JP4102901B2 - 経皮薬剤導入用マトリックス - Google Patents
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Description
発明の背景
発明の分野
本発明は経皮薬剤導入製剤において利用するための薬剤含有マトリックスに関する。別の観点において、本発明は感圧皮膚接着剤に関する。別の観点において、本発明は感圧皮膚接着層を含む薬理製剤に関する。
関連技術の説明
経皮薬剤導入製剤は患者の皮膚を介して治療的に有効な量の薬剤を導入するためにデザインされている。例えば、日本国特許出願第57−011916号は接着剤とその接着剤の表層上の薬剤とを有するテープ支持体をもつ単純な製剤を開示する。当業界に公知のその他の製剤には、皮膚への薬剤放出速度をコントロールする膜を含むリザーバータイプ製剤及びマトリックス中での製剤の分散を包括する製剤が挙げられる。特定の製剤の導入のためのマトリックスとして所定のアクリル系コポリマーが使用されてきた。かかる製剤においては、皮膚と薬剤含有マトリックスとの間で密接な皮膚接触が達成且つ維持されていることが重要である。即ち、マトリックスとしての使用に適する一連のコポリマーはそのコポリマーが皮膚の表面に適応しながらも、皮膚からきれいに剥がせるという能力により制約されてしまう。更に、皮膚は身体への薬剤の如き外来物質の進入に対する有意義なバリヤーを担う。従って、往々にして、皮膚を通過する薬剤の速度を高める所定の物質を含ませることが所望又は必須でありうる。
一定の薬剤導入製剤には感圧接着（「PSA」）材が組込まれている。基本的には、PSAは粘性及び弾性特性のバランスを必要とし、それは接着力、凝集（cohesion）力、伸縮性及び弾性の４倍バランスをもたらす。本質的には、PSA製品は十分な凝集性及び弾性を有しており、従い、その粘着性（tackiness）にもかかわらず、それらは指で取り扱うことができ、そして有意義な残渣を残さず皮膚から除去できる。
発明の概要
本発明は、経皮薬剤導入製剤を提供し、それは
（１）支持体；
（２）前記支持体の片面に付着しており、且つ
（ａ）（ｉ）アルキル基の中に４〜10個の炭素原子を含むアルキルアクリレート及びアルキル基の中に４〜10個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートより成る群から選ばれる１又は複数種のＡモノマー；並びに
（ii）任意的に、前記Ａモノマーと共重合可能な１又は複数種のエチレン系不飽和Ｂモノマー；並びに
（iii）前記Ａ及びＢモノマーと共重合可能であり、且つ500〜500,000の域の分子量を有するマクロモノマ−、好ましくは実質上線形のマクロモノマー；
を含んで成るコポリマー；
（ｂ）前記コポリマーの中に溶解されている軟化剤；並びに
（ｃ）前記軟化剤が治療的に有効なものでないとき、治療的に有効な量の薬剤；
を含んで成るマトリックス；
を含んで成り、ここで前記コポリマー中のコモノマーの構造及び量、前記コポリマーの内部粘度、並びに前記薬剤及び軟化剤の量及び構造は、例えば２×10-6cm2／dyne〜約４×10-3cm2／dyneの域のコンプライアンス値を有するマトリックスを供するものである。
上記のコポリマー及び軟化剤は、得られる組成物が皮膚に接着できるものとなるように選定できうる。従って、本発明はまた、感圧皮膚接着剤を提供し、これは：
（１）（ａ）アルキル基の中に４〜10個の炭素原子を含むアルキルアクリレート及びアルキル基の中に４〜10個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートより成る群から選ばれる１又は複数種のＡモノマー；並びに
（ｂ）任意的に、前記Ａモノマーと共重合可能な１又は複数種のエチレン系不飽和Ｂモノマー；並びに
（ｃ）前記Ａ及びＢモノマーと共重合可能であり、且つ500〜500,000の域の分子量を有するマクロモノマー、好ましくは実質上線形のマクロモノマー；
を含んで成るコポリマー；
（２）前記コポリマーの中に溶解されている軟化剤；
を含んで成り、ここで前記コポリマー中のコモノマーの構造及び量、前記コポリマーの内部粘度、並びに前記軟化剤の量及び構造は、例えば２×10-6cm2／dyne〜約４×10-3cm2／dyneの域のコンプライアンス値を有する感圧皮膚接着剤を供するものである。
本発明は、薬剤の溶解及び比較的大量の油状賦形剤の負荷を可能にし、皮膚との接触を維持し、そして皮膚からきれいに除去できる経皮薬剤導入製剤を提供する。本発明の感圧接着剤はこのような利点、そしてその他に皮膚に対する接着力を供する。
発明の詳細な説明
本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は１〜４個の炭素鎖を含む直鎖又は枝分れ鎖を意味する。
本発明は支持体及びその片面に接着されたマトリックスを有する経皮薬剤導入製剤を提供する。それは支持体に直接接着されているか、又は中間層を介して支持体に間接的に接着されていてよい。
このマトリックスは上記のコポリマー及び軟化剤を含む。このマトリックスは感圧皮膚接着剤であることが好ましい。更に、このマトリックスは（接着剤であろうとなかろうと）皮膚からきれいに除去できる。
本発明の実施において使用されるコポリマーはそれと一緒に利用されるその他の成分（例えば以降に詳細する薬剤及び／又は軟化剤）に対して実質上化学的に不活性であるべきである。また、コポリマーの内部粘度は適切な経皮マトリックス、好ましくは感圧皮膚接着剤を究極的に担うもの如きとする。好ましくは、このコポリマーは0.2dl／ｇ〜薬剤２dl／ｇの域、より好ましくは0.4dl／ｇ〜1.4dl／ｇの域の内部粘度を有する。
適当なコポリマーは、そのコポリマー中の全モノマーの総重量に基づき、好ましくは約40〜95重量％、より好ましくは約50〜約70重量％の１又は複数種のＡモノマーを含んで成る。Ａモノマーはアルキル基の中に４〜10個の炭素原子を含むアルキルアクリレート及びアルキル基の中に４〜10個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートより成る群から選ばれる。適当なアルキルアクリレート及びメタクリレートの例は、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソヘキシル、２−エチルオクチル、イソオクチル及び２−エチルヘキシルアクリレート及びメタクリレートである。好適なアルキルアクリレートにはイソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレート及びシクロヘキシルアクリレートが含まれる。最も好適なアルキルアクリレートはイソオクチルアクリレートである。好適なアルキルメタクリレートにはブチルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、イソボルニルメタクリレート及びメチルメタクリレートが含まれる。
このコポリマーは更に前記Ａモノマーと共重合可能な１又は複数種のエチレン系不飽和Ｂモノマーを任意的に含んで成る。適当なＢモノマーにはカルボン酸、カルボン酸エステル、ヒドロキシ、スルホンアミド、尿素、カルバメート、カルボキサミド、アミン、オキシ、オキソ及びシアノより成る群から選ばれる官能基を含んで成るものが含まれる。Ｂモノマーは、（コポリマー中の全モノマーの総重量に基づき）０〜約60重量％、より好ましくは25〜約50重量％、そして最も好ましくは30〜約50重量％の総量で好適に使用される。好適なＢモノマーには、限定することなく、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、ヒドロキシアルキル基の中に２〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシアルキル基の中に２〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、アルキル基の中に１〜８個の炭素原子を含むアルキル置換化アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、アルキル基の中に１又は２個の炭素原子を有するジアルキルアクリルアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニルバレロラクタム；Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、グリシジルメタクリレート、アルコキシ基の中に１〜４個の炭素原子を含むアルコキシエチルアクリレート、アルコキシ基の中に１〜４個の炭素原子を含むアルコキシエチルメタクリレート、２−エトキシエトキシエチルアクリレート、フルフリルメタクリレート、フルフリルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、テトラヒドロフルフリルメタクリレート、プロピレングリコールモノメタクリレート、プロピレングリコールモノアクリレート、ポリエチレングリコールアクリレート、ポリエチレングリコールメチルエーテルアクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、ポリエチレンオキシドメチルエーテルアクリレート、ジ（低級）アルキルアミノエチルアクリレート、ジ（低級）アルキルアミノエチルメタクリレート、ジ（低級）アルキルアミノプロピルメタクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル及びビニルアセテートが含まれる。
特に好適なＢモノマーには、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリルアミド、ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセリルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、２−エトキシエトキシエチルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、ビニルアセテート及びアクリル酸が含まれる。最も好適なＢモノマーにはヒドロキシエチルアクリレート及びＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、並びにそれらの組合せが含まれる。
以下に詳細の通り、本発明の組成物は比較的高い負荷量の軟化剤を含みうる。かかる負荷に適応させるため、当該コポリマーは上記のＡ及びＢモノマーと共重合可能であり、且つ500〜500,000、好ましくは2,000〜100,000、そしてより好ましくは5,000〜30,000の域の分子量を有するマクロモノマー、好ましくは実質上線形のマクロモノマーを、当該コポリマーの流体学的性質をコントロールするのに有効な量（例えば、コポリマー中のコモノマーの総重量に基づき少なくとも約0.1重量％）で含む。このマクロモノマーは一般にコポリマー中の全モノマーの総重量に基づき約30重量％以下、より好ましくは15重量％以下、そして最も好ましくは５重量％以下の量で存在する。
このマクロモノマーは次式の化合物であってよい：
（式中、ＸはＡ及びＢモノマーと共重合可能なエチレン系不飽和基〔例えば、
−CH＝C（CH3）（CO2CH3）、ビニル又は２−プロペニルである〕であり、Ｒ2は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ3は低級アルキル基又は遊離基開始剤の残基であり、ｎは20〜500の整数であり、そして各Ｒ4は
−CH及び−CO2R6〔ここでＲ5は水素原子又は低級アルキル基であり、そしてＲ6は低級アルキル基である〕より成る群から独立して選ばれる一価の基である）。適当なマクロモノマーにはポリメチルメタクリレート、スチレン／アクリロニトリル及びポリスチレンマクロモノマーが含まれる。ポリメチルメタクリレートマクロモノマーが好ましい。
典型的なマクロモノマーには
（式中、Ｒ7は水素原子又は低級アルキル基であり、Ｒ8は水素又はメチルであり、そしてＲ2，Ｒ3及びＲ4は前記の通りである）より成る群から選ばれる上記の式を有するものが含まれる。
上述の式において示すマクロモノマーは１個の官能基を有する官能基末端型ポリマーであり、そして時折り「セミテレケリック」（semitelechelic）ポリマーと呼ばれている（Vol. 27「Functionally Terminal Polymers via Anionic Methods」D. N. Schultzら頁427〜440, Anionic Pdymerization, American Chemical Society（1981））。かかるマクロモノマーは公知であり、そして米国特許第3,786,116，3,842,059（共にMilkovichら）及び4,732,808号（Krampeら）に開示の方法により調製できうる。マクロモノマーの調製の詳細のための文献として、その開示内容を引用することで本明細書に組入れる。一定のマクロモノマーは商業的に入手でき、例えばポリメチルメタクリレートマクロモノマーは商標名「ELVACITE」でICI Acrylicsより販売されている（例えばELVACITE 1010：0.070〜0.080の内部粘度、105℃のTg, 7,000〜10,000のGPC重量平均分子量、2,500〜4,000のGPC数平均分子量、2.5〜3.0の多分散性を有するポリメチルメタクリレートマクロモノマー；ELVACITE 1020：0.085〜0.10の内部粘度、105℃のTg, 12,000〜15,000のGPC重量平均分子量、4,600〜6,000のGPC数平均分子量及び2.5〜3.0の多分散性を有するポリメチルメタクリレートマクロモノマー）。
本発明のマトリックスは更に軟化剤を含んで成る。この軟化剤はマトリックスの中に溶解させる。本明細書において用いる語「軟化剤」とは、一般にコポリマーと比べて、マトリックスのコンプライアンス値を高め、且つガラス転移温度（Tg）を下げる油状材料を意味する。
適当な軟化剤には、経皮薬剤導入製剤において皮膚浸透増強剤又は可溶化剤として利用されている一定の材料が含まれる。
典型的な材料にはＣ8−Ｃ22脂肪酸、例えばイソステアリン酸、オクタノン酸及びオレイン酸、Ｃ8−Ｃ22脂肪アルコール、例えばオレイルアルコール及びラウリルアルコール、Ｃ8−Ｃ22脂肪酸の低級アルキルエステル、例えばエチルオレエート、イソプロピルミリステート、ブチルステレート及びメチルラウレート、Ｃ6−Ｃ8二酸のジ（低級）アルキルエステル、例えばジイソプロピルアジペート、Ｃ8−Ｃ22脂肪酸のモノグリセリド、例えばグリセリルモノラウレート、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、並びに上記のものの組合せが含まれる。ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル及びポリエチレンオキシドジメチルエーテルは、可溶化剤、例えばジメチルスルホキシド、グリセロール、エタノール、酢酸エチル、アセト酢酸エステル、Ｎ−メチルピロリドン及びイソプロピルアルコールと同様に適当である。同様に、一定の薬剤、例えばニコチン、ニトログリセリン、クロルフェニルアミン、ニコチン酸ベンジルエステル、オルフェナドリン、スコポラミン及びバルプタン酸（valproic acid）は軟化剤として機能する。
好適な軟化剤にはグリセロールモノラウレート、ジエチレングリコールモノメチルエステル、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ジイソプロピルアジペート、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、エチルオレエート、メチルラウレート、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール及びオレイルアルコールが含まれる。
好ましくは、軟化剤はマトリックスが、皮膚から剥すときに皮膚の上に有意義な量のコポリマー残渣を残さないようにする量を超えて存在していない。
上述の多くの軟化剤は皮膚浸透速度に影響を及ぼすことがわかっているが、一定の軟化剤は皮膚浸透速度に加えてその他の性能の観点で影響を及ぼす。例えば、それらは、それがなければ非コンプライアント（それ故、非感圧接着性）コポリマーを軟化する、又はそのコンプライアンス値を高める及び／もしくはガラス転移温度を下げるのに有用であり、それらを感圧皮膚接着剤として利用するのに適切なものにする。しかしながら、上記の軟化剤は一般にコポリマーの中に組込まれたときに可塑剤として機能する油状物質である。かかる材料は経皮マトリックスの性能に、例えばそれを凝集不良の点に至るまで軟化させることにより（この場合、有意義なコポリマー残渣が皮膚からの製剤の除去により皮膚の上に残る）、又は連続相を分離させ、そしてそれがなければ接着性なマトリックスであるものの接着力を弱める油層を形成せしめることにより、悪影響を及ぼしうる。また、一定の軟化剤（例えばグリセロールモノラウレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド）はコポリマーの中で結晶化し、不安定な特性をもたらす（例えば、経皮薬剤導入製剤における不安定な薬剤導入速度）。
考えられる軟化剤の有害な作用にもかかわらず、軟化剤、モノマー及びその相対量、並びにコポリマーの内部粘度の適切な選択により、軟化剤は、凝集不良又は結晶形成を及ぼすことなく、且つ往々にして適当な皮膚接着力を損失せしめることなく、マトリックスの総重量に基づいて約60重量％に至るまでの量で含ませることができる。マトリックスの総重量に基づいて20％より多く、且つ好ましくは約45％未満の量の軟化剤がレボノルゲストレルホルモンを含む経皮製剤において最適線速を得るために好ましいことが見い出され、そして30％より多く且つ45％未満の量がより好ましい。
経皮マトリックスにおいて所望される性質は当業者に公知である。例えば、このマトリックスは薬剤を一定の速度で導入するために皮膚と密着し続いている必要がある。マトリックスは貯蔵後も安定に流動するよう十分に低い常温流れを有することが所望される。また、それが皮膚からきれいに剥れ、且つ皮膚に接着することが好ましい。皮膚接触、きれいな剥離、好適な接着レベル、及び常温流れに対する耐久性を達成するため、コポリマー中のコモノマーの量及び構造、コポリマーの内部粘度、並びに軟化剤の量及び構造は、このマトリックスが２×10-6cm2／dyne〜約４×10-3cm2／dyneの域、好ましくは３×10-6cm2／dyne〜約１×10-3cm2／dyneの域、そして更により好ましくは１×10-5cm2／dyne〜５×10-4cm2／dyneの域のコンプライアンス値（以下に詳細の試験方法に従って測定）を有するように選定する。上記の広い域の範囲外のコンプライアンス値は適切なマトリックスである材料から得られてしまうことが時折りあり、そして感圧皮膚接着剤としての使用に適するものから得られることもある。しかしながら、実質的に低いコンプライアンス値を有するマトリックスは一般に比較的剛性であり、そして最適よりも劣る皮膚接触力及び皮膚に対する接着力を有する。実質的に高いコンプライアンス値を有するものは一般に最適よりも劣る常温流れを有し、そして皮膚から除去したときに有意義な残渣を残しうる。また、感圧皮膚接着剤として使用することを意図とする本発明のマトリックスは好ましくは−10℃以下のガラス転移温度を有す。
特に適当な組成は、得られるマトリックスの性質に対するコモノマー、内部粘度及び軟化剤の効果を考慮する一連の所望の性質のために容易に選定されうる。一定のかかる効果は当業者に公知であり、そしてその他のものを以下に説明する。
強力に水素結合するＢモノマーは、マトリックスの中に溶解しうる極性又は水素結合性物質の量を増大させ、且つ溶解しうる概して非極性の物質の量を少なくとしうる。更に、強力に水素結合するコポリマーは比較的コンプライアンスの低い材料であろう。従って、もしＢモノマー、例えばアクリル酸又はアクリルアミドを使用する場合、凝集不良を避けるのに十分にコンプライアンスを下げるためにより少ない量のマクロモノマーが必要とされるであろう。
マクロモノマーもコンプライアンスを低下させる。従って、一定の標的コンプライアンス値は往々にして低めの内部粘度のＡ／Ｂコポリマー組合せと多めの量のマクロモノマーとを用いて、又は高めの内部粘度のＡ／Ｂ組合せと少なめのマクロモノマーとを用いて達成できうる。
マクロモノマーを包括する比較的に高いコンプライアンスの感圧皮膚接着剤は一般に同じコンプライアンス値を有するＡ／Ｂコポリマーよりも優れた接着特性を有するであろう。マクロモノマー含有量を増やすと、一般に凝集不良を及ぼすことなく感圧皮膚接着剤に負荷できる軟化剤の量を増やすことができる。内部粘度わ高めることも、凝集不良を及ぼすことなく軟化剤負荷量を高める傾向にある。
コポリマーの内部粘度を高めるであろう変更（例えば重合条件及び／又は溶媒比の選択を介しての分子量の増大）は一般にコンプライアンスを下げるであろう。
更なる慣用の成分、例えば安定剤及び補強剤（例えばコロイド状二酸化珪素）を必要又は所望するならマトリックスに含ませてよい。
むろん、かかる高いレベルの一定の個別の軟化剤（例えばＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド）は過剰な皮膚刺激を避けるために避けるべきである。
本発明の経皮薬剤導入製剤のマトリックスは更に薬剤も含んで成る。適当な薬剤には軟化剤との関係で上記した活性物質、並びにステロイド系（例えばヒドロコルチゾン、プレドニソロン、トリアムシノロン）及び非ステロイド系（例えばナプロキセン、ピロキシカム）の双方の抗炎症薬；抗生物質（例えばペニシリン、例えばペニシリンＶ、セファロスポリン、例えばセファレキシン、エリトロマイシン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、スルファチアゾール、ニトロフラントイン、及びキノロン、例えばノルフロキサシン、フルメキン及びイバフロキサシン）；抗原虫剤（例えばメトロニダゾール）；抗真菌剤（例えばニスタチン）；血管拡張剤（例えばニトログリセリン）；カルシウムチャンネルブロッカー（例えばニフェジピン、ジルチアゼム）；気管支拡張剤（例えばテオフィリン、ピルブテロール、サルメテロール、イソプロテレノール）；酵素阻害剤、例えばコラゲナーゼインヒビター、プロテアーゼインヒビター、エラスターゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター（例えばA64077）、及びアンジオテンシン転換酵素インヒビター（例えばカプトプリル、リシノプリル）；その他の抗高血圧剤（例えばプロプラノロール）；リューコトリエン拮抗剤（例えばICI 204,219）；抗潰瘍剤、例えばH2拮抗剤；ステロイド系ホルモン（例えばプロゲステロン、テストステロン、エストラジオール、レボノルゲストレル）；抗ウィルス剤及び／又は免疫抑制剤（例えば１−イソブチル−1H−イミダゾ〔４，５−Ｃ〕キノリン−４−アミン、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ〔４，５−Ｃ〕キノリン−４−アミン及び引用することで本明細書に組入れる米国特許第4,689,338号に開示のその他の化合物（アシクロビル）；局部麻酔薬（例えばベンゾカイン、プロポフォル）；カルジオトニック（例えばジジタリス、ジゴキシン）；鎮咳薬（例えばコデイン、デキストロメトルファン）；抗ヒスタミン薬（例えばジフェンヒドラミン、クロルフェニルアミン、テルフェナジン）；麻酔系鎮痛薬（例えばモルヒネ、フェンタニル）；ペプチドホルモン（例えばヒト又は動物成長ホルモンLHRH）；心臓作用製品、例えばアストリオペプチド；タンパク質性製品（例えばインスリン）；酵素（例えば抗プラーク酵素、リゾチーム、デキストラナーゼ）；制吐薬（例えばスコポロミン）；鎮痙薬（例えばカルバマジン）；免疫抑制剤（例えばシクロスポリン）；精神療薬（例えばジアゼパム）；鎮静薬（例えばフェノバルビタール）；抗凝血剤（例えばヘパリン）；鎮痛薬（例えばアセトアミノフェン）；抗片頭痛薬（例えばエルゴタミン、メラトニン、スマトリプタン）；抗不整脈薬（例えばフレカイニド）、制吐薬（例えばメタクロプロミド、オンダンセトロン）；抗癌剤（例えばメトトレキセート）；神経薬、例えば抗不安薬；止血薬；抗肥満薬；等、並びにそれらの薬理学的に許容される塩及びエステルが含まれる。
薬剤は本発明の経皮導入製剤の中に治療的に有効な量、即ち、症状の処置をもたらす所望の治療に有効な量で含まれる。治療的に有効な量を成す量は製剤に組込まれる特定の薬剤、選定の薬剤と一緒に投与される任意の薬剤、処置の所望される期間、当該製剤を載せる皮膚の表面積、及び経皮導入製剤のその他の成分に従って変わる。従って、特定の好適な量を挙げることが実用的でないが、しかしそれはこのような要因の考慮に基づき当業者により容易に決定されうる。しかしながら、一般に、薬剤は本発明の経皮製剤の中にマトリックスの総重量に基づき約0.01〜約30重量％の量で存在する。好適な態様において、この薬剤は実質的に完全に溶解されており、そしてマトリックスは固形の未溶解薬剤を実質的に含まない。
本発明の経皮導入製剤又は接着コートシート材料は支持体も含んで成る。この支持体は軟化剤であり、従ってこの製剤は皮膚と整合する。適当な支持材料には、感圧接着テープに利用する慣用の軟化剤支持材料、例えばポリエチレン、特に低密度ポリエチレン、線形低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ランダム配向型ナイロンファイバーポリプロピレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリウレタン、レーヨン等が含まれる。層状である支持体、例えばポリエチレン−アルミニウム−ポリエチレン複合体も適当である。支持体はマトリックス層の成分に対して実質上不活性であるべきである。
本発明の製剤において使用するための上述のコポリマーは当業者に公知の方法により調製でき、そして例えば米国特許RE 24,906（Ulrich）及び米国特許第4,732,808号（Krampeら）に記載されている。その開示内容は引用することで本明細書に組入れる。
本発明のマトリックスは接着剤コート化シート材料の形態で利用されうる。かかるシート材料は好ましくはコポリマー、軟化剤及び任意の追加の成分（例えば薬剤）を有機溶媒（例えば酢酸エチル、メタノール、アセトン、２−ブタノン、エタノール、イソプロピルアルコール、トルエン、アルカン又はそれらの混合物）と組合せてコーティング配合物を供することにより調製する。このコーティング配合物の総固体含有量は好ましくはコーティング配合物の総重量に基づき、約15〜40重量％の域、それより好ましくは約20〜35重量％の域とする。コーティング配合物の成分を組合せ、そして均質な配合物が得られるまで混合し（例えば振盪又は回転により）、次いで気泡を消失させるために放置する。得られるコーティング配合物を適当なリリースライナーの上にコーティングして所定の均質な厚みのコーティング配合物にする。適当なリリースライナーは、公知のシート材料、例えばポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブもしくはポリスチレンウェブ、又は適当なフルオロポリマーもしくはシリコーンベースコーティングによりコーティングされたポリエチレンコート化紙を含んで成る慣用のリリースライナーを含む。このコート化リリースライナーを乾燥させ、次いで慣用の方法を利用して支持材料に積層する。他方、コーティング配合物を支持体上に直接コーティングしてよい。皮膚接着性でないマトリックスを含む経皮製剤は慣用の手段、例えば感圧皮膚接着剤の外周リングにより皮膚に定着させることができる。
本発明の接着剤コート化シート材料はテープ、パッチ、ドレッシング又は当業者に公知の任意のその他の形態の製品の形状で作られうる。経皮薬剤導入製剤は一般に皮膚を介して所定量の薬剤を導入するのに適するサイズのパッチ形態で作られる。一般に、経皮製剤は約１cm2〜約40cm2の表面積を有するであろう。
以下の実施例は本発明を例示する。
コンプライアンス試験方法
以下の実施例において表示するコンプライアンス値は米国特許第4,737,559号（Kellen）に記載のクリープ・コンプライアンス・手順の改良型を利用して得られた。その開示内容は引用することで本明細書に組入れる。試験すべき材料のサンプルからリリースライナーを外す。露出した接着面を縦方向で折り返して「サンドイッチ」形状、即ち、支持体／接着剤／支持体の形状にする。「サンドイッチ型」サンプルをラミネーターに通すか、又はそうでなければ手動式ローラーでロールし、次いで同じ面積の２枚の試験サンプルを長方形ダイを用いて切り取る。一枚の試験サンプルをシアー・クリープ・レオメーターの第一定常プレート上の中心に置き、試験サンプルの長軸をプレートの短軸の中心に配置する。シアー・クリープ・レオメーターの小型の非定常プレートを第一定常プレート上に載っている第一サンプルの上の中心に配置し、フックが上を向き、且つレオメーターの前面に向くようにする。第二試験サンプルを、第一試験サンプルの軸方向に整合している小型の非定常プレートの上面の中心に配置する。第二定常プレートを第二試験サンプルの上に載せ、そして全アセンブリーを一まとめにする。フックの付いた先端と反対側の小型の非定常プレートの先端をチャートレコーダーに接続する。ひもをこの小型の非定常プレートのフックに接続し、そしてレオーメーターの前滑車にかける。ひもの自由端に重り（例えば500ｇ）を取り付ける。チャートレコーダーを作動させ、そして同時に重りを解放して吊り下げる。重りをちょうど３分経過した後に外す。移動をチャートレコーダーから読み取る。次いでコンプライアンスを次式を利用して計算する：
（式中、Ａは試験サンプルの片面の面積であり、ｈは接着剤の厚みであり〔即ち、試験するサンプルのマトリックス厚みの２倍〕、Ｘは移動距離であり、そしてｆはひもに取り付けた塊に基づく力である）。Ａはcm2，ｈはcm，Ｘはcm、そしてｆはdyneで表示し、そしてコンプライアンス値はcm2／dyneで表示する。
イソプロピルミリステート含有量の決定
感圧皮膚接着組成物中に存在するイソプロピルミリステートの量を以下の試験方法を利用して決定する。リリースライナーを試験すべき材料のサンプルから外す。接着コーティングを支持フィルムから手動式にかき取る。15mgの接着コーティング部をきれいなサンプルバイアルに入れる。テトラヒドロフラン（２ml：内部標準品を担う0.10mg／mlのラウリルアクリレートを含む）を加え、そしてそのサンプルを全ての接着コーティングが溶解するまで混合する。この溶液の一部をオートサンプラーバイアルに入れ、そして以下の条件を利用してガスクロマトグラフィーにより分析する：装置：HP5890；カラム：DB−５，30メートル、0.25μＭのフィルム、0.25mmのI. D. ；温度プログラム：初期100℃；ランプ10℃／minで300℃に至る（２分保持）；注入：２μｌ、スプリット25／ｌ，300℃；検出：FID，300℃。イソプロピルミリステート標準品はイソプロピルミリステートを含まないコポリマーサンプルを利用して調製する。個々の標準曲線を各コポリマーについて作製する。各サンプルは二重で流す。
オレイルアルコール含有量の決定
感圧皮膚接着組成物中に存在するオレイルアルコールの量を以下の試験方法を利用して決定する。リリースライナーを試験すべき材料のサンプルから外す。接着コーティングを支持フィルムから手動式にかき取る。15mgの接着コーティング部をきれいなサンプルバイアルに入れる。テトラヒドロフラン（10ml：内部標準品を担う0.1mg／mlのドテシルアルコールを含む）を加え、そしてそのサンプルを全ての接着コーティングが溶解するまで混合する。この溶液の一部をオートサンプラーバイアルに入れ、そして以下の条件を利用してガスクロマトグラフィーにより分析する：装置：HP5890；カラム：DB−wax, 15メートル、0.25μＭのフィルム、0.25mmのI. D. ；温度プログラム：初期60℃；ランプ７℃／minで250℃に至る（２分保持）；注入：２μｌ、スプリット25／ｌ，250℃；検出：FID, 250℃。オレイルアルコール標準品はオレイルアルコールを含まないコポリマーサンプルを利用して調製する。個々の標準曲線を各コポリマーについて作製する。各サンプルは二重で流す。
コポリマーの調製
以下の実施例に用いるコポリマーは一般に下記の方法に従って調製する。報告する内部粘度は27℃にコントロールされた湯浴の中のCannon−Fenske #50粘度計を利用する慣用の手段により10mlのポリマー溶液（何らかのことわりのない限り、酢酸エチル中のポリマー１デシリットル当り0.15〜0.25ｇ）の流れ時間を測定することにより測定されたものである。踏んだ試験手順及び使用した装置は「Textbook of Polymer Science」F. W. Billmeyer, Wiley Interscience、第２版、1971、頁84及び85に詳細してある。
イソオクチルアクリレート：ジメチルアクリルアミド：ヒドロキシエチルアクリレート：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（60／15／15／10）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（141.0ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（35.25ｇ）、ヒドロキシエチルアクリレート（35.25ｇ）、ELVACITE（商標）1010ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（23.50ｇ, ICI）、酢酸エチル（251.75ｇ）、イソプロパノール（13.25ｇ）及び２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（0.47ｇ, VA20（商標）52：Dupontより入手可能）を１リットルボトルに入れた。この混合物を窒素を２分間パージすることにより（１ｌ／min.）脱酸素した。ボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間置いた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.47ｇのVAZO 52を入れ、前述の通りに窒素を再パージし、栓をし、そしてローンダメーター（Laundermeter）の中に更に24時間入れておいた。得られる溶液のコポリマーの％固形分は45.51％であった。酢酸エチル中での0.25ｇ／dlでの内部粘度は0.469デシリットル／グラムであった。
イソオクチルアクリレート：ジメチルアクリルアミド：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（50／40／10）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（117.5ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（94.0ｇ）、ELVACITE（商標）1010ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（23.5ｇ）、酢酸エチル（251.75ｇ）、イソプロパノール（13.25ｇ）及びVAZO 52（0.47ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で２分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.47ｇのVAZO 52を入れ、前述の通りに再パージし、栓をし、そしてローンダメーターの中に更に24時間入れておいた。得られる溶液のコポリマーの％固形分は46.19％であった。0.25ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.532dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ジメチルアクリルアミド：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（63／27／10）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（157.5ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（67.5ｇ）、ELVACITE（商標）1010ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（25.0ｇ）、酢酸エチル（261.25ｇ）、イソプロパノール（13.75ｇ）及びVAZO 52（0.5ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5gのVAZO 52を入れ、前述の通りに再パージし、栓をし、そしてローンダメーターの中に更に24時間入れておいた。得られる溶液のコポリマーの％固形分は47.8％であった。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.394dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ヒドロキシエチルアクリレート：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（55／40／5）コポリマーの調製
モレキュラーシーブ（50ｇ：８〜12メッシュ、４Ａ，1.6mmビーズ）を４quart（0.951）広口ジャーにそれぞれ加えた。このジャーをイソオクチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、酢酸エチル及びイソプロパノールのそれぞれで満たした。このジャーを密栓し、そして24時間以上放置した。モレキュラーシーブをWhatman濾紙No. 4による濾過により除去した。「ドライ」モノマー及び溶媒を密栓したボトルの中にコポリマーの調製のために使用するまで保存した。イソオクチルアクリレート（137.5ｇ）、ヒドロキシエチルアクリレート（100.0ｇ）、ELVACITE（商標）1010ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（12.5ｇ）、酢酸エチル（318.75ｇ）、イソプロパノール（56.25ｇ）及びVAZO 52（0.5ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇのVAZO 52を入れ、前述の通りに再パージし、栓をし、そしてローンダメーターの中に更に24時間入れておいた。得られる溶液のコポリマーの％固形分は39.30％であった。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.335dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ヒドロキシエチルアクリレート：ポリスチレンマクロモノマー（54／36／10）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（135ｇ）、ヒドロキシエチルアクリレート（90ｇ）、ポリスチレンマクロモノマー（25.0ｇ）、酢酸エチル（356.25ｇ）、イソプロパノール（18.75ｇ）及びVAZO 52（0.5ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇのVAZO 52を入れ、前述の通りに再パージし、栓をし、そしてローンダメーターの中に更に24時間入れておいた。得られる溶液のコポリマーの％固形分は41.2％であった。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.75dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ヒドロキシエチルアクリレート：ポリスチレンマクロモノマー（54／36／10）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（135ｇ）、ヒドロキシエチルアクリレート（90ｇ）、ポリスチレンマクロモノマー（25.0ｇ）、酢酸エチル（318.75ｇ）、イソプロパノール（56.25ｇ）及びVAZO 52（0.5ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇのVAZO 52を入れ、前述の通りに再パージし、栓をし、そしてローンダメーターの中に更に24時間入れておいた。得られる溶液のコポリマーの％固形分は39.6％であった。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.29dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ポリスチレンマクロモノマー（95／５）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（237.5ｇ）、ポリスチレンマクロモノマー（12.5ｇ）、酢酸エチル（261.25ｇ）、イソプロパノール（13.75ｇ）及びVAZO 52（0.5ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇのVAZO 52を入れ、前述の通りに再パージし、栓をし、そしてローンダメーターの中に更に24時間入れておいた。得られる溶液のコポリマーの％固形分は47.5％であった。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.45dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリスチレンマクロモノマー（61／37／２）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（134.2ｇ）、ビニルアセテート（81.4ｇ）、ポリスチレンマクロモノマー（4.4ｇ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（0.55ｇ）、酢酸エチル（126.0ｇ）及びトルエン（54.0ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で２分パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして60℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。得られるコポリマー溶液を酢酸エチル（150ml）で希釈した。0.2ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.87dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリスチレンマクロモノマー（61／37／２）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（134.2ｇ）、ビニルアセテート（81.4ｇ）、ポリスチレンマクロモノマー（4.4ｇ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（0.55ｇ）、酢酸エチル（144.0ｇ）及びトルエン（36.0ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で２分パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして60℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。得られるコポリマー溶液を酢酸エチル（150ml）で希釈した。0.2ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は1.02dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリスチレンマクロモノマー（58／37／５）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（127.6ｇ）、ビニルアセテート（81.4ｇ）、ポリスチレンマクロモノマー（11.0ｇ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（0.55ｇ）、酢酸エチル（126.0ｇ）及びトルエン（54.0ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で２分パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして60℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。得られるコポリマー溶液を酢酸エチル（150ml）で希釈した。0.2ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.89dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリスチレンマクロモノマー（58／37／５）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（127.6ｇ）、ビニルアセテート（81.4ｇ）、ポリスチレンマクロモノマー（11.0ｇ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（0.55ｇ）、酢酸エチル（144.0ｇ）及びトルエン（36.0ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で２分パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして60℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。得られるコポリマー溶液を酢酸エチル（150ml）で希釈した。0.2ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.2dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（58／37／５）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（145.0ｇ）、ビニルアセテート（95.2ｇ）、ELVACITE（商標）1020ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（12.5ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（0.5ｇ）及び酢酸エチル（282.0ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）を入れ、前述の通りに脱酸素し、栓をし、そして回路湯浴に更に24時間もどした。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は1.05dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（58／37／５）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（145.0ｇ）、ビニルアセテート（92.5ｇ）、ELVACITE（商標）1020ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（12.5ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（0.5ｇ）及び酢酸エチル（250.0ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）を入れ、前述の通りに脱酸素し、栓をし、そして回路湯浴に更に24時間もどした。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は1.15dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（53／37／10）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（132.5ｇ）、ビニルアセテート（92.5ｇ）、ELVACITE（商標）1020ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（25.0ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（0.5ｇ）及び酢酸エチル（230.8ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）を入れ、前述の通りに脱酸素し、栓をし、そして回路湯浴に更に24時間もどした。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.815dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（53／37／10）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（132.5ｇ）、ビニルアセテート（92.5ｇ）、ELVACITE（商標）1020ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（25.0ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（0.5ｇ）及び酢酸エチル（204.5ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）を入れ、前述の通りに脱酸素し、栓をし、そして回路湯浴に更に24時間もどした。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.92dl／ｇであった。
「乾燥」接着剤の調製
乾燥接着剤は固形分25〜50％の接着コポリマー溶液をリリースライナー上に20〜25mil（500〜635μＭ）の厚みにおいてナイフコーティングすることにより調製した。接着剤コート化リリースライナーをオーブン乾燥して（例えば110°Ｆ（43℃）で４分、185°Ｆ（85℃）で２分、そして300°Ｆ（149℃）で10分）溶媒を除去し、且つ残留モノマーの量を減らした。乾燥接着剤コポリマーをリリースライナーから剥し、そしてガラス容器の中に保存した。
以下の実施例において、％は何らかのことわりのない限り、全て重量／重量で表示している。乾燥後の配合物の重量％は何らかのことわりのない限り計算値であり、そして乾燥プロセスの際に溶媒のみが蒸発したものと仮定している。略語IOA, HEA, DMACM, PSMac, PMMAMac及びVoAcはそれぞれイソオクチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ジメチルアクリルアミド、ポリスチレンマクロモノマー、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー及びビニルアセテートについて用いている。以下の実施例におけるコポリマーにおいて用いられているポリスチレンマクロモノマーは米国特許第4,732,808号（Krampe）の中でExample Ｍ−１として表示されているマクロモノマーである。備考がある場合を除き、使用したポリメチルメタクリレートマクロモノマーはELVACITE 1010とした。略語BS, DDAO, DGME, DIPA, EO, GML, IPM, ISA, LG, ML, OA及びPGはそれぞれブチルステアレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジイソプロピルアジペート、エチルオレエート、グリセリルモノラウレート、イソプロピルミリステート、イソステアリン酸、ラウリルグリコール、メチルラウレート、オレイルアルコール及びプロピレングリコールについて用いている。略語LNはレボノルゲストレルについて用いている。
実施例１
コポリマー（50ｇの54／36／10のIOA／HEA／PSMac, 95／５の酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分41％、内部粘度（「iv」）＝0.75dl／ｇ）とイソプロピルミリステート（1.08ｇ）をガラスジャーの中で混合した。このジャーに栓をし、そしてローラーの上に約24時間載せておいた。得られる配合物をシリコーンライナー〔５mil（127μＭ）のDaubert PESTER〕の上に12mil（305μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。コート化リリースライナーを110°Ｆ（43℃）で４分、次いで180°Ｆ（82℃）で４分オーブン乾燥した。得られるコーティングは95％の54／36／10のIOA／HEA／PSMacコポリマー及び５％のイソプロピルミリステートを含む。コート化ライナーを３mil（76μＭ）のポリエチレンフィルムのコロナ処理面に積層した。コンプライアンスを上記の試験方法を利用して測定し、そして0.42×10-5cm2／dyneであることが認められた（３回の独立の測定の平均値）。
実施例２−33
実施例１の一般方法を利用し、一連のコート化シート材料を調製した。それにおいては、コポリマー、軟化剤及び軟化剤の量を変えている。コポリマー、軟化剤の種類及び量、ウェットコーティングの厚み、並びにコンプライアンス値を表１に示す。何らかのことわりのない限り、各Ｊ値は３回の独立の測定の平均値である。コンプライアンスが「not run」となっているとき、配合物は試験するには柔軟すぎている。
実施例34−38
実施例１の一般的方法を利用し、一連のコート化シート材料を調製した。それにおいては、コポリマーを変えているが、IPMの量は理論的に一定とした。IPMのコポリマー及び量（上記の方法の改良を利用して共に計算及び決定）、ウェットコーティング厚み及びコンプライアンス値を表２に示す。この改良分析手順において、サンプル調製は0.05mg／mlのラウリルアクリレートを含む２mlの酢酸エチルと25mgのコポリマーとの混合を包括する。この改良分析手順において、イソプロピルミリステート標準品はコポリマーを含まない。何らかの表示がない限り、各Ｊ−値は３回の独立の測定の平均値である。
実施例39
コポリマー（50ｇの51／34／15のIOA／HEA／PSMac, 95／５の酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分39.2％, iv=0.73dl／ｇ）とオレイルアルコール（8.4ｇ）とをガラスジャーの中で混合した。このジャーに栓をし、そしてローラーの上に約24時間載せておいた。得られる配合物をシリコーンリリースライナー〔５mil（127μＭ）のDaubert PESTER〕の上に15mil（381μＭ）のウェット厚みでナイフコーティングした。このコート化リリースライナーを110°Ｆ（43℃）で20分オーブン乾燥した。得られるコーティングは理論上70％の51／34／15のIOA／HEA／PSMacコポリマーと30％のオレイルアルコールとを含む。このコート化ライナーを支持体（1109 SCOTCHPAK（商標）タン、ポリエステルフィルムラミネート；３Ｍ Companyより入手可能）に積層した。コンプライアンスを上記の試験方法を利用して測定し、そして0.74×10-5cm2／dyneであることが認められた（３回の独立の測定の平均値）。コーティングの一部を支持体から外し、そして上記の試験方法を利用してオレイルアルコールについてアッセイした。オレイルアルコールは28％であると認められた。
実施例40−106
実施例39の一般方法を利用し、一連のコート化シート材料を調製した。それにおいては、コポリマー、軟化剤及び軟化剤の量を変えた。コポリマー、軟化剤の種類及び量（重量％；共に上記の方法を利用して計算及び測定）、ウェットコーティング厚み並びにコンプライアンス値は表３に示す。何らかのことわりのない限り、各Ｊ値は３回の独立の測定の平均値である。
実施例107−129
実施例39の一般的方法を利用して、一連のコート化シート材料を調製した。それにおいては、コポリマー、軟化剤及び軟化剤の量を変えた。コポリマー、軟化剤の種類及び量（重量％）、ウェットコーティングの厚み並びにコンプライアンス値を表４に示す。何らかのことわりのない限り、各Ｊ値は２回の独立の測定の平均値である。コンプライアンスが「not run」とされているとき、配合物は試験するには柔軟すぎていた。
PMMAMac*はELVACITE 1020である。
1４回の測定の平均値
2１回の測定
3３回の測定の平均値
4IPM含有量は上記の試験方法を利用して確認
実施例130
コポリマー（6.7306ｇの63／27／10のIOA／DMACM／PMMAMac、固形分47.8％の95／５ｗ／ｗの酢酸エチル／イソプロパノール、iv＝0.39dl／ｇ）、レボノルゲストレル（0.0502ｇ）及びメチルラウレート（1.7606ｇ）を11ドラム（40.7ml）のガラスバイアルの中で混合した。このバイアルに栓をし、次いでプラットホームシェーカーの上で一夜振盪した。得られる配合物をリリースライナー（Daubert 164Ｚ ５mil〔127μＭ〕PESTER）の上に16mil（406μＭ）の厚みでナイフコートした。コート化リリースライナーを125°Ｆ（52℃）で４分、185°Ｆ（85℃）で２分、そして225°Ｆ（107℃）で２分オーブン乾燥した。得られる接着コーティングは64.0％の63／27／10のIOA／HEA／PMMAMacコポリマー、1.0％のレボノルゲストレル及び35.0％のメチルラウレートを含んだ。コート化ライナーを３mil（76.2μｍ）のポリエチレン支持体のコロナ処理面の上に積層した。コンプライアンスは上記の試験方法を利用して測定し、そして4.4×10-5cm2／dyneであることが認められた。
実施例131−178
実施例130の一般方法を利用し、いくつかのコート化シート材料を調製し、レボノルゲストレルを含む一定の配合物のコンプライアンスに対する皮膚浸透増強剤の量を高めることの効果を評価した。コンプライアンスは上記の試験方法を利用して測定した。配合及びＪ値を表５に示し、量は重量％で表示している。備考がある場合を除き、ポリメチルメタクリレートマクロモノマーはELVACITE 1010とした。PMMAMAc*はポリメチルメタクリレートがELVACITE 1020であることを示す。
in vitro皮膚浸透試験方法
以下の実施例に示す皮膚浸透データーは以下の試験方法を利用して獲得した。図１に示すタイプの拡散セル20を使用した。ヒトの死体の皮膚（スキンバンクから獲得した厚さ約500μＭのデルマトーム皮膚）を使用した。図２に示す通り、皮膚22をセルの上方領域と下方領域との間に表皮面の上にして載せた。それらの領域はボール・ジョイント・クランプ28により一体化している。
載せた皮膚の下のセル部分をレセプター流体（水中の30％のＮ−メチル−２−ピロリドン）で完全に充填し、レセプター流体が皮膚と接触するようにした。レセプター流体を磁気スターラーを用いて撹拌した（図示せず）。サンプリングポート30は使用時を除きカバーをしておいた。
経皮導入製剤を評価するとき、皮膚を拡散セルの下方領域のオリフィス伝いに載せ、リリースライナーを2.0cm2のパッチから除去し、そしてこのパッチを皮膚に付着し、そして皮膚と密着するように押し付けた。拡散セルを組立て、そして下方領域を10mlの温暖（32℃）レセプター流体で充填した。
このセルを定温（32±２℃）及び定湿度（50±10％相対湿度）チャンバーに入れた。レセプター流体は、均質なサンプル及び皮膚の表皮側上での弱められた拡散バリヤーを確実にするため、実験中磁気スターラーで撹拌しておいた。レセプター流体の全容量を特定の時間間隔（６，12，24，48及び72時間）において抜き取り、そして直ちに新鮮な流体と交換した。抜き取った流体を0.45μＭのフィルターで濾過した。この濾液のうちの１mlを高性能液体クロマトグラフィー（カラム：15cm×4.6mm I. D. ZORBAX（商標）RX−Ｃ18；DuPont由来；５μＭの粒子サイズ；移動相：60／40ｖ／ｖの水／アセトニトリル；流速：1.5ml／min；実施時間：11.0min；検出：230nmのUV）を利用し、レボノルゲストレルについて分析した。皮膚を浸透するレボノルゲストレルの累積量を計算した。累積浸透、対、時間のプロットの最大の勾配を、μｇ／cm2／時間で測定した定常状態レボノルゲストレル流速として報告する。
実施例179
レボノルゲストレル（19.85ｇ）、メチルラウレート（330.8ｇ）、プロピレングリコール（198.5ｇ）、グリセロールモノラウレート（33.08ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド（19.85ｇ）及びコポリマー（1803ｇの55／40／５のIOA／HEA／PMMAMacコポリマー、95／５ｗ／ｗの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分40％；これは乾燥、次いで再溶解した：乾燥後iv＝0.59dl／ｇ）を１ガロン（3.81）の高密度ポリエチレンカルボイの中に入れた。カルボイを密栓し、そしてローラー／シェーカーの上に19時間載せておいた。このカルボイを封入された気泡が消失するまで放置した。得られる配合物をシリコーンコート化ポリエステル（５mil, 127μＭ）のフィルムの上に16mil（406μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。コート化リリースライナーを127°Ｆ（53℃）で30分オーブン乾燥した。得られる接着コーティングは1.5％のレボノルゲストレル、15.0％のプロピレングリコール、25.0％のメチルラウレート、2.5％のグリセリルモノラウレート、1.5％のＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド及び54.5％の55／40／５ IOA／HEA／PMMAMacコポリマーを含んだ。コート化ライナーを10分冷却し、そして２mil（51μＭ）のポリプロピレンフィルムのコロナ処理面に積載した。コンプライアンスを上記の試験方法を利用して測定し、そして6.57×10-5cm2／dyneと見い出された。ヒトの死体の皮膚を介する皮膚浸透度を上記の試験方法を利用して測定した。定常状態流速は0.166μｇ／cm2／hrと見い出された。
実施例180
レボノルゲストレル（18.29ｇ）、メチルラウレート（457.2ｇ）、グリセロールモノラウレート（65.31ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド（13.06ｇ）及びコポリマー（1401ｇの50／40／10のIOA／DMACM／PMMAMacコポリマー、95／５ｗ／ｗの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分53.7％；これは乾燥、次いで再溶解した：乾燥前iv＝0.55dl／ｇ；乾燥後iv＝0.52dl／ｇ）を１ガロン（3.81）の高密度ポリエチレンカルボイの中に入れた。カルボイを密栓し、そしてローラー／シェーカーの上に19時間載せておいた。このカルボイを封入された気泡が消失するまで放置した。得られる配合物をシリコーンコート化ポリエステル（５mil, 127μＭ）のフィルムの上に12mil（305μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。コート化リリースライナーを127°Ｆ（53℃）で80分オーブン乾燥した。得られる接着コーティングは1.4％のレボノルゲストレル、35.0％のメチルラウレート、5.0％のグリセリルモノラウレート、1.0％のＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド及び57.6％の50／40／10 IOA／DMACM／PMMAMacコポリマーを含んだ。コート化ライナーを10分冷却し、そして２mil（51μＭ）のポリプロピレンフィルムのコロナ処理面に積載した。コンプライアンスを上記の試験方法を利用して測定し、そして5.74×10-5cm2／dyneと見い出された。ヒトの死体の皮膚を介する皮膚浸透度を上記の試験方法を利用して測定した。定常状態流速は0.148μｇ／cm2／hrと見い出された。
実施例181
レボノルゲストレル（18.04ｇ）、メチルラウレート（264.6ｇ）、テトラグリコール（96.23ｇ）、グリセロールモノラウレート（60.14ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド（12.03ｇ）及びコポリマー（1400ｇの50／40／10のIOA／DMACM／PMMAMacコポリマー、95／５ｗ／ｗの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分53.7％；これは乾燥、次いで再溶解した：乾燥前iv＝0.55dl／ｇ；乾燥後iv＝0.52dl／ｇ）を１ガロン（3.81）の高密度ポリエチレンカルボイの中に入れた。カルボイを密栓し、そしてローラー／シェーカーの上に19時間載せておいた。このカルボイを封入された気泡が消失するまで放置した。得られる配合物をシリコーンコート化ポリエステル（５mil, 127μＭ）のフィルムの上に13mil（330μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。コート化リリースライナーを127°Ｆ（53℃）で75分オーブン乾燥した。得られる接着コーティングは1.5％のレボノルゲストレル、22.0％のメチルラウレート、8.0％のテトラグリコール、5.0％のグリセリルモノラウレート、1.0％のＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド及び62.5％の50／40／10のIOA／DMACM／PMMAMacコポリマーを含んだ。コート化ライナーを10分冷却し、そして２mil（51μＭ）のポリプロピレンフィルムのコロナ処理面に積載した。コンプライアンスを上記の試験方法を利用して測定し、そして8.72×10-5cm2／dyneと見い出された。ヒトの死体の皮膚を介する皮膚浸透度を上記の試験方法を利用して測定した。定常状態流速は0.131μｇ／cm2／hrと見い出された。
実施例182
コポリマー（50.13ｇの57／38／５のIOA／HEA／PMMAMac, 97／３の酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分39.5％；iv＝0.69dl／ｇ）及びニコチン（5.04ｇ）をガラスジャーの中で混合した。このジャーに栓をし、そして15分振盪させた。得られる配合物をシリコーンコート化ポリエステルリリースライナー（５mil（127μＭ）Daubert）の上に８mil（203μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。このコート化リリースライナーを110°Ｆ（43℃）で30分オーブン乾燥した。得られるコーティングは79.71％の57／38／５のIOA／HEA／PMMAMcコポリマー及び20.29％のニコチンを理論上含んでいた。このコート化ライナーを支持体（1109 SCOTCHPAK（商標）タン、ポリエステルフィルムラミネート；３Ｍ Companyより入手可能）に積載した。このラミネートができてから４時間後に上記の試験方法を利用してコンプライアンスを測定し、そして1.79×10-5cm2／dyneと見い出された。ラミネートを一夜放置した後にコンプライアンスを再び測定し、そして1.5×10-5cm2／dyneであることが見い出された（２回の独立の測定の平均値）。
実施例183
実施例182で調製した配合物をシリコーンコート化ポリエステルリリースライナー（５mil（127μＭ）Daubert）の上に６mil（152μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。ゴート化リリースライナーを周囲温度（22℃）で100分乾燥させた。得られるコーティングは79.71％の57／38／５のIOA／HEA／PMMAMacコポリマー約20.29％のニコチンを理論上含んだ。このコート化ライナーを支持体（1109 SCOTCHPAK（商標）タン、ポリエステルフィルムラミネート；３Ｍ Companyより入手可能）に積載した。ラミネートを週末の間放置した後にコンプライアンスを測定し、そして2.4×10-5cm2／dyneであることが見い出された（２回の測定の平均値）。
実施例184
コポリマー（10.0ｇの55／９／28／８の２−エチルヘキシルアクリレート／ビニルアセテート／テトラヒドロフルフリルアクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；90／10wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分37.28％；iv＝0.706dl／ｇ）及びイソプロピルミリステート（0.93ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例185
コポリマー（10.0ｇの55／９／28／８の２−エチルヘキシルアクリレート／ビニルアセテート／テトラヒドロフルフリルアクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；90／10wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分37.28％；iv＝0.706dl／ｇ）及びイソプロピルミリステート（1.60ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例186
コポリマー（10.0ｇの82／10／８のIOA／２−ヒドロキシエチルメタクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；95／５wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分37.28％；iv＝0.378dl／ｇ）及びオレイルアルコール（0.97ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例187
コポリマー（10.0ｇの77／４／15／４のIOA／アクリルアミド／DMACM／ELVACITE 1020 PMMAMac；95／５wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分39.5％；iv＝0.443dl／ｇ）及びイソプロピルミリステート（0.99ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例188
コポリマー（10.0ｇの74／９／９／８の２−エチルヘキシルアクリレート／Ｎ−ビニルピロリドン／２−ヒドロキシエチルアクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；95／５wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分39.4％；iv＝0.365dl／ｇ）及びイソプロピルミリステート（0.99ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例189
コポリマー（10.0ｇの55／９／28／８のIOA／ブチルメタクリレート／エトキシエトキシエチルアクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；95／５wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分38.3％；iv＝0.78dl／ｇ）及びオレイルアルコール（0.96ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例190
コポリマー（10.0ｇの55／９／28／８のIOA／ブチルメタクリレート／エトキシエトキシエチルアクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；95／５wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分38.3％；iv＝0.78dl／ｇ）及びオレイルアルコール（1.64ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例191
コポリマー（10.0ｇの55／９／28／８のIOA／ブチルアクリレート／エトキシエトキシエチルアクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；95／５wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分38.5％；iv＝0.78dl／ｇ）及びオレイルアルコール（0.96ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例192
コポリマー（10.0ｇの55／９／28／８のIOA／ブチルアクリレート／エトキシエトキシエチルアクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；95／５wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分38.5％；iv＝0.78dl／ｇ）及びオレイルアルコール（1.65ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例193
コポリマー（100ｇの61／37／２のIOA／VoAc／PSMac；84／16の酢酸エチル／トルエン中で固形分34％；iv＝0.87dl／ｇ）及びオレイルアルコール（14.57ｇ）をガラスジャーの中で合わせた。このジャーをローラーミキサーの上に一夜載せておいた。得られる配合物を２mil（51μＭ）のポリエチレンテレフタレートフィルムの上に約７mil（178μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。コート化フィルムを110°Ｆ（43℃）で20分オーブン乾燥した。得られるコーティングは70％の61／37／２のIOA／VoAc／PSMacコポリマー及び30％のオレイルアルコールを理論上含んでいた。コート化フィルムを折り返して「サンドイッチ」を形成し、そして上記の試験方法を利用してコンプライアンスを測定した。コンプライアンスは6.8×10-5cm2／dyneと見い出された（３回の独立の測定の平均値）。
実施例194−218
実施例193の一般的方法を利用し、一連のコート化シート材料を調製した。それにおいては、コポリマー、軟化剤及び軟化剤の量を変えた。コポリマー、軟化剤の種類及び量（重量％）、並びに表６に示すコンプライアンス値を表６に示し、ここで各Ｊ値は３回の独立の測定の平均値である。使用するポリメチルメタクリレートマクロモノマーはELVACITE 1020とした。
実施例219
コポリマー（58／37／５のIOA／VoAc／PSMac；84／16の酢酸エチル／トルエン中で固形分34％；iv＝0.89dl／ｇ）を２mil（51μＭ）のポリエチレンテレフタレートフィルムの上に約７mil（178μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。このコート化フィルムを160°Ｆ（71℃）で20分、次いで210°Ｆ（99℃）で10分オーブン乾燥した。0.044ｇづつの乾燥接着剤を含むパッチ（５cm2の円）をこの接着剤コート化フィルムから切り取る。ニコチン（0.011ｇ）をマイクロピペットを用いて各パッチの中の接着剤の上に載せ、20重量％のニコチンを含む接着層を有するパッチを得た。この接着層にリリースライナー（SCOTCHPAK（商標）1022）をかぶせ、そして一夜平衡にしておいた。パッチからのニコチンの放出速度を以下の試験方法を利用して決定した。結果を以下の表７に示し、ここで各数値は３回の独立の測定の平均値である。
実施例220
実施例219の方法をiv＝1.02dl／ｇの58／37／５のIOA／VoAc／PSMacを利用して繰り返した。パッチからのニコチンの放出速度を以下の試験方法を利用して測定した。結果を表７に示し、ここで各数値は３回の独立の測定の平均値である。
ニコチンのin vitro放出
本方法はニコチン経皮導入パッチのin vitro放出特性を評価するのに用いた溶解試験手順に関する。
この方法はHanson溶解装置を使用し、溶解媒質は32℃に設定；パドルスピードは50rpmに設定；そしてサンプルからのパドル高は25mmに設定している。
各パッチ（５cm2）を両面接着テープで独立のステンレススチールプレートに固定し、リリースライナーが上を向くようにしておいた（支持体は両面テープに直接接触している）。各溶解タンクに500mlの0.1Ｍのリン酸バッファー（pH6.0）を入れ、そしてバッファーの温度を32±0.5℃に平衡化させた。
リリースライナーをパッチから外し、そして載っているパッチを溶解タンクの中に入れた。５，10，20，30，60，90，120，240，480及び720分目に、４mlのサンプルを抜き取り、そして流路１cmの光度計セルを用いて262nmの設定波長によりUV光度計を利用してニコチン含有量を分析した。結果を放出された累積％ニコチンとして報告する。
実施例221
実施例219の方法を利用し、25重量％のニコチンを含む接着層を有するパッチをiv＝0.92dl／ｇの53／37／10のIOA／VoAc／ELVACITE 1020コポリマーを用いて調製した。パッチの接着層は多くの気泡を有していた。コンプライアンスは1.5×10-5cm2／dyneと見い出された（３回の独立の測定の平均値）。
実施例222
実施例219の方法を利用し、25重量％のニコチンを含む接着層を有するパッチをiv＝1.15dl／ｇの58／37／５のIOA／VoAc／ELVACITE 1020コポリマーを用いて調製した。コンプライアンスは0.9×10-5cm2／dyneと見い出された（３回の独立の測定の平均値）。
実施例223
プロピレングリコール（1.52ｇ）、メチルラウレート（2.54ｇ）、グリセリルモノラウレート（0.25ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド（0.15ｇ）、乾燥コポリマー（5.53ｇの55／40／５のIOA／HEA／PMMAMac、乾燥前iv＝0.45dl／ｇ）及び溶媒（15ｇの95／５ｗ／ｗの酢酸エチル／イソプロパノール）を合わせ、そして混合して均質なコーティング配合物にした。この配合物をシリコーンコート化ポリエステルリリースライナー（Daubert PESTER）の上に20mil（508μＭ）のウェット厚みでコートした。このコート化リリースライナーを43℃で４分、85℃で３分、次いで107℃で２分オーブン乾燥した。次いでこのコート化リリースライナーをきれいな２mil（51μＭ）のポリプロピレンフィルムのコロナ処理面に積層した。パッチ（円形、５cm2）を得られるラミネートから切り取った。一枚のパッチをヒト対象体の左前腕部に貼付した。第二のパッチを同じ対象体の右前腕部に貼付した。皮膚に付着しているパッチ表面の％を透明な支持体を通じる肉眼評価により概算した。結果を以下の表８に示す。
実施例224−261
実施例223の一般的方法を利用し、数枚のパッチを作り、そして皮膚に対する接着性を、皮膚への接着力に対するコポリマー組成、コポリマー内部粘度、ウェットコーティング厚み、軟化剤の組成及び軟化剤の量の効果を評価した。配合（量は重量％で表示）及び接着力の評価を以下の表８に示し、ここで数字がないときは接着力をその時点で評価しなかったことを示し、「OFF」はパッチが何もしないで落ちたことを示し、そして「Ｒ」はパッチが対象体により剥されたことを意味する。接着試験は全て同一の対象体で行い、そして何らかのことわりのない限り、パッチは左前腕部に貼付した。
発明の分野
本発明は経皮薬剤導入製剤において利用するための薬剤含有マトリックスに関する。別の観点において、本発明は感圧皮膚接着剤に関する。別の観点において、本発明は感圧皮膚接着層を含む薬理製剤に関する。
関連技術の説明
経皮薬剤導入製剤は患者の皮膚を介して治療的に有効な量の薬剤を導入するためにデザインされている。例えば、日本国特許出願第57−011916号は接着剤とその接着剤の表層上の薬剤とを有するテープ支持体をもつ単純な製剤を開示する。当業界に公知のその他の製剤には、皮膚への薬剤放出速度をコントロールする膜を含むリザーバータイプ製剤及びマトリックス中での製剤の分散を包括する製剤が挙げられる。特定の製剤の導入のためのマトリックスとして所定のアクリル系コポリマーが使用されてきた。かかる製剤においては、皮膚と薬剤含有マトリックスとの間で密接な皮膚接触が達成且つ維持されていることが重要である。即ち、マトリックスとしての使用に適する一連のコポリマーはそのコポリマーが皮膚の表面に適応しながらも、皮膚からきれいに剥がせるという能力により制約されてしまう。更に、皮膚は身体への薬剤の如き外来物質の進入に対する有意義なバリヤーを担う。従って、往々にして、皮膚を通過する薬剤の速度を高める所定の物質を含ませることが所望又は必須でありうる。
一定の薬剤導入製剤には感圧接着（「PSA」）材が組込まれている。基本的には、PSAは粘性及び弾性特性のバランスを必要とし、それは接着力、凝集（cohesion）力、伸縮性及び弾性の４倍バランスをもたらす。本質的には、PSA製品は十分な凝集性及び弾性を有しており、従い、その粘着性（tackiness）にもかかわらず、それらは指で取り扱うことができ、そして有意義な残渣を残さず皮膚から除去できる。
発明の概要
本発明は、経皮薬剤導入製剤を提供し、それは
（１）支持体；
（２）前記支持体の片面に付着しており、且つ
（ａ）（ｉ）アルキル基の中に４〜10個の炭素原子を含むアルキルアクリレート及びアルキル基の中に４〜10個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートより成る群から選ばれる１又は複数種のＡモノマー；並びに
（ii）任意的に、前記Ａモノマーと共重合可能な１又は複数種のエチレン系不飽和Ｂモノマー；並びに
（iii）前記Ａ及びＢモノマーと共重合可能であり、且つ500〜500,000の域の分子量を有するマクロモノマ−、好ましくは実質上線形のマクロモノマー；
を含んで成るコポリマー；
（ｂ）前記コポリマーの中に溶解されている軟化剤；並びに
（ｃ）前記軟化剤が治療的に有効なものでないとき、治療的に有効な量の薬剤；
を含んで成るマトリックス；
を含んで成り、ここで前記コポリマー中のコモノマーの構造及び量、前記コポリマーの内部粘度、並びに前記薬剤及び軟化剤の量及び構造は、例えば２×10-6cm2／dyne〜約４×10-3cm2／dyneの域のコンプライアンス値を有するマトリックスを供するものである。
上記のコポリマー及び軟化剤は、得られる組成物が皮膚に接着できるものとなるように選定できうる。従って、本発明はまた、感圧皮膚接着剤を提供し、これは：
（１）（ａ）アルキル基の中に４〜10個の炭素原子を含むアルキルアクリレート及びアルキル基の中に４〜10個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートより成る群から選ばれる１又は複数種のＡモノマー；並びに
（ｂ）任意的に、前記Ａモノマーと共重合可能な１又は複数種のエチレン系不飽和Ｂモノマー；並びに
（ｃ）前記Ａ及びＢモノマーと共重合可能であり、且つ500〜500,000の域の分子量を有するマクロモノマー、好ましくは実質上線形のマクロモノマー；
を含んで成るコポリマー；
（２）前記コポリマーの中に溶解されている軟化剤；
を含んで成り、ここで前記コポリマー中のコモノマーの構造及び量、前記コポリマーの内部粘度、並びに前記軟化剤の量及び構造は、例えば２×10-6cm2／dyne〜約４×10-3cm2／dyneの域のコンプライアンス値を有する感圧皮膚接着剤を供するものである。
本発明は、薬剤の溶解及び比較的大量の油状賦形剤の負荷を可能にし、皮膚との接触を維持し、そして皮膚からきれいに除去できる経皮薬剤導入製剤を提供する。本発明の感圧接着剤はこのような利点、そしてその他に皮膚に対する接着力を供する。
発明の詳細な説明
本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は１〜４個の炭素鎖を含む直鎖又は枝分れ鎖を意味する。
本発明は支持体及びその片面に接着されたマトリックスを有する経皮薬剤導入製剤を提供する。それは支持体に直接接着されているか、又は中間層を介して支持体に間接的に接着されていてよい。
このマトリックスは上記のコポリマー及び軟化剤を含む。このマトリックスは感圧皮膚接着剤であることが好ましい。更に、このマトリックスは（接着剤であろうとなかろうと）皮膚からきれいに除去できる。
本発明の実施において使用されるコポリマーはそれと一緒に利用されるその他の成分（例えば以降に詳細する薬剤及び／又は軟化剤）に対して実質上化学的に不活性であるべきである。また、コポリマーの内部粘度は適切な経皮マトリックス、好ましくは感圧皮膚接着剤を究極的に担うもの如きとする。好ましくは、このコポリマーは0.2dl／ｇ〜薬剤２dl／ｇの域、より好ましくは0.4dl／ｇ〜1.4dl／ｇの域の内部粘度を有する。
適当なコポリマーは、そのコポリマー中の全モノマーの総重量に基づき、好ましくは約40〜95重量％、より好ましくは約50〜約70重量％の１又は複数種のＡモノマーを含んで成る。Ａモノマーはアルキル基の中に４〜10個の炭素原子を含むアルキルアクリレート及びアルキル基の中に４〜10個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートより成る群から選ばれる。適当なアルキルアクリレート及びメタクリレートの例は、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘプチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソヘキシル、２−エチルオクチル、イソオクチル及び２−エチルヘキシルアクリレート及びメタクリレートである。好適なアルキルアクリレートにはイソオクチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレート及びシクロヘキシルアクリレートが含まれる。最も好適なアルキルアクリレートはイソオクチルアクリレートである。好適なアルキルメタクリレートにはブチルメタクリレート、シクロヘキシルメタクリレート、イソボルニルメタクリレート及びメチルメタクリレートが含まれる。
このコポリマーは更に前記Ａモノマーと共重合可能な１又は複数種のエチレン系不飽和Ｂモノマーを任意的に含んで成る。適当なＢモノマーにはカルボン酸、カルボン酸エステル、ヒドロキシ、スルホンアミド、尿素、カルバメート、カルボキサミド、アミン、オキシ、オキソ及びシアノより成る群から選ばれる官能基を含んで成るものが含まれる。Ｂモノマーは、（コポリマー中の全モノマーの総重量に基づき）０〜約60重量％、より好ましくは25〜約50重量％、そして最も好ましくは30〜約50重量％の総量で好適に使用される。好適なＢモノマーには、限定することなく、アクリル酸、メタクリル酸、マレイン酸、ヒドロキシアルキル基の中に２〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルアクリレート、ヒドロキシアルキル基の中に２〜４個の炭素原子を含むヒドロキシアルキルメタクリレート、アクリルアミド、メタクリルアミド、アルキル基の中に１〜８個の炭素原子を含むアルキル置換化アクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、アルキル基の中に１又は２個の炭素原子を有するジアルキルアクリルアミド、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−ビニルバレロラクタム；Ｎ−ビニルカプロラクタム、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、グリシジルメタクリレート、アルコキシ基の中に１〜４個の炭素原子を含むアルコキシエチルアクリレート、アルコキシ基の中に１〜４個の炭素原子を含むアルコキシエチルメタクリレート、２−エトキシエトキシエチルアクリレート、フルフリルメタクリレート、フルフリルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、テトラヒドロフルフリルメタクリレート、プロピレングリコールモノメタクリレート、プロピレングリコールモノアクリレート、ポリエチレングリコールアクリレート、ポリエチレングリコールメチルエーテルアクリレート、ポリエチレングリコールメタクリレート、ポリエチレンオキシドメチルエーテルアクリレート、ジ（低級）アルキルアミノエチルアクリレート、ジ（低級）アルキルアミノエチルメタクリレート、ジ（低級）アルキルアミノプロピルメタクリルアミド、アクリロニトリル、メタクリロニトリル及びビニルアセテートが含まれる。
特に好適なＢモノマーには、ヒドロキシエチルアクリレート、アクリルアミド、ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセリルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、２−エトキシエトキシエチルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、ビニルアセテート及びアクリル酸が含まれる。最も好適なＢモノマーにはヒドロキシエチルアクリレート及びＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、並びにそれらの組合せが含まれる。
以下に詳細の通り、本発明の組成物は比較的高い負荷量の軟化剤を含みうる。かかる負荷に適応させるため、当該コポリマーは上記のＡ及びＢモノマーと共重合可能であり、且つ500〜500,000、好ましくは2,000〜100,000、そしてより好ましくは5,000〜30,000の域の分子量を有するマクロモノマー、好ましくは実質上線形のマクロモノマーを、当該コポリマーの流体学的性質をコントロールするのに有効な量（例えば、コポリマー中のコモノマーの総重量に基づき少なくとも約0.1重量％）で含む。このマクロモノマーは一般にコポリマー中の全モノマーの総重量に基づき約30重量％以下、より好ましくは15重量％以下、そして最も好ましくは５重量％以下の量で存在する。
このマクロモノマーは次式の化合物であってよい：
典型的なマクロモノマーには
上述の式において示すマクロモノマーは１個の官能基を有する官能基末端型ポリマーであり、そして時折り「セミテレケリック」（semitelechelic）ポリマーと呼ばれている（Vol. 27「Functionally Terminal Polymers via Anionic Methods」D. N. Schultzら頁427〜440, Anionic Pdymerization, American Chemical Society（1981））。かかるマクロモノマーは公知であり、そして米国特許第3,786,116，3,842,059（共にMilkovichら）及び4,732,808号（Krampeら）に開示の方法により調製できうる。マクロモノマーの調製の詳細のための文献として、その開示内容を引用することで本明細書に組入れる。一定のマクロモノマーは商業的に入手でき、例えばポリメチルメタクリレートマクロモノマーは商標名「ELVACITE」でICI Acrylicsより販売されている（例えばELVACITE 1010：0.070〜0.080の内部粘度、105℃のTg, 7,000〜10,000のGPC重量平均分子量、2,500〜4,000のGPC数平均分子量、2.5〜3.0の多分散性を有するポリメチルメタクリレートマクロモノマー；ELVACITE 1020：0.085〜0.10の内部粘度、105℃のTg, 12,000〜15,000のGPC重量平均分子量、4,600〜6,000のGPC数平均分子量及び2.5〜3.0の多分散性を有するポリメチルメタクリレートマクロモノマー）。
本発明のマトリックスは更に軟化剤を含んで成る。この軟化剤はマトリックスの中に溶解させる。本明細書において用いる語「軟化剤」とは、一般にコポリマーと比べて、マトリックスのコンプライアンス値を高め、且つガラス転移温度（Tg）を下げる油状材料を意味する。
適当な軟化剤には、経皮薬剤導入製剤において皮膚浸透増強剤又は可溶化剤として利用されている一定の材料が含まれる。
典型的な材料にはＣ8−Ｃ22脂肪酸、例えばイソステアリン酸、オクタノン酸及びオレイン酸、Ｃ8−Ｃ22脂肪アルコール、例えばオレイルアルコール及びラウリルアルコール、Ｃ8−Ｃ22脂肪酸の低級アルキルエステル、例えばエチルオレエート、イソプロピルミリステート、ブチルステレート及びメチルラウレート、Ｃ6−Ｃ8二酸のジ（低級）アルキルエステル、例えばジイソプロピルアジペート、Ｃ8−Ｃ22脂肪酸のモノグリセリド、例えばグリセリルモノラウレート、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、並びに上記のものの組合せが含まれる。ポリエチレンオキシドのアルキルアリールエーテル、ポリエチレンオキシドモノメチルエーテル及びポリエチレンオキシドジメチルエーテルは、可溶化剤、例えばジメチルスルホキシド、グリセロール、エタノール、酢酸エチル、アセト酢酸エステル、Ｎ−メチルピロリドン及びイソプロピルアルコールと同様に適当である。同様に、一定の薬剤、例えばニコチン、ニトログリセリン、クロルフェニルアミン、ニコチン酸ベンジルエステル、オルフェナドリン、スコポラミン及びバルプタン酸（valproic acid）は軟化剤として機能する。
好適な軟化剤にはグリセロールモノラウレート、ジエチレングリコールモノメチルエステル、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル、ジイソプロピルアジペート、プロピレングリコール、イソプロピルミリステート、エチルオレエート、メチルラウレート、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール及びオレイルアルコールが含まれる。
好ましくは、軟化剤はマトリックスが、皮膚から剥すときに皮膚の上に有意義な量のコポリマー残渣を残さないようにする量を超えて存在していない。
上述の多くの軟化剤は皮膚浸透速度に影響を及ぼすことがわかっているが、一定の軟化剤は皮膚浸透速度に加えてその他の性能の観点で影響を及ぼす。例えば、それらは、それがなければ非コンプライアント（それ故、非感圧接着性）コポリマーを軟化する、又はそのコンプライアンス値を高める及び／もしくはガラス転移温度を下げるのに有用であり、それらを感圧皮膚接着剤として利用するのに適切なものにする。しかしながら、上記の軟化剤は一般にコポリマーの中に組込まれたときに可塑剤として機能する油状物質である。かかる材料は経皮マトリックスの性能に、例えばそれを凝集不良の点に至るまで軟化させることにより（この場合、有意義なコポリマー残渣が皮膚からの製剤の除去により皮膚の上に残る）、又は連続相を分離させ、そしてそれがなければ接着性なマトリックスであるものの接着力を弱める油層を形成せしめることにより、悪影響を及ぼしうる。また、一定の軟化剤（例えばグリセロールモノラウレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド）はコポリマーの中で結晶化し、不安定な特性をもたらす（例えば、経皮薬剤導入製剤における不安定な薬剤導入速度）。
考えられる軟化剤の有害な作用にもかかわらず、軟化剤、モノマー及びその相対量、並びにコポリマーの内部粘度の適切な選択により、軟化剤は、凝集不良又は結晶形成を及ぼすことなく、且つ往々にして適当な皮膚接着力を損失せしめることなく、マトリックスの総重量に基づいて約60重量％に至るまでの量で含ませることができる。マトリックスの総重量に基づいて20％より多く、且つ好ましくは約45％未満の量の軟化剤がレボノルゲストレルホルモンを含む経皮製剤において最適線速を得るために好ましいことが見い出され、そして30％より多く且つ45％未満の量がより好ましい。
経皮マトリックスにおいて所望される性質は当業者に公知である。例えば、このマトリックスは薬剤を一定の速度で導入するために皮膚と密着し続いている必要がある。マトリックスは貯蔵後も安定に流動するよう十分に低い常温流れを有することが所望される。また、それが皮膚からきれいに剥れ、且つ皮膚に接着することが好ましい。皮膚接触、きれいな剥離、好適な接着レベル、及び常温流れに対する耐久性を達成するため、コポリマー中のコモノマーの量及び構造、コポリマーの内部粘度、並びに軟化剤の量及び構造は、このマトリックスが２×10-6cm2／dyne〜約４×10-3cm2／dyneの域、好ましくは３×10-6cm2／dyne〜約１×10-3cm2／dyneの域、そして更により好ましくは１×10-5cm2／dyne〜５×10-4cm2／dyneの域のコンプライアンス値（以下に詳細の試験方法に従って測定）を有するように選定する。上記の広い域の範囲外のコンプライアンス値は適切なマトリックスである材料から得られてしまうことが時折りあり、そして感圧皮膚接着剤としての使用に適するものから得られることもある。しかしながら、実質的に低いコンプライアンス値を有するマトリックスは一般に比較的剛性であり、そして最適よりも劣る皮膚接触力及び皮膚に対する接着力を有する。実質的に高いコンプライアンス値を有するものは一般に最適よりも劣る常温流れを有し、そして皮膚から除去したときに有意義な残渣を残しうる。また、感圧皮膚接着剤として使用することを意図とする本発明のマトリックスは好ましくは−10℃以下のガラス転移温度を有す。
特に適当な組成は、得られるマトリックスの性質に対するコモノマー、内部粘度及び軟化剤の効果を考慮する一連の所望の性質のために容易に選定されうる。一定のかかる効果は当業者に公知であり、そしてその他のものを以下に説明する。
強力に水素結合するＢモノマーは、マトリックスの中に溶解しうる極性又は水素結合性物質の量を増大させ、且つ溶解しうる概して非極性の物質の量を少なくとしうる。更に、強力に水素結合するコポリマーは比較的コンプライアンスの低い材料であろう。従って、もしＢモノマー、例えばアクリル酸又はアクリルアミドを使用する場合、凝集不良を避けるのに十分にコンプライアンスを下げるためにより少ない量のマクロモノマーが必要とされるであろう。
マクロモノマーもコンプライアンスを低下させる。従って、一定の標的コンプライアンス値は往々にして低めの内部粘度のＡ／Ｂコポリマー組合せと多めの量のマクロモノマーとを用いて、又は高めの内部粘度のＡ／Ｂ組合せと少なめのマクロモノマーとを用いて達成できうる。
マクロモノマーを包括する比較的に高いコンプライアンスの感圧皮膚接着剤は一般に同じコンプライアンス値を有するＡ／Ｂコポリマーよりも優れた接着特性を有するであろう。マクロモノマー含有量を増やすと、一般に凝集不良を及ぼすことなく感圧皮膚接着剤に負荷できる軟化剤の量を増やすことができる。内部粘度わ高めることも、凝集不良を及ぼすことなく軟化剤負荷量を高める傾向にある。
コポリマーの内部粘度を高めるであろう変更（例えば重合条件及び／又は溶媒比の選択を介しての分子量の増大）は一般にコンプライアンスを下げるであろう。
更なる慣用の成分、例えば安定剤及び補強剤（例えばコロイド状二酸化珪素）を必要又は所望するならマトリックスに含ませてよい。
むろん、かかる高いレベルの一定の個別の軟化剤（例えばＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド）は過剰な皮膚刺激を避けるために避けるべきである。
本発明の経皮薬剤導入製剤のマトリックスは更に薬剤も含んで成る。適当な薬剤には軟化剤との関係で上記した活性物質、並びにステロイド系（例えばヒドロコルチゾン、プレドニソロン、トリアムシノロン）及び非ステロイド系（例えばナプロキセン、ピロキシカム）の双方の抗炎症薬；抗生物質（例えばペニシリン、例えばペニシリンＶ、セファロスポリン、例えばセファレキシン、エリトロマイシン、テトラサイクリン、ゲンタマイシン、スルファチアゾール、ニトロフラントイン、及びキノロン、例えばノルフロキサシン、フルメキン及びイバフロキサシン）；抗原虫剤（例えばメトロニダゾール）；抗真菌剤（例えばニスタチン）；血管拡張剤（例えばニトログリセリン）；カルシウムチャンネルブロッカー（例えばニフェジピン、ジルチアゼム）；気管支拡張剤（例えばテオフィリン、ピルブテロール、サルメテロール、イソプロテレノール）；酵素阻害剤、例えばコラゲナーゼインヒビター、プロテアーゼインヒビター、エラスターゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター（例えばA64077）、及びアンジオテンシン転換酵素インヒビター（例えばカプトプリル、リシノプリル）；その他の抗高血圧剤（例えばプロプラノロール）；リューコトリエン拮抗剤（例えばICI 204,219）；抗潰瘍剤、例えばH2拮抗剤；ステロイド系ホルモン（例えばプロゲステロン、テストステロン、エストラジオール、レボノルゲストレル）；抗ウィルス剤及び／又は免疫抑制剤（例えば１−イソブチル−1H−イミダゾ〔４，５−Ｃ〕キノリン−４−アミン、１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−1H−イミダゾ〔４，５−Ｃ〕キノリン−４−アミン及び引用することで本明細書に組入れる米国特許第4,689,338号に開示のその他の化合物（アシクロビル）；局部麻酔薬（例えばベンゾカイン、プロポフォル）；カルジオトニック（例えばジジタリス、ジゴキシン）；鎮咳薬（例えばコデイン、デキストロメトルファン）；抗ヒスタミン薬（例えばジフェンヒドラミン、クロルフェニルアミン、テルフェナジン）；麻酔系鎮痛薬（例えばモルヒネ、フェンタニル）；ペプチドホルモン（例えばヒト又は動物成長ホルモンLHRH）；心臓作用製品、例えばアストリオペプチド；タンパク質性製品（例えばインスリン）；酵素（例えば抗プラーク酵素、リゾチーム、デキストラナーゼ）；制吐薬（例えばスコポロミン）；鎮痙薬（例えばカルバマジン）；免疫抑制剤（例えばシクロスポリン）；精神療薬（例えばジアゼパム）；鎮静薬（例えばフェノバルビタール）；抗凝血剤（例えばヘパリン）；鎮痛薬（例えばアセトアミノフェン）；抗片頭痛薬（例えばエルゴタミン、メラトニン、スマトリプタン）；抗不整脈薬（例えばフレカイニド）、制吐薬（例えばメタクロプロミド、オンダンセトロン）；抗癌剤（例えばメトトレキセート）；神経薬、例えば抗不安薬；止血薬；抗肥満薬；等、並びにそれらの薬理学的に許容される塩及びエステルが含まれる。
薬剤は本発明の経皮導入製剤の中に治療的に有効な量、即ち、症状の処置をもたらす所望の治療に有効な量で含まれる。治療的に有効な量を成す量は製剤に組込まれる特定の薬剤、選定の薬剤と一緒に投与される任意の薬剤、処置の所望される期間、当該製剤を載せる皮膚の表面積、及び経皮導入製剤のその他の成分に従って変わる。従って、特定の好適な量を挙げることが実用的でないが、しかしそれはこのような要因の考慮に基づき当業者により容易に決定されうる。しかしながら、一般に、薬剤は本発明の経皮製剤の中にマトリックスの総重量に基づき約0.01〜約30重量％の量で存在する。好適な態様において、この薬剤は実質的に完全に溶解されており、そしてマトリックスは固形の未溶解薬剤を実質的に含まない。
本発明の経皮導入製剤又は接着コートシート材料は支持体も含んで成る。この支持体は軟化剤であり、従ってこの製剤は皮膚と整合する。適当な支持材料には、感圧接着テープに利用する慣用の軟化剤支持材料、例えばポリエチレン、特に低密度ポリエチレン、線形低密度ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリエステル、ポリエチレンテレフタレート、ランダム配向型ナイロンファイバーポリプロピレン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリウレタン、レーヨン等が含まれる。層状である支持体、例えばポリエチレン−アルミニウム−ポリエチレン複合体も適当である。支持体はマトリックス層の成分に対して実質上不活性であるべきである。
本発明の製剤において使用するための上述のコポリマーは当業者に公知の方法により調製でき、そして例えば米国特許RE 24,906（Ulrich）及び米国特許第4,732,808号（Krampeら）に記載されている。その開示内容は引用することで本明細書に組入れる。
本発明のマトリックスは接着剤コート化シート材料の形態で利用されうる。かかるシート材料は好ましくはコポリマー、軟化剤及び任意の追加の成分（例えば薬剤）を有機溶媒（例えば酢酸エチル、メタノール、アセトン、２−ブタノン、エタノール、イソプロピルアルコール、トルエン、アルカン又はそれらの混合物）と組合せてコーティング配合物を供することにより調製する。このコーティング配合物の総固体含有量は好ましくはコーティング配合物の総重量に基づき、約15〜40重量％の域、それより好ましくは約20〜35重量％の域とする。コーティング配合物の成分を組合せ、そして均質な配合物が得られるまで混合し（例えば振盪又は回転により）、次いで気泡を消失させるために放置する。得られるコーティング配合物を適当なリリースライナーの上にコーティングして所定の均質な厚みのコーティング配合物にする。適当なリリースライナーは、公知のシート材料、例えばポリエステルウェブ、ポリエチレンウェブもしくはポリスチレンウェブ、又は適当なフルオロポリマーもしくはシリコーンベースコーティングによりコーティングされたポリエチレンコート化紙を含んで成る慣用のリリースライナーを含む。このコート化リリースライナーを乾燥させ、次いで慣用の方法を利用して支持材料に積層する。他方、コーティング配合物を支持体上に直接コーティングしてよい。皮膚接着性でないマトリックスを含む経皮製剤は慣用の手段、例えば感圧皮膚接着剤の外周リングにより皮膚に定着させることができる。
本発明の接着剤コート化シート材料はテープ、パッチ、ドレッシング又は当業者に公知の任意のその他の形態の製品の形状で作られうる。経皮薬剤導入製剤は一般に皮膚を介して所定量の薬剤を導入するのに適するサイズのパッチ形態で作られる。一般に、経皮製剤は約１cm2〜約40cm2の表面積を有するであろう。
以下の実施例は本発明を例示する。
コンプライアンス試験方法
以下の実施例において表示するコンプライアンス値は米国特許第4,737,559号（Kellen）に記載のクリープ・コンプライアンス・手順の改良型を利用して得られた。その開示内容は引用することで本明細書に組入れる。試験すべき材料のサンプルからリリースライナーを外す。露出した接着面を縦方向で折り返して「サンドイッチ」形状、即ち、支持体／接着剤／支持体の形状にする。「サンドイッチ型」サンプルをラミネーターに通すか、又はそうでなければ手動式ローラーでロールし、次いで同じ面積の２枚の試験サンプルを長方形ダイを用いて切り取る。一枚の試験サンプルをシアー・クリープ・レオメーターの第一定常プレート上の中心に置き、試験サンプルの長軸をプレートの短軸の中心に配置する。シアー・クリープ・レオメーターの小型の非定常プレートを第一定常プレート上に載っている第一サンプルの上の中心に配置し、フックが上を向き、且つレオメーターの前面に向くようにする。第二試験サンプルを、第一試験サンプルの軸方向に整合している小型の非定常プレートの上面の中心に配置する。第二定常プレートを第二試験サンプルの上に載せ、そして全アセンブリーを一まとめにする。フックの付いた先端と反対側の小型の非定常プレートの先端をチャートレコーダーに接続する。ひもをこの小型の非定常プレートのフックに接続し、そしてレオーメーターの前滑車にかける。ひもの自由端に重り（例えば500ｇ）を取り付ける。チャートレコーダーを作動させ、そして同時に重りを解放して吊り下げる。重りをちょうど３分経過した後に外す。移動をチャートレコーダーから読み取る。次いでコンプライアンスを次式を利用して計算する：
イソプロピルミリステート含有量の決定
感圧皮膚接着組成物中に存在するイソプロピルミリステートの量を以下の試験方法を利用して決定する。リリースライナーを試験すべき材料のサンプルから外す。接着コーティングを支持フィルムから手動式にかき取る。15mgの接着コーティング部をきれいなサンプルバイアルに入れる。テトラヒドロフラン（２ml：内部標準品を担う0.10mg／mlのラウリルアクリレートを含む）を加え、そしてそのサンプルを全ての接着コーティングが溶解するまで混合する。この溶液の一部をオートサンプラーバイアルに入れ、そして以下の条件を利用してガスクロマトグラフィーにより分析する：装置：HP5890；カラム：DB−５，30メートル、0.25μＭのフィルム、0.25mmのI. D. ；温度プログラム：初期100℃；ランプ10℃／minで300℃に至る（２分保持）；注入：２μｌ、スプリット25／ｌ，300℃；検出：FID，300℃。イソプロピルミリステート標準品はイソプロピルミリステートを含まないコポリマーサンプルを利用して調製する。個々の標準曲線を各コポリマーについて作製する。各サンプルは二重で流す。
オレイルアルコール含有量の決定
感圧皮膚接着組成物中に存在するオレイルアルコールの量を以下の試験方法を利用して決定する。リリースライナーを試験すべき材料のサンプルから外す。接着コーティングを支持フィルムから手動式にかき取る。15mgの接着コーティング部をきれいなサンプルバイアルに入れる。テトラヒドロフラン（10ml：内部標準品を担う0.1mg／mlのドテシルアルコールを含む）を加え、そしてそのサンプルを全ての接着コーティングが溶解するまで混合する。この溶液の一部をオートサンプラーバイアルに入れ、そして以下の条件を利用してガスクロマトグラフィーにより分析する：装置：HP5890；カラム：DB−wax, 15メートル、0.25μＭのフィルム、0.25mmのI. D. ；温度プログラム：初期60℃；ランプ７℃／minで250℃に至る（２分保持）；注入：２μｌ、スプリット25／ｌ，250℃；検出：FID, 250℃。オレイルアルコール標準品はオレイルアルコールを含まないコポリマーサンプルを利用して調製する。個々の標準曲線を各コポリマーについて作製する。各サンプルは二重で流す。
コポリマーの調製
以下の実施例に用いるコポリマーは一般に下記の方法に従って調製する。報告する内部粘度は27℃にコントロールされた湯浴の中のCannon−Fenske #50粘度計を利用する慣用の手段により10mlのポリマー溶液（何らかのことわりのない限り、酢酸エチル中のポリマー１デシリットル当り0.15〜0.25ｇ）の流れ時間を測定することにより測定されたものである。踏んだ試験手順及び使用した装置は「Textbook of Polymer Science」F. W. Billmeyer, Wiley Interscience、第２版、1971、頁84及び85に詳細してある。
イソオクチルアクリレート：ジメチルアクリルアミド：ヒドロキシエチルアクリレート：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（60／15／15／10）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（141.0ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（35.25ｇ）、ヒドロキシエチルアクリレート（35.25ｇ）、ELVACITE（商標）1010ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（23.50ｇ, ICI）、酢酸エチル（251.75ｇ）、イソプロパノール（13.25ｇ）及び２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（0.47ｇ, VA20（商標）52：Dupontより入手可能）を１リットルボトルに入れた。この混合物を窒素を２分間パージすることにより（１ｌ／min.）脱酸素した。ボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間置いた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.47ｇのVAZO 52を入れ、前述の通りに窒素を再パージし、栓をし、そしてローンダメーター（Laundermeter）の中に更に24時間入れておいた。得られる溶液のコポリマーの％固形分は45.51％であった。酢酸エチル中での0.25ｇ／dlでの内部粘度は0.469デシリットル／グラムであった。
イソオクチルアクリレート：ジメチルアクリルアミド：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（50／40／10）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（117.5ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（94.0ｇ）、ELVACITE（商標）1010ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（23.5ｇ）、酢酸エチル（251.75ｇ）、イソプロパノール（13.25ｇ）及びVAZO 52（0.47ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で２分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.47ｇのVAZO 52を入れ、前述の通りに再パージし、栓をし、そしてローンダメーターの中に更に24時間入れておいた。得られる溶液のコポリマーの％固形分は46.19％であった。0.25ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.532dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ジメチルアクリルアミド：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（63／27／10）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（157.5ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（67.5ｇ）、ELVACITE（商標）1010ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（25.0ｇ）、酢酸エチル（261.25ｇ）、イソプロパノール（13.75ｇ）及びVAZO 52（0.5ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5gのVAZO 52を入れ、前述の通りに再パージし、栓をし、そしてローンダメーターの中に更に24時間入れておいた。得られる溶液のコポリマーの％固形分は47.8％であった。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.394dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ヒドロキシエチルアクリレート：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（55／40／5）コポリマーの調製
モレキュラーシーブ（50ｇ：８〜12メッシュ、４Ａ，1.6mmビーズ）を４quart（0.951）広口ジャーにそれぞれ加えた。このジャーをイソオクチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、酢酸エチル及びイソプロパノールのそれぞれで満たした。このジャーを密栓し、そして24時間以上放置した。モレキュラーシーブをWhatman濾紙No. 4による濾過により除去した。「ドライ」モノマー及び溶媒を密栓したボトルの中にコポリマーの調製のために使用するまで保存した。イソオクチルアクリレート（137.5ｇ）、ヒドロキシエチルアクリレート（100.0ｇ）、ELVACITE（商標）1010ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（12.5ｇ）、酢酸エチル（318.75ｇ）、イソプロパノール（56.25ｇ）及びVAZO 52（0.5ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇのVAZO 52を入れ、前述の通りに再パージし、栓をし、そしてローンダメーターの中に更に24時間入れておいた。得られる溶液のコポリマーの％固形分は39.30％であった。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.335dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ヒドロキシエチルアクリレート：ポリスチレンマクロモノマー（54／36／10）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（135ｇ）、ヒドロキシエチルアクリレート（90ｇ）、ポリスチレンマクロモノマー（25.0ｇ）、酢酸エチル（356.25ｇ）、イソプロパノール（18.75ｇ）及びVAZO 52（0.5ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇのVAZO 52を入れ、前述の通りに再パージし、栓をし、そしてローンダメーターの中に更に24時間入れておいた。得られる溶液のコポリマーの％固形分は41.2％であった。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.75dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ヒドロキシエチルアクリレート：ポリスチレンマクロモノマー（54／36／10）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（135ｇ）、ヒドロキシエチルアクリレート（90ｇ）、ポリスチレンマクロモノマー（25.0ｇ）、酢酸エチル（318.75ｇ）、イソプロパノール（56.25ｇ）及びVAZO 52（0.5ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇのVAZO 52を入れ、前述の通りに再パージし、栓をし、そしてローンダメーターの中に更に24時間入れておいた。得られる溶液のコポリマーの％固形分は39.6％であった。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.29dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ポリスチレンマクロモノマー（95／５）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（237.5ｇ）、ポリスチレンマクロモノマー（12.5ｇ）、酢酸エチル（261.25ｇ）、イソプロパノール（13.75ｇ）及びVAZO 52（0.5ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇのVAZO 52を入れ、前述の通りに再パージし、栓をし、そしてローンダメーターの中に更に24時間入れておいた。得られる溶液のコポリマーの％固形分は47.5％であった。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.45dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリスチレンマクロモノマー（61／37／２）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（134.2ｇ）、ビニルアセテート（81.4ｇ）、ポリスチレンマクロモノマー（4.4ｇ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（0.55ｇ）、酢酸エチル（126.0ｇ）及びトルエン（54.0ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で２分パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして60℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。得られるコポリマー溶液を酢酸エチル（150ml）で希釈した。0.2ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.87dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリスチレンマクロモノマー（61／37／２）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（134.2ｇ）、ビニルアセテート（81.4ｇ）、ポリスチレンマクロモノマー（4.4ｇ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（0.55ｇ）、酢酸エチル（144.0ｇ）及びトルエン（36.0ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で２分パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして60℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。得られるコポリマー溶液を酢酸エチル（150ml）で希釈した。0.2ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は1.02dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリスチレンマクロモノマー（58／37／５）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（127.6ｇ）、ビニルアセテート（81.4ｇ）、ポリスチレンマクロモノマー（11.0ｇ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（0.55ｇ）、酢酸エチル（126.0ｇ）及びトルエン（54.0ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で２分パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして60℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。得られるコポリマー溶液を酢酸エチル（150ml）で希釈した。0.2ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.89dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリスチレンマクロモノマー（58／37／５）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（127.6ｇ）、ビニルアセテート（81.4ｇ）、ポリスチレンマクロモノマー（11.0ｇ）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（0.55ｇ）、酢酸エチル（144.0ｇ）及びトルエン（36.0ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で２分パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして60℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。得られるコポリマー溶液を酢酸エチル（150ml）で希釈した。0.2ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.2dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（58／37／５）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（145.0ｇ）、ビニルアセテート（95.2ｇ）、ELVACITE（商標）1020ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（12.5ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（0.5ｇ）及び酢酸エチル（282.0ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）を入れ、前述の通りに脱酸素し、栓をし、そして回路湯浴に更に24時間もどした。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は1.05dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（58／37／５）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（145.0ｇ）、ビニルアセテート（92.5ｇ）、ELVACITE（商標）1020ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（12.5ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（0.5ｇ）及び酢酸エチル（250.0ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）を入れ、前述の通りに脱酸素し、栓をし、そして回路湯浴に更に24時間もどした。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は1.15dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（53／37／10）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（132.5ｇ）、ビニルアセテート（92.5ｇ）、ELVACITE（商標）1020ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（25.0ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（0.5ｇ）及び酢酸エチル（230.8ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）を入れ、前述の通りに脱酸素し、栓をし、そして回路湯浴に更に24時間もどした。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.815dl／ｇであった。
イソオクチルアクリレート：ビニルアセテート：ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（53／37／10）コポリマーの調製
イソオクチルアクリレート（132.5ｇ）、ビニルアセテート（92.5ｇ）、ELVACITE（商標）1020ポリメチルメタクリレートマクロモノマー（25.0ｇ）、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）（0.5ｇ）及び酢酸エチル（204.5ｇ）を１リットルのボトルに入れた。この混合物を窒素で３分間パージすることにより（１ｌ／min）脱酸素した。このボトルに栓をし、そして45℃の回転湯浴の中に24時間入れておいた。ボトルを取り出し、開封し、更に0.5ｇの２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルペンタンニトリル）を入れ、前述の通りに脱酸素し、栓をし、そして回路湯浴に更に24時間もどした。0.15ｇ／dlでの酢酸エチル中での内部粘度は0.92dl／ｇであった。
「乾燥」接着剤の調製
乾燥接着剤は固形分25〜50％の接着コポリマー溶液をリリースライナー上に20〜25mil（500〜635μＭ）の厚みにおいてナイフコーティングすることにより調製した。接着剤コート化リリースライナーをオーブン乾燥して（例えば110°Ｆ（43℃）で４分、185°Ｆ（85℃）で２分、そして300°Ｆ（149℃）で10分）溶媒を除去し、且つ残留モノマーの量を減らした。乾燥接着剤コポリマーをリリースライナーから剥し、そしてガラス容器の中に保存した。
以下の実施例において、％は何らかのことわりのない限り、全て重量／重量で表示している。乾燥後の配合物の重量％は何らかのことわりのない限り計算値であり、そして乾燥プロセスの際に溶媒のみが蒸発したものと仮定している。略語IOA, HEA, DMACM, PSMac, PMMAMac及びVoAcはそれぞれイソオクチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、ジメチルアクリルアミド、ポリスチレンマクロモノマー、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー及びビニルアセテートについて用いている。以下の実施例におけるコポリマーにおいて用いられているポリスチレンマクロモノマーは米国特許第4,732,808号（Krampe）の中でExample Ｍ−１として表示されているマクロモノマーである。備考がある場合を除き、使用したポリメチルメタクリレートマクロモノマーはELVACITE 1010とした。略語BS, DDAO, DGME, DIPA, EO, GML, IPM, ISA, LG, ML, OA及びPGはそれぞれブチルステアレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジイソプロピルアジペート、エチルオレエート、グリセリルモノラウレート、イソプロピルミリステート、イソステアリン酸、ラウリルグリコール、メチルラウレート、オレイルアルコール及びプロピレングリコールについて用いている。略語LNはレボノルゲストレルについて用いている。
実施例１
コポリマー（50ｇの54／36／10のIOA／HEA／PSMac, 95／５の酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分41％、内部粘度（「iv」）＝0.75dl／ｇ）とイソプロピルミリステート（1.08ｇ）をガラスジャーの中で混合した。このジャーに栓をし、そしてローラーの上に約24時間載せておいた。得られる配合物をシリコーンライナー〔５mil（127μＭ）のDaubert PESTER〕の上に12mil（305μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。コート化リリースライナーを110°Ｆ（43℃）で４分、次いで180°Ｆ（82℃）で４分オーブン乾燥した。得られるコーティングは95％の54／36／10のIOA／HEA／PSMacコポリマー及び５％のイソプロピルミリステートを含む。コート化ライナーを３mil（76μＭ）のポリエチレンフィルムのコロナ処理面に積層した。コンプライアンスを上記の試験方法を利用して測定し、そして0.42×10-5cm2／dyneであることが認められた（３回の独立の測定の平均値）。
実施例２−33
実施例１の一般方法を利用し、一連のコート化シート材料を調製した。それにおいては、コポリマー、軟化剤及び軟化剤の量を変えている。コポリマー、軟化剤の種類及び量、ウェットコーティングの厚み、並びにコンプライアンス値を表１に示す。何らかのことわりのない限り、各Ｊ値は３回の独立の測定の平均値である。コンプライアンスが「not run」となっているとき、配合物は試験するには柔軟すぎている。
実施例１の一般的方法を利用し、一連のコート化シート材料を調製した。それにおいては、コポリマーを変えているが、IPMの量は理論的に一定とした。IPMのコポリマー及び量（上記の方法の改良を利用して共に計算及び決定）、ウェットコーティング厚み及びコンプライアンス値を表２に示す。この改良分析手順において、サンプル調製は0.05mg／mlのラウリルアクリレートを含む２mlの酢酸エチルと25mgのコポリマーとの混合を包括する。この改良分析手順において、イソプロピルミリステート標準品はコポリマーを含まない。何らかの表示がない限り、各Ｊ−値は３回の独立の測定の平均値である。
コポリマー（50ｇの51／34／15のIOA／HEA／PSMac, 95／５の酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分39.2％, iv=0.73dl／ｇ）とオレイルアルコール（8.4ｇ）とをガラスジャーの中で混合した。このジャーに栓をし、そしてローラーの上に約24時間載せておいた。得られる配合物をシリコーンリリースライナー〔５mil（127μＭ）のDaubert PESTER〕の上に15mil（381μＭ）のウェット厚みでナイフコーティングした。このコート化リリースライナーを110°Ｆ（43℃）で20分オーブン乾燥した。得られるコーティングは理論上70％の51／34／15のIOA／HEA／PSMacコポリマーと30％のオレイルアルコールとを含む。このコート化ライナーを支持体（1109 SCOTCHPAK（商標）タン、ポリエステルフィルムラミネート；３Ｍ Companyより入手可能）に積層した。コンプライアンスを上記の試験方法を利用して測定し、そして0.74×10-5cm2／dyneであることが認められた（３回の独立の測定の平均値）。コーティングの一部を支持体から外し、そして上記の試験方法を利用してオレイルアルコールについてアッセイした。オレイルアルコールは28％であると認められた。
実施例40−106
実施例39の一般方法を利用し、一連のコート化シート材料を調製した。それにおいては、コポリマー、軟化剤及び軟化剤の量を変えた。コポリマー、軟化剤の種類及び量（重量％；共に上記の方法を利用して計算及び測定）、ウェットコーティング厚み並びにコンプライアンス値は表３に示す。何らかのことわりのない限り、各Ｊ値は３回の独立の測定の平均値である。
実施例39の一般的方法を利用して、一連のコート化シート材料を調製した。それにおいては、コポリマー、軟化剤及び軟化剤の量を変えた。コポリマー、軟化剤の種類及び量（重量％）、ウェットコーティングの厚み並びにコンプライアンス値を表４に示す。何らかのことわりのない限り、各Ｊ値は２回の独立の測定の平均値である。コンプライアンスが「not run」とされているとき、配合物は試験するには柔軟すぎていた。
1４回の測定の平均値
2１回の測定
3３回の測定の平均値
4IPM含有量は上記の試験方法を利用して確認
実施例130
コポリマー（6.7306ｇの63／27／10のIOA／DMACM／PMMAMac、固形分47.8％の95／５ｗ／ｗの酢酸エチル／イソプロパノール、iv＝0.39dl／ｇ）、レボノルゲストレル（0.0502ｇ）及びメチルラウレート（1.7606ｇ）を11ドラム（40.7ml）のガラスバイアルの中で混合した。このバイアルに栓をし、次いでプラットホームシェーカーの上で一夜振盪した。得られる配合物をリリースライナー（Daubert 164Ｚ ５mil〔127μＭ〕PESTER）の上に16mil（406μＭ）の厚みでナイフコートした。コート化リリースライナーを125°Ｆ（52℃）で４分、185°Ｆ（85℃）で２分、そして225°Ｆ（107℃）で２分オーブン乾燥した。得られる接着コーティングは64.0％の63／27／10のIOA／HEA／PMMAMacコポリマー、1.0％のレボノルゲストレル及び35.0％のメチルラウレートを含んだ。コート化ライナーを３mil（76.2μｍ）のポリエチレン支持体のコロナ処理面の上に積層した。コンプライアンスは上記の試験方法を利用して測定し、そして4.4×10-5cm2／dyneであることが認められた。
実施例131−178
実施例130の一般方法を利用し、いくつかのコート化シート材料を調製し、レボノルゲストレルを含む一定の配合物のコンプライアンスに対する皮膚浸透増強剤の量を高めることの効果を評価した。コンプライアンスは上記の試験方法を利用して測定した。配合及びＪ値を表５に示し、量は重量％で表示している。備考がある場合を除き、ポリメチルメタクリレートマクロモノマーはELVACITE 1010とした。PMMAMAc*はポリメチルメタクリレートがELVACITE 1020であることを示す。
以下の実施例に示す皮膚浸透データーは以下の試験方法を利用して獲得した。図１に示すタイプの拡散セル20を使用した。ヒトの死体の皮膚（スキンバンクから獲得した厚さ約500μＭのデルマトーム皮膚）を使用した。図２に示す通り、皮膚22をセルの上方領域と下方領域との間に表皮面の上にして載せた。それらの領域はボール・ジョイント・クランプ28により一体化している。
載せた皮膚の下のセル部分をレセプター流体（水中の30％のＮ−メチル−２−ピロリドン）で完全に充填し、レセプター流体が皮膚と接触するようにした。レセプター流体を磁気スターラーを用いて撹拌した（図示せず）。サンプリングポート30は使用時を除きカバーをしておいた。
経皮導入製剤を評価するとき、皮膚を拡散セルの下方領域のオリフィス伝いに載せ、リリースライナーを2.0cm2のパッチから除去し、そしてこのパッチを皮膚に付着し、そして皮膚と密着するように押し付けた。拡散セルを組立て、そして下方領域を10mlの温暖（32℃）レセプター流体で充填した。
このセルを定温（32±２℃）及び定湿度（50±10％相対湿度）チャンバーに入れた。レセプター流体は、均質なサンプル及び皮膚の表皮側上での弱められた拡散バリヤーを確実にするため、実験中磁気スターラーで撹拌しておいた。レセプター流体の全容量を特定の時間間隔（６，12，24，48及び72時間）において抜き取り、そして直ちに新鮮な流体と交換した。抜き取った流体を0.45μＭのフィルターで濾過した。この濾液のうちの１mlを高性能液体クロマトグラフィー（カラム：15cm×4.6mm I. D. ZORBAX（商標）RX−Ｃ18；DuPont由来；５μＭの粒子サイズ；移動相：60／40ｖ／ｖの水／アセトニトリル；流速：1.5ml／min；実施時間：11.0min；検出：230nmのUV）を利用し、レボノルゲストレルについて分析した。皮膚を浸透するレボノルゲストレルの累積量を計算した。累積浸透、対、時間のプロットの最大の勾配を、μｇ／cm2／時間で測定した定常状態レボノルゲストレル流速として報告する。
実施例179
レボノルゲストレル（19.85ｇ）、メチルラウレート（330.8ｇ）、プロピレングリコール（198.5ｇ）、グリセロールモノラウレート（33.08ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド（19.85ｇ）及びコポリマー（1803ｇの55／40／５のIOA／HEA／PMMAMacコポリマー、95／５ｗ／ｗの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分40％；これは乾燥、次いで再溶解した：乾燥後iv＝0.59dl／ｇ）を１ガロン（3.81）の高密度ポリエチレンカルボイの中に入れた。カルボイを密栓し、そしてローラー／シェーカーの上に19時間載せておいた。このカルボイを封入された気泡が消失するまで放置した。得られる配合物をシリコーンコート化ポリエステル（５mil, 127μＭ）のフィルムの上に16mil（406μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。コート化リリースライナーを127°Ｆ（53℃）で30分オーブン乾燥した。得られる接着コーティングは1.5％のレボノルゲストレル、15.0％のプロピレングリコール、25.0％のメチルラウレート、2.5％のグリセリルモノラウレート、1.5％のＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド及び54.5％の55／40／５ IOA／HEA／PMMAMacコポリマーを含んだ。コート化ライナーを10分冷却し、そして２mil（51μＭ）のポリプロピレンフィルムのコロナ処理面に積載した。コンプライアンスを上記の試験方法を利用して測定し、そして6.57×10-5cm2／dyneと見い出された。ヒトの死体の皮膚を介する皮膚浸透度を上記の試験方法を利用して測定した。定常状態流速は0.166μｇ／cm2／hrと見い出された。
実施例180
レボノルゲストレル（18.29ｇ）、メチルラウレート（457.2ｇ）、グリセロールモノラウレート（65.31ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド（13.06ｇ）及びコポリマー（1401ｇの50／40／10のIOA／DMACM／PMMAMacコポリマー、95／５ｗ／ｗの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分53.7％；これは乾燥、次いで再溶解した：乾燥前iv＝0.55dl／ｇ；乾燥後iv＝0.52dl／ｇ）を１ガロン（3.81）の高密度ポリエチレンカルボイの中に入れた。カルボイを密栓し、そしてローラー／シェーカーの上に19時間載せておいた。このカルボイを封入された気泡が消失するまで放置した。得られる配合物をシリコーンコート化ポリエステル（５mil, 127μＭ）のフィルムの上に12mil（305μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。コート化リリースライナーを127°Ｆ（53℃）で80分オーブン乾燥した。得られる接着コーティングは1.4％のレボノルゲストレル、35.0％のメチルラウレート、5.0％のグリセリルモノラウレート、1.0％のＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド及び57.6％の50／40／10 IOA／DMACM／PMMAMacコポリマーを含んだ。コート化ライナーを10分冷却し、そして２mil（51μＭ）のポリプロピレンフィルムのコロナ処理面に積載した。コンプライアンスを上記の試験方法を利用して測定し、そして5.74×10-5cm2／dyneと見い出された。ヒトの死体の皮膚を介する皮膚浸透度を上記の試験方法を利用して測定した。定常状態流速は0.148μｇ／cm2／hrと見い出された。
実施例181
レボノルゲストレル（18.04ｇ）、メチルラウレート（264.6ｇ）、テトラグリコール（96.23ｇ）、グリセロールモノラウレート（60.14ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド（12.03ｇ）及びコポリマー（1400ｇの50／40／10のIOA／DMACM／PMMAMacコポリマー、95／５ｗ／ｗの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分53.7％；これは乾燥、次いで再溶解した：乾燥前iv＝0.55dl／ｇ；乾燥後iv＝0.52dl／ｇ）を１ガロン（3.81）の高密度ポリエチレンカルボイの中に入れた。カルボイを密栓し、そしてローラー／シェーカーの上に19時間載せておいた。このカルボイを封入された気泡が消失するまで放置した。得られる配合物をシリコーンコート化ポリエステル（５mil, 127μＭ）のフィルムの上に13mil（330μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。コート化リリースライナーを127°Ｆ（53℃）で75分オーブン乾燥した。得られる接着コーティングは1.5％のレボノルゲストレル、22.0％のメチルラウレート、8.0％のテトラグリコール、5.0％のグリセリルモノラウレート、1.0％のＮ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド及び62.5％の50／40／10のIOA／DMACM／PMMAMacコポリマーを含んだ。コート化ライナーを10分冷却し、そして２mil（51μＭ）のポリプロピレンフィルムのコロナ処理面に積載した。コンプライアンスを上記の試験方法を利用して測定し、そして8.72×10-5cm2／dyneと見い出された。ヒトの死体の皮膚を介する皮膚浸透度を上記の試験方法を利用して測定した。定常状態流速は0.131μｇ／cm2／hrと見い出された。
実施例182
コポリマー（50.13ｇの57／38／５のIOA／HEA／PMMAMac, 97／３の酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分39.5％；iv＝0.69dl／ｇ）及びニコチン（5.04ｇ）をガラスジャーの中で混合した。このジャーに栓をし、そして15分振盪させた。得られる配合物をシリコーンコート化ポリエステルリリースライナー（５mil（127μＭ）Daubert）の上に８mil（203μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。このコート化リリースライナーを110°Ｆ（43℃）で30分オーブン乾燥した。得られるコーティングは79.71％の57／38／５のIOA／HEA／PMMAMcコポリマー及び20.29％のニコチンを理論上含んでいた。このコート化ライナーを支持体（1109 SCOTCHPAK（商標）タン、ポリエステルフィルムラミネート；３Ｍ Companyより入手可能）に積載した。このラミネートができてから４時間後に上記の試験方法を利用してコンプライアンスを測定し、そして1.79×10-5cm2／dyneと見い出された。ラミネートを一夜放置した後にコンプライアンスを再び測定し、そして1.5×10-5cm2／dyneであることが見い出された（２回の独立の測定の平均値）。
実施例183
実施例182で調製した配合物をシリコーンコート化ポリエステルリリースライナー（５mil（127μＭ）Daubert）の上に６mil（152μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。ゴート化リリースライナーを周囲温度（22℃）で100分乾燥させた。得られるコーティングは79.71％の57／38／５のIOA／HEA／PMMAMacコポリマー約20.29％のニコチンを理論上含んだ。このコート化ライナーを支持体（1109 SCOTCHPAK（商標）タン、ポリエステルフィルムラミネート；３Ｍ Companyより入手可能）に積載した。ラミネートを週末の間放置した後にコンプライアンスを測定し、そして2.4×10-5cm2／dyneであることが見い出された（２回の測定の平均値）。
実施例184
コポリマー（10.0ｇの55／９／28／８の２−エチルヘキシルアクリレート／ビニルアセテート／テトラヒドロフルフリルアクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；90／10wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分37.28％；iv＝0.706dl／ｇ）及びイソプロピルミリステート（0.93ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例185
コポリマー（10.0ｇの55／９／28／８の２−エチルヘキシルアクリレート／ビニルアセテート／テトラヒドロフルフリルアクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；90／10wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分37.28％；iv＝0.706dl／ｇ）及びイソプロピルミリステート（1.60ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例186
コポリマー（10.0ｇの82／10／８のIOA／２−ヒドロキシエチルメタクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；95／５wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分37.28％；iv＝0.378dl／ｇ）及びオレイルアルコール（0.97ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例187
コポリマー（10.0ｇの77／４／15／４のIOA／アクリルアミド／DMACM／ELVACITE 1020 PMMAMac；95／５wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分39.5％；iv＝0.443dl／ｇ）及びイソプロピルミリステート（0.99ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例188
コポリマー（10.0ｇの74／９／９／８の２−エチルヘキシルアクリレート／Ｎ−ビニルピロリドン／２−ヒドロキシエチルアクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；95／５wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分39.4％；iv＝0.365dl／ｇ）及びイソプロピルミリステート（0.99ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例189
コポリマー（10.0ｇの55／９／28／８のIOA／ブチルメタクリレート／エトキシエトキシエチルアクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；95／５wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分38.3％；iv＝0.78dl／ｇ）及びオレイルアルコール（0.96ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例190
コポリマー（10.0ｇの55／９／28／８のIOA／ブチルメタクリレート／エトキシエトキシエチルアクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；95／５wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分38.3％；iv＝0.78dl／ｇ）及びオレイルアルコール（1.64ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例191
コポリマー（10.0ｇの55／９／28／８のIOA／ブチルアクリレート／エトキシエトキシエチルアクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；95／５wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分38.5％；iv＝0.78dl／ｇ）及びオレイルアルコール（0.96ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例192
コポリマー（10.0ｇの55／９／28／８のIOA／ブチルアクリレート／エトキシエトキシエチルアクリレート／ELVACITE 1020 PMMAMac；95／５wwの酢酸エチル／イソプロパノール中で固形分38.5％；iv＝0.78dl／ｇ）及びオレイルアルコール（1.65ｇ）を合わせ、そして均質な配合物となるように混合した。この配合物をポリエチレンテレフタレートフィルムの上に15milのウェット厚み（381μＭ）でコーティングし、そして風乾して皮膚からきれいに除去される感圧接着剤を得た。
実施例193
コポリマー（100ｇの61／37／２のIOA／VoAc／PSMac；84／16の酢酸エチル／トルエン中で固形分34％；iv＝0.87dl／ｇ）及びオレイルアルコール（14.57ｇ）をガラスジャーの中で合わせた。このジャーをローラーミキサーの上に一夜載せておいた。得られる配合物を２mil（51μＭ）のポリエチレンテレフタレートフィルムの上に約７mil（178μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。コート化フィルムを110°Ｆ（43℃）で20分オーブン乾燥した。得られるコーティングは70％の61／37／２のIOA／VoAc／PSMacコポリマー及び30％のオレイルアルコールを理論上含んでいた。コート化フィルムを折り返して「サンドイッチ」を形成し、そして上記の試験方法を利用してコンプライアンスを測定した。コンプライアンスは6.8×10-5cm2／dyneと見い出された（３回の独立の測定の平均値）。
実施例194−218
実施例193の一般的方法を利用し、一連のコート化シート材料を調製した。それにおいては、コポリマー、軟化剤及び軟化剤の量を変えた。コポリマー、軟化剤の種類及び量（重量％）、並びに表６に示すコンプライアンス値を表６に示し、ここで各Ｊ値は３回の独立の測定の平均値である。使用するポリメチルメタクリレートマクロモノマーはELVACITE 1020とした。
コポリマー（58／37／５のIOA／VoAc／PSMac；84／16の酢酸エチル／トルエン中で固形分34％；iv＝0.89dl／ｇ）を２mil（51μＭ）のポリエチレンテレフタレートフィルムの上に約７mil（178μＭ）のウェット厚みでナイフコートした。このコート化フィルムを160°Ｆ（71℃）で20分、次いで210°Ｆ（99℃）で10分オーブン乾燥した。0.044ｇづつの乾燥接着剤を含むパッチ（５cm2の円）をこの接着剤コート化フィルムから切り取る。ニコチン（0.011ｇ）をマイクロピペットを用いて各パッチの中の接着剤の上に載せ、20重量％のニコチンを含む接着層を有するパッチを得た。この接着層にリリースライナー（SCOTCHPAK（商標）1022）をかぶせ、そして一夜平衡にしておいた。パッチからのニコチンの放出速度を以下の試験方法を利用して決定した。結果を以下の表７に示し、ここで各数値は３回の独立の測定の平均値である。
実施例220
実施例219の方法をiv＝1.02dl／ｇの58／37／５のIOA／VoAc／PSMacを利用して繰り返した。パッチからのニコチンの放出速度を以下の試験方法を利用して測定した。結果を表７に示し、ここで各数値は３回の独立の測定の平均値である。
ニコチンのin vitro放出
本方法はニコチン経皮導入パッチのin vitro放出特性を評価するのに用いた溶解試験手順に関する。
この方法はHanson溶解装置を使用し、溶解媒質は32℃に設定；パドルスピードは50rpmに設定；そしてサンプルからのパドル高は25mmに設定している。
各パッチ（５cm2）を両面接着テープで独立のステンレススチールプレートに固定し、リリースライナーが上を向くようにしておいた（支持体は両面テープに直接接触している）。各溶解タンクに500mlの0.1Ｍのリン酸バッファー（pH6.0）を入れ、そしてバッファーの温度を32±0.5℃に平衡化させた。
リリースライナーをパッチから外し、そして載っているパッチを溶解タンクの中に入れた。５，10，20，30，60，90，120，240，480及び720分目に、４mlのサンプルを抜き取り、そして流路１cmの光度計セルを用いて262nmの設定波長によりUV光度計を利用してニコチン含有量を分析した。結果を放出された累積％ニコチンとして報告する。
実施例219の方法を利用し、25重量％のニコチンを含む接着層を有するパッチをiv＝0.92dl／ｇの53／37／10のIOA／VoAc／ELVACITE 1020コポリマーを用いて調製した。パッチの接着層は多くの気泡を有していた。コンプライアンスは1.5×10-5cm2／dyneと見い出された（３回の独立の測定の平均値）。
実施例222
実施例219の方法を利用し、25重量％のニコチンを含む接着層を有するパッチをiv＝1.15dl／ｇの58／37／５のIOA／VoAc／ELVACITE 1020コポリマーを用いて調製した。コンプライアンスは0.9×10-5cm2／dyneと見い出された（３回の独立の測定の平均値）。
実施例223
プロピレングリコール（1.52ｇ）、メチルラウレート（2.54ｇ）、グリセリルモノラウレート（0.25ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド（0.15ｇ）、乾燥コポリマー（5.53ｇの55／40／５のIOA／HEA／PMMAMac、乾燥前iv＝0.45dl／ｇ）及び溶媒（15ｇの95／５ｗ／ｗの酢酸エチル／イソプロパノール）を合わせ、そして混合して均質なコーティング配合物にした。この配合物をシリコーンコート化ポリエステルリリースライナー（Daubert PESTER）の上に20mil（508μＭ）のウェット厚みでコートした。このコート化リリースライナーを43℃で４分、85℃で３分、次いで107℃で２分オーブン乾燥した。次いでこのコート化リリースライナーをきれいな２mil（51μＭ）のポリプロピレンフィルムのコロナ処理面に積層した。パッチ（円形、５cm2）を得られるラミネートから切り取った。一枚のパッチをヒト対象体の左前腕部に貼付した。第二のパッチを同じ対象体の右前腕部に貼付した。皮膚に付着しているパッチ表面の％を透明な支持体を通じる肉眼評価により概算した。結果を以下の表８に示す。
実施例224−261
実施例223の一般的方法を利用し、数枚のパッチを作り、そして皮膚に対する接着性を、皮膚への接着力に対するコポリマー組成、コポリマー内部粘度、ウェットコーティング厚み、軟化剤の組成及び軟化剤の量の効果を評価した。配合（量は重量％で表示）及び接着力の評価を以下の表８に示し、ここで数字がないときは接着力をその時点で評価しなかったことを示し、「OFF」はパッチが何もしないで落ちたことを示し、そして「Ｒ」はパッチが対象体により剥されたことを意味する。接着試験は全て同一の対象体で行い、そして何らかのことわりのない限り、パッチは左前腕部に貼付した。
Claims (8)
- 経皮薬剤導入製剤であって：
（１）支持体；
（２）前記支持体の片面に付着しており、且つ
（ａ）（ｉ）アルキル基の中に４〜10個の炭素原子を含むアルキルアクリレート及びアルキル基の中に４〜10個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートより成る群から選ばれる１又は複数種のＡモノマー；並びに
（ii）任意的に、前記Ａモノマーと共重合可能な１又は複数種のエチレン系不飽和Ｂモノマー；並びに
（iii）前記Ａ及びＢモノマーと共重合可能であり、且つ500〜500,000の域の分子量を有するマクロモノマー、ここで当該マクロモノマーはポリメチルメタクリレートマクロモノマー、スチレン／アクリロニトリルマクロモノマー及びポリスチレンマクロモノマーから成る群から選ばれる；
を含んで成るコポリマー；
（ｂ）前記コポリマーの中に溶解されている軟化剤；並びに
（ｃ）前記軟化剤が治療的に有効なものでないとき、治療的に有効な量の薬剤；
を含んで成るマトリックス；
を含んで成る、前記経皮薬剤導入製剤。 - 前記コポリマー中のコモノマーの構造及び量、前記コポリマーの内部粘度、並びに前記薬剤及び軟化剤の量及び構造は、２×10-11cm2／Ｎ（２×10-6cm2／dyne）〜４×10-8cm2／Ｎ（約４×10-3cm2／dyne）の域のコンプライアンス値を有するマトリックスを供するものである、請求項１記載の経皮薬剤導入製剤。
- 前記Ｂモノマーが、前記コポリマーの総重量に基づき25重量％より多く、前記コポリマーの総重量に基づき約50重量％以下の量で存在している、請求項１又は２記載の経皮薬剤導入製剤。
- 前記Ｂモノマーがヒドロキシエチルアクリレート、ヒドロキシエチルメタクリレート、グリセリルアクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、２−エトキシエトキシエチルアクリレート、２−エトキシエチルアクリレート、テトラヒドロフルフリルアクリレート、アクリル酸、アクリルアミド及びビニルアセテートより成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の経皮薬剤導入製剤。
- 前記マクロモノマーが2,000〜100,000の域における分子量を有する、請求項１〜４のいずれか１項記載の経皮薬剤導入製剤。
- 前記マクロモノマーが5,000〜30,000の域における分子量を有する、請求項１〜５のいずれか１項記載の経皮薬剤導入製剤。
- 前記マクロモノマーが前記コポリマー中の全モノマーの総重量に基づき約15重量％以下の量で存在する、請求項１〜６のいずれか１項記載の経皮薬剤導入製剤。
- 前記軟化剤がニコチン、ニトログリセリン、クロフェニルアミン、ニコチン酸ベンジルエステル、オルフェナドリン、スコポラミン及びバルプロン酸より成る群から選ばれる、請求項１〜３のいずれか１項記載の経皮薬剤導入製剤。
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