DE69010076T2

DE69010076T2 - Transdermales therapeutisches Mittel.

Info

Publication number: DE69010076T2
Application number: DE69010076T
Authority: DE
Inventors: Kohei Nishikawa; Muneo Nonomura; Masayuki Yamada
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1989-05-25
Filing date: 1990-05-21
Publication date: 1994-12-08
Anticipated expiration: 2010-05-22
Also published as: EP0399432A3; EP0399432A2; JPH0372416A; CA2017442A1; ATE107517T1; US5362497A; DE69010076D1; EP0399432B1

Description

Industrielles Gebiet der Erfindung

Die Erfindung bezieht sich auf eine transdermale, therapeutische Zusammensetzung, umfassend (i) einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil, (ii) eine wasserlösliche Substanz, die die transdermale Absorption des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils verbessert, (iii) eine fettlösliche Sustanz, die die transdermale Absorption des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils verbessert und (iv) ein sehr stark wasserabsorbierendes Harz.

Stand der Technik

In jüngster Zeit bestand ein großes Interesse an einem transdermalen, therapeutischen System (TTS), welches ein System ist, das bestimmt ist, ein Arzneimittel durch die Haut zu übertragen, um die beabsichtigte systemische Wirkung durchzuführen, und es wurden bereits verschiedene Zubereitungen entwickelt. So sind Nitroglycerin und Isosorbid-Dinitrat, die antianginale Arzneimittel darstellen, und Clonidin, das ein hypotonisches Reagens ist, in TTS-Zubereitungen erhältlich. Da derartige Arzneimittel wie das oben erwähnte Nitroglycerin bereits per se leicht durch die Haut absorbiert werden und pharmazeutische Wirkungen bei einer relativ niedrigen Konzentration im Blut ausüben, können sie ohne Schwierigkeiten formuliert werden. Da andererseits die meisten Arzneimittel transdermal gering absorbiert werden, ist es notwendig, ihre transdermale Absorption zu verbessern.
Als Verfahren zur Verbesserung der Absorption wird ein Verfahren erwähnt, umfassend den Einbau eines Absorptions-Verbesserungsmittels oder ein Verfahren, das Iontophorese oder Ultraschallwellen verwendet. Während intensive Untersuchungen über die Verbesserung der transdermalen Absorption mit Hilfe eines Absorption-Verbesserungsmittels gemacht worden sind, konnte noch kein befriedigendes Ergebnis erhalten werden. Bisher wurde über verschiedene Forschungsbemühungen berichtet, unter anderem berichteten die Erfinder über aus mehreren Bestandteilen bestehenden Absorptions-Verbesserungsmitteln, die eine oder mehrere Arten von fettlöslichen Substanzen enthalten, die transdermale Absorption eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteils verbessern, wie eine aliphatische Carbonsäure, ihr Ester mit niedrigen Alkoholen, und einen aliphatischen Alkohol (hierin zuweilen als fettlösliche Absorptions-Verbesserungsmittel abgekürzt) und eine oder mehrere Arten wasserlöslicher Substanzen, die transdermale Absorption eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteils verbessern, wie ein Alkan-Polyol (hierin zuweilen als wasserlösliche Absorptions-Verbesserungsmittel abgekürzt), und die ausgezeichnet sind in Bezug auf die Wirkung der Absorptionsverbesserung und weniger Irritation auf der Haut erzeugen. Diese Bestandteile wurden bisher verwendet und wurden als bevorzugt angesehen (siehe die Beschreibung der japanischen Patentanmeldung Nr. 63-222081, EP-A-0 104 037 und EP-A-0 171 742).
Die Mengen dieser aus mehreren Bestandteilen bestehenden Absorptions-Verbesserungsmittel werden experimentell gemäß den Eigenschaften der Arzneimittel oder ihren Konzentrationen im Blut bestimmt. Jedoch treten beim Design und bei der Herstellung transdermaler, therapeutischer Zusammensetzungen verschiedene Probleme auf, die durch den Einbau dieser aus mehreren Bestandteilen bestehenden Absorptions-Verbesserungsmittel verursacht werden. Zum Beispiel werden Probleme der Kompatibilität zwischen den oben erwähnten fettlöslichen Absorptions-Verbesserungsmitteln und wasserlöslichen Absorptions-Verbesserungsmitteln erwähnt. Diese sind im wesentlichen inkompatibel und insbesondere im Fall von Verbänden macht die geringe Kompatibilität zwischen dem Haftmittel und dem derartig verwendeten Absorptions-Verbesserungsmittel es oft unmöglich, die beabsichtigten Verbände herzustellen, oder selbst wenn beabsichtigte Verbände hergestellt werden können, erfolgt im Laufe der Zeit oft eine Abtrennung. Darüberhinaus werden bei der Herstellung von Pflastern wasserlösliche Bestandteile, einschließlich wasser- und fettlöslicher Bestandteile, in den meisten Fällen eingearbeitet. Selbst in diesen Fällen stellt Kompatibilität ein Problem dar. Zur Lösung derartiger wie vorstehend erwähnter Probleme ist ein Verfahren bekannt geworden, umfassend den Einbau eines Tensids oder eines Polymers wie Polyvinylpyrrolidon, das oberflächenaktive Eigenschaften aufweist. Jedoch funktionieren in Abhängigkeit von den Eigenschaften oder Mengen von Absorptions-Verbesserungsmitteln diese Tenside oder Polymere oft nicht in wirksamer Weise. Deshalb erfolgt transdermale Absorption eines pharmazeutisch wirksamen Bestandteils nicht wie geplant, so daß nur ungenügende pharmakologische Wirkungen entfaltet werden, was ein zu lösendes Problem ist.

Durch die Erfindung zu lösende Probleme

Die Erfinder fanden überraschenderweise, daß beim Design und der Herstellung einer transdermalen, therapeutischen Zusammensetzung wie einem Pflaster (Verband), die einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil und ein aus mehreren Bestandteilen bestehendes Absorptions-Verbesserungsmittel enthält, umfassend ein wasserlösliches und ein fettlösliches Absorptions-Verbesserungsmittel, die Trennung des fettlöslichen Bestandteils vom wasserlöslichen Bestandteil und Trennung dieser Bestandteile von einem Haftmittel durch Einbau eines sehr stark wasserabsorbierenden Harzes in die Zusammensetzung unterdrückt werden kann. Die Erfinder fanden ebenfalls, daß eine homogene, transdermale, therapeutische Zusammensetzung, deren Stabilität im Laufe der Zeit verbessert wird, erhalten werden kann, und sie führten weitere Forschungsarbeit durch und vervollständigten die vorliegende Erfindung.

Mittel zur Lösung der Probleme

Die vorliegende Erfindung stellt wie vorstehend erwähnt eine transdermale, therapeutische Zusammensetzung bereit, umfassend:
(i) einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil,
(ii) eine wasserlösliche Substanz, die die transdermale Absorption des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils verbessert,
(iii) eine fettlösliche Sustanz, die die transdermale Absorption des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils verbessert und
(iv) ein sehr stark wasserabsorbierendes Harz.
Der "Bestandteil (i)", der den pharmazeutisch wirksamen Bestandteil darstellt, der für die transdermale, therapeutische Zusammensetzung der Erfindung verwendet wird, ist, wenn man das Design der Zusammensetzung in Betracht zieht, vorzugsweise ein Arzneimittel, das eine Eigenschaft wie geringes transdermales Absorptionsvermögen aufweist, es kann jedoch jedes Arzneimittel verwendet werden, so lange als angenommen werden kann, daß es systemische Wirkung durch transdermale Absorption bewirkt. Der Bestandteil (i) ist ausgewählt aus Angiotensin I umwandelnden Enzym-Inhibitoren wie (R)-3-[(S)- 1-carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-5-essigsäure (hierin zuweilen als Verbindung I bezeichnet) [siehe: JP-A-60-231668], Delapril und Captopril; Adrenalin-ß-Rezeptorblocker wie Pindolol und Propanolol, Adrenalin-α&sub2;-Rezeptor-Agonisten wie Clonidin, Calcium-Antagonisten wie Nifedipin und andere hypotonische Mittel; Herzkranzgefäß-Vasodilatator wie Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat und Molsidomin; kardiotonische Glycoside wie Digoxin; periphere Vasodilatatoren wie Cyclandelat; zerebralvasoaktive Mittel wie Vinpocetin; neurotrope Arzneimittel wie Diazepam und Imipyramin; Arzneimittel für das vegetative Nervensystem wie dl-Methylephedrin-Hydrochlorid; Arzneimittel gegen Schwindel wie Diphenhydramin; Antipyretika und Analgetika wie Salicylsäure; Bronchodilatatoren wie Epinephrin; Antispastika für den Verdauungskanal wie Scoporamin; Antiarthritika wie Indomethacin; Vitamine wie Vitamin D und Vitamin E; Polypeptid-Hormone wie LH-RH und TRH; Androgene wie Testosteron; Estrogene wie Estradiol; adrenale Corticosteroide wie Corticosteroid und Antitumor-Arzneimittel (z. B. 5-Fluoruracil). Diese Arzneimittel können in einer wahlweisen Menge eingebaut werden, und die Menge variiert mit der Art des Arzneimittels und dem Verwendungszweck, usw., jedoch wird üblicherweise eine Menge von 0,1 bis 20 Gew.-% (Gew./Gew.) bevorzugt. Die Arzneimittel können entweder wasserlösliche oder fettlösliche sein, und zwei oder mehr derartiger Arzneimittel können in eine transdermale therapeutische Zusammensetzung so weit eingebaut werden, daß sie keine unerwünschten Wirkungen durch gegenseitige Wechselwirkungen verursachen.
Der bevorzugte Bestandteil (i) ist ein Angiotensin umwandelnder Enzyminhibitor und insbesondere (R)-3-[(S)-1-carboxy-5- (4-piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-5-essigsäure.
Als der sehr stark wasserabsorbierender Harz-"Bestandteil" (iv) werden derartige Harze erwähnt, die befähigt sind das etwa 50- bis 2000-fache an Wasser gegenüber ihrem eigenen Gewicht zu absorbieren, unter Ausbildung eines Hydrogels durch Quellung mit Wasser, und die kein Wasser, selbst unter erhöhtem Druck, abgeben. Derartige Harze sind ausgewählt aus verseiften Vinylacetat/Acrylsäureester-Copolymeren, Polyacrylaten, vernetzten Polyvinylalkohol/Maleinsäure-Copolymeren, vernetzten Isobutylen/Maleinsäureanhydrid-Copolymeren, verseiften Polyacrylnitril-Pfropfpolymeren und Stärke/Acrylsäure-Pfropfpolymeren.
Die Menge eines sehr stark wasserabsorbierende Harzes, das in die transdermale, therapeutische Zusammensetzung eingebaut werden soll, ist freigestellt, beträgt aber vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 % (Gew./Gew.), bevorzugter etwa 0,5 bis 5 % (Gew./Gew.).
Ein bevorzugtes sehr stark wasserabsorbierende Harz (iv) ist Vinylacetat/Acrylsäureester-Copolymer-Hydrolysat.
Die fettlösliche Substanz, die die transdermale Absorption des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils (fettlösliches Absorptions-Verbesserungsmittel) verbessert, die als "Bestandteil (iii)" verwendet wird, ist ausgewählt aus einer aliphatischen Carbonsäure mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, deren Ester mit einem Alkohol, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, und einem aliphatischen Alkohol, der 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält.
Die aliphatische Carbonsäure mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen umfaßt unter anderem gesättigte oder ungesättigte aliphatische Mono- und Dicarbonsäuren wie Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Larinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachinsäure, Decensäure, Lindersäure, Ölsäure, Linolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und Sebazinsäure. Die niedrigen Alkoholester der aliphatischen Carbonsäure mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen umfassen Ester der oben erwähnten aliphatischen Carbonsäuren mit niedrigen Alkoholen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten (z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, 2-Propanol, Butanol, Pentanol). Die niedrigen Alkohol- Ester der aliphatischen Dicarbonsäuren umfassen die Mono- oder Diester, die gebildet werden, wenn eine oder zwei der vorliegenden Carboxylgruppen verestert werden. Als Beispiele der niedrigen Alkohol-Ester einer aliphatischen Carbonsäure mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen können Diethylsebacat, Isopropylmyristat, usw. erwähnt werden.
Der aliphatisch Alkohol mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen umfaßt gesättigte oder ungesättigte aliphatische Alkohole wie Caproylalkohol, Caprylylalkohol, Caprylalkohol, Laurylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Oleylalkohol, Linoleylalkohol und Linolenylalkohol.
Bevorzugt unter den aliphatischen Carbonsäuren, deren niedrigen Alkohol-Estern und aliphatischen Alkoholen ist ein Ester einer aliphatischen Monocarbonsäure mit einem niedrigen (C&sub1;&submin;&sub5;)-Alkohol. Der am meisten bevorzugte Alkohol-Ester ist Isopropylmyristat.
Als die wasserlösliche Substanz, die die transdermale Absorption des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils (wasserlösliches Absorptions-Verbesserungsmittel) [Bestandteil (ii)] verbessert, wird ein Alkanpolyol erwähnt, ausgewählt aus niedrigen Alkandiolen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Ethylenglycol (1,2-Ethandiol), Propylenglycol (1,2-Propandiol), 1,3-Propandiol, 1,2-Butandiol, 1,3-Butandiol, 1,4-Butandiol, 2,3-Butandiol und 1,5-Pentandiol, und aus niedrigen Alkantriolen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen wie Glycerin. Besonders bevorzugt sind Propylenglycol und 1,3-Butandiol.
Das vorstehend erwähnte Absorptions-Verbesserungsmittel besteht aus einer Art oder mehreren Arten von fettlöslichem(n) Absorptions-Verbesserungsmittel(n) und einer Art oder mehreren Arten von wasserlöslichem(n) Absorptions-Verbesserungsmittel(n). Der Anteil an fettlöslichen Absorptions-Verbesserungsmitteln und wasserlöslichen Absorptions-Verbesserungsmitteln in der transdermalen, therapeutischen Zusammensetzung ist praktisch freigestellt, liegt aber vorzugsweise im Bereich von etwa 0,1 bis 80 % (Gew./Gew.), mehr bevorzugt bei etwa 1 bis 50 % (Gew./Gew.).
Die aliphatische Carbonsäure oder der aliphatische Alkohol, die als Bestandteil (iii) verwendet werden, werden in einem Verhältnis von vorzugsweise etwa 0,5 bis 10 % (Gew./Gew.) verwendet und zum Erhalten noch besserer Ergebnisse von etwa 0,5 bis 5 % (Gew./Gew.) bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung verwendet. Der niedrige Alkohol-Ester einer aliphatischen Carbonsäure, der ebenfalls als Bestandteil (iii) verwendet werden kann, wird in einem Verhältnis von vorzugsweise etwa 1 bis 50 % (Gew./Gew.) und zum Erhalten noch besserer Ergebnisse von etwa 5 bis 39 % (Gew./Gew.) auf der gleichen Basis verwendet. Wenn zwei oder mehrere Arten aliphatischer Carbonsäuren, niedriger Alkohol-Ester von aliphatischen Carbonsäuren oder aliphatische Alkohole verwendet werden, beträgt die Gesamtmenge an aliphatischen Carbonsäuren vorzugsweise etwa 0,5 bis 20 % (Gew./Gew.) und zum Erhalten noch besserer Ergebnisse etwa 0,5 bis 10 % (Gew./Gew.); der Gesamtgehalt an den niedrigen Alkohol-Estern der aliphatischen Carbonsäuren beträgt vorzugsweise etwa 1 bis 50 % (Gew./Gew.) und zum Erhalten noch besserer Ergebnisse etwa 5 bis 30 % (Gew./Gew.), und die Gesamtmenge der aliphatischen Alkohole ist vorzugsweise etwa 0,5 bis 20 % (Gew./Gew.) und zum Erhalten noch besserer Ergebnisse etwa 0,5 bis 10 % (Gew./Gew.).
Der Anteil des Alkanpolyols in der transdermalen therapeutische Zusammensetzung, der als Bestandteil (ii) verwendet wird, ist vorzugsweise etwa 1 bis 50 % (Gew./Gew.) und zum Erhalten noch besserer Ergebnisse etwa 1 bis 30 % (Gew./Gew.).
Zur Gewährleistung einer gleichmäßigeren Vermischung der Bestandteile der transdermalen, therapeutische Zusammensetzung, wird vorzugsweise ein nichtionisches Tensid eingebaut.
Die nichtionischen Tenside umfassen unter anderem Polyoxy- ethylen-Sorbitan-Fettsäureester (z. B. Polyoxyethylen-Sorbitan-Monooleat), Polyoxyethylen-Sorbitan-Monostearat, Polyoxyethylen-Sorbitan-Monopalmitat, Polyoxyethylen-Sorbitan- Monolaurat, usw.), polyoxyethylen-Sorbit-Fettsäureester (z. B. Polyoxyethylen-Sorbit-Monolaurat, usw), Polyoxy-ethylen-Fettsäureester (z. B. Polyoxyethylenstearat, usw.), Polyoxyethylen-höhere Alkoholether (z.B. Polyoxyethylen-Laurylalkohol, Polyoxyethylen-Oleylalkohol, usw.), Polyoxyethylen- Alkylarylether (z. B. Polyoxyethylen-Nonylphenol, usw.), Polyoxyethylen-Castoröl-Derivate (z. B. Polyoxyethylen- hydrierte Castoröl-Derivate wie HCO-50 und HCO-60, usw), Polyoxyethylen-Lanolin-Derivate, Polyoxyethylen-Lanolinalkohol-Derivate, und nichtionische Blockpolymer-Tenside (z.B. Pluronic L-62, L-64, F-68, usw.). Der Anteil des(r) nichtionisches Tensids(e), dessen (deren) HLB-Wert-Bereiche von 5 bis 20 % bezogen auf die Gesamt-Zusammensetzung wahlweise beträgt, ist jedoch vorzugsweise etwa 0,5 bis 20 % und zum Erhalten besserer Ergebnisse etwa 0,5 bis 10 %, und für noch bessere Ergebnisse etwa 1 bis 5 % (Gew./Gew.).
Die transdermale, therapeutische Zusammensetzung der Erfindung kann weiterhin eine anorganische Base enthalten. Beispiele anorganischer Basen umfassen Alkalimetallhydroxide (z. B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), Alkalimetallhydrogencarbonate (z. B. Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), usw. Die Menge der zuzufügenden anorganischen Base variiert mit der Art der zu verwendenden anorganischen Basen, sie liegt jedoch im allgemeinen bei 0,02 bis 5 % (Gew./Gew.), so daß der pH-Wert der sich ergebenden Zusammensetzung im Bereich von 6 bis 9 liegt. In dem Fall, daß ein Alkalimetallhydroxid oder ein Alkalimetallhydrogencarbonat als die anorganische Base verwendet wird, liegt die Menge üblicherweise im Bereich von etwa 0,8 bis etwa 1,2 Mol bezogen auf 1 Mol des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, und in dem Fall, daß ein Alkalimetallcarbonat als die anorganische Base verwendet wird, liegt die Menge üblicherweise im Bereich von etwa 0,4 bis etwa 0,6 Mol bezogen auf 1 Mol des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils. Neben den oben erwähnten anorganischen Basen, kann weiterhin eine Säure wie Salzsäure, Zitronensäure oder dergleichen zugefügt werden. Diese werden zum Auflösen des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils zugefügt, und deshalb ist die zuzufügende Menge freigestellt.
Die transdermale, therapeutische Zusammensetzung der Erfindung wird in solchen Dosierungformen bereitgestellt wie Pflaster, Kataplasma, Salbe (einschließlich Creme), harter Salbe, Verband, Suppositorium, Lotion, Lösung, Suspension, Emulsion und Aerosol-Nebel. Unter diesen werden transdermale, therapeutische Pflaster (z. B. Pflaster, Kataplasma, harte Salbe, Verband, usw.) bevorzugt. Die Salbe (einschließlich Creme), Suppositorium, Lotion, Lösung, Suspension, Emulsion und Aerosol können durch Formulierung der oben erwähnten Bestandteile (i), (ii), (iii) und (iv), sowie, falls notwenig, des anionischen Tensids, anorganischer Base und Säure, mit einem Lösungsmittel, Supendierungsmittel, Emulgator, Treibmittel, Salbenbasis, Suppositorium-Basis oder dergleichen, die in der pharmazeutischen Industrie wohlbekannt sind, hergestellt werden. Falls notwendig, können weiterhin ein Konservierungsmittel (z. B. Ethyl-p-hydroxybenzoat, Benzalkoniumchlorid), antiphlogistisches Reagens (z. B. Glycyrrhizinsäure), usw. eingebaut werden. Die Pflaster wie Pflaster, Kataplasma, harte Salbe und Verband können durch Vermischen der oben erwähnten Bestandteile (i), (ii), (iii) und (iv), sowie, falls notwenig, dem anionischen Tensid, anorganischer Base und Säure, mit einer Base, die in der pharmazeutischen Industrie wohlbekannt ist, und, falls notwendig, nach Zugabe eines Konservierungsmittels, eines antiphlogistischen Reagens, usw., Unterwerfen der Mischung einer Absorption oder Haftung an ein geeignetes Trägermaterial, hergestellt werden. Das Trägermaterial kann eine hochpolymere Folie, ein Gewebe aus einem gewebtem Stoff oder Vliesstoff, ein Blatt Papier oder dergleichen sein. Das bei der Herstellung von Pflaster, Kataplasma oder Verband zu verwendende Haftmittel, umfaßt unter anderem Polyalkylvinylether, Polyalkylacrylat (JP-B-58-23846), Polyisobutylen, Naturkautschuk und synthetische Kautschuk-Haftmittel. Um geeignete Plastizität und Klebrigkeit zu gewährleisten, kann tierisches Öl (z.B. Squalen, Squalan, usw.) oder pflanzliches Öl (z. B. Olivenöl, Jojoba- Öl, usw.), Petrolat, Lanolin, usw. zugefügt werden.
Bei der Herstellung von Salbe, harter Salbe, Suppositorium, Verband, Pflaster und Kataplasma können Bestandteile zur Modulierung der transdermalen Absorption eingebaut werden, wie Lecithin und andere Phospholipide, festes Paraffin, Bienenwachs, Carnauba-Wachs, hydriertes Castor-Öl, Lanolin, Petrolat, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyethylen-Glycerin, Glycerin-Fettsäureester, Cholesterin, Carbopol, Carboxymethylcellulose, Carboxyethylcellulose, Silicon-Harz und ein niedriger Alkohol (z. B. Ethanol, Isopropylalkohol, usw.).
Das Lösungsmittel umfaßt unter anderem Wasser, Ethanol und Glycerin. Das Suspensionsmittel und Emulgator umfassen unter anderem Gummi arabicum, Carboxymethylcellulose, Methylcellulose und Natriumalginat. Das Aerosol-Treibmittel umfaßt unter anderem nichtbrennbare verflüssigte Gase (z. B. Freon 11, Freon 12, Freon 113, usw.). Die Salbenbase umfaßt unter anderem Petrolat, festes Paraffin, pflanzliches Öl, tierisches Öl, Mineralöl, Lanolin, Wachse und Makrogele. Die harte Salbe umfaßt unter anderem Bienenwachs, Paraffin, Makrogele und Glycerin-Fettsäureester. Die Suppositorium-Base umfaßt unter anderem Kakaobutter, Lanolinfett, Makrogele, Whitepsol und Glyceringelatine.
Die Anwendung der transdermalen, therapeutischen Zusammensetzung der Erfindung hängt von den Symptomen der Person ab. Wenn Verbindung (I) einem erwachsenen Menschen zur Behandlung von Bluthochdruck verabreicht wird, werden etwa 1 bis 200 mg, vorzugsweise etwa 10 bis 150 mg der Verbindung (T), die als der pharmazeutisch wirksame Bestandteil verwendet wird, in einer Einzel-Dosierungsform verwendet und einmal an 1 bis 7 Tagen, vorzugsweise einmal pro Tag (durch Aufkleben, Auflegen, Aufsprühen oder Einführung in das Rectum), angewendet. Und falls Pflaster verwendet werden, können sie auf jedem Teil des Körpers aufgebracht werden.
Das Vermischen der jeweiligen Bestandteile und die Herstellung einer transdermalen, therapeutischen Zusammensetzung kann durch die per se bekannten Verfahren wie jene, die in der Japanese Pharmacopeia beschrieben werden, durchgeführt werden.
In dem Fall, daß Bestandteil (i) eine Substanz ist, die in Wasser in Gegenwart oder Abwesenheit einer anorganischen Base oder einer Säure gelöst werden kann, oder eine Substanz ist, die in dem Bestandteil (ii) gelöst werden kann, bevorzugt man, daß Bestandteile (i), (ii) und (iv) zuerst in Gegenwart von Wasser vermischt werden, so daß Bestandteile (i) und (ii) mit Wasser an Bestandteil (iv) absorbiert werden können, und daß die erhaltene Mischung dann in Bestandteil (iii) oder in einer Mischung aus Bestandteil (iii) und einem nichtionischen Tensid dispergiert werden kann. Bestandteil (iii) oder eine Mischung aus Bestandteil (iii) und einem nichtionisches Tensid können in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Ethylacetat) vor der Anwendung gelöst werden. Nach dem Dispergieren wird die erhaltene Mischung, falls notwendig, dem Trocknen unterworfen.
Wenn Bestandteil (i) eine fettlösliche Substanz ist, bevorzugt man, daß Bestandteil (ii) und Wasser zuerst an Bestandteil (iv) absorbiert werden und daß die erhaltene Mischung dann in eine Mischung der Bestandteile (i) und (iii) oder in eine Mischung der Bestandteile (i) und (iii) und einem nichtionischen Tensid dispergiert wird. Eine Mischung der Bestandteile (i) und (iii) oder eine Mischung der Bestandteile (i) und (iii) und eines nichtionischen Tensids kann in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z. B. Ethylacetat) vor der Anwendung gelöst werden. Nach dem Dispergieren wird die erhaltene Mischung, falls notwendig, dem Trocknen unterworfen.

Aktionen und Wirkungen

In der transdermalen, therapeutischen Zusammensetzung der Erfindung tritt aufgrund des Einbaus eines sehr stark Wasser absorbierendes Marzes keine Trennung der Bestandteile voneinander auf. Deshalb ist die Freisetzung des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils und der Absorptions-Verbesserungsmittel gesteuert, und transdermale Absorption des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils wird wie beabsichtigt beobachtet, und die pharmakologische Wirkung dauert für eine genügend lange Zeitspanne an.
Deshalb kann die transdermale, therapeutische Zusammensetzung der Erfindung auf die Haut von Säugern (z. B. Mensch, Affe, Hund, Katze, usw.) als ein prophylaktisches und therapeutisches Mittel für verschiedene Krankheiten angewendet werden.

Beispiele

Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung in weiteren Einzelheiten und sollten nicht als den Umfang der Erfindung einschränkend betrachtet werden.

Beispiel 1

[Herstellung eines transdermalen, therapeutischen Pflasters]

Zuerst wurde eine wäßrige Phase durch Vermischen und Auflösen von 10 g der Verbindung (I), d.h. (R)-3-[(S)-1-carboxy-5-(4- piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-5-essigsäure, einem Angiotensin umwandelnden Enzyminhibitor, 50 ml Wasser, 20 g Propylenglycol, 1,15 g NaOH und 1 g eines sehr stark Wasser absorbierenden Harzes [ein Vinylacetat/Acrylsäureester-Copolymer-Hydrolysat] (Sumikagel SP-510, hergestellt von Sumitomo Chemical Co., Ltd.) hergestellt. Andererseits wurde eine ölige Phase durch Vermischen und Auflösen in Ethylacetat von 43 g einer gereinigten Polymer-Fraktion von Polyalkylacrylat-Haftmittel [Methylacrylat-2-ethylhexylacrylat-Copolymeremulsion, Nikasol TS-620, hergestellt von Nippon Carbide Industries, Co., Ltd.], 5 g Tween 80 und 20 g Isopropylmyristat hergestellt. Die obige wäßrige und ölige Phase werden vereint und gut vermischt und eine Polyethylenfolie wurde mit der Mischung in Form einer Deckschicht, die einer Trockendicke von etwa 100 um entspricht, beschichtet und bei 80 ºC während 5 Minuten getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die beschichtete Folie mit einer Trennschicht (eine Freisetzungsfolie) beschichtet, um ein transdermales, therapeutisches Pflaster (Verband) herzustellen.

[Transdermaler Absorptionstest]

Unter Verwendung 9 Wochen alter männlicher SD-Ratten wurde das transdermale, therapeutische Verband (mit 6 mg Verbindung (1)/Ratte) auf eine enthaarte Fläche (6 cm²) der Unterleibshaut aufgebracht, und die ausgesetzte Fläche wurde durch die Occlusions-Verbands-Methode bedeckt. Die transdermale Absorptionswirkung wurde täglich durch Messung der Inhibierungsrate (%) gegenüber hypertonischer Reaktion, induziert durch Angiotensin I, untersucht. Angiotensin I wurde in einer intravenösen Dosis von 300 ng/kg (Ratten) verabreicht. Das Ausmaß und die Dauer der Absorption wurden bestimmt, indem als Indizes die Initierung und Zeitspanne einer Inhibition von nicht weniger als 80 % gegenüber hypertonischer Reaktion, induziert durch Angiotensin I, nachdem der Verband verabreicht worden war, verwendet wird.

[Ergebnisse]

Der so hergestellte transdermale therapeutische Verband hatte eine glatte Oberfläche und gleichmäßige Dicke, ohne daß Abtrennung der Absorptions-Verbesserungsmittel und des Haftmittels, selbst nach Lagerung bei 40 ºC während drei Monaten oder bei Raumtemperatur während sechs Monaten, auftrat. Die Verbindung (I) wurde in ausreichender Weise transdermal absorbiert und 80 % Inhibition gegenüber hypertonischer Reaktion, induziert durch Angiotensin I, wurde fünf Stunden nach der Verabreichung beobachtet und diese Wirkung dauerte länger als 24 Stunden an.

Beispiel 2

[Herstellung eines transdermalen, therapeutischen Pflasters]

Zuerst wurde eine wäßrige Phase durch Vermischen und Auflösen von 15 g der Verbindung (I), 70 ml Wasser, 15 g Propylenglycol, 10 g 1,3-Butylenglycol, 1,15 g NaOH und 2 g eines sehr stark Wasser absorbierenden Harzes [ein Vinylacetat/Acrylsäureester-Copolymer-Hydrolysat, Sumikagel SP-510, Sumitomo Chemical Co., Ltd.] hergestellt. Andererseits wurde eine ölige Phase durch Auflösen in Ethylacetat von 38 g eines Polyalkylvinylether-Haftmittels [Polyvinylethylether (Tg:-30 ºC)/Polyvinylethylether (Tg:-60 ºC) = 60 Teile: 40 Teile], 5 g Tween 80 und 15 g Isopropylmyristat hergestellt. Die obige wäßrige und ölige Phase werden vereint und gut vermischt und eine Polyethylenfolie wurde mit der Mischung in Form einer Deckschicht, die einer Trockendicke von etwa 100 um entspricht, beschichtet und bei 100 ºC während 3 Minuten getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die beschichtete Folie mit einer Trennschicht beschichtet, um ein transdermales, therapeutisches Pflaster (Verband) herzustellen.

[Transdermaler Absorptionstest]

Es wurde das in Beispiel 1 beschriebene Testverfahren verwendet.

[Ergebnisse]

Das so hergestellte transdermale, therapeutische Pflaster hatte eine glatte Oberfläche und gleichmäßige Dickem ohne daß das Absorptions-Verbesserungsmittel und das Haftmittel, selbst nach Lagerung bei 40 ºC während drei Monaten oder bei Raumtemperatur während sechs Monaten, abgetrennt wären. Die Verbindung (I) wurde in ausreichender Weise transdermal absorbiert und 80 % Inhibition gegenüber hypertonischer Reaktion durch Angiotensin I wurde drei Stunden nach der Verabreichung beobachtet und diese Wirkung dauerte länger als 24 Stunden an.

Beispiel 3

[Herstellung eines transdermalen, therapeutischen Pflasters]

Zuerst wurde eine wäßrige Phase durch Vermischen und Auflösen von 10 g der Verbindung (I), 50 ml Wasser, 20 g Propylenglycol, 1,15 g NaOH und 1 g eines sehr stark Wasser absorbierenden Harzes [Polyacrylat, Sumikagel NP-1010, Sumitomo Chemical Co., Ltd.] hergestellt. Andererseits wurde eine ölige Phase durch Vermischen und Auflösen in Ethylacetat von 50 g einer gereinigten Polymer-Fraktion von Polyalkylacrylat-Haftmittel [Methylacrylat-2-ethylhexylacrylat-Copolymeremulsion, Nikasol TS-620, Nippon Carbide Industries, Co., Ltd.], 8 g Tween 20 und 10 g Oleylalkohol hergestellt. Die obige wäßrige und ölige Phase werden vereint und gut vermischt und eine Polyethylenfolie wurde mit der Mischung in Form einer Deckschicht, die einer Trockendicke von etwa 100 um entspricht, beschichtet und bei 80 ºC während 5 Minuten getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die beschichtete Folie mit einer Trennschicht beschichtet, um ein transdermales, therapeutisches Pflaster (Verband) herzustellen.

[Transdermaler Absorptionstest]

Es wurde das in Beispiel 1 beschriebene Testverfahren verwendet.

[Ergebnisse]

Das so hergestellte transdermale, therapeutische Pflaster hatte eine glatte Oberfläche und gleichmäßige Dicke, ohne daß Abtrennung der Absorptions-Verbesserungsmittel und des Haftmittels, selbst nach Lagerung bei 40 ºC während drei Monaten oder bei Raumtemperatur während sechs Monaten, erfolgte. Die Verbindung (I) wurde in ausreichender Weise transdermal absorbiert und 80 % Inhibition gegenüber hypertonischer Reaktion durch Angiotensin I wurde fünf Stunden nach der Verabreichung beobachtet und diese Wirkung dauerte länger als 24 Stunden an.

Beispiel 4

[Herstellung eines transdermalen, therapeutischen Pflasters]

Zuerst wurde eine wäßrige Phase durch Vermischen und Auflösen von 15 g der Verbindung (I), 30 ml Wasser, 20 g Propylenglycol, 1,3 g NaOH und 1 g eines sehr stark Wasser absorbierenden Harzes [ein Vinylacetat/Acrylsäureester-Copolymer-Hydrolysat, (Sumikagel SP-510, hergestellt von Sumitomo Chemical Co., Ltd.] hergestellt. Andererseits wurde eine ölige Phase durch Mischen und Auflösen in Ethylacetat von 37,7 g eines Polyalkylacrylat-Haftmittels [ein Copolymer, hergestellt durch Polymerisation von 55 Gewichtsteilen 2-Ethylhexylacrylat, 30 Gewichtsteilen Methoxyethylacrylat und 15 Gewichtsteilen Vinylacetat, unter Verwendung von Ethylacetat als Lösungsmittel], 5 g Tween 80 und 20g Isopropylmyristat hergestellt. Die obige wäßrige und ölige Phase werden vereint und gut vermischt und eine Polyethylenfolie wurde mit der Mischung in Form einer Deckschicht, die einer Trockendicke von etwa 100 um entspricht, beschichtet und bei 70 ºC während 5 Minuten getrocknet. Nach dem Trocknen wurde die beschichtete Folie mit einer Trennschicht (Freisetzunfsfolie) beschichtet, um ein transdermales, therapeutisches Pflaster (Verband) herzustellen.

[Transdermaler Absorptionstest]

Unter Verwendung 9 Wochen alter männlicher SD-Ratten wurde das transdermale, therapeutische Pflaster (mit 9 mg Verbindung (1)/Ratte) auf eine enthaarte Fläche (6 cm²) der Unterleibshaut aufgebracht, und die ausgesetzte Fläche wurde durch die Occlusions-Verbands-Methode bedeckt. Das in Beispiel 1 beschriebene Testverfahren wurde durchgeführt.

[Ergebnisse]

Das so hergestellte transdermale, therapeutische Pflaster hatte eine glatte Oberfläche und gleichmäßige Dicke, ohne daß Abtrennung der Absorptions-Verbesserungsmittel und des Haftmittels, selbst nach Lagerung bei 40 ºC während drei Monaten oder bei Raumtemperatur während sechs Monaten, erfolgte. Die Verbindung (I) wurde in ausreichender Weise transdermal absorbiert und 80 % Inhibition gegenüber hypertonischer Reaktivität durch Angiotensin I wurde fünf Stunden nach der Verabreichung beobachtet und diese Wirkung dauerte länger als 24 Stunden an.

Beispiel 5

[Herstellung einer transdermalen, therapeutischen Zusammensetzung]
In einer Mischung aus 16 g Propylenglycol und 5 g Wasser wurden 5 g Molsidomin (N-Ethoxycarbonyl-3-morpholinosydnonimin) gelöst und weiterhin 1 g Sumikagel SP-510 zugegeben. Die Mischung wurde homogen mit einem Homogenisator vermischt und dann wurden 3 g Polysorbate 80 und 5 g Ölsäure zugegeben. Die erhaltenen Mischung wurde mit einem Homogenisator emulgiert und 0,35 g der Emulsion wurden in ein Rayon-Gewebe aus Vliesstoff absorbiert und in eine Silicon-Kammer einer Fläche von 3 cm² und einer Tiefe von 1 mm gegeben, um eine transdermale, therapeutische Zusammensetzung bereitzustellen.

[Therapeutischer Absorptionstest]

Die obige transdermale, therapeutische Zusammensetzung wurde auf einen enthaarten Unterleib von männlichen SD-Ratten (7 Wochen alt, 240 bis 270 g, 5 Häute) gegeben und mit einem Operationsband befestigt. Nach 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden wurde Blut von der Schwanzvene gesammelt und die Konzentration von Molsidomin in dem Plasma wurde durch HPLC bestimmt.

[Ergebnisse]

Wie in Tabelle 1 gezeigt ist, wurde Molsidomin in genügender Weise absorbiert, so daß eine hohe Konzentration von Molsidomin im Blut beobachtet wurde. Tabelle 1 Verstrichene Zeit nach der Verabreichung Durchschnittliche Konzentration im Plasma (ng/ml)
Andererseits wurden 0,5 g Molsidomin in 3 g Propylenglycol gelöst und 0,35 g der Lösung wurden in ein Rayon-Gewebe aus Vliesstoff absorbiert, und auf SD-Ratten in der gleichen Weise wie vorstehend erwähnt aufgebracht. Die Konzentration an Molsidomin in dem Plasma war unterhalb der Nachweisgrenze.

Beispiel 6

[Herstellung einer transdermalen, therapeutischen Zusammensetzung]
In einer Mischung aus 20 g Propylenglycol und 5 g Wasser wurden 9 g TRH (L-Pyroglutamyl-L-histidyl-L-prolinamid) gelöst und weiterhin 1 g Sumikagel SP-510 zugegeben. Die Mischung wurde homogen mit einem Homogenisator vermischt und dann wurden 5 g Polysorbate 80 zugegeben. Die Mischung wurde mit einem Homogenisator homogen vermischt und es wurden 20 g Isopropylmyristat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit einem Homogenisator emulgiert und 0,35 g der Emulsion wurden in ein Rayon-Gewebe aus Vliesstoff absorbiert und in eine Silicon-Kammer einer Fläche von 3 cm² und einer Tiefe von 1 mm gegeben, um eine transdermale, therapeutische Zusammensetzung bereitzustellen.

[Therapeutischer Absorptionstest]

Die obige transdermale, therapeutische Zusammensetzung wurde auf einen enthaarten Unterleib von männlichen SD-Ratten (7 Wochen alt, 240 bis 270 g, 5 Häute) gegeben und mit einem Operationsband befestigt. Nach 0,5, 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden wurde das Blut von der Schwanzvene gesammelt. Nachdem das Blut mit Heparin behandelt worden war, wurden 50 ul eines Reagens (wäßrige Lösung, enthaltend 0,01 g/l 8-Hydroxychinolinsulfat, 0,15 g/l EDTA-2Na und 0,05 g/l Tween 20) zu 0,5 ml des Bluts zugegeben, um das Plasma zu trennen. Die TRH-Konzentration in dem Plasma wurde durch das nachstehend erwähnten Radioimmunoassay bestimmt.
Zu 100 ul des abgetrennten Plasmas wurden 100 ul 0,7 %iges Rinderserum-Albumin, 100 ul anti-TRH-Antikörper (etwa 500- fache Verdünnung) und 100 ul mit I¹²&sup5; markiertes TRH (etwa 10 000 dpm) zugegeben, und die erhaltene Mischung wurde bei 4 ºC während 3 Tagen inkubiert. Der zweite Antikörper (100 ul anti-γ-Globulin-Serum und 100 ul normalen Kaninchen-Serums) wurde dann zugegeben und die Mischung wurde bei 4 ºC während eines (1) Tages inkubiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde durch Zentrifugieren bei 3000 U/min entfernt, und die Radio- aktivität des Niederschlags wurde durch einen γ-Strahlen- Zähler bestimmt.

[Ergebnisse]

Wie in Tabelle 2 gezeigt ist, nahm die TRH-Konzentration in dem Plasma schnell zu, und die maximale Konzentration (etwa 400 ng/ml) wurde 4 Stunden nach der Verabreichung beobachtet. Selbst nach 24 Stunden wurde eine hohe Konzentration an TRH aufrechterhalten (82,4 ng/ml). Tabelle 2 Verstrichene Zeit nach der Verabreichung Durchschnittliche Konzentration im Plasma (ng/ml)
Andererseits wurden 10 %iges Polyvinylalkohol-Gel (pH 4, gepuffert mit 0,01 M Zitronensäure - 0,01 M Dinatriumphosphat), enthaltend 2 % TRH, formuliert, um den Durchmesser und die Dicke zu jeweils 3,2 cm und 0,1 cm zu machen (klebende Fläche: 8 cm²; TRH-Gehalt: 16 mg), und auf SD-Ratten (4 Häute) in der gleichen Weise wie vorstehend erwähnt aufgebracht. Die TRH-Konzentration in dem Plasma wurde in der gleichen Weise wie vorstehend beschrieben durch das Radio- immunoassay bestimmt. Wie in Tabelle 3 gezeigt ist, war die TRH-Konzentration sehr niedrig. Tabelle 3 Verstrichene Zeit nach der Verabreichung Durchschnittliche Konzentration im Plasma (ng/ml)

Beispiel 7

[Herstellung einer transdermalen, therapeutischen Zusammensetzung]
In 5 g 1 N Salzsäure wurden 2,15 g Vinpocetin (Apovincaminsäure-Ethylester) gelöst, und es wurden 1 g Sumikagel SP-510 zugegeben. Die Mischung wurde homogen mit einem Homogenisator vermischt und dann wurden 20 g Propylenglycol und 5 g Polysorbate 80 zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde homogen vermischt und dann wurden 20 g Isopropylmyristat zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde mit einem Homogenisator emulgiert und 0,35 g der Emulsion wurden in ein Rayon-Gewebe aus Vliesstoff absorbiert und in eine Silicon-Kammer einer Fläche von 3 cm² und einer Tiefe von 1 mm gegeben, um eine transdermale, therapeutische Zusammensetzung herzustellen.

[Transdermaler Absorptionstest]

Die obige transdermale, therapeutische Zusammensetzung wurde auf einen enthaarten Unterleib von männlichen SD-Ratten (7 Wochen alt, 240 bis 270 g, 5 Häute) gegeben und mit einem Operationsband befestigt. Kurz vor der Verabreichung und nach 0,5, 1, 2, 4, 6 und 24 Stunden wurde das Blut der Schwanzvene gesammelt. Nachdem das Blut mit Heparin behandelt worden war, wurde das Plasma abgetrennt. Die Konzentration von Vinpocetin in dem Plasma wurde durch HPLC bestimmt, nachdem das Plasma mit Sep-Pak C 18 (Waters) gereinigt worden war.

[Ergebnisse]

Wie in Tabelle 4 gezeigt ist, nahm die Konzentration an Vinpocetin in dem Plasma rasch zu, und die erforderliche Konzentration wurde während einer Zeitspanne von 24 Stunden aufrechterhalten. Tabelle 4 Verstrichene Zeit nach der Verabreichung (h) Durchschnittliche Konzentration im Plasma (ng/ml) Kurz vor der Verabreichung
Andererseits wurden 0,35 g einer 4 %igen wäßrigen Suspension von Vinpocetin in ein Gewebe aus Vliesstoff absorbiert und auf SD-Ratten in der gleichen Weise wie vorstehend erwähnt aufgebracht. Die Konzentration an Vinpocetin in dem Plasma war unterhalb der Nachweisgrenze.

Claims

1. Transdermale, therapeutische Zusammensetzung, umfassend:

(i) einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil, ausgewählt aus einem Angiotensin umwandelnden Enzym-Inhibitor, einem Adrenalin-β-Rezeptorblocker, einem Adrenalin-α&sub2;- Rezeptor-Agonisten, einem Calcium-Antagonisten, einem Herzkranzgefäß-Vasodilatator, einem kardiotonischen Glycosid, einem peripheren Vasodilatator, einem zerebralvasoaktiven Mittel, einem neurotropen Arzneimittel, einem Arzneimittel für das vegetative Nervensystem, einem Arzneimittel gegen Schwindel, einem Antipyrethikum, einem Analgetikum, einem Bronchodilatator, einem Antispastikum für den Verdauungskanal, einem Antiarthritikum, einem Vitamin, einem Polypeptid-Hormon, einem Androgen, einem Estrogen, einem adrenalen Corticosteroid oder einem Antitumor-Arzneimittel;

(ii) eine wasserlösliche Substanz, die die transdermale Absorption des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils verbessert, ausgewählt aus einem Alkandiol, das 2 bis 5 Kohlenstoffatome oder ein Alkantriol, das 2 bis 5 Kohlenstoffatomen enthält;

(iii) eine fettlösliche Sustanz, die die transdermale Absorption des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils verbessert, ausgewählt aus einer aliphatischen Carbonsäure, die 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, einem Ester einer aliphatischen Carbonsäure, die 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält, mit einem Alkohol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einem aliphatischen Alkohol, der 6 bis 20 Kohlenstoffatome enthält und

(iv) ein sehr stark wasserabsorbierendes Harz, welches ein Polymer ist, das etwa 50- bis 2000-mal mehr Wasser als sein eigenes Gewicht beträgt, absorbieren und ein Hydrogel durch Quellen mit Wasser bilden kann, ausgewählt aus verseiften Vinylacetat/Acrylsäureester-Copolymeren, Polyacrylaten, vernetzten Polyvinylalkohol/Maleinsäurean- hydrid-Copolymeren, vernetzten Isobutylen/Maleinsäurean- hydrid-Copolymeren, verseiften Polyacrylnitril-Pfropfpolymeren und Stärke/Acrylsäure-Pfropfpolymeren.

2. Transdermale, therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die transdermale, absorptionsverbessernde, wasserlösliche Substanz Propylenglycol oder 1,3-Butandiol ist.

3. Transdermale, therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die transdermale, absorptionsverbessernde, fettlösliche Substanz ein Ester einer aliphatischen Monocarbonsäure mit einem Alkohol, der 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, ist.

4. Transdermale, therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin das sehr stark wasserabsorbierende Harz ein Vinylacetat/Acrylsäureester-Copolymer- Hydrolysat ist.

5. Transdermale, therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin der pharmazeutisch wirksame Bestandteil ein Angiotensin umwandelnder Enzyminhibitor ist.

6. Transdermale, therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin der pharmazeutisch wirksame Bestandteil (R)-3-[(S)-1-carboxy-5-(4-piperidyl)pentyl]amino-4-oxo- 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-5-essigsäure ist.

7. Transdermale, therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, welche in Form eines Pflasters wie einem Kataplasma-Pflaster, einer harten Salbe oder Band vorliegt.

8. Transdermale, therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, die (i) (R)-3-[(S)-1-carboxy-5-(4- piperidyl)pentyl]amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepin-5-essigsäure, (ii) Propylenglycol, (iii) Isopropylmyristat, (iv) ein Vinylacetat/Acrylsäureester- Copolymer-Hydrolysat und zusätzlich (v) eine anorganische Base und Wasser enthält.

9. Transdermale, therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 8, worin die anorganische Base Natriumhydroxid ist.

10. Verfahren zur Herstellung einer transdermalen, therapeutischen Zusammensetzung, umfassend:

(i) einen pharmazeutisch wirksamen Bestandteil, ausgewählt aus einem Angiotensin umwandelnden Enzym-Inhibitor, einem Adrenalin-ß-Rezeptorblocker, einem Adrenalin-α2- Rezeptor-Agonisten, einem Calcium-Antagonisten, einem Herzkranzgefäß-Vasodilatator, einem kardiotonischen Glycosid, einem peripheren Vasodilatator, einem zerebralvasoaktiven Mittel, einem neurotropen Arzneimittel, einem Arzneimittel für das vegetative Nervensystem, einem Arzneimittel gegen Schwindel, einem Antipyrethikum, einem Analgetikum, einem Bronchodilatator, einem Antispastikum für den Verdauungskanal, einem Antiarthritikum, einem Vitamin, einem Polypeptid-Hormon, einem Androgen, einem Estrogen, einem adrenalen Corticosteroid oder einem Antitumor-Arzneimittel;

(iv) ein sehr stark wasserabsorbierendes Harz, welches ein Polymer ist, das etwa 50- bis 2000-mal mehr Wasser als sein eigenes Gewicht beträgt, absorbieren und Hydrogel durch Quellen mit Wasserbilden kann, ausgewählt aus verseiften Vinylacetat/Acrylsäureester-Copolymeren, Polyacrylaten, vernetzten Polyvinylalkohol/Maleinsäureanhydrid-Copolymeren, vernetzten Isobutylen/Maleinsäureanhydrid-Copolymeren, verseiften Polyacrylnitril-Pfropfpolymeren und Stärke/Acrylsäue-Pfropfpolymeren, welches darin besteht, daß man eine Mischung des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils, der transdermalen, absorptionsverbessernden, wasserlöslichen Substanz und des sehr stark wasserabsorbierenden Harzes in der transdermalen, absorptionsverbessernden, fettlöslichen Substanz dispergiert, wenn der pharmazeutisch wirksame Bestandteil eine Substanz ist, die in Wasser gelöst werden kann oder Bestandteil (ii), oder daß man eine Mischung der transdermalen, absorptionsverbessernden, wasserlöslichen Substanz und des sehr stark wasserabsorbierenden Harzes in einer Mischung des pharmazeutisch wirksamen Bestandteils und der transdermalen, absorptionsverbessernden, fettlöslichen Substanz dispergiert, wenn der pharmazeutisch wirksame Bestandteil eine Substanz ist, die in Fett gelöst werden kann.