JP2008540496A - 2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾールおよび中間化合物の分割方法 - Google Patents
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Abstract
Description
下記一般式の二塩:
該方法は、下記工程:
a)有機溶媒または該有機溶媒と水との混合物中で、式(I)の化合物のラセミ体または上記化合物のいずれかのエナンチオマー過剰の混合物と、式(IV)のキラル酸のいずれかのエナンチオマーとを反応させ:
b)工程a)の反応混合物を結晶化または分別結晶化することにより、一般式(V)の光学的に純粋なジアステレオマー一塩または一般式(V)の2種の可能なジアステレオマー形のうちいずれかで富化された一塩を得ること:
を含んでなる。
とを反応させることにより実施される。こうして、下記式(V)の塩:
実施例1
N,N‐4‐オキソシクロヘキシル‐n‐プロピル‐アミンの合成
10%HCl(78mL)を、水(470mL)中4‐n‐プロピルアミノシクロヘキサノンエチレンケタール(157g,0.85mol)の溶液へ加える。溶液を不活性雰囲気下95℃〜100℃で3時間加熱する。反応が終わると、pHを50%NaOHで13〜14に調整し、水相をCH2Cl2で数回抽出する。抽出液をNaCl飽和水溶液で洗浄し、溶媒を真空下で除去する。84g(99%)を得る。
NMR 1H(CDCl3):0.85(t,3H),1.44(sx,2H),1.53‐1.64(m,2H),1.98‐2.70(m,2H),2.18‐2.28(m,2H),2.36‐2.44(m,2H),2.50‐2.56(dd,2H),2.84‐2.90(m,1H)ppm.
NMR 13C(CDCl3):12.02(CH3),23.64,32.28(2C),38.81(2C),49.64,54.09(CH),211.83(C=O)ppm.
塩基プラミペキソールの合成
ピロリジン(300g,355mL,4.25mol)およびp‐トルエンスルホン酸・H2O(3.23g,0.017mol)をジイソプロピルエーテル(2.7L)中N,N‐4‐オキソシクロヘキシル‐n‐プロピルアミン(133g,0.86mol)の溶液へ加える。反応混合液を40℃で2時間攪拌する。次いで無水MgSO4(400g)を加え、さらに10時間攪拌する。
この時間が経過したら、懸濁液を濾過し、固体物をジイソプロピルエーテル(200mL)で洗浄する。溶媒を減圧下で除去する。溶媒が除去されたら、MeOH(270mL)を加える。イオウ(32.9g,1.2mol)を溶液へ加え、1時間攪拌する。この時間が経過したら、混合液を0℃〜5℃で冷却し、MeOH(180mL)中シアナミド(36.5g,0.87mol)の溶液をそれに加える。反応混合液を0℃〜5℃で3時間保ち、この時間が経過したら、それを室温(20℃〜22℃)に戻し、これらの条件をさらに10時間維持する。
反応混合液を0℃〜5℃で冷却し、これらの条件下で2時間攪拌する。得られた懸濁液を濾過し、純度98.5%(HPLC)の塩基プラミペキソール139g(77%)を得る。
実施例3a
(S)‐プラミペキソール(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩(メタノール/水)の取得
メタノール/水(8/2)混合液15mLに溶解された(R,S)‐2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾール(ラセミ塩基プラミペキソール)3.0g(14.18mmol)の溶液を、55〜60℃で加熱されたメタノール/水(8/2)混合液75mL中(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸5.48g(14.18mmol)の溶液へ、その温度範囲を維持しながら加える。混合液を室温で冷却し、懸濁液を攪拌下で少なくとも60分間維持する。濾過で形成された結晶を分離し、メタノール/水(8/2)混合液で洗浄する。得られた固体物を一定重量まで乾燥させ、乾燥させると、(S)‐プラミペキソール ジ‐p‐トルイル酒石酸塩4.0gを得る(47.1%収率)。
NMR 1H(DMSO):0.87(t,3H),1.6(m,2H),2.2(s,6H),2.7(t,2H),5.6(s,2H),6.9(bs,2H),7.4(d,2H),7.9(d,2H).
(S)‐プラミペキソール塩基の遊離
(S)‐プラミペキソール(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩2.0g(3.34mmol)を、完全に溶解するまで、7.5%w/v Na2CO3溶液40mLおよびジクロロメタン60mL中で攪拌する。それらをデカントし、各相を分離させる;下の有機相を水10mLで洗浄する。相当するデカント後に得られた有機相をNa2CO3で乾燥させ、濾過し、真空下で残渣に濃縮する。得られた残渣を40℃で一定重量まで真空乾燥させる。旋光能αD=−43.0°(c=1.0メタノール)の(S)‐プラミペキソール塩基0.42g(2.0mmol,59.9%収率)を得る。
(R)‐プラミペキソール(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩(97.5DMF/2.5水)の取得
(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸9.14g(23.66mmol)をジメチルホルムアミド/水(97.5/2.5)200mLに溶解し、溶液を45〜50℃で加熱する。次いで、(R,S)‐2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾール(ラセミプラミペキソール塩基)5g(23.66mmol)を加え、溶解するまで攪拌する。混合液を室温で冷却し、これらの条件下で一夜攪拌する。得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド/水(97.5/2.5)混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させ、5.15g(8.61mmol,36.4%収率)を得る。プラミペキソール塩基を実施例3bで示されたように分離させ、旋光能を測定したところ、αD=76.6°(c=1.0メタノール)である。
(R)‐プラミペキソール(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩の取得
(R)‐プラミペキソール ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩(遊離された塩基(released base)でαD=76.6°,c=1.0メタノール)5.15g(8.61mmol)をジメチルホルムアミド/水(98/2)50mLで再結晶化する。乾燥させて、標題化合物3.86gを得る。遊離塩基の旋光能はαD=89.9°(c=1.0メタノール)である。
融点:175.2‐176.3℃
NMR 1H(DMSO):0.87(t,3H),1.6(m,2H),2.2(s,6H),2.7(t,2H),5.6(s,2H),6.9(bs,2H),7.4(d,2H),7.9(d,2H).
(S)‐プラミペキソール(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩(92.5DMF/7.5水)の取得
(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸9.14g(23.66mmol)をジメチルホルムアミド/水(92.5/7.5)200mLに溶解し、溶液を45〜50℃で加熱する。次いで、(R,S)‐2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾール(ラセミプラミペキソール塩基)5g(23.66mmol)を加え、溶解するまで攪拌する。混合液を室温で冷却し、これらの条件下で一夜攪拌する。得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド/水(97.5/2.5)混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させ、5.37g(8.98mmol,37.94%収率)を得る。プラミペキソール塩基を実施例3bで示されたように遊離させ、旋光能を測定したところ、αD=−65.5°(c=1.0メタノール)である。
(R)‐プラミペキソール(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩の取得
(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸19.14g(23.66mmol)を室温でジメチルホルムアミド/水(98/2)200mLに溶解する。次いで、(R,S)‐2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾール(ラセミプラミペキソール塩基)5g(23.66mmol)を加え、溶解するまで攪拌する。混合液を室温で一夜攪拌し、得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド/水(97.5/2.5)混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させ、5.38g(9.00mmol,47.0%収率)を得る。プラミペキソール塩基を実施例3で示されたように遊離させ、旋光能を測定したところ、αD=66.7°(c=1.0メタノール)である。
(S)‐プラミペキソール(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩の取得
前例の濾過により得られた母液に水15.6mLを加え、室温で一夜攪拌する。得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド/水(9/1)混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させて、標題化合物5.1g(8.53mmol,36.1%収率)を得、上記の場合のように塩基を遊離させると、これはαD=−82.6°(c=1.0メタノール)の旋光能を有している。
(S)‐プラミペキソール(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩の取得
(S)‐プラミペキソール(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩(遊離された塩基でαD=−82.6°,c=1.0メタノール)5.1g(8.53mmol)をジメチルホルムアミド/水(92.5/7.5)51mLで再結晶化する。乾燥させて、標題化合物4.40gを得る。遊離塩基の旋光能はαD=−90.6°(c=1.0メタノール)である。
融点:175.2‐176.3℃
NMR 1H(DMSO):0.87(t,3H),1.6(m,2H),2.2(s,6H),2.7(t,2H),5.6(s,2H),6.9(bs,2H),7.4(d,2H),7.9(d,2H).
(R)‐プラミペキソール(−)‐ジ‐p‐トルイル‐L‐酒石酸塩の取得
(−)‐ジ‐p‐トルイル‐L‐酒石酸9.14g(23.66mmol)を室温でジメチルホルムアミド/水(95/5)200mLに溶解する。次いで、(R,S)‐2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾール(ラセミプラミペキソール塩基)5g(23.66mmol)を加え、溶解するまで攪拌する。混合液を室温で一夜攪拌し、得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド/水(95/5)混合液で洗浄する。生成物を一定重量まで乾燥させ、6.12g(10.3mmol,43.2%収率)を得る。プラミペキソール塩基を実施例3で示されたように遊離させ、旋光能を測定したところ、αD=74.6°(c=1.0メタノール)である。
得られた固体物をDMF/水(95/5)混合液60mLで再結晶化したところ、標題化合物を塩基としてαD=89.8°(c=1.0メタノール)の旋光能値で得る。
融点:164.6‐166.3℃
NMR 1H(DMSO):0.87(t,3H),1.6(m,2H),2.2(s,6H),2.7(t,2H),5.6(s,2H),6.9(bs,2H),7.4(d,2H),7.9(d,2H).
(S)‐プラミペキソール(−)‐ジ‐p‐トルイル‐L‐酒石酸塩
前例(実施例10)の濾過により得られた母液に水36.0mLを加え、室温で一夜攪拌する。得られた結晶を濾過し、ジメチルホルムアミド/水(75/25)混合液で洗浄する。含水重量9.55gの粗化合物を得、これをDMF/水(75/25)混合液50mLに2回再懸濁する。濾過により得られた結晶を一定重量まで真空乾燥させる。標題化合物5.2g(8.7mmol,36.7%収率)を得、上記の場合のように塩基を遊離させると、これはαD=−91.0°(c=1.0メタノール)の旋光能を有している。
融点:177.3‐179.2℃
NMR 1H(DMSO):0.87(t,3H),1.6(m,2H),2.2(s,6H),2.7(t,2H),5.6(s,2H),6.9(bs,2H),7.4(d,2H),7.9(d,2H).
実施例12
(S)‐2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾール二塩酸塩、二塩酸プラミペキソールの合成
(S)‐プラミペキソール(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩4.40g(7.36mmol)を7.5%Na2CO3溶液88mLおよびジクロロメタン132mLに溶解する;各相をデカントし、下の有機相を脱イオン水22mLで洗浄する。各相をデカントし、得られた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で残渣に濃縮する。得られた残渣をメタノール22mLに溶解し、そのpHが2.5〜3.8になるまでHCl(ガス)溶液で泡立てる。それを内容積12mLまで真空蒸留させ、懸濁液を0℃で攪拌する。結晶を濾過し、メタノールで洗浄し、一定重量までオーブン乾燥させる。標題化合物1.32g(4.64mmol,63.1%収率)を得る。αD=−66.5°(c=1.0メタノール)
融点:274‐284℃
Claims (14)
- 式(I)の化合物:
a)有機溶媒または該有機溶媒と水との混合物中で、前記式(I)の化合物のラセミ体または前記化合物のいずれかのエナンチオマー過剰の混合物と、式(IV)のキラル酸のいずれかのエナンチオマーとを反応させ:
b)工程a)の反応混合物を結晶化または分別結晶化することにより、一般式(V)の光学的に純粋なジアステレオマー一塩または一般式(V)の2種の可能なジアステレオマー形のうちいずれかで富化された一塩を得ること:
を含んでなる、方法。 - 前記式(IV)のキラル酸が、(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸である、請求項1に記載の方法。
- 前記式(IV)のキラル酸が、(−)‐ジ‐p‐トルイル‐L‐酒石酸である、請求項1に記載の方法。
- 前記工程a)で用いられる有機溶媒が、アルコールまたは極性非プロトン溶媒である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 溶媒が極性非プロトン溶媒および水混合物である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 溶媒がジメチルホルムアミドおよび水混合物である、請求項5に記載の方法。
- (R)‐2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾール (+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸ジアステレオマー塩(+,+)で富化された固体物を単離する、請求項6に記載の方法であって、式(IV)の化合物が(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸であり、溶媒含水率が5%(v/v)未満である、方法。
- (S)‐2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾール (+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸ジアステレオマー塩(+,−)で富化された固体物を単離する、請求項6に記載の方法であって、式(IV)の化合物が(+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸であり、溶媒含水率が5%より多く40%(v/v)未満である、方法。
- (R)‐2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾール (−)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸ジアステレオマー塩(+,−)で富化された固体物を単離する、請求項6に記載の方法であって、式(IV)の化合物が(−)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸であり、溶媒含水率が20%(v/v)未満である、方法。
- (S)‐2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾール (−)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸ジアステレオマー塩(−,−)で富化された固体物を単離する、請求項6に記載の方法であって、式(IV)の化合物が(−)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸であり、溶媒含水率が40%より多く55%(v/v)未満である、方法。
- 他の一塩の追加の単離工程が、最初の一塩を単離する際に生じる母液へ水を添加し、
前記他の一塩の沈殿を生じさせることを含んでなる、請求項11に記載の方法。 - 下記群から選択される、請求項13に記載の塩:
(R)‐2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾール (+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩;
(S)‐2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾール (+)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩;
(R)‐2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾール (−)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩;および
(S)‐2‐アミノ‐6‐プロピルアミノ‐4,5,6,7‐テトラヒドロベンゾチアゾール (−)‐ジ‐p‐トルイル‐D‐酒石酸塩。
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