JP4151988B2 - ラセミケタミンを分割する方法 - Google Patents
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Description
薬理的調査は、R−ケタミン鏡像異性体とS−ケタミン鏡像異性体との定性的および定量的な差を明確に示す。臨床前実験だけでなく、臨床実験においても、S−ケタミンは常にその対掌体またはラセミ化合物よりも良好な挙動を示す。これらの観点から、ラセミ化合物の分割に関して、鏡像異性体の排他的な治療用途が好まれるべきである。したがって、以下、S−鏡像異性体とは常に、塩としてS−(+)−配置で存在するもの、および純粋な塩基としてS−(−)−配置で存在するものをいう。
ドイツ国公開特許公報第2062620号から、ラセミ2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンを分割する方法であって、ラセミ2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンを、水とアセトンとの溶媒混合物中、鏡像異性形態の酒石酸を用いて反応させ、形成した酒石酸塩をろ過およびついでアセトニトリルを使用する二重再結晶化によって単離した後、一方の異性体をアルカリとの反応によって酒石酸塩から生成させる方法が公知である。しかしながら、この方法は、不十分な収率、毒性溶媒の使用、不純な生成物、および多段階の工程を実施する必要性という問題を抱えている。
したがって、本発明の役割は、上記の難題を生じさせない、ラセミ2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンを分割するための改良された方法を提供することである。
したがって、本発明の目的は、式
(式中、*は不斉炭素原子を示す)
で示されるラセミ2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンを分割するための改良された方法であって、
1)ラセミ2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンを鏡像異性形態の酒石酸と反応させる工程と、
2)形成した2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩を単離する工程と、
3)単離した2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩をアルカリと反応させることにより、2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンの異性体を単離する工程と、
を含み、工程1および2を、水中で、あるいは水とアルコールおよび/またはケトン、エーテルもしくはエステルとの混合物中で実施する方法である。
本発明による方法の範囲においては、ラセミ2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンを第一の工程で鏡像異性形態の酒石酸と反応させて、2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩を形成する。この反応における溶媒としては、水あるいは水と、直鎖状または分岐鎖状のC1〜C6アルコール類および/またはケトン類、エステル類もしくはエーテル類からなる群より選択される有機溶媒、好ましくはイソプロパノールおよび/またはアセトンとの混合物が使用される。水または水とイソプロパノールとの混合物もしくは水またはアセトンの混合物を使用することが好ましい。水とイソプロパノールとの混合物を使用する場合、水:イソプロパノールの比は1.5:1であることが好ましい。水とアセトンとの混合物を使用する場合、水:アセトンの比は、好ましくは1:0.33〜5.0であり、特に1:3である。同じく考慮することができる他の有機溶媒には、たとえば、メタノール、エタノール、n−プロパノール、ブタノール、tert−ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、メチルエチルケトン、ジメチルケトン、プロピルメチルケトンおよび/または酢酸エチルがある。
第二の工程で、形成した2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩を単離する。これは、好ましくはろ過によって行われる。水とアセトンとの1:10〜20の比の混合物を使用する場合、形成した酒石酸塩を、好ましくは、工程で使用した溶媒混合物から、2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンの異性体の富化された酒石酸塩をさらに富化するために単離した後、水およびアセトンから再結晶させる。水または水とイソプロパノールとの混合物もしくは水とアセトンとの1:0.33〜5.0の比の混合物を溶媒として使用する場合、単離した2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩の再結晶を省くことができる。
第三の工程で、工程2で得られた2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩をアルカリと反応させ、それによって結晶質の生成物を得る。これは、異性体的に純粋な2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンである。これは、たとえばろ過によって得ることができる。
続いて、異性体的に純粋なケタミンを、塩酸によって対応する塩酸塩に転換することができる。
以下、実施例に基づいて、本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明の範囲をどのようにも限定しないことを、理解されたい。
例1
R,S−ケタミン50g(0.21mol)を、沸点温度のアセトン613mlに溶解し、ついでL−(+)−酒石酸31.5g(0.21mol)と混合した。明澄な溶液を得るため、水40mlを沸点温度でそれに加え、ついでまだ熱いうちに、明澄な溶液をろ別した。小さな予備実験で得ておいた種結晶を添加した後、攪拌しながら全体を周囲温度まで冷ました。一夜放置した後、形成した結晶を吸引によってろ別し、空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させた(まず周囲温度、ついで50〜60℃)。
収量(酒石酸塩):64.8g
融点:161℃
[α]D:+26.1°(c=2/H2O)
その後、アセトン1,226mlと水90mlとの混合物中で、晶出物を再結晶させた。周囲温度まで冷まし、ついで4時間攪拌した後、結晶を吸引によってろ別し、空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させた(まず周囲温度、ついで50〜60℃)。酒石酸塩38.8g(理論値の95.29%)が得られた。
融点:175.3℃
[α]D:+68.9°(c=2/H2O)
酒石酸塩38.8gを水酸化ナトリウム水溶液420ml中に取り、ジエチルエーテル540mlとともに攪拌することにより、塩基を遊離させた。エーテル相をまず水で洗浄し、ついで塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過した後、回転エバポレータ上で、溶液が乾燥状態になるまで溶媒を蒸発させたところ、結晶質で無色の生成物が残った。
収量(粗塩基):21.5g=理論値の86.0%
融点:118.9℃(文献値:120〜122℃)
[α]D:−55.8°(c=2/EtOH)(文献値:−56.35°)
さらなる精製を達成できるように、塩基をシクロヘキサンから再結晶させることができた。このために、粗塩基10.75gを沸点温度のシクロヘキサン43mlに溶解した。攪拌しながら明澄な溶液を約10℃まで徐冷し、さらに、この温度で約1時間攪拌した。沈殿した晶出物を吸引によってろ別し、恒量まで乾燥させた。
収量(塩基):10.3g=理論値の82.4%
融点:120℃(文献値:120〜122℃)
[α]D:−56.8°(c=2/EtOH)(文献値:−56.35°)
例2
水125mlを取り、ついでL−(+)−酒石酸31.5g(0.21mol)およびR,S−ケタミン50g(0.21mol)をそれに加えた。この混合物を攪拌しながら50〜60℃まで加温すると、明澄な溶液が得られた。攪拌しながら周囲温度まで冷まし、ついで一夜攪拌した後、形成した結晶を吸引によってろ別した。続いて、晶出物をまず水(1〜6℃)で洗浄し、ついでいずれも20mlのアセトンで2回洗浄した。空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させると(まず周囲温度、ついで50〜60℃)、酒石酸塩31.79g(理論値の78.23%)が得られた。
例3
水125mlを取り、ついでL−(+)−酒石酸39.8g(0.27mol)およびR,S−ケタミン50g(0.21mol)と混合した。この混合物を攪拌しながら50〜60℃まで加温すると、明澄な溶液が得られた。
攪拌しながら周囲温度まで冷まし、ついで一夜攪拌した後、形成した結晶を吸引によってろ別した。続いて、晶出物を水8ml(1〜6℃)で洗浄し、その後いずれも20mlのアセトンで2回洗浄した。
空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させると(まず周囲温度、ついで50〜60℃)、酒石酸塩32.58g(理論値の80.02%)が得られた。
例4
水150mlおよびイソプロパノール50mlを取った。L−(+)−酒石酸39.8g(0.21mol)およびR,S−ケタミン50g(0.21mol)を加えた後、この混合物を攪拌しながら、溶液が得られるまで還流温度に加熱した(すべてが溶解するまで水を加えてもよい)。
続いて、溶液を攪拌しながら周囲温度まで冷まし、一夜攪拌した。結晶を吸引によってろ別し、ついで水/イソプロパノールの1:2混合物20mlで洗浄し、空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させた(まず周囲温度、ついで50〜60℃)。酒石酸塩24.45g(理論値の62.63%)が得られた。
例5
R,S−ケタミン50g(0.21mol)を沸点温度でアセトン300mlに溶解し、ついでL−(+)−酒石酸31.5g(0.21mol)および水100mlと混合した。攪拌しながら全体を冷ます。そして種結晶を添加してもよい。
一夜放置した後、形成した結晶を吸引によってろ別し、さらに、いずれも20mlのアセトンで2回洗浄し、空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させた(まず周囲温度、ついで50〜60℃)。酒石酸塩30.30g(理論値の74.57%)が得られた。
例6
水75mlとイソプロパノール50mlを取り、ついでL−(+)−酒石酸39.8g(0.21mol)をそれに加えた。混合物を攪拌しながら還流温度まで加熱すると、明澄な溶液が得られた。溶液を攪拌しながら周囲温度まで冷まし、一夜攪拌した後、形成した結晶を吸引によってろ別した。続いて、晶出物を水/イソプロパノールの1:2混合物20mlで洗浄した。空気循環式乾燥キャビネット中で乾燥させると(まず周囲温度、ついで50〜60℃)、酒石酸塩34.84g(理論値の85.74%)が得られた。
例7
例4で得たS−(+)−酒石酸塩20gを、30〜40℃の水100mlに溶解した。50%水酸化ナトリウム溶液約7mlを用いて、S−(−)−ケタミン塩基をpH約13まで沈殿させた。それを吸引によってろ別し、水でpHが7〜8の中性になるまで洗浄した。続いて、これを空気循環式乾燥キャビネット中、50℃で約24時間乾燥させた。S−(−)−ケタミン11.93g(理論値の97.79%)が得られた。
例8
例7で得たS−(−)−ケタミン5gを、約50℃のイソプロパノール50mlに溶解した。けいそう土上で吸引によってろ別してもよい。続いて、0〜1のpH値に到達するまで、気体塩化水素を50〜60℃で通した。反応混合物を周囲温度まで冷まし、吸引によってろ別し、約5mlのイソプロパノールで洗浄した。湿った生成物を空気循環式乾燥キャビネット中、約50℃で一夜乾燥させた。S−(+)−ケタミン塩酸塩5.09g(理論値の88.06%)が得られた。
Claims (5)
- 式
(式中、*は不斉炭素原子を示す)
で示されるラセミ2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンを分割する方法であって、
1)ラセミ2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンを鏡像異性形態の酒石酸と反応させる工程と、
2)形成した2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩を単離する工程と、
3)単離した2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンの酒石酸塩をアルカリと反応させることにより、2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンの異性体を単離する工程と、
を含み、工程1および2を、水または水とイソプロパノールとの混合物中で実施することを特徴とする方法。 - 工程1および工程2における溶媒が水とイソプロパノールとの混合物である、請求項1記載の方法。
- 水:イソプロパノールの比が1.5:1である、請求項2記載の方法。
- 水酸化ナトリウム水溶液をアルカリとして使用する、請求項1〜3のいずれか1項記載の方法。
- 2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンの異性体を塩酸塩に転換する方法であって、
1)請求項4記載の方法を用いてラセミ2−(o−クロロフェニル)−2−メチルアミノシクロヘキサノンを分割すること、および
2)そのように得られた遊離異性体を塩酸と反応させること、
を含む方法。
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