CN112694436B - 一种槟榔碱的合成方法 - Google Patents

一种槟榔碱的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112694436B
CN112694436B CN202011603804.2A CN202011603804A CN112694436B CN 112694436 B CN112694436 B CN 112694436B CN 202011603804 A CN202011603804 A CN 202011603804A CN 112694436 B CN112694436 B CN 112694436B
Authority
CN
China
Prior art keywords
arecoline
compound
synthesizing
reaction
methanol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011603804.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112694436A (zh
Inventor
董万荣
孙慧娟
杨波勇
郇利刚
张雷雷
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jinan Zhouxing Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Jinan Zhouxing Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jinan Zhouxing Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Jinan Zhouxing Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202011603804.2A priority Critical patent/CN112694436B/zh
Publication of CN112694436A publication Critical patent/CN112694436A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112694436B publication Critical patent/CN112694436B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/584—Recycling of catalysts

Abstract

本发明公开了一种槟榔碱的合成方法。该合成方法以3‑溴丙酸甲酯为起始原料，依次经甲醇钠克莱森酯缩合，甲胺关环，硼氢化钠还原以及碱性条件下脱水，得到槟榔碱。本发明使用3‑溴丙酸甲酯和甲胺醇溶液为原料，避免N甲基化步骤使用成本高的碘甲烷或者剧毒品硫酸二甲酯，从源头上控制安全问题。

Description

一种槟榔碱的合成方法
技术领域
本发明涉及一种槟榔碱的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
槟榔碱，化学名为1,2,5,6-四氢-1-甲基-3-吡啶甲酸甲酯，是一种药用价值极大的化合物。槟榔碱为拟胆碱药，能使得瞳孔缩小，眼内压下降，可以用于治疗青光眼。槟榔碱对绦虫肌肉有较强的麻痹作用，使虫体失去攀附于肠壁的能力，加之药物对宿主的毒蕈碱样作用，使肠蠕动加强，消化腺体分泌Chemicalbook增加，有利于麻痹虫体的迅速排除。
美国专利US2506458A介绍了槟榔碱的合成方法，该方法是以3,3-亚氨基二丙腈为原料，经过甲基化、水解，酯缩合、还原(采用催化剂PtO2)和精制获得槟榔碱，合成路线如下所示。该合成方法的原料市场供应不足，还原的催化剂较昂贵，氢化风险大，可控能力差。
Figure GDA0003669979300000011
此外，国内外大部分路线是以烟酸为起始原料，酯化后，以碘甲烷或硫酸二甲酯为甲基化试剂，经过硼氢化钠或醋酸硼氢化钠还原、精制制备槟榔碱，合成路线如下所示。该合成方法使用的碘甲烷毒性较大且价格较高，硫酸二甲酯剧毒，且还原步骤收率仅有30％左右，单步骤收率太低。
Figure GDA0003669979300000021
发明内容
本发明克服了上述现有技术的不足，提供一种槟榔碱的合成方法。该合成方法以3-溴丙酸甲酯为起始原料，依次经甲醇钠克莱森酯缩合，甲胺关环，硼氢化钠还原以及碱性条件下脱水，得到槟榔碱。本发明使用3-溴丙酸甲酯和甲胺醇溶液为原料，避免N甲基化步骤使用成本高的碘甲烷或者剧毒品硫酸二甲酯，从源头上控制安全问题。
本发明的技术方案是：一种槟榔碱的合成方法，其特征是，
1)以3-溴丙酸甲酯(SM1)为起始原料，在甲醇钠的甲醇溶液中回流进行克莱森酯缩合反应，得到化合物M1；
2)KI催化下，化合物M1和甲胺反应关环，得到化合物M2；
3)化合物M2经硼氢化钠还原得到化合物M3；
4)以甲醇为溶剂，化合物M3在碱性条件下脱水，得到槟榔碱(M4)。
所述步骤2)的反应温度为35-45℃。所述步骤3)的反应温度为0-10℃。
所述的碱性条件采用的碱为氢氧化钠或者甲醇钠。
反应方程式如下所示:
Figure GDA0003669979300000022
具体包括以下步骤：
1)以甲醇为溶剂，3-溴丙酸甲酯与甲醇钠加热回流反应5-6小时，反应完毕后降温，滴加甲酸，滤出杂质，得到M1的甲醇溶液；
2)将步骤1)M1的甲醇溶液中加入甲胺和催化剂KI，35-45℃下反应7-8小时，经后处理得到化合物M2；
3)将化合物M2加入溶剂甲醇中，分批次加入硼氢化钠，控温0-10℃反应1-3小时，经后处理得到化合物M3；
4)将化合物M3和氢氧化钠或者甲醇钠加入溶剂甲醇中回流反应6-8小时，经后处理得到化合物槟榔碱。
优选的，所述步骤1)3-溴丙酸甲酯、甲醇钠和甲酸的摩尔比为1:1.0-1.5:1.0-1.5。
优选的，所述步骤2)3-溴丙酸甲酯甲胺与甲胺的摩尔比为1:0.9-1.1，所述KI的用量为催化量，即能实现催化效果即可。
优选的，所述步骤3)化合物M2与硼氢化钠的摩尔比为1:1.2-2.0。
优选的，所述步骤4)化合物M3与氢氧化钠或者甲醇钠的摩尔比为1:1.0-1.5。
所述步骤2)的后处理为：反应完毕降温至10-20℃，加入水，二氯甲烷萃取，洗涤，减压蒸馏，得到化合物M2。
所述步骤3)的后处理为：8-15％的稀盐酸淬灭，加入水，二氯甲烷萃取，洗涤、干燥、减压蒸馏，得到化合物M3。
所述步骤4)反应期间蒸馏出甲醇并补加新的甲醇。反应后处理为：反应完毕后降温至10-20℃，搅拌，滤出杂质，减压蒸馏，得到槟榔碱。
本发明的有益效果是：
1)本发明使用3-溴丙酸甲酯和甲胺醇溶液为原料，避免N甲基化步骤使用成本高的碘甲烷或者剧毒品硫酸二甲酯，从源头上控制安全问题。
2)制备方法简单，产品纯度高(≥99％)、收率高(≥55％)，适宜于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1)M1的合成
Figure GDA0003669979300000031
反应瓶中加入50g(0.299mol)3-溴丙酸甲酯，54g甲醇钠的甲醇溶液(30wt％)和150ml甲醇，加热回流5小时，应完毕后降温至20-30℃，滴加15g甲酸，1.5小时滴加完毕，搅拌半小时后抽滤(析出的杂质，如甲酸钠)，洗涤滤饼，得到M1的甲醇溶液。
2)M2的合成
Figure GDA0003669979300000041
反应瓶中加入M1的甲醇溶液，28g甲胺甲醇溶液(30wt％)和0.4g的KI，在35-45℃下反应7.5h。反应完毕降温至10-20℃，加入15ml的水，用二氯甲烷萃取，用15ml 10％稀盐酸溶洗涤，15ml饱和食盐水洗涤，减压蒸馏二氯甲烷至干，得到38.4g化合物M2，收率：75.01％纯度：98.22％。
3)M3的合成
Figure GDA0003669979300000042
反应瓶中加入35g(0.204mol)化合物M2，150ml甲醇，11.7g硼氢化钠分10次加入体系，控制温度0-10℃反应2.5小时，10％的稀盐酸淬灭，加入50ml水，50ml*3二氯甲烷萃取，50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，减压蒸馏得到29.4g化合物M3，收率：83.03％，纯度97.82％。
4)槟榔碱(M4)的合成
Figure GDA0003669979300000043
反应瓶中加入20g(0.116mol)化合物M3，100ml甲醇，4.4g粉碎的氢氧化钠，回流反应7小时，在反应3小时蒸馏出甲醇，补加新的甲醇。反应完毕后降温10-20℃，搅拌1小时，抽滤(析出杂质，如氢氧化钠)，减压蒸馏至干，得到油状物槟榔碱16.6g，收率：92.52％纯度：99.47％。
实施例2：
1)M1的合成
反应瓶中加入50g(0.299mol)3-溴丙酸甲酯，74g甲醇钠甲醇溶液(30wt％)，150ml甲醇，加热回流6小时，应完毕后降温至20-30℃，滴加15g甲酸，1小时滴加完毕，搅拌半小时后抽滤，洗涤滤饼，得到M1的甲醇溶液。
2)M2的合成
反应瓶中加入M1的甲醇溶液，28g甲胺甲醇溶液(30wt％)，加入0.4g KI，在35-45℃下反应7h。反应完毕降温至10-20℃，加入定量的水15ml，用二氯甲烷萃取，15ml 10％稀盐酸溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，蒸馏二氯甲烷至干，得到38.7g化合物M2，收率：75.59％；纯度：98.16％。
3)M3的合成
反应瓶中加入35g(0.204mol)化合物M2，150ml甲醇，11.7g硼氢化钠分10次加入体系，控制温度0-10℃反应2小时，10％的稀盐酸淬灭，加入50ml水，50ml*3二氯甲烷萃取，50ml饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥0.5小时，抽滤，减压蒸馏至干得到29.1g化合物M3，收率：82.35％，纯度98.42％。
4)槟榔碱(M4)的合成
反应瓶中加入20g(0.116mol)化合物M3，100ml甲醇，4.4g粉碎的甲醇钠，回流反应6.5小时，在反应3小时蒸馏出甲醇，补加新的甲醇。反应完毕后降温10-20℃，搅拌1小时，抽滤，减压蒸馏至干，得到油状物槟榔碱16.0g。收率：88.88％纯度：99.56％。

Claims (9)

1.一种槟榔碱的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)以3-溴丙酸甲酯为起始原料，在甲醇钠的甲醇溶液中回流进行克莱森酯缩合反应，得到化合物M1；
2)KI催化下，化合物M1和甲胺反应关环，得到化合物M2；
3)化合物M2经硼氢化钠还原得到化合物M3；
4)以甲醇为溶剂，化合物M3在碱性条件下脱水，得到槟榔碱；
Figure FDA0003669979290000011
2.如权利要求1所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤2)的反应温度为35-45℃。
3.如权利要求1所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤3)的反应温度为0-10℃。
4.如权利要求1所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤3)的碱性条件采用的碱为氢氧化钠或者甲醇钠。
5.如权利要求1-4中任一项所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
1)以甲醇为溶剂，3-溴丙酸甲酯与甲醇钠加热回流反应5-6小时，反应完毕后降温，滴加甲酸，滤出杂质，得到M1的甲醇溶液；
2)将步骤1)M1的甲醇溶液中加入甲胺和催化剂KI，35-45℃下反应7-8小时，经后处理得到化合物M2；
3)将化合物M2加入溶剂甲醇中，分批次加入硼氢化钠，控温0-10℃反应1-3小时，经后处理得到化合物M3；
4)将化合物M3和氢氧化钠或者甲醇钠加入溶剂甲醇中回流反应6-8小时，经后处理得到化合物槟榔碱。
6.如权利要求5所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：反应完毕降温至10-20℃，加入水，二氯甲烷萃取，洗涤，减压蒸馏，得到化合物M2。
7.如权利要求5所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤3)的后处理为：8-15％的稀盐酸淬灭，加入水，二氯甲烷萃取，洗涤、干燥、减压蒸馏，得到化合物M3。
8.如权利要求5所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤4)反应期间蒸馏出甲醇并补加新的甲醇。
9.如权利要求5所述的一种槟榔碱的合成方法，其特征是，所述步骤4)的反应后处理为：反应完毕后降温至10-20℃，搅拌，滤出杂质，减压蒸馏，得到槟榔碱。
CN202011603804.2A 2020-12-30 2020-12-30 一种槟榔碱的合成方法 Active CN112694436B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011603804.2A CN112694436B (zh) 2020-12-30 2020-12-30 一种槟榔碱的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011603804.2A CN112694436B (zh) 2020-12-30 2020-12-30 一种槟榔碱的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112694436A CN112694436A (zh) 2021-04-23
CN112694436B true CN112694436B (zh) 2022-07-08

Family

ID=75512265

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011603804.2A Active CN112694436B (zh) 2020-12-30 2020-12-30 一种槟榔碱的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112694436B (zh)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052872A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Haloalkene compounds, process for their production and pesticides containing them
CN1930146A (zh) * 2004-02-04 2007-03-14 辉瑞大药厂 哌啶基羰基－吡咯烷和它们作为黑皮质素激动剂的用途
WO2011103715A1 (en) * 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Task channel antagonists
CN103130707A (zh) * 2013-03-14 2013-06-05 许学农 酒石酸艾芬地尔的制备方法
CN105439941A (zh) * 2015-11-26 2016-03-30 青岛康原药业有限公司 一种槟榔碱的制备方法
CN106061969A (zh) * 2014-01-06 2016-10-26 阿尔戈么迪克斯有限公司 Trpa1调节剂
WO2017003836A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CN107337676A (zh) * 2017-06-08 2017-11-10 江苏正大清江制药有限公司 一种托法替布起始原料的制备方法
CN108129304A (zh) * 2017-12-25 2018-06-08 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 一锅合成法制备e-烷氧基丙烯酸酯的方法

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052872A1 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Haloalkene compounds, process for their production and pesticides containing them
CN1930146A (zh) * 2004-02-04 2007-03-14 辉瑞大药厂 哌啶基羰基－吡咯烷和它们作为黑皮质素激动剂的用途
WO2011103715A1 (en) * 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Task channel antagonists
CN103130707A (zh) * 2013-03-14 2013-06-05 许学农 酒石酸艾芬地尔的制备方法
CN106061969A (zh) * 2014-01-06 2016-10-26 阿尔戈么迪克斯有限公司 Trpa1调节剂
WO2017003836A1 (en) * 2015-06-29 2017-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
CN105439941A (zh) * 2015-11-26 2016-03-30 青岛康原药业有限公司 一种槟榔碱的制备方法
CN107337676A (zh) * 2017-06-08 2017-11-10 江苏正大清江制药有限公司 一种托法替布起始原料的制备方法
CN108129304A (zh) * 2017-12-25 2018-06-08 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 一锅合成法制备e-烷氧基丙烯酸酯的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN112694436A (zh) 2021-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102050781B (zh) 一种硫酸羟氯喹的工业化制备方法
CN112079848A (zh) 巴洛沙韦关键中间体的合成方法
CN111747861A (zh) 一种叠氮工艺制备磷酸奥司他韦的方法
CN112592356A (zh) 氯诺昔康的合成方法
CN110183445B (zh) 莫西沙星及其衍生物的合成方法
CN109553550B (zh) 一种合成二氢燕麦生物碱的方法
CN103664923B (zh) 硝呋太尔的制备方法
CN111533677A (zh) 一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法
CN112694436B (zh) 一种槟榔碱的合成方法
CN101723971B (zh) 1β-甲基碳青霉烯类抗生素双环母核的制备方法
CN108997229B (zh) 1,2,3,4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯及其制备方法
CN115557928A (zh) 一种2-氯噻吩-5-甲酸的合成方法
CN110938106B (zh) 一种制备奥贝胆酸中间体及其奥贝胆酸的方法
CN110183371B (zh) 一种扎鲁司特中间体的制备工艺
CN112062705A (zh) 7-甲基色氨酸的合成方法
CN102464699A (zh) 一种甘珀酸钠的制备方法
CN112920114B (zh) 一种硫酸羟氯喹的合成方法
CN114195761B (zh) 一种高纯度西他沙星3/2水合物的制备方法
CN113788750B (zh) 一种苯氧乙酸钠的制备方法
CN111269138B (zh) 一种高效制备注射用盐酸丙帕他莫的方法
CN113214181A (zh) 一种莫沙必利的新制备方法
CN116217474A (zh) 一种n-甲基-1,2,5,6-四氢烟酸甲酯的制备方法
CN113717150A (zh) 一种硫辛酸杂质a的制备方法
CN115057880A (zh) 7-碘-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲氧基}庚烷-3-酮的制备方法
CN114105908A (zh) 一种四氢化萘苯甲酰胺类关键中间体的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant