばワセリン、プロピレングリコール等）、安定
化剤（抗酸化剤等）、着色剤、甘味剤、芳香剤、希釈
剤、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、
塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、等）や他の皮膚疾
患に有効な薬剤等が添加されていてもよい。
剤（例えばワセリン、プロピレングリコール等）、安定
化剤（抗酸化剤等）、着色剤、甘味剤、芳香剤、希釈
剤、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、
塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、等）や他の皮膚疾
患に有効な薬剤等が添加されていてもよい。
一方、本願発明の医薬組成物は以下の工程により調整
することができる。
することができる。
（１）トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容
される塩、油剤および界面活性剤から成る溶液を調整す
る工程、 （２）その溶液と水を混合し、乳化物を調整する工程、
そして、 （３）得られた乳化物に親水性高分子、更に所望により
pH調整剤を混合、撹拌する工程。尚、その際、親水性高
分子、更に所望によりpH調整剤を、予め別の水と混合し
ておき、先に得られている乳化物と混合、撹拌してもよ
い。
される塩、油剤および界面活性剤から成る溶液を調整す
る工程、 （２）その溶液と水を混合し、乳化物を調整する工程、
そして、 （３）得られた乳化物に親水性高分子、更に所望により
pH調整剤を混合、撹拌する工程。尚、その際、親水性高
分子、更に所望によりpH調整剤を、予め別の水と混合し
ておき、先に得られている乳化物と混合、撹拌してもよ
い。
（１）の工程は、例えば、50〜90℃、より好ましくは60
〜80℃の加温下に行なうのが好ましい。
〜80℃の加温下に行なうのが好ましい。
（２）の工程において混合される水も、（１）で得られ
る溶液とほぼ同じ温度に予め加温しておいたものを使用
するのが好ましく、乳化物を調整した後に、適当な温
度、例えば30℃にまで冷却し、（３）の工程に入るのが
好ましい。
る溶液とほぼ同じ温度に予め加温しておいたものを使用
するのが好ましく、乳化物を調整した後に、適当な温
度、例えば30℃にまで冷却し、（３）の工程に入るのが
好ましい。
トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容され
る塩の有効投与量は治療する患者個々の年齢および疾病
の種類、あるいはその程度により変化するが、通常、有
効成分１日約0.001〜1000mg、好ましくは0.005〜500m
g、さらに好ましくは0.01〜100mgが疾患の治療に用いら
れ、一般に１回平均約0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、
1mg、5mg、10mg、25mg、50mgが投与される。
る塩の有効投与量は治療する患者個々の年齢および疾病
の種類、あるいはその程度により変化するが、通常、有
効成分１日約0.001〜1000mg、好ましくは0.005〜500m
g、さらに好ましくは0.01〜100mgが疾患の治療に用いら
れ、一般に１回平均約0.01mg、0.05mg、0.1mg、0.5mg、
1mg、5mg、10mg、25mg、50mgが投与される。
尚、医薬組成物中におけるトリシクロ化合物（Ｉ）の
含有量は、全量に対して、0.001〜20％（W/W）、より好
ましくは0.01〜10％（W/W）とすることが勧められる。
含有量は、全量に対して、0.001〜20％（W/W）、より好
ましくは0.01〜10％（W/W）とすることが勧められる。
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。
本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１
下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を60〜80℃にて混合、溶
解した後、60〜80℃に加温しておいた（ｄ）を添加し、
ホモミキサーで均一に乳化し、30℃まで冷却した。更に
（ｅ）をその乳化物に添加、撹拌することによりのびが
良いクリーム状の医薬組成物（処方（１））を得た。
解した後、60〜80℃に加温しておいた（ｄ）を添加し、
ホモミキサーで均一に乳化し、30℃まで冷却した。更に
（ｅ）をその乳化物に添加、撹拌することによりのびが
良いクリーム状の医薬組成物（処方（１））を得た。
処方（１）（％W/W）
（ａ）FK5006物質 0.1
（ｂ）ミリスチン酸イソプロピル 25.0
（ｃ）ポリオキシエチレン［5.5］セチルエーテル5.0
（ｄ）精製水 68.9
（ｅ）カーボポール940 1.0
実施例２
実施例１と同様にして組成物を調製するに際し、
（ｅ）の添加後、更に適量の1N水酸化ナトリウム水溶液
（ｆ）を添加し、pHを約4.0に調整した処方（２）を得
た。
（ｅ）の添加後、更に適量の1N水酸化ナトリウム水溶液
（ｆ）を添加し、pHを約4.0に調整した処方（２）を得
た。
実施例３
実施例１および実施例２と同様にして、下記処方
（３）及び（４）を調製した。
（３）及び（４）を調製した。
実施例４
実施例１および実施例２と同様にして、下記処方
（５）〜（８）を調製した。
（５）〜（８）を調製した。
実施例５
実施例１および実施例２と同様にして、下記処方
（９）〜（12）を調製した 実施例６ 実施例１および実施例２と同様にして、下記処方（1
3）〜（16）を調製した。
（９）〜（12）を調製した 実施例６ 実施例１および実施例２と同様にして、下記処方（1
3）〜（16）を調製した。
実施例７
下記（ａ）、（ｂ）、（ｃ）を60〜80℃にて混合、溶
解した後、60〜80℃に加温しておいた（d1）を添加し、
ホモミキサーで均一に乳化し、30℃まで冷却した。
解した後、60〜80℃に加温しておいた（d1）を添加し、
ホモミキサーで均一に乳化し、30℃まで冷却した。
この乳化物に下記（ｅ）、（d2）、（ｆ）から成り、
予めゲル化しておいた混合物を添加し、均一に撹拌する
ことにより、のびがよいクリーム状の医薬組成物（処方
（17））を得た。
予めゲル化しておいた混合物を添加し、均一に撹拌する
ことにより、のびがよいクリーム状の医薬組成物（処方
（17））を得た。
処方（17）（％W/W）
（ａ）FK506物質 0.1
（ｂ）ミリスチン酸イソプロピル 25.0
（ｃ）ポリオキシエチレン［5.5］
セチルエーテル 5.0
（d1）精製水 34.4
（ｅ）カーボポール940 1.0
（d2）精製水 34.5
（ｆ）1N水酸化ナトリウム水溶液 適量
実施例８
実施例７と同様にして、下記の医薬組成物（処方（1
8））を得た。
8））を得た。
処方（18）（％W/W）
（ａ）FK506物質 0.1
（ｂ）セバシン酸ジエチル 25.0
（ｃ）モノオレイン酸ポリオキシ−エチレン［20］ソ
ルビタン 5.0 （d1）精製水 34.4 （ｅ）カーボポール940 1.0 （d2）精製水 34.5 （ｆ）1N水酸化ナトリウム水溶液 適量 実施例９ 実施例７と同様にして、下記処方（19）〜（21）を調
製した。
ルビタン 5.0 （d1）精製水 34.4 （ｅ）カーボポール940 1.0 （d2）精製水 34.5 （ｆ）1N水酸化ナトリウム水溶液 適量 実施例９ 実施例７と同様にして、下記処方（19）〜（21）を調
製した。
実施例10
次に、この発明の医薬組成物の経皮吸収実験について
述べる。
述べる。
経皮吸収実験
実施例で調製した処方２、３、７、12、20を用いて、
in vivo経皮吸収実験を行った。
in vivo経皮吸収実験を行った。
試験動物として、３匹の雄の７週令のSD系ラットを用
い、固定台に腹部を上にして固定し、バリカンで毛刈り
を行い、除毛クリーム（東京田辺製薬製、エバクリー
ム）を塗布した。塗布後、10分間で水洗し除毛した。ゲ
ージに戻して一昼夜放置後、再び固定台に仰臥位固定
し、ラット腹部の除毛部分に2.5cm×4cmの四隅に印をつ
け、その枠中に投与試料を50mg塗布した。塗布後１、
３、５、８、24時間目に予めEDTA処理したシリンジにて
ラット鎖骨下静脈より0.3ml採血し、EDTAとよく混合し
て定量時まで凍結保存する。
い、固定台に腹部を上にして固定し、バリカンで毛刈り
を行い、除毛クリーム（東京田辺製薬製、エバクリー
ム）を塗布した。塗布後、10分間で水洗し除毛した。ゲ
ージに戻して一昼夜放置後、再び固定台に仰臥位固定
し、ラット腹部の除毛部分に2.5cm×4cmの四隅に印をつ
け、その枠中に投与試料を50mg塗布した。塗布後１、
３、５、８、24時間目に予めEDTA処理したシリンジにて
ラット鎖骨下静脈より0.3ml採血し、EDTAとよく混合し
て定量時まで凍結保存する。
上記のように採取した血液を、酵素としてペルオキシ
ダーザを使用する酵素免疫測定法（例えば、特開平１−
92659号公報に記載の方法）に付すことによってFK506物
質の全血中濃度を測定した。
ダーザを使用する酵素免疫測定法（例えば、特開平１−
92659号公報に記載の方法）に付すことによってFK506物
質の全血中濃度を測定した。
各投与試料の経皮吸収パラメーターを求め、結果を表
１に示す。表１中、AUC［０−24hr］は塗布後０〜24時
間の血中濃度時間曲線下面積である。
１に示す。表１中、AUC［０−24hr］は塗布後０〜24時
間の血中濃度時間曲線下面積である。
発明の効果
本願発明により、安定性、操作性、使用感や皮膚への
低刺激性に優れ、および／又は皮膚透過性等に優れた、
トリシクロ化合物（Ｉ）医薬組成物、特に水溶性外用剤
を提供することが可能となった。
低刺激性に優れ、および／又は皮膚透過性等に優れた、
トリシクロ化合物（Ｉ）医薬組成物、特に水溶性外用剤
を提供することが可能となった。
本願に係る医薬組成物は、主薬であるトリシクロ化合
物（Ｉ）の薬理作用により、炎症性および増殖亢進性皮
膚病および免疫学的仲介皮膚疾患（例えば、乾癬、アト
ピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏性皮
膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱瘡類天疱瘡、表皮水疱
症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球
増加症、紅斑性狼瘡、座瘡および円形脱毛症等）等の皮
膚疾患の治療および予防に有用である。
物（Ｉ）の薬理作用により、炎症性および増殖亢進性皮
膚病および免疫学的仲介皮膚疾患（例えば、乾癬、アト
ピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹状皮膚炎、脂漏性皮
膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱瘡類天疱瘡、表皮水疱
症、じんま疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球
増加症、紅斑性狼瘡、座瘡および円形脱毛症等）等の皮
膚疾患の治療および予防に有用である。
さらに、本発明の主薬であるトリシクロ化合物（Ｉ）
は、次の疾患の治療または予防にも有用である。
は、次の疾患の治療または予防にも有用である。
心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角膜、肺、膵臓、小
腸、手足、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨
等の臓器または組織の移植の際の拒絶反応； 骨髄移植による移植片対宿主反応； 慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、
多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ糖尿病等の自己免疫疾
患； 並びに病原性微生物（例えば、アスペリギルス・フミガ
ーシス、フサリウム・オキシスポルマ、トリコフィトン
・アステロイデス等）による感染症； 自己免疫疾患の眼疾患（例えば、角結膜炎、春季結膜
炎、ベーチェット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペ
ス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、角膜白
斑、眼天疱瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障
害、フォークトー小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ド
ライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、類肉腫症、内
分泌眼障害等）； 可逆的閉塞性気道疾患［ぜん息（例えば、気管支ぜん
息、アレルギー性ぜん息、内因性ぜん息、外因性ぜん息
および塵埃性ぜん息）、特に慢性または難治性ぜん息
（例えば、遅発型ぜん息および気道反応性亢進）、およ
び気管支炎等］； 粘膜および血管の炎症（例えば胃潰瘍、墟血症および血
栓症による血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸
炎、火傷による腸損傷、ロイコトリエンB4−仲介疾
患）； 腸の炎症／アレルギー（例えば、小児脂肪便症、直腸
炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍
性大腸炎）； 胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連
アレルギー疾患（例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹）； 腎症（例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、
溶血性***症候群および糖尿病性腎症）； 神経性疾患（例えば多発性筋炎、ギラン−バレー症候
群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、単発性
神経炎、脳梗塞、アルツハイマー症、パーキンソン病、
筋萎縮性側索硬化症（ALS）および神経根障害）； 脳虚血疾患、頭部障害（例えば、脳出血（例えば、クモ
膜下出血、脳内出血）、脳血栓、脳塞栓症、心停止、脳
卒中、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症）； 内分泌疾患（例えば、甲状腺機能亢進症およびバセドウ
病）； 血液疾患（例えば、純赤芽球病、再生不良性貧血、形成
不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶
血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血およ
び赤血球形成不全症）； 骨疾患（例えば、骨粗鬆症）； 呼吸器系統疾患（例えば、サルコーイドシス（類肉腫
症）、肺繊維症および特発性間質性肺炎）； 皮膚疾患（例えば、皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚
鱗癬、光線過敏症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫）； 循環器系統疾患（例えば、動脈硬化症、アテローム硬化
症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎および心筋
症）； 膠原病（例えば、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェ
ーグレン症候群）； 脂肪過多症；好酸球性筋膜炎；歯周病［例えば、歯肉、
歯周、歯槽骨、（歯の）セメント質の損傷］； ネフローゼ症候群（例えば、糸球体腎炎）；男性型脱毛
症または老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症およ
びセザリー症候群；アジソン病；染色体異常症（例え
ば、ダウン症候群）； 活性酸素仲介疾患［例えば、臓器損傷（保存、移植また
は虚血性疾患（血栓症、心筋梗塞等）の際に生ずる（心
臓、肝臓、腎臓、消化管等の）臓器の虚血性血流損
傷）： 腸疾患（例えばエンドトキシンショック、偽膜性大腸
炎、薬剤または放射線による大腸炎）： 腎性疾患（例えば虚血性急性腎不全、慢性腎不全）： 肺疾患（例えば肺中酸素または薬剤（例えばパラコー
ト、ブレオマイシン）による中毒、肺癌、肺気腫）： 眼病（例えば白内障、鉄沈着症（眼球鉄錆症）、網膜
炎、色素沈着症、老人性斑点変質、ガラス体瘢痕、アル
カリ火傷角膜）： 皮膚炎（例えば、多形性紅斑、綿状免疫グロブリンＡ皮
膚炎、セメント皮膚炎）：およびその他の疾患（例えば
歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、または環境汚染（例、
大気汚染）、老化、発癌物質、癌転移、高山病による疾
患）］； ヒスタミンまたはロイコトリエンC4遊離による疾患； 冠動脈の再狭窄、術後の腸管癒着； 自己免疫疾患及び炎症状態（例えば、原発性粘膜水腫、
自己免疫性萎縮性胃炎、早発性閉経、男性不妊症、若年
型糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶
性ぶどう膜炎、特発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、
特発性肝硬変、円板状紅斑性狼瘡、自己免疫性精巣炎、
関節炎、（例えば、変形関節炎）、あるいは多発性軟骨
炎）； ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症、後天性免疫不全
症候群（AIDS）； アレルギー性結膜炎； 外傷、熱傷、手術等による肥厚性瘢痕やケロイド等。
腸、手足、筋肉、神経、椎間板、気管、筋芽細胞、軟骨
等の臓器または組織の移植の際の拒絶反応； 骨髄移植による移植片対宿主反応； 慢性関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、
多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ糖尿病等の自己免疫疾
患； 並びに病原性微生物（例えば、アスペリギルス・フミガ
ーシス、フサリウム・オキシスポルマ、トリコフィトン
・アステロイデス等）による感染症； 自己免疫疾患の眼疾患（例えば、角結膜炎、春季結膜
炎、ベーチェット病関連のブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペ
ス性角膜炎、円錐形角膜炎、角膜上皮異栄養症、角膜白
斑、眼天疱瘡、モーア潰瘍、強膜炎、グレーブス眼障
害、フォークトー小柳−原田症候群、乾性角結膜炎（ド
ライアイ）、フリクテン、虹彩毛様体炎、類肉腫症、内
分泌眼障害等）； 可逆的閉塞性気道疾患［ぜん息（例えば、気管支ぜん
息、アレルギー性ぜん息、内因性ぜん息、外因性ぜん息
および塵埃性ぜん息）、特に慢性または難治性ぜん息
（例えば、遅発型ぜん息および気道反応性亢進）、およ
び気管支炎等］； 粘膜および血管の炎症（例えば胃潰瘍、墟血症および血
栓症による血管損傷、虚血性腸疾患、腸炎、壊死性全腸
炎、火傷による腸損傷、ロイコトリエンB4−仲介疾
患）； 腸の炎症／アレルギー（例えば、小児脂肪便症、直腸
炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病および潰瘍
性大腸炎）； 胃腸管から遠隔の部位に症候性症状発現をする食物関連
アレルギー疾患（例えば偏頭痛、鼻炎および湿疹）； 腎症（例えば、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、
溶血性***症候群および糖尿病性腎症）； 神経性疾患（例えば多発性筋炎、ギラン−バレー症候
群、メニエール病、多発神経炎、多発性神経炎、単発性
神経炎、脳梗塞、アルツハイマー症、パーキンソン病、
筋萎縮性側索硬化症（ALS）および神経根障害）； 脳虚血疾患、頭部障害（例えば、脳出血（例えば、クモ
膜下出血、脳内出血）、脳血栓、脳塞栓症、心停止、脳
卒中、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症）； 内分泌疾患（例えば、甲状腺機能亢進症およびバセドウ
病）； 血液疾患（例えば、純赤芽球病、再生不良性貧血、形成
不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶
血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血およ
び赤血球形成不全症）； 骨疾患（例えば、骨粗鬆症）； 呼吸器系統疾患（例えば、サルコーイドシス（類肉腫
症）、肺繊維症および特発性間質性肺炎）； 皮膚疾患（例えば、皮膚筋炎、尋常性白斑症、尋常性魚
鱗癬、光線過敏症および皮膚Ｔ細胞リンパ腫）； 循環器系統疾患（例えば、動脈硬化症、アテローム硬化
症、大動脈炎症候群、結節性多発性動脈炎および心筋
症）； 膠原病（例えば、強皮症、ウェゲナー肉芽腫およびシェ
ーグレン症候群）； 脂肪過多症；好酸球性筋膜炎；歯周病［例えば、歯肉、
歯周、歯槽骨、（歯の）セメント質の損傷］； ネフローゼ症候群（例えば、糸球体腎炎）；男性型脱毛
症または老人性脱毛症；筋ジストロフィー；膿皮症およ
びセザリー症候群；アジソン病；染色体異常症（例え
ば、ダウン症候群）； 活性酸素仲介疾患［例えば、臓器損傷（保存、移植また
は虚血性疾患（血栓症、心筋梗塞等）の際に生ずる（心
臓、肝臓、腎臓、消化管等の）臓器の虚血性血流損
傷）： 腸疾患（例えばエンドトキシンショック、偽膜性大腸
炎、薬剤または放射線による大腸炎）： 腎性疾患（例えば虚血性急性腎不全、慢性腎不全）： 肺疾患（例えば肺中酸素または薬剤（例えばパラコー
ト、ブレオマイシン）による中毒、肺癌、肺気腫）： 眼病（例えば白内障、鉄沈着症（眼球鉄錆症）、網膜
炎、色素沈着症、老人性斑点変質、ガラス体瘢痕、アル
カリ火傷角膜）： 皮膚炎（例えば、多形性紅斑、綿状免疫グロブリンＡ皮
膚炎、セメント皮膚炎）：およびその他の疾患（例えば
歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、または環境汚染（例、
大気汚染）、老化、発癌物質、癌転移、高山病による疾
患）］； ヒスタミンまたはロイコトリエンC4遊離による疾患； 冠動脈の再狭窄、術後の腸管癒着； 自己免疫疾患及び炎症状態（例えば、原発性粘膜水腫、
自己免疫性萎縮性胃炎、早発性閉経、男性不妊症、若年
型糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶
性ぶどう膜炎、特発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、
特発性肝硬変、円板状紅斑性狼瘡、自己免疫性精巣炎、
関節炎、（例えば、変形関節炎）、あるいは多発性軟骨
炎）； ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症、後天性免疫不全
症候群（AIDS）； アレルギー性結膜炎； 外傷、熱傷、手術等による肥厚性瘢痕やケロイド等。
さらに、トリシクロ化合物（Ｉ）は、肝臓再生作用お
よび／または肝細胞の肥大および過形成の刺激作用を有
する。従って、本願の医薬組成物は、肝疾患［例、免疫
原性疾患（自己免疫性肝臓病、原発性胆汁性肝硬変また
は硬化症胆管炎のような慢性自己免疫性肝臓病）、部分
的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒物、ウイルス性
肝炎、ショックまたは無酸素症による壊死）、Ｂ型肝
炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変および肝機能不全（例、劇
症肝炎、遅発性肝炎および急性から慢性へ移行した肝機
能不全）］の治療および予防に有用である。
よび／または肝細胞の肥大および過形成の刺激作用を有
する。従って、本願の医薬組成物は、肝疾患［例、免疫
原性疾患（自己免疫性肝臓病、原発性胆汁性肝硬変また
は硬化症胆管炎のような慢性自己免疫性肝臓病）、部分
的肝臓切除、急性肝臓壊死（例えば、毒物、ウイルス性
肝炎、ショックまたは無酸素症による壊死）、Ｂ型肝
炎、非Ａ非Ｂ型肝炎、肝硬変および肝機能不全（例、劇
症肝炎、遅発性肝炎および急性から慢性へ移行した肝機
能不全）］の治療および予防に有用である。
さらにまたトリシクロ化合物（Ｉ）の製剤は、化学療
法作用の増強作用、サイトメガロウイルス感染の予防お
よび治療作用、抗炎症作用、ペプチジループロリルイソ
メラーゼまたはロタマーゼの阻害活性、抗マラリア活
性、抗腫瘍活性、等のような薬理作用により種々の疾患
の予防および治療に有用である。
法作用の増強作用、サイトメガロウイルス感染の予防お
よび治療作用、抗炎症作用、ペプチジループロリルイソ
メラーゼまたはロタマーゼの阻害活性、抗マラリア活
性、抗腫瘍活性、等のような薬理作用により種々の疾患
の予防および治療に有用である。
本願発明の医薬組成物のうち、皮膚への刺激性が少な
い処方は、アトピー性皮膚炎のような皮膚疾患に有用で
あり、一方、皮膚透過性に優れた処方は、乾せんのよう
な皮膚疾患の治療薬または予防薬として特に有用であ
る。
い処方は、アトピー性皮膚炎のような皮膚疾患に有用で
あり、一方、皮膚透過性に優れた処方は、乾せんのよう
な皮膚疾患の治療薬または予防薬として特に有用であ
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10
11/00 11/00
13/00 13/00
17/00 17/00
27/02 27/02
29/00 29/00
１０１ １０１
37/00 37/00
// Ｃ０７Ｄ 498/18 Ｃ０７Ｄ 498/18
(72)発明者 伊吹 リン太
京都府京都市北区小山東玄以町７
(72)発明者 大西 倫夫
京都府京都市右京区嵯峨天龍寺北造路町
10
(56)参考文献 特開 平６−345646（ＪＰ，Ａ)
特開 平３−128320（ＪＰ，Ａ)
特開 平５−17481（ＪＰ，Ａ)
特開 平６−183970（ＪＰ，Ａ)
国際公開96／13249（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/436
C07D 498/18
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中、R1およびR2、R3およびR4、R5およびR6の隣接す
るそれぞれの対は、各々独立して、 ａ）２つの隣接する水素原子を表わすか、もしくは ｂ）結合している炭素原子との間でもうひとつの結合を
形成してもよく、それに加え、R2はアルキル基であって
もよく、 R7は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ
基、もしくはアルキルオキシ基を表わすか、またはR1と
共になってオキソ基を表わしていてもよく、 R8およびR9は独立して、水素原子、ヒドロキシ基を、 R10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基に
よって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上の
ヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、または
オキソ基によって置換されたアルキル基を、 Ｘはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式−CH2O−で表わされる基を、 Ｙはオキソ基、（水素原子、ヒドロキシ基）、（水素原
子、水素原子）、または式Ｎ−NR11R12もしくはＮ−OR
13で表わされる基を、 R11およびR12は独立して水素原子、アルキル基、アリー
ル基またはトシル基を、 R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22およびR23は
独立して水素原子またはアルキル基を、 R20およびR21は、独立してオキソ基、または各々独立し
て（R20a、水素原子）および（R21a、水素原子）であっ
てもよく、R20aおよびR21aは独立してヒドロキシ基、ア
ルキルオキシ基、もしくは、 式OCH2OCH2CH2OCH3で表わされる基、または R21aは保護されたヒドロキシ基を表わし、さらにR20aお
よびR21aは共になってエポキシド環中の酸素原子を表わ
していてもよく、 ｎは１または２を表わす。 上記の意味に加え、さらにＹ、R10およびR23はそれらが
結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽
和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子お
よび／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わして
いてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキ
シ基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキ
ル基、アルキルオキシ基、ベンジル基および式−CH2Se
（C6H5）で表わされる基から選ばれる１以上の基によっ
て置換されていてもよい） で示されるトリシクロ化合物またはその医薬的に許容さ
れる塩； ミリスチン酸イソプロピルおよびセバシン酸ジエチルを
混合してなる油剤； ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコー
ル脂肪酸エステル、ペンタグリセリン脂肪酸エステルま
たはグリセリン脂肪酸エステルである界面活性剤； 親水性高分子；および 水、更に所望によりpH調整剤を含有する医薬組成物。 - 【請求項２】界面活性剤がポリオキシエチレンアルキル
エーテルまたはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステルである請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項３】界面活性剤の含有量が全量中0.1〜15％（w
/w）、油剤の含有量が全量中２〜50％（w/w）、水溶性
高分子の含有量が全量中0.1〜10％（w/w）である請求項
１記載の医薬組成物。 - 【請求項４】水溶性高分子がカルボキシビニルポリマー
である請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項５】トリシクロ化合物（Ｉ）が、R3およびR4、
R5およびR6の隣接するそれぞれの対が、それらが結合す
る炭素原子との間に形成されたもう一つの結合を形成し
てもよく、 R8とR23は独立して水素原子、 R9はヒドロキシ基、 R10はメチル、エチル、プロピルまたはアリル基、 Ｘは（水素原子、水素原子）、またはＸはオキソ基、 Ｙはオキソ基、 R14、R15、R16、R17、R18、R19とR22はそれぞれメチル
基、 R20とR21は独立して（R20a、水素原子）、または（R
21a、水素原子）、（ただしR20aとR21aはそれぞれヒド
ロキシ基またはアルコキシ基、またはR21aは保護された
ヒドロキシ基）、 ｎは１または２ で示される化合物である請求項１記載の医薬組成物。 - 【請求項６】トリシクロ化合物（Ｉ）が17−アリル−1,
14−ジヒドロキシ−12−［２−（４−ヒドロキシ−３−
メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−23,2
5−ジメトキシ−13,19,21,27−テトラメチル−11,28−
ジオキサ−４−アザトリシクロ［22.3.1.04,9］オクタ
コス−18−エン−2,3,10,16−テトラオンである請求項
１記載の医薬組成物。 - 【請求項７】界面活性剤がモノオレイン酸ポリオキシエ
チレンソルビタンである請求項６記載の医薬組成物。 - 【請求項８】pHが3.5〜６に調整されている請求項１記
載の医薬組成物。 - 【請求項９】pHが４〜５に調整されている請求項１記載
の医薬組成物。 - 【請求項１０】トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬
的に許容される塩、油剤、および界面活性剤から成る溶
液と水を混合し乳化物を調製した後、親水性高分子、更
に所望によりpH調整剤を混合、撹拌することから成る請
求項１記載の医薬組成物の製造法。 - 【請求項１１】親水性高分子、更に所望によりpH調整剤
を、予め別の水と混合しておき、請求項10記載の先の乳
化物に混合、撹拌することから成る請求項10記載の医薬
組成物の製造法。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9-36172 | 1997-02-20 | ||
| JP9/36172 | 1997-02-20 | ||
| JP3617297 | 1997-02-20 | ||
| JP9/256357 | 1997-09-22 | ||
| JP25635797 | 1997-09-22 | ||
| JP9-256357 | 1997-09-22 | ||
| PCT/JP1998/000665 WO1998036747A1 (en) | 1997-02-20 | 1998-02-18 | Pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000513739A JP2000513739A (ja) | 2000-10-17 |
| JP3396888B2 true JP3396888B2 (ja) | 2003-04-14 |
Family
ID=26375217
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53648298A Expired - Lifetime JP3396888B2 (ja) | 1997-02-20 | 1998-02-18 | 医薬組成物 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6387918B1 (ja) |
| EP (1) | EP0977565B1 (ja) |
| JP (1) | JP3396888B2 (ja) |
| KR (1) | KR100490357B1 (ja) |
| CN (1) | CN1178656C (ja) |
| AR (1) | AR011846A1 (ja) |
| AT (1) | ATE237325T1 (ja) |
| AU (1) | AU727337B2 (ja) |
| BR (1) | BR9807234B1 (ja) |
| CA (1) | CA2282345C (ja) |
| DE (1) | DE69813542T2 (ja) |
| DK (1) | DK0977565T3 (ja) |
| EA (1) | EA003580B1 (ja) |
| ES (1) | ES2193515T3 (ja) |
| HK (1) | HK1027957A1 (ja) |
| HU (1) | HU226163B1 (ja) |
| IL (1) | IL131298A (ja) |
| NO (1) | NO325103B1 (ja) |
| PT (1) | PT977565E (ja) |
| TW (1) | TW450810B (ja) |
| WO (1) | WO1998036747A1 (ja) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ID29262A (id) * | 1998-04-27 | 2001-08-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Komposisi farmasi |
| GB9817064D0 (en) * | 1998-08-05 | 1998-10-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New use |
| US7063857B1 (en) | 1999-04-30 | 2006-06-20 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
| US20030018044A1 (en) * | 2000-02-18 | 2003-01-23 | Peyman Gholam A. | Treatment of ocular disease |
| AUPR529701A0 (en) * | 2001-05-28 | 2001-06-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
| NZ532769A (en) | 2001-11-29 | 2005-12-23 | 3M Innovative Properties Co | Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier |
| WO2004027027A2 (en) | 2002-09-18 | 2004-04-01 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Method of inhibiting choroidal neovascularization |
| ATE531368T1 (de) | 2003-08-29 | 2011-11-15 | Veloxis Pharmaceuticals As | Tacrolimus enthaltende zusammensetzungen mit modifizierter freisetzung |
| DE602004028023D1 (de) | 2003-08-29 | 2010-08-19 | Lifecycle Pharma As | Tacrolimus enthaltende feste dispersionen |
| CN1882338A (zh) * | 2003-09-18 | 2006-12-20 | 马库赛特公司 | 经巩膜递送 |
| US20060258698A1 (en) * | 2005-02-09 | 2006-11-16 | Sreenivasu Mudumba | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
| US8663639B2 (en) * | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
| US8492400B2 (en) | 2006-02-09 | 2013-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
| US7672006B2 (en) * | 2006-02-22 | 2010-03-02 | Xerox Corporation | Multi-marking engine printing platform |
| JP5506378B2 (ja) | 2006-03-23 | 2014-05-28 | 参天製薬株式会社 | 血管透過性に関連する疾患または病気のための製剤および方法 |
| JP2009533440A (ja) * | 2006-04-10 | 2009-09-17 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ｃｇｒｐ拮抗薬塩 |
| US20080265343A1 (en) * | 2007-04-26 | 2008-10-30 | International Business Machines Corporation | Field effect transistor with inverted t shaped gate electrode and methods for fabrication thereof |
| EP2167033B1 (en) | 2007-05-30 | 2017-04-19 | Veloxis Pharmaceuticals A/S | Once daily oral dosage form comprising tacrolimus |
| WO2010041684A1 (ja) | 2008-10-08 | 2010-04-15 | 高田製薬株式会社 | タクロリムス外用剤 |
| AR081520A1 (es) | 2010-02-17 | 2012-10-03 | Lifecycle Pharma As | Composicion farmaceutica que comprende una dispersion solida de tacrolimus en un vehiculo |
| JP5674786B2 (ja) * | 2010-07-23 | 2015-02-25 | マルホ株式会社 | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 |
| WO2012011192A1 (ja) * | 2010-07-23 | 2012-01-26 | マルホ株式会社 | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 |
| EP2789335B1 (en) * | 2011-12-07 | 2017-02-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adhesive patch |
| JP6084579B2 (ja) * | 2012-01-25 | 2017-02-22 | マルホ株式会社 | タクロリムスを含有する水中油型クリーム状組成物 |
| AU2016308568A1 (en) | 2015-08-19 | 2018-02-22 | Vivus Llc | Pharmaceutical formulations |
| EP3641725A1 (en) | 2017-06-23 | 2020-04-29 | The Procter and Gamble Company | Composition and method for improving the appearance of skin |
| WO2019233722A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | Almirall, S.A. | Pharmaceutical composition comprising tacrolimus |
| CN112437657A (zh) | 2018-07-03 | 2021-03-02 | 宝洁公司 | 处理皮肤状况的方法 |
| EP4157206A1 (en) | 2020-06-01 | 2023-04-05 | The Procter & Gamble Company | Method of improving penetration of a vitamin b3 compound into skin |
| US10959933B1 (en) | 2020-06-01 | 2021-03-30 | The Procter & Gamble Company | Low pH skin care composition and methods of using the same |
| EP4301380A1 (en) | 2021-03-03 | 2024-01-10 | Sana Biotechnology, Inc. | Immunosuppressive therapies for use with cardiomyocyte cell therapies, and associated methods and compositions |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0406791T3 (da) * | 1989-07-05 | 1995-03-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Vandigt flydende præparat til ekstern anvendelse |
| DE69125230T2 (de) * | 1990-09-04 | 1997-07-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tricyclische Verbindungen enthaltende Salben |
| IE65341B1 (en) * | 1990-11-08 | 1995-10-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Suspensions containing tricyclic compounds |
| JPH06183970A (ja) * | 1992-12-16 | 1994-07-05 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 医薬用組成物 |
| JPH06345646A (ja) * | 1993-06-08 | 1994-12-20 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ローション剤 |
| CN1089233C (zh) * | 1994-10-26 | 2002-08-21 | 诺瓦蒂斯有限公司 | 药物组合物 |
-
1998
- 1998-02-17 TW TW087102169A patent/TW450810B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 DE DE69813542T patent/DE69813542T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 EP EP98904366A patent/EP0977565B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 ES ES98904366T patent/ES2193515T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 AU AU62289/98A patent/AU727337B2/en not_active Ceased
- 1998-02-18 IL IL13129898A patent/IL131298A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 PT PT98904366T patent/PT977565E/pt unknown
- 1998-02-18 KR KR10-1999-7007087A patent/KR100490357B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 JP JP53648298A patent/JP3396888B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 US US09/367,698 patent/US6387918B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-18 CN CNB988043440A patent/CN1178656C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-18 HU HU0000979A patent/HU226163B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 EA EA199900749A patent/EA003580B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 WO PCT/JP1998/000665 patent/WO1998036747A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-18 BR BRPI9807234-0B1A patent/BR9807234B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-18 DK DK98904366T patent/DK0977565T3/da active
- 1998-02-18 CA CA002282345A patent/CA2282345C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-18 AT AT98904366T patent/ATE237325T1/de active
- 1998-02-20 AR ARP980100785A patent/AR011846A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-08-19 NO NO19994003A patent/NO325103B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-31 HK HK00106933A patent/HK1027957A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3396888B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP2581359B2 (ja) | 懸濁性組成物 | |
| JP4284706B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP3732525B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| CZ20003549A3 (cs) | Prostředek s prodlouženým uvolněním makrolidové sloučeniny | |
| JP4221762B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| JPH059117A (ja) | 医薬用組成物とその製造方法 | |
| US6979461B1 (en) | Method for producing liposome preparation | |
| KR20010102370A (ko) | 리포좀 제제 | |
| JPH06183970A (ja) | 医薬用組成物 | |
| US20040220204A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a tricyclic compound for the prevention or treatment of skin diseases | |
| AU2002302969A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising a tricyclic compound for the prevention or treatment of skin diseases | |
| MXPA99007451A (en) | Pharmaceutical composition |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080214 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090214 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100214 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100214 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110214 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120214 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120214 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130214 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130214 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130214 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140214 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140214 Year of fee payment: 11 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140214 Year of fee payment: 11 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |