JP4031814B2 - ピペリジニルカルボニル−ピロリジンおよびメラノコルチンアゴニストとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明のMCR4アゴニスト化合物の所望の特性としては、以下に詳述される所望のMCR4効力;以下に詳述されるMCR1、および/またはMCR5、および/またはMCR3と対比したMCR4の選択性;所望のMC4R効力ならびに、MCR1、および/またはMCR5、および/またはMCR3と対比したMCR4の選択性の両方;優れた生物薬剤学的特性、例えば物理的安定性;溶解性;適当な代謝的安定性が挙げられる。
本発明は式(I)
式中、R1は-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、アリール、-(C1-C2)アルキルアリール、複素環式、または-(C1-C2)アルキル複素環式基から選択され、
ここで上記R1基の各々は、場合により、-(C1-C4)アルキル、-(CH2)m(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、-(CH2)mOR6、CN、-C(O)OR6、-(CH2)mNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3また
はOCH2CF3から選択される1またはそれ以上の基で置換され:ここでm=0、1または2であり;
R3はH、-(C1-C6)アルキル、-(C2-C6)アルケニル、-(C2-C6)アルキニル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C5-C8)シクロアルケニル、-(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、アリール、-(C1-C2)アルキルアリール、複素環式、または-(C1-C2)アルキル複素環式基から選択され:
ここで後の10個のR3基の各々は場合により、OH、-(C1-C4)アルキル、-(CH2)n(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、CN、-(CH2)NOR6または-(CH2)nNR7R8から選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでn=0、1または2であり;
R4はH、-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニル、-(C2-C4)アルキニル、-(CH2)p(C3-C5)シクロアルキル、-(CH2)p(C5)シクロ-アルケニル、ハロゲン、-(CH2)pOR6、-(CH2)pNR7R8、CN、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-(CH2)pNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3またはOCH2CF3基から選択され、ここでp=0、1または2であり;
R5は-(C1-C4)アルキル、-(C2-C4)アルケニル、-(C2-C4)アルキニル、-(CH2)p(C3-C5)シクロアルキル、-(CH2)p(C5)シクロ-アルケニル、ハロゲン、-(CH2)pOR6、-(CH2)pNR7R8、CN、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-(CH2)pNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3またはOCH2CF3基から選択され、ここでp=0、1または2であり;
またはR4およびR5は一緒になって、縮合した5-〜7-員の飽和または不飽和の環を形成してもよく;
R6、R7およびR8は各々独立して、H、CH3またはCH2CH3から選択され;
そしてここでR1およびR3の複素環式基は、O、NまたはSから独立して選択される4個までのヘテロ原子を含む4-〜10-員環系から独立して選択される。
上記リストNおよびOからの1または3個のヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5-〜6-員ヘテロアリール環は、ここでの使用のために好ましい。
好ましいR1複素環式環は、上記リストNおよびOからの1または2個のヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5-〜6-員ヘテロアリール環である。
より好ましいR1複素環式環は、1または2個のNヘテロ原子を含む単環式5-〜6-員ヘテロアリール環である。ここでの非常に好ましいR1複素環式環は、1または2個のNヘテロ原子を含む単環式6-員のヘテロアリール環、例えばピリジニルおよびピリミジニルである。
ここで特に好ましいR1ヘテロアリール基はピリジニル基である。
本明細書中で使用される用語「アリール」としては、6-〜10-員の炭素環式芳香族基、例えばフェニルおよびナフチルが挙げられる。
式(I)の化合物の製薬上許容される塩としては、その酸付加塩および塩基性塩が挙げられる。
式(I)の化合物の製薬上許容される塩は、必要に応じて、式(I)の化合物の溶液および所望の酸または塩基と一緒に混合することにより、容易に製造し得る。この塩は溶液から沈殿させ、濾過により回収してもよいし、または溶媒の蒸発により回収することができる。
酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩(besylate)、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、d-カンフルスルホン酸塩(camsylate)、クエン酸塩、サイクラミン酸塩(cyclamate)、エジシル酸塩、エシラート(esylate)、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート(gluceptate)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩(hibenzate)、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、沃化水素酸塩/沃化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸一水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタミン酸、サッカラート(saccharate)、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンナート(tannate)、酒石酸塩、トシル酸、トリフルオロ酢酸塩およびキシノホエート(xinohoate)が挙げられる。
酸および塩基の半塩、例えば半硫酸塩および半カルシウム塩もまた製造することができる。
適当な塩に関しては、StahlおよびWermuthのHandbook of Pharmaceutical Salts : Properties, Selection, and Use(Wiley-VCH, 2002)を参照のこと。
(i) 式Iの化合物を所望の酸または塩基と反応させる;
(ii) 式Iの化合物の適当な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、または所望の酸もしくは塩基を使用して適当な環状前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環する;または
(iii) 式Iの化合物のある塩を適当な酸または塩基と反応させることにより、または適当なイオン交換カラムにより別の塩に変換する。
1995)を参照のこと。単離された部位水和物は、水分子が有機分子に介在することにより互いとの直接の接触から分離されたものである。チャネル水和物において、水分子は、それらが他の水分子の隣にある格子チャネル(lattice channel)で存在する。金属イオン配位水和物において、水分子は金属イオンに結合する。
本発明の化合物は、前記で定義された式(I)の化合物、その多形体および晶癖、後記で定義されるそのプロドラッグおよび異性体(光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む) ならびに式(I)の同位体標識化合物を包含する。
第14巻, ACS Symposium Series(T.HiguchiおよびW.Stella)、ならびにBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987(E.B.Roche編、American Pharmaceutical Association)に記載されている。
H BundgaardのDesign of Prodrugs(Elsevier, 1985)に記載のような「プロ−部分」として当業者に知られている特定の部分と置換することにより製造することができる。
(i) 式Iの化合物がカルボン酸官能基(-COOH)またはそのエステルを含む場合、例えば式(I)の化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1-C8)アルキルにより置換される化合物;
(ii) 式(I)の化合物がアルコール官能基(-OH)、そのエーテルを含む場合、例えば式(I)の化合物のアルコール官能基の水素が-(C1-C6)アルカノイルオキシメチルにより置換された化合物、例えばR2=OHである場合、またはR3=-OH基により置換される場合、好ましくはここでプロドラッグはエーテルである;および
(iii) 式(I)の化合物が第一級または第二級アミノ官能基(-NH2または-NHR、ここでRはHではない)を含む場合、例えばR3=Hであり、その好ましいプロドラッグはそのアミドであり、例えば、場合によっては、式Iの化合物のアミノ官能基の一つまたは両方の水素が-(C1-C10)アルカノイル、好ましくは-(C1-C6)アルカノイル、より好ましくはメチル、エチルまたはプロピルアルカノイルにより置換されている化合物である。
エステルプロドラッグは、「Design of ester prodrugs to enhance oral absorption of poorly permeable compounds: Challenges to the discovery scientist」、Current Drug Metabolism, (2003), 4 (6), 461-485に詳細に記載されている。
上記実施例による置換基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、上述の参考文献に見出され得る。
最終的に、特定の式(I)の化合物は、それ自体、他の式(I)の化合物のプロドラッグとして作用し得る。
(i) 式(I)の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体(-CH3→-CH2OH);
(ii) 式(I)の化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体(-OR→-OH);
(iii) 式(I)の化合物が第三級アミノ基を含む場合、その第二級アミノ誘導体(-NR7R8→-NHR7または-NHR8、ここでR7およびR8は異なる基である);
(iv) 式(I)の化合物が第二級アミノ基を含む場合、その第一級アミノ誘導体(-NHR7→-NH2);
(v) 式(I)の化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体(-Ph→-PhOH);および
(vi) 式(I)の化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体(-CONH2→-COOH)。
d-乳酸塩もしくはl-リシン、またはラセミ体、例えばdl-酒石酸塩もしくはdl-アルギニンもまた包含される。
具体的に、式(I)で表される化合物の立体異性体混合物、または式(I)の化合物のジアステレオマー富化またはジアステレオマーの純粋な異性体、または式(I)の化合物の鏡像異性的富化または鏡像異性的に純粋な異性体が、本発明の範囲内に含まれる。
個々のエナンチオマーを製造/単離するための慣用の方法には適当な光学的に純粋な前駆体からのキラルな合成、または例えばキラルな高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用するラセミ体(または塩もしくは誘導体のラセミ体)の分割がある。
好ましくは、本発明は一般式(IA)の化合物、より好ましくは一般式(IC)の化合物、さらにより好ましくは一般式(IE)の化合物および特に一般式(IF)の化合物を提供する。
体、例えば18F、ヨウ素の同位体、例えば123Iおよび125I、窒素の同位体、例えば13Nおよび15N、酸素の同位体、例えば15O、17Oおよび18O、リンの同位体、例えば32P、ならびに硫黄の同位体、例えば35Sを含む。
11C、18F、15Oおよび13Nのようなポジトロンを放出する同位体で置換することは、基質受容体の占有率を測定するためのポジトロン断層法(PET)において有用である。
本発明の製薬上許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体で置換されたもの、例えばD2O、d6-アセトン、d6-DMSOがある。
そしてここでR1が複素環式基、または-(C1-C2)アルキル複素環式基である場合、上記複素環式基は独立して、O、NまたはSから選択される3個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5-〜6-員環系から選択される。
ここで上記R1基の各々は場合により、-(C1-C4)アルキル、ハロゲン、-(CH2)mOR6、CN、CF3、OCF3から選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでm=1または2であり;
R2はOHであり;
R3はH、-(C1-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、アリール、-(C1-C2)アルキルアリール、複素環式、または-(C1-C2)アルキル複素環式基から選択され、
ここで後の7個のR3基の各々は場合により、OH、-(C1-C4)アルキル、-(CH2)n(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、CN、-(CH2)NOR6または-(CH2)nNR7R8から選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでn=0、1または2であり;
R4はH、-(C1-C4)アルキル、-(CH2)p(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、-(CH2)pOR6、-(CH2)pNR7R8、CN、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-(CH2)pNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OC
F3またはOCH2CF3基から選択され、ここでp=0、1または2であり;
R5は-(C1-C4)アルキル、-(CH2)p(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、-(CH2)pOR6、-(CH2)pNR7R8、CN、-C(O)R6、-C(O)OR6、-C(O)NR7R8、-(CH2)pNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3またはOCH2CF3基から選択され、ここでp=0、1または2であり;
R6、R7およびR8は各々独立して、H、CH3またはCH2CH3から選択され;
ここでR3の複素環式基は、OまたはNから独立して選択される2個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5-〜6-員環系から選択され;
そしてここでR1の複素環式基は1個のNヘテロ原子を含む単環式5-〜6-員環系から選択
される。
そしてここでR3が複素環式基である場合、上記複素環式基は、OまたはNから独立して選択される2個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5-〜6-員環系から選択される。
R2はOHであり;
R3はH、-(C2-C6)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、-(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキルまたは複素環式基から選択され、そしてここで後の4個のR3基の各々は場合により、-OH、-(C1-C4)アルキル、-(CH2)n(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、-CN、-OR6または-(CH2)nNR7R8から選択される1またはそれ以上の基で置換され:ここでn=0、1または2であり;
R4はH、FまたはClから選択され;
R5はFまたはClから選択され;
R6、R7およびR8は各々独立して、H、CH3またはCH2CH3から選択され;
ここでR3の複素環式基は、OまたはNから独立して選択される2個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5-〜6-員環系から選択され;
そしてここでR1の複素環式基は1個のNヘテロ原子を含む単環式5-〜6-員環系から選択される。
上記で定義された、一般式(I)、好ましくは式(IA)、より好ましくは式(IC)、なおより好ましくは式(IE)および特に式(IF)で表される化合物の群が、本明細書中で好ましく、ここで存在する場合、R3の複素環式基は2個までのNヘテロ原子を含む単環式6-員環系である。
フェニル、ピリジルまたはピリミジニルから選択され、ここでR1はCH3、CH2CH3、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、CF3またはOCF3から選択される1またはそれ以上の基で場合により置換される。
たはピリジン-3-イル基から選択される。
ここでの使用のための好ましいR4基はH、FまたはClから選択され、そしてここでの使用のための好ましいR5基はFまたはClから選択される。
ここでの使用のためのR4およびR5置換基を有する好ましいフェニル基は、2,4-置換フェニル基(ここでR4およびR5基は各々独立して、FまたはClから選択される);または、4-一置換フェニル基(ここでR4はHであり、そしてR5はFまたはClである)である。
R3がHである場合、一般式(IC)、より好ましくは(IE)および特に(IF)の、本明細書中の化合物の好ましい群において、R1はフェニル、3-フルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニルまたはピリジン-2-イル基であり;R2はOHであり;そしてR4はHまたはFから選択され、そしてR5はFまたはClから選択される。
R3が以下に定義される複素環式基である場合、本明細書中の一般式(IC)、より好ましくは、(IE)および特に(IF)の好ましい群において、R1はフェニルまたはピリジン-2-イル基であり; R2は-OHであり;R3はピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジニル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イルまたはテトラヒドロピラン-4-イル基から選択される複素環式基であり;そしてR4およびR5は両方Fである。
R3がEt、i-Prまたはt-Buである本明細書中の好ましい化合物は、実施例1、5、6、8、9、10、13、15、22、40、50、51、52および53の化合物、ならびにその製薬上許容される塩、溶媒和物および水和物である。
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-クロロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-プロピルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリミジン-4-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-4-(4-クロロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(3フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリドならびにその製薬上許容される酸塩、溶媒和物および水和物。
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-クロロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-4-(4-クロロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
ならびにその製薬上許容される酸塩、溶媒和物および水和物。
[1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノンとしても公知の(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール(実施例1の化合物)および/またはその製薬
上許容される酸性塩、例えば[1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ピロリジン-3-イル]-(4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-メタノンHCI塩としても公知の(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド(実施例5の化合物)。
ここでR1は(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、アリール、(C1-C2)アルキルアリール、複素環式、または(C1-C2)アルキル複素環式基から選択され、
ここで上記R1基の各々は場合により、(C1-C4)アルキル、(CH2)m(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、(CH2)mOR6、(CH2)mNR7R8、CN、C(O)R6、C(O)OR6、CON(R7)2、(CH2)mNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3、OCH2CF3、SMeまたはSEtから選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでm=0、1または2であり;
R2はH、OHまたはOMeであり;
R3はH、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C5-C8)シクロアルケニル、(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、アリール、(C1-C2)アルキルアリール、複素環式、または(C1-C2)アルキル複素環式基から選択され、
ここで後の10個のR3基の各々は場合により、OH、(C1-C4)アルキル、(CH2)n(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、CN、(CH2)OR6、(CH2)nN(R7)2、SMeまたはSEtから選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでn=0、1または2であり;
R4およびR5は各々独立して、(C1-C4)アルキル、(C2-C4)アルケニル、(C2-C4)アルキニル、(CH2)p(C3-C5)シクロアルキル、(CH2)p(C5)シクロ−アルケニル、ハロゲン、(CH2)pOR6、(CH2)pNR7R8、CN、C(O)R6、C(O)OR6、CON(R7)2、(CH2)pNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3、OCH2CF3、SMeまたはSEtから選択され、ここでp=0、1または2であるか
またはR4およびR5は一緒になって、縮合した5-〜7-員の飽和または不飽和の環を形成してもよく;
R6、R7およびR8は各々独立して、H、MeまたはEtから選択され;
ここで存在する場合、R1およびR3複素環式基は、O、NまたはSから選択される4個までのヘテロ原子を含む場合により縮合された4-〜10員環系である。
でR1は場合により、(C1-C4)アルキル、(CH2)m(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、OMe、OEt、CN、ハロゲン、CF3、CH2CF3、OCF3、OCH2CF3、SMeまたはSEtから選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでm=0、1または2であり、そしてここで上記複素環式基はピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、オキサジアジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、キノリルまたはイソキノリルから選択され;R2はHまたはOHであり;R3はH、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C2)アルキルアリール基であり、そしてここで後の4個のR3基の各々は場合により、OH、(C1-C4)アルキル、(CH2)n(C3-C5)シクロアルキル、ハロゲン、CN、(CH2)nOR6、SMeまたはSEtから選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでn=0または1であり;R4およびR5は独立して、(C1-C4)アルキル、シクロプロピル、ハロゲン、OR6、CN、CF3、CH2CF3、OCF3、OCH2CF3、SMe、SEtから選択されるか、またはR4およびR5は一緒になって、縮合した5〜6員の飽和または不飽和環を形成し;そしてここでR6が上記で定義される、化合物である。
の化合物である。
スキーム1は、中間体(II)および(III)のペプチドカップリングを介した式(I)の化合
物の製造を例示し、必要な場合、適当な塩基および/または添加剤(例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物または4-ジメチルアミノピリジン)を添加する。スキーム1aは、中間体(II)および(IIIA)のペプチドカップリングを介した式(IA)の化合物の製造を例示する。同様に、スキーム1b〜1eは、それぞれ、中間体(IIA)および(IIIA)、(IIB)および(III)、(IIB)および(IIIA);ならびに(IIB)および(IIIB)のペプチドカップリングを介した式(IC)、(ID)、(IE)および(IF)の化合物の製造を例示する。式(IB)、(IG)および(IH)の化合物は、関連の中間体から同様の方法で製造し得る。
の中間体化合物を提供する。式(II)、より好ましくは式(IIA)および特に式(IIB)の中間体が本明細書中で好ましく、ここでR2=OHであり、そしてR1=一置換フェニル、または2,6-もしくは3,4-もしくは2,4-二置換フェニル、またはピリジニル基であり、ここでフェニル置換基はF、ClおよびOCH3から選択される。
ニル、4メトキシフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニルまたはピリジン-2-イルである。
の中間体化合物を提供する。式(II)、より好ましくは式(IIA)、もっとも好ましくは式(IIB)の中間体が、本明細書中で好ましく、ここでR4はHまたはFまたはClであり、そしてここでR5はFまたはClであり、そしてここでR3はHまたは-(C2-C4)アルキル、-(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C2)アルキル(C3-C8)シクロアルキルまたは複素環式である。本明細書中の中間体の好ましい群は式(III)、より好ましくは式(IIIA)および特に式(IIIB)の化合物であり、R3は-H、i-Pr、Etまたはピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリダジン-3-イル、ピラジニル、ピリミジン-5-イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-2-イルまたはテトラヒドロピラン-4-イル基から選択される複素環式基である。
)のペプチドカップリングにより製造され、ここでR2は-OHであり; R1はフェニル、4-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニルまたは3,4-ジフルオロフェニルまたはピリジン-2-イルであり; R3はt-Bu、i-PrまたはEtであり、そしてR4およびR5は両方Fである。
の酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩化水素を用いた処理により容易に除去される。
(i) 場合により不活性溶媒、例えばジクロロメタンまたはアセトニトリル中の酢酸の存在下でのアルデヒドおよび水素化物還元剤、例えばトリアセトキシホウ化水素ナトリウムを用いた反応
(ii) 不活性溶媒中の塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下でのハロゲン化アルキルまたは適当な活性化アルコール誘導体(例えばスルホナートエステル)を用いた反応。
、これは、標準的エステル化方法を用いた前駆体ケイ皮酸誘導体(VII)のエステル化、またはパラジウム触媒および適当な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での適当なアクリレートエステル、例えばt-ブチルアクリレート(IX)を用いた芳香族ハライド(VIII)のHeck反応を含む。
ィーまたは結晶化により分離し、そして加水分解して、式(III)のピロリジンを得ることができる。
窒素保護基をもつ一般式IVのピロリジンもまた、スキーム3bに記載されるのと同様の方法において、オキサゾリジノンキラル助剤の使用によりエナンチオマー選択的に得ることができる。
ルアミンの存在下で反応させ、中間体(XI)を得ることができる。窒素保護基を含む同様の中間体(XIA)を製造するために、同様の反応順序に従うことができる。
またはトリエチルシランを加えた強酸のもと、R2=OHである一般式(II)の中間体化合物を、R=Hである一般式(II)のさらに別の中間体化合物に変換することができることを例示する。特定の場合、ピペリジン窒素原子の保護は、このトランス形成を促進するために必要とされ得る。したがって、一般式(XVI)の中間体を、R2=Hである一般式(XXII)のさらに別の中間体化合物に変換することができ、次いで後に脱保護して、R2=Hである一般式(II)の化合物を得ることができる。
本発明の化合物は、種々の疾患状態の治療においてMCR4アゴニストとして有用性を有する。
好ましくは、上記MCR4アゴニストは、EC50として表されるMC4受容体において機能的効力を示し、これは約1000nMより低く、より好ましくは約150nMより低く、さらにより好ましくは約100nMより低く、なおより好ましくは約50nMより低く、および特に約10nMより低く、ここでMCR4機能的効力の上記EC50測定は、以下に記載されるプロトコールCまたはEを用いて実施され得る。
選択性を有する。
本発明の化合物は、男性および女性性機能不全、特に男性***障害の治療に有用である。
男性の性機能不全としては、男性***障害 (MED)および***障害、例えば無オルガスム症(オルガズムに達することができない)または欲求障害、例えば性的欲求低下障害(***への興味の欠如)が挙げられる。
本発明の化合物は、女性性機能不全、例えば性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害、***疼痛障害および男性***障害を治療するのに特に有用である。
本発明の化合物は、女性性機能不全、男性***障害、肥満および糖尿病を治療するのに特に適当である。
本発明の化合物は、男性性機能不全、特に男性***障害の治療に有用である。男性***不全としても別に公知の男性***障害(MED)は
「満足な性行為のための陰茎***を達成し、そして/または維持することの不能」(NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993)
として定義される。全ての程度(最小の、中程度の、および完全なインポテンス)の***障害 (ED)の有病率は、40〜70歳の男性で52%、70歳超でより高い割合であると推定された(Melman他 1999, J.Urology, 161, p5-11)。この状態は、個人およびそのパートナーの生活の質に重大なネガティブな影響力を持っており、しばしば、うつや自尊心の低下をもたらし得る不安や緊張の増加を生じさせる。20年前、MEDは主として心理的な障害であると考えられていたが(Benet等,1994年,Comp. Ther.,20:669〜673)、現在は、個体の大部分が内在する器質的原因を有することがわかっている。結果として、正常な陰茎***のメカニズムおよびMEDの病態生理を同定することにおいて大きく進歩した。
N Y Acad Sci., 885: 1-21, Wikberg他 2000, Pharmacol Res., 42(5), 393-420で検討される)。
したがって、経口送達(口腔内または舌下投与を包含する)に適当な男性および女性性機能不全の治療のためのMCR4アゴニスト化合物を開発し、そして望まない副作用、例えば吐き気を低減するかまたは克服することが所望される。
本発明による選択的MCR4アゴニストは、経口バイオアベイラビリティーを示し、そしてさらに経口的(口腔内または舌下投与を包含する)に投与されることができることが、本明細書中に提案される。
おける、式(I)の化合物の使用を提供する。
中程度から重度のMEDの患者は、本発明による化合物を用いた治療が有益である。しかし、初期の研究は、軽度、中程度および重度のMEDの患者の応答速度が、選択的MCR4アゴニスト/PDE5阻害剤の組み合わせによりさらに大きくなることを示唆した。軽度、中程度および重度のMEDは、当業者に周知の用語であるが、ガイダンスがThe Journal of Urology, vol.151,54-61 (Jan 1994)で見られる。
したがって、本発明は、男性***障害の治療のためのPDE5阻害剤との組み合わせの医薬の製造における、式(I)の化合物の使用を提供する。
適当なPDE5阻害剤が以下に記載される
本発明の化合物は、女性性機能不全(FSD)、特にFSADの治療に有用である。
本発明にしたがって、FSDは、性的表現に満足を見出すことに対する女性の困難さまたは不能と定義することができる。FSDは、いくつかの多様な女性の性機能障害に対する総称である(Leiblum, S.R.(1998)-Definition and classification of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, I. (1999)-Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluationsa and treatment options. Urology, 54, 385-391.)。そのような女性は、欲求の欠如、性的興奮またはオルガスムの困難さ、***時に伴う疼痛またはこれらの問題の組合せを持ち得る。疾病、薬物、傷害または心理的な問題のいくつかの型がFSDの原因となり得る。発症の治療は、FSDの特異的なサブタイプ、主要な欲求および性的興奮障害を治療することを目標とする。
自然の閉経または外科的手術による閉経のいずれかによる、低テストステロンレベルにより引き起こされ得る。その他の原因は、病気、薬物、疲労、鬱および不安を包含する。
性的疼痛障害(***疼痛症および膣痙を包含する)は、挿入に起因する疼痛により特徴付けられ、そして潤滑を減少するような薬物、子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患、炎症性大腸炎または尿路の問題に起因し得る。
したがって、本発明の好ましい形態によると、女性性機能不全、より特に性的欲求低下障害、性的興奮障害、オルガスム障害および***疼痛障害の治療または予防のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。
好ましい実施形態において、式(I)の化合物は、女性性的興奮障害および付随する性的欲求低下障害を有する被験体の治療に有用である。
「性行為の完了まで、性的興奮の十分な潤滑−膨化反応を達成するまたは維持することの持続的または再発的な不能。その傷害は、顕著な苦痛または対人関係の困難さの原因となる。」
FSADは、閉経前、中および後(±ホルモン補充療法(HRT))の女性に影響する非常に優勢な性機能障害である。それは、鬱、心臓血管病、糖尿病および尿生殖器(UG)障害のような付随する障害を伴う。
FSADの第一の帰結は、充血/膨潤の欠如、潤滑の欠如および快い性的興奮の欠如である。FSADの第二の帰結は、***の減少、***中の疼痛およびオルガスムを達成する困難さである。
少なくともFSADの症状を有する患者の少なくともある割合について、血管基盤が存在することが最近、仮定され (Goldstein他, Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90, 1998)、動物データがこの見解を支持している(Park他, Int. J. Impot. Res., 9, 27-37, 1997)。
とを教示した(Levin, R.J.(1991), Exp. Clin. Endocrinol., 98, 61-69)。
FSADを治療する薬物候補は、効果について調査下にあり、主に***に対する循環を促進する***障害治療薬である。
したがって、本発明の好ましい形態によると、女性の性的興奮障害の治療または予防のための医薬の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。
C.D. Clemente, 13th American Edition)。
i) 血管性病因 例えば心血管またはアテローム動脈硬化性疾患、高コレステロール血症、タバコの喫煙、糖尿病、高血圧、放射線(radiation)および会陰部外傷、腸骨下腹外陰部血管系の外傷;
ii) 神経性病因、例えば脊髄外傷または多発性硬化症、糖尿病、パーキンソン症候群、脳血管発作、末梢神経疾患、外傷または根治的骨盤手術を含む中枢神経系の疾患;
iii)ホルモン/内分泌の病因、例えば視床下部/下垂体/生殖せん軸の機能不全、または卵巣の機能不全、膵臓の機能不全、外科的または内科的去勢、アンドロゲン欠乏、プロラクチンの高い循環レベル、例えば高プロラクチン血症、自然な閉経、早発閉経、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症;
iv) 心因性病因、例えば鬱病、強迫神経症、不安障害、出産後鬱/「ベビーブルー」、情緒およびリレーショナル問題(relational issues)、パフォーマンス不安(performance anxiety)、結婚不和、非機能的態度、性的恐怖症、宗教的抑圧(religious inhibition)または外傷性の過去の経験(traumatic past experiences);および/または
v) 選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRis)および他の抗うつ治療薬(三環系抗鬱薬および強力精神安定薬)、降圧剤治療、交感神経遮断薬、慢性経口避妊薬治療による治療から生じる薬物で誘導される性機能不全。
1) ナトリウム利尿因子、特に心房性ナトリウム利尿因子(心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても公知)、B型およびC型ナトリウム利尿因子、例えば阻害剤または中性エンドペプチダーゼの作用を調節する化合物ならびに特にWO 02/02513、WO 02/03995、WO 02/079143およびEP-A-1258474に記載されかつ特許請求される化合物、ならびに特にWO 02/079143の実施例22の化合物(2S)-2{[1-{3-4(-クロロフェニル)プロピル]アミノ}カルボニル)-シクロペンチル]メチル}-4-メトキシブタン酸;
2)アンギオテンシン−変換酵素を阻害する化合物、例えばエナラプリル(enapril)、およびアンギオテンシン−変換酵素および中性エンドペプチダーゼの組み合わせ阻害剤、
例えばオマパトリラート;
3)NO-シンターゼの基質、例えばL-アルギニン;
4)高脂血症治療薬、例えばスタチン(例えばアトルバスタチン/リピトール-商標)およびフィブラート;
5)エストロゲン受容体モジュレーターおよび/またはエストロゲンアゴニストおよび/またはエストロゲンアンタゴニスト、好ましくはラロキシフェンまたはラソフォキシフェン、(-)-シス-6-フェニル-5-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エトキシ)-フェニル]-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-オールおよびその製薬上許容される塩(その製造がWO 96/21656に詳述されている);
7)血管作用性腸管タンパク質(VIP)、VIP模倣物、VIPアナログ、より具体的には1またはそれ以上のVIP受容体サブタイプVPAC1、VPACまたはPACAP (下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド)、1またはそれ以上のVIP受容体アゴニストまたはVIPアナログ(例えばRo-125-1553)またはVIPフラグメント、1またはそれ以上のα−アドレノ受容体アンタゴニストとVIPとの組み合わせ(例えばInvicorp、Aviptadil)により仲介される;
8)セロトニン受容体アゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーター、より具体的には5HT1Aのアゴニスト、アンタゴニストまたはモジュレーター(VML 670 [W002/074288]およびフリバンセリン[US2003/0104980]を含む)、5HT2A、5HT2C、5HT3および/または5HT6受容体、WO-09902159、WO-00002550および/またはWO-00028993に記載されるものを含む;
9)テストステロン代償剤(デヒドロアンドロステンジオンを含む)、テストステロン(例えばTostrelle、LibiGel)、ジヒドロテストステロンまたはテストステロン・インプラント;
10)選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、例えばLGD-2226;
11) エストロゲン, エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたはメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)(すなわち、組み合わせとして)、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代償療法剤(例えばHRT、特にPremarin、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、Estrace、Estrofem、Elleste Solo、Estring、Eastraderm TTS、Eastraderm Matrix、Dermestril、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、Estratest、Estratest HS、Tibolone);
12)ノルアドレナリン、ドパミンおよび/またはセロトニンのトランスポーターのモジュレーター、例えばブプロピオン、GW-320659;
13)オキシトシン/バソプレッシン受容体のアゴニストまたはモジュレーター、好ましくは選択的オキシトシンアゴニストまたはモジュレーター;および
14)ドーパミン受容体のアゴニストまたはモジュレーター、好ましくはD3またはD4選択的アゴニストまたはモジュレーター、例えばアポモルヒネ。
DE5阻害剤および/またはNEP阻害剤の組み合わせである。
FSDの治療のための好ましい組み合わせは、本発明の化合物およびPDE5阻害剤、および/またはNEP阻害剤、および/またはD3もしくはD4選択的アゴニストまたはモジュレーター、および/またはエストロゲン受容体モジュレーター、エストロゲンアゴニスト、エストロゲンアンタゴニスト、および/またはテストステロン置換剤、テストステロン、テストステロンインプラント、および/またはエストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたはメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)、エストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代償療法剤の組み合わせである。
MEDまたはFSDの治療のための本明細書中の好ましい組み合わせ製品は以下である:シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルまたは5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンと本明細書中の実施例1の化合物との組み合わせ;および/またはWO 02/079143に例示される化合物のいずれかと本明細書中の実施例1の化合物との組み合わせ。
活性薬剤の組み合わせを投与する場合、次いでそれらは同時に、別個に、または連続して投与してよい。
PDE5阻害剤が、補助活性剤として本明細書中で特に好ましい。
任意の特定のcGMP PDE5阻害剤の適合性は、文献の方法を用いるその効力および選択性の評価、引き続き標準的製薬プラクティスにしたがって、その毒性、吸収、代謝、薬物動態等の評価により容易に決定され得る。
好ましくは、本発明による医薬の組み合わせに用いられるcGMP PDE5阻害剤は、PDE5酵素に対して選択的である。好ましくは、(経口的に使用される場合)、それらはPDE3より、より好ましくは、PDE3およびPDE4より選択的である。
好ましくは、(経口の場合)、本発明のcGMP PDE5阻害剤は、PDE3に対して、およびより好ましくはPDE3およびPDE4に対して、100倍大きい、より好ましくは300倍大きい選択的比率を有する。
1998, vol.159, 第2164-2171頁を参照し、以下に詳述される。
(i) 1-[[3-(6,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル)-4エトキシフェニル]スルホニル]-4-メチルピペラジンとしても公知の5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-l-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(シルデナフィル) (EP-A-0463756を参照)、
(ii) 5-(2-エトキシ-5-モルホリノアセチルフェニル)-1-メチル-3-n-プロピル-1,6-ジヒドロ-7Hピラゾール[4,3-d]ピリミジン-7-オン(EP-A-0526004を参照)、
(iii) 3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-n-プロポキシフェニル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(W098/49166を参照);
(iv) 3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシエトキシ) ピリジン-3-イル]-2-(ピリジン-2-イル)メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(W099/54333を参照);
(v) 3-エチル-5-{5-[4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル]-2-([(1R)-2-メトキシ-1-メチルエチル]オキシ)ピリジン-3-イル}-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オンとしても公知の(+)-3-エチル-5-[5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)-2-(2-メトキシ-1(R)-メチルエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(W099/54333を参照);
(vii)5-[2-イソ-ブトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-(l-メチルピペリジン-4-イル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 01/27113, 実施例15を参照)、
(viii) 5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-フェニル-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 01/27113,
実施例66を参照)、
(ix) 5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 01/27112, 実施例124を参照);
(x) 5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(WO 01/27112, 実施例132を参照)、
(xii) 1-[[3-(3,4-ジヒドロ-5メチル-4-オキソ-7-プロピルイミダゾ [5,1-f]-as-トリアジン-2-イル)-4-エトキシフェニル]スルホニル]-4-エチルピペラジンとしても公知の2-[2-エトキシ-5-(4-エチル-ピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル)、すなわち公開された国際出願W099/24433の実施例20、19、337および336の化合物;
(xiii) WO00/27848に開示されるピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-4-オン、特にN-[[3-(4,7-ジヒドロ-1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-1H-ピラゾロ[4,3-d]-ピリミジン-5-イル)-4-プロポキシフェニル]スルホニル]-1-メチル2-ピロリジンプロパンアミド[DA-8159 (WO00/27848の実施例68)];
(xiv) 公開された国際出願WO93/07124の実施例11の化合物;
(xv) 4-(4-クロロベンジル)アミノ-6,7,8-トリメトキシキナゾリン;および
(xvi) 7,8-ジヒドロ-8-オキソ-6-[2-プロポキシフェニル]-1H-イミダゾ [4,5-g] キナゾリン;
(xvii) 1-[3-[1-[(4-フルオロフェニル)メチル]-7,8-ジヒドロ-8-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-g]キナゾリン-6-イル]-4-プロポキシフェニル] カルボキサミド;
(xviii) 5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン;および
(xix) 1-{6-エトキシ-5-[3-エチル-6,7-ジヒドロ-2-(2-メトキシエチル)-7-オキソ-2H-ピラゾール[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-3-ピリジルスルホニル}-4-エチルピペラジン;およびその製薬上許容される塩および溶媒和物。
好ましくは、本発明による医薬組み合わせに用いられるPDE5阻害剤は、PDE5酵素に対して選択的である。好ましくは、それらはPDE3より100倍、より好ましくは300倍大きいPDE5の選択性を有する。より好ましくは、PDE5阻害剤はPDE3およびPDE4の両方より100倍、より好ましくは300倍大きいPDE5の選択性を有する。選択的比率は、当業者により、関連するIC50値から容易に決定され得る。PDE3およびPDE4酵素についてのIC50値は、確立された文献方法論、例えばS A Ballard他, Journal of Urology, 1998, vol.159, 第2164-2171頁に記載される方法を用いて決定することができる。PDE5酵素のIC50値は、確立した文献方法論を用いて、およびWO 01/27113に記載されるように決定することができる。
実施例1の化合物についてのインビボデータは、意識があるラットの自発的陰茎***を評価する方法論を使用して、メラノコルチンMCR4受容体の選択的活性化によって評価した。
on telemetric recording」, Am. J. Physiol. 1999 Feb; 276 (2 Pt 2): R441-9において詳細に知ることができる。
実施例1の化合物は、皮下に1〜100μg/kg(s.c.)のレベルで投与した場合、陰茎***の数の増大を、用量依存的に生じる。(図1および2を参照のこと)。ベースライン/ビヒクル処理された動物は、最小の***活性を示した(図1を参照のこと)。
図1および2で例示されるデータは、MCR4受容体が陰茎***の誘導および維持に関与していることを強く示唆し、そして本発明の選択的MCR4アゴニストが、男性の***の機能不全を治療する機会を提供し得ることが本願明細書で提案される。
受容体活性化に続くアデニル酸シクラーゼの刺激は、広く使用される、多数の受容体系についての機能的活性の基準である。サイクリックAMP(cAMP)を測定する機能的アッセイは、安定してヒトメラノコルチンMCR1、MCR3またはMCR4受容体を発現するヒト胚腎臓(HEK)細胞を利用する。MCR1、MCR3またはMCR4受容体の活性化は、アデニル酸シクラーゼを刺激し、cAMPを生成して、これをAlphaScreen(R)(PerkinElmer)アッセイ・キットを使用して測定する。
AlphaScreen(R) cAMPアッセイ・キットは、「ドナー・ビーズ」、「アクセプタ・ビーズ」、および異なるビーズを一緒に連結するビオチニル化cAMPからなる。Fusion(R)−αマイクロプレート・アナライザにおける680nMでの結合された複合体の励起は、520-620 nMの間の発光を生じる。
(i) MCR1、MCR3およびMCR4標準機能アッセイ方法論[それぞれアッセイプロトコールA、BおよびC]
アッセイコンセプト
ヒトMCR1、MCR3およびMCR4受容体サブタイプに対する活性の測定を、ヒトメラノコルチンMCR1、MCR3またはMCR4受容体サブタイプを発現するように生物学的に操作された3つの
不死化されたヒト胚腎臓(HEK)細胞系を用いて、本発明の化合物について実施した。これらの細胞系は、Gouarderesその他によって概説されるプロトコルと類似のプロトコルを使用して操作した(Gouarderes, C., (2002) Neuroscience, 115(2); 349-361)。
PerkinElmerから:AlphaScreen(R) cAMPアッセイ・キット、Cat No 6760600M、Fusion(R)−αマイクロプレート・アナライザ(680nMの波長で刺激し、そして520〜620nM間の波長で発される光を記録する設定)。
Invitrogenから:リン酸塩緩衝食塩水(PBS)(w/o Ca2+およびMg2+)、Cat No 14190-094;ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)高グルコース、Cat No 21969-035;ハンクス平衡塩溶液(HBSS)、Cat No 14065-049;Geneticin、Cat No 10131-027。
Sigmaから:ウシ血清アルブミン(BSA)、Cat No A7030; L-グルタミン、Cat No G7513;(N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'(2-エタンスルホン酸)(HEPES)、Cat No H0887;細胞分離溶液流体、Cat No 5914;ジメチルスルホキシド(DMSO)、Cat No D8418;サイクリックアデノシン一リン酸(cAMP)、Cat No A9501; 3-イソブチル-1-メチルキサンチン(IBMX)、Cat No 15879;塩化マグネシウム(MgCl2)1M溶液、Cat No M1028;トリパンブルー、Cat No T-8154、細胞−計数チャンバ(Bright-line 35,962-9)。
PAA laboratories GmbHから:ウシ胎仔血清(FCS)、Cat No A15-043。
Gilsonから:10μl〜1000μlの範囲のピペット。
Hereausから; Hera Cell CO2セルインキュベーター。
Medical Air Technologyから; BioMat2クラスII微生物学的セーフティキャビネット。
Bachemから:ポジティブコントロールとして使用する α−メラノサイト刺激ホルモンα-MSH、Cat No H1075。
刺激バッファー(AlphaScreen(R)プロトコルのように):0.5mMのIBMX、5mMのHEPES、0.1%(w/v)のBSAおよび10mMのMgCl2を補足したHBSS。
Lysisバッファー(AlphaScreen(R)プロトコルのように):0.1%の(w/v)BSAおよび0.3%(v/v)のTween-20を補足した5mMのHEPES溶液。
検出ミックス(AlphaScreen(R)プロトコルのように):AlphaScreen(R) cAMPアッセイ・キットで供給される、ビオチニル化されたcAMP(10nM)およびドナービーズ(10μg/ml)を補足したLysisバッファー。
Fisherから:非結合表面384-ウェルアッセイプレート、Cat No DPS-172-020Q。
Costarから:2〜50ml容量の滅菌ピペット、P10〜P1000までの滅菌チップ;滅菌貯蔵器、Cat No. 4878; T225フラスコベントキャップ、Cat No. 3001。
MCR1、MCR3およびMCR4標準機能アッセイ方法論のために、化合物を、まず最初に4mMの化合物濃度を得るためにDMSOに溶解し、次いでさらに刺激バッファー中にアッセイのために希釈し、最終的なアッセイ濃度として要求されるより2倍高い実質濃度を得た。
ヒトMCR1、MCR3またはMCR4受容体サブタイプを発現する、先に詳述した3つのHEK細胞系を、50mlの増殖培地(10%(v/v)FCS、2mMのL-グルタミン、25mMのHEPESおよび1.0mg/mlのGeneticinを補足したDMEM)を含んでいるT225ベントキャップ・フラスコの中で培養し、そして37℃の温度で、5%のCO2を含んでいる環境において、セルインキュベータ中に維持した。細胞を、それらが80-90%コンフルエンシーに達した場合、まず既存の増殖培地を除去し、そして予め37℃の温度に温めたPBSで洗浄することによって回収した。次いで、このPBSを除去し、そして5mlの細胞分離液をフラスコに添加した。細胞を分離するために、フラスコを37℃の温度で、および5%のCO2を含んでいる環境において、セルインキュベーターセット中、5分間インキュベートした。細胞を、フラスコに激しいタップを与えることによってフラスコの底から除去した。細胞が分離したら、37℃の温度に予め温めた増殖培地を添加し、細胞を再懸濁し、そして穏やかに混合して、ピペッティングにより単一の細胞懸濁液を得た。次いで、この細胞懸濁剤を、細胞計数チャンバを用いて計数し、そして実験に用いるか、または新しいT225フラスコに移して細胞培養物を永続化した。
使用されるアッセイ手順は、本質的にAlphaScreen(R)キット方法論(www.perkinelmer.com)に説明されるとおりであり、しかし、液体の取扱いを容易にするために、全てのアッセイ容量を2倍にした。
第2に、アッセイ細胞を、上記の通りに回収した。
(i) MCR1標準機能的アッセイ方法論のため、刺激バッファー(AlphaScreen(R) cAMPアッセイ・キットで供給される抗cAMPアクセプタ・ビーズ溶液10μL/mlを補足)中の3×105細胞/mlの細胞懸濁剤を調製し;
(ii) MCR3標準機能的アッセイ方法論のため、刺激バッファー(AlphaScreen(R) cAMPアッセイ・キットで供給される抗cAMPアクセプタ・ビーズ溶液10μL/mlを補足)中の5×104細胞/mlの細胞懸濁剤を調製し;そして
(iii) MCR4標準機能的アッセイ方法論のため、刺激バッファー(AlphaScreen(R) cAMPアッセイ・キットで供給される抗cAMPアクセプタ・ビーズ溶液10μL/mlを補足)中の1×105細胞/mlの細胞懸濁剤を調製した。
その後、10μlの細胞懸濁液を、非結合表面384-ウェルアッセイプレートの各ウェルに移した。次いで、アッセイプレートを、30分間、室温で、暗所においてインキュベートした。
た。プレートを終夜、暗所において、室温でインキュベートし、定量化のためにFusion(R)−αマイクロプレートアナライザーに移した。
アッセイコンセプト
ヒトMCR5受容体サブタイプに対する化合物活性の測定を、安定して組換えヒトMCR5受容体およびβ−ラクタマーゼ遺伝子リポーター(CHO-K1-MC5R-CRE-β−ラクタマーゼ)両方を発現するように操作した、不死化チャイニーズハムスター卵巣細胞系(CHO-K1)を使用して実施した。同様に、改良型アッセイ方法論を使用して、化合物の活性もまた、安定して組換えヒトMCR4受容体およびβ−ラクタマーゼ遺伝子リポーター(CHO-K1-MC4R-CRE-β-ラクタマーゼ)両方を発現するように操作した、不死化CHO-K1細胞系を使用して、ヒトMCR4受容体サブタイプに対して測定した。これらの細胞系は、Zaccolo他によって概説されるプロトコルと同様のプロトコルを使用して操作した(Zaccolo, M., (2000) Nature, 2(1); 25-29)。
これらの細胞系において発現されるMCR5またはMCR4受容体の化合物−誘導された活性化によって生産されるβ-ラクタマーゼ酵素の量を、405nmの波長で励起し、そして450nmおよび530nmの波長で放射されるエネルギーを測定するように設定されたLjI Biosystems Analyst(R) HT 96.384プレートリーダーを使用して定量化した。細胞応答は、450nmの波長で放射される測定されたエネルギーを、530nmの波長で放射される測定されたエネルギーによって割ることにより定量化した。その後、データ分析を、曲線-フィッティングプログラムを用いて行い、そして試験化合物の明瞭な効力(EC50として表され、そして最大の化合物-誘導反応の50%を誘発するのに有効な化合物濃度として規定される)をフィットさせた曲線から推測した。
Invitrogenから:Glutamax-1を含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)、Cat No 32430-027;可欠アミノ酸、Cat No 1140-0.35;Geneticin(G418)Cat No 10131-027;細胞分離バッファー(酵素フリーのPBSベース)、Cat No 13151-014;リン酸緩衝生理食塩水(PBS)(w/o Ca2+およびMg2+)、Cat No 14190-094;CCF4-AM(Cat No K1028);Pluronic F127s溶液(溶液B)、Cat No K1026N;24%のPEGおよび18%のTR40溶液(溶液C)、Cat No K1026N;Zeocin、Cat No R250-05。
Sigmaから:ウシ胎仔血清(FCS)、Cat No F7524;ピルビン酸ナトリウム、Cat No S8636;N-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-N'-(2-エタンスルホン酸)(HEPES)、Cat No H0887;ジメチルスルホキシド(DMSO)、Cat No D-8418;シクロヘキサミド、Cat No C-7698;トリパンブルー溶液、Cat No T-4424;プロベネシド、Cat No P8761;ウシ血清アルブミン(BSA)、Cat No A2153;Pluronic F-127、Cat No 9003-11-6。
Gilsonから:10μl〜1000μlの範囲のピペット。
Hereausから; Hera Cell CO2セルインキュベーター。
Medical Air Technologyから; BioMat2クラスII 微生物学的セーフティキャビネット。
Ljl Biosystemsから; 405nmの波長で励起し、そして450nmおよび530nmの波長で放射されるエネルギーを測定するように設定されたAnalystm(R) HT 96.384 プレートリーダー。
Bachemから:ポジティブコントロール化合物として使用されるα−メラノサイト刺激ホルモンα-MSH、Cat No H1075。
CCF4-AMを100%のDMSOの中に溶解し、1mMの最終溶液濃度を得た。この溶液を溶液Aと呼ぶ。
プロベネシドを200mMのNaOH中に溶解し、200mMの最終溶液濃度を得た。この溶液を溶液Dと呼ぶ。
β−ラクタマーゼアッセイ色素溶液の組成:アッセイ色素溶液コンバイン1072μLについて:溶液A(12μL)、溶液B(60μL)、溶液C(925μL)および溶液D(75μL)。
Greinerから:384-ウェルブラックμクリアボトムMicroplateアッセイプレート、Cat No. 781091。
Costarから:滅菌ピペット2〜50ml容量、滅菌チップP10〜P1000;滅菌貯蔵器、Cat No.
4878; T225フラスコベントキャップ, Cat No. 3001。
MCR5標準機能アッセイ方法論のために、全ての試験化合物を、まず最初に4mMの化合物濃度を得るためにDMSO中に溶解し、次いでさらに、1.25% v/v DMSOおよび0.1% w/v BSAを含むPBS中にアッセイのために希釈し、最終的なアッセイ濃度として要求されるより5倍高い実質濃度を得た。
MCR4改良型標準機能アッセイ方法論のために、全ての試験化合物を、まず最初に4mMの化合物濃度を得るためにDMSOに溶解し、次いでさらに、2.5% v/v DMSOおよび0.05% w/v
pluronic F-127を含むPBS中にアッセイのために希釈し、最終的なアッセイ濃度として要求されるより5倍高い実質濃度を得た。
細胞を、50mlの増殖培地を含むT225ベントキャップフラスコ中で培養し、そして37℃の温度で、5%のCO2を含んでいる環境において、セルインキュベータ中に維持した。CHO-K1-MC5R-CRE-β-ラクタマーゼのための増殖培地の組成は、Glutamax-1、25mMのHEPES、10% v/vウシ胎仔血清(FCS)、1mMのピルビン酸ナトリウム、0.1mMの非必須アミノ酸および800μg/mlのGeneticinを補足した90% v/v DMEMであった。CHO-K1-MC4R-CRE-β-ラクタマーゼのために、この増殖培地にさらに200μg/ml Zeocinを補足した。細胞を、それらが80-90%コンフルエンシーに達した場合、まず既存の増殖培地を除去し、次いで予め37℃の温度に温めたPBSで洗浄することによって回収した。次いで、このPBSを除去し、そして5mlの細胞分離液をフラスコに添加した。細胞を分離するために、これらの細胞を、セルインキュベーターセット中、37℃の温度で、および5%のCO2を含んでいる環境において、5分間インキュベートした。細胞が分離したら、予め温めた増殖培地を添加し、細胞を再懸濁し、そして穏やかに混合して、ピペッティングにより単一の細胞懸濁液を得た。次いで、この細胞懸濁剤を実験に用いるか、または新しいT225フラスコに移して細胞培養物を永続化した。
アッセイの第1日目に、細胞を上記の通り回収した。MCR5標準機能的アッセイ方法論のために、10%のFCSの代わりに1%を含む改変増殖培地中の3.33×105細胞/mlの細胞懸濁液を調製し、そしてこの細胞懸濁液30μlを、Greiner: 384-ウェルブラック、μクリアボトムMicroplateアッセイプレートの各ウェルに加えた。
MCR4改良型の機能的アッセイ方法論のために、10%のFCSの代わりに5%を含む改変増殖培地中の2×105細胞/mlの細胞懸濁液を調製し、そしてこの細胞懸濁液40μlを、Greiner: 384-ウェルブラック, μクリアボトムMicroplateアッセイプレートの各ウェルに加えた。
MCR5標準機能的アッセイ方法論のためのアッセイの2日目に、細胞プレートを細胞インキュベーターから除去し、そして5μMシクロヘキサミン溶液10μL(5%のv/v DMSOを含むPBSから構成される)をアッセイプレートの各ウェルに添加した。MCR4改良型機能的アッセイ方法論のためには、シクロヘキサミドの溶液を加えなかった。その後、試験化合物溶液10μLをアッセイプレートに移した。次いで、アッセイプレートを、37℃および5%のCO2を含んでいる環境に設定された細胞インキュベーターに移し、そしてMCR4改良型アッセイ方法論のために4時間、またはMCR5標準アッセイ方法論のために5時間放置した。このインキュベーション期間の後、プレートをインキュベーターから除去し、10μLのβ−ラクタマーゼアッセイ色素溶液を各ウェルに添加し、次いでプレートを細胞インキュベーターに戻した。MCR4改良型のアッセイ方法論のために60分またはMCR5標準アッセイ方法論のために90分のさらに別のインキュベーション期間の後、プレートをインキュベータから除去し、そして定量化のためにLjI Biosystems Analst(R) HT 96.384プレートリーダーに移した。
本発明の化合物はまた、肥満に関連した、疾患、状態および/または障害の治療のための医薬薬剤と共に使用することができる。したがって、抗肥満薬剤と組み合わせて本発明の化合物を含有する肥満を治療することにおける使用のための組成物(または医薬)もまた、提供される。適当な抗肥満薬剤としては、カンナビノイド1(CB-1)受容体アンタゴニスト(例えばリモナバント)、アポリポ蛋白−B分泌/ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク(アポ−B/MTP)阻害剤(特に、腸−選択的MTP阻害剤、例えばエジパタピド(edipatapide)またはジルロタピド(dirlotapide))、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−1(11β-HSD型1)阻害剤、ペプチドYY3-36およびそのアナログ、コレシストキニン−A(CCK-A)アゴニスト、モノアミン再摂取阻害剤(例えばシブトラミン)、交感神経興奮剤薬剤、β3アドレナリン作動受容体アゴニスト、ドーパミン受容体アゴニスト(例えばブロモクリプチン)、メラノサイト刺激ホルモン受容体アナログ、5HT2c受容体アゴニスト、メラニン濃縮ホルモンアンタゴニスト、レプチン(OBタンパク)、レプチンアナログ、レプチン受容体アゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、リパーゼ阻害剤(例えばテトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタット)、食欲抑制薬剤(例えばボンベシンアゴニスト)、神経ペプチド−Y受容体アンタゴニスト(特に、NPY-5受容体アンタゴニスト)、甲状腺ホルモン様薬剤、デヒドロエピアンドロステロンまたはそのアナログ、グルココルチコイド受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、オレキシン受容体アンタゴニスト、グルカゴン−様ペプチド-1受容体アゴニスト、毛様体神経栄養因子(例えばRegeneron Pharmaceuticals, Inc., Tarrytown, N.Y. and Procter & Gamble Company, Cincinnati, OHから入手可能なAxokine(R))、ヒトアグーチ−関連タンパク(AGRP)阻害剤、グレリン(ghrelin)受容体アンタゴニスト、ヒスタミン3受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、ニューロメジンU受容体アゴニストなどが挙げられる。以下に示される好ましい薬剤を含む、他の抗肥満薬剤は周知であるか、または当業者にとって、現在の開示を考慮すると容易に明らかである。本発明の化合物はまた、血漿コレステロールレベルを下げるために作用する天然に存在する化合物と組み合わせて投与してもよい。上記の天然に存在する化合物は、一般に機能性食品と呼ばれ、そして例えばニンニクエキス、Hoodia植物エキスおよびナイアシンを含む。
以下のスクリーニングは、一晩の断食後のSprague-Dawleyラットにおいて、食物摂取を抑制するための試験化合物の有効性を評価するために使用することができる。
雄のSprague-Dawleyラットは、Charles River Laboratories, Inc. (Wilmington, MA)から得ることができる。ラットを個々に収容し、そして粉末状の固形飼料を給餌した。そのラットを12時間の明/暗サイクルに維持し、そして自由に食物および水を摂取させた。テストが行われる前の1週間の期間、この動物を飼育器に慣れさせた。テストはサイクルの明部分の間に終えた。
式(I)の化合物を、例えば溶解度、溶液安定性(pHの範囲にわたる)、適当な用量レベルおよび透過性について評価し、所望の適応症の治療に適当と考えられる、最も適当な剤形
および投与の経路を選択すべきである。予備的な生物薬剤学的評価は、本発明によるいくつかの化合物が、経口経路(口腔内および舌下を含む)または鼻腔内経路を介する投与に特に適し得ることを示した。例えば、経口舌下または鼻腔内経路は、実施例1および5の化合物に適当であり得、経口舌下経路が好ましい。他の化合物は、経口投与の任意の形態により適当であり得、例えば実施例9の化合物である。
したがって、更なる実施形態によれば、本発明は、舌下送達のために製剤化される、先に定義された一般式Iの化合物、好ましくは実施例1および5の化合物を含む医薬組成物を提供する。
それらの化合物は、単独で、または一つまたはそれ以上の本発明の他の化合物と組み合わせて、または1つまたはそれ以上の他の薬物と組み合わせて(またはその任意の組合せとして)投与することができる。一般に、それらの化合物は、一つまたはそれ以上の製薬上許容される添加剤と共に製剤として投与される。用語「添加剤」は、本発明の化合物以外の任意の成分を記載するために本願明細書において使用される。添加剤の選択は、大部分は、因子、例えば投与の特定のモード、溶解度および安定性に関する添加剤の効果、ならびに剤形の性質に依存する。
投与の任意の適当な経路を、哺乳動物、特にヒトに、有効な投薬量の本発明の化合物を提供するために使用し得る。例えば、経口(口腔内および舌下投与を含む)、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等を用いることができる。剤形は、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、溶液、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアゾール剤などを含む。好ましくは、式(I)の化合物は、経口的にまたは鼻腔内に投与される。
これらの投薬量は約65kg〜70kgの体重である平均的なヒト被験体に基づく。医師は、容易に、この範囲を外れる体重の被験体、例えば乳児および年輩者に対する用量を決定することが可能である。
本発明の化合物は経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下、および/または口腔もしくは舌下投与を含むことができ、これにより化合物は口から直接血流に入る。
経口投与に適する製剤は、固体、半固体および液体系、例えば錠剤;マルチ−またはナノ−粒子、液体または粉末を含むソフトまたはハードカプセル剤、トローチ(液体充填を包含する);咀嚼剤;ゲル;急速分散剤形;フィルム;小卵形剤;スプレー剤;および舌下/粘膜付着性パッチを包含する。
錠剤はまた、場合により界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80、ならびに滑剤、例えば二酸化ケイ素およびタルクを含むこともできる。存在する場合、界面活性剤は錠剤の0.2wt%〜5wt%を占めることができ、そして滑剤は錠剤の0.2wt%〜1wt%を占めることができる。
ヒトまたは獣医的使用のための消耗経口フィルムは、典型的には、柔軟な水溶性または水−膨潤性の薄いフィルム剤形であり、これは迅速に溶解するかまたは粘膜接着性であり、そして典型的には、式Iの化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤、または乳化剤、粘性修飾剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの成分は、2つ以上の機能を果たし得る。
他の可能な成分としては、抗酸化剤、着色剤、香味料および風味相乗剤、防腐剤、唾液刺激剤、冷却剤、共存溶媒(油を含む)、緩和剤、増量剤、消泡剤、界面活性剤ならびに味マスキング剤が挙げられる。
経口投与のための固体製剤は、即時および/または改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的および計画放出を包含する。
の好適な放出技術、例えば高エネルギー分散液ならびに浸透性粒子および被覆粒子の詳細は、Verma 等のPharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)に記載されている。制御放出を達成するためのチューインガムの使用は、WO 00/35298に記載されている。
本発明の化合物はまた、血流中、筋肉中または内部器官中に直接投与することもできる。非経口投与に適する手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑膜内および皮下を包含する。非経口投与に適する装置は、針(顕微針を包含する)注射器、針なし注射器および注入技術を包含する。
非経口製剤は、典型的には、添加剤、例えば塩、炭水化物および緩衝剤(好ましくはpH3〜9にするもの)を含有してもよい水溶液であるが、いくつかの用途には、それらは滅菌非水溶液として、または好適なビヒクル、例えば発熱物質を含まない滅菌水と一緒に用いられる乾燥形態として、より好適に製剤化することができる。
滅菌条件下での、例えば凍結乾燥による非経口製剤の製造は、当業者に周知の標準的製薬技術を用いて容易に行うことができる。
非経口投与のための製剤は、即時および/または改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的および計画放出を包含する。従って、本発明の化合物は、活性化合物の改変放出を与える埋め込みデポー剤として投与するため、懸濁液として、または固体、半固体またはチキソトロピー液体として製剤化することができる。このような製剤の例は、薬剤被覆ステントならびに薬物充填ポリ(dl−乳酸・グリコール酸共重合体)(PGLA) ミクロスフェアを含む半固体および懸濁液を含む。
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に、局所的に、皮膚(内)または経皮的に投与することもできる。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液、クリーム剤、軟膏剤、散布粉末剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚用パッチ、カシェ剤、インプラント、スポンジ、ファイバー、絆創膏およびマイクロエマルジョンを包含する。リポソームを用いることもできる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。浸透向上剤を混和することができ-例えば、Finnin および MorganによるJ Pharm Sci, 88 (10), 955-958 (October 1999)を参照されたい。
局所投与の他の手段は、電気穿孔、イオン導入、フォノフォレシス、超音波導入および顕微針または針なし(例えばPowderject(R)、Bioject(R)など)注射による送達を包含する。
局所投与のための製剤は、即時および/または改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的および計画放出を包含する。
本発明の化合物はまた、鼻内にまたは吸入により、典型的には、乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で(単独で、混合物として、例えば乳糖とのドライブレンドとして、または混合成分粒子として、例えばホスファチジルコリンのようなリン脂質と混合して)、または適当な噴射剤、例えば1,1,1,2-テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパンを用いるか用いないかにかかわらず、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは電気流体力学を用いて微細ミストを生成するアトマイザー)もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして、または点鼻薬として、投与することもできる。鼻内使用のために、粉末は生体接着剤、例えばキトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
ン、オレイン酸またはオリゴ乳酸を含む、本発明の化合物の溶液または懸濁液を含む。
乾燥粉末または懸濁液製剤に使用する前に、薬剤生成物は、吸入による送出に適するサイズ(典型的には5ミクロン未満)まで微粉化される。これは、任意の適切な粉砕方法、例えばスパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成する超臨界流体処理、高圧均質化処理、または噴霧乾燥により行うことができる。
吸入器またはインサフレーター(insufflator)に使用するためのカプセル(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースでできている)、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、好適な粉末基剤、例えば乳糖またはデンプン、および性能改変剤、例えばl-ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムの粉末ミックスを含むように製剤化することができる。乳糖は無水物または一水和物の形態であってよく、後者が好ましい。他の適当な添加剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを含む。
好適な矯味矯臭剤、例えばメントールおよびレボメントール、または甘味料、例えばサッカリンもしくはサッカリンナトリウムを、吸入/鼻内投与を意図した本発明のこれらの製剤に添加することができる。
乾燥粉末吸入器およびエアゾールの場合、用量単位は計測量を送達するバルブにより定まる。本発明による単位は、典型的には、0.001 mg〜10 mgの式(I)の化合物を含む計測した用量または「パフ」を投与するように調節される。全体的な一日量は、典型的には0.001 mg〜40 mgの範囲であり、これは単回投与量で、またはより一般的には1日を通して分割用量として投与することができる。
本発明の化合物は、直腸内または膣内に、例えば坐剤、ペッサリーまたは浣腸剤の形態で投与することができる。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて種々の代替物を用いることができる。
直腸内/膣内投与のための製剤は、即時および/または改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的および計画放出を包含する。
本発明の化合物はまた、眼または耳に直接に、典型的には、等張性のpH調節した滅菌生理食塩水中の微粉砕懸濁液または溶液の滴剤の形態で投与することもできる。眼および耳への投与に適する他の製剤は、軟膏剤、ゲル剤、生物分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生物分解性(例えば、シリコーン)インプラント、カシェ剤、レンズ、および粒状または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームを包含する。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えばゲランゴムを、保存剤、例えば塩化ベンザルコニウムと一緒に混和することができる。このような製剤は、イオン導入
により送達することもできる。
眼/耳への投与のための製剤は、即時および/または改変放出するように製剤化することができる。改変放出製剤は、遅延、持続、間歇、制御、標的および計画放出を包含する。
本発明の化合物は、上記の投与方式の何れかに使用するためのそれらの溶解性、溶解速度、味マスキング、生体利用性および/または安定性を改善するために、可溶性巨大分子成分、例えばシクロデキストリンおよびその適当な誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーと組み合わせることができる。
例えば、薬剤−シクロデキストリン複合体は、大部分の剤形および投与経路に一般的に有用であることが認められる。包接および非包接複合体の両者を用いることができる。薬剤との複合体化に導く代替物として、シクロデキストリンを補助添加物として、すなわち担体、希釈剤または可溶化剤として用いることができる。これらの目的に最も普通に用いられるものは、アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリンであり、それらの例は、国際特許出願番号WO 91/11172、WO 94/02518およびWO 98/55148に見出すことができる。
例えば、特定の疾患または状態を治療するために、活性化合物の組み合わせを投与することが所望されるため、少なくとも1つが本発明の化合物を含む2またはそれ以上の医薬組成物が、組成物の同時投与に適当なキットの形態で都合よく組み合わされ得ることも本発明の範囲内である。
従って、本発明のキットは、2種またはそれ以上の別個の医薬組成物(その少なくとも一方は本発明の式(I)の化合物を含む)および上記組成物を別個に保持するための手段、例えば容器、分割したボトルまたは分割したフォイルパケットを備える。このようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に用いられるよく知られたブリスターパックである。
誤解を避けるために、「治療」に対する本明細書中の言及は、治療的、一時的および予防的治療に対する言及を含む。
略語
APCI 気圧化学イオン化質量スペクトル
[α]D 587nmの比旋光度
Arbocel(R) フィルター剤
δ 化学シフト
d ダブレット
dd ダブルダブレット
GC-MS ガスクロマトグラフィー質量分析
HPLC 高性能液体クロマトグラフィー
HRMS 高解像度質量スペクトル
LC-MS 液クロマトグラフィー質量分析
LRMS 低解像度質量スペクトル
m マルチプレット
min 分
m/z 質量スペクトルピーク
NMR 核磁気共鳴
psi ポンド/平方インチ
q カルテット
s シングレット
t トリップレット
4つの化合物の結晶質物質を、次のように得た:(1)実施例5の化合物を90:5:5のi-PrOH/MeCN/AcOH中に還流において溶解し、ついで溶液を室温まで冷やし、更に別の分析のために単離することができる結晶質物質を得た;(2)製造例16の化合物を95:5のMeCN/THF中に還流において溶解し、ついで溶液を室温まで冷やし、更に別の分析のために単離することができる結晶質物質を得た;(3)製造例22bの化合物を熱いEtOAc中に溶解し、次いでペンタンを曇りの点(point of cloudiness)に添加し、ついで溶液を室温まで冷やし、更に別の分析のために単離することができる結晶質物質を得た;および(4)(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドについて、結晶質物質を、蒸気拡散方法論により、EtOH/i-Pr2Oから得た。
これらの4つの化合物に対して得られた結晶質物質の立体化学を、X線結晶学を使用して決定した。これらの化合物の3D構造の描写を、以下に図3、4、5および6において例示する。
図4は、製造例16の化合物の結晶構造の非対称単位について、50%の信頼度で描画される熱振動楕円体によってORTEPプロットを例示する。
図5は、製造例22bの化合物の結晶構造の非対称単位について、50%の信頼度で描画される熱振動楕円体によってORTEPプロットを例示する。
図6は、(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドの結晶構造の非対称単位について、50%の信頼度で描画される熱振動楕円体によってORTEPプロットを例示する。ジフルオロフェニル環およびフェニル環の障害を、明確性のために省略した。
(i)tert-ブチル(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレートを生成する、室温での、テトラヒドロフラン中の1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリドおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下、製造例53の化合物と(R)-(+)-α-メチルベンジルアミンとの反応;
(ii)(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドを生成する、室温での、ジクロロメタン中のtert-ブチル(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-({[(1R)-1-フェニルエチル]アミノ}カルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレートの溶液を、ジオキサン中の4Mの塩化水素溶液で処理することによるBoc−脱保護。(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドのX線結晶データは、ピロリジン環のC3およびC4の置換基の相対的なトランス関係、ならびにまたピロリジン環のC3およびC4の絶対立体配置の両方を示す。これの3D構造の描写を、以下の図6において例示する。
(R. H. Blessing, Acta Cryst. 1995, A51, 33-38の方法に基づく)に説明されるように、マルチスキャン方法を用いて吸収について補正した。
実施例5の結晶について、ヒドロキシルおよびN-H+水素原子の位置を差フーリエマップ(Fourier difference map)から決定し、そしてそれらの座標を、基が理想とする幾何配置を保持するようにそれぞれのO-HおよびN-Hの結合距離および角度に置かれる束縛により精密化した。残りの水素原子を算出された位置に配置し、そしてライディングモデル(riding model)により精密化し、そして全ての水素原子を等方性置換パラメーターにより精密化した。実施例5の化合物のための陽イオン立体化学の絶対立体配置を、Flack.(H. D. Flack, Acta Cryst. 1983, A39, 876-881に詳述される)の方法によるX線回折データから直接決定した。最終的に精密化されたFlackパラメーターは、図3において表される鏡像異性体のための0.00(5)であった。
って最終的にモデル化した。水素原子を、算出された位置に配置し、そしてライディングモデルにより精密化し、そして全ての水素原子を等方性置換パラメーターにより精密化した。アミドおよびアミンN-H水素原子の位置を、等方性置換パラメーターにより精密化された差フーリエマップから決定した。残りの水素原子を、算出された位置に配置し、そしてライディングモデルにより精密化し、そして全ての水素原子を等方性置換パラメーターにより精密化した。(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリド陽イオン立体化学の絶対立体配置を、Flack(先に詳述される)の方法によるX線回折データから直接決定した。最終的な精密化されたFlackパラメータは、図6において表されるジアステレオマーについて−0.01(7)であった。
(i) 実施例5の化合物
2-θ角度、d面間隔および相対強度を、Accelrys Materials Studio(R) [バージョン3.0]の「反射粉末回折」モジュールを用いて、実施例5の化合物の単一結晶構造から算出した。関連するシミュレーションパラメーターは、各場合、波長=1.540562 Å(Cu Kα);偏光因子=0.5;疑ヴォイトプロフィール(Pseudo-Voigt Profile(U=0.01、V=-0.001、W=0.002)であった。
先に記載されている方法論によって導かれる単一結晶構造データを、これらの計算に用いた。表1は、単一結晶データコレクションからの実施例5のシミュレーションされた粉末パターン(図7に例示される)の最も強いピークを表にする。
2-θ角度、d面間隔および相対強度を、Accelrys Materials Studio(R) [バージョン3.0]の「反射粉末回折」モジュールを用いて、製造例16の単一結晶構造から算出した。関連するシミュレーションパラメーターは、各場合、波長=1.540562 Å(Cu Kα);偏光因子=0.5;疑ヴォイトプロフィール(U=0.01、V=-0.001、W=0.002)であった。
先に記載されている方法論によって導かれる単一結晶構造データを、これらの計算に用いた。表2は、単一結晶データコレクションからの製造例16のシミュレーションされた粉末パターン(図8に例示される)の最も強いピークを表にする。
2-θ角度、d面間隔および相対強度を、Accelrys Materials Studio(R)[バージョン3.0]の「反射粉末回折」モジュールを用いて、製造例22bの単一結晶構造から算出した。関連するシミュレーションパラメーターは、各場合、波長=1.540562 Å(Cu Kα);偏光因子=0.5;疑ヴォイトプロフィール(U=0.01、V=-0.001、W=0.002)であった。
先に記載されている方法論によって導かれる単一結晶構造データを、これらの計算に用いた。表3は、単一結晶データコレクションからの製造例22bのシミュレーションされた粉末パターン(図9に例示される)の最も強いピークを表にする。
2-θ角度、d面間隔および相対強度を、Accelrys Materials Studio(R)[バージョン3.0]の「反射粉末回折」モジュールを用いて、(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドの単一結晶構造から算出した。関連するシミュレーションパラメーターは、各場合、波長=1.540562 Å(Cu Kα);偏光因子=0.5;疑ヴォイトプロフィール(U=0.01、V=-0.001、W=0.002)であった。
先に記載されている方法論によって導かれる単一結晶構造データを、これらの計算に用いた。表4は、単一結晶データコレクションからの(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-N-[(1R)-1-フェニルエチル]-ピロリジン-3-カルボキサミドヒドロクロリドのシミュレーションされた粉末パターン(図10に例示される)の最も強いピークを表にする。
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール
(3R,4R,5S)-4-シクロヘキシル-1-{[(3S*,4R*)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
(3R,4R,5S)-4-ブチル-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-(4-メチルフェニルピペリジン-4-オール
mol)の攪拌溶液に、O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(231mg, 0.6mmol)、N-メチルモルホリン(201μL, 1.8mmol)、次いで(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-(4-メチルフェニル)ピペリジン-4-オール(製造例10から)、(136mg, 0.6mmol)を全て一度に添加した。得られた混合物を室温で、乾燥窒素下、2.5日間攪拌し、水(5mL)の添加によりクエンチし、次いでジエチルエーテル(10mL)で抽出した。有機層を分離し、次いで乾燥させ(硫酸マグネシウム)、濾過し、そして真空濃縮した。残留物を、Phenomenex Luna C 18(1)カラム150×15mm (10ミクロン粒径, 100Å多孔度)を用い、2溶媒溶出剤アセトニトリル:水:リフルオロ酢酸 (5:95:0.1) [溶媒A]およびアセトニトリル[溶媒B]を用いて、HPLCにより精製した。溶媒勾配を流速20 ml/分で以下のように行った: 時間0分-5%B; 0.6分-5%B; 9.5分-95%B; 10.5分-95%B。これにより、油状物として表題化合物、保持時間6.15分を得た(24mg, 9%)。LRMS(APCI) 485 (100%) [MH+]; HRMS C29H39F202 計算値485.2974 実験値485.2959.
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
MS (APCI+) 471 (M+H)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (回転異性体), 0.35 (d, 2H), 0.50 (m, 3.60H), 0.95 (m,
0.6H), 1.22 (s, 9H), 1.65 (m, 0.75H), 1.97 (m, 0.48H), 2.70 (m, 1.02H), 2.87 (m, 0.54H), 3.2 (m, 0.66H), 3.70 (m, 0.8H), 3.20-3.40 (m, H), 3.57 (m, 0.66H), 3.65 (m, 0.24H), 3.80 (m, 1.5H), 4.30 (m, 1H), 7.05 (m, 0.5H), 7.20 (m, 1.5H), 7.25
(m, 3.5H), 7.45 (m, 0.5H), 7.60 (m, 1H).
[α]25 d=-51.9 (c=0.3, MeOH).
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.27-0.56 (m, 6H), 1.45 (m, 7H), 1.69-2.02 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.14 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.01-4.17 (m, 1H), 4.32 (dd, 1H), 7.05-7.24 (m, 4H), 7.34 (m, 3H), 7.62-7.72 (m, 1H).
LRMS (APCI) 457 [MH+].
[α]25 D=-53.5 (c=0.26, MeOH).
(3R,4S,5S)-1-{[(3R*,4R*)1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール
1H NMR(400MHz、CD3OD) (回転異性体)δO.43-0.55 (m, 6H), 0.75-0.79 (m, 1H), 1.25 (s, 9H), 1.87-1.97 (m,1H), 2.16-2.66 (m, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.18-3.30 (m, 2H), 3.41-3.61 (m, 2H), 3.80-4.17 (m, 3H), 6.91-7.09 (m, 3H), 7.28-7.35 (m, 3H), 7.47 (q,1H).
LCMS(APCI) = 471[MH+].
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR(400MHz、CD3OD) (回転異性体) δ0.30-0.56 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.62-1.94 (m,1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 3.40-3.54 (m, 2H), 3.70-3.96 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.2 (dd,1 H), 7.02-7.21 (m, 4H), 7.52 (m,1 H), 7.65 (m,1 H).
LRMS(APCI) 507[MH+].
[α]25 D=-34.89 (c=0.23, MeOH).
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (CD3OD 400MHz)δ(回転異性体), 0.31-0.57 (3xd, 6H), 0.83-2.08 (3xm, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.60-2.07 (3xm, 2H), 2.68-3.20 (2xm, 2H), 3.20-4.12 (m, 5H), 4.29 (m, 1.H), 6.95-7.19 (m, 5H), 7.38-7.85 (m, 2H) LRMS (APCI)=489 [MH+]
[α]25 D=-42.7 (c=0.31, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-3.5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.31-0.57 (m, 6H), 0.83-2.08 (m, 2H), 1.42 (m, 6H), 1.64-2.35 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 3.11-4.18 (m, 7H), 4.35 (m,1.H), 6.95-7.19 (m, 5H), 7.38-7.85 (m, 2H) LRMS(APCI) 475 [MH+]
[α]25 D=-39.6 (c=0.3,MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.23-0.60 (m, 6H) 1.03-1.98 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 3.11-4.18 (m, 11H), 4.35 (m, 1H), 6.95-7.19 (m, 5H), 7.38-7.85 (m, 2H) LRMS (APCI) 448 [MH+]
[α]25 D=+49.7 (c=0.3, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.36-0.66 (m, 6H) 0.81-1.97 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.19-4.05 (m, 8H), 4.31 (m, 1H), 6.85-7.31 (m, 6H), 7.28-7.80 (m, 2H)
LRMS(APCI) 433[MH+]
[α]25 D=-62.2 (c = 0.3,MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-クロロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.31-0.57 (m, 6H), 0.79-1.99 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.60-2.07 (m 2H), 2.68-3.20 (m, 2H), 3.20-4.12 (m, 5H), 4.29 (m,1H), 7.05-7.29 (m, 5H), 7.40-7.75 (m, 2H)
LRMS(APCI) 505 [MH+]
[α]25 D=-37.6 (c=0.3,MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4メトキシフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.20-0.57 (m, 6H) 1.05 (t, 3H), 1.81 (q,
2H), 0.79-1.99 (m, 4H), 1.60-2.07 (m, 3H), 2.68-3.20 (m, 2H), 3.20-4.12 (m, 5H), 4.29 (m,1H), 6.81-7.29 (m, 5H), 7.60-7.74 (m, 2H)
LRMS (APCI) 472[MH+]
[α]25 D=-42.7(c=0.3, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.31-0.55 (m, 6H) 0.83-1.95 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.57-2.01 (m, 2H), 2.68-3.20 (m, 2H), 3.12-4.17 (m, 5H), 4.29 (m,1H), 7.04-7.28 (m, 4H), 7.55-7.72 (m, 2H)
LRMS(APCI) 507[MH+]
[α]25 D=-79.7 (c=0.3,MeOH)
(3R,4R,5S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.36-0.66 (m, 6H), 0.81-1.97 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.19-4.05 (m, 8H), 4.31 (m, 1H), 7.05-7.35 (m, 4H), 7.45-7.65 (m, 2H) LRMS (APCI) 451 [MH+]
[α]25 D=-42.7 (c=0.3, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.31-0.59 (m, 6H), 0.83-2.08 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.60-2.07 (m, 2H), 2.68-3.20 (m, 2H), 3.20-4.12 (m, 5H), 4.29 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.45-7.65 (m, 2H)
LRMS(APCI) 507[MH+]
[α]25 D=-77.7 (c = 0.3,MeOH)
(3R,4R,5S)-4-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.36-0.57 (m, 6H), 0.81-1.97 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.15-4.05 (m, 8H), 4.31 (m, 1H), 7.05-7.35 (m, 4H), 7.50-7.63 (m, 2H).
LRMS(APCI) 451 [MH+]
[α]25 D=-22.7(c=0.3,MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(3-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz、CD3OD) δ(回転異性体), 0.31-0.54 (m, 6H), 0.83-2.08 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.58-2.09 (m, 2H), 2.68-3.20 (m, 2H), 3.25-4.15 (m, 5H), 4.29 (m,1.H), 6.95-7.19 (m, 4H), 7.33 (m,1 H), 7.38-7.85 (m, 2H))
LRMS(APCI)489 [MH+]
[α]25 D=-81.3(c=0.3,MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(3-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(回転異性体), 0.36-0.60, (m, 6H) 0.81-2.01 (m, 2H), 2.70 (m, 1H), 3.19-4.05 (m, 8H), 4.31 (m, 1H), 6.95-7.15 (m, 4H), 7.32 (m, 1H), 7.28-7.80 (m, 2H)
LRMS (APCI) 433[MH+]
[α]25 D=-72.7 (c=0.3, MeOH)
(3R,4R,5S)-4-(4-クロロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ(回転異性体), 0.20-0.62 (m, 6H) 1.03-1.98 (m, 2H), 2.67
(m, 1H), 3.09-4.16 (m, 10H), 4.31 (m, 1H), 6.95-7.19 (m, 5H), 7.38-7.85 (m, 2H)LRMS (APCI) 463 [MH+]
[α]25 D=-39.3 (c=0.3, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
よび1-ヒドロキシベンゾトリアゾールヒドレート(9 mg, 0.07 mmol)の溶液を室温で、18時間攪拌した。溶媒を真空除去し、そして残留物を水(5 mL)と酢酸エチル(5 mL)との間に
分配した。相を分離し、そして水相を酢酸エチル(2×5 mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。ジクロロメタン:メタノール(100:0-99:1-97:3-94:6-92:8)、次いでジクロロメタン:メタノール:0.88 アンモニア(95:5:0.5)で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製により、無色油状物として所望の生成物11 mgを得た。これを、ジオキサン中の4 M塩化水素による処理、引き続き溶媒の蒸発により、塩酸塩に変換した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ 0.32-0.64 (m, 6H), 0.69-2.42 (m, 5H), 2.60-3.22 (m, 5H), 3.47-4.17 (m, 10H), 4.46 (m, 1H), 7.00-7.26 (m, 2H), 7.97 (m, 1H), 7.53-8.66 (m, 3H), 8.71 (d, 1H)
LRMS (APCI) 472 [MH+]
[α]D 25=-42.46 (c=0.35, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR(400MHz、CD3OD)(回転異性体)δ 0.36-0.66 (m, 6H), 1.08-2.41 (m, 2H), 2.66-3.23 (m, 2H), 3.45-4.10 (m, 7H), 4.47 (m,1 H), 7.01-7.24 (m, 2H), 7.53-7.72(2 x q, 1 H), 7.74-8.22 (m, 2H), 8.63 (m,1 H), 8.72 (d,1 H) LRMS(APCI) 472[MH+]
[α]D 25=-44.00 (c= 0.37, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]-カルボニル
}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR(400MHz、CD3OD)(回転異性体) δ0.27-0.56 (m, 6H), 0.77-2.06 (m, 2H), 2.68-3.19 (m, 2H), 3.40-4.08 (m, 7H), 4.30 (m, 1 H), 6.98-7.39 (m, 7H), 7.46-7.64 (2 x q,1 H) LRMS(APCI) 415[MH+]
[α]D 25=-51.81 (c=0.47,MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR(400MHz、CD3OD)(回転異性体)δ 0.20-0.58 (m, 6H), 0.65-2.06 (m, 2H), 1.02 (t, 3H), 1.47 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.67-3.20 (m, 2H), 3.32-4.22 (m, 9H), 4.32 (m, 1 H), 7.00-7.40 (m, 7H), 7.54-7.74 (m,1 H)
LRMS(APCI+)=471[MH+]
[α]D 25=-60.39 (c=0.32,MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソブチルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR(400MHz、CD3OD)(回転異性体) δ0.19-0.79 (m, 6H), 1.10 (t, 6H), 0.93-2.07 (m, 2H), 2.16 (m,1H), 2.68-4.22 (m,11H), 4.32 (m,1H), 6.60-7.43 (m, 7H),7.56-7.76 (m, 1H)
LRMS(APCI) 471 [MH+]
[α]D 25=-71.94 (c=0.31, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-プロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400MHz、CD3OD)(回転異性体)δ 0.20-0.57 (m, 6H), 1.05 (t, 3H), 1.81 (q, 2H), 0.83-2.04 (m, 2H), 2.69-3.18 (2 x m, 2H), 3.20-4.18 (m, 9H), 4.31 (m,1H), 6.94-7.38 (m, 7H), 7.51-7.70 (m, 1H)
LRMS(APCI) 457[MH+]
[α]D 25=-62.57 (c=0.33,MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-ピリジン-3-イルピペリジン-4-オールトリフルオロアセテート
1H NMR(400MHz、CD3OD)(回転異性体)δ 0.23-0.60 (m, 6H), 1.03-2.13 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.67-3.18 (m, 2H), 3.30-4.15 (m, 7H), 4.38 (m, 1H), 7.10 (m, 2H), 7.48-7.67 (m,1 H), 7.89 (m,1H), 8.05-8.81 (m, 3H)
LRMS(APCI) 430[MH+]
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリミジン-2-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR(400MHz、CD3OD) (回転異性体)δ 0.36-0.60 (m, 6H), 0.76-2.10 (m, 2H), 2.70-3.25 (m, 2H), 3.63-4.37 (m, 9H), 6.98-7.44 (m, 8H), 7.46-7.68 (m,1 H), 8.64 (d, 2H)
LRMS (ESI+) =493 [MH+]
[α]D 25=-52.10(c= 0.44,MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-シクロブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4 フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.15-0.51 (3×m, 6H), 0.58-2.01 (m, 4H), 2.15-3.13 (m, 6H), 3.25-4.17 (m, 8H), 4.25 (m, 1H), 6.93-7.35 (m, 7H), 7.47-7.66
(m, 1H)
LRMS (APCI) 469 [MH+]
[α]D 25=-61.50 (c=0.45, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.38-0.62 (m, 6H), 0.87-2.14 (m, 2H), 2.70-3.24 (m, 2H), 3.51-4.20 (m, 7H), 4.33 (m, 1H), 6.58-6.68 (m, 2H), 6.93-7.62 (m, 9H), 8.02 (m, 1H)
LRMS (APCI) 492 [MH+]
[α]D 25 =-44.46 (c=0.37, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(2-メトキシエチル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.20-0.58 (m, 6H), 0.77-2.05 (m, 2H), 2.68-3.19 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.30-4.20 (m, 11H), 4.31 (m, 1H), 6.98-7.38 (m, 7H), 7.50-7.71 (m, 1H)
LRMS (APCI) 473 [MH+]
[α]D 25=-62.03 (c=0.32, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピラジン-2-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.37-0.60 (m, 6H), 0.82-2.10 (m, 2H), 2.70-3.26 (m, 2H), 3.64-4.21 (m, 7H), 4.34 (m, 1H), 6.94-7.43 (m, 7H), 7.43-7.64 (m, 1H), 7.90 (d, 1H), 8.26 (m, 2H)
LRMS (APCI) 493 [MH+]
[α]D 25=-46.98 (c=0.31, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.36-0.57 (m, 6H), 0.83-2.08 (m, 2H), 2.69-3.24 (m, 2H), 3.56-4.23 (m, 7H), 4.33 (m, 1H), 6.94-7.62 (m, 8H), 7.70-7.83 (m, 2H), 7.98-8.10 (m, 2H)
LRMS (APCI) 492 [MH+]
[α]D 25=-33.26 (c=0.36, MeOH).
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.35-0.58 (m, 6H), 0.73-2.08 (m, 2H), 2.68-3.24 (m, 2H), 3.60-4.27 (m, 7H), 4.30 (m, 1H), 6.97-8.11 (m, 10H), 8.50-9.30 (2×d, 1H)
LRMS (APCI) 493 [MH+]
[α]D 25=-36.61 (c=0.31, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリミジン-5-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.37-0.60 (m, 6H), 0.85-2.12 (m, 2H), 2.70-3.26 (m, 2H), 3.60-4.22 (m, 7H), 4.35 (m, 1H), 6.93-7.43 (m, 7H), 7.43-7.64 (m, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.71-9.26 (m, 1H)
LRMS (APCI) 493 [MH+]
[α]D 25=-37.45 (c=0.25, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-イソプロピル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.37-0.97 (m, 12H), 1.46 (s, 9H), 1.33-2.07 (m, 3H), 2.55-3.05 (m, 2H), 3.07-4.06 (m, 8H), 7.05 (m, 2H), 7.60 (m, 1H)
LRMS (APCI) 437 [MH+]
[α]D 25=-26.07 (c=0.60, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-(シクロプロピルメチル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イルカルボニル]-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.20-0.80 (m, 10H), 1.19 (m, 1H), 0.83-2.02 (m, 2H), 2.68-3.18 (m, 2H), 3.19-4.18 (m, 9H), 4.31 (m, 1H), 7.00-7.38 (m, 7H), 7.52-7.71 (m, 1H)
LRMS (APCI+)=469 [MH+]
[α]D 25=-66.40 (c=0.28, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-3-イル]カルボニル-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.18-0.55 (m, 6H), 0.78-2.20 (m, 6H), 2.67-3.18 (m, 2H), 3.30-4.18 (m, 12H), 4.30 (m, 1H), 7.00-7.35 (m, 7H), 7.53-7.71 (m, 1H)
LRMS (APCI) 499 [MH+]
[α]D 25=-51.40 (c=0.37, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-プロピルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ1.45 (s, 9H), 0.19-1.66 (m, 15H), 2.49-304 (m, 2H), δ3.17-4.05 (m, 7H), 4.11 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.59 (m, 1H).
LRMS (APCI) 437 [MH+]
[α]D 25=-28.03 (c=0.38, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-シクロプロピル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.20-0.55 (m, 6H), 1.03 (m, 4H), 0.76-2.05 (m, 2H), 2.67-3.18 (m, 2H), 3.29-4.24 (m, 8H), 4.30 (m, 1H), 6.99-7.37 (m, 7H), 7.54-7.71 (m, 1H)
LRMS (ESI+)=455 [MH+]
[α]D 25=-64.04 (c=0.26, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリミジン-4-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.32-0.58 (m, 6H), 0.75-2.08 (m, 2H), 2.67-3.23 (m, 2H), 3.60-4.47 (m, 9H), 6.84-7.40 (m, 8H), 8.19 (t, 1H), 8.71 (m, 1H)LRMS (ESI+)=493 [MH+]
[α]D 25=-54.71 (c=0.35, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-シクロプロピル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.19-0.53 (m, 4H), 0.65-0.99 (m, 6H), 1.27-1.74 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 2.50-3.01 (m, 2H), 3.15-4.04 (m, 8H), 4.12 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.49-7.64 (m, 1H)
LRMS (ESI+)=435 [MH+]
[α]D 25=-21.74 (c=0.33, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリミジン-4-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 回転異性体δ0.45-0.65 (m, 6H), 1.07-2.50 (m, 2H), 2.66-3.28 (m, 2H), 3.79-4.52 (m, 8H), 6.90-8.26 (m, 7H), 7.96 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.73 (m, 2H)
LRMS (APCI+)=494 [MH+]
[α]D 25=-30.35 (c=0.30, MeOH)
(3R,4R,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3.5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.31-0.76 (m, 7H), 1.81-2.00 (m, 1H), 2.65-2.81 (m, 1.5H), 3.14 (t, 0.5H), 3.48 (m, 2H), 3.66-3.81 (m, 3H), 3.89 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 7.04-7.27 (m, 4H), 7.46-7.60 (m, 2H).
LRMS (APCI) 451 [MH+]
[α]25 D=-65 (c=0.17, MeOH).
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):(回転異性体) δ0.31-0.56 (4×d, 7H), 0.83-2.06 (4×bm,
2H), 2.69-2.90 (m, 1.5H), 3.16 (t, 0.5H), 3.50 (m, 2H), 3.56-3.82 (m, 3H), 3.91
(m, 1H), 4.05 (m, 1H), 4.34 (d, 1H), 7.02-7.23 (m, 3H), 7.51-7.69 (m, 3H).
LRMS (APCI) 483 [MH+]
[α]25 D=-55.67 (c=0.26, MeOH).
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.46-0.66 (m, 6H), 1.02-2.49 (m, 2H), 2.6
5-3.28 (3×m, 2H), 3.78-4.27 (m, 7H), 4.48 (m, 1H), 6.98-7.22 (m, 2H), 7.49-8.29
(m, 5H), 8.55 (d, 1H), 8.65 (t, 1H), 8.73 (d, 1H)
LRMS (APCI) 494 [MH+]
[α]D 25=-21.45 (c=0.27, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.14-0.46 (m, 6H), 0.42-1.93 (m, 2H), 2.57-3.03 (m, 2H), 3.25-3.72 (m, 6H), 3.76-3.91 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 7.07-7.42 (m, 9H).
LRMS (APCI) 413 [MH+]
[α]D 25=-122.15 (c=0.36, MeOH)
4-((3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルピペリジン-4-イル)ベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ(回転異性体), 0.31-0.59 (m, 6H), 0.83-2.08 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.60-2.07 (m, 2H), 2.68-3.20 (m, 2H), 3.20-4.12 (m, 5H), 4.29 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 3H), 7.62-7.73 (m, 2H), 8.10-8.20 (m, 2H)
LRMS (APCI)=496 [MH+]
[α]25 D=-97.7 (c=0.30, MeOH)
(3R,4R,5S)-4-(4-クロロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
物から製造した。
1H NMR(CD3OD, 400 MHz):(回転異性体) δ=0.30-0.54 (3×d, 6H) 0.81-2.18 (3×m, 2H), 1.37 (m, 6H), 1.55-2.28 (3×m, 2H), 2.65(m, 1H), 3.11-4.18(m, 7H), 4.31(m, 1H), 6.80-7.05(m, 5H), 7.30-7.65(m, 2H)
LRMS (APCI)=492 [MH+]
[α]D 25=-43.8 (c=0.35, MeOH)
(3R,4R,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H-NMR (400 MHz, CD3OD):(回転異性体) δ=0.30-0.59 (4×d, 6H), 1.36-1.41 (m, 6H), 1.66-1.98 (m, 1H), 2.66-2.81 (m, 2H), 3.12 (t, 1H), 3.38-3.49 (m, 3H), 3.61-3.70 (m, 1H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.90-4.05 (m, 2H), 4.35 (dd, 1H), 7.02-7.31 (m, 5H), 7.57-7.68 (m, 1H).
LRMS (APCI)=493 [MH+].
[α]25 D=-49.77 (c=0.21, MeOH).
(3R,4R,5S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz):(回転異性体), 0.34-0.52 (3×d, 6H) 0.79-1.20 (3×m, 2H), 1.39 (m, 6H), 1.49-2.30 (3×m, 2H), 2.65(m, 1H), 3.19-4.21(m, 7H), 4.35(m, 1H), 6.80-7.18(m, 4H), 7.28-7.75(m, 2H)
LRMS (APCI)=493 [MH+]
[α]D 25=-49.8 (c=0.33, MeOH)
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(3-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド
1H NMR(CD3OD, 400 MHz):(回転異性体), 0.28-0.56 (3×d, 6H) 0.85-1.98 (3×m, 2H), 1.47(m, 4H), 1.55-2.05(3×m, 2H), 2.55(m, 1H), 3.11-4.20(m, 7H), 4.31(m, 1H), 6.85-7.20(m, 5H), 7.35(m, 1H), 7.55-7.95(m, 1H)
LRMS (APCI)=461 [MH+]
[α]25 D=-57.3 (c=0.35, MeOH)
(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸ヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.40 (9H, s), 3.45 (2H, m), 3.90 (4H, m), 7.00 (2H, m), 7.60 (1H, m);
LRMS (APCI) 284 (100%) [MH+].
水(15 mL)中の水酸化リチウム(0.93g, 39 mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(50 mL)中の製造例22bからの(4S)-4-ベンジル-3-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン(8.63 g, 19.5 mmol)の攪拌した懸濁液に滴下した。次いで、生じた反応混合物を室温で、1.5時間攪拌し、水(50 mL)で希釈し、そして酢酸エチル(4×150 mL)で抽出した。水層を分離し、2 M塩化水素水溶液(19.5 mL) で処理し、濃縮乾燥させ、そしてトルエン(5×50 mL)と共沸した。残りの白色固体をジクロロメタン(40 mL)中で磨砕し、そして不溶性塩化リチウムを濾過により除去した。次いで、ろ液を蒸発させ、白色泡状物として生成物を得た5.05 g。
MS m/z (APCI+): 284 [MH+]; 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ1.44 (s, 9H), 3.36 (m, 2H),
3.64 (t, 1H), 3.25 (dd, 1H), 3.88 (m, 3H), 6.98 (t, 2H), 7.55 (q, 1H).
メチル(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
メチル(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリレート
N-(メトキシメチル)-2-メチル-N-[(トリメチルシリル)メチル]プロパン-2-アミン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δH 0.04 (s, 9H), 1.11 (s, 9H), 2.27 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 4.17 (s, 2H).
2-メチル-N-[(トリメチルシリル)メチル]プロパン-2-アミン
乾燥窒素下、クロロメチルトリメチルシラン(50 g, 408 mmol)およびtert-ブチルアミン(130 mL)の溶液を、200℃で、密閉した管において、18時間加熱し、2 M 水酸化ナトリウム溶液(700 mL)の添加によりクエンチした。生じた混合物をジエチルエーテル(3×100 mL)で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥窒素下、1気圧で蒸留し、透明油状物として表題化合物を得た(62 g, 96%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 0.05 (9H, s), 1.05 (9H, s), 1.95 (2H, s).
クロロメチルトリメチルシラン(100 mL, 730 mmol)およびtert-ブチルアミン(250 mL, 2400 mmol)を密閉したボンベ中に入れ、そして激しく攪拌して18時間加熱した。室温に冷やし、生じた塩酸塩のスラリーおよび残りの過剰のtert-ブチルアミンを4 M 水酸化ナトリウム溶液(500 mL)に注ぎ、そして1時間激しく攪拌した。水層を分離し、そして有機層を水(3×500 mL)と激しく攪拌した(過剰のtert-ブチルアミンは非常に水溶性であり、生成物tert-ブチル-トリメチルシラニルメチル-アミンは溶解性がわずかに不足する)。残りの有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、実質的に純粋なtert-ブチル-トリメチルシラニルメチルアミン(105.4 g)を得て、これを製造例23にさらに精製することなく直接用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) 0.05 (s, 9H), 1.05 (s, 9H), 1.95 (s, 2H).
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-シクロヘキシル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
Med. Chem. 7, 726, 1964にも記載されている] (36 g, 166 mmol)を、火力乾燥フラスコ中、乾燥窒素の雰囲気下、無水テトラヒドロフラン(331 mL)中に溶解した。溶液を−78℃に冷却し、そしてシクロヘキシルマグネシウムクロリド(テトラヒドロフラン中の2 M溶液)(2.42 mL, 4.84 mmol)を、2時間かけて滴下した。反応混合物を、18時間かけてゆっくり室温にした。反応を、慎重に水(1 L)を添加してクエンチし、そして酢酸エチル(1 L) で希釈した。有機層を分離し、そして水(2×1 L)、次いでブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾過した後、溶液を蒸発させて、黄色油状残留物(約50 g)を得た。この物質を、2つのバッチで、ヘキサン中の10%アセトンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これによって、1H NMRにより推定されるように、約8%の残りの1-ベンジル-3,5-ジメチル-ピペリジン-4-オンを含む、所望のN-ベンジルピペリジノール中間体を得た。
(3R,4s,5S)-4-シクロヘキシル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
生成物の相対立体化学をX線結晶学により決定し、そして(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールについての文献[J. Med. Chem. 1964, 7, 726]で報告された立体化学と一致する。
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-ブチル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を得た(300 mg, 47%)。1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ0.78 (6H, d), 0.91 (3H, t), 1.00-1.20 (2H, m), 1.26-1.33 (2H, m), 1.47-1.52 (2H, m), 1.80-1.85 (2H, m), 1.98-2.03 (2H, m), 2.48-2.51 (2H,
m), 3.43 (2H, s), 7.21-7.30 (5H, m).
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ0.77 (6H, d), 0.79-0.81 (2H, m), 0.91 (3H, t), 1.11-1.96 (8H, m), 2.57-2.64 (2H, m).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 0.55 (6H, m), 2.00 (3H, m), 2.35 (3H, s), 5.80 (5H, m), 7.10 (4H, m); LRMS (APCI) 220 (100%) [MH+]; HRMS C14H22O [MH+] 計算値220.1695 実験値220.1693.
tert-ブチル(3R,5S)-3,5-ジメチル-4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート
ジメチル2,4-ジメチル-3-オキソペンタンジオエート
MS (APCI-): 201 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CDOD) 1.25 (s, 6H), 3.65 (s, 6H).
ジメチル1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-オキソピペリジン-3,5-ジカルボキシレート
GC-MS: 333 (M+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.27-7.38 (m, 5H), 3.64 (s, 6H), 3.62
(s, 2H), 3.48 (d, 2H), 2.21 (d, 2H), 1.26 (s, 6H).
(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン
(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オンの分析データ: GC-MS: 217 (M+); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.27-7.38 (m, 5H), 3.60 (s, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 2.04 (t, J=11.6 Hz, 2H) 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H).
製造例13からの粗製1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジンジカルボン酸メチルエステル(786.0 g, ca 〜2300 mmol)および1 M 水性塩酸 (11.5 L)の混合物を24時間還流した。反応混合物を10℃に冷却し、そして25質量%水性水酸化ナトリウム(1.92 kg)をゆっくり添加した。混合物をジクロロメタン(4×4 L)で抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮乾燥させ、淡褐色油状物として1-ベンジル-3,5-ジメチル-ピペリジン-4-オン(475 g)を得た。1H NMRは6:1 シス:トランス ジアステレオマー混合物を示した。
粗製ジアステレオマー混合物の一部(15 g)を、自動クロマトグラフィー精製システムを使用して、順相Redisepシリカカートリッジカラム(330 g) を用い、溶媒の流速100 mL/分、25分間かけてシクロへキサン/酢酸エチル2-3% 酢酸エチル直線的勾配で、10分間かけて3-14%酢酸エチル直線的勾配で溶出し、最後14%酢酸エチルで溶出して、精製した。これにより純粋な(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オンを得た(10.2 g, 99%+by LC-MS)。
LC-MS (ESI+): 218 (M+H);
1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(典型的には6:1 シス:トランス) (45 g)の粗製シス:トランス混合物を、メタノール(500 mL)中のナトリウムメトキシド5%溶液に添加し、そして室温で、6時間攪拌した。飽和水性塩化アンモニウム(30 mL)を添加し、そして混合物をさらに30分間、室温で撹拌した。混合物を蒸発乾燥させ 、次いでジクロロメタン(500 mL)中に再溶解した。不溶性固体を濾別し、次いで溶媒を蒸発させ、1H NMRにより富化した混合物96:4シス:トランスを得た(量的な質量回収)。反応時間をこれより長くしても、これ以上富化しなかった。次いで、必要なら、純粋なシス−成物は上記のクロマトグラフィー精製により得ることができる。
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール
mL, 69 mmol)を滴下した。反応混合物を終夜、ゆっくり、室温にし、次いで水(50 mL)の慎重な添加によりクエンチした。生じた混合物を酢酸エチルで希釈し、そして有機層を分離し、次いで水で3回、そしてブラインで1回洗浄した。次いで、有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濾過し、そして蒸発させた。得られた残留物を、ヘキサン(1 L) 中の10%〜50% 酢酸エチルで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールを得た(>90%純度)。
LRMS: 296 (MH+); 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ0.52 (6H, d), 2.09-2.24 (4H, m), 2.67-2.71 (2H,m), 3.54 (2H, s), 7.22-7.38.
ジイソプロピルエーテル(2 M, 34.5 mL, 690 mmol)中のフェニルリチウムを、−78℃で、無水ジエチルエーテル(150 mL)中の製造例14からの(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン(10.0 g, 46 mmol)の攪拌溶液に滴下した。混合物を、さらに30分間、−78℃で攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)を添加し、そして混合物を室温に温めた。有機層を分離し、水(3×200 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過した。次いで、溶媒を蒸発させ、白色固体として粗製(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール(12.8 g)を得た。粗製化合物は純粋であり(1H NMRにより>95%)、そして製造例21で直接用いた。
LC-MS (ESI+): 296 (M+H); 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.51 (d, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.30 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 3.6 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.35 (m, 9H).
(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ0.52 (6H, d), 2.03-2.10 (2H, m), 2.71-2.77 (2H, m), 2.83-2.88 (2H, dd), 7.22-7.38 (5H, m).
製造例15からの(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール(15 g, 51 mmol)をメタノール中に溶解し、そしてPd(OH)2/(C) 20% wt 水(1.5 g)を添加した。混合物を50℃/50 psiで、18時間水素化した。次いで、混合物をArbocel 濾過剤に通して濾過し、そしてメタノールを蒸発させ、白色固体として粗製(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールを得た。アセトニトリルからの粗製物質の再結晶により、白色針状晶として、分析的に純粋な(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールを得た(9.6 g)。
(3S*,4R*)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-カルボン酸ヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.25 (3H, m), 3.25 (5H, m), 3.8 (2H, m), 4.10 (1H, m), 7.20 (2H, m), 7.80 (1H, m); LRMS (APCI) 256 (100%) [MH+]; HRMS C13H15F2O2 [MH+] 計算値256.1144 実験値256.1142.
メチル(3S*,4R*)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-カルボキシレート
g, 68%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 1.15 (3H, m), 2.45 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.95 (3H, m), 3.15 (1H, m), 3.65 (3H, s), 3.85 (1H, m), 6.80 (2H, m), 7.40 (1H, m); LRMS (APCI) 270 (100%) [MH+].
メチル(3S*,4R*)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.85 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.45 (1H, m), 3.65 (4H, m), 6.80 (2H, m), 7.20 (1H, m); LRMS (APCI) 242 (100%) [MH+]; HRMS C12H14F2O2 [MH+] 計算値242.0987 実験値242.0986.
メチル(3S*,4R*)-1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δH 2.80 (1H, m), 3.05 (3H, m), (3.25 (1H, m), 3.62 (3H,
s), 3.85 (1H, m), 4.20 (2H, s), 6.55 (5H, m), 6.80 (2H, m), 7.40 (1H, m); LRMS (APCI) 332 (100%) [MH+].
(4S)-4-ベンジル-3-[(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
室温で、窒素下、18時間攪拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、そしてジクロロメタン(2×50 mL)と共沸した。生じた酸塩化物をジクロロメタン(50 mL)中に再溶解し、そして
この溶液を窒素下、30分かけて、ジクロロメタン(400 mL) 中の塩化リチウム(23.0 g, 540 mmol)、トリエチルアミン(76 mL, 540 mol)および(S)-(-)-4-ベンジル-2-オキサゾリジノン(18.3 g, 103 mmol)の激しく攪拌した懸濁液に滴下した。添加が完了したら、反応混合物を室温で、窒素下、2.5時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン(200 mL)で希釈し、そして5%クエン酸溶液(500 mL)の溶液で処理した。次いで、有機層を分離し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ジクロロメタンの濾過および蒸発により、橙色油状物として粗製生成物を得た。粗製物質をジクロロメタン(100 mL)中に再溶解し、そして生じた溶液をジクロロメタンで溶出するシリカのプラグに通した。ろ液 (1 L)を最終的に濃縮し、白色固体として生成物30.8 gを得た。
MS m/z (APCI+): 344 [MH+]; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ2.85 (dd, 1H), 3.36 (dd, 1H), 4.22 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 6.90 (m, 2H), 7.68 (m, 5H), 7.68 (dd, 1H), 7.91 (d, 1H), 8.01 (dd, 1H).
(4S)-4-ベンジル-3-{[(3R,4S)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
および
製造例22b
(4S)-4-ベンジル-3-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
(4S)-4-ベンジル-3-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン-MS m/z (APCI+): 443 [MH+]; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 1.12 (s, 9H), 2.72 (dd, 1H), 2.83 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.36 (t, 1H), 4.14 (m, 3H), 4.29 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.77 (t, 1H), 6.85 (t, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.43 (m, 1H).
(4S)-4-ベンジル-3-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オンの完全相対および絶対立体化学を、酢酸エチル/ペンタンから得られる結晶のX線分析により測定した。
(4S)-4-ベンジル-3-[(2E)-3-(4-クロロフェニル)プロパ-2-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.86 (dd, 1H), 3.37 (dd, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.81 (m, 1H), 7.21-7.41 (m, 7H), 7.57 (d, 2H), 7.87 (2×d, 2H)
LRMS (APCI) 342 [MH+]
(4S)-4-ベンジル-3-{[(3S,4R)-1-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.63-2.82 (m, 3H), 3.09-3.25 (m, 3H), 3.67 (dd, 2H), 3.98-4.28 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.17-7.39 (m, 12H)
LRMS (APCI) 475 [MH+]
メチル(3S,4R)-1-ベンジル-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.67-3.17 (m, 5H), 3.65 (s, 3H), 3.53-3.75 (m, 3H), 7.20-7.40 (m, 9H)
LRMS (APCI) 330 [MH+]
メチル(3S,4R)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレートヒドロクロリド
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.64 (s, 3H), 3.31-3.83 (m, 6H), 7.36 (s, 4H)
LRMS (APCI) 240 [MH+]
tert-ブチル(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エノイルカーボネート
(4S)-4-ベンジル-3-[(2E)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)プロパ-2-エノイル]-1,3-オキサゾリジン-2-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.82 (dd, 1H), 3.34 (dd, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.77 (m, 1
H), 6.84 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.20-7.33 (m, 3H), 7.65 (m, 2H), 7.96 (m, 3H).
(4S)-4-ベンジル-3-{[(3S,4R)-1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-1,3-オキサゾリジン-2-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.75 (m, 3H), 3.12 (t, 1H), 3.24 (m, 2H), 3.70 (q, 2H) 4.13 (m, 2H), 4.27 (q, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.67 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 6.84 (t, 1H), 7.13 (m, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.24-7.41 (m, 8H).
メチル(3S,4R)-1-ベンジル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
mL)、引き続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液(140 mL)を添加し、そして混合物を15分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、そしてジクロロメタン(250 mL)と水(25 mL)で洗浄した。相を分離し、そして水層をジクロロメタン(2×40 mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮し、粗製残留物を得た。残留物を温シクロヘキサン(300 mL)中に懸濁し、そして固体の形成が生じるまで振とうした。混合物を室温で、24時間放置した。固体を濾過し、そして冷シクロへキサンで洗浄した(150 mL)。ろ液を真空濃縮し、所望の化合物38 g (87%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.67 (t, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.93 (t, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.65 (t, 1H), 3.84 (m, 1H), 6.72 (m, 1H), 6.80 (t, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 5H).
[α]25 D=-38 (c=0.5, MeOH)
メチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ2.60 (s, 1H), 2.91 (t, 1H), 3.08 (q, 1H), 3.31-3.44 (m, 1H), 3.50 (t, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 6.76 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.20 (m, 1H).
LRMS (EI) 242 [MH+].
メチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-カルボキシレート
mmol)を、室温で、ジクロロメタン(20 mL)中のアセトン(304μL, 4.14 mmol)および製造例31からのメチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボキシレート (1 g, 4.14 mmol)の溶液に添加した。生じた混合物を2時間攪拌し、そしてジクロロメタン(10 mL)で希釈した。炭酸水素ナトリウム水溶液(2×20 mL)、引き続きブライン(20 mL)を添加した。相を分離し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空除去し、粗製残留物を得た。溶出剤としてジクロロメタン:メタノール(99:1-98:2)を用いるカラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により、所望の生成物を得た1.01
g (86%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.10-1.13 (m, 6H), 2.48 (m, 1H), 2.72 (t, 1H), 3.00 (q, 1H), 3.05-3.12 (m, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.83 (q, 1H), 6.73 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 7.37 (q, 1H).
LRMS (APCI) 284 [MH+].
(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.42 (m, 6H), 3.31 (m, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 7.03 (t, 2H), 7.55 (m, 1H).
LRMS (EI) 270 [MH+].
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.70 (s, 3H), 6.05 (d, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.69 (q, 1H).
LRMS (APCI) 199 [MH+]
(2Z)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)アクリル酸
色固体として所望の生成物1.03 g (86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ6.09 (d, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 7.66 (q, 1H).
(3R*,4R*)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ1.46 (s, 9H), 3.31 (s, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.78 (d, 1H), 3.89 (t, 1H), 3.97 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 7.41 (m, 1H).
LCMS (APCI)=284 [MH+].
メチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.41 (s, 3H), 2.68 (t, 1H), 3.00 (m, 2H), 3.01 (q, 1H), 3.11 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.88 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.82 (t, 1H), 7.37 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI+256 [MH+].
tert-ブチル(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシレート
mmol)を滴下した。添加が完了してから、得られた均質溶液をさらに6時間、室温で攪拌した。溶液を10%炭酸カリウム水溶液(3×20 mL)、クエン酸3% (3×50 mL)で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして濾過した。次いで、ジクロロメタンを真空除去し、そして粗製化合物を酢酸エチル:ペンタン(10:90)〜酢酸エチル:ペンタン(40:80)で溶出するカラムクロマトグラフィー(シリカ)勾配により精製し、白色固体として所望の生成物(529 mg)を得た。
1H NMR (CD3OD, 10 mg/mL, 400 MHz) (回転異性体), 0.21-0.58 (m, 6H), 1.46 (s, 9H),
0.81-1.97 (m, 2H), 2.68(m, 1H), 4.35 (m, 1H), 2.93-3.91 (m, 7H), 4.31 (m, 1H), 6.90-7.29(m, 5H), 7.38-7.85 (m, 2H)
[α]25 D=-82.7 (c=0.3, MeOH)
(3R,4s,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.60 (d, 6H), 2.21 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 7.38(d, 2H),
7.05-7.20 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 1H)
LRMS: m/z APCI+242 [MH+]
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.51 (d, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 7.12 (m, 2H), 7.35 (m, 7H)
LRMS (APCI) 314 [MH+]
(3R,4s,5S)-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.54 (d, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 2H),
LRMS (APCI) 224 [MH+]
(3R,5S)-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.91 (d, 6H), 2.02 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 6.85 (d, 2H), 7.25 (d, 2H)
LRMS (APCI) 248 [MH+]
(3R,4s,5S)-4-(4-クロロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.60 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 3.10 (m, 4H) 7.38 (d, 2H),
7.55 (m, 4H)
LRMS (APCI) 240 [MH+]
間、−78℃で攪拌した。次いで、ジエチルエーテル(30 mL)中の(3R,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オン、調製物14 (2.16 g, 12 mmol)の溶液を滴下し、−65℃以下に温度を維持した。混合物を−78℃で、1時間攪拌し、次いで終夜、室温に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(20 mL)を添加し、そして混合物を30分間撹拌した。有機相を水(3×50 mL)で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を真空除去し、残留物をメタノール(100 mL)中に溶解し、そして溶液を18時間水素化した(50 psiおよび50℃、20
%パラジウム・炭素)。混合物をCelite(R)により濾過し、そしてろ液を蒸発乾燥させた。粗製生成物をアセトニトリルから再結晶化し、細かい白色針状晶として所望の生成物(1.78g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (回転異性体) δ0.60 (d, 6H), 2.21 (m, 2H), 3.10 (m, 4H),
7.38 (d, 2H), 7.05-7.20 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.31-7.50 (m, 1.20H)
LRMS (APCI) 242 [MH+]
(3R,4s,5S)-4-(3-フルオロフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.51 (d, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.12 (m, 3H), 7.35 (m, 5H)
LRMS (APCI) 344 [MH+]
(3R,4s,5S)-4-(3-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.59 (d, 6H), 2.10 (m, 2H), 2.85 (m, 5H), 6.95 (m, 1H), 7.35 (m, 2H)
LRMS (APCI) 224 [MH+]
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-(4-メトキシフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.51 (d, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.61 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.85 (m, 3H), 7.25 (m, 6H)
LRMS (APCI) 326 [MH+]
(3R,4s,5S)-4-(4-メトキシフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.52 (d, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.68 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 6.82 (d, 2H), 7.20-7.60 (m, 2H).
LRMS (APCI) 235 [MH+]
(3R,4s,5S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
アセトニトリルからの粗製生成物の再結晶により、細かい白色針状晶として所望の生成物(1.78 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.60 (d, 6H), 2.21 (m, 2H), 3.10 (m, 4H), 7.38 (d, 2H), 7.05-7.20 (br, 1.00H), 7.25 (m, 1H), 7.31-7.50 (m, 1.20H)
LRMS (APCI) 242 [MH+]
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-ピリジン-3-イルピペリジン-4-オール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=0.56 (d, 6H), 2.07-2.43 (br, 4H), 2.79 (br, 2H), 3.63 (br, 2H), 7.25-7.46 (m, 5H), 7.65 (br, 1H), 7.84 (br, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.68 (br, 1H)
LRMS (APCI+)=297 [MH+]
(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-ピリジン-3-イルピペリジン-4-オール
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=0.57 (d, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.81 (t, 2H), 2.94 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.51-7.99 (br, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.67 (br, 1H)
LRMS (APCI+)=207 [MH+]
1-tert-ブチル 3-メチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボ
キシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.40 (s, 9H), 3.14-3.25 (m, 1H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 4H), 3.68-3.89 (m, 3H), 6.71-6.82 (m, 2H), 7.15 (m, 1H)
LRMS (APCI) 242 [MH+-BOC+1]
(3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.45 (s, 9H), 3.23-3.46 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 1H), 3.74-3.93 (m, 3H), 6.75-6.87 (m, 2H), 7.20 (m, 1H)
LRMS (APCI) 228 [MH+-BOC+1]
LRMS (APCI-)=326 [M-1]
tert-ブチル(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-{[(3R,4R,5s)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ0.27-0.52 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 0.81-1.97 (m, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.93-3.24 (m, 2H), 3.38-4.14 (m, 7H), 4.41 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 6.87-7.36 (m, 3H), 7.71 (m, 1H), 8.47 (m, 1H).
LRMS (APCI) 516 [MH+].
tert-ブチル(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-{[(3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-1-イル]カルボニル]ピロリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ0.41-0.62 (m, 6H), 0.94-1.24 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.65-2.07 (m, 1H), 2.59-3.02 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.40-4.15 (m, 7H), 4.42 (d, 1H), 6.76-6.85 (m, 2H), δ7.16-7.41 (m, 6H)
LRMS (APCI) 515 [MH+].
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-イソプロピル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.82 (d, 6H), 0.99 (d, 6H), 1.88-2.03 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 7.19-7.34 (m, 5H)
LRMS (APCI) 262 [MH+], 244 [MH+-H2O]
(3R,4s,5S)-4-イソプロピル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.83 (d, 6H), 0.99 (d, 6H), 1.74 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 2.64 (m, 4H)
LRMS (APCI) 172 [MH+].
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-プロピルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.80 (d, 6H), 0.90 (t, 3H), 1.20 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 7.19-7.36 (m, 5H).
LRMS (APCI) 262 [MH+], 244 [MH+-H2O].
(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-プロピルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.80 (d, 6H), 0.91 (t, 3H), 1.21 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.70 (m, 5H)
LRMS (APCI) 172 [MH+].
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-4-シクロプロピル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.35 (m, 4H), 0.52 (m, 1H), 0.90 (d, 6H), 1.95 (m, 4H), 2.56 (d, 2H), 3.50 (s, 2H), 7.20-7.37 (m, 5H)
LRMS (APCI+)=260 [MH+], 242 [MH+-H2O]
(3R,4s,5S)-4-シクロプロピル-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
(140 mg)の溶液を、40℃および40 psiで、24時間水素化した。反応混合物をArbocel(R)に通して濾過し、そしてエタノール(10 mL)で洗浄した。ろ液を真空濃縮し、所望の生成
物480 mg (94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.35 (m, 4H), 0.55 (m, 1H), 0.92 (d, 6H), 1.72 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 2.65 (m, 4H)
LRMS (APCI+)=170 [MH+], 152 [MH+-H2O]
(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-メチルピロリジン-3-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ3.05 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.50-3.81 (m, 3H), 3.91 (m, 3H), 7.06 (m, 2H), 7.62 (m, 1H).
LRMS (APCI+): 242 [MH+]
LRMS (APCI-): 240 (M-1)
tert-ブチル(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルピペリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ0.44-0.61 (4×d, 6H), 1.47 (s, 9H), 2.59 (t, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.51-3.91 (m, 6H), 4.44 (d, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 7.07-7.15 (m, 3H).
LRMS (APCI+): 551 (MH+)
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.54 (d, 6H), 1.58 (s, 1H), 2.12 (t, 2H), 2.24 (m, 2H), 2.71 (dd, 2H), 3.55 (s, 2H), 7.27-7.36 (m, 7H), 7.59 (d, 2H).
LRMS (APCI) 364 [MH+]
(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.53 (d, 6H), 1.74 (s, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.73 (t, 2H), 2.91 (dd, 2H), 7.26-7.70 (m, 4H).
LRMS (APCI) 274 [MH+]
tert-ブチル(3R,4S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)-4-({(3R,4r,5S)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピペリジン-1-イルカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ0.43-0.60 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 2.63 (m,
2H), 3.14 (m, 2H), 3.45-3.90 (m, 6H), 4.44 (d, 2H), 6.82 (m, 2H), 6.86 (m, 1H),
7.16-7.32 (m, 2H), 7.58 (m, 2H).
LRMS (EI) 583 [MH+]
1-tert-ブチル 3-メチル(3S,4R)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-1,3-ジカルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.45 (s, 9H), 3.07-3.25 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.85 (m, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.29 (d, 1H)
LRMS (APCI) 340 [MH+], 240 [MH+-BOC+1]
(3S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-カルボン酸
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.45 (s, 9H), 3.17 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.88 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.29 (d, 2H)
LRMS (APCI) 226 [MH+-BOC+1]
LRMS (APCI-)=324 [M-1]
tert-ブチル(3R,4S)-3-(4-クロロフェニル)-4-{[(3R,4R,5S)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-1-イル]カルボニル}ピロリジン-1-カルボキシレート
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (回転異性体) δ0.32-0.59 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 0.64-2.05 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.79-3.15 (2×q, 1H), 3.30-4.01 (m, 7H), 4.42 (m, 1H), 7.16-7.40 (m, 9H)
LRMS (APCI) 513 [MH+], 457 [MH+-t-Bu+1], 413 [MH+-BOC+1]
(3R,4s,5S)-4-(4-ブロモフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール
mL)中の1,4-ジブロモベンゼン(4.9 g, 20 mmol)の溶液に滴下した。混合物を3時間攪拌し、そして室温に温めた。ジエチルエーテル(25 mL)中の1-(4-メトキシ-ベンジル)-トランス-3,5-ジメチル-ピペリジン-4-オン(5.0 g, 20 mmol)を滴下し、そして反応混合物をさらに2時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム(50 mL)でクエンチし、そして相を分離した。有機相を水(3×50 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして溶媒を真空除去し、粗製(3R,4s,5S)-4-(4-ブロモフェニル)-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オール(7.9 g)を得て、これをさらに精製することなく直接用いた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.51 (d, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.12 (m, 3H), 7.35 (m, 5H)
LRMS (APCI)=404 [MH+]
4-[(3R,4s,5S)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシベンジル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-イル]ベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.51 (d, 6H), 2.25 (m, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 7.12 (m, 4H), 7.52 (d, 2H), 8.10 (m, 2H).
LRMS (APCI) 351 [MH+]
4-[(3R,4s,5S)-4-ヒドロキシ-3,5-ジメチルピペリジン-4-イル]ベンゾニトリル
mL)中で3時間還元した。反応混合物を室温に冷却後、溶媒を真空除去し、そして残留物をジクロロメタン(100 mL)中に溶解した。炭酸カリウム(5 g)を添加し、そして混合物を1時間攪拌し、次いで濾過し、そして溶媒を真空除去した。粗製残留物をアセトニトリルから再結晶化し、細かい白色針状晶として純粋な化合物(1.23 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ0.60 (d, 6H), 2.25 (m, 2H), 3.1 (m, 4H), 7.62 (d, 2H),
8.15 (d, 2H)
LRMS (APCI)=232 [MH+]
(3R,4s,5S)-1-ベンジル-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オール
℃で、1時間攪拌し、次いで室温に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液(40 ml)を添加し、そして混合物を30分間撹拌した。エーテル層を分離し、水で洗浄し (3×50 ml)、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして真空濃縮した。残留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製し、橙色油状物として所望の生成物7.31 gを得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ=0.43 (d, 6H), 2.09-2.30 (m, 4H), 2.71 (d, 2H), 3.59
(s, 2H), 5.48 (s, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.22-7.42 (m, 6H), 7.71 (t, 1H), 8.48 (d, 1H)
LRMS (APCI+)=297 [MH+]
(3R,4s,5S)-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オール
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.43 (d, 6H), 2.00 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 5.50 (br, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.72 (t, 1H), 8.49 (d, 1H)
LRMS (ESI+)=207 [MH+], 413 [2 MH+]
(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-カルボン酸ヒドロクロリド
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 1.10 (t, 3H), 2.51-2.62 (m, 2H), 2.69 (t, 1H), 2.86 (t, 1H), 3.05 (t, 1H), 3.10-3.13 (m, 2H), 3.92 (q, 1H), 6.80-6.86 (m, 2H), 7.45 (q, 1H).
LRMS (APCI)=256 [MH+]
メチル(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-カルボキシレート
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.14 (t, 3H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.63-2.68 (m, 1H), 2.70-2.73 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.11 (t, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.89 (q, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.37 (q, 1H).
LRMS (EI)=270 [MH+]
実施例12、20、16、48、1、5、6、22、13、9、10、50、14、17、19、53、40、15、52、51、8、33、31、34、35、36、42、44および47の化合物を含む、本発明による化合物を試験し、そしてこれらが、プロトコールEに記載されるアッセイ方法を用いて試験される場合、MCR4受容体において、約150 nM未満の機能的効力を示すことを見出した。
プロトコールA、B、CおよびDに記載されるアッセイ方法を用いて得られた本発明の化合物についてのMCR1、MCR3、MCR4およびMCR5 EC50データ、ならびにMCR3、MCR1およびMCR5に対するMCR4のそれらの相対的選択性が、表5に例示される。
Claims (40)
- 一般式(I)
式中、R1は−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−(C1−C2)アルキル(C3−C8)シクロアルキル、アリール、−(C1−C2)アルキルアリール、複素環式基、または−(C1−C2)アルキル複素環式基から選択され、
ここで上記R1基の各々は、場合により、−(C1−C4)アルキル、−(CH2)m(C3−C5)シクロアルキル、ハロゲン、−(CH2)mOR6、−CN、−C(O)OR6、−(CH2)mNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3またはOCH2CF3から選択される1またはそれ以上の基で置換され:ここでm=0、1または2であり;
R2はH、OHまたはOCH3であり;
R3はH、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C5−C8)シクロアルケニル、−(C1−C2)アルキル(C3−C8)シクロアルキル、アリール、−(C1−C2)アルキルアリール、複素環式基、または−(C1−C2)アルキル複素環式基から選択され:
ここで後の10個のR3基の各々は場合により、−OH、−(C1−C4)アルキル、−(CH2)n(C3−C5)シクロアルキル、ハロゲン、−CN、−(CH2)nOR6または−(CH2)nNR7R8から選択される1またはそれ以上の基で置換され:ここでn=0、1または2であり;
R4は−H、−(C1−C4)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C4)アルキニル、−(CH2)p(C3−C5)シクロアルキル、−(CH2)p(C5)シクロアルケニル、ハロゲン、−(CH2)pOR6、−(CH2)pNR7R8、−CN、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−(CH2)pNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3またはOCH2CF3基から選択され、ここでp=0、1または2であり;
R5は−(C1−C4)アルキル、−(C2−C4)アルケニル、−(C2−C4)アルキニル、−(CH2)p(C3−C5)シクロアルキル、−(CH2)p(C5)シクロアルケニル、ハロゲン、−(CH2)pOR6、−(CH2)pNR7R8、−CN、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−(CH2)pNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3またはOCH2CF3基から選択され、ここでp=0、1または2であり;
またはR4およびR5は一緒になって、縮合した5−〜7−員の飽和または不飽和の環を形成してもよく;
R6、R7およびR8は各々独立して、H、CH3またはCH2CH3から選択され;
そしてここでR1およびR3の複素環式基は、O、NまたはSから独立して選択される4個までのヘテロ原子を含む4−〜10−員環系より独立して選択される。 - R1が−(C1−C6)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C2)アルキル(C3−C8)シクロアルキル、フェニル、−(C1−C2)アルキルアリール、複素環式基、または−(C1−C2)アルキル複素環式基から選択され、そしてここでR1が場合により、−(C1−C4)アルキル、−(CH2)mOR6、−(CH2)m(C3−C5)シクロアルキル、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、CF3、CH2CF3、OCF3またはOCH2CF3から選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでm=1または2であり、
そしてここでR1が複素環式基、または−(C1−C2)アルキル複素環式基である場合、該複素環式基は、O、NまたはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5−〜6−員環系から独立して選択される、請求項1に記載の化合物。 - R1が−(C1−C6)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C2)アルキル(C3−C8)シクロアルキル、フェニル、−(C1−C2)アルキルアリール、複素環式基、または−(C1−C2)アルキル複素環式基から選択され、
ここで上記R1基の各々が場合により、−(C1−C4)アルキル、ハロゲン、−(CH2)mOR6、CN、CF3またはOCF3から選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでm=1または2であり;
R2がOHであり;
R3が−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C2)アルキル(C3−C8)シクロアルキル、アリール、−(C1−C2)アルキルアリール、複素環式基、または−(C1−C2)アルキル複素環式基から選択され、
ここで後の7個のR3基の各々は場合により、−OH、−(C1−C4)アルキル、−(CH2)n(C3−C5)シクロアルキル、ハロゲン、CN、−(CH2)nOR6または−(CH2)nNR7R8から選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでn=0、1または2であり;
R4が−H、−(C1−C4)アルキル、−(CH2)p(C3−C5)シクロアルキル、ハロゲン、−(CH2)pOR6、−(CH2)pNR7R8、−CN、−C(O)R6、−C(O)OR6、−C(O)NR7R8、−(CH2)pNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3またはOCH2CF3基から選択され、ここでp=0、1または2であり;
R5が−(C1−C4)アルキル、−(CH2)p(C3−C5)シクロアルキル、ハロゲン、−(CH2)pOR6、−(CH2)pNR7R8、CN、−C(O)R6、−C(O)OR6、C(O)NR7R8、(CH2)pNR7SO2R8、CF3、CH2CF3、OCF3またはOCH2CF3基から選択され、ここでp=0、1または2であり;
R6、R7およびR8が各々独立して、H、CH3またはCH2CH3から選択され;
ここでR3の複素環式基が、OまたはNから独立して選択される2個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5−〜6−員環系から選択され;
そしてここでR1の複素環式基がOまたはNから独立して選択される1個までのヘテロ原子を含む単環式5−〜6−員環系から選択される、請求項1または2に記載の化合物。 - R3が−H、−(C1−C6)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C2)アルキル(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C2)アルキルアリールまたは複素環式基であり、そしてここで後の5個のR3基の各々が場合により、−OH、−(C1−C4)アルキル、−(CH2)n(C3−C5)シクロアルキル、ハロゲン、−CNまたは−(CH2)nOR6から選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでn=0または1であり、そしてR6がH、CH3またはCH2CH3であり、
そしてここでR3が複素環式基である場合、該複素環式基は、OまたはNから独立して選択される2個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式5−〜6−員環系から選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。 - R1が−(C1−C6)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、フェニルまたは複素環式基から選択され、そしてここで該R1基の各々が場合により、−(C1−C4)アルキル、ハロゲン、−OR6またはCNから選択される1またはそれ以上の基で置換され;
R2が−OHであり;
R3が−H、−(C2−C6)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C2)アルキル(C3−C8)シクロアルキルまたは複素環式基から選択され、そしてここで後の4個のR3基の各々が場合により、−OH、−(C1−C4)アルキル、−(CH2)n(C3−C5)シクロアルキル、ハロゲン、−CN、−OR6または−(CH2)nNR7R8から選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでn=0、1または2であり;
R4がH、FまたはClから選択され;
R5がFまたはClから選択され;
R6、R7およびR8が各々独立して、H、CH3またはCH2CH3から選択され;
ここでR3の複素環式基が、OまたはNから独立して選択される2個までのヘテロ原子およびその組み合わせを含む単環式6−員環系から選択され;
そしてここでR1の複素環式基がOまたはNから独立して選択される1個までのヘテロ原子を含む単環式6−員環系から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。 - R1の複素環式基が、存在する場合、1個のNヘテロ原子を含む単環式6−員環系である請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R3の複素環式基が、存在する場合、2個までのNヘテロ原子を含む単環式6−員環系である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- ピロリジン環の第3および4位の基の立体化学が互いに対してトランスである一般式(IB)で表される、請求項9に記載の化合物。
- ピロリジン環の第3および4位の基の立体化学が互いに対してトランスである、一般式(ID)で表される請求項12に記載の化合物。
- R1が、−(C1−C4)アルキル、−(C3−C6)シクロアルキル、フェニルまたはピリジルから選択され、ここでR1がCH3、CH2CH3、ハロゲン、OCH3、OCH2CH3、CN、CF3またはOCF3から選択される1またはそれ以上の基で場合により置換される、請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、メトキシメチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、フェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、ピリジン−2−イルまたはピリジン−3−イル基から選択される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、ピリジン−2−イル、フェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、4−メトキシフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニルまたは3,4−ジフルオロフェニル基から選択される請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、−H、−(C2−C6)アルキル、−(C3−C8)シクロアルキル、−(C1−C2)アルキル(C3−C8)シクロアルキルまたは複素環式基であり、ここで後の4個のR3基の各々が場合により、−OH、−(C1−C4)アルキルまたは−OR6から選択される1またはそれ以上の基で置換され、ここでR6が−H、CH3またはCH2CH3であり、そしてここでR3が複素環式基である場合、該複素環式基は2個までのNヘテロ原子を含む単環式6−員環系である、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、水素、エチル、i−プロピル、n−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、i−ブチル、2−メトキシエチル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロペンチルメチル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリダジン−3−イル、ピラジニル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−2−イル、ピリミジン−4−イルまたはテトラヒドロピラン−4−イル基から選択される、請求項1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がH、FまたはClから選択され、そしてR5がFまたはClから選択される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5置換基を有するフェニル基が、2,4−置換フェニル基(ここでR4およびR5基は各々独立して、FまたはClから選択される);または、4−一置換フェニル基(ここでR4はHであり、そしてR5はFまたはClである)である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5置換基を有するフェニル基が4−クロロフェニルまたは2,4−ジフルオロフェニル基から選択される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニルまたはピリジン−2−イル基であり;
R2がOHであり;
R3がHであり;
R4がHまたはFから選択され、そしてR5がFまたはClから選択される、一般式(IC)の請求項11に記載の化合物。 - (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]-カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(4-クロロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド、
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物から選択される、請求項24に記載の化合物。 - R1がフェニルまたはピリジン−2−イル基であり;
R2がOHであり;
R3がピリジン−2−イル、ピリジン−3−イル、ピリダジン−3−イル、ピラジニル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−4−イル、ピリミジン−2−イルまたはテトラヒドロピラン−4−イル基から選択される複素環式基であり;
R4およびR5が両方Fである、一般式(IC)の請求項11に記載の化合物。 - (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-2-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリミジン-4-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-ピリダジン-3-イルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド、
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物から選択される、請求項26に記載の化合物。 - R1がフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、ピリジン−2−イルであり;
R2がOHであり;
R3がt−Bu、i−Pr、Etであり;
R4およびR5がFである、一般式(IC)の請求項11に記載の化合物。 - (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-3.5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-クロロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-ピリジン-2-イルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-プロピルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-4-(4-クロロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-イソプロピルピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-1-エチルピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(3-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド、
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物から選択される、請求項28に記載の化合物。 - (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オール;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-3,5-ジメチル-4-フェニルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-フルオロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド;
(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-ブチル-4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル]カルボニル}-4-(4-クロロフェニル)-3,5-ジメチルピペリジン-4-オールヒドロクロリド、
またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物から選択される、請求項25または29に記載の化合物。 - [1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノンとしても知られている(3R,4R,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−3,5−ジメチル−4−フェニルピペリジン−4−オール、またはその製薬上許容される酸性塩、水和物もしくは溶媒和物から選択される請求項1に記載の化合物。
- (3R,4R,5S)−1−{[(3S,4R)−1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−3−イル]カルボニル}−3,5−ジメチル−4−フェニルピペリジン−4−オールヒドロクロリドおよび[1−tert−ブチル−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−ピロリジン−3−イル]−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチル−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−メタノンHCl塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、水和物、溶媒和物もしくは異性体を、1またはそれ以上の製薬上許容される添加剤、希釈剤または担体と共に含有する医薬組成物。
- 1またはそれ以上の追加の治療剤を含有する請求項34に記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤が、PDE5阻害剤;NEP阻害剤;選択的D3またはD4アゴニストまたはモジュレーター;エストロゲン受容体モジュレーターおよび/またはエストロゲンアゴニストおよび/またはエストロゲンアンタゴニスト;テストステロン代償剤、テストステロンもしくはテストステロン・インプラント;エストロゲン、エストロゲンおよびメドロキシプロゲステロンまたはメドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)、またはエストロゲンおよびメチルテストステロンホルモン代償療法剤から選択される1またはそれ以上の薬剤である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤がPDE5阻害剤またはNEP阻害剤である、請求項35に記載の医薬組成物。
- 女性の性的機能不全、男性***障害、肥満または糖尿病の治療に使用するための請求項35〜37のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 女性の性的機能不全、男性***障害、肥満または糖尿病の治療に使用するための医薬の製造のための、請求項1に記載の一般式(I)の化合物またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは異性体の使用。
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