JP4195375B2 - ピロリドノエチル(メタ)アクリレート含有感圧接着剤組成物 - Google Patents
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Description
(a)アルキル基中に4〜12個の炭素原子を含むアルキルアクリレートおよびアルキル基中に4〜12個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートからなる群より選択される少なくとも1種のAモノマー;および
(b)ピロリドノエチルアクリレートおよびピロリドノエチルメタクリレートからなる群より選択される少なくとも1種のピロリドンモノマー。
(A)以下のものを含む組成物を供給する工程:
(i)以下のものを含むコポリマー:
(a)アルキル基中に4〜12個の炭素原子を含むアルキルアクリレートおよびアルキル基中に4〜12個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートからなる群より選択される少なくとも1種のAモノマー;および
(b)ピロリドノエチルアクリレートおよびピロリドノエチルメタクリレートからなる群より選択される少なくとも1種のピロリドンモノマー;および
(ii)前記組成物が治療すべき適応症に対して治療的に有効な量を送達するような量の薬物;および、
(B)前記組成物を人体の外部に、所望の治療結果を得るに充分な期間にわたって適用する工程。
以下の実施例に見られるコンプライアンスの値は、米国特許第4,737,559号(ケレン(Kellen))に記載されているクリープコンプライアンス試験手順の改良版を使用して得たものである。剥離ライナーを、試験にかける材料の試料から除く。その露出した表面を長さ方向に折り畳んで、「サンドイッチ」構成とする(すなわち、バッキング/感圧接着剤/バッキング)。このサンドイッチ材料を、ラミネーターに通す。ダイを用いて、このラミネートしたサンドイッチから面積の等しい2つの試験片を切り出す。1つの試験片を剪断−クリープ・レオメーターの固定プレートの中心に置く。剪断−クリープ・レオーメーターの小さい非固定プレートを、固定プレートの上の第1の試料の中心にあてて、フックが上を向き、レオメーターの前面に向かうようにする。第2の試験片をこの小さい非固定プレートの上部表面の中央に置く。大きい非固定プレートを第2の試験片の上に置き、その集合物の全体を定位に固定する。細ひも(string)を小さい非固定プレートのフックに結びつけ、レオメーターの前面プーリーに掛ける。おもり(たとえば、500g)をその細ひもの自由になっている端にとりつけるが、非固定プレートに荷重がかからないように支えておく。そのおもりの支えを外して、おもりが自由にぶら下がるようにする。このおもりが非固定プレートに荷重を加えるので、その非固定プレートの変位を時間の関数として記録する。正確に3分経過後に、おもりを取り除く。次いで、剪断クリープコンプライアンスを次式により計算する:
以下の実施例でタックの値として報告されているものは、ニューヨーク州アミティビル(Amityville、NY)のテスティング・マシンズ・インコーポレーテッド(Testing Machines、Inc.)製のデジタル・ポリケン・プローブ・タック・テスター(Digital Polyken Probe Tack Tester)モデル80−02−01を使用して測定したものである。この測定機の設定値は以下のとおりである:速度0.5cm/秒;停止時間(dwell):2秒;モード:ピーク。ステンレス鋼製のプローブを使用する。この試験の結果は、プローブと試験片の表面との間の接着を破壊するのに必要な力である。この力は「タックのグラム」の単位で測定される。特に断らない限り、報告されている数値は、5個の独立した測定値を平均したものである。
以下の実施例に見られる鋼板への粘着力の値は、実施例において特に断らない限り、次の試験方法を用いて得たものである。この試験はASTM D3330−90に準拠しているが、そこでは、引張試験機を用いて180度の剥離角で定速引張したときの、基材からの剥離を表している。
この試験は、以下の点を除けば、上記の鋼板への粘着力試験方法−Aと同様にして実施する。試験のためにラミネートから幅2.54cmのストリップを切り出す。ステンレス鋼板は50/50(v/v)のn−ヘプタン/イソプロパノール溶液を用いて洗浄した。この試験片を、直径3.492cm(1.375インチ)で159.24gのローラーを用いて、それぞれの方向に1度だけロールがけする。結果はg/2.54cmの単位で報告する。
以下の実施例に見られるビトロ・スキンへの粘着力の値は、次の試験方法を用いて得たものである。この試験はASTM D3330−90に準拠しているが、そこでは、引張試験機を用いて180度の剥離角で定速引張したときの、基材からの剥離を表している。
以下の実施例に見られる皮膚パネルデータは、次の試験方法を用いて得たものである。
皮膚への粘着力をヒトの治験参加希望者により測定する。試験するラミネートを、1.3cm×7.6cmのストリップに切り取り、角を丸める。このストリップを、選択した数、通常5〜6人の治験参加希望者の背中に貼り付ける。試験片の貼り付けおよび剥離の際には、治験参加希望者は腹臥位で横たわり、両腕は脇腹に、頭は一方に傾ける。1人に対して、それぞれの試料の試験片2枚または3枚を脊柱の両側に、それぞれのストリップの長さ方向が脊柱に対して直角になるように貼り付ける。これらの試験片は、皮膚を伸ばしたり引っ張ったりすることなく貼り付ける。ストリップは、2.0kgのローラーを用いて1回だけ押さえつける。
感圧接着剤のリフト試験は、皮膚粘着力試験に伴い、貼り付け後に試験片が身体から試験途中に分離してしまう程度を主観的に評価するものである。皮膚粘着力を24時間および72時間後に試験する直前に、試験片を肉眼で観察して、試験片の縁部が皮膚から分離している程度を調べる。それぞれの試験片に、以下の尺度を用いて0から5までの数字による評点をつける:
0=めくれ観察されず
1=極めてわずかな縁のめくれ
2=25%までの縁のめくれ
3=26〜50%の縁のめくれ
4=51〜75%の縁のめくれ
5=76〜100%の縁のめくれ。
感圧接着剤の残留試験は、皮膚粘着力試験に伴い、試験片を皮膚から剥離させた後に皮膚の上に残される感圧接着剤の量を主観的に評価するものである。それぞれのストリップのすぐ下にある皮膚を肉眼で観察して、感圧接着剤が接触していた面積の内で感圧接着剤が残留している程度を調べる。それぞれの試験片に、以下の尺度を用いて0から5までの数字による評点をつける:
0=残留物観察されず
1=極めてわずかな残留物
2=残留物が試験面積の25%まで
3=残留物が試験面積の26〜50%
4=残留物が試験面積の51〜75%
5=残留物が試験面積の76〜100%。
皮膚刺激試験は、皮膚粘着力試験に伴い、試験片を剥離させた後に観察される皮膚刺激の程度を主観的に評価するものである。それぞれのストリップのすぐ下にある皮膚を肉眼で観察する。それぞれの試験片に、以下の尺度を用いて0から4までの数字による評点をつける:
0=発赤または刺激なし
1=ほとんどわからない程度のわずかな発赤
2=明らかな発赤
3=明らかな発赤で、丘疹の可能性および/またはわずかな盛り上がり(浮腫)
4=次のものの複合:紫斑、複数の丘疹、浮腫、紅斑。
以下の実施例に見られる皮膚浸透データは、次の試験方法を用いて得たものである。ヌードマウスの皮膚またはヒト死体の皮膚のいずれかに対して拡散セルを使用する。
以下の実施例で報告されるインヘレント粘度(IV)の値は、慣用の手段を用いて測定したが、それには27℃に調節した水浴中でキャノン・フェンスケ(Cannon−Fenske)#50粘度計を使用し、ポリマー溶液10ミリリットルが流下する時間を測定する(特に断らない限り、エチルアセテート中のポリマーの量は、0.15g/デシリットルである)。使用した装置および従った試験手順は、F.W.ビルマイヤー(Billmeyer)著「テキストブック・オブ・ポリマー・サイエンス(Textbook of Polymer Science)第2版」(ワイリー・インターサイエンス(Wiley Interscience)、1971年)第84および85頁に詳細に記載されている。
手術用ドレープに感圧接着剤を押しつけるための方法
剥離ライナーを剥がしたラミネート化感圧接着剤の試料を、手術の間にドレープの上に腕または肘によってかかる圧力を模したおもりを使って、手術用ドレープの上に押しつけた。縦横ともに7.62センチメートル(cm)を超える正方形または長方形を、その感圧接着剤の試料から切り出した。このサイズは、銀製の8.82キログラム(kg)のおもりの底面よりは大きいものであった。感圧接着剤の試料をオハイオ州シンシナティ(Cincinnati、OH)のスタンダード・テクスタイル・カンパニー(Standard Textile Co.)から市販されているコンペル(COMPEL)(商標)ドレープの上に置き、しわのないようにした。感圧接着剤試料を貼り付けたドレープを予め37℃に加熱しておいた炉の中で、予め加熱しておいた大きな金属スラブの上に置き、予め加熱しておいた銀製の8.82kgのおもりを、ドレープ試料の感圧接着剤の側の上に載せた。予め加熱した追加のおもり(1つが2.20kg、1つが11.02kg、そしてもう1つが8.82kg)を最初の8.82kgのおもりの上に置いて、全体を30.87kgとしたが、これによってドレープ上の感圧接着剤試料の上に13.79×103Paの圧力がかかることになった。この構成で5分間加熱した。次いでおもりを除き、手術用ドレープに付着させたそれぞれの感圧接着剤の試料は洗濯することが可能となった。
それぞれの手術用ドレープに付着させた感圧接着剤の試料を、143.325kg(65ポンド)の負荷で、市販の洗濯機(ルイジアナ州ケナー(Kenner、La)のピレリン・ミルノア・コーポレーション(Pillerin Milnor Corp.)のミルノア(Milnor)35洗濯機36021BWE/AEA型)を用いて洗濯した。これらの試料は外科用衣料のための典型的な洗濯サイクルに従って処理した:(a)2分間のアルカリフラッシュを2回、1回は冷水、1回は温水と冷水に分割、使用液はソーラー・ブライト(SOLAR BRITE)(商標)コマーシャル・リキッド・ラウンドリー・アルカリ(Commercial Liquid Laundry Alkali)(ミネソタ州セントポール(St.Paul、MN)のエコラブ・インコーポレーテッド(Ecolab Inc.));2分間温水フラッシュ、8分間温水洗剤/石けん水洗浄、使用液はソーラー・ブライト(SOLAR BRITE)(商標)コマーシャル・リキッド・ラウンドリー・アルカリ(Commercial Liquid Laundry Alkali)およびデタージェント1(DETERGENT 1)(商標)コマーシャル・リキッド・ラウンドリー・デタージェント(Commercial Liquid Laundry Detergent)(エコラブ・インコーポレーテッド(Ecolab Inc.));2分間温水フラッシュ、8分間温水漂白、使用液はオキシ・ブライト(OXYBRITE)(商標)ブリーチ(Bleach)(エコラブ・インコーポレーテッド(Ecolab Inc.));3回の2分間すすぎ、1回は温水、2回は温水と冷水に分割;4分間冷水サワー/ソフトリンス、使用液はサワーVII(SOUR VII)(商標)アシッド・サワー(エコラブ・インコーポレーテッド(Ecolab Inc.))およびソー・フレッシュ(SO−FRESH)(商標)フレッシュナー(Freshener)(エコラブ・インコーポレーテッド(Ecolab Inc.))、そして6分間の脱水による過剰な液体の除去。
直接接種試験(Direct Inoculation Assay)(定性的)
ラミネート化した感圧接着剤の試料を、5cm2の円形ダイを使用して切り出した。紙の剥離ライナーを剥がした。滅菌したトランスポア(TRANSPORE)(商標)クリア・ファースト・エイド・テープ(Clear First Aid Tape)(ミネソタ州セントポール(St.Paul、MN)のスリーエム・カンパニー(3M Company)から市販)をポリエーテルポリエステルバッキングに上に無菌的に置いて、感圧接着剤の試料に、より丈夫なバッキングを加えた。これらの試料を、感圧接着剤の側を上にして、ラベル化した6ウェルの組織培養プレートの底面に置いた。これらの試料に、メリーランド州ロックビル(Rockville、MD)のアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション(American Type Culture Collection)から「ATCC10741」として市販されているエンテロコッカス・ファエカリス(Enterococcus faecalis)の懸濁液50μLを接種したが、感圧背着剤の表面全体に均一に3〜4μLの液滴を滴下して約9.0×108cfu/mLの菌密度とした。接種した試料を37℃で加湿したインキュベーターの中に入れ、所定の時間ポイントである0.5、1、2および3時間に達するまで培養した。時間ポイントに達したらその試料をインキュベーターから取り出し、それぞれの試料ウェルの中に、0.1%のチオ硫酸ナトリウムと共に2mLのブレイン・ハート・インフュージョン・ブロス(Brain Heart Infusion broth)(メリーランド州スパークス(Sparks)のベクトン・ディッキンソン・アンド・カンパニー(Becton Dickinson and Company)から市販)を加えた。この0.1%のチオ硫酸ナトリウムがヨウ素の活性を中和させた。それぞれのウェルにブロスを加えたら、プレートをインキュベーターに戻し、一夜おいた。翌日、プレートのそれぞれのウェルの中のドレープの試料の下からの混合アリコートの光学密度を測定して、菌の増殖/非増殖の終点を求めた。完全殺菌(非増殖)までの時間を記録した。
以下の実施例において、いくつかのコーティング配合では「乾燥」コポリマーを調製している。乾燥コポリマーは、剥離ライナーの上にコポリマーの溶液をナイフコーティングすることによって調製する。剥離ライナーにコーティングしたコポリマーを炉の中で高温(120〜150℃)で乾燥させ、溶媒を除去し、残存モノマーのレベルを低下させる。次いで乾燥コポリマーを剥離ライナーから剥がして、容器に貯蔵する。
以下の実施例で使用したPyEAは、次の一般的な方法に従って調製した。1リットルの3口丸底フラスコに、パドル形撹拌機、温度調節器付き温度計、水冷コンデンサー付きディーン・スターク(Dean Stark)トラップおよび電熱マントルヒーターを取り付ける。このフラスコに、N−(ヒドロキシエチル)ピロリジン−2−オン(260g、2モル)、アクリル酸(290g、4モル)、トルエン(300mL)、p−トルエンスルホン酸水和物(26g、0.14モル)、4−メトキシフェノール(2g)および銅粉(1g)を加えた。攪拌を開始し、フラスコの内容物を加熱してトルエンがコンデンサーで還流するようにする。エステル化反応(4.5時間)の間に、約122mLの水がトラップに集まった。この反応容器の内容物をロータリーエバポレーターで濃縮すると、粗製物が褐色の液状物として得られた。この液状物を、6インチ(15.2cm)のウイグルー(Vigreux)カラム/水冷コンデンサーを使用して、真空下で蒸留した。最初の溜出分(アクリル酸)は廃棄し、その後でPyEAを集めたが、その沸点は水銀柱0.2mmの真空で115〜120℃であった。260gのPyEAが無色透明な液状物として得られた。核磁気共鳴分光法による分析で、この物質の純度は95%であることがわかった。PyEAのそれぞれのロットでの純度と、PyEAの所望の重量比を用いて、特定のコポリマーを合成する際に使用するPyEAの量を求める。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート(60/40;IV=0.505)
イソオクチルアクリレート(180g)、ピロリドノエチルアクリレート(120g)、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)(0.6g)、エチルアセテート(291g)、およびイソプロピルアルコール(9g)を1リットルのガラス瓶に入れた。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、45℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。固形分パーセントの測定値は47.9%であった。インヘレント粘度は0.505dL/gであった。このコポリマーの一部を、フィルムの上に濡れ時厚み9ミル(229μm)でコーティングした。そのフィルムを炉で乾燥させた。感圧接着剤コーティングのコンプライアンスを、前記の試験方法を用いて測定すると、3.0×10-5cm2/ダインであることが判った。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/メチルアクリレート(40/40/20;IV=0.496)
イソオクチルアクリレート(120g)、ピロリドノエチルアクリレート(120g)、メチルアクリレート(60g)、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)(0.6g)、エチルアセテート(263g)、およびイソプロピルアルコール(13.8g)を1リットルのガラス瓶に入れた。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、45℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。固形分パーセントの測定値は50.3%であった。インヘレント粘度は0.496dL/gであった。このコポリマーの一部を、フィルムの上に濡れ時厚み9ミル(229μm)でコーティングした。そのフィルムを炉で乾燥させた。感圧接着剤コーティングのコンプライアンスを、前記の試験方法を用いて測定すると、0.8×10-5cm2/ダインであることが判った。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(54/36/10;IV=0.45)
イソオクチルアクリレート(162g)、ピロリドノエチルアクリレート(108g)、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(30g)、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)(0.6g)、エチルアセテート(291g)、およびイソプロピルアルコール(9g)を1リットルのガラス瓶に入れた。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、45℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。固形分パーセントの測定値は48.2%であった。インヘレント粘度は0.45dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/2−ポリスチリルエチルメタクリレートマクロモノマー(58.8/39.2/2;IV=0.99)
イソオクチルアクリレート(176.6g)、ピロリドノエチルアクリレート(117.6g)、シクロヘキサン中固形分50%としての2−ポリスチリルエチルメタクリレートマクロモノマー(12g、米国特許第5,057,366号のモノマーC−2の方法に従って調製したもの)、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)(0.6g)、およびエチルアセテート(300g)を1リットルのガラス瓶に入れた。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、45℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。瓶を取り出して開封し、エチルアセテート25g中の0.6gの2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)を添加した。上記と同様にして瓶の酸素除去してから、密封して、45℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。このポリマー溶液をエチルアセテート(125g)で希釈してから混合して均一な液とした。固形分パーセントの測定値は36.5%であった。インヘレント粘度は0.99dL/gであった。このコポリマーの一部を、2ミル(51μm)のポリエチレンフィルムの上にコーティングした。このフィルムを炉の中で110゜F(43℃)で20分間乾燥させた。感圧接着剤コーティングのコンプライアンスを、前記の試験方法を用いて測定すると、1.4×10-5cm2/ダインであることが判った。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(56/37/7;IV=1.02)
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(14g)およびエチルアセテート(200g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(112g)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.40g)、およびピロリドノエチルアクリレート(74g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート(76.2g)を加えて固形分が約42%になるまで希釈し、一夜混合した。インヘレント粘度は1.02dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(57/38/5;IV=0.61)
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(12.5g)、エチルアセテート(302.27g)、およびメタノール(15.91g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(142.5g)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.50g)、およびピロリドノエチルアクリレート(95.0g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に23時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート(85.20g)およびメタノール(4.48g)を加えて固形分が約38%になるまで希釈し、次いで一夜混合した。インヘレント粘度は0.61dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(57/38/5;IV=0.68*)
イソオクチルアクリレート(142.5g)、ピロリドノエチルアクリレート(95g)、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(12.5g)、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル(V−65の0.5g)、およびエチルアセテート(375g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れた。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、45℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。瓶を取り出し、開封して、0.5gの2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリルを添加した。上記と同様にして瓶の酸素除去してから、密封して、45℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。エチルアセテート中0.30g/dLで測定したインヘレント粘度は0.68dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(57/38/5;IV=0.85)
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(10g)、エチルアセテート(183.7g)、およびイソプロピルアルコール(0.9g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(114g)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.40)、およびピロリドノエチルアクリレート(76g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に40時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート(91.13g)およびメタノール(0.45g)を加えて固形分が約42%になるまで希釈し、次いで一夜混合した。インヘレント粘度は0.85dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(57/38/5;IV=1.05)
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(12.5g)、エチルアセテート(226.2g)、およびメタノール(4.2g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(142.5g)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.50g)、およびピロリドノエチルアクリレート(95g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート(173.55g)およびメタノール(3.47g)を加えて固形分が約38%になるまで希釈し、次いで混合して均一にした。インヘレント粘度は1.05dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(57/38/5;IV=1.13)
エチルアセテート(325g)、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(15g)および2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)(0.60g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してすべての原料を溶解させた。イソオクチルアクリレート(171g)およびピロリドノエチルアクリレート(114g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、45℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。瓶を取り出し、開封して、0.6gの2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)を添加した。上記と同様にして瓶の酸素除去してから、密封して、45℃にした回転式水浴中に23時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート(164.5g)を加えて固形分が約38%になるまで希釈した。インヘレント粘度は1.13dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(57/38/5;IV=1.24)
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(12.5g)、エチルアセテート(208.7g)、およびメタノール(4.3g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(142.5g)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.50g)、およびピロリドノエチルアクリレート(95g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート(190.99g)およびメタノール(3.90g)を加えて固形分が約38%になるまで希釈し、次いで混合して均一にした。インヘレント粘度は1.24dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(58/39/3;IV=0.50)
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(6g)、エチルアセテート(294g)、およびイソプロピルアルコール(6g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(116g)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.40g)、およびピロリドノエチルアクリレート(84.8g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。インヘレント粘度は0.50dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(58/39/3;IV=0.81)
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(6g)、エチルアセテート(198g)、およびイソプロピルアルコール(2g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(116g)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.40g)、およびピロリドノエチルアクリレート(78g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート(75.4g)およびイソプロピルアルコール(0.76g)を加えて固形分が約42%になるまで希釈し、次いで混合して均一にした。インヘレント粘度は0.81dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(58/39/3;IV=1.02)
エチルアセテート(198g)、イソプロピルアルコール(2.0g)およびポリメチルメタクリレートマクロモノマー(6g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(116g)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.40g)、およびピロリドノエチルアクリレート(78g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート(99g)およびイソプロピルアルコール(1g)を加えて固形分が約40%になるまで希釈し、次いで混合して均一にした。インヘレント粘度は1.02dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(58/39/3;IV=1.08)
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(6g)およびエチルアセテート(234.8g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(116g)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.40g)、およびピロリドノエチルアクリレート(78g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート(41.4g)を加えて固形分が約42%になるまで希釈し、次いで混合して均一にした。インヘレント粘度は1.08dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(59/39/2;IV=0.95)
エチルアセテート(174.0g)、イソプロピルアルコール(3.6g)およびポリメチルメタクリレートマクロモノマー(4g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(118g)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.4g)、およびピロリドノエチルアクリレート(80.8g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート(119.95g)およびイソプロピルアルコール(2.45g)を加えて固形分が約40%になるまで希釈し、次いで混合して均一にした。インヘレント粘度は0.95dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(59/39/2;IV=1.12)
エチルアセテート(352.8g)、イソプロピルアルコール(7.2g)およびポリメチルメタクリレートマクロモノマー(4.8g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(141.6g)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.48g)、およびピロリドノエチルアクリレート(93.6g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。インヘレント粘度は1.12dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(59/39/2;IV=1.24)
エチルアセテート(198g)、イソプロピルアルコール(2g)およびポリメチルメタクリレートマクロモノマー(4g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(118g)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.4g)、およびピロリドノエチルアクリレート(83.4g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に25時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート(169.7g)およびイソプロピルアルコール(1.71g)を加えて固形分が約40%になるまで希釈し、次いで混合して均一にした。インヘレント粘度は1.24dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(67/28/5;IV=1.38)
エチルアセテート(325g)およびポリメチルメタクリレートマクロモノマー(15g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(201g)、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)(0.60g)、およびピロリドノエチルアクリレート(84g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、45℃にした回転式水浴中に20時間入れておいた。瓶を取り出し、開封して、0.6gの2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)を添加した。上記と同様にして瓶の酸素除去してから、密封して、45℃にした回転式水浴中に28時間入れておいた。このポリマー溶液をエチルアセテート(164.5g)で希釈してから混合して均一な液とした。インヘレント粘度は1.38dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(77/18/5;IV=1.13)
エチルアセテート(325g)およびポリメチルメタクリレートマクロモノマー(15g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(231g)、2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)(0.60g)、およびピロリドノエチルアクリレート(54g)を添加した。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、45℃にした回転式水浴中に20時間入れておいた。瓶を取り出し、開封して、0.6gの2,2’−アゾビス(2,4−ジメチルバレロニトリル)を添加した。上記と同様にして瓶の酸素除去してから、密封して、45℃にした回転式水浴中に28時間入れておいた。このポリマー溶液をエチルアセテート(164.5g)で希釈してから混合して均一な液とした。インヘレント粘度は1.13dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(67/28/5;IV=0.52)
エチルアセテート(255g)およびポリメチルメタクリレートマクロモノマー(7.5g)をガラス瓶に入れ、混合してすべてのマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(100.5g)、ピロリドノエチルアクリレート(42g)および2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.4g)を添加した。この瓶に窒素を2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。瓶を取り出し、開封して、0.3gの2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)を添加した。上記と同様にして瓶の酸素除去してから、密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。インヘレント粘度は0.52dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ビニルアセテート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(62/15/20/3;IV=1.16)
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(5.25g)、エチルアセテート(232.0g)およびメタノール(9.67g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してすべてのマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(108.25g)、ピロリドノエチルアクリレート(27.9g)、ビニルアセテート(35g)および2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.35g)を添加した。この瓶に窒素を2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。このポリマー溶液をエチルアセテート(200.0g)およびメタノール(8.33g)で希釈して、混合し均質な液とした。インヘレント粘度は1.16dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ビニルアセテート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(62/15/20/3;IV=1.00)
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(5.25g)、ビニルアセテート(35g)、エチルアセテート(232g)およびメタノール(9.67g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してすべてのマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(108.25g)、ピロリドノエチルアクリレート(27.9g)、および2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.35g)を添加した。この瓶に窒素を2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。このポリマー溶液をエチルアセテート(122.3g)で希釈してから混合して均質な液とした。インヘレント粘度は1.00dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ビニルアセテート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(63/15/20/2;IV=1.21)
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(3.5g)、ビニルアセテート(35g)、エチルアセテート(232g)およびメタノール(9.67g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してすべてのマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(110.25g)、ピロリドノエチルアクリレート(27.9g)、および2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.35g)を添加した。この瓶に窒素を2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。このポリマー溶液をエチルアセテート(127.97g)で希釈してから混合して均質な液とした。インヘレント粘度は1.21dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ビニルアセテート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(62/15/20/3;IV=1.46)
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(5.25g)、エチルアセテート(220.5g)およびメタノール(2.23g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してすべてのマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(108.25g)、ピロリドノエチルアクリレート(27.9g)、ビニルアセテート(35g)および2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.35g)を添加した。この瓶に窒素を2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。このポリマー溶液をエチルアセテート(224.99g)およびメタノール(2.27g)で希釈して、混合し均質な液とした。インヘレント粘度は1.46dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ビニルアセテート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(63/15/20/2;IV=1.47)
ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(3.5g)、エチルアセテート(201.33g)およびメタノール(4.12g)を1リットルの褐色ガラス瓶に入れ、混合してすべてのマクロモノマーを溶解させた。イソオクチルアクリレート(110.25g)、ピロリドノエチルアクリレート(27.9g)、ビニルアセテート(35g)および2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.35g)を添加した。この瓶に窒素を2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。このポリマー溶液にエチルアセテート(239.76g)およびメタノール(4.90g)を加えて固形分が約28%になるまで希釈し、混合して均質な液とした。インヘレント粘度は1.47dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/アクリル酸/4−アクリロイルオキシベンゾフェノン(80/15/5/0.1)
イソオクチルアクリレート(19.2g)、ピロリドノエチルアクリレート(3.6g)、アクリル酸(1.2g)、4−アクリロイルオキシベンゾフェノン(0.11g)、2,2’アゾビス(イソブチロニトリル)(0.072g)、およびエチルアセテート(36g)を組み合わせた。重合は55℃で24時間かけて行った。得られたポリマー溶液をエチルアセテート(19g)およびイソプロピルアルコール(1g)を用いて希釈して、固形分30パーセントとした。このポリマー溶液をシリコーン剥離ライナーの上にコーティングし、65℃で15分間乾燥させた。乾燥させた感圧接着剤コーティングの厚みは50μmであった。この乾燥させたコーティングをフュージョン(Fusion)H電球を使用し、全照射量140mJ/cm2でUV架橋させた。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/アクリル酸/4−アクリロイルオキシベンゾフェノン(80/18/2/0.1)
イソオクチルアクリレート(19.2g)、ピロリドノエチルアクリレート(4.32g)、アクリル酸(0.48g)、4−アクリロイルオキシベンゾフェノン(0.11g)、2,2’アゾビス(イソブチロニトリル)(0.072g)、およびエチルアセテート(36g)を組み合わせた。重合は55℃で24時間かけて行った。得られたポリマー溶液をエチルアセテート(19g)およびイソプロピルアルコール(1g)を用いて希釈して、固形分30パーセントとした。このポリマー溶液をシリコーン剥離ライナーの上にコーティングし、65℃で15分間乾燥させた。乾燥させた感圧接着剤コーティングの厚みは50μmであった。この乾燥させたコーティングをフュージョン(Fusion)H電球を使用し、全照射量140mJ/cm2でUV架橋させた。
25%のエチルオレエートを含むコーティングを有する一連の感圧接着剤でコーティングしたシート材料を、実施例5、6、8、9および11〜18のコポリマーを使用して調製した。以下の一般的な手順を用いた。濡れ状態のコポリマーを剥離ライナーの上に10ミル(254μm)の濡れ時厚みでコーティングし、次いで250゜F(121℃)の炉の中で20分間乾燥させた。乾燥させたコポリマーを剥離ライナーから剥がし、そして、後ほど使用するまでガラス容器の中に保存しておいた。乾燥させたコポリマー(60g)、エチルオレエート(20g)、およびエチルアセテート(75g)をガラス容器の中で組み合わせた。この容器を密封して、ローラーミキサーに一夜かけた。得られた配合物を、剥離ライナーの上に濡れ時厚みが16〜21ミル(406〜533μm)になるようにコーティングした。このコーティングした剥離ライナーを5分間環境条件下で乾燥させてから、炉の中で110゜F(43℃)で4分間、185゜F(85℃)で2分間、そして225゜F(107℃)で2分間乾燥させた。環境温度にまで冷却してから、このコーティングしたライナーを、両面コロナ処理ずみの3ミル(76μm)のポリエチレンバッキングの上に積層させた。このラミネートは、試験にかけるまでは密封したポーチの中に保存した。コンプライアンス、タック、ビトロ・スキン(VITRO−SKIN)(商標)基材への粘着力、およびステンレス鋼板への粘着力を、先に記した試験方法を用いて測定した。結果を下の表2に示すが、これには使用したコポリマーおよび乾燥後のコーティングの厚みも示している。これらの材料については、先に述べた方法を使用した皮膚パネルでの試験も行った。その結果は下の表3に示すが、ここで「剥がれ落ち(fall−off)」とは、その時点で粘着力を測定するよりも前に皮膚から剥がれ落ちてしまったストリップの数を示している。
25%のエチルオレエートを含むコーティングを有する一連の感圧接着剤でコーティングしたシート材料を、実施例22〜26のコポリマーを使用して調製した。実施例29〜40の一般的な手順を使用した。コンプライアンス、タック、ビトロ・スキン(Vitro−Skin)基材への粘着力、およびステンレス鋼板への粘着力を、先に記した試験方法を用いて測定した。結果を下の表4に示すが、これには使用したコポリマーおよび乾燥後のコーティングの厚みも示している。これらの材料については、先に述べた方法を使用した皮膚パネルでの試験も行った。得られた結果を下の表5に示す。
乾燥させたコポリマー(5.035gのIOA/PyEA/PMMAMac(67/28/5;IV=1.38)、実施例19)、アテノロール(0.226g)、ラウラミンオキシド(0.128g)、カプリル酸(2.143g)および溶媒(11.038gのエチルアセテート/メタノール(90/10))を組み合わせ、プラットフォームシェーカー上で一夜混合させて、均質なコーティング配合物を得た。この配合物を、シリコーン剥離ライナーの上に、濡れ時厚みが15ミル(381μm)になるようにコーティングした。このコーティングした剥離ライナーを、炉の中で110゜F(43℃)で5分間乾燥させ、次いで環境条件下で1時間風乾させた。こうして得られた感圧接着剤コーティングには、3.0パーセントのアテノロール、1.7パーセントのラウラミンオキシドおよび28.5パーセントのカプリル酸が含まれていた。次いでこのコーティングしたライナーをバッキング(コートラン(COTRAN)(商標)、3M・カンパニー(3M Company)製のポリオレフィンフィルム)に積層させた。
実施例46の一般的な方法を使用して、一連の経皮的に薬物を送達するためのデバイスを調製した。すべての場合において、感圧接着剤コーティングには、3.0重量%のアテノロールを含み、使用したコポリマーはIOA/PyEA/PMMAMac(67/28/5;IV=0.52、実施例21)であった。以下の表7には、添加物の種類と量を示している。2.0cm2のパッチからヒト死体の皮膚への浸透を前述の試験方法を用いて測定した。レセプター流体のサンプルは6、12および24時間目に採取した。24時間累積フラックスおよびパーセント薬物浸透の平均値を、下記の表7に示すが、ここでそれぞれの値は独立した3つの測定の平均値である。
乾燥させたコポリマー(3.967g、IOA/PyEA/PMMAMac(67/28/5;IV=1.38)、実施例19)、メントール(1.272g)、プロピレングリコール(1.2863g)、テストステロン(0.2405)および溶媒(18.0gのエチルアセテート/メタノール(90/10))を組み合わせ、プラットフォームシェーカー上で混合させて、均質なコーティング配合物を得た。この配合物を、シリコーン剥離ライナーの上に、濡れ時厚みが22ミル(559μm)になるようにコーティングした。このコーティングした剥離ライナーを、環境温度で1分間乾燥させてから、炉の中で110゜F(43℃)で10分間乾燥させた。乾燥中にメントールの15パーセントおよびプロピレングリコールの44パーセントが失われると仮定すると、得られる感圧接着剤コーティングには、4パーセントのテストステロン、18パーセントのメントール、12パーセントのプロピレングリコールおよび66パーセントのコポリマーが含まれる。(注:「乾燥時の損失」因子は、通常の乾燥実験により、当業者ならば容易に求めることが可能である。すなわち、既知の量の添加物を含む配合物を剥離ライナーの上にコーティングし、調節条件下でそのコーティングした剥離ライナーを乾燥させ、残ったコーティング中の添加物の量を測定し、乾燥による損失量を計算する。)コーティングしたライナーを3ミル(76μm)のポリエチレンバッキングに積層させた。
コポリマー(IOA/PyEA/MA;60/20/20、実施例2)を、剥離ライナーの上に濡れ時厚みが15ミル(381μm)になるようにコーティングした。このコーティングしたライナーは、炉の中で110゜F(43℃)で4分間、185゜F(85℃)で2分間、そして225゜F(107℃)で15分間乾燥させた。乾燥させたコポリマーを剥離ライナーから剥がし、配合に使用するまで保存しておいた。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(58/39/3;IV=0.92)
1ガロン(3.8L)のガラス瓶の中で、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(36.48g)、エチルアセテート(1485g)、イソオクチルアクリレート(704.7g)、ピロリドノエチルアクリレート(473.88g)、および2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(2.43g)を組み合わせて、マスターバッチを調製した。得られた溶液を均等に分割して、6つの1クオート(0.95L)の褐色ガラス瓶に入れた。これらの瓶に窒素を2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。24時間目に瓶を回転式水浴から取り出し、開封して、再び1ガロン(3.8L)のガラス容器の中で合流させた。得られた溶液の固形分パーセントは42.2%であった。インヘレント粘度は0.92dL/gであった。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ビニルアセテート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(62/15/20/3;IV=0.78)
1ガロン(3.8L)のガラス瓶の中で、ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(34.02g)、エチルアセテート(1519.02g)、メタノール(44.28g)、イソオクチルアクリレート(703.08g)、ピロリドノエチルアクリレート(170.1g)、ビニルアセテート(226.8g)および2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(2.268g)を組み合わせて、マスターバッチを調製した。得られた溶液を均等に分割して、6つの1クオート(0.95L)の褐色ガラス瓶に入れた。これらの瓶に窒素を2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、55℃にした回転式水浴中に24時間入れておいた。24時間目に瓶を回転式水浴から取り出し、開封して、再び1ガロン(3.8L)のガラス容器の中で合流させた。得られた溶液の固形分パーセントは37.4%であった。インヘレント粘度は0.78dL/gであった。
フェンタニル(0.3703g)をメタノール(2.9937g)に添加し、混合してすべてのフェンタニルを溶解させた。この溶液に、コポリマー(3.0446gの乾燥させたイソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルアクリレート/ポリメチルメタクリレートマクロモノマー(58/39/3;IV=0.92)、実施例86)、メチルラウレート(1.5005g)、およびエチルアセテート(12.0089g)を添加し、混合して均一なコーティング配合物を得た。このコーティング配合物を、剥離ライナー(ダウベルト(Daubert)164Pシリコーンコーテッド剥離ライナー)の上に、濡れ時厚みが24ミル(609.6μm)になるように、ナイフコーティングした。このコーティングしたライナーを炉の中で110゜F(43℃)で4分間、185゜F(85℃)で2分間、そして225゜F(107℃)で2分間乾燥させた。得られたコーティングには、7.5パーセントのフェンタニルおよび30.5パーセントのメチルラウレートが含まれていた。このコーティングしたライナーを、バッキング(スコッチパック(SCOTCHPAK)(商標)1012ポリエステルフィルムラミネート;3M・カンパニー(3M Company)から入手可能)の上に積層した。ヒト死体の皮膚に対する浸透は、先に述べた試験方法を用いて測定した。得られた結果を下の表12に示す。
実施例88の一般的な方法を使用して、フェンタニルの量、柔軟化剤の量、柔軟化剤の種類、およびコポリマーを変化させた一連の経皮送達デバイスを調製した。フェンタニルの重量パーセント、柔軟化剤の重量パーセント、柔軟化剤の種類およびコポリマーの種類を、下の表11に示す。それぞれの配合で100重量パーセントまでのバランス量がコポリマーである。略号のMLおよびIPMは、それぞれメチルラウレートおよびイソプロピルミリステートに対して使用したものである。ヒト死体の皮膚に対する浸透は、先に述べた試験方法を用いて測定した。得られた結果を下の表12に示す。
IOA/PyEA(60/40)感圧接着剤コポリマーへの薬物の溶解性
IOA/PyEA(60/40)感圧接着剤コポリマー中へのいくつかの薬物の溶解性を、以下に詳述する加速法を用いて測定した。IOA感圧接着剤ホモポリマー中への薬物の溶解性を比較のために使用した。IOA/PyEAコポリマーおよびIOAホモポリマーのいずれも、実施例1で調製したコポリマーのための調製と実質的に同じ方法を用いて調製した。
Cは、溶媒除去後の感圧接着剤中の薬物の目的とする濃度であり;
CDSは、薬物ストック溶液中の薬物の濃度であり;
CPSは、ポリマーストック溶液中の感圧接着剤の濃度であり;
WDSは、薬物ストック溶液の重量(g)であり;そして
WPSは、感圧接着剤ストック溶液の重量(g)である。
不均一系システム内での薬物の感圧接着剤中への吸収を測定することによって、2種類のPSAの中への薬物のレリセトロン(lerisetron)の溶解性を測定した。レリセトロンをHBSS緩衝液/エタノール(85:15(w/w))のレセプター溶液に、初期濃度が7.94mg/10mLになるように溶解させた。このレセプター溶液へのレリセトロンの100%飽和濃度は、9.93mg/10mLである。決められた重量の感圧接着剤を10mLのレセプター溶液に加え、そのレセプター溶液を4時間攪拌した。4時間の攪拌の後、レセプター溶液中のレリセトロン濃度を、標準のHPLC技術を用いて測定した。溶液中での最初のレリセトロンの量と最後のレリセトロンの量との差が、感圧接着剤に吸収された量だと考えられる。レセプター溶液と感圧接着剤との間の分配係数を計算することができる。したがって、感圧接着剤中へのレリセトロンの溶解性は、分配係数と先に調べたレセプター溶液中へのレリセトロンの溶解性とをベースにして求めることができる。
PyEAとIOAとのコポリマーの調製
125gのガラス瓶に、イソオクチルアクリレート(IOA)、ピロリドノエチルアクリレート(PyEA)、2,2’−アゾビス(2’メチル−ブチロニトリル)、エチルアセテート、およびメタノールを表14に示した量で仕込んで、4種類のコポリマーを調製した。この内容物を、窒素を1リットル/分の流速で35秒間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、57℃にした回転式水浴中に24時間入れておき、実質的に完全に重合を行わせた。コポリマーは場合によっては、エチルアセテートおよびメチルアルコールを用いてさらに希釈した。固形分パーセントおよびインヘレント粘度を測定した結果を下の表14に示す。
2gのヨウ素および2.4gのヨウ化ナトリウムを、10mLのエタノールと混合してから、実施例100〜103のIOA/PyEAコポリマーに添加して、次の重量%で表される配合物を得た:2パーセントのヨウ素、2.4パーセントのヨウ化ナトリウムおよび95.6パーセントのIOA/PyEAコポリマー。
イソオクチルアクリレート/ピロリドノエチルメタクリレート(60/40)
イソオクチルアクリレート(120g)、ピロリドノエチルメタクリレート(80g)、2,2’−アゾビス(2−メチルブチロニトリル)(0.3g)、エチルアセテート(194g)、およびイソプロピルアルコール(6g)を1リットルのガラス瓶に入れた。この瓶に窒素を1リットル/分の流速で2分間流してパージし、酸素除去をした。瓶を密封して、55℃にした回転式水浴中に40時間入れておいた。固形分パーセントの測定値は45.8%であった。エチルアセテート中0.20g/dLで測定したインヘレント粘度は0.62dL/gであった。
Claims (6)
- (a)アルキル基中に4〜12個の炭素原子を含むアルキルアクリレートおよびアルキル基中に4〜12個の炭素原子を含むアルキルメタクリレートからなる群より選択される少なくとも1種のAモノマー、および
(b)ピロリドノエチルアクリレートおよびピロリドノエチルメタクリレートからなる群より選択される少なくとも1種のピロリドンモノマー、
を含むコポリマーを含む感圧接着剤組成物。 - 前記Aモノマーが、イソオクチルアクリレート、2−エチルヘキシルアクリレート、ブチルアクリレート、およびシクロヘキシルアクリレートからなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ピロリドンモノマーがピロリドノエチルアクリレートである、請求項1に記載の組成物。
- 前記コポリマーがマクロモノマーをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が治療すべき適応症に対して治療的に有効な量を送達するような量の薬物をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- バッキングおよび請求項5に記載の組成物を含む経皮送達デバイスであって、前記組成物が前記バッキングの表面の少なくとも一部にコーティングされている経皮送達デバイス。
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