JPH04103525A - 難水溶性薬物の持続性製剤化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は難水溶性薬物の持続性製剤化方法に係る。

本発明が対象とする難水溶性薬物としてはニフェジピン
、硝酸インソルビド、テオフィリン、ピンドロール、メ
シル酸ジヒドロエルゴトキシン及びモルシドミン等を例
示することができ、本発明はこれらの薬物を持続性製剤
化し、これにより当該製剤が投与される場合に薬物を緩
徐に放出させ、その生物学的利用率を向上させると共に
薬効の安定発現をもたらすものである。

尚、本発明は上記のような各種の難水溶性薬物を対象と
して実施し得るものであるが、本明細書においては代表
として「ニフェジピン」を例にとって説明する。

（従来の技術、その問題点及び発明が解決しようとする
課題乃至発明の目的） ニフェジピンは黄色の結晶性粉末であり、水に対する溶
解度は約１２μｇ／ｍｌであるために結晶粉末をそのま
ま経口投与しても生物学的利用率が低く約２０％である
と云われている［杉本功「インファケムＪ　ＶＯｌ、２
．　Ｎｏ、　Ｌ　ｐａｇｅ　１７　（１９８１）］。

水に難溶性であるニフェジピンの溶解性を改善して持続
的に放出させることにより安定した薬効を示す固形製剤
になす方法を開示している文献、殊に特許関係文献とし
ては特公昭５９−１４４４６号、持分平１−２２２４５
号、特開昭［ｉｏ　−２５５７１９号、特開昭６１−８
号、特開昭Ｇｌ　−１４８１１４号公報等がある。

これらの公知技術文献の内で特公昭５９＋４４４ｆｉ号
公報に開示されている方法は比表面積０．５−６ｍ２／
Ｈのニフェジピン結晶を用い且つ常法により経口製剤化
することにより速やかに当該薬物の血中（血漿中）濃度
を増大させ且つ長時間にわたり高い血中濃度を維持させ
ようとするものであるが、使用されるニフェジピン結晶
が限定されてしまう点に問題がある。

持分平１−２２２４５号公報に開示されている方法は平
均粒子径５μ閣以下のニフェジピン微粉末を用い、一方
に水難溶性物質と腸溶性高分子とからなる被膜を施して
遅放出部とし、これに速放出部として被膜を施こさない
ものを配合することによりニフェジピンの緩慢かつ持続
的な放出をもたらそうとするものであるが、製造工程が
煩雑である点に問題がある。又、特開昭８０−２５５７
１９号に開示されている方法は珪酸マグネシウム、炭酸
マグネシウム等の塩と、カゼインと、ニフェジピンとか
ら得た共粉砕微粉状組成物に腸溶性被覆剤、可塑剤を添
加混合し、次いで共粉砕した後に乾式造粒することによ
り吸収性、持続性に優れた固形製剤とするものであるが
、製造工程が煩雑である点に問題がある。一方、特開昭
６１−８号公報に開示されている方法はニフェジピンに
界面活性剤を加えて調製した速溶性造粒物と、該造粒物
の一部を採取して粉砕し宵機高分子固着剤を加えて調製
した徐放性造粒物とを混合して腸溶性コーティングを施
して核層を形成し、そのまわりに両造粒物を被覆して速
溶性と徐放性とを発揮させようとするものであるが、製
造工程が煩雑である点に問題がある。尚、特開昭ｆｉｌ
　−１４８１１４号公報に開示されている方法は、球形
核剤とその表面に付着しているニフェジピンの微粉末と
からなる速効性球形顆粒と、該速効性球形顆粒を腸溶物
質及び難溶性物質で被覆してなる遅効性球形顆粒とを用
いるものであるが、製造工程が煩雑である点に問題があ
従って、本発明が解決しようとする課題乃至発明の目的
はニフェジピンを含む難水溶性薬物に適用することがで
き、薬剤原料（以下、「原体」と称することもある）の
結晶粒径や比表面積等による限定を受けず、処理工程が
簡便であって工業的生産に適する、難水溶性薬物の持続
性製剤化方法を提供することにある。

（課題を解決し、目的を達成する手段及び作用）本発明
によれば、上記の課題は難水溶性薬物を溶剤に溶解又は
懸濁させ、次いで噴霧液の液滴径をコントロールして担
体に噴霧吸着させることにより得たる組成物を用いるこ
とにより解決されると共に、上記の目的が達成される。

本発明を実施する場合に、難水溶性薬物としてはニフェ
ジピン、硝酸イソソルビド、テオフィリン、ピンドロー
ル、メシル酸ジヒドロエルゴトキシン、モルシドミン等
を挙げることができる。このような難水溶性薬物を溶解
又は懸濁させる溶剤としてはエタノール、メタノール、
インブロパノ−ル等のアルコール類、水、ジクロルメタ
ン、アセトン又はこれらの混合物を挙げることかでき、
必要であれば界面活性剤を配合することができる。

この場合の界面活性剤としてはポリソルベート８０、ラ
ウリル硫酸ナトリウム等を例示することができる。

得られた難水溶性薬物溶液乃至懸濁液は担体に対して噴
霧されるが、この担体は製剤用の非毒性担体であって乳
糖、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セル
ロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキンメチ
ルセルロースカルシウム、α化澱粉、トウモロフン澱粉
、これらの混合物等を例示することができる。

難水溶性薬物がニフェジピンの場合には、噴霧液のニフ
ェジピン濃度を溶液としては１．１％以下に、又懸濁液
としては２０％以下に設定し、噴霧液の液滴径を１５０
μｍ以下に設定し、又組成物中のニフェジピン含量を、
界面活性剤が存在する場合には５０％以下に設定し、又
界面活性剤が存在しない場合には２０％以下に設定する
のが、溶出率を適正なものとし、これによって作用持続
性をもたらす観点から好ましい。この場合に、上記の液
滴径は抜出等の実験式［［機械学会論文集ＪＶｏｌ、４
゜ｐａｇｅ　１２８　（１９３８）］に基き算出された
ものであり、適正な溶出率の指針としては日本薬局方に
規定されている溶出試験法の内の第２法（パドル法、１
０１００ｒｐにより溶出試験を実施した場合における６
０分後の溶出率（Ｄａｉ１）が５０±２０５ｆの範囲内
の場合である。

難水溶性薬物の溶液又は懸濁液を担体に噴霧して得た組
成物は乾燥させて散剤として用いることができ、又常法
により更に製剤化して錠剤、フィルム錠、糖衣錠、カプ
セル剤、顆粒剤、先割、二層錠等になすことができる。

尚、本発明方法により難水溶性薬物が持続性製剤化され
る理由は、　「薬物結晶の溶解に伴う部分的な非晶質化
」、「結晶壁界面への溶剤の侵入に伴う結晶の微細化」
、「凝集した結晶の分散」等が生じ、これらが相乗的に
作用するためと推定される。

（実施例等） 次に、試験例を兼る実施例等により本発明を更に詳細に
且つ具体的に説明する。尚、下記の実施例においては難
水溶性薬物として専らニフェジピンが採用されているが
、他の難水溶性薬物も同様に本発明方法を適用し得るこ
とに留意され度い。

及惠１（散剤） ニフェジピン　（原体）の１．５％エタノール溶液を流
動層造粒乾燥機により担体としての乳糖に噴霧吸着させ
ることにより組成物化すると共に散剤となした。尚、原
体としては比表面積０．２４ｍ２／ｇのものが使用され
、噴霧に際しては条件の調整により液滴径を種々の寸法
に設定し、又担体である乳糖の量割合を種々に設定する
ことにより得られる組成物中の原体濃度を種々に変化さ
せた試料を得、これらの各試料について溶出率［Ｄａｉ
、即ち日本薬局方に規定されている溶出試験法の内の第
２法（パドル法、１０１００ｒｐにより溶出試験を実施
した場合における６０分後の溶出率］を調べた。

結果は下記の表１に示される通りであり、液滴径を１５
０μｍ以下に設定して噴霧し、組成物中の原体濃度を２
０″Ａ以下になす場合に、溶解性の改善及び作用持続性
判断の指針である５ｏ±２０％の範囲内の値に溶出率を
なし得ることが判明した。

表中において、 （２）：原体をＩＯＢ含有するように各試料組成物を秤
取し、試験液量を９００１とし、日本薬局方に規定する
溶出試験法の内の第２法（パドル法Ｎ　　１０１００ｒ
ｐにより溶出試験を実施した際の６０分後の溶出率。

夫息炎」（散剤） 原体の１．５％エタノール溶液に、界面活性剤としての
ポリンルベー（・８０を１．０％　１１添加した以外は
実施例１と全く同様にして各種の試料組成物（散剤）を
製造した。

これらの各試料組成物に関して、実施例１におけると同
様に溶出試験を実施して６０分経過後の溶出率（Ｄａｇ
）を調べた。結果は下記の表２に示される通りであり、
液滴径を１５０μｍ以下に設定して＠霧し、組成物中の
原体濃度を５０″Ａ以下になす場合に、溶解性の改善及
び作用持続性判断の指針である５０±２０％の範囲内の
値に溶出率をなし得ること、即ち薬剤組成物の調製に際
して界面活性剤を配合しない実施例１の場合には組成物
中の原体濃度を２０％以下に設定する必要性があったが
、界面活性剤を配合することにより組成物中の原体濃度
を５０％程度に高く設定しても所期の効果である溶解性
の改善と薬効の持続性とをもたらし得ることが判明した
。

表中において、 （１）：試料（組成物）中の原体濃度、（２）：実施例
■参照。

！Ｊｕｌ（散剤） 担体としての乳糖に、原体のエタノール懸濁液を流動層
造粒乾燥機にて噴霧吸着させることによりし組成物化す
ると共に散剤となした。但し、本実施例の場合には比表
面積の異なる原体を用い且つ懸濁液中の原体濃度を変化
させたが、噴霧液滴径は１６μｍに設定し、又組成物中
のニフェジピン濃度は１０％に設定して各種の試料組成
物である散剤を製造し、各試料組成物に関して、実施例
Ｉにおけると同様に溶出試験を実施して６０分経過後の
溶出率（Ｄ６りを調べた。結果は下記の表３に示される
通りであり、原体の比表面積が０．２４騰２７ｇの時に
は懸濁液中のニフェジピン濃度を５ｘ以下に、又０．８
８ｍ２／ｇの時には懸濁液中のニフェジピン濃度を２０
％以下に設定する場合に、原体の溶出率を適正な範囲内
の値になし得ることが判明した。

表中において、 （２）実施例１参照、 （３）原体にフェジビン結晶）の比表面積、（４）噴霧
用懸濁液中の原体濃度。

ＫＬ班」（顆粒剤） 原体のＩＯＸエタノール懸濁液を流動層造粒乾燥機によ
り各種の担体に噴霧吸着させることにより組成物化する
と共に顆粒剤となした。尚、本実施例の場合に噴霧液滴
径は１６μ票に設定され、界面活性剤としてポリソルベ
ート８０が上記のエタノール懸濁液に１．０％量配合さ
れた。又、原体としては比表面積０．１１８ｍ２／ｇの
ものが使用された。

得られた各試料組成物における原体の溶出率（Ｄｓｅ）
を実施例１におけると同様に調べた結果は下記の表４に
示される通りであり、何れも適正な範囲内の値であった
。

艮」 表中において、 （１）試料組成物中の原体濃度、 （２）実施例１参照、 （１低１を換度ヒドロキシプロピルセルロース灸厩叢ｊ
（錠剤−フィルム錠） 噴霧液滴径を１６μｍに制御し、次の処方に従い原体（
比表面積０．２４ｍ２／ｇのもの）の１．５％エタノー
ル溶液を流動層造粒乾燥機により担体としての乳糖に噴
霧吸着させることにより組成物化した。

次いで、水・エタノール混液を製造助剤として、上記の
組成物を顆粒化させ、打錠することにより素錠を得た。

この素錠を、下記の処方のコーテイング液で処理するこ
とによりフィルム錠を得た。尚、コーテイング量は２−
８ｍｇ／錠に設定された。

コーテイング液の処方： ヒドロキンプロピルメチルセルロース　７部マクロゴー
ル　　　　　　　　　　　　２部酸化チタン　　　　　
　　　　　　　　１部水　　　　　　　　　　　　　　
　　　適量得られた各試料錠剤における原体の溶出率（
Ｄａ　ａ　）を実施例１におけると同様に調べた結果は
下記の表５に示される通りであり、何れも適正な範囲内
の値であった。

表中において、 （２）”実施例１参照、 （５）：結晶セルロース、 （１；）　：　カルボキシメチルセルロース、（７）：
界面活性剤（ポリソルベー）　　８０）、（８）　ニス
テアリン酸マグネシウム。

夫胤１（錠剤−素錠） 噴霧液滴径を１６μｍに制御し、次の処方に従い原体（
比表面積０．２４ｍ２／ｇのもの）の５ｘエタノール懸
濁液を流動層造粒乾燥機により担体としての乳糖に噴霧
吸着させることにより組成物化した。

次いで、水争エタノール混液を製造助剤として、上記の
組成物を顆粒化させ、打錠することにより素錠を得た。

得られた各試料錠剤における原体の溶出率（Ｄｏｓ）を
実施例１におけると同様に調べた結果は下記の表６に示
される通りであり、何れも適正な範囲内の値であった。

Ｌ 表中において、 （２）：実施例１参照、 （５）、結晶セルロース、 （６）　：　カルボキノメチルセルロース、（７）・界
面活性剤（ポリソルベート８０）、（８）　：　ステア
リン酸マグネシウム、（９）　：　ポリビニルピロリド
ン。

Ｕ性ｊ（糖衣錠） 実施例６で得た素錠（錠剤４）につき、次に不される処
方のコーテイング液を用いて次々と処理した後に、粉末
力ルナウバワンクスを用℃）で艶出し処理することによ
り糖衣錠を得た。尚、下記のコーテイング液処方中の「
色素液」とは、黄色５号色素３０ｇを精製水２７０ｇ中
に溶解すること番こより調製されたものである。

サブコーティング液： 白糖　　　　　　　　　８５０　（ｇ）アラビアゴム末
　　　　５０ 精製水　　　　　　　　４５０ スムージング液： 白糖　　　　　　　　　８５０　（ｇｌゼラチン　　　
　　　　　５ アラビアゴム末　　　　　２０ 精製水　　　　　　　　４５０ 沈降炭酸カルシウム　１０００ 色素液　　　　　　　　　５ カラーリング液： 白糖　　　　　　　　　ｓｓｏ　（ｇ）ゼラチン　　　
　　　　　５ 精製水　　　　　　　４５０ 色素液　　　　　　　　　３ フィニシング液： 白糖　　　　　　　　　ｓｓｏ　（ｇ）精製水　　　　
　　　　４５０ 色素液　　　　　　　　　３ｇ 本実施例において得られた糖衣錠における薬物の溶出率
（Ｄｏｓ）を実施例１におけると同様にして調べた処、
４２．８％であり、適正範囲（５０±２０％）内であっ
た。

夫胤１（カプセル剤） 実施例２で得た散剤Ａｔ及びＡ４をニフェジピンとして
各々Ｓｙｒｇ相当量、合計ｌ０ｍｇ相当量採取し、これ
に適量の結晶セルロース及び１％量のステアリン酸マグ
ネ／ウムを配合することにより全量を１４０１ｇとして
混合し、この混合物を硬質カプセル（４号カプセル）に
充填することによりカプセル剤を得た。

このカプセル剤における薬物の溶出率（Ｄｅａ）を実施
例１におけると同様にして調べた処、５５．７１であり
、適正範囲（５０±２０％）内であった。

夫五斑」（三層錠） 実施例２で得た散剤Ａ１をニフェジピンとして５ｍｇ相
当量採取し、これに適量の結晶セルロースと　１％相当
量のステアリン酸マグネシウムとを配合して第１暦とな
し、又実施例２で得た散剤（Ａ４）をニフェジピンとし
て５ｍｇ相当量採取し、これに適量の結晶セルロースと
１％相当量のステアリン酸マグネシウムとを配合して第
２層となし、これらの両層を積層し、打錠により一体化
することにより三層錠を得た。

この三層錠における薬物の溶出率（Ｄａｓ）を実施例１
におけると同様にして調べた処、５２．１％であり、適
正範囲（５０±２０％）内であった。

成麓Ｊ（血中濃度の推移） 本発明により得られる製剤の有効性（作用持続性）を調
へるために、次に示す試料を各々、健康成人男子８名か
らなるボランティアパネルに経口投与し、経時的に採血
して血漿中の薬物濃度の推移を測定した。

被験試料： 実施例５のフィルム錠（処方３によるものであって、ニ
フェジピンとして２０票ｇ含有、原体結晶の比表面積＋
　０．２４ｍ２／ｇ）。

対照試料： 噴霧吸着処理による原体の組成物化を行わなかった点を
除き、被験試料と全く同様に調製されたフィルム錠。

結果は下記の表７に示される通りであり、本発明方法に
より製造された製剤は投与後速やかに薬物の血中濃度が
高いレベルに達し、１２時間後においても治療上存効と
される血中濃度である　１２ｎｇ／ｍｌ　［菊池等「臨
床薬理」Ｖｏｌ、　＋３．　Ｎｏ　４゜ｐａｇｅ　８２
３　（＋９８２）］の値よりも高い値を維持しており、
従って所望の作用持続性を有することが確認された。一
方、対照製剤の場合には、上記の有効血中濃度レベルに
達することはなかった。

（発明の効果） 本発明によれば、難水溶性薬物を一旦溶剤に溶解又は懸
濁させ、得られた溶液又は懸濁液を噴霧液の液滴径をフ
ントロールして担体に噴霧吸着させて組成物化すること
により薬物の溶解性を改善することができ、これによっ
て薬効の持続性がもたらされる。

従って、本発明方法の実施に際しては原体である薬物が
有している結晶粒径や比表面積による制限を受けず、又
処理方法も上記のように極めて簡便であるので、本発明
は、難水溶性薬物の溶解性を改善し且つ薬効の持続性化
をもたらすための製剤化方法として工業的に極めて優れ
ている。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）難水溶性薬物を溶剤に溶解又は懸濁させ、次いで
   噴霧液の液滴径をコントロールして担体に噴霧吸着させ
   ることにより得たる組成物を用いることを特徴とする、
   難水溶性薬物の持続性製剤化方法。
2. （２）難水溶性薬物がニフェジピン、硝酸イソソルビド
   、テオフィリン、ピンドロール、メシル酸ジヒドロエル
   ゴトキシン及びモルシドミンから選択されたものである
   ことを特徴とする、請求項（１）に記載の難水溶性薬物
   の持続性製剤化方法。
3. （３）溶剤がアルコール類、水、ジクロルメタン、アセ
   トン又はこれらの混合物であり、場合により界面活性剤
   を含有していることを特徴とする、請求項（１）又は（
   ２）に記載の難水溶性薬物の持続性製剤化方法。
4. （４）難水溶性薬物がニフェジピンの場合に、噴霧液の
   液滴径が１５０μｍ以下に設定されることを特徴とする
   、請求項（１）、（２）又は（３）に記載の難水溶性薬
   物の持続性製剤化方法。
5. （５）難水溶性薬物がニフェジピンの場合に、組成物中
   のニフェジピン含量が、界面活性剤を含有する場合には
   ５０％以下に設定され、又界面活性剤を含有しない場合
   には２０％以下に設定されることを特徴とする請求項（
   １）、（２）、（３）又は（４）に記載の難水溶性薬物
   の持続性製剤化方法。
6. （６）難水溶性薬物がニフェジピンの場合に、噴霧液の
   ニフェジピン濃度が溶液としては１．７％以下に、又懸
   濁液としては２０％以下に設定されることを特徴とする
   、請求項（１）、（２）、（３）、（４）又は（５）に
   記載の難水溶性薬物の持続性製剤化方法。