TWI300066B - Pharmaceutically active compounds - Google Patents
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Description
1300066 九、發明說明:
L 明戶斤屬标冷員J 發明領域 本發明係有關一類新穎黑皮質素MCR4激動劑化合 5 物,特別係有關選擇性MCR4激動劑化合物,其用於藥物之 用途,含有該等化合物之組成物,其製備方法及用於此等 方法之中間物。特別,本發明係有關一類可用於治療性功 能障礙及/或肥胖之MCR4激動劑化合物。 L先前:系餘;3 1〇 發明背景 本發明化合物可用於治療男性及女性性功能障礙,包 括女性性慾過低障礙、性興奮障礙、高潮障礙及/或性疼痛 障礙、男性***障礙及肥胖(經由降低食慾、增加代謝率、 減少脂肪之攝取或減少碳水化合物之渴望來治療肥胖)及 15糖尿病(經由提升葡萄糖耐受性及/或降低胰島素抗阻來治 療糖尿病)。 本發明化合物可用於治療其它疾病、病症或病情,包 括(但非限制性)高血壓、高脂血症、骨關節炎、癌症、膽囊 病、睡眠絕息、憂繫症、焦慮症、強迫症、神經官能症、、 20失眠/睡眠障礙、物質濫用、疼痛、發燒、發炎、免疫調節 、類風濕性關節炎、皮膚曬黑、痤瘡及其它皮膚病症、神 經保護,以及認知與記憶力的提升,包括用於治療阿兹海 默氏病。 本發明化合物特別可用於治療女性性功能障礙、男性 1300066 ***功能障礙、肥胖及糖尿病。 本發明之MCR4激動劑化合物之期望性質包括:期望之 MCR4強度,容後詳述;MCR4對MCR1及/或MCR5及/或 MCR3之選擇性,容後詳述;期望之MC4R強度及MCR4對 5 MCR1及/或MCR5及/或MCR3之選擇性二者;良好生物藥學 性質例如物理安定性;溶解度;適當代謝安定性。 L 明内J 發明概要 Φ 通式 10 本發明提供式(I)化合物
或其藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、異構物 或前藥 其中Rl係選自:-(Crc6)燒基、-(C2-C6)烯基、-(c2-c6) 15 炔基、-(c3-c8)環烧基、_(C5_C8)環稀基、-(Cl_c2)烧基(CVC8) 環烧基、芳基MCrc2)烷基芳基、雜環基、或-(crc2)烷基 雜環基 其中各個前述R1基團係選擇性經以一或多個選自下列 之基團取代:、(crc4)烷基、-(CH2)m(C3-C5)環烷基、鹵原子 1300066 、-(CH2)mOR6、CN、-C(0)0R6、_(CH2)mNR7S02R8、CF3、 CH2CF3、OCF3或OCH2CF3其中m=0、1或2 ; R2為 H、OH 或 OCH3 ; R3係選自:H、-(CrC6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6) 5 炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-(CrC2)烷基(C3-C8) 環烷基、芳基、-(CrC2)烷基芳基、雜環基、或-(CrC2)烷基 雜環基 其中後10個R3基團各自選擇性經以一或多個選自下列 之基團取代:OH、-(CrC4)烷基、-(CH2)n(C3-C5)環烷基、鹵 10 原子、CN、-(CH2)nOR6或-(CH2)nNR7R8其中n = 0、1 或2 ; R4係選自:Η、-(CVC4)烷基、-(C2-C4)烯基、-(C2-C4) 炔基、-(CH2)P(C3-C5)環烷基、-(CH2)P(C5)環烯基、鹵原子 、-(CH2)pOR6、-(CH2)PNR7R8、CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、 -c(o)nr7r8、-(ch2)pnr7so2r8、cf3、CH2CF3、OCF3 或 15 OCH2CF3基團其中 p = 0、1 或 2 ; R5係選自:-(CVC4)烷基、-(C2-C4)烯基、-(c2-c4)炔基 、-(CH2)P(C3_C5)環烷基、-(CH2)P(C5)環烯基、鹵原子、 -(CH2)pOR6、-(CH2)pNR7R8、CN、-C(0)R6、-C(0)0R6、 -C(0)NR7R8、-(CH2)pNR7S〇2R8、CF3、CH2CF3、〇CF3 或 20 OCH2CF3基團其中 p = 〇、1 或 2 ; 或R4及R5共同形成一個稠合5員至7員飽和環或不飽和 環; R6、R7及R8各自分別係選自Η、CH3或CH2CH3 ; 以及其中R1及R3之雜環基分別係選自含有至多4個分 1300066 別選自Ο、N或S之雜原子。 此處適合使用之雜環基為含有1至3個選自N、S及Ο及 其組合之雜原子及其組合之4員至10員單環雜芳基或雙環 雜芳基,以及其中該雙環雜芳基為9員或10員環系,其可為 5 兩個雜芳基環共同稠合、或一個雜芳基環稠合至一個芳基 環。 適合用於此處之適當雙環雜芳基包括苯并咪唑基、苯 并三ϋ坐基、苯并嚷σ坐基、,唾基、,啼基、味峻并吼σ定基 、口米唾并嘴。定基、11比略并定基、。奎琳基、異17奎琳基、禮: 10 σ坐琳基、萘咬基、及吼σ定并嘴。定基。 較佳用於此處為含有1或3個選自Ν及Ο及其組合之雜 原子之單環系5員至6員雜芳基環。 適合用於此處之5員環單環系雜芳基包括:三ϋ井基、11夸 二讲基、崎峻基、σ塞唾基、嘆二唾基、吱喃基、°塞吩基、 15 及咄咯基及咪唑基。 適合用於此處之6員環單環系雜芳基包括咄啶基、嘧啶 基、塔讲基、及吼讲基。 較佳R1雜環系環為含有1或2個選自Ν及Ο及其組合之 雜原子之單環系5員至6員雜芳基環。更佳R1雜環系環為含 20 有1或2個Ν雜原子之單環系5員至6員雜芳基環。高度較佳 R1雜環系環為含有1或2個Ν雜原子之單環系6員雜芳基環, 例如吼咬基及σ密咬基。 此處特佳R1雜芳基為吼σ定基。 較佳R3雜環系環為含有1或2個選自Ο及其組合之單環
8 1300066 系5員至6員雜芳基環,例如 、吼畊基及♦定基。更佳比喃基”比咬基、嗒讲基 單環系5員至6員雜芳基雜環系環為含有!或2個N原子之 或2個N雜原子之罩$ 又更佳作為R3雜環系環為含有1 、吼啡基㈣絲。ί麵’例如喊基、塔讲基 特佳用於此處之R3 〇而 吡咬-3-基、。荅啡_3久㈣單環系雜芳基為吼咬-2-基、 。靜用… °比畊基、嘧啶士基、及嘧啶-2-基 特仏用於此處之尺3 6員a β μQ Α 貝%早環系雜芳基包括吡啶-2-基、 吡口疋-3-基及嗒畊_3_基。 寺基團中以哈畊·3-基為最佳。 贿形成之適當齡《可為含有至多兩個 選自〇、Ν或S之雜原子之碳環系或雜環系。包括所附接的 苯基環,可形成之較佳《為四氫rP、u,3,4_四氫 萘叫丨縣”弓卜坐基、萘基、π奎琳基、苯并嚷。坐基、苯并 料基、苯并[u]二氧戊環、2,3二氫苯并[m]二氧一稀己 15 環、2,3-二氫苯并料、2,3·二氫苯并。塞吩、及α二氣異 苯并呋喃。 前文定義中,除非另行指示,否則含3個或3個以上碳 原子之烷基、烯基及炔基及含4個或4個上碳原子之烷醯基 可為直鏈或分支鏈。例如q烷基取代基可呈正丁基、異丁 2〇基、第二丁基或第三丁基形式。為了避免疑惑,當Ri及/或 R3為選擇性經取代之烷基時,該烷基可未進一步經以其它( 未經取代之)烷基取代。此外,當R3經以烯基或炔基取代時 ,直接鍵結至N原子之(該不飽和基團之)碳原子本身可非為 不飽和。 1300066 鹵原子一詞包括Cl、Br、F及I。 「芳基」一詞用於此處包括6員至10員碳環系芳香族基 團例如笨基及萘基。 本發明額外提供通式(IA)至(IF)化合物及其混合物,容 5 後詳述。為了避免疑惑,於後文中述及通式(I)化合物例如 其鹽類、同質異形體、前藥、或光學異構物、幾何異構物 及互變異構物,除非另行特別規定,否則意圖涵蓋具有通 式(IA)至(IF)之化合物。 式(I)化合物之藥學上可接受之鹽類包括其酸加成鹽類 10 及鹼鹽類。 式⑴化合物之藥學上可接受之鹽方便經由將式(I)化合 物之>谷液與期望之酸或驗(視何者適當而定)混合而製備。也 可由溶液沈澱,可藉過濾收集或經由蒸發去除溶劑而回收。 適當酸加成鹽類係由可形成無毒鹽類之酸製成。適當 15 酸加成鹽類包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬酸鹽、苯曱酸鹽 、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、硼酸鹽 、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、塞可米酸鹽(cyclamate)、乙烧 二磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄庚 糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、希賓 20 子酸鹽(hibenzate)、氫氣酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、 氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順 丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲 酸鹽、2-萘續酸鹽、於驗酸鹽、梢酸鹽、乳清酸鹽、草酸 鹽、棕櫚酸鹽、巴母酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/攝酸氫鹽/磷酸 10 1300066 二氫鹽、焦麩胺酸鹽、沙卡林酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽 、鞣酸鹽、酒石酸鹽、曱苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、及希諾 佛酸鹽(xinofoate)。 適當鹼鹽係由可形成無毒鹽類之鹼生成之鹽類。其範 5 例包括铭鹽、精胺酸鹽、賓責辛(benzathine)鹽、好鹽、膽 "" 鹼鹽、二乙基胺鹽、二醇胺鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、鎂 • 鹽、曱基葡萄糖胺鹽、歐拉明(olamine)鹽、舒鹽、納鹽、 車美沙明(tromethamine)鹽及鋅鹽。 Φ 也可形成酸與鹼之半鹽例如半硫酸鹽及半鈣鹽。 10 有關適當鹽類之綜論,可參考藥學鹽手冊:性質、選 擇及用途,作者Stahl及Wermuth(Wiley-VCH,2002)。 式I化合物之藥學上可接受之鹽類可經由以下3種方法 之一或多種而製備: (i)經由式I化合物與期望之酸或鹼反應; 15 (ii)經由從式I化合物之適當前驅物去除酸不穩定保護 基或鹼不穩定保護基,或使用期望之酸或鹼將適當環狀前 ® 驅物例如内酯或内醯胺進行開環反應而製備;或 (iii)經由與適當酸或鹼反應,或利用適當離子交換管柱 • 而將式I化合物之一種鹽轉成另一種鹽。 20 全部三種反應典型皆係於溶液進行。所得鹽可沈澱出 ,可藉過濾收集,或可經由蒸發去除溶劑而回收。於結果 所得鹽之解離程度可由完全解離至幾乎未解離間改變。 本發明化合物可呈由完全非晶形之完全結晶形之連續 固體狀態存在。「非晶形」一詞表示一種狀態,其中材料於
11 13〇〇〇66 刀子層面缺乏長範圍順序,依據溫度而定,可呈固體或液 體物理狀態存在。典塑地,此等材料無法獲得獨特χ光繞射 樣式,雖然具有固體形式,但更正式之描述為液體。當加 熱日守,出現有固體性質之液體性質的改變,其係以態改變 5為特徵典型為第二級態改變(「玻璃轉換」)。「結晶性」一 "司表示一種固相,其中该材料於分子層面有規則排序之内 部結構,且獲得獨特χ光繞射樣式,帶有特定之波尖。此種 材料¥充分加熱時也具有液體性質,但由固體至液體之改 、交係以相改變為特徵,典型稱做第一級改變(「溶點」)。 10 本發明化合物也呈非溶劑合形式及溶劑合形式存在。r 溶劑合物」一詞用於此處描述一種分子錯合物,其包含本 發明化合物之一或多種藥學上可接受之溶劑分子,如乙醇 。「水合物」一詞係用於該溶劑為水時。目前可接受之有機 水合物分類系統為界定分離位置、通道或金屬離子配位水 15合物,參考藥物固體之同質異形性,作者Κ· R· Morris (編 者H.G· Brittain,Marcel Dekker,1995)。隔離位置水合物為 其中水分子藉中間***有機分子而與離子直接接觸隔開之 水合物。通道水合物中,水分子係位在晶格通道,此處緊 鄰於其它水分子。於金屬離子配位水合物,水分子係鍵妗 20 至金屬離子。 當溶劑或水結合緊密時,錯合物具有明確界定的化學 劑量而與濕度無關。但當溶劑或水結合微弱,例如通道溶 劑合物及吸濕化合物時,水/溶劑含量將依據濕度及乾燥條 件決定。此種情況下並無常規化學劑量。 12 1300066 也含括於本發明為多成分式錯合物(非為鹽類及溶劑 合物)’其中藥物及至少另一種成分係以化學計算量或非化 學计异畺存在。此類錯合物包括籠合物(藥物_宿主包涵體錯 合物)及共晶。後者典型定義為中性分子成分經由非共價交 5互作用結合在一起之結晶性錯合物,但也包含中性分子與 鹽之錯合物。共晶可經由溶體結晶化製備,經由由溶劑中 再結日日衣備,或經由將各成分一起物理性研磨製備,丧考 Chem Comnurn,17,1889_1896,作者〇 Almarss〇j^M丄
Zaworotko(2004)。有關多成分式錯合物之綜論可參考j Pharm 10 Sci ’ 64(8),1269-1288,作者Haleblian(1975年8月)。 本發明化合物當置於適當條件下時也可呈中間形態( 中間相或液晶)存在。中間形態為介於真正結晶態與真正液 悲(溶體或溶液)間之中間物。中間形性係由於溫度改變結果 所造成,描述為「趨熱性」,而中間形性經由添加第二成分 15例如水或其它溶劑所造成,描述為「感膠離子性」。可能形 成感膠離子中間相之化合物被描述為「親兩性」,且包含具 有離子極性端基(例如_CO〇-Na+、-COCTK+、或-S03-Na+)或 非離子極性端基(例如—N-N+fH3)3)之分子。有關其它資訊 可參考i簠及.偏患麗微氫,作者RH. Hartshorne及A. Stuart 20 ’第 4版(Edward Arnold,1970) 〇 後文全部有關式I化合物之敘述係包括述及其鹽類、溶 劑合物、多成分式錯合物及液晶,以及述及其鹽類之溶劑 合物、多成分式錯合物及液晶。 本發明化合物包括如前文定義之式⑴化合物、其同質 13 1300066 異形體及晶體、其前藥及異構物(包括光學異構物、幾何異 構物及互變異構物)’其定義如後、以及各項同性標記之式 (I)化合物。 如此處指示,所謂之式(I)化合物之「前藥」亦屬本發 5明之範圍。如此若干式⑴化合物衍生物其本身具有極少或 不具有藥理活性,當投予體内或投予體表時可被轉換成例 如藉水解裂解轉換成具有預定活性之式⑴化合物。此等衍 生物稱作為「前藥」。有關前藥使用之進一步資訊可表考前 皇作為新穎輸送良魏,第Μ期,ACS研討會系列(THiguchi 10及WStella)及藥物設計之生物可逆載劑,Pergam〇npress, 1987(編輯E B Roche,美國藥學會)。 根據本發明之前藥例如可經由以熟諳技藝人士已知之 某些一刀作為「部分」置換式⑴化合物所存在之適當官 能基而製備,例如述於前藥設計,作者H Bundgaard 15 (Elsevier,1985)。 若干根據本發明之前藥例如包括 (i)若式I化合物含有羧酸官能基(-COOH)或其酯(舉例) ,則為一種化合物其中式(I)化合物之羧酸官能基之氫係以 -(Ci-C8)烧基置換; 20 ⑼若式1化合物含有醇官能基(-OH)、其醚(舉例),則 為一種化合物其中式I化合物之醇官能基之氫係以_(Ci_c6) 烷醯氧基曱基置換,例如當r2 = 〇h或當R3基團以-〇h基取 代時,此處較佳前藥為醚;以及 (lii)若式I化合物含有第一胺基官能基或第二胺基官能 14 1300066 基(-NH2或-NHR,此處R#H),例如當R3 = H時’其較佳前 藥為其醯胺,例如一種化合物其中視情況而定’式1化合物 之胺基官能基之一或二個氫經以-(CrC1G)烷醯基置換,較佳 以-(CVC6)烷醯基,更佳以甲基烷醯基、乙基烷醯基或丙基 5 烧醯基置換。 此處特佳前藥為通式(I)化合物之醚類、-(Cl_C4)烧基鍵 類、及-((VC4)烧基S旨類,以S旨類為特佳。S旨前藥之細節述 於「酯前藥之設計俾提升滲透不良化合物之口服吸收性:發 現科學家之挑戰」,流行藥物代謝(2003),4(6) ’ 461_485。 10 根據如述貫施例及其它前藥類型實施例之置換基之進 一步範例可參考前述參考文獻。 最後,若干式(I)化合物本身可作為其它式(I)化合物之 前藥。 此外於本發明範圍涵蓋式I化合物之代謝產物,換言之 15 ’投予藥物時可於活體内生成之化合物。根據本發明之若 干代謝產物例如包括 ⑴當式I化合物含有甲基時,其羥基曱基衍生物(-CH3 -CH2OH); (11)當式1化合物含有烷基時,其羥基衍生物(-OR 20 -OH); (⑴)當式I化合物含有第三胺基時,其第二胺基衍生物 (AW 4 _NHR7或-NHRS,此處R8與R8為不同基團); (iv)當式I化合物含有第二胺基時,其第一胺基衍生物 (-NHR7 —-簡2); 15 1300066 (V) 當式I化合物含有苯基時,其酚衍生物GPh — _Ph〇H) ;以及 (VI) 當式1化合物含有醯胺基時,其羧酸衍生物(-conh2 -COOH) 〇 5 含有一個或一個以上非對稱碳原子之式(I)化合物可呈 - « 兩種或兩種以上立體異構物存在。當式⑴化合物含有烯基 - 或伸烯基時,可能存在有幾何順/反(或Z/E)異構物。當結構 異構物由於能量位障低而可交互轉換時,可能出現互變異 _ 構現象(「互變異構性」)。於含有例如亞胺基、酮基或蔥基 10之式⑴化合物呈質子互變異構性形式;或於含有芳香族部 分化合物呈所謂之價互變異構性。接著單一化合物可有多 於一類異構現象。 於本务明範圍含括式⑴化合物之全部立體異構物、幾 何異構物及互變異構物形式,包括具有多於一類異構現象 15之化合物及其-或多種混合物。也包括酸加成鹽或驗鹽, 纟中抗衡離子為旋光性例如&乳酸鹽或_胺酸鹽或外消 擊 旋混合物例如私酒石酸鹽或dl-精胺駿鹽。 • 本發明範圍特別包括式⑴化合物之立體異構混合物、 * _化合物之非對映豐富異構物或非對映純質異構物、或 20式⑴化合物之對映豐富異構物或非對映純質異構物。 順/反異構物可藉業界人士眾所周知之習知技術分離 ,例如藉層析術及分選結晶分離。 習知製備/分離個別對映異構物之技術包括使用例如 對掌高壓液相層析術(HPLC)而由適當光學純質進行對掌合 16 1300066 成’或外消旋混合物(或鹽類或衍生物之外消旋混合物)進行 光學分割。 # 另 外,外消旋混合物(或外消旋前驅物)可與適當旋光性
化合物例如醇反應,或當式⑴化合物含有酸性部分或驗性 部分時’與酸或鹼如酒石酸或卜苯乙胺反應。結果所得非 對映異構物混合物可藉層析術及/或分選結晶分離,非對映 異構物之_或二者可利用業界人士眾所周知之手段轉成對 應純質對映異構物。 10 15
20 本發明之對掌化合物(及其對掌前驅物)可使用層析術 /、i為HPLC以對映異構豐富形式獲得,層析術典型為 HPLC係於非對稱樹脂使用動相包含烴典型為庚烷或己烷 S有0至50/〇各積比異丙醇,典型為2至以及含有〇至5% 容積比烧基胺之肺進行。洗提分濃縮獲得豐富混合物。 =相之絕對組成係依據所選用之對掌靜相(非對稱樹脂)決 疋。製備例2(容後詳述)提供此種製備技術之範例。 ,當任一種外消旋混合物結晶時,可能形成兩種不同類 型之晶體。第—型晶體為前述外消旋化合物(真正外消旋混 合物其中晶體之/種均質形式產生且含有等莫耳量之兩 種對映異構物。第二型晶體為外消旋混合物或堆集物,其 中兩種n日日體係以等莫耳量產生且各自包含單—對映異構物。 雖然存在於外消旋混合物之兩種晶體形式具有相同物 理性質,但可具有與真正外消旋產物不同之物理性質。外 /肖U物可藉業界人士習知技術分離,例如參者有機化
17 1300066 學之立體化學,作者丄· Eliel及S.H. Wilen(Wiley,1994)。 如此本發明化合物額外提供通式(ΙΑ)、(IB)、(1C)、(ID) 、(IE)、(IF)、(IG)及(IH)化合物。
18 1300066 其中R1、R2、R3、r4及R5定義如前。也含括具有通式 (IB)及(ID)之化合物,其中於咄咯啶環之3位置及4位置之基 團之立體化學彼此相對呈順式。 較佳本發明提供通式(IA)化合物,更佳通式(1C)化合物 5 又更佳通式(IA)化合物及特別通式(IF)化合物。 本發明包括全部藥學上可接受之經同位素標記之式(I) 化合物’其中一或多個原子係以有相等原子序之原子置換 ’但該原子之原子量或質量數係與自然界常見原子量或質 量數不同。 1〇 適合含括於本發明化合物之同位素例如包括氫同位素 如咕及士、碳同位素如^c、13c及14c、氯同位素如36α、氟 同位素如18ρ、碘同位素如123ι及125ι、氮同位素如13ν及15ν 、氧同位素如15〇、17〇及18〇、磷同位素如32ρ及硫同位素如 35s。 15 右干餐同位素標記之式⑴化合物,例如結合放射性同 位素之化合物可用於藥物分佈研究及/或酶基質組織分佈 研九放射性同位素氣亦即3H及碳-14亦即14C,由於容易結 合且方便檢⑻,故特別可用於此項目的。 以車乂重的同位素例如氘亦即2H取代由於代謝穩定性較 2〇冋可獲传若干治療優勢,治療優勢例如為活體内半生期 或七丨里需求減低,如此於某些情況為較佳。 以正子發射同位素如11C、15〇及〗3N取代可用於正 子發射斷層攝影術(ρΕτ)研究,可供檢驗酶基質受體佔據情 況。 19 1300066 經同位素標記之式(i)化合物通常可藉業界人士已知之 習知技術而製備,或經由類似隨附之實施例及製備例所述 方法’使用適當經放射性標記之作用劑來替代先前採用之 未經標記之作用劑而製備。 5 根據本發明之藥學上可接受之溶劑合物包括其中結晶 溶劑經同位素取代之溶劑合物,例如D2〇、d6-丙1同、 d6-DMSO 〇 根據本發明之較佳具體例,提供一組具有通式⑴之化 合物,較佳具有式(IA),更佳式(1C)、又更佳式(IE)及特佳 10式(IF)之化合物,其中Ri係選自:-(CrC6)烷基、_(C3_C8)環 烧基、-(CVCO烷基(C3-C8)環烷基、苯基、_(Cl_C2)烷基芳 基、雜環基、或-(CrC2)烷基雜環基,以及其中R1選擇性經 以一或多個選自:_(CVC4)烷基、-(CH2)mOR6、-(CH2)m(C3-C5) 環烷基、鹵原子、〇ch3、〇ch2ch3、CN、cf3、ch2cf3 15 、〇CF3或OCH2CF3其中m=i或2之基團取代; 以及其中當R1為雜環基或气CrC2)烷基雜環基時,該雜 環基係分別選自含有至多3個分別選自〇、N或S及其組合之 雜原子之單環系。 根據更佳具體例,本發明提供一組具有通式(I)之化合 20物,較佳具有式(IA),更佳式(IC)、又更佳式(IE)及特佳式 (IF)之化合物,其中R1係選自:·(CrCj烷基、_(c3_C8)環烷 基、_(CrC2)烧基(CVC8)環烧基、苯基、-(C「C2)燒基芳基 、雜環基、或-(crc2)燒基雜環基 其中前述R1基團各自分別經以一或多個選自下列之基 20 1300066 團取代:-(CVC4)烷基、鹵原子、-(CH2)mOR6、CN、CF3、 OCF3其中m= 1或2 ; R2 為 OH ; R3係選自:Η、_(Ci_C6)烧基、-(C3-C8)環烧基、-(C1-C2) 5 烷基(c3-c8)環烷基、芳基、-(crc2)烷基芳基、雜環基、或 兴(VCJ烷基雜環基 其中末7個R3基團各自選擇性經以一或多個選自下列之 基團取代:〇H、-(CrC4)烷基、-(CH2)n(C3-C5)環烷基、鹵原 子、CN、-(CEWnOR6或-(CH2)nNR7R8其中 n = 〇、1 或2 ; 10 R4係選自:η、-(CrC4)烷基、-(CH2)P(C3-C5)環烷基、 鹵原子、-(CH2)pOR6、-(CH2)pNR7R8、CN、-C(0)R6、-C(0)0R6 …c(o)nr7r8、-(ch2)pnr7so2r8、cf3、ch2cf3、ocf3 或OCH2CF3基團其中p = 0、1或2, R5係選自:-(CrC4)烷基、-(CH2)p(C3-C5)環烷基、鹵原 15 子、-(CH2)pOR6、-(CH2)pNR7R8、CN、-C(0)R6、-C(0)0R6 、-c(o)nr7r8、-(ch2)pnr7so2r8、cf3、ch2cf3、0CF3 或OCH2CF3基團其中p=0、1或2 ; R6、R7及R8各自分別係選自Η、CH3或CH2CH3 ; 其中R3之雜環基係選自含有至多兩個分別選自〇或^ 20 及其組合之雜原子之單環系5員至6員環系; 以及R1之雜環基係選自含有一個N雜原子之單環系5員 至6員環系。 此處較佳為具有通式(I)化合物之群,較佳具有式(IA) ,更佳式(1C),又更佳式(IE)及特佳式(IF)(定義如前)其中 21 1300066 R3為Η、嫁基、a 8)% 烷基、-(Crc2)烷基(cvc8) 玉衣烧基、-(C1-C2)炫》基方基或雜; 14_%基,以及其中末5個汉3基 團各自選擇性經以一或多個選自:0H、_(C1_C4)烧基、 -(CH2)n(C3_c5)環烧基、_原子、CN或仰灿以之基團取 代,其中㈣或i以及其中R、h、CH3或CH2CH3 以及其中當R3為雜壤基時,該雜環基係選自含有至多 兩個分別選自0或N及其Μ合之雜原子之單環系5員至6員 環系。 、 根據又更佳具體例,本發明提供一組具有通式⑴之化 10合物,較佳具有式(ΙΑ),更佳式(IC)、又更佳式(ΙΕ)及特佳 式(IF)之化合物,其中Ri係選自:_(CrC6)烷基、#3<8)環 烷基、苯基、或雜環基,以及其中前述各個ri基團選擇性 經以一或多個選自下列之基團取代:_(Ci_c4)烷基、鹵原子 、-OR6 或-CN ; 15 R2 為 OH; R 係選自:Η、-(C2-C6)烧基、-(c3-C8)環烧基、_(CrC2) 拔4基(C3-C8)環烷基或雜環基,以及其中最末4個R3基團各自 選擇性經以—或多個選自下列之基團取代:·ΟΗ、-(CrC4) 烧基、-(Cil2)n(C3-C5)環烷基、鹵原子、-CN、-OR6或 2〇 -(CH2)nNRV其中n=〇、域〕; R係選自:Η、F或Cl ; R5係選自:F或C1;; R、R7及H8各自分別係選自Η、CH3或CH2CH3 ;
其中R3之雜環基係選自含有至多兩個分別選自Ο或N 22 1300066 及其組合之雜原子之單《5員至6員環系; 以及之雜環基係選自含有一個n雜原子之軍 至6員環系 環系5員 R 環系 圭為具有通式(ί)化合物之群,較佳具有式(⑷ 更L式(1C) ’又更佳式㈣及特佳式(1戰義如前) ,雜環基(當存在時)為含有至多1個Ν雜原子之單環6員 此處較佳為具有通式(1)化合物之群,較佳具有式(ΙΑ) ,更佳式(1C) ’又更佳式㈣及特佳式(IF)(定義如旬, 1〇 R3之雜環基(當存在時)為含有至多雜原子之單 環系。 衣貝 四較佳如此處使用之R!基團係選自一 (CrC6)燒基、 %烷基、苯基、吼啶基或嘧啶基,其中…選擇性經以一或 多個選自 CH3、CH^CH3、齒原子、〇CH3、OCh2CH3、CN 15 、CF3 或 〇CF3 〇 更佳如此處使用之R1基團係選自正丙基、異丙基、正 丁基、甲氧基曱基、環丙基、環己基、笨基、3_氟苯基、 4_氟苯基、4-氣苯基、4-甲基苯基、4_甲氧基苯基、2,6-二 氟本基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、π比咬^基或吼咬一^ 20 基。 高度較佳用於此處之R1基團係選自吼啶_2_基、苯基、 3-氟苯基、4_氟苯基、4_氯苯基、‘甲基笨基、4_甲氧基苯 基、2,6-二氟苯基、2,4_二氟苯基或3,‘二氟苯基。 較佳如此處使用之R3基團係選自-Η、-(c2_c6)烷基、 23 1300066 -(CVC8)環烧基、-(Cl_C2)烧基(CrQ)環烧基或雜環基,且 其中末4個R3基團各自選擇性經以一或多個選自_〇H、 _(CrC6)烧基、或_0R6之基團取代,以及其中r、_h、 或CHbCH3,以及其中當R3為雜環基時,該雜環基為含有至 5多兩個^^雜原子之單環系6員環系。 更佳如此處使用之R3基團係選自··氫、乙基、異丙基 、正丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、2-甲氧基乙基、 %戊基、%丁基、環戊基曱基、u比咬_2_基、π比咬_3_基、成 讲-3-基、咄啡基、嘧啶_5_基、嘧啶_2_基、嘧啶基、戋 10 四氫咣喃-4-基。 較佳如此處使用之R4基團係選自H、F4C1;以及較佳 用於此處之R5基團係選自F或C1。 較佳用於此處之具有R4及R5取代基之笨基為:經2,4_ 取代之苯基,其中R4及R5基團各自分別係選自?或〇 ;或為 15經4_一 •取代之苯基其中R4為Η及R5為F或(:卜 更佳用於此處之附接R4及R5之苯基為4_氯苯基或2,4_ 二氟苯基。 於此處通式(1C)化合物之較佳群組,更佳為(IE)且特佳 為(IF),當R3為Η時,R1為苯基、3_氟苯基、4_氟笨基、2,= 20二氟笨基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基或π比啶_2_基;r2 為OH ;以及R4係選自:Η或F及R5係選自:ρ或α。 較佳於此處其中R3為Η之化合物為實施例12、16、以及 48之化合物或其藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物。 於此處通式(1C)化合物,£佳為㈣及特佳為㈣之較 24 1300066 佳群組,當R3為雜環基(定義如後)時,R1為苯基或吼啶-2-基;R2為-OH ; R3為雜環基其係選自:咄啶-2-基、咄啶-3-基、σ答讲-3-基、吼讲基、嘴咬-5-基、喷咬-4-基、喊咬-2-基、或四氫咄喃-4-基;以及R4及R5皆為F。 5 此處較佳化合物其中R3為選自:吼啶-2-基、吼啶-3-基 、σ荅啡-3-基、吼啡基、嘴17定-5-基、嘴淀-4-基、ρ密咬-2-基 * 、或四氫吼喃-4-基之雜環基,實施例31、34、35、42及47 之化合物及其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物。 • 於此處通式(1C)更佳(ΙΕ)及特佳(IF)之化合物之較佳群 10 組,當R3為Et、i-Pr或t-Bu時,R1為苯基、4-氟苯基、4-氯 苯基、3·氣苯基、2,4-二氣苯基、3,4-二氣苯基、p比σ定-2-基 ;R2為ΟΗ ;及R4及R5為F。 此處較佳化合物其中R3為Et、i-Pr或t-Bu,為實施例1 、5 、 6 、 8 、 9 、 10 、 13 、 15 、 22 、 40 、 50 、 51 、 52及53及 15 其藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物。 較佳根據本發明之化合物包括: • (311,411,58)-1-{[(33,41〇小第三-丁基-4-(2,4-二氟苯基) … π比洛°定-3-基]被基}-3,5-二甲基-4-苯基°底°定-4-醉, (311,411,58)-1-{[(38,41〇-1-第三-丁基-4-(2,4-二氟苯基) 20 吼咯啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (3艮4艮58)-1-{[(38,4尺)-4-(2,4-二氟苯基)-1_異丙基口比 咯啶_3_基]羰基}-3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-第三-丁基-4-(2,4-二氟苯基) 口比洛°定-3·基]魏基}-4-(3,4-二氟苯基)-3,5-二曱基°瓜唆-4-醇 25 1300066 鹽酸鹽; (3艮4158)小{[(38,4幻小第三-丁基-4-(2,4-二氟苯基) 口比口各σ定-3_基]戴基}-4-(4-氟苯基)-3,5-二甲基°底咬-4-醇鹽酸 鹽; 5 (3艮4尺,58)小{[(38,4幻-4-(2,4-二氟苯基)-1-異丙基咄咯 " ϋ定-3-基]幾基}-4_(4-氟苯基)-3,5-二曱基呢17定-4_醇鹽酸鹽; • (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(254-二氟苯基)吼咯啶 _3_ 基] 羰基}_4·(4-氟苯基)-3,5-二甲基哌啶-4·醇鹽酸鹽; • (3R,4R,5SH-{[(3S,4R)_1_第三丁基-4·(2,4_二氟苯基) 10 吼基]幾基}-4-(4-氯苯基)-3,5-二曱基°瓜咬_4-醇鹽酸 鹽; (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-第三-丁基-4-(2,4-二氟苯基) 。比洛°定-3-基]幾基}-4-(2,4-二氟苯基)-3,5-二曱基。辰。定-4-醇 鹽酸鹽; 15 (3艮4化,58)-4-(2,4-二氟苯基)-1-{[(38,411)|(2,4-二氟 苯基户比洛唆-3-基]羰基}-3,5-二甲基旅。定-4-醇鹽酸鹽; • (3R,4R,5S)小{[(3S,4R)_1-第三-丁基冰(2,4-二氟苯基) 吼洛淀冬基]幾基卜3,5-二甲基-4-吼。定-2-基°辰。定冰醇鹽酸 - 鹽; 20 (3以,4以,58)-1-{[(38,4以)-4-(2,4-二氟苯基)吼略唆_3_基] 罗炭基卜3,5-二甲基-4-苯基°瓜咬-4-醇鹽酸鹽; (3R,4R,5S)-1 - {[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1 _ 吼唆 _2-基 p比口各咬-3_基]魏基}-3,5-二甲基-4-苯基旅。定—4-醇鹽酸鹽; (311,411,58)-1-{[(38,411)-4-(2,4-二氟苯基)-1^比啶-3-基 26 1300066 吡咯啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基-4-笨基呢啶-4-醇鹽酸鹽; (3尺,411,58)-1-{[(38,411)-4-(2,4-二氣苯基)-1_17荅17井_3-基 吼略咬-3-基]纟炭基}-3,5-二甲基-4-苯基σ底咬-4-醇鹽酸鹽; (3艮4尺,58)小{[(33,411)小第三-丁基-4-(2,4-二氟苯基) 5 吼略0定-3-基]幾基}-3,5-二甲基-4-丙基°辰。定_4_醇鹽酸鹽; (3尺,411,58)-1-{[(38,4尺)-4-(2,4-二氟苯基)_1_口密。定_4-基 吼略咬-3-基]幾基}-3,5_二甲基-4_苯基定_4_醇鹽酸鹽; (31^,4尺,58)_1-{[(38,4化)-4-(2,4-二氟苯基)-1-塔啡_3-基 吼11各。定-3-基]幾基}-3,5_二曱基-4-。比唆_2-基°底唆-4-醇鹽酸 10 鹽; (3艮伙,58)小{[(33,4幻-4-(4-氯笨基)吼咯啶-3-基]羰基 }·3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (3R,4R,5S)_4-(4-氯苯基)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-二版苯基 )-1-異丙基吼略唆-3-基]幾基}-3,5-二甲基旅。定-4-醇鹽酸鹽; 15 (3R,4R,5S)-4-(3,4-二氟苯基)-l-{[(3S,4R)-4_(2,4-二氟 苯基)-1-異丙基吼嘻咬-3-基]幾基}-3,5-二甲基嗓咬-4-醇鹽 酸鹽; (3R,4R,5S)_4-(2,4_二氟苯基)-l-{[(3S,4R)-4_(2,4-二氟 苯基)-1-異丙基咄π各ϋ定-3-基]羰基}-3,5-二曱基旅唆-4-醇鹽 20 酸鹽; (3R,4R,5S)- l-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基>1-乙基吼咯 咬-3-基]羰基卜‘(3-氟苯基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽, 及其藥學上可接受之酸鹽、溶劑合物及水合物。 較佳根據本發明之化合物各自分別選自下列化合物組 27 1300066 成之群組· (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-第三-丁基-4-(2,4·二氟苯基) 咄咯啶-3-基]羰基}-3,5-二曱基-4-苯基哌啶-4-醇; (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-第三-丁基-4-(2,4_二氟苯基) 5 咄咯啶-3-基]羰基}-3,5-二曱基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽; : (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-第三·丁基-4-(2,4_二氟苯基) • 吡咯啶-3-基]羰基}-4-(3,4-二氟苯基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇 鹽酸鹽; # (3R,4R,5S)_1-{[(3S,4R)-1-第三-丁基-4·(2,4-二氟苯基) 10 咄咯啶-3·基]羰基}-4-(4-氟苯基)-3,5-二曱基哌啶-4-醇鹽酸 鹽; (311,411,58)-1-{[(38,411)-4-(2,4-二氟苯基)吼咯啶-3-基] 羰基卜4-(4-氟苯基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (311,411,58)-1-{[(38,411)-1-第三-丁基-4-(2,4-二氟苯基) 15 吼咯啶-3-基]羰基}-4-(4-氯苯基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸 鹽; • (3R,4R,5S)-4-(4-氯苯基)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基 - )-1-異丙基咣咯啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽, -.- 及其藥學上可接受之酸鹽、溶劑合物及水合物。 20 於此處高度較佳為:(311,411,58)-1-{[(38,411)-1-第三-丁 基-4-(2,4-二氣苯基户比洛^定-3-基]魏基}-3,5-二曱基-4-苯基 0瓜咬-4-酵’也稱做[1-弟二-丁基-4-(2,4-二亂苯基户比洛ϋ定-3_ 基]-(4-羥基-3,5-二曱基-4-苯基-哌啶-1-基)-甲酮(實施例1化 合物)及/或其藥學上可接受之酸鹽,例如 28 1300066 ㈣风⑹小⑽⑽^第王-丁基邻^氟笨基一各 咬-3-基]#基}_3,5·二曱基·4_苯基。辰n定领鹽酸鹽,也稱做 [1-第二-丁基-4-(2,4-二氟笨基)対唆_3_基卜(4_經基_3,5_二 甲基-4-苯基-。底咬-1-基)-甲_鹽酸鹽(實施例5化合物)。
5 根據又另—具體例,本發明提供通式(I)化合物 或其立體異構物混合物,或其非對映豐富異構物或非 對映純質異構物,或其對映豐富異構物或對映純質異構物 ,或此等化合物、其混合物或其異構物之前藥,或此等化 10 合物、其混合物、異構物或前藥之 其中R係選自:(CrC6)燒基、 基、(CrQ)環烷基、(CVC8)環烯基 烧基、芳基、(CVC2)烧基芳基、雜 環基;
藥學上可接受之鹽, (C2-C6)稀基、(C2-C6)块 、(Ci-C2)烧基(C3-C8)環 環基、或(Q-C2)烷基雜 15 #中各個前述R1基團係選擇性經以-或多個選自下列 之基围取代:(Cl_C4)烧基、(CH2)m(C3_c5)環烧基、函原子 、(CH2)mOR6、(CH2)mNR7R8、CN、c(〇)r6 c(〇)〇r6、 CON(R7)2>(CH2)mNR7S02R^CF3>CH2CF3>OCF3,il〇CH2CF3 、SMe或SEt其中m=0、1 或2 ; 20 R2為 H、OH或 OMe ; 29 1300066 R3係選自:Η、(CrC6)烷基、(c2_C6)烯基、(C2-C6)快 基、(C3-C8)環烧基、(C5-C8)環烯基、(q-CO烧基(C3-C8)環 烧基、芳基、(CrO烧基芳基、雜環基、或(CrC2)烧基雜 環基, 5 其中後1 〇個R基團各自選擇性經以一或多個選自下列 之基團取代:〇H、(CrC4)烷基、(CH2)n(C3-C5)環烷基、鹵 原子、CN、(CH2)nOR6或(CH2)nNR7R8、SMe或SEt其中n=0 、1 或2 ; R4及R5各自分別係選自:(Crc4)烷基、(C2-C4)稀基、 10 (C2-C4)快基、(CH2)p(C3-C5)環烧基、(Ch2)p(C5)環稀基、鹵 原子、(CH2)p〇R6、(CH2)pNR7R8、CN、c⑼r6、c(〇)〇r6 、CON(R )2、(CH2)pNR7S02R8、CF3、CH2CF3、〇CF3、〇CH2CF3 、SMe或SEt其中p= q、1 或2, 或R4及R5共同形成一個稠合5員至7員飽和環或不飽和 15 環; 及R8各自分別係選自H、Me或Et ; μ ▲丄 丄▼丄、^ L t , 了中R及R之雜環基若存在時,為含有至多4個選自〇 、Ν0之雜原子之選擇性稠合*員環系至⑺員環系。 根據此又黑—Β 20 .. Α 一,、體例之化合物之較佳群組為化合物其 〜(CVC6)燒基、(CVC8)環烧基、(CrC2)烧基(c3-c8) 雜=,Γ基、(CVC2)烧基芳基、雜環基、或(CVC2)烧基 芙、二H、、及"中11係選擇性經以一或多個選自(CrC4)烧 :二4CVC5)環燒基、鹵原子、OMe、〇Et、CN、鹵 原子、〜^^、^、㈣必咖伽之基團 30 1300066 取代’其中m=〇、丨或2,以及其中該雜環基係選自:咄啶 基、%、啶基、三畊基、呤二啡基、嘮唑基、噻唑基、噻二 唑基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲唑基、喳啉 基、或異喳啉基;R2為Η或〇H ; 113為11、(Ci_c6)烷基、(C3_C8) 5環烷基、((:5<8)環烯基、(CrQ)烷基(C3-C8)環烷基、(Cl_c2) 烷基芳基,以及其中末4個R3基團各自分別選擇性經以一或 多個選自OH、(CrC4)烷基、(CH2)n((VC5)環烷基、鹵原子 、CN、(CH2)n〇R6、SMe或SEt之基團取代,其 *n=〇或 1 ’ R及R5各自分別係選自(CrC4)烧基、環丙基、鹵原子、 10 OR6、CN、CF3 ' CH2CF3、OCF3、〇CH2CF3、SMe、SEt 或 R及R5共同形成一個稠合5員至6員飽和環或不飽和環以及 其中R6定義如前。 根據此又另一具體例之又更佳化合物群組,Ri為(CrC4) 烷基、(CVC6)環烷基、((VC2)烷基(C3-C5)環烷基、苯基、 15 ϋ比啶基、或嘧啶基,其中R1選擇性經以一或多個選自Me、 Et、鹵原子、0Me、〇Et、CN、Cf3、〇CF3及SMe之基團取 代;R2為OH ; R3為選擇性經以下列基團〇H、〇R6、CF3之 一取代之(CrC6)烷基;R4及R5各自分別為(CrC4)烷基、鹵 原子、OR6、CN、CF3、CH2CF3、OCF3、〇CH2CF3 ; R6為 Η 20 或 Me ο 於根據此又一具體例之特佳化合物群組,為正丁基 、環己基、苯基或4-曱基苯基;R2為〇H ; R3為乙基或第三 丁基;以及R4及R5各自分別為F。 根據此又另一具體例而度較佳化合物為通式IG化合物 31 1300066 ,而根據又另-频狀㈣化合一通細化合物。
' ’ 其中Rl、R2、R3、R4及R5定義如前。 根據此又另一較佳具體例之更佳化合物為式(IG)或(IH) 參5化合物,更佳為⑽,其中於吼略咬環3位置及4位置之基團 之立體化學相對於彼此為反式。 後文路徑說明式(I)化合物之合成方法。 反應圖1顯示式(I)化合物透過中間物(印與^⑴之胜肽 偶合而製備,若有所需可添加適當鹼及/或添加劑(例如1β 10羥基苯并***水合物或4-二曱基胺基吼啶)。反應圖la顯示 式(IA)化合物透過中間物(π)與(ΠΙΑ)之胜肽偶合而製備。同 理,反應圖lb至le顯示式(1C)、(ID)、(ΙΕ)及(IF)化合物透過 ^ 中間物:(IIA)與(IIIA) ; (IIB)與(III) ; (IIB)與(ΠΙΑ);及(IIB) 與(IIIB)個別之胜肽偶合而製備。式(IB)、(IG)及(ΙΗ)化合物 15 可以類似方式而由相關中間物製備。 32 20 1300066
+ HO
R2?H3 hc,、/NH 占 >-^R4 胜月太偶合劑 反應圖
h3c〆 ?H3 .Νν + 胜肽偶合劑
.NH Ο
R4
反應圖1a R‘ 胜肽偶合劑 反應圖化
h3c'
R3 R2?h3 ,NH
胜肽偶合劑
R2?H3 h3c 反應圖1c R3 I N HO、
R4 胜肽偶合劑
R3
R5 反應圖1d 胜肽偶合劑
反應圖1e 33 1300066 就反應圖1及1a至le中之化合物(Ι)、(ιι)、(ΙΙΙ)而言,除 非另行陳述,否則Rl、r2、r3、r^r5之定義係如前文式 ⑴化合物之定義。 其它採用之條件涉及於室溫攪拌通式(II)哌啶(胺)及通 5式(ΠΙ)咄咯啶(酸)連同1-(3-二曱基胺基丙基)-3_乙基_曱二 醯亞職酸鹽(EDCI)、三乙基胺或队甲基嗎琳以^鮮 开***水合物(H〇Bt)於二甲基曱醯胺(DMF)或四氫咄喃 (THF)或乙酸乙酉旨之溶液。丨一項適當程序係授掉通式⑼ 及通式(III)中間化合物連同〇_苯并***_丨_基_n,n,n,,N,_四 10甲基四氟磷酸脲鏘(HBTU)或1-丙基膦酸環酐於二氯甲烷或 乙酸乙酯之溶液。任一種適當惰性溶劑皆可用於替代前述 溶劑,其中惰性溶劑表示不含羧酸或第一胺或第二胺之溶 劑。須使用各至少一當量偶合劑,若有所需可使用過量之 任一偶合劑或二者。 15 如此根據又一具體例,本發明提供一種製備通式⑴化 合物之方法,包含通式(II)哌啶(胺)與通式(ΠΙ)咄咯啶(酸) 之胜肽偶合反應。根據較佳具體例,本發明提供一種製備 通式(IA)化合物之方法,包含通式(11)哌啶(胺)與通式(ΠΙΑ) 咄咯啶(酸)之胜肽偶合反應。根據更佳具體例,本發明提供 2〇 種衣備通式(ID)化合物之方法’包含通式(丨出户底σ定(胺) 與通式(111)吼洛唆(酸)之胜肽偶合反應。根據又更佳具體例 ,本發明提供一種製備通式(1C)化合物之方法,包含通式 (11八)°底唆(胺)與通式(ΠΙΑ)吼略唆(酸)之胜肽偶合反應。根 據又另一較佳具體例,本發明提供一種製備通式(ΙΕ)化合物 34 1300066 之方法,包含通式(IIB)哌啶(胺)與通式(ΠΙΑ)吡咯啶(酸)之 胜肽偶合反應。根據特佳具體例,本發明提供一種製備通 式(IF)化合物之方法,包含通式(ΙΙΒ)哌啶(胺)與通式(ΠΙΒ) 吼口各咬(酸)之胜肽偶合反應。 5 根據又另一具體例,本發明提供通式(II)、(ΠΑ)及(IIB) 中間物
II IIA I 旧 其中R1及R2定義如前。較佳於此處為式(Π),更佳為式 (IIA)及特佳為式(IIB)中間物,其中r2 = 〇h以及Ri =單一-10取代苯基或2,6-或3,4-或2,4-二取代苯基或π比啶基,其中苯 基取代基係選自F、C1及OCH3。此處高度較佳中間物群組 為式(II),更佳式(IIA)及特佳式(IIB)化合物其中R2 = -〇h以 及R1為苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯 基、4-甲基苯基、4_曱氧基苯基、2,6_二氟苯基、2,4_二氟 15 苯基、3,4_二氟苯基或吼啶-2-基。 如此根據較佳具體例,本發明提供通式(ΠΑ)中間物其 中R2 = -OH以及Ri為苯基、4_氟苯基、3,4-二氟苯基、3_氟 苯基、4-甲基苯基、4_甲氧基苯基、2,6-二氟苯基、2,4_二 氟苯基、3,4-二氟苯基或吼啶-2-基。 20 根據又更佳具體例,本發明提供通式(III)、(IIIA)及(IIIB) 35 1300066 中間化合物
III 丨丨丨A IIIB 其中R3、R4及R5定義如前。較佳於此處為式(ΙΠ),更佳 5式(ΙΙΙΑ),最佳式(ΙΙΙΒ)中間物,其中R4為H或F或α,以及 其中R5為F或C1以及其中R3為η或-(cvc4)烷基、_(C3_c8M 烧基、-(C1-C2)烧基(CrC8)環烧基或雜環基。此處較佳中間 物群組為式(III),更佳式(IIIA)及特佳式(IIIB)化合物其中R3 為-Η、i-Pr、Et或選自咄啶-2-基、π比啶j基、嗒畊冬基、 10咄畊基、嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、嘧啶-2-基或四氫咄喃_4_ 基之雜壞基。 如此根據另一具體例,本發明提供一種透過中間物(π) 與(III),較佳(ΙΙΑ)與(ΙΠΑ),更佳(ΙΙΒ)與(ΠΙΑ),特佳(仙) 與(ΙΙΙΒ)之胜肽偶合反應,製備通式(1)化合物,更佳通式(IC) 15 ,又更佳通式(IE),及特佳通式(IF)化合物之方法,其中·· R為OH,r為苯基、4-氟苯基、3,4-二氟苯基、氟苯基 、4-甲基笨基、4_甲氧基苯基、2,6-二氟苯基、2,4-二氟苯 基、3,4·二氟苯基或吼啶士基;R3為-H、t-Bn、必、Et或 送自比疋-2-基、π比口定-3-基、σ荅口井_3-基、口比口丼基、口密口定 2〇基山疋-4-基、定-2-基或四氫吼喃-4-基之雜環基;r4 36 1300066 為Η、Cl或F以及R5為Cl或F。 根據此處較佳方法,通式(IF)化合物係透過中間物(IIA) 與(ΠΙΑ)之胜肽偶合而製備,其中:R2為-OH ; R1為苯基、 4-氣苯基、3,4-二氣苯基、3 -亂苯基、4-曱基苯基、4-曱 5 氧基苯基、2,6-二氣苯基、2,4-二氣苯基、3,4-二氣苯基 或口比σ定-2-基,R為-H、t-Bu、i-Pr、Et或選自口比°定-2·基、 吼淀一-基…荅讲^-基〜吼啡基…密唆^-基〜嘴唆-‘基 、嘧啶-2-基或四氫咄喃-4-基之雜環基;R4為Η、C1或F 以及R5為C1或F。 10 根據此處更佳方法,通式(IF)化合物係透過中間物 (IIA)與(IIIA)之胜肽偶合而製備,其中:R2為-OH ; R1 為苯基、4 -氣苯基、3,4 -二氣苯基、3-亂苯基、2,4 -二 氟苯基或3,4-二氟苯基或吼啶-2-基;R3為t-Bu、i-Pr或 Et及R4及R5皆為F。 15 反應圖2顯示透過利用保護基策略製備具有某個R3基 團範圍之通式(I)化合物之另一路徑。通式(IA)至(IF)化合物 也可根據反應圖2所示路徑,透過利用適當中間物(II)、(IIA) 或(IIB)與視需要經過適當保護之式(IV)、(IVA)或(IVB)胺而 製備。 20 37 1300066 ,其方便經由使用酸如三氟乙酸或鹽酸,於有機溶劑如二 氯曱烷或1,4-二噚烷處理去除。 另一基團(至H)可於R3經由使用習知烷化劑時而導入 。適當第二胺之烷化方法包括: 5 ⑴與醛及氫化物還原劑如三乙醯氧硼氫化鈉,選擇性 :; 於乙酸存在下,於惰性溶劑如二氯甲烷或乙腈反應; \, (ii)與烷基鹵或適當活化醇衍生物(例如呈磺酸酯),於 鹼(如三乙基胺)存在下,於惰性溶劑反應; • 芳基及雜芳基可藉由雜芳香族前驅物置換適當離去基 10 ,而被導入作為R3。適當離去基包括鹵素。若干情況下, 可能需要過渡金屬催化(例如鈀、銅)或選擇性組合膦配位子 如1,Γ-聯萘-2,2’-二基貳二苯基膦來達成所需偶合產物。 反應圖3a顯示由通式(VI)不飽和酯中間物,製備通式 (III)酸吼咯啶中間物之路徑。
x„° ^ 光學分割
反應圖3a 15 39 1300066 就反應圖 3a之化合物(III)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX) 、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)而言,除非另行陳述,否則R1 、R2、R3、R4及R5之定義係如前文對式⑴化合物之定義。 PG2為適當羧酸保護基。 5 通式(VI)化合物可藉通式(X)醛中間物使用適當内鹽例 如(三苯基亞鱗烧基)乙酸甲酯衍生自三曱基膦基乙酸酯之 去質子反應所得之膦酸根陰離子進行威提氏(Wittig)反應 或類似烯烴化反應而製備(主要係呈反式異構物)。 參考文獻中有多種其它方法可供製備通式(VI)不飽和 10酯中間物,包括使用標準酯化方法酯化中間物桂皮酸衍生 物(VII),或芳香族鹵化物(VIII)與適當丙浠酸酯如丙稀酸第 三丁酯(IX)於鈀催化劑及適當鹼如三乙基胺存在下進行黑 克氏(Heck)反應。 結果所得通式(VI)iE_烯烴中間物將進行[3+2]-偶氮 15 低曱基内鹽環化加成反應,經由與通式(XI)化合物反應來提 供幾乎排它地具有反式立體化學之17比υ各σ定。此種反應需要 惰性溶劑,例如二氣甲烷或甲苯或四氫呋喃,以及藉下列 一或多者活化:(1)酸催化劑如TFA ; (2)去矽烷化劑如氟化 姜艮;(3)加熱。 20 另外,幾乎排它地具有順式立體化學之咄咯啶,可經 由通式(XI)化合物與Ζ-浠烴組態之不飽和酯或酸反應而提 供。此種Ζ-烯烴可利用炔之林達氏(Lindlar)還原反應、或透 過史提吉那氏(Still-Gennari)烯烴化反應而製備。 由環化加成反應所得之通式(ΧΠ)化合物為外消旋混合 40 1300066 物,需要光學分割成為其組成對映異構物,光學分割可使 用對莩猙相藉製備性HPLC達成。另外,通式(III)酸中間物 可藉‘準方法光學分割[例如經由與對映異構物純質作用 d反應,形成非對映異構物衍生物,藉物理方法分離所得 5非對映異構物,以及裂解成為酸(III)。 通式(XII)中間物化合物可藉酯水解而被轉成通式 化合物。多種方法可進行此種轉換(例如參考先進有機化學 反應、機轉及結構式,第4版,March, Jerry,378-383頁 威利公司出版,美國紐約州紐約)。特別以水性驗金屬氫 1〇氧化物溶液如氫氧化鋰、氳氧化鈉或氫氧化鉀於適當有機 /合劑處理通式(XII)化合物,將提供對應通式(m)化合物。 杈佳水可溶混有機助溶劑(例如丨,4_二氧己環或四氫呋喃) 也可用於此等反應。此處較佳用於此種酯水解之方法,涉 及於室溫於惰性溶劑如***使用三甲基矽烷醇酸鉀處理酯 15 。若有所需,反應可經加熱來輔助水解。酯水解也可使用 酸性條件而達成,例如經由酯於水性酸如鹽酸加熱而達成 。若干靡更方便於酸性條件水解,例如第三丁酯或二苯甲 酿。此等酯類可經由使用脫水酸如三氟乙酸或氫氯酸於惰 性有機溶劑如二氯曱燒處理而被裂解。 20 反應圖顯示使用噚°坐°定酮作為對掌輔助劑,由通式 (VI)不飽和酯中間物,製備通式(m)酸吡咯啶中間物單一對 映異構物之另一途徑。式(xvm)酸可藉不飽和酯(VI)水解 獲得,可採用哼峻啶_)作為對掌輔助劑(此處R較佳為苯基 、第三丁基、或異丙基)來提供式(xvm)中間物。另外,式 41 1300066 (VI)化合物(當R=C〇t-Bu)與哼唑啶酮鋰鹽於適當溶劑(如 THF)之反應也可提供式(xvm)化合物。 式(XVIII)化合物將進行[3+2]_偶氮低甲基内鹽環化加 成反應,係經由與通式(XI)化合物反應提供非對映異構物 5 (XX)及(XVIX),非對映異構物可藉層析術或結晶及水解分 離而獲得式(ΠΙ)ϋ比咯啶。
XVIX XI XVIII 分離
R3 /
反應圖3b 10 反應圖4頦示通式(IV)經保護之咄0各。定酸中間物之合 成可使用類似前文對通式(m)中間物所述製程之類似方法 而達成,但通式(XIIA)中間物含有氮保護基,其隨後可於 反應圖中去除。一旦保護基被使用任一種適當習知技術去 除,則其它R3基團可藉反應圖2所述方法而導入。 載有氮保護基之通式IVxJ比咯啶也可以反應圖3b所述類 42 1300066 似方式’經由採用噚唑啶酮對掌辅助劑而以對映選擇性方 式獲得
反應圖4 5 就反應圖 4之式(VI)、(ΧΙΑ)、(XIIA)、(XII)及(IV)化合 物而5 ’除非另行陳述,否則Ri、R2、R3、R^R5定義係 如月ίι文對式(I)化合物之定義,式(χΐΑ)、(χπΑ)及(IV)中, PG係選自適當氮保護基。式(VI)、(XIIA)、(VII)中,PG2 係選自適當羧酸保護基。 1〇 通式(XI)偶氮低甲基内鹽前驅物化合物之合成可如反 應圖5所示達成。如此,通式(xm)第一胺可經由使用氣甲 基三曱基矽烷處理而烷化,選擇性為淨處理、或於惰性溶 劑處理,若有所需可加熱該反應。所得中間物(χιν)隨後與 甲酸於曱醇,且於適當驗如碳酸鉀或第三丁基胺存在下反 15應,而獲得中間物(ΧΙ)。為了製造含有氮保護基之類似中間 物(ΧΙΑ),可遵照類似反應順序。 43 13〇〇〇66 NH, R32 ~HN^ Si(CH3K — CI^Si(CH3)3 R3 曱搭, ch3〇 & 啊)3
XIII K2C03,甲醇
XIV
XI HN^Si(CH3)3 —— Cr^Si(CH3)3 PG 甲酉筌,
XIIIA K2C03,甲醇
ch3〇Hch3>3 PG
XIVA
XIA 反應圖5
就反應圖 5之化合物(XIII)、(XIIIA)、(XIV)、(XIVA) 、(ΧΙΑ)及(XI)而言,除非另行陳述,否則R3之定義係如前 文對式(I)化合物之定義。式(XHIA)、(χΐνΑ)、(XIA)中,PG 係選自適當氮保護基。 如反應圖6所示,通式(II)之采啶中間物此處j^^oh可 經由添加有機金屬親核基團至含有適當氮保護基之通式 (XV)酮,提供通式(XVI)中間物而製備。此種親核加成反應 10 通常係使用格利亞(Grignard)試劑、有機鋰試劑或其它適當 有機金屬試劑,於無水醚溶劑或無水非極性溶劑於低溫進 行’此等有機金屬反應劑可經由❹適#4化物前驅物、 Y-Br或Y·!及正_T基H或第三了基贿“素金屬交換而 製備。適當保護基包括Bn(其可藉氫化去除)或Μ,(直可 經由使用酸如TFA處理去除)或ΡΜβ(其可㈣使用_、 ⑽或氯甲酸氯乙喊理去除)來獲得㈣ 中 間物。使用若干保護基及於若干條 ^ Η η 保護基容易使用 有機金屬反應劑處理,故於單一步 外j建成兩項轉換,例 44 15 l3〇〇〇66 如當PG = Boc時,保護基偶爾可於式VII中間物使用有機金 屬試劑處理時裂解。
XV 加成 親核基團
反應圖6
就反應圖6之化合物(XV)、(XVI)及(II)而言,除非另行 陳述,否則R1定義係如前文式⑴之定義。式(χν)、(χνι) 中,PG係選自適當氮保護基。 如反應圖7所示,當使用(311,53)-1-苄基-3,5-二甲基-旅 啶-4-酮時,加成反應之立體化學有利於讓產物之羥基對兩 個甲基呈順式。控制加成至幾基系統例如本反應已經說明 於參考文獻(藥物化學期刊(1964),7(6),726-8頁)。
反應圖7 就反應圖7之化合物(χν)、(χχΙ)Α(π)而言,除非另行 15陳述,否則R1定義係如前文式⑴之定義。式(χν)、(χχι) 中,PG係選自適當氮保護基。 此外,反應圖8顯示於強制還原條件下,例如於高壓或 高溫氫化,或使用強酸加三乙基矽烷,通式(11)中間化合物 45 1300066 此處R2= OH可被轉成通式(II)中間化合物此處R2 = H。某些 情況下,可能要求哌啶氮原子之保護來輔助轉換。如此通 式(XVI)中間物可被轉成另一通式(XXII)中間化合物此處R2 二Η,然後脫保護而獲得通式(II)化合物此處R2 = H。 HO、 Η3(Τ ,ΝΗ 還原
Η H3C
h3 NH XXII R HO h3c
XVI 還原
、PG
H H3C
N、 XXIII
PG 脫保護 H- H3C〆
?h3 ,NH
XXII 反應圖8
就反應圖8之化合物(xvi)及(II)而言,除非另行陳述, 否則R1定義係如前文式(I)之定義。式(II)、及(XXIII)中,PG 係選自適當氮保護基。 10 此外,反應圖9顯示通式⑴中間化合物此處R2=〇H, 可被轉成通式(II)另一中間化合物此處R2 = OMe。此種轉換 可藉標準威廉森氏(Williamson)醚合成反應達成。換言之, 通式(II)化合物此處r2 = 〇H之醇基,可於無水溶劑如四氫 呋喃或二曱基甲醯胺,使用前鹼如氫化鈉去質子化,所得 陰離子與碘甲烷反應,若有所需加熱該反應。可能需要保 護哌啶氮原子來輔助此種轉換,如此通式(XVI)中間物此處 R2 = OH可被轉成另一通式(χχν)中間化合物此處R2 = 〇Me 46 15 1300066 ,然後接著脫保護而獲得通式(II)化合物,此處R2=0Me, 如反應圖9所示。
1) 去質子化 2) 甲基化 1)去質子化 PG 2>甲基化
XXIV
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XVI XXV R1 = Me, Ph 反應圖9 就反應圖9之化合物(XVI)及(II)而言,除非另行陳述, 否則R1定義係如前文式(I)之定義。式(η)、及(XVI)中,PG 係選自適當氮保護基。 熟諳技藝人士了解如前文討論,除了保護性氮基之外 ,於式I化合物合成之不同時間,需要保護其它基團,例如 10以適當保護基保護羥基,然後去除保護基。任何特定基團 之脫保護方法將依據保護基而定。例如保護/脫保護方法可 參考「有機合成保護基」,TWGreene及PGMWutz。例如, 若絲係保護呈曱基_,則脫保護條件包含於48%水性氯 溴酸回流,或經由與硼烷三溴化物於二氯甲烷攪拌。另外 15胃&基係王节基_保護時,脫保護條件包含於氫氣氣氛 下使用I巴催化劑氫化。 47 I3〇〇〇66 根據一較佳具體例,本發明提供使用類似對製備實施 例1化合物所提供之方法,透過製備例1至5及12至16,更佳 係對製備實施例5化合物透過製備例!、21、22b、4、5及12 至16具有其中定義之立體化學之類似方法,提供通式⑴化 5 合物之製備方法。 根據又一具體例,本發明獨立提供:製備例丨中間化合 物;及/或製備例2中間化合物;及/或製備例3中間化合物; 及/或製備例4中間化合物;及/或製備例5中間化合物;及/ 或製備例21中間化合物;及/或製備例22b中間化合物;及/ 10或製備例12中間化合物;及/或製備例13中間化合物;及/ 或製備例14中間化合物;及/或製備例15中間化合物;及/ 或製備例16中間化合物。 前文說明用於製備先前方法之新穎起始物料之概略反 應機轉為習知對其效能或製備而言之適當反應劑及反應條 15 件,以及分離所需化合物之程序為熟諳技藝人士參照參考 文獻之先前範例以及此處實施例及製備例將更為彰顯。 MCR4活性 本發明化合物可用作為M C R4激動劑用於治療各種疾 病狀態。 20 較佳MCR4激動劑具有於MC4受體之功能強度以ec5〇 表示,該功能強度係低於約1000 nM,更佳低於150 nM,又 更佳低於約100 nM,又更佳低於約50 nM及特佳低於約1〇 nM,其中該MCR4功能強度之EC5〇之量測可使用後文說明 之方案C或E進行。根據本發明化合物包括實施例12、20、 1300066 16、 48、1、5、22、13、9、10、50、14、π、19、53、40 、15、52、51、8、33、31、34、35、36、42、44及47之化 合物經測試,發現於MC4受體具有功能強度低於約15〇 nM 。如此根據本發明之又一具體例提供於MC4受體具有功能 5強度低於約150 nM之式1化合物。一群較佳根據本發明之化 合物’包括實施例1、5、6、22、13、9、17、19、53、15 、52、51、8、3卜34、35、42、44、及47之化合物經測試 ,發現於MC4受體具有功能強度低於約5〇IlM。一群另一較 佳根據本發明之化合物,包括實施例1、5、9、19、8、31 1〇 、34、35、42、及47之化合物經測試,發現於MC4受體具 有功能強度低於約10nM。 較佳此處化合物具有如前文定義於MCR4受體之功能 /舌性’對MCR4具有比MCR1更南選擇性。較佳該MCR4激 動劑具有MCR4優於MCR1之選擇性,其中該MCR4受體激 15 動劑比M C R1受體對M C R4受體之功能選擇性至少約丨〇倍 ’較佳至少約20倍,更佳至少約30倍,又更佳至少約1〇〇倍 ’又更佳至少約300倍甚至更佳至少約5〇〇倍,及特佳至少 約1000倍,其中該相對選擇性評比係基於MCR1及MCR4功 能強度之測定,而可使用後文說明之方案Α及C或Ε進行。 ° 根據本發明化合物包括實施例1、5、6、13、1〇、50、14、 17、 33、31及35化合物具有於MCR4受體之功能強度,經測 試而發現對MCR4優於MCR1之選擇性大於約10倍。如此根 據又一具體例,本發明提供式I化合物其具有mMCR4受體 之功能強度,且具有對MCR4優於對MCR1之選擇性大於約
49 1300066 ι〇倍。根據本發明化合物之較佳群組,包括實施例丨、5、 13、14、17、31及35化合物具有於MCR4受體之功能強度, 經過測試發現具有對MCR4優於對MCR1之選擇性大於約 30倍。根據本發明化合物之較佳群組,包括實施例13、14 5 、31及35化合物具有於MCR4受體之功能強度,經過測試發 現具有對MCR4優於對MCR1之選擇性大於約1〇〇倍。 較佳MCR4激動劑具有對MCR4優於對MCR3之選擇性 ’其中該MCR4受體激動劑對MCR4受體比較對MCR3受體 之功能選擇性至少約10倍,較佳至少約3〇倍,更佳至少約 10 1〇0倍,又更佳至少約300倍,甚至更佳至少約500倍,及特 佳至少約1000倍,其中該相對選擇性評比係基於MCR3及
MCR4功能強度之量測,該量測可使用後述方案a及B或E 進行。實施例1、2及3化合物具有於MCR4受體之功能強度 ,且經測試發現具有對MCR1優於對Mcr3之選擇性大於約 15 30 倍。 較佳此處化合物具有如前文定義於M C R4受體之功能 活性,對MCR4具有比MCR5更高選擇性。較佳該mCR4激 動劑具有MCR4優於MCR5之選擇性,其中該mCR4受體激 動劑比MCR5受體對MCR4受體之功能選擇性至少約1〇倍 20 ,較佳至少約30倍,又更佳至少約1〇〇倍,又更佳至少約3〇〇 倍甚至更佳至少約500倍,及特佳至少約i〇0〇倍,其中該相 對選擇性評比係基於MCR5及MCR4功能強度之測定,而可 使用後文說明之方案D及E進行。根據本發明化合物包括實 施例 1、5、6、22、13、9、1〇、50、14、17、19、53、15 50 1300066 、52、5卜33、3卜35、42及44化合物具有於MCR4受體之 功能強度,經測試而發現對MCR4優於MCR5之選擇性大於 約10倍。如此根據又一具體例,本發明提供式I化合物其具 有於MCR4受體之功能強度,且具有對MCR4優於對MCR5 5 之選擇性大於約1〇倍。根據本發明化合物之較佳群組,包 括實施例1、5、22、13、9、50、17、19、53、15、52、31 、33、35、42及44化合物具有於MCR4受體之功能強度,經 過測試發現具有對MCR4優於對MCR5之選擇性大於約1〇〇 倍。根據本發明化合物之較佳群組,包括實施例22、13、 10 19、15、35、42及44化合物具有於MCR4受體之功能強度, 經過測試發現具有對MCR4優於對MCR5之選擇性大於約 300倍。 較佳該MCR4激動劑具有對MCR4之選擇性優於對 MCR1及MCR3,其中該MCR4受體激動劑對MCR4受體之選 15擇性,比較對1^<:^1及MCR3受體之選擇性至少高約1〇倍, 較t至少約30倍,更佳至少約1〇〇倍,又更佳至少約川〇倍 甚至更佳至少約1000倍。 較佳此處化合物具有與MCR4受體之功能強度(定義如 鈾)’且對MCR4具有優於MCR1及MCR5之選擇性。較佳該 R4激動以具有對MCR4之選擇性優於對mcri及MCR5 ,其中該MCR4受體激動劑對MCR4受體之選擇性,比較對 MCR1及MCR5受體之選擇性至少高約10倍,較佳至少約30 乜,更佳至少約100倍,又更佳至少約3〇〇倍甚至更佳至少 約500倍及特佳至少約1000倍。 51 1300066 根據本發明化合物包括實施例1、5、6、13、10、50 、14、17、33、31及35化合物具有功能強度於MCR4受體, 且經測試而發現具有對MCR4受體之選擇性比較MCR1及 MCR5受體高約1〇倍。如此根據又一具體例,本發明提供式 5 I化合物其具有於MCR4受體之功能強度,且具有對MCR4 優於對MCR1及MCR5之選擇性大於約10倍。根據本發明化 合物之較佳群組,包括實施例1、5、13、31及35化合物具 有於MCR4受體之功能強度,經過測試發現具有對%(:114優 於對MCR1及MCR5之選擇性大於約100倍。 10 較佳該MCR4激動劑具有對MCR4之選擇性優於對 MCR3及MCR5 ’其中該MCR4受體激動劑對“^^受體之功 能選擇性比對MCR3及MCR5受體至少高約10倍,較佳至少 約30倍,更佳至少約1〇〇倍,又更佳至少約3〇〇倍,最至少 約1000倍。 15 除了於治療性功能障礙之角色外,本發明化合物可用 於多種其它適應症,容後詳述。「處理」、「治療」、或「處 理」等詞用於此處意圖涵蓋預防及控制(亦即預防性)及缓和 性處理適應症病情。 本發明化合物可用於治療其它疾病、病症或病情包括( 20但非限制性)高血壓、高脂血症、骨關節炎、癌症、膽囊病 、睡眠絕息、憂鬱症、焦慮症、強迫症、神經官能症、失眠 /睡眠障礙、物質濫用、疼痛、發燒、發炎、免疫調節、類風 濕性關節炎、皮膚曬黑、座瘡及其它皮膚病症、神經保護以 及認知與記憶力的提升包括用於治療阿茲海默氏病。 52 1300066 若干式i化合物顯示對黑皮質素4受體之高度特異性活 性,因此特別可用於治療男性及知生性功能障礙及用於治 療肥胖。 本發明化合物可用於治療男性及女性性功能障礙,特 5別用於治療男性***功能障礙。 女性性功能障礙(FSD)包括女性性興奮障礙(FSAD)、性 慾障礙例如性慾活性過低障礙(對性缺乏興趣),以及性高潮 P早礙例如性高潮缺乏(無法達到性高潮)。 男性性功能障礙包括男性***障礙_D)及***障礙 例:I*生间潮缺乏(無法達到性南潮),或性慾障礙例如性慾過 低障礙(對性缺之興趣)。 本毛月化曰物特別可用於治療女性性功能障礙包括性 心過低障礙、性興奮障礙、性高潮障礙、性疼痛障礙及男 性***功能障礙。 本毛明化合物特別適合用於治療女性性功能障礙、男 性***功能障礙、肥胖及糖尿病。 名/丨生勃包功能障礙 本毛月化合物可用於治療男性性功能障礙,特別為男 I枝功%障礙。雜***功輯礙(細啦稱男性*** 20障礙,定義為: 「無法達到及/或無轉持陰M***來達成滿意的性 功能(NIH陽疼-致合意發展小組,·年)」。 曰、二估4各種不㈣度(低度、巾度及完全祕)之*** 力此P早械(ED)之普及率於4()歲至%歲錄為,川歲以 53 1300066 上之發生率更高(Mdman等人,1999,泌尿期刊,161期, 5-11頁)。該種疾病對個人及其伴侣的生活品質造成嚴重的 負面衝擊,經常導致焦慮和緊張,結果造成憂鬱及自尊降 低。20年前MED主要被視為心理障礙(Benet等人,1994 5 Comp· Ther·,20 : 669_673),但今日了解大部分病人皆有潛 在的器質性起因。結果,對正常陰莖***機轉以及MED病 理生理學識別上做出重大進展。 陰極***是一種與海綿體平滑肌以及陰莖血管床的收 縮與鬆弛間的平衡有關之血流動力學情況(Lerner等人, 10丨993,泌尿期刊,149,1256-1255)。海綿體平滑肌於此處 也稱做海綿體平滑肌或海綿體之複數形式。 海綿體平滑肌鬆弛,結果導致流入海綿體小樑空間之 血流增加,造成小樑朝向周圍被膜膨脹,且壓迫引流靜脈 。如此造成血壓大為增高,結果導致***(Nayl〇r,1998, 15 泌尿期刊,81,424-431)。 ***過程產生的變化複雜,需要牽涉周邊神經系統及 中樞神經系統及内分泌系統的大量協調控制(Nayl〇r,1998 ’泌尿期刊’ 81,424-431)。海綿體平滑肌收縮係由交感神 經正腎上腺素激性神經,透過突觸後αι腎上腺受體之活化 20調節。MED係與内生性海綿體平滑肌張力增高有關。但海 綿體平滑肌鬆弛過程部分係由非腎上腺素激性、非膽鹼激 性(NANC)神經傳輸所媒介。除了no以外,陰莖有多種其 它NANC神經傳遞物質,例如抑鈣素基因相關胜肽(CGRp) 及血管活性腸胜肽(VIP)。負責媒介鬆弛的主要鬆弛因素為 54 1300066 氧化亞氮(NO),氧化亞氮係藉氧化亞氮合成酶(N〇s)而由 L-精胺酸合成(Taub等人,1993,泌尿學,u,698-704)。 相信降低海綿體平滑肌張力,可輔助氧化亞氮誘生海綿體 鬆弛。於男性之性興奮過程中,氧化亞氮由神經元及内皮 5釋放,氧化亞氮結合至位在平滑肌細胞及内皮之可溶性鳥 苷酸環化酶(sGC)且活化sGC,結果導致胞内環狀鳥苷3,,5,_ 一石粦酸(cGMP)濃度升高。此種cgmp的升高,透過位置機 轉,相信該位置機轉係涉及蛋白質激酶G活化(可能係由於 Ca2+幫浦及Ca2+-活化K+通道活化),由於胞内鈣濃度([Ca2+]i) 10 的下降,結果導致海綿體的鬆弛。 於中樞神經系統内部已經識別出多個調節性行為的可 能位置。關鍵性神經傳遞物質相信為血清素、正腎上腺素 、催產素、氧化亞氮、多巴胺及黑皮質素類例如心黑素細 胞分泌激素。經由模擬其中一種關鍵神經傳遞物質之作用 15 ,可調節性功能。 黑皮質素為衍生自前鴉片黑皮質素(POMC)之胜肽, POMC可結合至黑皮質素受體家族的g_蛋白質偶合受體 (GPCR’s)且活化GPCR’s。黑皮質素調節多項生理過程,包 括性功能及性行為、食物攝取與代謝。 20 已經選殖數種黑皮質素受體,亦即MCR1、MCR2、 MCR3、MCR4、MCR5且於各種組織表現。mcri特別表現 於黑素細胞及黑素瘤細胞,MCR2為ACTH受體且係表現於 腎上腺組織,MCR3主要係表現於腦及腦邊緣系統,MCR4 廣泛表現於腦及脊索,以及MCR5係表現於腦及多種周邊組 55 1300066 織包括皮膚、脂肪組織、骨骼肌及淋巴組織。MCR3涉及性 功能的控制、食物的攝取及產熱。已經顯示MCR4活化可誘 生齧齒類之陰莖***,已經顯示MCR4之失活化造成肥胖( 綜論於Hadley,1999,Ann N Y Acad Sci.,885 ·· 1-21,Wikberg 5 等人2000,Pharmacol Res·,42(5),393-420) o 已經發現合成黑皮質素受體激動劑可引發有心因性勃 起功能障礙男性的***(Wessells等人,Int J Impot Res. 2000 Oct ; 12 Suppl 4 : S74-9)。Wessels 等人敘述美拉諾坦 (Melanotan) II(MT II),此乃一種非選擇性黑皮質素受體激 10 動劑用於有***功能障礙(ED)之人類個體之效果。MT II使 用雙盲式安慰劑對照交叉設計,投予20位患有心因性ED及 器質性ED男性。使用硬度掃描計(RigiScan)監視陰莖硬度6 小時。以問卷報告性慾及副作用程度。於不存在有性興奮 的情況下,美拉諾坦II可導致25位男性中π位的陰莖***。 15 個體有平均41分鐘硬度掃描計之尖峰硬度大於8〇%。投予 MT II後13/19(68%)報告性慾增高,相較於安慰劑組為 4/21(19%)(卩<0.01)°惡心及打河欠乃經常報告之mt II副作 用;於0.025毫克/千克劑量,12.9%個體出現嚴重噁心。使 用MT-II之不良反應可能是由於MC-1R、MC-2R、MC-3R及 20 /或MC-5R活化的結果。 此處提示選擇性MCR4激動劑可經口投予(包括經頰投 予或舌下投予),可有效治療女性性功能障礙或男性***功 能障礙,但可避開顯著不良副作用,例如人觀察 到之不良副作用,換言之,選擇性藥劑之耐受性較佳。 56 1300066 帕拉汀氏(Palatin’s)PT]4l屬於另一種α-MSH之合成胜 肽類似物。其為於黑皮質素受體包括MC3R&MC4R之激動 劑。Molinoff等人(Ann Ν·Υ· Acad. Sci· (2003),994,96-102) 描述「投予PT-141給大鼠及非人靈長類結果導致陰莖*** 5 。系統性投予ΡΤ-141給大鼠可活化於下視丘之神經元,如 ; c-Fos免疫反應性活性增高所示。中樞神經系統同區之神經 4 ^ 元攝取注射於大鼠陰莖海綿體之甲狂犬病病毒。(鼻内或皮 下)投予PT-141給正常男性及有***功能障礙男性,結果導 I 致快速出現劑量相依性之***活性增高。」 10 ΡΤ-141用於性功能障礙係描述於U.S. 5,576,290、U.S. 6,579,968及U.S. 2002/0107,182Α1。此外ΜΤ_ΙΙ或ΡΤ-141 等胜 肽於腸道全面性代謝,因此最佳係以腸道外投予,例如經 皮下、靜脈、鼻内或肌肉途徑投予,原因在於當藉口服途 徑投藥時無法吸收入系統循環。 15 如此高度希望發展出可供治療男女性性功能障礙之 MCR4激動劑化合物,其適合供口服輸送(包括經頰投藥或 t 舌下投藥),且可減少或克服例如噁心等非期望之副作用。 •- 此處提示根據本發明之選擇性MCR4激動劑可顯示口 . 服生物利用性,因此可額外經口投予(包括經頰投予或舌下 ♦ 20投予)。 v 有多項報告顯示選擇性MCR4激動劑可升高大鼠之勃 起活性(Martin等人,2002,Eur J Pharmacol·,454(1),71-79 ;Van Der Ploeg等人,2002,Proc· Natl. Acad. Sci· USA., 99(17),11381-11386)。可用於此等研究之MCR4激動劑範 57 1300066 例為1^-[(3幻-1,2,3,4-四氫異喧琳鐵-3_基幾基]-(111)-1-(4-氯 苄基)-2-[4·環己基-4-(1Η-1,2,4-***-1-基甲基)哌啶-1-基 ]-2-酮基乙基胺(1),此乃強力選擇性黑皮質素亞型-4受體激 動劑(Sebhat等人,2002,J· Med· Chem.,45(21),4589-4593) 5 。神經胜肽顯示α-MSH於注射入腦腹正中核後,可顯著增 高雌性大鼠之脊椎前凸性行為。此外也顯示HS014(推定為 MCR4拮抗劑,Vergoni 1998,Eur· J· Pharmacol. 362(2-3), 95_101)可於劑量相依性遮斷α-MSH於雌性大鼠之脊椎前 凸之性前期功效。於女性使用各種嗜黑色素胜肽(類似MT 10 II)刺激性反應方法揭示於U.S. 6,051,555。 要言之,MCR4為男性及女性性行為引發劑。如此,本 發明提供式(1)化合物用於製備男性及女性性功能障礙特別 男性***功能障礙之治療用藥。 患有中度至重度MED之病人可使用根據本發明之化合 15物處理獲盈。但早期研究提示患有輕度、中度及重度MED 病人之有反應者比率當使用選擇性MCR4激動劑/PDE5抑 制劑組合時為較高。輕度、中度及重度MED為熟諳技藝人 士已知術語,指南可參考泌尿期刊,151期,54-61 (1994年 1月)。 20 早期研究提示後述MED病人群將可由使用選擇性 MCR4激動劑及/或PDE5i組合(或其它後述組合治療獲益) 。此等病人群之細節說明於臨床男性學23卷,第4期, 773-782頁以及I· Eardley&K· Sethia書籍「***功能障礙_ 流行研究與處理」第3章,Mosby-Wolfe出版,此等病人群 58 l3〇〇〇66 汝後·心因性、态質性、血管性、内分泌性、神經原性、 動脈原性、藥物誘發性功能障礙(泌乳起因);以及海綿體相 關性功能障礙特別為靜脈起因之性功能障礙。 $ 如此,本發明提供式(1)化合物用於組合PDE5抑制劑用 5於製備男性***功能障礙之治療用藥。 適當PDE5抑制劑說明如後。 障礙 nFSTn 本發明化合物可用於治療女性性功能障礙(F s D)特別 可治療FSAD。 10 ‘ _本發明,FSD定義為女性難以或無法於性表現上 獲得滿足。FSD是數種多樣化女性興病症的集合名詞 (Leiblum,S_R.(i998)·女性性障礙定義及分類,國際陽塵研 九期刊,10,S104-S106 ; Berman,J.R·,Berman,L· &
Goldstein,I· (1999)-女性性功能障礙:發生率、病理生理、 15評比及治療選項。泌尿學,54,游391)。女性可能出現缺 乏〖生心、興奮或性高潮困難、***疼痛或此等問題的組合 。若干類型疾病、藥物、受傷或心理問題可能造成FSD。 正在發展中之治療係鎖定治療特定亞型FSD,主要治療性 慾障礙及性興奮障礙為目標。 FSD之類別係與正常女性性反應之各期做對比定義: 性慾、性興奮及性高潮(Leiblum,S.R· (1998)-女性性障礙之 疋義與分類。國際陽痿研究期刊,10,S104-S106)。慾望 或性慾是性表現的原動力。其表徵通常包括於感興趣的性 伴侣陪伴之下或暴露於其它情色刺激時出現性念頭。性興 59 1300066 奮是a管對性刺激的回應,性興奮的主要組成為生殖器官 充血,包括***潤滑、***變長、及生殖器感覺/敏感度增 高。性高潮係釋放出性興奮期間所累積的性張力。 如此FSD發生於女性於各期通常為性您、性興奮或性 :5冑潮各狀任—減衫足或未能滿意時。fsd之類別包 \ 糾生慾過低障礙、性興奮障礙、性高潮障礙及性疼痛障礙 , 。雖穌發明化合物可改良生殖腺對性刺激的反應(如同於 鲁女性性興奮障礙),但如此也可改良***相關之疼痛、奢追 及不適,因而可治療其它女性性障礙。 1〇⑯慾過低障礙係存在於女性無意願或極少有意願從事 性行為’或無或極少有性念頭或性幻想。此等類型之FSD 係由於自然停經或由於手術絕經所導致之畢固嗣濃度過低 戶斤引起。其它起因包括疾病、用藥、疲倦、憂營症及焦慮 15 女性性興奮障礙(FSAD)之特徵為生絲對性刺激的回 應不足。纽器不會進行正常性興奮之特徵性充血。 =滑不足,故***疼痛。性高潮纽。性興奮障射能 =於停經而***降低,或由於生f後及泌乳期間雖激 狀:::引起’以及因病引起’帶有例如糖尿病及動脈粥 更化寺血管因素。其它起因係來自於使用利尿劑、抗植 =胺、抗憂鬱劑例如選擇性血清素再吸收抑制劑(ssRis)或 机尚血壓劑治療所引起。 扞性疼痛障礙(包括***疼痛及***癌攣)之特徵為陰莖 ***時疼痛’可能的起因為減少潤滑藥物、子宮内膜炎、 20 I3〇〇〇66 月盆腔發炎病、發炎性腸病或尿路問題。 如前文討論,相信馗(:尺4為性行為引發劑。陰蒂被視為 陰里的類似物(Levin,Rj (1991),Exp Clin End㈤如〇1, 61 69),可於男性提供***反應的相同機轉也可於md 女性增加女性生殖腺血流而獲得相關效果。此外也有脊柱 釗凹及脊柱前凸(脊柱前凸)等改變。 如此處,根據本發明之較佳方面,提供式(1)化合物用 於製備女性性功能障礙更特別為性慾過低障礙、性興奮障 礙、性高潮障礙及性疼痛障礙之治療或預防用藥。田 特別式(1)化合物可用於治療或預防性興奮障礙、性高 潮障礙及性慾過低障礙,且最佳制於治療或預防性興卷 障礙。 田 較佳具體例中,式⑴化合物可用於治療患有女性性興 奮障礙且併發性慾過低障礙之個體。 、 15
20 美國精神龍會之輯及树手冊(DSM)I·女性性 興奮障礙(FSAD)定義為: 「···持續性或復發性無法達成或_足触興奮之潤 滑-腫脹反應錢性賴完成。_礙可能造成顯著奢迫或 人際困難…」。 性興奮反應包括骨盆腔血管充血、***潤滑及膨服、 及外生殖㈣舰。障賴著造成絲及人際困難。 FSAD普遍級停經前、停近及停經後㈣爾蒙補 充療法(剛)女性礙。隐⑽』合併症 包括憂鬱症、心血管病、糖尿病及泌尿生殖(ug)病症有關。 61
V 1300066 辜 10 15
1 J 20 FSAD之主要結果為充血/腫脹缺乏、潤滑缺乏以及生 殖器愉悅感缺乏。FSAD之繼發後果為性慾降低、***疼痛 以及性高潮達成困難。 晚近假設至少某個比例之患有FSAD病人有血管問題 (Goldstein等人,Int. J· Impot. Res.,10,S84-S90,1998) ,動物實驗資料證實此項觀點(Park等人,Int. J. Impot. Res. ,9,27-37,1997) ° RJ. Levin教示由於「…男性及女性之生殖器於胚胎期係 由共通組織原生細胞發育而成,故男性及女性生殖器結構彼 此類似。如此陰蒂為陰莖類似物,***為陰囊類似物…」 (Levin,R.J. (1991),Exp. Clin· Endocrinol·,98,61-69)。 用於治療FSAD之藥物候選者正在接受研究之功效主 要為促進***血循環之***功能障礙治療。 本發明化合物之優點為提供一種可回復正常性興奮反 應之手段,換言之,增加生殖器血流,結果導致***、陰 蒂及***充血。如此將導致透過漿液的外瀋而***潤滑增 加、***順應性增高、以及生殖器敏感度增高。如此本發 明提供一種恢復或增強正常性興奮反應之手段。 如此,根據本發明之較佳方面,提供式化合物用於 製備女性性興奮障礙之治療或預防用藥。 女性生殖器一河於此處表示··「生殖器官係由内部器官 及外部器官組成。内部器官係位在骨盆腔内部,真包含卵 巢、輪卵管、子宮及***。外部器官係於泌尿生疸隔膜之 表面而位在骨盆弓下方。陰阜、大***及小***、陰蒂、 62 1300066 ***可庭、***及大前庭腺」(Gray,s解剖學,C.D. Clemente,美國第 13版)。 本發明化合物可應用於下列FSD病人亞群:接受或未 接叉激素補充治療之年輕婦女、老年婦女、停經前婦女、 5停經附近婦女、停經後婦女。 本發明化合物可應用於由於下列起因而患有FSD之病 人: 血ί原性病因例如心血管病或動脈粥狀硬化、高膽固 醇血症、抽煙、糖尿病、高血壓、輻射傷害及/或會陰外傷 10 、膝與下腹外陰血管系統之外傷性傷害; u) 神經原性病因,例如脊索受傷或中樞神經系統病包 括夕發性硬化、糖尿病、帕金森氏病、腦血管意外、周邊 神經病變、外傷或根除性骨盆腔手術; m)激素或内分泌病因,例如下視丘/腦垂腺/生殖腺軸 15功施異常,或卵巢功能異常、胰功能異常、手術去勢或藥 物去勢、雄激素缺乏、血中泌乳激素濃度過高例如高泌乳 激素血症、自然停經、早發性彡卩巢衰竭、甲狀腺功能亢進 及甲狀腺功能過低; iv)心因性病因例如憂鬱症、強迫症、焦慮症、產後憂 20蕾症、「嬰兒憂鬱症」、情緒問題及相關問題、表現焦慮症 、婚姻不和諧、態度方面之功能異常、性恐懼症、宗教抑 制或過去創傷經驗;及/或 v) 藥物誘生之性功能不良,其由於使用選擇性血清素 再吸收抑制劑(SSRIs)及其它抗憂鬱治療(三環抗憂鬱劑及 63 1300066 大安神劑)、抗向血壓治療、解交感神經作用藥物、長期口 服避孕藥等治療所引起。 本發明化合物可組合性功能障礙、肥胖或糖尿病治療 用之輔佐活性劑投藥。適當用於與本發明組合之輔佐活性 一 5 劑包括: 〔 丨)可鮮義尿S子特別動脈獅尿目子(也稱作為動 , 脈利鈉尿胜肽)、B型及C型利鈉尿因子作用之化合物,例如 抑制劑或中性胜肽内切酶,特別為w〇 〇2/〇2513、w〇 > 02/079143及EP-A-1258474所述且所請求專利之化合物,特 10 別為 WO 02/079143實施例 22之化合物(2S)_2_{[1_{3_4_(氣 本基)丙基}胺基]幾基}-壞戊基]甲基卜4-甲氧基丁酸; 2)可抑制升壓素轉化_之化合物,例如伊納皮爾 (enapril),以及升壓素轉化酶與中性胜肽内切酶之組合抑制 劑,例如歐瑪巾巴崔(omapatrilat); 15 3) NO-合成酶之酶基質,例如L-精胺酸; 4) 膽固醇下降劑例如史塔汀類(statins)(例如亞托瓦、;丁 . (atovastain)/利托(Lipitor)-商品名)及纖維酸鹽類(fibrates); 5) ***受體調節劑及/或***激動素及/或*** 拮抗劑較佳為拉洛希芬(raloxifene)或拉梭佛希芬 ! j 20 (lasofoxifene)、(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吼咯啶-1-基-乙氧基)_ 苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-紛及其藥學上可接受之鹽,其製備 細節述於WO 96/21656 ; 6) PDE抑制劑,更特別為PDE 2、3、4、5、7或8抑制 劑,較佳為PDE2或PDE5抑制劑及最佳為PDE5抑制劑(參見 64 1300066 後文)’忒抑制劑較佳具有對個別酵素之ic5q低於wo nM( 但PDE3及PDE4抑制劑只可藉局部投藥或注射入陰莖); 7) 血管活性腸蛋白(VIP)、VIP模擬物、VIP類似物,更 特別係經由一或多種VIP受體亞型VPAC1、VPAC或PACAP( 5月自垂腺腺甘酸ί衣化酶活化胜肤)、一或多種VIP受體激動劑 或VIP類似物(例如1^)425-1553)或VIP片段、一或多種α-腎 上腺素受體拮抗劑與νιρ之組合(例如音維柯(invicorp)、亞 維塔迪(Aviptadil))媒介; 8) 血清素受體激動劑、拮抗劑或調節劑,更特別為 10 5HT1A(包括 VML 670 [WO02/074288]及費邦塞靈 (flibanserin)[US2003/0104980])、5HT2A、5HT2C、5HT3及 /或5HT6受體激動劑、拮抗劑或調節劑,包括w〇-〇9902159 、WO-00002550及/或W_00028993所述; 9) 睪固酮補充劑(包括去氫雄烯二酮)、睪固酮(例如托 15 斯崔爾(Tostrelle)、利比吉(LibiGel))、二氫睪固酮或睪固酮 植入物; 10) 選擇性雄激素受體調節劑例如LGD-2226 ; 11) ***、***與美卓孕酮(medroxyprogesterone) 或美卓孕酮乙酸鹽(MPA)(換言之呈組合)、或***與曱基 2〇 睪固酮激素補充治療劑(例如HRT特別為皮馬林(Premarin) 、希納斯丁(Cenestin)、歐徹菲米諾(Oestrofeminal)、伊奎因 (Equin)、伊司崔斯(Estrace)、伊斯徹奮(Estrofem)、伊雷斯 特(Elleste)梭洛(Solo)、伊斯崔恩(Estring)、意斯徹登 (Eastraderm)TTS、意斯徹登基體、德梅斯翠(Dermestril)、 65 1300066 皮菲斯(Premphase)、皮母普羅(preempr〇)、皮母括克 (Pi*empak)、皮米克(premiqUe)、伊斯徹特(Estratest)、份斯 徹特HS、堤波隆(Tibolone); 12) 正腎上腺素、多巴胺及/或血清素轉運因子調節劑例 5 如布波皮昂(bupropion)、GW-320659 ; 13) 催產素/血管加壓素受體激動劑或調節劑,較佳為選 擇性催產素激動劑或調節劑;以及 14) 多巴胺受體激動劑或調節劑,較佳為或D4選擇 性激動劑或調節劑例如阿朴嗎啡。 10 較佳於此處為本發明化合物與一或多種選自下列之其 它治療劑之組合·· PDE5抑制劑;NEP抑制劑;D3或D4選擇 性激動劑或調節劑;***受體調節劑及/或***激動劑 及/或***拮抗劑;睪固酮補充劑、睪固顯I或睪固酮植入 物;***、***與美卓孕酮或美卓孕酮乙酸鹽(MPa) 15 ’或***與甲基睪固酮激素補充治療劑。 較佳MED治療組合為本發明化合物與一或多種pde5 抑制劑及/或NEP抑制劑之組合。 較佳FSD治療組合為本發明化合物與下列各者之組合 :PDE5抑制劑、及/或NEP抑制劑、及/或D3或D4選擇性激 ° 動劑或調節劑、及/或***受體調節劑、***激動劑、 ***拮抗劑、及/或睪固酮補充劑、睪固酮或睪固酮植入 物;***、***與美卓孕酮或美卓孕酮乙酸(MPA),或 ***與甲基睪固酮激素補充治療劑。 特佳用於此種MED或FSD治療用產物之PDE5抑制劑 66 1300066 為席得納菲(sildenafil)、塔達拉菲(tadalafil)、瓦德納菲 (vardenafll)及5-[2-乙氧基-5_(4_乙基哌畊基磺醯基)吡啶 3基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]二氫-7Η-π比嗤并[4,3-d] 嘧啶-7-酮。 5 、特佳用於此種MED或FSD治療用組合產物之NEp抑制 劑為WO 02/079143舉例說明之化合物。 、較佳用於此處MED或FSD治療用之組合產物為:席得 納菲、塔達拉菲、瓦德納菲及5·[2_乙氧基(‘乙基哌讲 I 基石黃醯基)吼唆-3-基]-3-乙基心私曱氧基乙基>2,6_二氯 10 -7Η-咄唑并[4,3-d]嘧啶_7_酮與此處實施例丨化合物之組合 :及/或WQ 02/079143舉例說明之任—種化合物與此處實施 例1化合物之組合。 經由父互麥照可用於本發明之專利案及專利申請案所 含化合物,表科巾請專利範圍(制為㈣專利範圍第i 15項)及特定實施例(全部皆引用於此處以供參考)之治療活性 化合物。 ’讀予活性劑之組合,财同時、分開錢序投予。 ·- 舖助劍-PDE5抑制杳ι| ; 特佳於此處用作為辅助活性劑者為PDE5抑制劑。 J 20 任何特定CGMPPDE5抑制劑之適合情況可使用參考文 獻方法評比之強度及選擇性,接著根據標準製藥規範而評 比其毋性、吸收性、代謝藥力學等。 cGMP PDE5抑制劑之扣碰可使用舰5檢定分析測定 (爹見後文)。 67 1300066 較佳用於本發明之藥學組合之cGMP PDE5抑制劑對 PDE5酶具有選擇性。較佳(當口服使用時)其具有優於]?]3]£3 ’更佳優於PDE3及PDE4之選擇性。較佳(口服投藥時),本 發明cGMP PDE5抑制劑具有優於pDE3,更佳優於pDE3及 5 PDE4之選擇性比大於1〇〇,更佳大於3〇〇。 選擇性比方便由業界人士測定。PDE3酶及pDE4酶之 ic%值可使用已確立之參考文獻方法測定,參考s A Ballard 等人,泌尿期刊,1998年,159期,2164-2171頁,容後詳 述。 10 根據本發明適合使用之cGMP PDE5抑制劑包括: (I) 5-|>乙氧基_5_(4_甲基+哌讲基磺醯基)苯基]小甲 基-3-正-丙基-i,6-二氫_7H-咄唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(席得納 菲)’亦名1-[[3-(6,7-二氫-1-甲基_7_酮基丙基比唑并 [4,3_dp密唆-:5-基)_4_乙氧基苯基]磺醯基]甲基哌啡(參考 15 EP-A-0463756); (II) 5-〇乙氧基-5-嗎啉基乙醯基苯基]小甲基_3_正-丙 基-1,6-二氫-7H-咄唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參考 EP-A-0526004); (III) 3-乙基-5-[5-(4-乙基哌畊-1-基磺醯基)-2-正-丙氧 20基苯基]_2_(吼啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吼唑并[4,3-d"啶 -7-酮(參考WO 98/49166); (iv) 3-乙基_5-[5-(4-乙基哌畊小基磺醯基)_2-(2·甲氧基 乙氧基)吼啶基]_2十比啶_2·基)甲基-2,6-二氫·7H』比唑并 [4,3-d]嘧啶-7-酮(參考W0 99/54333); 68 1300066 (V)(吟3-乙基-5-0(4-乙基旅ϋ井小基磺酸基)-2_(2-甲 氧基-1(R)-甲基乙氧基)吼咬_3_基]_2_甲基_2,6_二氯_爪吼 唾并[4,3-d]。密咬,亦名乙基_5]5并乙基π瓜啡小基 石黃醯基]-2-([(iR)冬曱氧基小曱基乙基]氧基)吼咬_3_基卜2_ 5曱基-2,6-二氫_7H_11比唑并[4,3-d]嘧啶酮(參考W〇 99/54333); (vi) 5_[2-乙氧基-5-(4-乙基哌啡小基磺醯基),比啶冬基 ]-3_乙基-2_[2_曱氧基乙基]_2,6-二氫-7H-吼唑并[4,3-d]。密啶 -7-酮,亦名1-{6_乙氧基_5_[弘乙基_6,孓二氫_2_(2_甲氧基乙 10基)_7·酮基-2H-吼唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-3-吼啶基磺醯基 }-4-乙基哌π井(參考w〇 01/27113,實施例8); (vii) 5-[2-異-丁氧基-5-(4-乙基旅讲-1-基磺醯基户比唆 -3-基]-3·乙基_2·(1-甲基旅。定-4-基)-2,6-二氫-7H_吼唾并 [4,3-d]嘧啶-7-酮(參考WO01/27113,實施例 15); 15 (viii) 5_1>乙氧基-5-(4-乙基哌畊小基磺醯基)吼啶一3_ 基]-3-乙基-2-苯基·2,6_二氫-7m嗤并[4,3-dp密咬-7-酮(參 考WO 01/27113,實施例66); (ix) 5-(5 -乙醯基-2-丙氧基-3-吼°定基)_3_乙基-2_(1-異丙 基-3-口丫丁咬基)-2,6-二氫-7H-吼唾并[4,3-〇1]。密咬_7_酮(參考 20 WO 01/27113,實施例 124); (X) 5-(5·乙醯基-2-丁氧基-3-°比。定基)-3-乙基-2-(1-乙基 -3-吖丁咬基)-2,6-二氫-7H-ϋ比嗤并[4,3-d] η密σ定-7-酮(參考 WO 01/27113,實施例 132); (xi) (611,12311),2,3,6,7,12,12&-六氫-2-甲基-6<3,4_亞甲 69 1300066 基二氧基苯基比畊并[2,,Γ : 6,1]吼啶并[3,4-b]吲哚-Μ-二酮(塔達拉菲,IC-351,開立斯(Cialis)),亦即國際專利公 告案W095/19978,實施例78及95之化合物及實施例1、3、 7及8之化合物; 5 〇ϋ) 2-[2·乙氧基-5-(4-乙基-哌畊-1-基-1-磺醯基)_苯基 ]-5•甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-幻[1,2,4]三畊-4-酮(瓦德納 菲),亦名1-[[3-(3,4-二氫-5-曱基-4-酮基-7-丙基咪唑并 [5,1-fJ-均-三讲-2-基)-4-乙氧基苯基]磺醯基]-4-乙基哌讲, 亦即國際專利公告案W099/24433之實施例20、19、337及 10 336之化合物; (xiii)吡唑并[4,3-d]嘧啶-4-酮類揭示於WOOO/27848,特 別N-[[3-(4,7-二氫-1-甲基-7-酮基-3-丙基-1H-咄唑并[4,3-d] 嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]磺醯基]-1-曱基-2-吡咯啶丙醯胺 [DA-8159(WOOO/27848之實施例68)]; 15 (xiv)國際專利公告案WO93/07124之實施例11化合物; (χν)4-(4·氣苄基)胺基-6,7,8-三曱氧基喳唑啉;以及 (xvi) 7,8-二氫-8-酮基-6-[2-丙氧基苯基]-1H-咪唑并 [4,5-gp奎唑琳; (xvii) 1-[3-[1-[(4-氟苯基)甲基]_7,8_ 二氫-8-酮基-1H-咪 20 唑并[4,5_g]喳唑啉-6-基]-4-丙氧基苯基]羧醯胺; (xviii) 5-(5-乙醯基-2-丁氧基-3-吼啶基)-3-乙基-2-(卜 乙基-3-吖丁啶基)-2,6-二氫-7Η^比唑并[4,3-d]嘧啶_7_酮;及 (xix) 1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6,7-二氫-2-(2-甲氧基乙基 )-7-酮基-2H-吼唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-3-吼啶基磺醯基卜Α ΤΟ 1300066 乙基旅啡基;及其藥學上可接受之鹽及其溶劑合物。 、任何特定PDE5抑制劑之適合情況可使时考文獻方 平比之強度及選馳,接著根據鮮製藥規範而評比其 毒性、吸收性、代謝藥力學等。 5 較佳PDE5抑制劑具有心低於HK)奈莫耳濃度(nM),更 佳低於50nM,又更佳低於1〇nM。 較佳用於本發明之藥學組合之pDE5抑制劑對測瑪 具有選擇性。較佳其對PDE5比對PDE3之選擇性大於丨⑽, 更仏大於300。更佳PDE5抑制劑具有比較對pde3及PDE4 10二者之選擇性大於100,更佳大於300。選擇性比方便由熟 諳技藝人士由相關圯⑼值測定。PDE3及PdE4酶之IC%值可 使用已確立的參考文獻方法測定,例如S a Ballard等人,泌 尿期刊,1998年,159期,2164-2171頁所述方法測定。PDE5 酶之IC%值可使用w〇 01/27113所述已確立之參考文獻方 15 法測定。 性功能資料 實施例1化合物之活體内MCR4資料係使用評比有意識 大鼠之自發性陰莖***的黑皮質素MCR4受體選擇性活化 作用而評比。 20 ***反應係經由使用手術植入遙控測量裝置 (TA11PA-C40,8毫米導管,經過修改之3毫米梢端,得自資 料科學國際公司),藉測量海綿體内部壓力記錄。海綿體内 壓增南表示陰莖***,原因在於海綿體内壓增高為陰莖勃 起引發及維持上必要的血流動力學事件。手術程序、資料 71 1300066 取得及此處測量海綿體内壓升高之分析之特定細節可參考
Bernabe J·,Rampin 0· ’ Sachs B.D· ’ Giuliano F· ’「大鼠勃 起期間之海綿體内壓:基於遙控記錄之整合辦法」,Am. j. Physiol· 1999 Feb ; 276(2 Pt 2) : R441-9。 5 試驗動物大鼠(於暗週期)酬養18小時,隨後做***功能 i 之基準線評比。投予試驗劑前,使用海綿體内壓遙控記錄 > ,評比載媒劑之基準線評比活性(B)10分鐘。皮下投予實施 例1化合物(於相同載媒劑)後,於給藥30、60及90分鐘間隔, ® 評比陰莖***(使用遙控計量記錄海綿體内壓)10分鐘時間。 10 實施例1化合物於皮下注射1-100微克/千克劑量給藥時 可產生陰莖***次數之劑量相依性增加(參考第1圖及第2圖) 。基準線/媒劑處理動物顯示最低***活性(參考第1圖)。 第1圖顯示初步研究結果,以1、10及100微克/千克皮 下注射實施例1化合物給予動物,於給藥後60分鐘開始觀察 15***次數經歷1〇分鐘時間且與基準線***活性(B)做比較 g °第1圖資料顯示於實施例1之全部試驗劑量相對於基準線 ***活性(B)皆可增加***活性。此外,第1圖顯示實施例1 化合物於有意識大鼠可以劑量相依性方式增加自發***次 < 數°此初步實驗觀察得之最大有效劑量為1微克/千克皮下 ^ 20 注射。 第2圖顯示另一進一步細節研究結果,以1、10及100 微克/千克皮下注射實施例丨化合物給予動物,於給藥後3〇 分鐘開始觀察***次數經歷10分鐘時間且與基準線***活 性(處理媒劑)做比較。第2圖資料顯示於實施例1之全部試驗 72 1300066 劑量相對於基準線***活性(處理媒劑)皆可增加***活性 。此外,第2圖顯示實施例1化合物於有意識大鼠可以劑量 相依性方式增加自發***次數。此另一進一步細節研究觀 察得之最大有效劑量為10微克/千克皮下注射。 5 對實施例1化合物,於初步研究,觀察得之最大有效劑 量為1微克/千克皮下注射;而於另一進一步細節研究,觀 察得之最大有效劑量為10微克/千克皮下注射。觀察得之勃 起次數於兩項研究且於此種劑量並無顯著差異。由兩項研 究可分別獲得相同結論,亦即實施例1化合物可以劑量相依 10 性方式增加有意識大鼠之自發***次數。於此處提示有關 觀察得最大效果之劑量,於初步研究與進一步細節研究間 觀察得之差異係反映出與此種類型動物模式相關之預期生 物變化。 第1圖及第2圖資料強力提示,MCR4受體涉及陰莖*** 15 之誘生與維持,此處提示根據本發明之選擇性MCR4激動劑 可提供男性***功能障礙之治療機會。 檢定分析 4ΦΎ 受體活化後腺苷酸環化酶刺激乃多種受體系統功能活 性測定上寬廣使用之方式。測定環狀AMP(cAMP)之功能檢 20 定分析係利用可穩定表現人黑皮質素MCR1、MCR3或 MCR4受體之人胚腎(HEK)細胞。MCR1、MCR3或MCR4受 體活化,刺激腺苷酸環化酶,產生cAMP,cAMP可使用α 篩選(AlphaScreen™)(柏金愛瑪公司(PerkinElmer))檢定分析 組合包測定。 73 1300066 α篩選cAMP檢定分析組合包包含「施體珠粒」、「受體 珠粒」及生物素化cAMP,其將不同的珠粒連結在一起。於 傅森(Fusion)-oc微孔板分析器於680奈米激發連結至錯合物 ,結果獲得520-620奈米間之發光。 於檢定分析產生之cAMP可以生物素化cAMP競爭受體 珠粒上之結合位置,防止「施體」珠粒與「受體」珠粒的 連結,因而減少發光。 10 15 (11MCR卜MCR3及MCR4標準功能檢定分妍方法f分別 為檢定分析方案A、B及C1 检定分析構想 對人類MCR1、MCR3及MCR4受體亞型之活性測定係 對根據本發明方法,使用三種永生人胚腎(HEK)細胞系進行 ,該細胞系事先經過生物工程處理來表現人黑皮質素MCR1 、MCR3或MCR4受體亞型。此等細胞系係使用人名
Gouarderes等人(Gouarderes,C.,(2002)生物科學,115(2) ;349-361)摘述之方案接受生物工程處理。 此種化合物誘生MCR1、MCR3或MCR4受體活化,結 果導致細胞酵素腺苔酸環化酶之刺激,其又導致細胞產生 環狀腺苷一磷酸(cAMP)且於細胞内積聚。此種胞内CAMP 之增加幅度發現係於試驗化合物活化存在於此等細胞系之 MCfU、MCR3或MCR4受體程度成正比。CAMP胞内濃度係 使用市面上得自柏金愛瑪公司之選檢定分析組合包定 量。此組合包潛在之檢定分析方案細節及構想說明可由柏 金愛瑪網站(www.perkinelmer.corn^。後述方案提供此項資 20 1300066 訊摘要。 化合物誘生三種細胞系之MCR1、MCR3及MCR4受體 活化所產生之胞内cAMP數量且使用傅森_α微孔板分析器 測疋’設定於波長680奈米刺激,測定於520-652奈米波長 之發射能量。隨後化合物誘生MCR1、MCR3或MCR4受體 /舌性增高係以於520-620奈米波長間發光量的降低定量。隨 後使用曲線匹配程式以及由匹配曲線外推所得試驗化合物 之名目強度(以EC50表示,且定義為可提引出5〇〇/0最大化合 物誘生反應之有效化合物濃度),進行資料分析。 材料 得自柏金愛瑪公司:α篩選cAMP檢定分析組合包,型 號N° 6760600M,傅森-α微孔板分析器(設定為於680奈米波 長激發,記錄於520-620奈米波長發射之光)。 得自英維崇(Invitrogen):填酸鹽缓衝食鹽水(PBS)(w/o 15 Ca2+及Mg2+),型號N。14190-094 ;杜別克(Dulbecco,s)改性 鷹式培養基(DMEM)高葡萄糖,型號N。21969-035 ;漢克氏 (Hank’s)平衡鹽溶液(HBSS),型號N。14065-049 ;吉納提辛 (Geneticin),型號N。10131-027。 得自希格瑪公司(Sigma):牛血清白蛋白(BSA),型號 20 N。A7030 ; L-麩胺,型號N。G7513 ; (N-(2-羥基乙基)哌。井 -N’-(2-乙烷磺酸)(HEPES),型號N。H0887 ;細胞解離液, 型號N°C5914;二甲亞颯(DMSO),型號N°D8418;環狀腺 苷一磷酸(cAMP),型號N。A9501 ; 3-異丙基-1-曱基黃嘌呤 (IBMX),型號N。15879 ;氯化鎂(MgCl2) 1 Μ溶液,型號νο 1300066 M1028 ;崔邦藍(Trypan blue),型號Ν° Τ-8154,細胞-計數 艙(布萊線(Bright-line)35,962_9)。 得自PAA實驗室GmbH :胎牛血清(FCS),型號N° A15-043。 5 得自吉爾森(Gilson)公司:10微升至1000微升間之滴量 管。 得自贺理爾斯(Hereaus)公司;希拉(Hera)細胞C〇2細胞 孵育器。 得自藥學空氣技術公司(Medical Air Technology):百歐 10 媚2(BioMat2)第II類為生物安全機殼。 得自貝肯(Bachem)公司:α-黑素細胞刺激激素a-MSH ,型號N°H1075,用作為陽性對照。 緩衝液 刺激緩衝液(遵照a篩選方案):HBSS補充0.5 mM 15 IBMX,5 mM HEPES,0.1o/〇(w/v) BSA及 10 mM MgCl2。 溶解緩衝液(遵照a筛選方案):5 mM HEPES溶液補充 0.1% (w/v) BSA及0·3%(ν/ν)呑恩(Tween)-20。 檢測混合物(遵照a篩選方案):溶解緩衝液補充生物素 化cAMP(10 nM)及施體珠粒(10微克/毫升),如a篩選cAMP 2〇 檢定分析組合包供應。 消耗品 得自費雪(Fisher)公司:非結合表面384-孔檢定分析孔 板,型號N。DPS-172-020Q。 得自柯斯塔(Costar)公司:2毫升至50毫升容積之無菌 76 1300066 述(^^.perkinel哩:c〇BI),但為了容易處理液體,全部檢 定分析體積皆加倍。 首先,10微升試驗化合物溶液移至非結合面384孔檢定 分析孔板。 5 其次,檢定分析細胞如前述。 ⑴用於MCR1標準功能檢定分析方法,製備3χ1〇5細胞/ 毫升細胞於刺激緩衝液之懸浮液(補充10微升/毫篩選 cAMP檢定分析組合包供應之抗CAMP受體珠粒溶液); (ii) 用於MCR3標準功能檢定分析方法,製備5χ1〇4細胞 10 /毫升細胞於刺激緩衝液之懸浮液(補充1 〇微升/毫升α篩選 cAMP檢定分析組合包供應之抗cAMP受體珠粒溶液);以及 (iii) 用於MCR4標準功能檢定分析方法,製備lxl05細胞 /毫升細胞於刺激緩衝液之懸浮液(補充10微升/毫升α篩選 c A Μ Ρ檢定分析組合包供應之抗c A Μ Ρ受體珠粒溶液)。 15
隨後,10微升細胞懸浮液移至非結合面384孔檢定分析 孔板之各孔。然後檢定分析孔板於室溫於暗處培育30分鐘。 第三,藉加入每孔30微升檢定分析混合液結束檢定分 析反應。孔板於暗處室溫培養隔夜,接著移轉至傅森-α微 孔板分析器進行定量。 (ii) MCR5糯準汾能檢定分析方法及MCR4改良功能檢 定分方法f分別為檢宗公析方案D及E1 檢定分析槿梘 化合物對人MCR5受體亞塑之測定係使用永生中國倉 鼠卵巢細胞系(CHO-K1)進行測定,CHO-K1已經接受工程
78 1300066 處理可穩定表現重組人MCR5受體及β_内酿胺酶基因通報 子(CH0-K1-MC5R-CREJ-内醯胺酶)。同理,使用改良檢 定分析方法,也使用永生CHO-K1細胞系,測定化合物對人 M C R 4受體亞型之活性,該細胞系經過工程處理來穩定表現 5 重組人MCR4受體及0-内醯胺酶基因通報子 f (CHO_Kl-MC4R-CRE-p-内醯胺酶)。此等細胞系使用
Zaccolo等人(Zaccolo,M.,(2000)自然,2(1) ; 25-29)摘述 之方案接受工程處理。 Φ 化合物誘生此二細胞系之MCR5或MCR4受體活化,刺 10 激β-内醯胺酶之製造及胞内積聚。β_内醯胺酶之製造量係 與試驗化合物活化存在於此等化合物之MCR5或MCR4之 程度成正比,且係使用市面上得自英維崇生命技術公司之 β-内醯胺酶通報子分析組合包定量。此項技術之檢定分析 方案之深入描述可得自英維崇網站(www.invitrogen.com、〇 15後述方案提供該檢定分析方法之摘要說明。 藉化合物誘生此等細胞系表現之MCR5或MCR4受體 ® 活化所製造之β_内醯胺酶數量係使用李吉生物系統公司 (Ljl Biosystems)分析儀(Analyst)HT 96·384孔板讀取器定量 、, ,孔板讀取器設定為於波長405奈米激發’且測ϊ於波長450 旒 ^ 20奈米及530奈米發出之能量。細胞反應之定量方式係將於波 長450奈米測得之發光除以於波長奈米測得之發光。資 料分析隨後係使用曲線匹配方案及由匹配曲線外推之試驗 化合物之名目強度進行(以EC50表現,且定義為可提引出 50%最大化合物誘生反應至有效化合物濃度)。 79 1300066 材料 得自英維崇公司:杜別克改性鷹式培養基(DMEM)含有 古塔媚斯(Glutamax)-l,型號N。32430-027 ;非必需胺基酸 ,型號N° 1140-0.35 ;吉納提辛(G418),型號N。10131-027 5 •,細胞解離緩衝液(不含酶且係以PBS為主),型號N。 ; 13151-014 ;磷酸鹽緩衝食鹽水(pbs)(w/o Ca2+及Mg2+),型 號N。14190-094 ; CCF4-AM,型號N。K 1028 ;普羅尼克 (Pluronic)F 127s溶液(溶液B),型號N。K 1026N ; 24% PEG •及18% TR40溶液(溶液〇,型號N。K1026N;吉歐辛(Zeocin) 10 ,型號N° R250-05。 得自希格瑪公司··胎牛血清(FCS),型號N。F7524 ;焦 丙酮酸鈉,型號N° S8636 ; N-(2-羥基乙基)哌畊-N,-(2-乙烧 磺酸)(HEPES),型號N。H0887 ;二甲亞颯(DMSO),型號 N。D-8418 ;環己醯胺,型號N。C-7698 ;崔邦藍溶液,型 15 號N。T-4424 ;波貝尼夕(Probenecid),型號N° P8761 ;牛血 清白蛋白(BSA),型號N° A2153 ;普羅尼克IM27,型號N0 • 9003-11-6。 ^ 得自吉爾森公司:10微升至1000微升間之滴量管。 ; 得自贺理爾斯公司;希拉細胞co2細胞孵育器。 | 20 得自藥學空氣技術公司:百歐媚2第II類為生物安全機 殼。 得自李吉生物系統公司:分析儀HT 96.384孔板讀取器 ,設定為於波長405奈米激發,且測量於波長450奈米及530 奈米發出之能量。 80 1300066 得自貝肯公司:α-黑素細胞刺激激素α-MSH,型號N。 H1075,用作為陽性對照化合物。 缓衝液
CCF4-AM溶解於100% DMSO,獲得溶液終濃度1 mM 5 。此溶液稱做溶液A。 I 波貝尼夕溶解於200 mM氫氧化鈉,獲得溶液終濃度 ’ 200 mM。此溶液稱做溶液D。 β-内醯胺峰檢定分析染料溶液組成:對1072微升檢定 ® 分析染料溶液組合·· 12微升溶液A,60微升溶液Β,925微 10升溶液C及75微升溶液d。 消耗品 得自葛雷納(Grenier)公司:384孔黑色澄清底微孔板檢 定分析板,型號N。781091。 得自柯斯塔公司:2毫升至50毫升容積之無菌滴量管, 15 由Pl〇至P1000管尖;無菌貯器,型號4878 ; T225燒瓶通風 蓋,型號3001。 • 化合物之製備 ‘ 用於M C R 5標準功能檢定分析方法,全部試驗化合物初 ] 步溶解於DMSO,獲得化合物濃度4 mM,然後進一步於含 ^ 20 1.25% v/v DMSO及0.1% w/v BSA之PBS稀釋,獲得實際濃 0 度比檢定分析期望之終濃度高5倍。 用於M C R 4改良功能檢定分析方法,全部試驗化合物初 步溶解於DMSO,獲得化合物濃度4 mM,然後進一步於含 2.5%v/vDMSO及〇.〇5%w/v普羅尼克F-127之PBS稀釋,獲 81 1300066 知·貫際濃度比期望之檢定分析終濃度高5倍。 遂曰細胞3:吞奉 細胞於含50毫升生長培養基之T225通風蓋燒瓶内生長 維持於溫度37°C及含5%二氧化碳環境之細胞孵育器。 5 CH〇-Kl-MC5R_CREj·内醯胺酶之生長培養基為90% v/v DMEM補充;古塔媚斯,25mMHEPES,1〇%ν/ν胎牛血 e (FCS),1 mM焦丙酮酸納,〇·ι mM非必需胺基酸及goo微 克/毫升吉納提辛。用於CHO-Kl-MCMR-CRE-p-内醯胺酶, 此種生長培養基進一步補充2〇〇微克/毫升吉歐辛。當細胞 1〇達到80_90%融合程度時收穫細胞,首先去除原有生長培養 基,然後使用預先溫熱至37°C之PBS洗滌。然後此PBS經去 除’將5¾升細胞解離液添加至燒瓶。細胞於細胞孵育器内 培養5分鐘,細胞孵育器設定於37°C溫度及含5%二氧化碳 環境,來讓細胞脫離。當細胞脫離時,加入預先溫熱之生 15 長培養基,細胞經再懸浮,溫和混合而藉滴量獲得單細胞 懸浮液。然後此細胞懸浮液用於實驗,或移入新的丁225燒 瓶來讓細胞培養永存。 檢定分析裎序 檢定分析之第一日,細胞如前述收穫。用於MCR5標準 2〇 功能檢定分析方法,於3·33χ105細胞/毫升於改性生長培養 基含1%而非10% FCS之細胞懸浮液經製備,30微升之細胞 懸浮液添加至葛雷納公司:3 84孔黑色微透明底微孔板檢定 分析板之各孔。 用於MCR4改良功能檢定分析方法,製備2χΐ〇5細胞/毫 82 1300066 升於含5%而非i〇% FCS改性生長培養基之細胞懸浮液,4〇 微升之細胞懸浮液添加至葛雷納公司384孔黑色微透明底 微孔板檢定分析板之各孔。 對各檢定分析,然後將細胞檢定分析板送至細胞培育 • 5器,維持於37°C溫度及含5%二氧化碳環境隔夜,隨後於檢 { 定分析之第二日進行檢定分析。 ¥ 於檢定分析第二日,對MCR5標準功能檢定分析方法, 由細胞赙育器内取出細胞板,添加1〇微升5 μΜ環己胺溶液( 1 於PBS使用5% v/v DMSO調整至此種濃度)添加至檢定分析 10板之各孔。用於MCR4改良功能檢定分析方法,未添加環己 i&fe洛液。隨後10微升試樣化合物溶液移至檢定分析板。 然後檢定分析板移至細胞培育器,設定於37°c,及含5%二 氧化碳環境,對MCR4改良檢定分析方法放置4小時,而 MCR5標準檢定分析方法放置5小時。於此培養期後,細胞 15板由孵月裔内取出,添加1 〇微升β-内醯胺酶檢定分析染料 ,溶液至各孔,然後將細胞板送回細胞衅育器。對MCR4改良 檢定分析方法又培養60分鐘,或對MCR5標準檢定分析方法 又培養90分鐘後,細胞板由孵育器中取出,轉移至李吉生 ; 物系統公司分析儀HT 96.384孔板讀取器進行定量。 | 2〇 肥胖 本發明化合物也可組合肥胖相關疾病、病情及/或病症 之治療用藥及使用。因此也提供包括本發明化合物組合抗 肥胖劑之肥胖治療用組成物(或藥物)。適當抗肥胖劑包括類 ***酚l(CB-l)受體拮抗劑(例如黎莫納邦(rim〇nabant))、阿 83 1300066 朴脂蛋白-B分泌/微粒體三酸甘油酯轉移蛋白酯 (apo-B/MTP)抑制劑(特別為腸選擇性Μτρ抑制劑例如伊迪 帕塔皮(edipatapide)或德洛塔皮(didotapide))、11 β_羥基類固 醇去氫酶-1(110-HSD型1)抑制劑、胜肽γγ3-36及其類似物、 5膽囊激素-A(CCK_A)激動劑、單胺再吸收抑制劑(例如希布 徹明(sibutramine))、擬交感神經作用劑、匕腎上腺素激性受 體激動劑、多巴胺受體激動劑(例如玻摩克汀 (bromocriptine))、黑素細胞刺激激素受體類似物、5HT2e 文體激動劑、黑素濃縮激素拮抗劑、瘦素(〇B蛋白質)、瘦 10素類似物、瘦素受體激動劑、半乳糖素(galanin)拮抗劑、脂 肪酶抑制劑(例如四氫脂史塔汀亦即偶里斯泰(〇Histat))、降 食慾劑(如蚤素激動劑)、神經肽_γ受體拮抗劑(特別為 ΝΡΥ-5受體拮抗劑)、擬曱狀腺素作用劑、去氫表雄固酮或 其類似物、糖皮質激素受體激動劑或拮抗劑、歐瑞欣(〇rexin) 15文體拮抗劑、仿升糖素胜肽_1受體激動劑、纖毛嗜神經因 子(例如亞梭金(Axokine)得自雷基因隆(Regener〇n)製藥公 司,紐約州塔利鎮,及寶鹼公司,俄亥俄州辛辛那提)、人 刺鼠相關蛋白質(AGRP)抑制劑、格雷林(ghrelin)受體拮抗 劑、組織胺3文體拮抗劑或反向激動劑、神經媒介素 20 (neuromedin)U受體激動劑等。其它抗肥胖劑包括後述之較 佳藥劑為眾所周知,或對熟諳技藝人士由本揭示顯然自明 。本發明化合物也可組合作用來降低血漿膽固醇濃度之天 然化合物投藥。此等天然化合物為俗稱之營養食品,例如 包括大蒜萃取物、Hoodia植物萃取物及菸鹼酸。 84 1300066 特佳之抗肥胖劑係選自由CB-1拮抗劑、腸選擇性ΜΤΡ 抑制劑、偶里斯泰、希布徹明、玻摩克汀、麻黃鹼、痩素 、胜肤ΥΥ%36及其類似物、及假麻黃驗組成之群組。較佳肥 胖及相關病症治療用之本發明化合物及組合治療需結合運 5 動及注意膳食。 較佳CB-1拮抗劑包括黎莫納邦(SR141716A也已知商 品名為亞康里雅(Acomplia),得自赛諾菲(Sanofi)-合成實驗 室)述於美國專利第5,624,941號;及美國專利第5,747,524、 6,432,984及6,518,264號所述化合物;美國專利公告案 10 US2004/0092520、US2004/0157839、US2004/0214855 及 US2004/0214838 ;美國專利申請案第10/971599號,申請曰 2〇〇4年10月22日;及PCT專利公告案第WO 02/076949、WO 03/075660、WO 04/048317、WO 04/013120及 WO 04/012671 號0 15 較佳腸選擇性MTP抑制劑包括德洛塔皮(dirlotapide)述 於美國專利第 6,720,351 號;4-(4-(4-(4-((2-((4-甲基 ® -4H-1,2,4-***-3-基硫基)甲基)-2-(4-氣苯基)-1,3-二氧戊環 ^ -4-基)甲氧基)苯基)哌讲-1基)苯基)-2-第二·丁基-2H-1,2,4- 、 ***-3(4H)酮(R103757)述於美國專利第5,521,186及 Ί 20 5,929,075號;及應匹塔皮(implitapide)(BAY 13-9952)述於美 國專利第6,265,431號。 其它本發明之組合、藥學組成物及方法使用之代表性 抗肥胖劑可使用熟諳技藝人士已知方法製備,例如希布徹 明可如美國專利第4,929,629號所述製備;偶里斯泰可如美 85 1300066 國專利第 5,274,143、5,420,305、5,540,917及5,643,874號所 述製備,及ΡΥΥ3·36(包括類似物)可如美國公告案第 2002/0141985號及WO 03/027637所述製備。 盒_物攝取 5 下述篩檢方法可用來評比史柏格拉利大鼠經過隔夜培 養後,試驗化合物抑制大鼠食物攝取之功效。 、雄史柏格拉利大鼠係得自查爾斯河實驗室公司(麻省 威明頓)。大鼠係個別圈養且餵給鼠食。大鼠維持於12小時 明/暗週期,自由給予食物及飲水。動物適應自然生態環境 1〇的動物飼養-週時間後開始進行試驗。試驗係於週期中之 亮部分完成。 為了進行食物攝取功效篩檢,大鼠於試驗前一下午一 日未仏給食物至個別試驗籠内,大鼠空腹隔夜。空腹隔夜 後,次晨對大鼠投予媒劑或試驗化合物。給予已知枯抗劑 15 (3毫克/千克)作為陽性對照,對照組只接受媒劑(不含化合 物)。試驗化合物依據化合物而定之給藥劑量為〇1至1〇〇毫 克/千克之|&圍。標準制為G ;5%(w/v)T基纖維素於水,標 準投藥途徑為口服。但可使用不同媒劑及投藥途徑來配合 各種所需化合物。於投藥後30分鐘對大鼠供給食物,啟動 20歐希媚(〇XymaX)自動食物攝取系統(哥倫比亞儀器公司,俄 亥俄州哥倫布市)。個別大鼠之食物攝取係以1〇分鐘間隔時 間連續記錄2小時。若有所需,使用電子秤人工記錄食物攝 取量;於供給食物後至供給食物後4小時,每隔3〇分鐘稱重 食物-次。化合物功效係將以化合物處理大鼠之食物攝取 1300066 松式對媒劑對照組及標準陽性對照組之食物攝取模式做比 較而測定。 、
选藥及劑量範I 式(1)化合物須評比其生藥性質例如溶解度、溶液安定 ; 叫跨某個pH範圍之紋性)、劑量濃度及滲透性來選擇最 ' 料劑型以及考慮用於治療預定適應症之適當投藥途徑。 初步生藥評比指出若干本發明化合物特別適合經口服途徑 • (包括經頰及舌下)或經鼻内途徑投藥。例如經口舌下途徑或 鼻内途徑適合用於實施例丨及5化合物,以經口舌下途徑為 10佳。其它化合物較為適合任何口服投藥形式,例如實施例9 化合物。 如此根據又一具體例,本發明提供包含如前文定義之 通式I化合物較佳為實施例丨及5化合物調配供舌下輪送至 藥學組成物。 ' 15 本發明化合物若非供藥物用途,可呈結晶產物或非晶 Φ i物形式投予。例如可呈栓劑、粉末或薄膜藉例如沈搬曰、曰
、结晶、綠、喷乾或蒸乾等方法獲得。微波乾燥或射^乾 〜、 燥也可用於此項目的。 八I -/ ▼單獨投予或組合—或多種其它本發明化合物投予, ;20或組合一或多種藥物(或呈其任一種組合投予)。通常2組合 一或多種藥學上可接受之賦形劑而呈調配物形式投予二: 形劑」一詞用於此處描述本發明化合物以外之 才董 。賦形劑之選擇大部純依㈣定投藥模式、㈣劑對溶 解度及安定性之影響以及劑型之本質決定。 ^ 87
〇66 熟技適合輸送本發明化合物之藥學組成物及其製備方法對 泉考=蟄人士顯然易知。此等組成物及其製備方法例如可 何、,第19版(默克出版公司,1P95年)。任 5量k田投藥途徑皆可用來對哺乳類特別為人類投予有效劑 本發明化合物。例如可採用經口(包括經麵及舌下投藥 藥μ腸、皮下、經腸道外、經眼、經肺、經鼻等途徑投 ^剎型包括錠劑、***錠、分散液、懸浮液劑、溶液劑 ^膠囊劑、乳膏劑、軟膏劑、噴霧劑等。較佳式(1)化合物 係經D或經鼻内投藥。 10 使用之有效劑量活性成分可依據採用之特定化合物、 才又藥抵式、治療病情及治療病情嚴重程度而異。此等劑量 方便由热諳技藝人士確定。 用於性功能障礙之治療,本發明化合物係以每千克體 重約〇·001毫克至約1000毫克,較佳約0.001毫克至約500毫 5克’更佳約0·001毫克至約100毫克,又更佳約0.001毫克至 約5〇耄克,及特佳約〇·〇〇2毫克至約25毫克之劑量範圍,較 佳呈單劑口服投藥,或呈鼻喷霧劑投藥。例如口服投藥需 要總每曰劑量為約〇」毫克至約1〇〇〇毫克,而靜脈劑量只需 約〇·〇〇ΐ毫克至約100毫克。總每曰劑量可以單劑或平分多 又予’於醫師之裁ϊ之下,總每日劑量可落於此處列舉 之典型劑量範圍以外。 當治療肥胖加上糖尿病及/或高血糖,或單獨治療肥胖 時’當本發明化合物係以每日劑量由約〇·〇〇〇 1毫克至約 1000毫克,較佳約0.01毫克至約500毫克,更佳約0.005毫克 1300066 至約100毫克 …及特佳約0.005毫克至約5〇毫克/千克 圍之劑讀樂,較佳以單㈣平分多劑每日2次^欠 ,或以持續釋放形式投《通常可獲得滿意結果。以Γ〇千 克成人^例’總每日劑量通常為約G·7毫克至約3500毫克。 此種劑量可經調整來獲得最佳療效。
當治療糖尿病及/或高血糖及其它式%合物有用之疾 病或病症時’當本發明化合物仙每日劑量由_賴毫克 至約100毫克/千克動物體重,較佳以單劑投予或平分=劑 每日2次至6次投予,或以持續釋放劑型投予時通常可獲得 10滿意的結果。以70千克成人為例,總每曰劑量通常為約〇 〇7 毫克至約350毫克。此種劑量可經調整來獲得最佳療效。 此種劑量係基於平均人類體重約65千克至7〇千克。醫 師方便決疋用於體重超出此範圍以外之個體劑量,例如嬰 兒及老人之使用劑量。 15 口服投藥 本發明化合物可經口服投藥。口服投藥涉及呑嚥,讓 ® 化合物進入胃腸道;及/或口服投藥包含經頰、經舌或經舌 , 下投藥,藉此讓化合物直接由口腔進入血流。 二適合供口服投藥之調配劑包括固體系統、半固體系統 20及液體系統例如疑劑,含有多顆粒或奈米顆粒、液體或粉 r ’ 末之軟膠囊劑或硬膠囊劑;***錠(包括液體填充之***錠 );咀嚼錠、凝膠劑、快速分散劑型;薄膜劑;卵形劑、喷 霧劑、及經頰/經黏膜黏著貼片。 液體調配劑包括懸浮液劑、溶液劑、糖漿劑及酏劑。 89 1300066 此等調配劑可用作為軟膠囊劑或硬膠囊劑(例如由明膠或 經基丙基曱基纖維素)之填充劑,此種調配劑典型包含載劑 例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適當油 ,以及一種或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體調配劑也可經 5 由例如由藥包之固體重新調製而製備。 本發明化合物也可以快速溶解劑型、快速崩散劑型使 用,例如述於治療專利之專家意見,ϋ(6),981-986,作者
Liang及Chen(2001)。
20 用於錠劑劑型,依據劑量而定,藥物可占劑型由1 wt〇/〇 10 至80 wt%,更典型為5 wt%至60 wt%。此了藥物外,錠劑通 常含有崩散劑。崩散劑例如包括乙醇酸澱粉鈉、叛甲基纖 維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯甲基纖維素鈉、交聯普維 隆(crospovidone)、聚乙浠基π比略。定酮、甲基纖維素、微晶 纖維素、經低碳烷基取代之羥基丙基纖維素、殿粉、預膠 15化澱粉及褐藻酸鈉。通常崩散劑係占劑型之1 wt%至25 wt% ,較佳5 wt%至20 wt%。 黏結劑通常係用於對錠劑調配物提供内聚性質。適當 黏結劑包括微晶纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天; 膠及合成塑膠、聚乙烯基料咬酮、預膠化澱粉,:丙 基纖維素及減丙基甲基纖維素。錠劑也含有稀釋糾乳 搪(-水合物、喷乾-水合物、無水物等)、甘露糖醇、木糖 右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、_及a 基磷酸鈣二水合物。 月桂S旨納 錠劑也可選擇性含有界面活性劑,例如硫酸 顯 90 1300066 及波利索貝(P〇lys〇rbate)80 ;及含有滑動劑如二氧化矽及滑 石。當界面活性劑存在時,其係占録:劑之0.2 wt%至5 wt% ’而滑動劑可占鍵劑之0.2 wt°/〇至1 wt0/〇。 錠劑通常也含有潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂 5 酸鋅、反丁烯二酸硬脂酯鈉、及硬脂酸鎂與硫酸月桂酯鈉 : 之混合物。潤滑劑通常係占旋劑之0.25 wt%至10 wt%,較 ’ 佳0.5 wt%至3 wt%。 其它可能之成分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、保 ® 藏劑及口味遮蓋劑。 10 範例錠劑含有至多約80%藥物,約1〇 wt%至約90 wt% 黏結劑,由約Owt%至約85wt%稀釋劑,由約2wt%至約10 wt°/〇崩散劑、及由約0.25 wt%至約10 wt%潤滑劑。 錠劑攙合物可直接打錠或藉軋製而形成錠劑。錠劑攙 合物或部分攙合物另外可於打錠前經過濕造粒、乾造粒或 15 熔體造粒、溶體凝聚或擠塑。最終所得調配劑可含有一或 0 多層,且可經塗覆或未經塗覆;甚至可經包囊。 錠劑之調配討論於製藥劑型:錠劑,第1卷,作者H·
Lieberman及L. Lachman(MarcelDekker,紐約,1980) 〇 务. I 可供人用或動物用之食用性口服薄膜劑典型為柔軟水 ^ 20 溶性或水可溶脹性薄膜劑型,該劑型可快速溶解或可黏著 於黏膜,使用口服薄膜劑典型包含式I化合物、薄膜形成聚 合物、黏結劑、溶劑、濕潤濟、增塑劑、安定劑或乳化劑 、黏度改性劑及溶劑。若干調配物成分可發揮多於一項功 能。 91 1300066 式I化合物可為水溶性或水不溶性。水溶性化合物典型 含右1 ^
Wt〇/o至80 wt%,更典型20 wt%至50 wt%溶質。較不 之化合物係占組成物之較大比例,典型高達88 wt%溶質 另外’式I化合物可呈多顆粒珠粒形式。 薄臈形成聚合物可含有天然多醣類、蛋白質、或合成 水膠體,典型存在量係於0.01至99 wt%,更典型於3〇至8〇 wt〇/〇之範圍。 其匕可能之成分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、及 1〇、〇味促進劑、保藏劑、唾液刺激劑、冷卻劑、助溶劑(包括 10㈣)、緩和劑、增制m界面雜劑心味遮蓋 據本^月之薄膜劑典型係經由將塗覆於可撕離對稱 ,持體或紙張之水㈣膜蒸發乾燥而製備。乾燥方式可於 15 20 =供箱或隨道進行,典型為組合包衣乾燥器,或乾燥可 错凍乾或抽真空進行。 “ qu奶3凋配成即刻釋放及/从 性釋放。改性釋放調配物包括延遲釋放、制釋放、脈 式釋放、控制釋放、鎖定目標釋放或程式化釋放。 供本發明目的社適當·釋放係說明於美國專利 鄉4號。其它適當釋放細節例如高能分散液及滲透 及包衣顆粒之細節參考^^,25@ > V_等人(細)。使用σ香糖來達成控制釋放係㈣ WO 00/35298 〇 腸道外投藥 92 1300066 本發明化合物可直接投予血流、投予肌肉、或投予内 臟器官。適當之腸道外投藥手段包括靜脈、動脈内、腹内 、鞘内、腦室内、尿道内、胸内、顱内、肌肉、滑囊内及 皮下投藥。腸道外投藥之適當裝置包括針頭(包括微針頭) 5注射器、無針注射器及輸注技術。 腸道外調配物典型為水性溶液劑可含有如鹽類、碳水 化合物及緩衝劑(較佳調整自pH 3至pH 9)等賦形劑,但用於 若干應用用途,可能較為適合調配成無菌非水性溶液劑, 或調配成乾燥劑型而結合適當媒劑如無菌無熱原水使用。 1〇 腸道外調配物於無菌條件下例如藉凍乾製備方便使用 業界人士眾所周知之標準製藥技術達成。 用於製備腸道外溶液劑之式(I)化合物溶解度可使用適 當調配而增高,例如摻混溶解度提升劑而增高。 腸道外投藥用之調配物可調配成即刻釋放及/或修改 15釋放。修改釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、派衝釋 放、控制釋放、鎖定目標釋放及程式化釋放。如此本發明 化合物可調配成懸浮液、或固體、半固體、或觸變性液體 供呈植入錠投予,來提供活性化合物之改性釋放。此種調 配物包括塗覆有樂物之支架,及包含載有藥物之聚乳酸 20 -共聚乙醇酸)(pGLA)微球之半固體及懸浮液。 局部投藥 本發明化合物也可經局部、經皮内或經皮投予皮膚或 黏膜。典型用於此項目的之調配物包括凝膠劑、水凝膠劑 、洗劑、溶液劑、乳膏劑、軟膏劑、撒佈粉劑、敷料、泡 93 1300066 床劑、薄膜、皮膚貼片、圓貼片、植入錠、泡棉、纖維、 繃帶及微乳液。也可使用微脂粒。典型載劑包括醇、水、 礦油、液體石%、白軟石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。 可摻混滲透促進劑,例如參考j Pharm Sci,88(1〇), ,作者Finnin及Morgan(1999年 1〇月)。
其它局部投藥手段包括電穿孔、離子電泳、聲子電泳 、音波電泳及微針注射或無針注射(例如泡德傑(p〇wderject) 、百歐傑(Bioject)等)。 局部投藥用調配物可調配供即刻釋放及/或改性釋放 。改性職娜物包括延放、㈣賴、脈衝式釋放 、控制釋放、鎖定目標釋放或程式化釋放。 翌入/鼻内投藥 '本發明化合物也可經鼻内投藥或藉吸入投藥,典型係 '乾泰形式(單獨、《呈混合例如與乳糖之乾摻合物,或呈 15 分獅,例如混合磷脂質如磷脂基祕)由乾粉吸入 ·=投樂’或呈喷霧劑而由加壓容器、幫浦、噴霧器或霧化 -佳為使用電液體動力劑來產生細霧之霧化器)或噴霧 ^ 又藥’可使用或可未使用適當推進劑如1,1,1,2-四氟乙烧 V 2。山2’3’3’3-七贶丙烷,或呈鼻用滴劑投藥。供鼻内使用 77可包含生物黏著劑例如甲殼聚糖或環糊精。 加壓容器、幫浦、噴霧、霧化器或喷霧器含有本發明 ^物之溶液劑或懸浮液劑,例如包含乙醇、水性乙醇或 進生成分分散、增溶或長期釋放之作用劑、推 ’合”彳以及選擇性含有界面活性劑如三油酸聚山梨 94 1300066 糖醇自旨、油酸或寡乳酸。 於用於乾粉或懸浮劑調配前,藥物產物經微粉化成適 合藉吸入輸送之纪寸(典型小於5微米。可藉任一種適當微 扮化方法達成,例如螺狀噴射研磨、流體床噴射研磨、超 5臨界流體加工形成奈米粒子、高壓均化或噴乾而達成。 供吸入器或吹入器使用之膠囊(例如由明膠或羥基丙 基甲基纖維素製造)、泡囊及卡匣可調配成含有本發明化合 物、適當粉末基劑如乳糖或殿粉、及效能修倚劑例如白胺 酉欠、甘露糖醇或硬脂酸鎂之粉狀混合物。乳糖可為無水, 10或成一水合物形式,較佳為一水合物。其它為適當賦形劑 包括葡刼聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果 糖、蔗糖及海藻糖。 使用電液力學產生細霧之供喷霧器使用之適當溶液調 配物於每次作動時含有1微克至20毫克本發明化合物,作動 15 體積為1微升至丨〇〇微升。典型調配物包含式(I)化合物、丙 二醇、無菌水、乙醇及氯化鈉。其它可用來替代丙二醇之 溶劑包括甘油及聚乙二醇。 適當矯味劑例如薄荷醇及左旋薄荷醇或甜味劑例如沙 卡林或沙卡林鈉可添加至意圖供吸入/鼻内投藥用之本發 20 明調配物。 供吸入/鼻内投藥用之調配物可使用例如PGLA調配供 即刻釋放及/或改性釋放。改性釋放調配物包括延遲釋放、 持續釋放、脈衝式釋放、控制釋放、鎖定目標釋放及程式 規劃釋放。 95 1300066 以乾粉吸入劑及氣霧劑為例,劑量單位係利用閥門每 次輸送定量來決定。根據本發明之單位典型係安排投予含 有0.001毫克至10毫克式(I)化合物之定量劑量或「每喷」。 總每曰劑量典型係於0.001毫克至40毫克之範圍,可以單劑 5 投藥,或更常見於一曰間平分多劑投藥。 經直腸/***内将蘂 本發明化合物可以例如栓劑、子宮托、浣腸劑等劑型 而經直腸或經***投藥。可可脂為傳統栓劑基劑,但若屬 適當也可使用多種其它成分。 10 供直腸/***投藥用之調配物可調配成即刻釋放及/或 改性釋放。改性釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈 衝式釋放、控制釋放、鎖定目標釋放及程式規劃釋放。 莲星/經耳投藥 本發明化合物也可直接投藥於眼或耳,典型係呈於等 15張且調整之無菌食鹽水之微粉化懸浮液或溶液之滴劑 劑型。其它適合眼用投藥及耳用投藥之調配物包括軟膏劑 、凝膠劑、可生物分解(例如可吸收凝膠綿、膠原)植入錠及 非可生物分解(例如聚石夕氧)植入旋、圓盤錠、水晶體及粒狀 或泡囊系統例如奈米小體(niosomes)或微脂粒。例如交聯聚 2〇丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物例如羥基丙基 甲基纖維素、經基乙基纖維素或曱基纖維素或非同質多酶 聚合物如基蘭膠(gelan gum)等聚合物可與保藏劑如氯化节 烷鏘共同摻混。此種調配物也可藉離子電泳輸送。 i、經眼/經耳投藥用之調配物可調配·成即刻釋放及/或 96 u〇〇〇66 y 敌。改性釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈 衝&采塞# 、控制釋放、鎖定目標釋放及糕式規劃釋放。
本發明化合物可組合可溶性巨分子實體如環糊精及1 5 適參'w 八 ; 田何生物或含聚乙二醇之聚合物,來改良其用於前述任 • k為模式之溶解度、溶解率、口咮遮蓋、生物利用率 及/或安定性。 藝例如通常發現藥物-環糊精錯合物用於大部分劑型之 投藥途徑有用。可使用包涵體錯合物及非包涵體錯合物。 10至於與藥物直接錯合之道,環糊精可用作為輔助催化劑, 亦即作為咖、稀釋劑或增溶劑。最常躲此項目的者為α _ 環糊精、β-環糊精及7環糊精,其範例可參考國際專利申請 案第wo 91/11172、w〇 94/〇2518及鄭聽测號〇月 15、由於希望投予活性化合物之組合例如用來治療特殊疾 _ ㉟或病情,於本發明㈣可將兩種或兩種以上之藥學組成 物(其中至少―種含有本發明化合物)方便組合成、組合包形 式,適合用於組成物之組合投藥。 ,, >此本發明之組合包包含兩種或兩独上個別藥學組 $ 20祕’其中至少—種含有根據本發明之式(I)化合物,以及 分開保有該組成物之裝置,例如容器、分割瓶或分割銘落 ^此種組合包之範例為用於包裝鏡劑、膠囊劑等之 熟悉之罩板泡胞包裝。 又 本發明之組合包特別適合用於投予不同劑型,例如經 97 1300066 口及經腸道外以不同劑量間隔投予個別組成物,或滴定個 別組成物相對於彼此之用量。為了輔助遵從性,組合包可 包含投藥指示,且可裝配有所謂的記憶輔助。 為了避免疑惑,此處述及「處理」包括述及痊癒性處 5 理、緩和性處理及預防性處理。 本發明將藉非限制性實施例舉例說明如後,實施例中 使用下列縮寫之定義: 縮寫 參 APCI 大氣壓化學游離質譜 10 [a]D 於587奈米之比旋 雅玻席(Arbocel) 過濾劑 δ 化學移位 d 雙峰 dd 雙重雙峰 15 GC-MS 氣相層析術-質譜術 • HPLC 南效液相層析術 HRMS 南解析度質譜 -' LC-MS 液相層析術_質譜術 - A LRMS 低解析度質譜 Η 20 m 乡峰' min 分鐘 m/z 質譜波尖 NMR 核磁共振 psi 磅/平方吋 98 1300066 q S t 四岭 單峰 三峰 5 10 15 20 為了方便合成,同時於多種情況下化合物初步以自由 態鹼形式分離,化合物經常被轉成其對應鹽酸鹽形式供分 析辨識之用。為了避免疑惑,自由態鹼形式及鹽酸鹽形式 被考慮提供於此處。 X光晶體資斜 四種化合物之結晶材料獲得如後:(1)實施例5化合物溶 解於回流中之90 : 5 : 5 i-pr〇H/MeCN/AcOH,然後讓溶液 冷卻至室溫來提高結晶材料,其隨後可被分離供進一步分 析;(2)製備例16化合物溶解於回流中之95 : 5 MeCN/THF ,然後讓溶液冷卻至室溫來提供結晶材料,其可分離供進 v刀析’(3) j備例22b化合物溶解於熱乙酸乙g旨,然後添 戊烧至4點’然後讓溶液冷卻至室溫而提供結晶材料, 結晶材料可經分離供進一步分析;以及(4)至於 ⑽R)-4_(2,4_:氟苯基刚⑻小苯乙基风錢领酿 ^鹽酸鹽,結晶材料係透過氣相擴散法而得自乙醇/二里丙 基_。 _ 一八測定此m所得、纟^材狀謂化料❹χ光晶相學 、、,q物之代表性3d結構分別舉例說明於如下第 4、5 及 61^|。 3 第3圖顯示實施例5化合物之晶體結構之非對稱單位 之 99 1300066 ORTEP作圖,具有以50%信度繪製之熱橢球。 第4圖顯示製備例16化合物之晶體結構之非對稱單位 之ORTEP作圖,具有以50%信度繪製之熱橢球。 第5圖顯示製備例22b化合物之晶體結構之非對稱單位 5 之ORTEP作圖,具有以50%信度繪製之熱橢球。 弟6圖顯不(38,4化)-4-(2,4-二氣苯基)-1\1"[(1幻-1-苯乙基] 咄咯啶·3_羧醯胺鹽酸鹽之晶體結構之非對稱單位之〇RTEp 作圖,具有以50%信度繪製之熱橢球。二氟苯基環及苯基 環之脫序被刪除以求清晰。 10 貫施例5化合物(此處R =苯基、r2 = 〇jj、r3 =丑^及r4 及R5 = F)之X光晶體資料顯示:哌啶環之甲基取代基之相對 順式關係;R2對哌啶環之曱基取代基之順式排列;於咄口各 啶環C3位置及C4位置之基團之相對反式排列;以及咄洛唆 環之C3及C4之絕對組態。
15 製備例16之中間化合物(此處R1^:苯基及r2 = 〇h)之X 光晶體資料顯示· °辰°定環之甲基取代基之相對順式關係及 R2對哌啶環之甲基取代基之順式排列。製備例16化合物為 實施例5化合物之直接前驅物。X光資料驗證於製備例16化 合物與製備例1化合物隨後反應來提供實施例5化合物之反 20 應中,並無°瓜°定環之立體化學交互轉換。 製備例22b中間化合物之X光晶體資料(此處R3 = But及 R4及R5 = F)顯示:吼洛。定環之C3及C4位置基團之相對反式 排列;以及(經由苄基哼唑啶酮部分之已知絕對組態),於 C3及C4之絕對組態。製備例22b中間化合物水解而提供製 100 1300066 備例1中間化合物,後者為終產物實施例5化合物之直接前 驅物。X光資料證實由製備例22b中間物轉呈製備例16中間 物,及隨後與製備例1中間物反應來提供終產物實施例5化 合物之合成過程中,咄咯啶環並無立體化學交換轉換。 5 製備例%之相對組態及絕對組態係經由其轉換成 ? (3S,4R)_4-(2,4-二氟苯基)_N-[(1R)小苯乙基]吼洛ϋ定_3_魏醯 " 胺鹽酸鹽而測定。此種轉換係經由下列步驟而達成: _ ⑴製備例53化合物與⑻-(+)-α_甲基节基胺於丨-[3-(二 甲基胺基)丙基]-3-乙基甲胺醯亞胺鹽酸鹽及丨_經基苯并三 10 ϋ坐存在下,於四氫咬喃於室溫反應,來生成(3r,4S)-3-(2,4- 二氟苯基)-4-({[(lR)小苯乙基]胺基}羰基)吼咯啶+羧酸第 三丁醋。 (ii)經由使用4 Μ氯化氫於二氧己環之溶液於室溫處理 (3R,4S)-3-(2,4-二氟笨基)-4-({[(lR)-l-苯乙基]胺基}羰基) 15 "比咯啶羧酸第三丁酯於二氯曱烷之溶液,進行Boc-脫去 | 保護而生成⑽观以仏心工氟苯基⑼必幻小苯乙基]% • 咯啶_3_羧醯胺鹽酸鹽。(3S,4R)-4-(2,4c氟苯基)善[(1幻小 苯乙基]咄咯啶-3-羧醯胺鹽酸鹽之X光晶體資料驗證咄咯啶 復C3及C4取代基之相對反式關係,也證實吼略。定環^3及匸4 _ 20之絕對組態。其代表性3D結構顯示於後文第6圖。 對實施例及製備例中其餘各化合物顯示之立體化學皆 係基於於荊文說明合成實施例5、製備例22b、製備例16及製 備例53化合物合成過程所建立之立體化學先例。例外為實施 例7化合物,其於咄咯啶環3位置及4位置具有順式排列。 101 1300066 實施例5及製備例16及22b化合物之單晶X光繞射資料 係於室溫使用布魯克(Bruker)AXS SMART-APEX CCD局部 檢測器繞射計(Μο Κα輻射)記錄。強度係使用如SMART ν5·622(對照)及SAINTv6.02(積分)軟體,布魯克AXS公司, 5 威斯康辛州馬地森1994年所述方法而有若干系列曝光積分 而得。各自曝光涵蓋0.3度(ω),曝光時間60秒(實施例5), 10秒(製備例16)或120秒(製備例22b),總資料集合為:大於 一球體(實施例5);半球體(製備例16及22b)。資料集合係使 用多重掃描方法校正其吸光,多重掃描方法例如述於 10 SADABS局部檢測器資料之擴充及校正用之程式,G.M. Sheldrick,Gottingen大學,1997(基於R.H. Blessing,Acta Cryst· 1995,A51,33-38之方法)。 (3S,4R)-4-(2,4·二氟苯基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吼咯啶-3-羧醯胺鹽酸鹽晶體之X光繞射資料係於丨00度K使用布魯克 15 AXS SMART·APEX CCD局部檢測器繞射計(Μο Κα輻射) ,裝配牛津低溫系統系列700液態氮低溫流而記錄。強度係 由若干系列曝光(說明如前文)積分獲得。各次曝光涵蓋〇.3 度(ω),曝光時間為60秒,總資料集合大於一球體。資料集 合係使用多重掃描方法(如前文詳述)校正其吸光。 20 晶體結構係藉直接方法使用SHELXS-94直接解析(述 於SHELXS-97,晶體結構解析程式。GeM· sheldrick, G6ttingen大學,德國1997年,97-2版):空間群P2〆實施例 5);空間群Pna2i(製備例16);空間群P2A2J製備例22b及 (3S,4R)-4_(2,4-二氟苯基)-N-[(1R)-1-苯乙基]吼咯啶-3·羧醯 102 1300066 胺鹽酸鹽)及於非對稱單元之全部非氫原子係、由所得電子 強度映射圖定位。由此映射圖以及隨後之結構精製,發現 於貝施例5化a物之非對稱單位有—個陽離子及—個氯陰 離子(如第3圖所不);有一分子製備例16化合物於非對稱單 ▲ 5位(如第4圖所示)’·有一分子製備例⑽化合物於非對稱單位 (如第5圖所示);"^及有一個(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基 w ) N [(1R) 1笨乙基]吼略n幾酿胺鹽酸鹽陽離子及一個 氯陰離子於非對稱單位(如第6圖所示)。 ,對全部四種评比的晶體,非氫原子座標係使用 10 SHELXL-97(如SHELXL-97所豸,晶體結構精製程式。gm·
Sheldrick,GSttingen大學,德國 1997年,97-2版),各自有 各向異性異位減,藉最小平方方法對繞射資料精製。 對實施例5晶體,羥基位置及N_H+氫原子位置可由富 立葉差異映射圖定位,其座標係以對個別〇-H及n_h鍵結距 15離及角度之約束精製,讓各基團保有理想幾何。其餘氫原 係位於計算位置,以跨其模式精製,全部氫原子皆為精 製後之各向同性異位參數。實施例5化合物之陽離子立體化 學之絕對組態係藉Flack方法(如H.D· Flack,Acta Cryst. i 1983,A39,876-881詳細說明)由χ光繞射資料直接測定。 4 20最終精製之Flack參數對第3圖所述對映異構物為〇.〇〇(5)。 對製備例16之晶體而言,胺基及羥基氫原子位置係由 富立葉差異映射圖定位’其座標係以對個別〇_11及1^_11鍵結 距離及角度之約束精製’讓各基團保有理想幾何。其餘氫 原子係位於計算位置’以跨其模式精製,全部氫原子皆為 103 1300066 精製後之各向同性異位參數。 對製備例22b之晶體而言,氫原子係位於寄生位置,且 使用跨其模型精製,全部皆具有各向同性異位參數。麥備 例22b化合物之絕對立體化學無法由繞射資料直接測定。作 5 此種晶體結構確實確定組態可只為一對對映異構物之_ f 第5圖所示對映異構物,或全部對掌中心顛倒之其鏡像)。 / 若假設嘮唑啶酮之C4之中心組態係與起始物料相同亦即為 「S」,則另二中心可如第5圖所示指定。 ,對於(38,411)_4-(2,4-二氟苯基)也[(11^)小苯乙基]吼口各 10啶-3-羧醯胺鹽酸鹽之晶體,二苯環關聯之大型熱橢球, 力提示该一基團為脫序。二氟苯基環於二方向模型化,以 C14 C17軸線為中心以兩倍旋轉相關聯,相對佔有如·加 。未經取代之苯基環最終係以相等佔有比例而於二重疊方 向模型化。氫原子置於計算位置,以跨其模型精製,全部 15皆具有各向同性異位參數。醯胺及胺N-H氫原子之位置係由 富立葉差異映射圖,以各向同性異位參數精製定位。其餘 氫原子置於計算位置,且以跨其模型精製,全部皆有各向 ’ 同性異位參數。(3S,4R)_4-(2,4_二氟苯基)_Ν·[(1Κ)小苯乙基 ί ]吼咯啶—3-羧醯胺鹽酸鹽之陽離子立體化學之絕對組態係 i 20藉Flack方法(如前所述)而由X光繞射資料直接測定。最終精 製Flack參數對第6圖所示之非對映異構物而言為_〇 〇1(7)。 最終精製R-因數%[對於資料|>2σ|]為:實施例5為4」5% ;製備例16為4.07% ;製備例22b為4.62% ;以及 (3S,4R)冰(2H苯基苯乙基]料咬-3-羧醯
104 1300066 胺鹽酸鹽為5.〇〇〇/0。 光繞射資料 (11實施例5>fh厶铷 2Θ角、d間隔及相對強度係由實施例5化合物之單晶結 構’使用Accelrys Materials Studio之「反射粉末繞射」模組 計算。各例中之相關模擬參數:波長= 1.540562埃(CuKo〇 :偏振因數= 〇·5 ;假Voigt側繪資料(U=0.01、V = _〇.〇01、 W= 0.002)。 透過前述方法衍生而得之單晶結構資料用於此等計算 。表1由單晶資料收集(如第7圖所示)表列實施例5之模擬粉 末繞射圖案之最強力波尖。 表1 角(度2Θ) 強度(%) 角(度2Θ) 強度(%) 8.6 17.4 24.7 12 10.9 42.3 25.3 29.5 11.3 86 25.8 11.8 11.7 53.6 28.1 10.3 13.9 100 16.1 61.5 18.2 13.6 18.9 51.4 19.7 72.5 20.3 32.2 23.5 33.5 24.1 22.2
如此根據又一方面,本發明提供具有第7圖所述模擬 15 PXRD圖案之實施例5化合物,當模擬PXRD圖案係透過前文 摘述之方法產生時,有最強力波尖係如表1所示。 (ii)製備例16化合物 2Θ角、d間隔及相對強度係由製備例16之單晶結構,使用 105 1300066
Accdrys Materials Studi〇之「反射粉末繞射」模組計算。各例 中之相關模擬參數··波長= 1.540562埃(Cu Κα);偏振因數= 0.5 ;假Voigt側繪資料(υ=〇 〇1、ν = _〇·〇01、w = 0.002)。 透過前述方法衍生而得之單晶結構資料用於此等計算 5 。表2由單晶資料收集(如第8圖所示)表列製備例16之模擬粉 末繞射圖案之最強力波尖。
表2 角(度2Θ) 強度(%) 9.2 65.5 11.6 14.4 14.3 100 15.5 41.6 16.6 78.9 18.1 85.7 20.8 13.5 22.6 16 24.6 17.1 25.7 12.5 26.4 14.9 27.2 15.5 如此根據又一方面,本發明提供具有第8圖所述模擬 Φ 10 PXRD圖案之製備例16化合物,當模擬PXRD圖案係透過前 . 文摘述之方法產生時,有最強力波尖係如表2所示。 (jji)製備例22b化合物 ^ 2Θ角、d間隔及相對強度係由製備例22b之單晶結構, 使用Accelrys Materials Studio之「反射粉末繞射」模組計算 15 。各例中之相關模擬參數:波長= 1.540562埃(CuKoc);偏 振因數= 0.5 ;假Voigt側繪資料(U=0.01、V=_0.001、W = 0.002) 〇 透過前述方法衍生而得之單晶結構資料用於此等計算 106 1300066 。表3由單B曰資料收集(如第9圖所示)表列製備例22b之模擬 粉末繞射圖案之最強力波尖。 表3 角(度2Θ) ^ c 一 角(度2Θ) 強度(%) 6.5 r\ 1 一 _20^7 20.1 23.7 9.1 r\ a 一 — _34.3 20.3 17.3 9.4 1 Λ r 華 ^ __60.1 20.6 28.2 1 U. J 1 /1 〇 ~~'^ —L7.4 21.9 16.2 Λ ^ f\ ^ —35.2 23.4 27.3 16.9 100 23.7 11.3 17.1 19.8 24.1 24.1 17.5 43.6 25.4 12.5 18.3 ^ 24.5 27.4 19.2 18.9 73.1 29.2 16.2 19.4 28.3 19.3 13.3 5 如此根據又一方面,本發明提供具有第9圖所述模擬 PXRD圖案之製備例22b化合物,當模擬pxrd圖案係透過前 文摘述之方法產生時,有最強力波尖係如表3所示。 〇1}(^.,4化)-4二(2,4-二氟茉某)-泽『(1幻小1广其1^ 啶-3-羧醯胺鹽酸鹽 φ 10 2Θ角、d間隔及相對強度係由(3S,4R)-4-(2,4-二氟笨基 . )-N-[(lR)-l-苯乙基]吼。各。定-3-魏醯胺鹽酸鹽之單晶結構,使用 _ Accelrys Materials Studio之「反射粉末繞射」模組計算。各例 / 中之相關模擬參數:波長= 1.540562埃(Cu Ka);偏振因數= , 〇·5 ;假Voigt側緣資料(υ=0·01、ν = -0·001、W=0.002)。 15 透過前述方法衍生而得之單晶結構資料用於此等計算 。表4由單晶資料收集(如第1〇圖所示)表列(3S,4R)_4_(2,4_ 一狀本基)-N-[(lR)-l-苯乙基]吼略唆_3-叛醯胺鹽酸鹽之模 擬粉末繞射圖案之最強力波尖。 107 1300066 毫莫耳),接著加入N-甲基嗎啉(132微升,0.4毫莫耳)及然 後加入得自製備例16之(3R,4s,5S)-3,5-二甲基-4-苯基哌。定 -4-醇(45毫克,0.2毫莫耳),全部皆係一次加入。所得混合 物於室溫於無水氮氣下攪拌18小時,藉加水(10毫升)淬媳, 5 然後以二氯曱烷(2x10毫升)萃取。組合有機層經脫水(硫酸 鎂),過濾及真空濃縮。殘餘物於矽膠使用10%甲醇於二氯 甲烷洗提,藉急速管柱層析術純化,獲得標題化合物,呈 白色泡沫體(72毫克,77%^LRMS (APCI) 471(100%) [MH+] ,298(40%),220(20%) ; HRMS C28H37F202[MH+]理論值 10 471.2818實測值471.2815。 實施例2 (311,411,58)-4-環己某-1-川38*.411*)-4-(2,4-二荦|苹芊
IzliXi基吼洛17定-3-基1裁基卜3,5-二曱基°底^定_4-醇
於得自製備例17之(3SMRH(2,4c氟苯基)小乙基 ϋ比咯啶-3-羧酸鹽酸鹽(161毫克,0.6毫莫耳)於N,N-二曱基甲 馱胺(10毫升)之經攪拌之懸浮液内,於室溫於無水氮氣下加 入二乙基胺(0.2¾升,1.4毫莫耳),然後加入l羥基苯并三 唑鹽酸鹽(77毫克,0.6毫莫耳),甲基胺基丙基)_3_ 20乙基甲二醯亞胺鹽酸鹽(1〇9毫克,〇·6毫莫耳)及 (3R,4s,5S)冬環己基-3,5_二曱基哌啶醇(得自製備例 7)(1^¾克,0.5¾莫耳),全部皆一次加入。所得混合物於 109 1300066
30°C於無水氮氣下搜拌25小時。反應藉加入2 Μ氫氧化鈉溶 液(75毫升)淬熄,然後以***(80毫升)萃取。有機層以食鹽 水(50毫升)洗滌,分離,以硫酸錢脫水,過濾及真空濃縮獲 得標題化合物,呈澄清油(209毫克,99%)。LRMS〇\PCI> 5 449(100%) [MH+] ,298(40%),220(20%) ; HRMS C26H39F202[MH+]理論值449.2974實測值449.2970。 實施例3 (311,411,58>4-丁基-1-{「(38,410-1-箆三_丁其-4-〇^:1 氟苯基)吼咯啶_3_基1羰基}-3·5-二曱基呱啶-4-醇
於得自製備例1之(3S,4R)-1-第三-丁基_4·(2,4_二氟笨 基)咄咯啶-3-羧酸鹽酸鹽(71毫克,〇·3毫莫耳)於Ν,Ν-二甲基 曱醯胺(10¾升)之經攪拌之懸浮液内,於室溫於無水氮氣下 加入0-苯并***-1-基-N,N,N,,N,·四甲基六氟磷酸尿鏘(95 15毫克,0·3毫莫耳),接著加入N-甲基嗎啉(83微升,〇·8毫莫 耳)及然後加入(3R,4s,5S)_4- 丁基-3,5-二甲基哌啶_4_醇(得 自‘備例9)(50宅克’ 0.3宅莫耳),全部皆係一次加入。所 得混合物於室溫於無水氮氣下攪拌25日,藉加水(5毫升) 淬熄,然後以***(10毫升)萃取。有機層經分離、脫水(硫 20酸鎂)、過濾及真空濃縮。殘餘物藉HPLC純化,使用菲諾 盧納(Phen〇menex Lima) C18(2)管柱 150x15 毫米(1〇 微米粒 徑,1〇〇埃孔隙度),使用乙腈··水:三氟乙酸(5: 95: 110 1300066 溶劑A]及乙腈[溶劑B]之2溶劑洗提劑。溶劑梯度以2〇毫升/ 分鐘之流速操作如後:時間0分鐘-5%B ; 0·6分鐘_5%b ; 9 5 分鐘-95%Β ; 1〇·5分鐘-95%B。如此獲得標題化合物,停駐 時間6.05分鐘,呈油(18毫克,13%)。LRMS (APCI) 5 451(100%) [MH+] ; HRMS C26H40F2O2理論值451.3131實測 值451.3114。 實施例4 Q^ij^SVM「GS,4RVl-第三-丁某二氟!其、 二比p各口疋-3-基1辦某}-3,5-二曱基-4-(4-甲基策某)定_4_畔
於得自製備例1之(3S,4R)]-第三-丁基·4_(2,4_二氣苯 基)吼咯啶-3-羧酸鹽酸鹽(Π2毫克,0.6毫莫耳)於队冰二曱 基曱醯胺(10毫升)之經攪拌之懸浮液内,於室溫於無水氮氣 下加入0-苯并***·1_基_Ν,Ν5Ν,,Ν,_四曱基六氟磷酸尿鏘 15 (231毫克,〇·6毫莫耳),接著加入Ν-甲基嗎啉(2〇1微升,18 毫莫耳)及然後加入(311,45,58)-3,5-二甲基-4-(4-甲基苯基) 哌啶-4-醇(得自製備例1〇)(136毫克,0.6毫莫耳),全部皆係 一次加入。所得混合物於室温於無水氮氣下攪拌2·5日,藉 加水(5毫升)淬熄,然後以***(1〇毫升)萃取。有機層經分 20 _、脫水(硫酸鎮)、過渡及真空濃縮。殘餘物藉HPLC純化 ’使用菲諾盧納(Phenomenex Luna) C 18(2)管柱150x15毫卡 (10微米粒徑,100埃孔隙度),使用乙腈:水:三氟乙酸(5 111 1300066 :95 : 0.1)[溶劑A]及乙腈[溶劑B]之2溶劑洗提劑。溶劑梯 度以20毫升/分鐘之流速操作如後:時間〇分鐘_5%β ; 〇·6分 鐘-5%Β ; 9.5分鐘-95%Β ; ΐ〇·5分鐘-95%Β。如此獲得標題 化合物,停駐時間6.15分鐘,呈油(24毫克,9%)。LRMS 5 (APCI) 485(100%) [ΜΗ+] ; HRMS C29H39F202 理論值 485.2974實測值485.2959。 實施例5 第三丁基-4-(2,4-二氟苹早』 $略唆-3-基1羱基丨-3,5-二甲基_4—茉基旅。定-4-醇鹽酸鴎
於得自製備例1之(3S,4R)-1-第三-丁基·4-(2,4·二氟苯 基)吼咯啶-3-羧酸(26.0克,92毫莫耳)及得自製備例16之 (3艮48,58)-3,5-二甲基-4-苯基哌啶_4-醇(17.4克,85毫莫耳) 懸浮於二氯甲烷(1000毫升)。加入三乙基胺(14·2毫升, 15耄莫耳),混合物於氮下以攪拌冷卻至0°C。逐滴加入1-丙基 膦酸環酐(50〇/〇於乙酸乙酯)(54.5毫升,92毫莫耳)維持溫度 低於5 C。然後讓混合物以連續攪拌溫熱至室溫。於室溫攪 拌1小時後,加入乙酸(5毫升)來去除最後微量之 QR’4s,5S)-3,5-二曱基-4-苯基哌啶_4-醇。反應混合物又於室 2〇 /凰搜掉1小時。加人10%碳酸鉀溶液(500毫升),混合物於室 /皿激烈授拌2小時。有機層經分離,然後以1〇%破酸鉀溶液 (500宅升)攪拌1小時。然後分離二氣甲烷層,以水(3χ3〇〇
112 1300066
毫升)洗滌,以硫酸鈉脫水及過濾。然後將4 Μ鹽酸於二氧 己環溶液(50毫升)添加至二氣甲烷溶液。然後蒸發去除溶劑 ’獲得粗產物鹽酸鹽,呈白色粉末。添加丙_(500毫升)至 粗產物鹽酸鹽,混合物沸騰30分鐘,然後讓其冷卻至室溫 5 。鹽酸鹽經過濾出,以丙酮(5x100毫升)洗滌。產物由異丙 醇再結晶,獲得分析純質之鹽酸鹽(39.5克)。 MS(APCI+)471(M+H) bNMRGOO MHz,CD3OD)S(幾何異構物),〇.35(d,2H), 0.50(m,3.60H),0.95(m,0.6H),1.22(s,9H),1.65(m,0.75H), 10 1.97(m, 0.48H),2.70(m, 1.02H),2.87(m,0.54H),3.2(m, 0.66H),3.70(m,0.8H),3.20-3.40(m,H),3.57(m,0.66H), 3.65(m,0.24H),3.80(m,1.5H), 4.30(m,1H),7.05(m, 0.5H), 7.20(m,1.5H),7.25(m,3.5H),7.45(m,G.5H),7.6G(m,1H)。 [a]25D = -51.9(c=0.3,MeOH)。 15 實施例6 氟茉某V1異丙基吡 洛°定-3-基1.基},::丄·5-—甲基苯莘呢唆-4-醇鹽酸鹽
於得自製備例3 3之(3 s,4R)_4_(2,4_二說苯基Η_異丙基 2〇料咬冬鐘毫克,0·58毫莫耳)及得自製備例10之 (3R,4s,5S)-3,5-一甲基-4-苯基呢咬_4_醇(1〇〇毫克,〇48毫莫 耳)於乙酸乙醋(2毫升)之經搜掉溶液内,於代加入三乙基 113 1300066 胺(140微升,〇·97毫莫耳)及丨_丙基膦酸環酐(5〇%於乙酸乙 酯)(290微升,〇.48宅莫耳)。反應混合物攪拌3〇分鐘,然後 溫熱至室溫,真空去除溶劑。殘餘物分溶於二氯甲烷(加毫 升)及飽和碳酸鉀溶液(2x20毫升)。分離各相,有機相以食 5鹽水(10毫升)洗滌,以硫酸鎂脫水,過濾及真空濃縮。殘餘 ▼ 物使用二氯曱烷:曱醇:0.88氨(99 : 1 : oj, : 2 : 〇2_97 / : 3 U)作為洗提劑,藉管柱層析術純化,獲得170毫克產 物,呈無色油。油溶解於1,4-二氧己環(3毫升),缓慢加入4 I Μ氣化氫於二氧己環(6毫升)。然後真空去除溶劑。由丙酮 10 再結晶獲得所需產物110.8毫克。 bNMRGOO MHz,CD3OD)(幾何異構物)s 〇 27_〇 56(m, 6H),1.45(m,7H),1.69-2.02(m,1H),2.75(m,2H),3.14(m, 2H),3.40(m,1H),3.61(m,1H),3.77(m,1H),3.92(m,2H), 4.01-4.17(m,1H),4.32(dd,1H),7.05-7.24(m,4H),7.34(m, 15 3H),7.62-7.72(m,1H)。 LRMS (APCI) 457 [MH+] ® [a]25D =-53·5〇=0·26,MeOH)。 _ 實施例7 j (3心4835_^-1-{「(3尺*,4尺*)1-第三-1:^二4彳24-二氟茉某 r > 20 )_咄咯啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基-4-笨某
F 於得自製備例36之(R*,R*)-1-第三_丁基·4_(2,4_二氟苯 114 13〇〇〇66 基)吡咯啶-3-羧酸(500毫克,ΐ·76毫莫耳)於二氣甲烷(2〇毫 升)之***液内,加入催化量之忱沁二曱基甲醯胺,接著加 入草醯氯(309微升,3.53毫莫耳)。反應混合物攪拌2小時, 然後溶劑經真空去除。所得殘餘白色粉末與二氣曱烷(2χΐ〇 1· 5耄升)共沸蒸餾。白色粉末再溶解於二氣甲烷(1〇毫升),逐 y 滴添加至(311,43,58)-3,5-二甲基-4-苯基哌啶_4_醇[如製備例 16所述製備](362毫克,1.76毫莫耳)及三乙基胺(246微升, • 176¾莫耳)於二氯甲烷(1〇毫升)之溶液,此逐滴添加係於 至溫以10分鐘時間進行。所得混合物攪拌24小時,以二 10 — 一 尔 l 甲烷(10毫升)稀釋,以飽和碳酸氫鈉溶液(2幻〇毫升)分溶。 各相經分離,有機相以食鹽水(30毫升)洗滌,以硫酸鎂脫水 ,過濾及真空濃縮,獲得粗產物殘餘物。於矽膠使用二氯 甲燒:甲醇:0.88氨(99:^-98:2:0.2),藉管柱層析 術純化,獲得所需產物,呈白色泡沫體,497毫克。 15 lH NMR(400 匪z,CD3〇D)(幾何異構物)δ 0.43-0.55(m, • 6H^ 〇.75.〇.79(m5 1H)? 1.25(s, 9H)? 1.87.1.97(m5 1H)5? 2.16-2.66 (m5 2H)5 3.09(t5 2H)? 3.18^3.30(m? 2H)? 3.41-3.61 • K 2H)? 3.8〇.4.17(m? 3H), 6.91-7.〇9(m? 3H)? 7.28.7.35(m? 1 3H),7.47(q,1H)。 ♦Λ ' 20 LCMS (APCI)=471 [MH+]。 實施例8 造玄士基1羰基}-4-(.3,4-二氟苯基啶斗醇鹽酴鹽 115 1300066
10
得自製備例1 (3 S,4R)-1 -第三·丁基-4-(2,4-二氟苯基)吼 咯啶-3-羧酸(159毫克,0.49毫莫耳),得自製備例39 (311,43,58)-4-(3,4-二氟苯基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇(100毫克 ,0.41毫莫耳),1-丙基膦酸環酐(50%於乙酸乙酯)(244微升 ,0.41毫莫耳)及三乙基胺(120微升,0.41毫莫耳)於二氣甲 烷(2.5毫升)之溶液於室溫攪拌3日。然後反應以二氯甲烷 (20毫升)稀釋,以10°/。碳酸鉀溶液(20毫升)分溶。分離各相 ,有機相以食鹽水洗務,以硫酸鎮脫水,過濾及真空濃縮 。於矽膠使用二氯甲烷:曱醇:0.88氨(99 : 1 : 0.1-96 : 4.0 :0.4)做洗提劑,藉管柱層析術純化,獲得自由態鹼,呈無 色油117毫克。油溶解於二氯曱烷(1毫升),以2 Μ鹽酸於乙 醚(3毫升)處理。然後真空去除溶劑,殘餘物於***共沸蒸 餾,獲得標題化合物,呈白色固體,108毫克。 4 NMR(400 MHz,CD3OD)(幾何異構物)δ 0·30-0·56(πι, 6Η),1.48(s,9Η),1.62-1.94(m,1Η),2.64-2.75(m,1Η),3.12(t, 2H)? 3.40-3.54(m? 2H),3.70-3.96(m,2H),4.00(m, 1H), 4.2(dd,1H),7.02-7.21(m,4H),7.52(m,1H),7.65(m,1H)。 LRMS (APCI) 507 [MH+] 20 [a]25D=-34.89(c=0.23,MeOH)。 實施例9 (3R,4R,5SM-(「(3S,4R)-1 -第三-丁基-4-(2,4-二氟笨基 V比 116 1300066
1-丙基膦酸環酐(50% wt於乙酸乙酯溶液)(0.67毫升, 2·0毫莫耳)於〇°c於氮氣氣氛下逐滴添加至得自製備例41之 5 (3R,4s,5SM-(4-氟苯基)-3,5-二甲基哌啶_4_醇(267毫克,1·2 毫莫耳),得自製備例1之(3S,4R)-卜第三-丁基-4-(2,4-二氟苯 基)咄咯啶_3_綾酸(450毫克,Μ毫莫耳),及三乙基胺(0.48 毫升,3.6毫莫耳)於二氯甲烷(25毫升)之混合物。添加完成 時,所得均質溶液於室溫攪拌6小時。溶液以10%碳酸鉀水 10 溶液(3χ2〇毫升)洗滌,然後以硫酸鈉脫水及過濾。真空去除 溶劑,粗產物藉管柱層析術(反相〇 18,40克瑞迪賽(Redisep) 卡匣)利用ISCO伴呂(Companion)自動純化系統純化。動相 梯度經20分鐘時間·· MeCN/H2O/TFA(5%/95%/0.1%)95% : MeCN(100%)5%洗提至;MeCN/H2O/TFA(5%/95%/0.1%)5% 15 : MeCN(10〇%)95%。然後純化後產物溶解於M二氧己環 (100毫升),加入4 Μ鹽酸於二氧己環溶液(2〇毫升”然後溶 液經蒸發至乾,再溶解於4 Μ鹽酸於二氧己環溶液(100毫升 ),再度蒸發至乾。然後殘餘物於5〇°C真空脫水,獲得產物 鹽酸鹽(391毫克),呈白色非晶形固體。 20 & NMR(400 MHz,CD3〇D)(幾何異構物),0.31_0.57 (3xd,6H),0.83-2.08(3xm,2H),1.55(s,9H),1.60-2.07 (3xm, 2H), 2.68-3.20(2xm,2H),3·2(Μ·12(πι,5H),4·29 (m,1H), 117
1300066 6.95-7.19 (m,5H),7.38-7_85(m,2H)。 LRMS (APCI) 489 [MH+] [a]25D = -42.7(c=0.3 卜 MeOH)。 實施例10 (3R,4R,5S)-l-a(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-異丙基吼 咯啶-3-基1羰基丨-4-(4-氟笨基)-3,5-二曱基哌啶-4-醇鹽酸鹽
標題化合物係經由類似實施例9所述方法,而由製備例 33化合物及製備例41化合物製備。 10 hNMRGOO MHz,CD3OD)(幾何異構物),0.31-0.57(m, 6H),0.83-2.08(m,2H), 1.42(m,6H), 1.64-2.35(m,2H), 2.65(m,1H),3.11-4.18(m,7H),4.35(m,1H),6.95-7.19(m, 5H)? 7.38-7.85(m? 2H) LRMS (APCI) 475 [MH+] [a]25D = -39.6(c=0.3,MeOH)。 15 實施例11 (3R,4R,5S)-M「(3S,4R)-4-(2,4-二氟茉基)-1-甲基咄咯 啶-3-基1羰基丨-4-(4-氟笨基)-3,5-二曱基哌啶-4-醇鹽酸鹽
標題化合物係經由類似實施例9所述方法,而由製備例 20 62化合物及製備例41化合物製備。 118 1300066 iHNMRGOO MHz,CD3OD)(幾何異構物),〇.23-〇.6〇(m, 6H),1.03-1.98(m,2H),2.65(m,1H),3·11,4·18(ιη,11H), 4.35(m,1H),6·95-7·19(ηι,5H),7.38-7.85(m,2H) LRMs (APCI) 448 [MH+] 5 [a]25D = +49.7(c=0.3,MeOH)。 實施例12 (3尺,411,58)-1-{|138,41〇-4-(2,4-二氟策某)吼口务咬_:3:1基1
10 丙基膦酸環酐(50% wt於乙酸乙酯溶液)(〇·67毫升, 2.0毫莫耳)於〇°c於氮氣氣氛下,逐滴添加至得自製備例41 之(3R,4s,5S)_4_(4_氟苯基)_3,5_二曱基呢啶_4_醇(265毫克, 12耄莫耳),得自製備例53之(3S,4R)小(第三_丁氧幾基 H-(2,4-二氟苯基)π比咯啶_3_羧酸(〇·75毫克,14莫岑)及三 15乙基胺(0.48毫升,3·6毫莫耳)於二氯甲烷(25毫升)之混合物 。添加完成時,所得均質溶液於室溫攪拌6小時。溶液以1〇〇/〇 碳酸鉀水溶液(3x20毫升)’ 3%水性擰檬酸(3χ5〇毫升)洗滌, 然後於硫酸鈉脫水及過遽。經真空去除溶劑,殘餘物於石夕 膠以乙酸乙醋:戊烧(1 : 9至4 : 6梯度)藉管柱層析術純化, 2〇獲得經Boc-保護之產物,呈白色固體(529毫克)。部分產物 (3〇〇宅克’ 5.6毫莫耳)溶解於氧己環(2〇毫升卜然後 加入4繩酸於二氧己環之歸(8G毫升)。麵又授掉叫、 119 1300066 時,然後真空去除溶劑。然後殘餘物於50°C真空脫水,獲 得標題化合物(311毫克)呈白色固體。 4 NMR(400 MHz,CD3OD)5(幾何異構物),0.36-0.66 (m,6H),0.81-1.97(m,2H),2.70(m,1H),3.19-4.05(m,8H), 5 4.31 (m,1H),6.85-7.31(m,6H),7.28-7.80(m,2H)
LRMS (APCI) 433 [MH+] [a]25D = -62.2(c=0.3,MeOH) 實施例13 (311,411,58)-1-(1138,41〇-1-第三-丁基-4-(2,4-二氟笨基) 10 咄咯啶-3-基1羰基14-(4-氯笨基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸
標題化合物係經由類似實施例9所述方法,而由製備例 1化合物及製備例43化合物製備。
4 NMR(400 MHz,CD3OD)3(幾何異構物),0.31-0.57 (m,6H),0.79-1.99(m,2H),1.45(s,9H), 1.60-2.07(m, 2H), 2.68-3.20 (m,2H),3.20-4.12(m,5H),4.29(m,1H),7.05-7.29 (m5 5H)? 7.40-7.75(m? 2H) LRMS (APCI) 505 [MH+] [a]25D = -37.6(c=0.3,MeOH) 實施例14 (311,4尺,58)-1-^(38,41〇-4-(2,4-二氟苯基)-1-乙基吼咯 120 20 1300066 口定-3-基1多炭基)-4-(4-曱氧基笨基)-3,5 -二曱基°底〇定-4-Bf·鹽酸
標題化合物係經由類似實施例9所述方法,而由製備例 5 48化合物及製備例75化合物製備。 lU NMR(400 MHz, CD3OD)3(幾何異構物), 0.20-0.57(m,6H),1.05(t,3H),1.81(q,2H),0.79-1.99(m,4H), 1.60-2.07(m,3H),2.68-3.20(m? 2H)? 3.20-4.12(m? 5H)? 4.29(m,1H),6.81-7.29(m, 5H),7.60-7.74(m,2H) 10 LRMS (APCI) 472 [MH+] [a]25D=-42.7(c=0.3,MeOH) 實施例15 (3忆4义58)-1-(「(38,4!〇_1-第三-丁基-4-(2,4-二氟茉基) 口比口各°定-3·基1美炭基}-4-(2,4-二亂笨基)-3,5 -二甲基口瓜口定-4-醇
15 鹽酸鹽
標題化合物係經由類似實施例9所述方法,而由製備例 1化合物及製備例49化合物製備。 W NMR(400 MHz,CD3OD)S(幾何異構物),0.31-0.55 20 (m,6H),0.83-1.95(m,2H),1.50(s,9H),1.57-2.01 (m,2H), 121 1300066 2.68-3.20 (m,2H),3.12-4.17(m,5H),4.29(m,1H),7.04-7.28 (m5 4H)? 7.55-7.72 (m? 2H) LRMS (APCI) 507 [MH+] [a]25D = -79-7(c=0.3,MeOH) 5 實施例16 nR,4R,5S)_4-(2,4_二氟茉基)_M「nS,4RV4-(2,4-二氟 苯基)吼咯啶_3-基1羰基}-3,5-二曱基哌啶-4-醇鹽酸鹽
F 標題化合物係經由類似實施例12所述方法,而由製備 10 例49化合物及製備例53化合物製備。 4 NMR(400 MHz,CD3OD)5(幾何異構物),0.36-0.66 (m,6H),0.81-1.97(m,2H),2.70(m,1H),3.19-4.05(m,8H), 4.31 (m,1H),7.05-7.35(m,4H),7.45-7.65(m,2H) LRMS (APCI) 451 [MH+] 15 [a]25D = -42.7(c=0.3,MeOH) 實施例17 (3义4!1,58)-1-(「(38,41〇-1-第三-丁基-4-(2,4-二氟笨基) 吼咯啶-3-基1羰基}-4-(2,6-二氟笨基)-3,5-二曱基哌啶-4-醇 鹽酸鹽
122 20 1300066 標題化合物係經由類似實施例9所述方法,而由製備例 1化合物及製備例44化合物製備。 4 NMR(400 MHz,CD3OD)3(幾何異構物),0.31-0.59 (m,6H),0.83-2.08(m,2H),1.55(s,9H),1.60-2.07(m,2H), 5 2.68-3.20 (m? 2H)? 3.20-4.12(m? 5H)? 4.29(m? 1H)? 7.05-7.15 (m,4H),7.45,7.65(m,2H) LRMS (APCI) 507 [MH+] [a]25D二-77.7(c=0.3,MeOH) _ 實施例18 10 (3R,4R,5S)-4-(2,6·二氟茉 l)-M「(3S,4RV4-(2,4·二氟 笨基V比咯啶-3-基1羰基丨-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽
標題化合物係經由類似實施例12所述方法,而由製備 例44化合物及製備例53化合物製備。
4 NMR(400 MHz,CD3OD)3(幾何異構物),0.36-0.57 (m,6H),0.81-1.97(m, 2H),2.70(m,1H),3.15-4.05(m,8H), 4.31 (m,1H),7.05-7.35(m,4H),7.50-7.63(m,2H)。 LRMS (APCI) 451 [MH+] [a]25D = -22.7(c=0.3,MeOH) 20 實施例19 (3R,4R,5S)-l-{ΙΪ3S,4R)-1 -第三-丁基-4-(2,4-二氟笨基)吡 咯啶-3-基1羰基V4-(3-氟笨基V3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽 123 1300066
標題化合物係經由類似實施例9所述方法,而由製備例 1化合物及製備例46化合物製備。 4 NMR(400 MHz,CD3OD)5(幾何異構物),0.31-0.54 5 (m,6H),0.83-2.08(m,2H),1.55(s,9H),1.58-2.09(m,2H), 2.68-3.20 (m,2H),3.25-4.15(m,5H),4.29(m,1H),6.95-7.19 (m,4H),7.33(m,1H),7.38-7.85(m,2H) LRMS (APCI) 489 [MH+] [a]25D = -81.3(c=0.3,MeOH) 10 實施例20 (314^58)-1-{『(38,4幻-4-(2,4-二氟茉基)吼咯啶-3-基1 羰基丨-4-(3-氟笨基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽
^ 標題化合物係經由類似實施例12所述方法,而由製備 ‘ 15 例46化合物及製備例53化合物製備。 f 4 NMR(400 MHz,CD3OD)5(幾何異構物),0.36-0.60 (m,6H),0.81-2.01(m,2H),2.70(m,1H),3.19-4.05(m,8H), 4.31 (m,1H),6.95-7.15(m,4H),7.32(m,1H),7.28-7.80(m,2H) LRMS (APCI) 433 [MH+] 20 [a]25D=-72.7(c=0.3,MeOH) 124 1300066 實施例21 (3R,4R,5SV4-(4-氣笨基一 氣本某 VU甲基吡咯啶-3-基1羰基丨-3,5-二甲篡哌咬二4-醇鹽酸鹽
、, 5 標題化合物係經由類似實施例9所述方法,而由製備例 43化合物及製備例62化合物製備。 ❿ iHNMRGOO MHz,CD3OD)(幾何異構物),〇·2〇-〇·62(ιη, 6H),l.〇3-1.98(m,2H),2.67(m,1H),3.09-4.16(m,10H), 4.31(m,1H),6.95-7.19(m,5H),7.38-7.85(m,2H) 10 LRMS (APCI) 463 [MH+] [a]25D = -39.3(c=0.3 ’ MeOH) 實施例22 GR,4R,5SM4「(3S,4RV1-篱三-丁基-4-12,4-二氤 1篡 yfch 咯啶-3-基1羰基1-3,5-二甲某-4-吼啶-2-基哌啶-4·醇骧B參·
得自製備例74之(3R,4s,5S)-3>二曱基-4-咄啶-2-基旅 啶·4_醇(260毫克,1.26毫莫耳),得自製備例1之(3s,4R)-l-第三-丁基-4-(2,4-二氟苯基)吼洛淀-3-叛酸鹽酸鹽(267毫克 ’ 0.94¾莫耳)’卜(3·二甲基胺基丙基)-3-乙基曱二醯亞胺鹽 酸鹽(181毫克,0.95毫莫耳)及卜羥基笨并***水合物(9毫克 125 20 1300066 ,0.07¾莫耳)於四氫呋喃(5毫开)之溶液於室溫攪拌18小時 。真空去除溶劑,殘餘物分溶於水(5毫升)及乙酸乙酯(5毫 升)。分離各相,水相以乙酸乙酯(2x5毫升)萃取。組合有機 萃取物以硫酸鎂脫水,過濾及真空濃縮,獲得粗產物殘餘 5物。於矽膠以二氯甲烷:甲醇(100 : 0_99 : 1-97 : 3-94 : 6 92 : 8)及然後以一氯甲燒:甲醇:〇·88氨(95 : 5 : 〇·5)藉管柱 ^ 層析術純化,獲得所需產物,呈無色油11毫克。此油經由 以4 Μ氣化鈉於二氧己環處理轉成鹽酸鹽,接著蒸發去除、、容 •劑。 10 lH NMR(400 MHZ,CD3〇D)(幾何異構物)δ 〇·32_〇·64(ιη 6Η),0.69-2.42(m,5Η),2·60-3·22(ιη,5Η),3.47-4.17(m,10Η) 4.46(m,1H),7.GG-7.26(m,2H),7.97(m,1H),7 53 8 66(m, 3H),8.71(d,1H) ’ LRMS (APCI) 472 [MH+] 15 [a]25D=-42.46(c=0.35,MeOH) 實施例23 • (3R,4R,5S)-l-{K3S,4SL4-(M_:ii^Wpft3_& - 4 罗炭基}-3,5_二曱基定-2-基吸。定_4_醉鹽酸鹽
2〇 於得自製備例54之(3R,4R,5S)-3-(2,4-二敦苯基 )-4-{[(3R,4R,5S)-4-經基-3,5-二曱基-4-π 比。定-2-基。底。定 +基] 羰基}咣咯啶-1-羧酸第三丁酯(250毫克,0.48毫莫耳)於二氣
126 1300066 甲烷(2毫升)之經攪拌之溶液内,於室溫加入4 Μ鹽酸於二 氧己環溶液(3.9毫升)。反應混合物攪拌27小時,真空去除 溶劑,獲得白色固體,固體以***濕磨,獲得所需產物, 定量產率。1H NMR(400 MHz,CD3OD)(幾何異構物)δ 5 0.36-0.66 (m,6Η),1.08-2.41(m,2Η),2.66-3.23(m, 2Η), A、 3.45-4.10 (m? 7H)? 4.47(m? 1H)? 7.01-7.24(m? 2H)? 7.53-7.72 ;Γ (2 x q,1H),7.74-8.22(m,2H),8.63(m,1H),8.72(d,1H) LRMS (APCI) 472 [MH+] ⑩ [a]25D = -44.00(c=0.37,MeOH)。 10 實施例24 (311,411,58)-1-几(38,41〇_4-(2,4-二氟笨基)吼咯啶-3-基1 羰基}-3,5-二甲基-4-笨基哌啶-4-醇鹽酸鹽
F 標題化合物係藉類似實施例23所述方法,而由製備例 15 55之化合物製備。 4 NMR(400 MHz,CD3OD)(幾何異構物)δ 0.27-0.56(m, 6H),0.77-2.06(m,2H),2.68-3.19(m,2H),3.40-4.08(m,7H), 4.30 (m,1H),6.98-7.39(m,7H),7.46-7.64(2 x q,1H) LRMS (APCI) 415 [MH+] 20 [a]25D = _51.81(c=0.47,MeOH) 實施例25 (3尺,411,58)-1-丨|~(38,411)-1-丁基-4-(2,4-二氟笨基)吼咯 127 1300066 0疋-3_基1¾基卜3,5_二甲基冰苯基呢哈_4_醇鹽酸_
於得自實施例24之(311,411558)-1_{[(38,411)-4-(2,4_二氟 苯基)咄咯啶-3-基]羰基}_3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸 5鹽(135宅克,〇·3毫莫耳於二氯甲烷(2毫升)之經攪拌溶液内 ,於室溫加入三乙基胺(85微升,〇·61毫莫耳)。反應混合物 攪拌10分鐘,加入丁銓(54微升,〇·6ΐ毫莫耳),溶液又攪拌 20分鐘。然後加入三乙醯氧硼氫化鈉(95毫克,〇·45毫莫耳) ,反應混合物於室溫攪拌24小時。反應混合物以二氣甲烷 10 (3x2毫升)稀釋,及加入飽和碳酸氫鈉溶液(6毫升)。分離各 相,水相以二氯甲烷(3χ2毫升)萃取。組合有機萃取物部分 以硫酸鎂脫水及真空濃縮,獲得粗產物殘餘物。於矽膠使 用二氯甲烷··甲醇(100: 0-97: 3)作為洗提劑,藉管柱層析 術純化,獲得純產物45毫克。此產物經由溶解於二氯曱垸, 15以2 Μ鹽酸於***處理,然後蒸發去除溶劑,而轉成鹽酸鹽 〇 H NMR(400 MHz,CD3OD)(幾何異構物)δ 〇 2〇 〇 58(m, 6H),0.65-2.06 (m,2H),1.02(t,3H),1.47(m,2H) 1 77(m 2H)5 2.67-3.20 (m5 2H)? 3.32-4.22(m5 9H)? 4.32(m? 1H) 20 7.00-7.40 (m,7H),7.54-7.74(m,1H) LRMS (APCI+)=471 [MH+] [a]25D = _60.39(c=0.32,MeOH) 128 1300066 實施例26 (3化411,58)-1-{『(38,4幻-4-〇二氟茉基)-1-異丁基咄 咯啶-3-基1羰基丨-3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽
5 標題化合物係藉類似實施例25所述方法,而由製備例 24之化合物及異丁醛而製備。 4 NMR(400 MHz,CD3OD)(幾何異構物)δ 0.19-0.79(m, 6H),1.10(t,6H),0.93-2.07(m,2H),2.16(m,1H),2.68-4.22 (m,11H),4.32(m,1H),6.60-7.43(m,7H),7.56-7.76(m,1H) 10 LRMS (APCI) 471 [MH+] [〇c]25D = -71.94(c=0.3 卜 MeOH) 實施例27
(3尺,4良58)-1-{「(38,4幻-4-(2,4-二氟茉基)-1_丙基吡咯 啶-3-基1羰基}-3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽
於得自實施例24之(311,411,58)-1-{[(38,411)-4-(2,4-二氟 苯基)ϋ比洛。定-3-基]纟炭基}- 3,5 -二甲基-4-苯基σ瓜。定-4 -醇鹽酸 鹽(250毫克,0.55毫莫耳)於乙腈(3毫升)之溶液内,於室溫 加入三乙基胺(115微升,0.83毫莫耳)、碳酸鉀(151毫克, 1.11毫莫耳)及1-溴丙烷(55微升,0.61毫莫耳)。反應混合物 i 15 129 20 ί3〇〇〇66 加熱至40Χ:90分鐘時間。混合物鎳冷卻及真空去除溶劑。 殘餘物分溶於水(40毫升)及乙酸乙酯(40耄升)。分離各相, 有機層以硫酸鎂脫水,過濾及真交濃縮’獲得粗產物殘餘 物。於矽膠使用二氯甲烷··甲醇(1〇0 : 0-99 ·· 1-98 : 2-97 : 5 3_96·· 4)藉管柱層析術純化,獲得戶斤需產物,呈無色油,193 毫克(70%)。此產物經由以4 Μ鹽酸於二氧己環處理,接著 蒸發去除溶劑獲得白色固體而轉成鹽酸鹽。 bNMRGOO MHz,CD3OD)(幾何異構物)δ 〇 2〇_〇 57洫 6H),1.05(t,3H),1.81(q,2H),0.83-2.04(m,2H),2·69-3·18(2’ l〇 x m? 2H)5 3.20-4.18(m? 9H)? 4.31(m5 1H)5 6.94-7.38(m5 7H) 7.51-7.70(m,1H) ’ LRMS (APCI) 457 [MH+] [a]25D=-62.57(c=0.33,MeOH) 膏施例28
"丙基膦酸環酐(50%於 130 1300066 乙酸乙酯)(570微升,0.96毫莫耳)。反應混合物攪拌24小時 ,以飽和碳酸鉀溶液(10毫升)處理,及以乙酸乙酯(5毫升) 稀釋。分離各相,有機相以飽和碳酸鉀溶液(2x30毫升)、食 鹽水(1x30毫升)洗滌,以硫酸鎂脫水。真空去除溶劑獲得粗 5 產物殘餘物。於反相石夕膠,使用乙腈··水··三氟乙酸(5 : 95 : 0.1-100 : 〇 : 〇)作為洗提劑藉層析術純化,獲得無色油 ,油與甲苯共沸蒸餾,然後與***濕磨,最終蒸發至乾獲 得白色固體44毫克。 NMR(400 MHz,CD3OD)(幾何異構物)δ 〇.23_〇 6〇(m, 10 6H),l.〇3_2.13(m5 2H),3.06(s,3H),2.67-3.18(m,2H), 3.30-4.15(m? 7H)? 4.38(m? 1H)5 7.1〇(m? 2H)? 7.48-7.67(m? 1H),7.89(m,1H),8.05-8.81(m,3H) LRMS (APCI) 430 [MH+] 實施例29 15 (lfi,4R,5S)-l-{f(3S,4R)-4-(2,4—_二氟苯苺嘧 ϋ定 芊 吼哈—咬-基1 基}__3,5 -二甲基哌啶_4-醉鹽酸鹽
得自實施例24之(311,411,58)-1-{[(38,411)_4_(2,4-二氟笨 基)吡咯啶-3-基]羰基卜3,5-二甲基-4-苯基哌啶酵鹽酸鹽 20 (25〇宅克,0.55¾莫耳)’ 2-溴哺咬(123毫克,〇·79毫莫耳) 及三乙基胺(230微升,1.65毫莫耳)於乙醇(5毫升)之溶液回 流加熱24小時。真空去除溶劑,歹篆餘物分溶於6酸乙能(5 131 1300066 宅升)及水(5¾升)。分離各相,有機相以硫酸鎂脫水,過濾 及真空濃縮,獲得粗產物殘餘物。於矽膠使用二氣甲烷: 甲醇(100 : 0-99 : 1-98 : 2-97 : 3)藉管柱層析術純化,獲得 所需產物,呈白色泡沫體,220毫克(74%)。此產物經由以4 5 Μ鹽酸於二氧己環處理,接著蒸發去除溶劑而被轉成鹽酸 鹽。 ^ NMR(4〇0 MHz,CDsOD)(幾何異構物)§ 〇 36_〇.60(m, 6H),0.76-2.10(m,2H),2.70-3.25(m,2H),3.63-4.37(m,9H), 6.98-7.44(m,8H),7.46-7.68(m,1H),8.64(d,2H) 10 LRMS (ESI+)=493 [MH+] [a]25D = -52.10(c=0.44,Me〇H) 實施例30 (1|1,411,58)_1-{『(;^,41〇-1-環丁篡-4-(2,4-二氟裟篡>1灿 口备°定-3-基1魏基}_3,5_二曱基·4_茉某说。定-4_鮮鴎祿_
標題化合物係藉類似實施例25所述方法,但使用乙醇 做為溶劑,而由實施例24化合物及環丁酮而製備。 4 NMR(400 MHz,CD3OD)(幾何異構物)δ 0.15-0.51(3 x m,6Η),0.58-2.01(m,4Η),2·15-3·13(πι, 6Η), 3.25-4.17(m, 20 8Η),4.25 (m,1Η),6.93-7.35(m,7Η),7.47_7.66(m,1Η) LRMS (APCI) 469 [MH+] [a]25D = -61.50(c=0.45,MeOH) 132 1300066 實施例31 (3R,4R,lg)-l-{|Y3S,4RV4-(9 4:二華茉基咄啶-2-基 吼洛咬-3-基II炭基}-3,5·二甲其-4-苯啶-4_醇鹽酸鹽
5 於得自實施例24之(3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4c‘ 苯基)咄咯啶-3-基]羰基卜3,5-二曱基—4-苯基哌啶-4-醇鹽酸 鹽(200¾克’ 0.44¾莫耳)於甲苯(4毫升)之溶液内,加入2_ 曱基丙-2-醇酸鈉(97毫克,1.31毫莫耳),反應於室溫攪拌1〇 分鐘。加入2-溴咄啶(63微升,〇·66毫莫耳),接著加入參(二 10 亞苄基丙酮)二鈀(〇)(40毫克,〇·〇4毫莫耳),(+/_)ι,ι,_聯萘 -2,2’-二基似二苯基膦)(55毫克,〇·09毫莫耳),反應混合物 回流加熱24小時。真空去除溶劑,殘餘物分溶於乙酸乙酯(4 毫升)及水(4毫升)。分離各相,有機相以硫酸鎂脫水,過濾 及真空派縮’獲付粗產物殘餘物。於碎膠使用二氣曱烧: 15甲醇(100 · 0-96 · 4)作為洗提劑,藉管桂層析術純化,獲得 所需產物,呈泡沫體,160毫克(67%)。此產物經由以4 %鹽 酸於二氧己環處理,接著蒸發去除溶劑而被轉成鹽酸鹽。 4 NMR(400 MHz,CD3〇D)(幾何異構物)δ 〇 38-〇 62(m, 6H)5 0.87-2.14(m? 2H)5 2.70-3.24(m? 2H)? 3.51-4.20(m? 7H), 20 4.33 (m,1H),6.58-6.68(m,2H),6.93-7.62(m,9H),8.02(m,1H) LRMS (APCI) 492 [MH+] [a]25D=-44.46(c=0.37,MeOH) 133
1300066 實施例32 GR,4R,5SV1 -H(3 S,4RV4-a4-二氟茉某 V1 -(2-甲氣基乙 基)吼咯啶-3-基1羰基}-3,5-二甲基-4·笨基哌啶-4-醇鹽酸鹽
標題化合物係藉類似實施例27所述方法,而由實施例 24之化合物及1-溴-2-甲氧基乙烷而製備。 4 NMR(400 MHz, CD3OD)(幾何異構物)δ 0.20-0.58(m, 6H), 0.77-2.05(m, 2H), 2.68-3.19(m? 2H), 3.43(s, 3H), 3.30-4.20 (m? 11H)? 4.31(m? 1H)? 6.98-7.38(m? 7H)? 7.50-7.71 (m,1H) LRMS (APCI) 473 [MH+] [a]25D=-62.03(c=0.32,MeOH) 實施例33 (3尺,4!1,58)-1-(「(38,411)_4-(2,4-二氟茉基)-1-咄。丼-2-基 吼咯啶-3-基1羰基丨-3,5-二甲基-4-笨基哌啶-4-醇鹽酸鹽
得自實施例24之(311,411,58)-1-{[(38,411)-4-(2,4_二氟苯 基)吡咯啶_3_基]羰基}-3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽 (200毫克,0.44毫莫耳),2-氯吼讲(75毫克,0.84毫莫耳)及 三乙基胺(122微升,0.88毫莫耳)於N,N-二甲基曱醯胺(4毫 134 l3〇〇°66 升)之溶液於100°C加熱24小時。溶劑經真空去除,粗產物 殘餘物分溶於水(4毫升)及乙酸乙酯(4毫升)。分離各相,有 機相以硫酸鎂脫水,過濾及真空濃縮獲得粗產物殘餘物。 於矽膠使用乙酸乙酯:戊烷(10 : 90-100 : 0)作為洗提劑, 藉管柱層析術純化,獲得所需產物,呈泡沫體,121毫克(55%) 。此產物經由以4 Μ鹽酸於二氧己環處理,接著蒸發去除溶 劑而被轉成鹽酸鹽。
NMR(400 MHz,CD3OD)(幾何異構物)δ 〇.37_0.60(m, 6Η),〇.82-2.10(m,2Η),2.70-3.26(m,2Η),3.64-4.21(m,7Η), 4.34(m? 1H)5 6.94-7.43(1X1, 7H)? 7.43-7.64(m? 1H)5 7.90(d5 1H),8.26(m,2H) LRMS (APCI) 493 [MH+] [a]25D = -46.98(c=0.31 ^ MeOH) 實施例34 (3R,4R,5S)-l-(rm4RWU2,4-二咄啶 略啶-3-基羰某}_3·5·二甲篡-4-笨基醇鹽_
標題化合物係藉類似實施例31所述方法,而由實施例 之化合物及3 - >臭吼υ定而製備。 !ΗΝΜΙΙ(400 MHz,CD3OD)(幾何異構物)δ 〇.36-0.57(m, 6H),0.83-2.08(m5 2H),2.69-3.24(m,2H),3.56-4.23(m,7H), 135 1300066 4.33(m, 1H), 6.94-7.62(m, 8H), 7.70-7.83(m, 2H), 7.98-8.10(m,2H) LRMS (APCI) 492 [MH+] [a]25D=-33.26(c=0.36,MeOH) 實施例35
» (3尺,411,58)_1_(『(38,41〇-4-(2,4-二氟茉基)-1-嗒啡-3-基 咄咯啶-3-基1羰基V3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽
10
標題化合物係藉類似實施例31所述方法,而由實施例 24之化合物及3-氯嗒畊(J. Med. Chem. 30(2),239,1987)而 製備。 bNMRGOO MHz, CD3OD)(幾何異構物)δ 0.35-0.58(m, 6H),0.73-2.08(m,2H),2.68-3.24(m,2H),3.60-4.27(m,7H), 4.30 (m,1H),6.97-8.11(m,10H),8.50-9.30(2 x d,1H) LRMS (APCI) 493 [MH+] [a]25D = -36.61(c=0.3卜 MeOH) 實施例36 (3义411,58)-1-(「(38,4幻-4-(2,4-二氟茉基)-1-嘧啶-5-基 咄咯啶-3-基1羰基丨-3,5_二甲基-4-笨基哌啶-4-醇鹽酸鹽
136 1300066 標題化合物係藉類似實施例31所述方法,而由實施例 24之化合物及溴嘧啶而製備。 bNMRGOO MHz,CD3〇D)(幾何異構物)δ 〇 37 〇 的加 6H),0.85-2.12(m,2H),2.70-3.26(m,2H),3.6(M.22(m,7H) ’ 4.35(m,1H),6.93-7.43(m,7H),7.43-7.64(m,1H),8 52(m, 2H),8.71-9.26(m,1H) LRMS (APCI) 493 [MH+] 10 ,4_ [a]25D = -37.45(c=0.25,MeOH) 實施例37 m4R75SH-{「(3S,4RVl·箆三- )H咬-3 -基吼咯啶-3 -基1羰基丨-4--4-醇鹽酸鹽
而由製備例1 標題化合物係藉類似實施例8所述方法, 15 及製備例57之化合物而製備。 *HNMR(400 MHz,CD3OD)(^,^#%)8〇37_〇 12H),1.46(, 9H), ,33-2.07(., 3H), 2.55.3.〇5(m ' ^ 3.07-4.06(m,8H),7.05(m,2H),7.6〇(m,1H) ’ ), LRMS (APCI) 437 [MH+] [oc] d = -26.07(c=0.60 ’ Me〇fj) 實施例38 二 (3R,4R,5SM-(『(3S,4R)-W^^ 137 20 1300066 基)口比略口定-3-基1夢炭基}-3,5-二曱基-4-笨基°瓜口定-4-醉鹽酸鹽
/ 5 標題化合物係由實施例24之化合物及(溴曱基)環丙烷 ,由類似實施例27所述方法而製備。 _ 4 NMR (400MHz,CD3OD)(幾何異構物)5 0.20-0.80 (m,10H),1.19 (m,1H),0.83-2.02 (m,2H),2.68-3.18 (m, 2H),3.19-4.18 (m,9H),4.31 (m,1H),7.00-7.38 (m,7H), 10 7.52-7.71 (m,1H) LRMS (APCI+)=469 [MH+] [a ]d25=-66.40 (c=0.28? MeOH) 實施例39
(3R,4R,5S)-4-(3,4-二氟茉基VI-(四氫-2H-咄喃-4-基)口比 15 咯啶-3·基1羰基丨-3,5-二曱基-4-笨基哌啶-4-醇鹽酸鹽
標題化合物係由實施例24之化合物及四氫_411_咄喃-4-酮,由類似實施例25所述方法而製備,但使用乙醇作為溶 劑。 20 4 NMR (400MHz,CD3OD)(幾何異構物)5 0.18-0.55 138 1300066 (m? 6H)5 0.78-20 (m? 6H)? 2.67-3.18 (m? 2H)? 3.30-4.18 (m5 12H),4.30 (m,1H)5 7.00-7.35 (m,7H),7.53-7.71 (m,1H) LRMS (APCI)499 [MH+] [a]D25=-51.40 (c=0.37, MeOH) 5 實施例40
(3尺,4良58)-1-(「(38,4!〇-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基) 口比咯啶-3-基1羰基丨-3,5_二甲基-4_苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽
標題化合物係由製備例1及製備例59之化合物及(溴甲 10 基)環丙烷,由類似實施例8所述方法而製備。 bNMRGOOMHz,CD3OD)(幾何異構物)51.45 (s,9H), 0.19-1.66 (m,15H),2.49-3.04 (m,2H),3.17-4.05 (m, 7H), 4.11 (m? 1H)5 7.05 (m? 2H)? 7.59 (m? 1H) LRMS (APCI) 437 [MH+]
15 [ a ]d25=-28.30 (c=0.38? MeOH) 實施例41 (3尺,4艮58)-1-(「(38,4幻-1-環丙基-4-(2,4-二氟笨基)吼 咯啶-3-基1羰基丨-3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽
20 1M氫氧化鈉溶液(15毫升)添加至得自實施例24之 139 1300066 (311,411,58)_1-{[(38,411)-4-(2,4-二氟苯基)吼咯啶_3_基]羰基 }-3,5-二曱基-4-笨基哌啶_4-醇鹽酸鹽(2〇〇毫克,〇·48毫莫界 )。懸浮液經攪拌及以乙酸乙酯(2 χ 3〇毫升)萃取。組合有機 層以硫酸鎂脫水、過濾及真空濃縮。殘餘油溶解於甲醇(5 5毫升),於室溫加入乙酸(275微升,4·8毫莫耳),[(卜乙氧基 丨-環丙基)氧基](三甲基)石夕烷(58〇微升,2·88毫升)及三乙醯氧 • 基侧虱化鈉(90¾克,〇·96毫莫耳)。反應混合物回流加熱2 小時,々部至至溫,及加入甲醇(5毫升)。混合物經過遽, ’濾液經真空濃縮。回收之固體分溶於1M氫氧化鈉溶液(1〇 10笔升)及乙酸乙酯(10毫升)。分離各相,水相以乙酸乙酯(2 x 5毫升)萃取。組合有機萃取物以硫酸鎂脫水,過濾及真空 濃縮獲得粗產物殘餘物。於矽膠使用二氣甲烷:甲醇(1〇〇 • 0-97 · 3)作為洗提劑,藉管柱層析術純化,獲得所需產物 ,王無色油,131¾克。此種產物經由以[氯化氫於二氧 15己環處理,接著蒸發去除溶劑,獲得白色固體,被轉化成 鹽酸鹽。 B 4 NMR (400MHz,CD3OD)(幾何異構物)m〇 55 (m, 6H),1.03(m,4H),0.76-2.05(m,2H),2.67-3.18(m,2H),3.29-4.24 / (m,8H),4·30 (m,1H),6.99-7.37(m,7H),7.54-7.71 (m,1H) '2〇 LRMS (ESI+)=455 [MH+] [a ]d25=-64.04 (c=0.26? MeOH) 實施例42 $略唆-3-基1幾基卜3,5-二甲基-4-笨基食^定_4_醇鹽酸鹽 140 1300066
得自實施例24之⑽风坤小川叫叫冰辦工版笨 基)基比洛疋基]幾基卜3,5-二甲基+苯基旅唆|醇鹽酸 鹽(200毫克,0·44毫莫耳),4_氣嘧唆⑻叫chem 3〇 (3), 5 188, 2002)(140毫克,〇·88宅莫耳)及三乙基胺(25〇微升,18〇 耄升)於N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)之溶液於8〇它加熱3小時 。反應混合物冷卻至室溫,真空去除溶劑。粗產物殘餘物 分溶於乙酸乙酯(5毫升)及水(5毫升)。分離各相,有機相以 1M氫氧化鈉溶液(2 X 20毫升)及食鹽水(1 X 20亳升)洗滌, 10 以硫酸鎂脫水,過濾及真空濃縮獲得所需化合物,呈黃色 泡沫體192毫(81%)。此產物經由以4M氯化氫於二氧己環處 理,接著蒸發去除溶劑獲得紅色油而轉成鹽酸鹽。油以乙 醚濕磨獲得固化產物,其隨後藉過濾分離。 4 NMR (400MHz,CD3OD)(幾何異構物)6 0.324.58 15 (m,6H),0.75-2.08 (m,2H),2.67-3.23 (m,2H),3.60-4.47 (m, 9H),6.84-.40 (m,8H),8·19 (t,1H),8.71 (m,1H) LRMS (ESI+)=493 [MH+] [a]D25=-54.71 (c=0.355 MeOH) 實施例43 20 nR,4R,5S)-M「(3S,4RVl-第三丁14迫:4-二氟 咄咯啶-3-基1羰基丨-4-環丙某-3.5-二甲 141 1300066
標題化合物係由製備例1及製備例61之化合物及(溴甲 基)環丙烷,由類似實施例8所述方法而製備。 “ 4 NMR (400MHz,CD3〇D)(幾何異構物)6 〇·19-0·53 V 5 (m,4Η),0.65-0.99 (m,6Η),1.27-1.74 (m,2Η),1·47 (S,9Η), 2.50-3.01 (m,2H),3.15-4.04 (m, 8H),4·12 (m,1H),7.08 (m, . 2H),7·49_7·64 (m,1H) LRMS (ESI+)=435 [MH+] [a]D25=-21.74 (c=0.335 MeOH) 10 實施例44 (311,411,58>1_(|"(314]^-4-0二氟策某)-1__^啶-4-基1 口比咯啶-3-基}羰基}-3.5-二甲某-4-吼咯啶-2-基°底°定-4-醇鹽 酸鹽
標題化合物係由實施例23之化合物及4-氯嘧啶氓丨〇唂 Chem. 30 (3),188, 2002),由類似實施例42所述方法而製備。 4 NMR (400MHz,CD3OD)(幾何異構物)5 0.45-0.65 (m, 6H),1.07-2.50(m,2H),2.66-3.28(m,2H),3.79-4.52(m,8H),6.90-8. 26 (m,7H),7.96 (m,1H),8.56 (m,1H),8.73 (m,2H) 20 LRMS (APCI+) 494 [MH+] 142 1300066 [a ]d25=-30.35 (c=0.30? MeOH) 實施例45 nR,4R,5S)-4-(3,4-二氟茉基H-{『nS,4RV4-(2,4-:i 茉基V比咯啶-3-基1羰基丨-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽
於得自製備例63之(3R,4S)-3-(2,4-二氟苯基)-4-{[(3R,4R,5S) -4- (3,4-二氟^ 苯基)-4-^基-3,5-二曱基-。底0定-1-基]羰基}咄咯啶-1-羧酸第三丁酯(176毫克,0·32毫升)於二 氯曱烷(2毫升)之溶液内,於室溫添加4Μ氣化氫於二氧己環 10 溶液(2毫升)。反應混合物於室溫攪拌隔夜。然後蒸發去除 溶劑,殘餘固體以***(10毫升)濕磨,過濾及於真空烘箱脫 水隔夜,獲得標題化合物,呈白色固體,116毫克。
4 NMR (400MHz,CD3OD)(幾何異構物)5 0.31-0.76 (m,7H),1.81-2.00 (m,1H),2.65-2.81 (m, 1.5H),3.14 (t, 15 0·5Η),3.48 (m,2H),3.66-3.81 (m,3H),3.89 (m,1H),4·03
(m,1H),4.34 (d,1H),7.04-7.27 (m,4H),7.46-7.60 (m,2H) LRMS (APCI) 451 [MH+] [a]D25=-65.29 (c=0.17? MeOH) 實施例46 20 (3化4尺,55)-1-(『(38,4幻-4-(2,4-二氟茉基)吼咯啶-3-基1 羰基丨-3,5-二甲基-4-R-(三氟曱基)笨基1咬啶-4-醇鹽酸鹽 143 1300066
標題化合物係由製備例66化合物,由類似實施例45所 述方法而製備。 4 NMR (400MHz,CD3OD):(幾何異構物)5 0.31-0.56 5 (4xd,7H),0.83-2.06 (4xbm,2H),2.69-2.90 (m,1.5H),3.16 (t, 0.5H),3.50 (m,2H),3.56-3.82 (m,3H),3.91 (m, 1H),4.05 (m, 1H),4.34 (d,1H),7.02-7.23 (m,3H),7.51-7.69 (m,3H) LRMS (APCI)=483 [MH+] [a ]d25=-55.67 (c=0.26? MeOH) 10 實施例47 (3R,4R,5SVM『(3S,4RV4-a4-二氟茉基VI-嗒畊-3-基吡 咯啶-3-基1羰基}-3,5·二曱基·4-吼咯啶-2-基哌啶-4-醇鹽酸鹽
標題化合物係由實施例23之化合物及3-氯嗒畊(J. Med. ^ 15 Chem. 30 (2),239, 1987),由類似實施例31所述方法而製備。 ^ 4 NMR (400MHz,CD3OD)(幾何異構物)5 0.46-0.66 (m,6H),1.02-2.49 (m,2H),2.65-3.28 (3xm,2H),3.78-4.27 (m,7H),4.48 (m,1H),6.98-7.22 (m,2H),7.49-8.29 (m,5H), 8.55 (d,1H),8.65 (t,1H),8.73 (d,1H) 20 LRMS (APCI) 494 [MH+] 144 1300066 [a]D25=-21.45 (c-0.27, MeOH) 實施例48 〇14^58)-1-{「(38,410-4-(4-氮苯基>比咯啶-3-基1羰基 }-3,5-二曱基-4-笨基哌啶·4-醇鹽酸鹽
CI
• 標題化合物係由製備例69之化合物,由類似實施例45 所述方法而製備。 4 NMR (400MHz,CD3OD)(幾何異構物)5 0.14-0.46 10 (m,6H),0.42-1.93 (m,2H),2.57-3.03 (m,2H),3.25-3.72 (m, 6H),3.76-3.91 (m,1H),4·20 (m, 1H),7.07-7.42 (m,9H) LRMS (APCI) 413 [MH+] [a]D25=-122.15 (c=0.36, MeOH) 實施例49 • 15 4-a3R,4R,5SVMf(3S,4RVl-第三丁基-4-(2,4-二氟茉 基)口比洛口定-3-基1爹炭基)-4-¾基-3,5-二曱基口底口定-4-基)笨曱月青
標題化合物係由製備例1及製備例72之化合物,由類似 實施例9所述方法而製備。 20 4 NMR (400MHz,CD3OD)(幾何異構物)5 0.31-0.59 145 1300066 (m,6H),0.83-2.08 (m,2H),1.55 (s,9H),1.60-2.07 (m,2H), 2.68-3.20 (m5 2H)? 3.20-4.12 (m? 5H)? 4.29 (m? 1H)? 7.05-7.15 (m,3H),7.62-7.73 (m,2H),8.10-8.20 (m,2H) LRMS (APCI+)=496 [MH+] 5 [ a ]d25=-97.7 (c=0.30? MeOH) 實施例50
(3R,4R,5SV4-(4_氮茉基)-l-a〇S,4RV4-(2,4-二氟茉基 )-1-異丙基咄咯啶-3-基1羰基丨-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽
10 標題化合物係由製備例33及製備例43之化合物,由類 似實施例9所述方法而製備。
4 NMR (400MHz,CD3OD):(幾何異構物)5 0.30-0.54 (3xd,6H),0.81-2.18 (3xm,2H),1.37 (m,6H),1.55-2.28 (3xm, 2H),2.65 (m,1H),3.11-4.18 (m,7H), 4.31 (m,1H), 15 6.80-7.05 (m,5H),7.30-7.65 (m,2H) LRMS (APCI)=492 [MH+] [a ]d25=-43.8 (c=0.35? MeOH) 實施例51 (3R,4R,5SV4-n,4-二氟茉基l-n(3S,4R>4-(2,4-二氟 20 笨基)-1-異丙基吼洛p定-3-基1綠基丨-3,5-二曱基°底p定-4-醇鹽 酸鹽 146 1300066
標題化合物係由製備例39及製備例33之化合物,由類 似實施例8所述方法而製備。 4 NMR (400MHz,CD3OD):(幾何異構物)δ 0.30-0.59 5 (4xd,6Η),1.36-1.41 (m,6Η),1.66-1.98 (m,1Η),2.66-2.81 (m,2H),3.12 (t,9H),3.38-3.49 (m,3H),3.61-3.70 (m,1H), 3.71-3.83 (m,2H),3.90-4.05 (m,2H),4.35 (dd,1H), 7.02-7.31 (m5 5H)? 7.57-7.68 (m? 1H) LRMS (APCI)=493 [MH+] 10 [a]D25=-49.77 (c=0.21,MeOH) 實施例52 (3R,4R,5SV4-(2,4二氟茉基)-l-(「(3S,4RV4-(2,4-二氟 笨基) 1 異丙基口比略p定-3基1夢炭基}-3,5 -二曱基口底°定_4-Bf·鹽 酸鹽
標題化合物係由製備例33及製備例49之化合物,由類 似實施例9所述方法而製備。 WNMR (400MHz,CD3OD):(幾何異構物),0.34-0.52 (3xd,6H),0.79-1.20 (3xm,2H),1.39 (m,6H),1.49-2.30 20 (3xm,2H),2.65 (m,1H),3.19-4.21 (m,7H),4.35 (m,1Η), 147 1300066 6.80-7.18(m? 4H)9 7.28-7.75 (m? 2H) LRMS (APCI)=493 [MH+] [a ]d25=-49.8 (c=0.33? MeOH) 實施例53 5 (3R,4R,5S)-1 -H(3S,4R)-4-(2,4-二氟笨基 V1 -乙基咄咯啶 •3-基羰基丨-4-(3-氟笨基V3,5-二甲基-4-笨基哌啶-4-醇鹽酸鹽
F 標題化合物係由製備例46及製備例75,由類似實施例9 所述方法而製備。 10 bNMRGOOMHz,CD3OD) ··(幾何異構物),0.28-0.56 (3xd,6H),0.85-1.98 (3xm,2H),1.47 (m,4H),1.55-2.05 (3xm,2H),2.55 (m,1H),3.11-4.20 (m,7H),4·31 (m,1H), 6.85-7.20 (m,5H),7.35 (m, 1H),7·55_7·95 (m,1H) LRMS (APCI)=461 [MH+]
15 [ a ]D25=-57.3 (c=0.35, MeOH) 製備例1 (3S,4RV1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基V比咯啶-3-羧酸鹽酸鹽
於得自製備例2之(3S,4R)-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基) 148 1300066 咄咯啶-3-羧酸曱酯(6.1克,20.5毫升)於***(6〇毫升)之經攪 拌之溶液内,於室溫於無水氮氣下一次加入三曱基矽烷醇 酸鉀(3.5克,24·6毫升)。所得混合物於室溫於無水氮氣下攪 拌24小時。然後加入4Μ鹽酸於二氧己環(6〇毫升),所得混 5 合物於無水氮氣下於室溫攪拌30分鐘,然後於真空濃縮獲 得標題化合物鹽酸鹽,呈白色固體含有氣化鉀(8·4克,約 100%) 〇 4 NMR (400MHz,CD3OD)5H 1·40 (9Η,s),3·45 (2Η, m),3·90 (4H,m),7.00 (2H,m),7.60 (1H,m); LRMS (APCI) 10 284 (100%)[MH+]。 另一種方法(分離成親兩性離子) 氫氧化鋰(0.93克,39毫升)於水(15毫升)之溶液逐滴添 加至得自製備例22b之(4S)-4-苄基-3·{[(3S,4R> 1 -第三丁基 -4-(2,4-二氟苯基)吼咯啶-3-基]羰基}-1,3-噚唑啶_2-酮(8.63 15 克,19·5毫升)於四氫呋喃(50毫升)經攪拌之懸浮液。然後 所得反應混合物於室溫攪拌1.5小時,以水(50毫升)稀釋, 以乙酸乙酯(4 X 150毫升)萃取。水層經分離,以2M水性氣 化氫溶液(19.5毫升)處理,濃縮至乾,與甲苯(5 X 50毫升) 共沸蒸餾。殘餘白色固體於二氯甲烷(40毫升)濕磨,藉過濾 20去除不溶性氣化鋰。然後濾液經蒸發獲得產物,呈白色泡 朱體5.05克。 MS m/z (APCI+): 284 [MH+];巾 NMR (CD3OD,400MHz) 占 1·44 (s,9H),3·36 (m,2H),3·64 (t,1H),3.25 (dd,1H),3·88 (m,3H),6.98 (t5 2H),7.55 (q,1H). 149 1300066
於侍自製備例3之(2E)-3-(2,4-二氟苯基)丙烯酸曱酯(10 5克5〇·5亳莫耳)&N-(甲氧基曱基)-2-甲基-N-[(三甲基矽烷 基)曱基]丙-2-胺(製備例4χ1〇·3克,5〇·5毫升)於二氣曱烷 (200¾升)之經搜拌之溶液内,於室溫於無水氮氣下加入三 氣乙酉夂(〇·39毫升,5·!毫升)。所得混合物於室溫於無水氮氣 下攪拌17小時。然後於反應混合物又加入一份N_(甲氧基甲 10基)_2-曱基[(三曱基矽烷基)曱基]丙_2_胺(得自製備例 4)(3.9克’ 19·2毫升)及三氟乙酸(ο·%毫升,51毫升)。所得 混合物於室溫於無水氮氣下攪拌18小時,然後藉加入飽和 碳酸氫鈉溶液(2〇〇毫升)淬熄,以乙酸乙酯(3 χ 75毫升)萃取 。組合有機層經脫水(硫酸鎂),過濾及真空濃縮。殘餘物藉 15自動化急速管柱層析術系統康比夫列胥(CombiFlash)分離 系統Sg 100c,伊斯可(Isco)公司製造)純化,該純化係使用 預先填充之管柱(伊斯可公司製造之急速層析術用瑞迪賽 (Redisep)拋棄式管柱,40克管柱),以5%乙酸乙酯於戊烧, 極性遞增,以線性梯度直至100°/。乙酸乙酯以1小時時間洗 20 提進行層析純化。然後殘餘物接受對掌HPLC(以95 : 5己烧 ••異丙醇於80毫升/分鐘於周圍溫度,於開洛沛克(Chirapak) AD500* 80¾米管柱)洗提’獲得所需標題化合物之對映異 150 1300066 構物,於此處標示為對映異構物丨,其係以較快速前進之對 映異構物存在(停駐時間8分鐘),呈澄清油(61克,, 藉對掌HPLC參照外消旋標準品測得對映異構過量大於 99°/。。非期望之對映異構物係呈較為緩慢洗提之成分獲得( 對映異構物2,停駐時間8·7分鐘)。 巾 NMR (400MHz,CDC13) 6 η 1.10 (9Η,s),2·8〇 (1Η m),3·00 (1Η,m),3·15 (3Η,m),3·60 (3Η,s),3·80 (1Η,m),6 8〇 (2H,m),7·40 (1H,m); LRMS (APCI) 298 (1〇〇〇/0)[mh+]。 製備例3 10 (2E)-3-(2,4-二氟茉某1丙烯酸甲酯
15 於2,4-二氟桂皮酸(20克,135毫升)於Ν,Ν·二甲基甲醯 胺(500¾升)之溶液内,於室溫於無水氮氣氣氛下加入碳酸 鉀(90克,675毫莫耳),然後加入碘甲烷(21毫升,5毫 莫耳)。所得混合物於室溫於無水氮氣下攪拌7小時,接著 藉加水(1升)淬熄,以***(3 X 200毫升)萃取。組合有機萃 取物以硫酸鎂脫水,過濾,及真空濃縮。殘餘物藉自動系 速管枉層析術系統康比夫列胥分離系統Sg 100c,伊斯可公 司製造)純化,該純化係使用預先填充之管柱(伊斯可公司製 造之急速層析術用之瑞迪賽拋棄式管柱,120克管挺),以 2%乙酸乙酯於戊烷極性遞增,以線性梯度至1〇〇%乙酸乙醋 於戊烷經1小時時間洗提,獲得標題化合物,呈白色固體 (20.5克,77%)。NMR (400MHz,CDC13) 6 H 3.80 (3H,s) 151 20 1300066 6·50 (1H,d),6.85 (1H,m),7.50 (1H,m),7·75 (1H,d); LRMS (APCI) 216 [MNH4+],199 [MH+]。 製備例4
N-(甲氣基曱基V2-甲基-N-「(三甲基矽烷基)甲基丙-2-M
/0 5 2-曱基-N-[(三曱基矽烷基)甲基]丙-2-胺(得自製備例 5)(4.31克,27毫莫耳)以45分鐘時間添加至甲醇(1.28毫升, 31.8毫莫耳)及水性甲醛(37% w/v 2.49毫升,33毫莫耳)之冰 冷卻混合物。非同質混合物於〇°C攪拌2小時,然後加入固 10 體碳酸鉀(325篩號)(1.08克,13毫莫耳),混合物於〇°C攪拌 30分鐘。分離各層,水相以乙酸乙酯(3 X 20毫升)萃取。組 合有機層以硫酸鈉脫水,過濾,及於減壓下蒸發,獲得標 題化合物與未反應之第三丁基I;(三甲基矽烷基)甲基]胺之 80 : 20混合物,呈無色油(5.09克)。混合物未經進一純化 15 即直接用於製備例 2。NMR (400MHz,CD3OD) ά η 0.04 (s, 9Η),1.11 (s,9η),2·27 (s,2Η),3·34 (s,3Η),4·17 (s,2Η)。 製備 (三甲某石夕烷篡)甲基1丙-2-胺 HN^Si^ 20 一種裎序提供於J. 〇rg. Chem· 53(1),194, 1988用於製 備本中間物。另一種程序列舉如後: 氯曱基三甲基矽烷(50克,408毫莫耳)及第三丁基胺 152 1300066 (130毫升)之溶液於氮氣氣氛下k2〇〇〇c於密封管内加熱“ 小時’隨後藉加入2M氫氧化鈉溶液(7〇〇毫升)淬熄。所得現 合物以***(3 X 100毫升)萃取,組合有機層於丨大氣壓於無 水氮氣下条顧’獲得標題化合物,呈澄清油(62克,96〇/〇) 5 。NMR (40〇MHz,CDC13) (5 H 〇.〇5 (9H,s),1.05 (9H,s) 1.95 (2H,s)。 另一種製備方法: 氣甲基三甲基矽烷(100毫升,730毫升)及第三丁基胺 (250¾升,2400¾莫耳)置於密封搶内,以激烈攪拌加熱18 10小時。冷卻至室溫時,產生之鹽酸鹽與殘餘過量第三丁基 胺之漿液倒入4M氫氧化鈉溶液(5〇〇毫升)内,激烈攪拌ij、 時。水層經分離,有機層以水(3χ 500毫升)激烈攪拌(過量 第三丁基胺之水溶性極高,產物第三丁基_三甲基矽烷基甲 基胺只有些微水溶性)。殘餘有機層以硫酸鈉脫水,獲得大 15致純質之第三丁基-三甲基矽烷基甲基胺(105.4克),其未經 進一步純化即直接用於製備例23。 ln NMR (400MHz5 CD3OD)0.05 (s? 9H), 1.05 (s? 9H)? 1.95 (s,2H)。
製備例6 (lR,4s,5S)-l-苄基-4-環己某二曱某畈啶-4-醇
(3R,5S)-1-苄基-3,5-二曱基哌啶-4-酮[根據製備例14製 備;也述於J· Med· Chem· 7, 726, 1964](36克,166毫莫耳) 153 1300066 於談乾燒槪内於無水氮氣下溶解於無水四氫呋喃(331毫升) 。溶液冷卻至—48^,以2小時時間逐滴加入環己基氯化鎂 (2M於四氫呋喃溶液)(2 42毫升,4·84毫莫耳)。讓反應混合 物以18小時時間緩慢到達室溫。反應藉小心加水(1升)淬熄 5 ’及以乙酸乙酯(1升)稀釋。有機層經分離及以水(2 X 1升) 洗膝,然後以食鹽水洗滌。以無水硫酸鈉乾燥及過濾後, ’谷液經蒸發成黃色油狀殘餘物(約50克)。此物料於矽膠分兩 批’以10%丙酮於己烷藉急速層析術純化。如此獲得含於 約8%殘餘1-苄基_3,5-二曱基_哌啶^^酮之所需Ν_苄基哌啶 1〇醇中間物,藉1H NMR估計。 製備例7
Ug^4s,5SV4_環己基-3·5-二甲基旅。定-4-醇
於得自製備例6(狄,48,58)小苄基-4-環己基-3,5-二曱 15基°辰啶醇(23克,76毫莫耳)於甲醇(762毫升)之溶液内加 入甲酸銨(24.07克,381毫莫耳)及氫氧化鈀(35%,40.25克) ’接著加入5Μ氯化氫於甲醇(20毫升)。反應瓶裝配冷凝器 ’於油浴於60°C加熱2小時。然後混合物經希萊特(Celite) 過濾,濾餅以乙酸乙酯洗滌。濾液經真空濃縮,然後以5M ° 氫氧化鈉溶液鹼化,及以乙酸乙酯(約600毫升)萃取。有機 層以51V[氫氧化鈉溶液洗4次,所得有機層以無水硫酸鈉脫 水。過濾後,蒸發去除水層,獲得標題化合物,呈白色粉 末(11 克,68%)。LC-MS 212 [MH+]; h NMR (400MHz, 154 1300066
CDC13) 0.84 (6H,d),0.83-0.85 [1H, m(被遮掩)],1.16 (6H, m),1.63-1.83 (6H,m),2.62-2.29 (4H,m)。 產物之相對立體化學係藉X光結晶攝影術確定,且係根 據參考文獻報告之(3艮乜,58)-3,5-二曱基-4-苯基哌啶-4-醇 5 之立體化學[J· Med. Chem. 1964, 7, 726]。 製備例8 (311,45,58)-1-苄基-4-丁基-3,5-二曱基哌啶-4-醇 (3R,5S)-1-苄基-3,5-二甲基哌啶-4-酮[根據製備例14而 10 製備;也述於J. Med· Chem. 1964, 7, 726](500毫克,2.3毫 莫耳)溶解於無水四氫呋喃(15毫升),置於燄乾圓底瓶之氮 氣氣氛下。溶液冷卻至-78°C,經注射器逐滴加入正丁基氯 化鎂(2M於四氫呋喃)(2.42毫升,4.84毫莫耳),然後讓溶液 達到室溫。反應混合物再度冷卻至Ot:,藉加水淬熄及以乙 15 酸乙酯稀釋。有機層經分離,以水洗兩次,隨後以無水硫 酸鈉脫水及蒸發。所得殘餘物於矽膠藉急速層析術純化, 純化係以15%丙酮於二氯甲烷遞增極性濃度,以梯度至30% 丙酮於二氯甲烷洗提,獲得標題化合物(300毫克,47%)。 b NMR (400MHz,CD2C12) 5 0.78 (6H,d),0.91 (3H,t), 20 1.00-1.20 (2H, m),1.26-1.33 (2H,m),1.47-1.52 (2H,m), 1.80 -1.85 (2H,m),1.98-2.03 (2H,m),2.48-2.51 (2H,m), 3.43 (2H,s),7.21-7.30 (5H,m)。 製備例9
155 1300066
(3R,4s,5S)小节基-4-丁基_3,5-二甲基哌啶I醇(得自 製備例8)(300¾克,1.1¾莫耳)溶解於曱醇(1〇毫升)。加入 5氫氧化鈀/碳(525毫克),接著加入甲酸銨(237毫克,5.5毫莫 耳)及編鹽酸溶液(1.1毫升,η毫莫耳)。反應混合物加熱 至60°C隔夜,隨後冷卻至室溫。然後混合物經希萊特過濾 ,濾餅以甲醇(500毫升)洗滌。濾液經蒸餾,殘餘物以水稀 釋,藉加入飽和碳酸鈉溶液將pH調整至約12,以乙酸乙酯 10萃取。有機層以水洗滌,然後以硫酸鈉脫水及蒸發,獲得 標題化合物(75毫克,37%)。 NMR (400MHz,CD2C12) (5 0.77 (6H,d),0.79-0.81 (2H,m), 0.91 (3H,t),1·11 - 1·96 (8H,m),2.57-2.64 (2H,m) o 15 製備例10 (3R?4s,58)-3^5-一 曱某-4-(4-曱基茉某)〇於 P令-
於4-溴甲苯(0·80毫升,6.5毫莫耳)於環己燒(2毫井)之 溶液内,於o°c於無水氮氣氣氛下加入正丁基鋰(25Μ於己 20烷)(2.5毫升,6.25毫莫耳)。反應混合物於(TC於無水氮氣氣 氛下攪拌2小時。然後加入(3R,5S)-3,5-二甲基同基參啶 -1·羧酸第三丁酯(得自製備例11)(300毫克,L3毫莫耳)於f
156 1300066 苯(4·5毫升),所得混合物於0°C於無水氮氣下攪拌2.5小時, 然後以水(10毫升)於0°C淬熄。加入2M鹽酸溶液(10毫升), 混合物以乙酸乙酯(20毫升)萃取,拋棄有機層。水層以2M 氫氧化鈉溶液驗化至pH 11,以乙酸乙酯(2 X 15毫升)萃取。 5 組合有機層(得自只萃取驗性水相)以琉酸鎮脫水,過渡及真 空濃縮,獲得標題化合物,呈白色固體(136毫克,47%)。 4 NMR (400MHz,CDC13) 5Η0·55 (6H,m),2·00 (3H, m)? 2.35 (3H? s)5 5.80 (5H5 m), 7.10 (4H? m); LRMS (APCI) 220 (100%) [MH+]; HRMS C14H220 [MH+]理論值220.1695 l〇 實測值220.1693。 製備例11 (1R,5S)_3,5_二曱基_4_酮某〇底11 定-1-轉酸第三丁酷
(3R,5S)-1-苄基-3,5-二甲基辰啶-4-酮(得自製備例14)
15溶解於乙醇(200毫升),及加入二碳酸二第三丁酯(5.08克, 23¾莫耳)’接著加入氫氧化|巴/破(2〇%/碳,2〇〇毫克),反 應混合物置於40大氣壓氫壓下,於室溫攪拌隔夜。然後反 應混合物經希萊特及雅玻席襯墊過濾,及真空濃縮,獲得 黃色油,油靜置時結晶獲得標題化合物(5·2克,9〇%),該 20產物夠純而可直接用於次一階段(製備例1〇)。h NMR (400MHz,CDC13)(5 1.03 (6H,d),1·49及 1·52 [9H,2 X s(幾何 異構物)],2.48-2.76 (4Η,m),4.24-4.53 (2Η,m), 7.00-7.38 (m, 7H),7.52-7.71 (m,1H) 157 1300066 麗備例12 之’4- ^—甲基-3 - S同基戍二g同酸-甲西与 〇
碳酸卸(325筛號)(298.8克,216〇毫莫耳)添加至3__ 5戊二晴二甲酉旨(150.62克,865毫莫耳)於四氯咬喃(1.珊) 之溶液。懸浮液加熱至45。(:。碘甲烷(107 7毫升,173莫耳 )以可維持溫度低於贼之速率緩慢添加。聚液於贼-6〇 °C間授拌i小時,隨後冷卻至机然後财。朗以四氯咬 喃(500毫升)洗務’組合滤液經真空濃縮至乾。獲得粗產物 10 2,4_二甲基_3_酮基戊二酮酸二甲醋(179克),呈淺黃色黏稠 油(定量產率)。bNMR指示該物料為稀醇與酮互變異構混 合物,其未經進一步純化即用於製備例13。 MS (APCF) : 201 (M+H); lU NMR (40〇MHz9 CDOD) 1.25 (s,6H),3·65 (s,6H)。 15
_製備例13
Jg
〇W〇
1M鹽酸溶液(69毫升,68·8毫莫耳)添加至2,4_二甲基_3 酉同基戊二酮酸二甲酯[得自製備例12](69·6克,344毫莫耳) 20及节基胺(37·6毫升,344毫莫耳)於甲醇(1·8升)之冷㈣)溶 液。甲駿37%於水溶液(56·8毫升,76〇毫莫耳)添加至其中 158
ο
1300066 ,溶液於室溫攪拌3日,然後濃縮至乾。獲得粗產物卜苄基 -3;二甲基冰酮基哌啶_3,5_二羧酸二甲酯(125.7克),呈淺 褐色油。GC_MS指示材料為91%純質,未經進一步純化即 用於製備例14。 GC-MS : 333 (M+); ]h NMR (400MHz5 CDC13) δ 7·27-7·38 (m,5Η),3.64 (s,6Η),3.62 (s,2Η),3.48 (d,2Η), 2.21 (d,2H),1.26 (s,6H). 製備例14 (3R,5S)-1-苄某-3,5-二甲幕-也难-4-酮 10 1-苄基-3,5·二曱基-4-酮基_旅。定二羧酸曱酯(786.0克, 約2.3毫莫耳)與1Μ水性鹽酸(η.5升)之混合物回流24小時 反應混合物冷卻至1〇它,缓慢加入25%wt·水性氫氧化納 (1·92千克)。混合物以二氣曱烧(4 X 4升)萃取’組合有機萃 15取物濃縮至乾,獲得粗產物(3R,5S)-卜苄基_3,5_二甲基啶 -4-酮(475克),呈淺褐色油。iH NMR指示粗產物為6 : 1期 望:非期望之非對映異構物混合物。205克前述粗產物以矽 膠(4.7千克)純化,以己烷/乙酸乙酯(20 : 1至7 : 1)洗提,獲 得94.8克純質(3R,5S)-1-节基-3,5-二甲基·哌啶I酮(大於19 20 : 1非對映異構物比),及44.8克較非純質材料(約8 : 1非對 映異構物比)。兩種材料皆為無色油。 (3R,5S)-1-节基-3,5-二曱基,0底°定-4-酮之分析資料· GC-MS : 217 (M+); ]H NMR (400MHz? CDC13) (5 7.27-7.38 159 l3〇〇〇gg (m,5H),3.60 (s,2H),3·15 (m,2H),2.70 (m,2H),2.04 (t, J^H.6Hz5 2H)? 0.93 (d? J=6.6Hz5 6H). 五二種方法: 得自製備例13之粗產物1-苄基_3,5_二甲基_4_酮基-哌 定〜羧酸曱酯(786.0克,約2300毫莫耳)與1M水性鹽酸(11.5 升)之混合物回流24小時反應混合物冷卻至⑺^;,緩慢加入 25/〇 wt·氫氧化鈉溶液(192千克)。混合物以二氣曱烷(4 X 4 升)萃取,組合有機萃取物濃縮至乾,獲得μ节基_3,5_二曱 基-哌啶-4-酮(475克),呈淺褐色油。ihnmr指示6 : i順: 10反非對映異構物混合物。 部分粗產物非對映異構物混合物(15克)使用自動層析 純化系統純化,該純化係採用正相瑞迪賽矽氧卡匣管柱 (330克)’溶劑流速1〇〇毫升/分鐘,以環己烷/乙酸乙酯2_3% 乙酸乙酯線性梯度經25分鐘時間,3-14〇/〇乙酸乙酯線性梯度 15經10分鐘時間洗提,以乙酸乙酯完成洗提。如此製造 純質(3R,5S)-1_节基-3,5-二甲基-呢咬冬酮(1〇·2克,99%+藉 LC-MS 測定)。 LC-MS (ESI+) : 218 (M+H); 另外,粗產物順/反混合物於藉下述程序純化前可能富 2〇 含所需順式成分: 1-苄基-3,5_二甲基-哌啶_4_酮之粗產物順:反混合物( 典型為6: 1順··反)(45克)添加至5%甲氧化鈉於甲醇溶液(5〇〇 毫升),及於室溫攪拌6小時。加入飽和水性氣化銨(3〇毫升) ,混合物又於室溫攪拌30分鐘。混合物蒸發至乾,然後再 160 1300066 令解於二氯曱烧(500毫升)。不溶性固體經過據去除,然後 溶劑經蒸發去除,獲得豐富混合物,藉lH NMr測得為% • 4順·反(定量重量时)。更長反應㈣也無法再獲得任 何化合物之豐富。若有所需,隨後經由如前述層析純化可 獲得純質順式產物。
1備例15 _!5S);:lr节基3^^基_4_笨基呱噔冰醇
(3R,5S)-1-节基-3,5-二甲基♦定|酮(如製 1〇 ;也報告^.〇_ 7,726,1964)(5克,2則= 解於無水氮氣氣氛下之燄乾瓶内的無水四氫呋喃(77毫升) 。溶液冷卻至-78°c,逐滴加人苯基鐘(2M於己烧㈣溶液 )(34.6毫升,69毫莫耳)。讓反應混合物緩慢達到室溫隔夜 ,然後藉小心加水(50毫升)淬熄。所得混合物以乙酸乙酯稀 15釋,有機層經分離,然後以水三次及以食鹽水洗一次。然 後有機層經脫水(硫酸鈉),過濾及蒸發。所得殘餘物於石夕膠 藉急速層析術以10%至50%乙酸乙酯於己燒(丨升)純化,声 得(3R,4s,5S)-l-节基-3,5-二甲基-4-苯基味。定冰醇,大於9〇〇/0 純度。 20 LRMS : 296 (MH+);巾 NMR (400MHz,CD2C12) δ 0 52 (6H,d),2.09-2.24 (4H,m),2.67-2.71 (2H,m),3.54 (2H s) 7.22-7.38. 另一種方法: 161 1300066 苯基鋰於二異丙基醚(2M,34·5毫升,690毫莫耳)逐滴 添加至得自製備例14 (3R,5S)-L·苄基-3,5-二甲基底咬-4-酉同 (10.0克,46毫莫耳)於無水***(150毫升)於_78°C之溶液。 混合物又於-78°C攪拌30分鐘,隨後加入飽和水性氣化銨溶 5液(10毫升),讓混合物溫熱至室溫。有機層經分離,以水(3 X 200毫升)洗滌,以無水硫酸鈉脫水然後過濾。然後蒸發去 除溶劑,獲得粗產物(3R,4s,5S)-卜苄基-3,5-二曱基-4_苯基旅 啶-4-醇(12.8克),呈白色固體。粗產物化合物藉1HNMR測 得大於95%純度,直接用於製備例21。 10 LC-MS (ESI+) : 296 (M+H); lH NMR (400MHz5 CD3〇D) 5 0.51 (d,6H),2.18 (m,2H),2.30 (m,2H),2·42 (m,2H),3.6 (s,2H),7.15 (m,1H),7.35 (m,9H)· 製備例16 (3R,4s.5SV3.5-二甲基-4-笼某哌啶-4-醇
得自製備例15之(3R,5S)小苄基-3,5-二甲基_4_苯基哌 啶-4-醇溶解於甲醇(156毫升),加入甲酸銨(4.9克,78毫莫 耳)’然後加入氫氧化1巴/碳(8克),接著加入2M鹽酸於乙驗 溶液(11毫升,22毫莫耳)。水冷凝器裝配於燒瓶,反應加熱 20 至60°C隔夜。冷卻至室溫後,反應混合物經希萊特過遽, 濾餅又以1升甲醇洗滌。組合濾液經蒸發,殘餘物溶解於最 小量水,藉加入飽和碳酸鈉溶液調整為鹼性(調整至pH u) 。所得混合物以乙酸乙酯萃取兩次,組合有機層以水洗滌 162 1300066 ,以硫酸鈉脫水,過濾及濃縮,獲得標題化合物(3·23克, 68%)。 lU NMR (400MHz5 CD2C12) 5 0.52 (6H? d)9 2.03-2.10 (2H5 m)? 2.71-2.77 (2H? m)5 2.83-2.88 (2H5 dd)9 7.22-7.38 5 (5H,m)· 另一種方法: 得自製備例15之(3R,4s,5S)小苄基-3,5-二甲基-4-苯基 哌啶-4-醇(15克,51毫莫耳)溶解於甲醇,加入pd(〇H)2/(C) 20% wt·水(1.5克)。混合物於50°C50psi氫化18小時。然後混 10 合物經雅玻席過濾助劑過濾,甲醇經蒸發去除,獲得粗產 物(311,48,53)-3,5-二甲基-4-苯基旅啶-4-醇,呈白色固體。粗 產物由乙腈再結晶,獲得分析純質之(311,48,58)_3,5-二甲基 -4-苯基哌啶-4-醇,呈白色針晶(9.6克)。 製備例17 15 (38^^1!〇-4_(2,4;1苯基)_1-乙基咄咯啶_3_羧產||11^
HO
F
於得自製備例18之(3 S,4R)-4_(2,4-二氟苯基)小乙基"比 咯啶-3-羧酸曱酯(5.9克,22毫莫耳)於***(59毫扑)之經攪 拌溶液内,於室溫於無水氮氣一次加入三曱基矽蝝酵酸鉀 20 (2.36克,26毫莫耳)。所得混合物於室溫於氮下攪样3小^ 。然後加入4M鹽酸於二氧己環溶液(2〇毫升),所得浪合物 於無水氮下於室溫攪拌18小時,然後真空濃縮,護得標題 163 1300066 化合物,呈含氯化鉀殘餘物之白色固體(7 〇克)。 4 NMR (400MHz,CDC13)5H 1.25 (3H,m),3 25 (5H m),3·8 (2H,m),4·10 (1H,m),7·20 (2H,m),7_8〇 (1H,m); LRMS (APCI) 256 (100%)[MH+]; HRMS C13H15F2〇2 [MH+] 5 理論值256.1144實測值256.1142。 、 製備例18
於得自製備例I9之(3R,4RH-(2,4-二氟苯基),比洛咬_3· 10羧酸甲酯(1〇·5克,43毫莫耳)於四氫呋喃(215毫升)之經授掉 溶液内,於室溫於無水氮下,一次加入破乙烷(3·8毫升,似 毫莫耳)及Ν,Ν_二異丙基乙基胺(8.3毫升,48毫莫耳)。所得 混合物於室溫於無水氮下攪拌72小時,然後藉加水(2〇〇毫 升)媳’及以乙酸乙S旨(2 X 250宅升)卒取。組合有機層經 • 15 脫水(硫酸鎂),過濾及真空濃縮。殘餘物藉急速管柱層析術 • 純化,以2 : 1己烧:乙酸乙S旨混合物遞增極性至丨:1洗提 -♦ 。如此獲得標題化合物,呈澄清油(7.9克,68%)。 4 NMR (400MHz,CDC13) δ η 1·15 (3H,m),2.45 (1H m),2.55 (1Η,m),2.65 (1Η,m),2.95 (3Η,m),3.15 (1Η, m), 20 3.65 (3H,s),3·85 (1H,m),6.80 (2H,m),7.40 (2H, m),7.80 (1H,m) ; LRMS (APCI) 270 (100%)[MH+]。 製備例19 164 1300066 (3S* _4TrV4彳2.4-二氟笨基>比咯啶-3-羧酸甲酯
於得自製備例20之(3S,4R)-1-节基-4-(2,4-二氣笨基)吼 "各啶-3-羧酸甲酯(15克,45毫莫耳)於乙醇(225毫升)之懸浮 液内,於室溫於無水氮下加入10%鈀/碳(德古沙(Degussa) 型)(1.5克),反應混合物置於50 psi氫壓下及加熱至4〇。(:隔 夜。冷卻至室溫後,反應混合物經希萊特過濾,及真空濃 縮獲得標題化合物,呈橙色油(10.8克,98%)。 10 4 NMR (400MHz,CDC13)5H2.85 (1H,m),3.15 (1H, m),3.30 (2H,m),3.45 (1H,m),3·65 (4H,m),6·80 (2H,m)5 7·20 (1H,m) ; LRMS (APCI) 242 (100%)[MH+]。HRMS C12H14F202 [MH+]理論值242.0987實測值242.0986。 复備例20 节基-4-(2,4-二氟笨某)吼。各咬-3_羧酸甲酯
Φ 15 i; 三氟乙酸(2.42毫升,31.5毫莫耳)於二氯曱烷(5毫升) 之溶液於0-5。(:添加至Ν-苄基-Ν_(甲氧基甲基)三甲基矽烷 土胺(45.1克,190¾莫耳)及(2Ε)_3_(2,4_二氟苯基)丙烯酸甲 _(得自製備例3)(25·1克,丨26毫莫耳)於二氯曱烧(毫升) 之經攪拌之溶液。於室溫攪拌隔夜後,有機溶液以飽和碳 165 20 1300066 酸氫鈉溶液’然後以食鹽水洗務。所得有機溶液以無水硫 酸納脫水,過濾然後蒸發。殘餘物於石夕膠,以甲苯:四氮 咬喃混合物(11 : D洗提,藉急逮層析術純化,獲得標題化 合物(31.6毫升,71%),呈無色油。 5 lH NMR (彻 MHz,CDC13) δ Η 2.80 (1H,m),3·〇5 (3H, m), 3.25 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.85 (1H, m), 4.20 (2H, s), 6.55 (5H,m),6.80 (2H, m),7.40 (ih,m); LRMS (APCI) 332 (100%)[MH+] 〇 製備例21 10 茉某)雨_2_掄酿其 1-1,3-崎唾唯-2-獅
草觚氣(19¾升,216毫莫耳)於二氣甲烷(5〇〇毫升)以〇·5 小牯妗間逐滴添加至2,4-二氟桂皮酸(2〇〇克,1〇8毫莫耳) 15於二氯甲烧(4〇〇毫升)及!^凡二甲基甲醯胺(〇·4毫升)之以冰 冷卻且經授拌之懸浮液内(反應廢氣係以濃氣氧化納溶液 I氣)。一旦添加完成,讓反應混合物溫熱至室溫,於室溫 於氮下攪拌18小時。然後反應混合物經濃縮,與二氣甲燒 (2 X 50¾升)共沸蒸顧。所得醯氣再溶解於二氯甲炫(%毫升 2〇 )’此溶液以30分鐘時間於氮下逐滴添加至氯化鋰(23·〇克, 540¾莫耳),三乙基胺(76毫升,54〇莫耳)及(s)_(_)_4_苄基_2_ 噚唑啶酮(18.3克,1〇3毫莫耳)於二氯甲烷(4〇〇毫升)之經激 166 1300066 烈攪拌之懸浮液。-旦添加完成,反應混合物於室溫於氮 下攪拌2.5小時。反應混合物以二氣甲烧(細毫升)稀釋,以 5%擦檬酸溶液(5〇〇毫升)處理。然後有機層經分離及以硫酸 鎮脫水。過滤及蒸發去除二氯甲貌,獲得粗產物呈橙色油 5。_料再溶解於二氣甲烧⑽毫升),所得溶液通過石夕氧 柱基以—氯曱烧洗提。滤液〇升)最終濃縮獲得% 8克產 物,呈白色固體。 MS m/z (APCI+) · 344 [MH+]; ln NMR (CDC13? 400MHz) δ 2.85 (dd,1H),3·36 (dd,1H),4.22 (m,2H),4.80 10 (m,1H),6.90 (m,2H),7.68 (m,5H),7.68 (dd,1H), 7.91 (d, 1H),8.01 (dd,1H). 製備例22a 〔4SV4-苄某-3-(『(3R,4SVl-第三丁某-4J2,4-二^ 策基、 吼咯啶-3-基1羱某M.3-噚唑啶-2-酮 15 及 Μ備例22b (48)-4-苄某-3-川38,4私)小第三丁基-4-(2,4-二氤笑某>> 咄咯啶-3-基1羱某M.3-埒唑啶-2-酮
20 得自製備例21之(S)-4-节基-3-[3-(2,4-二I苯基)_丙烯 醯基]-哼唑啶-2-酮(1.70克,4.95毫莫耳)及得自製備例4之 167 1300066 N-(甲氧基甲基)-2-甲基-N-[(三甲基矽烷基)甲基]丙_2_胺 (1.60克,5.94毫莫耳)於二氯甲燒(15毫升)之經攪拌之溶液 以三氟乙酸(0.075毫升’ 1毫莫耳)處理。所得混合物於室溫 於氮下攪拌4.5小時。反應混合物以二氯甲烷(5〇毫升)稀釋 5 ,以飽和水性碳酸氫鈉溶液(5〇毫升)處理。有機層經分離, 水層以二氣甲烷(50毫升)萃取。有機部分經組合且以硫酸鎂 脫水。過濾及蒸發去除二氯甲烷,獲得粗產物非對映異構 物混合物。 於矽膠以戊烷··乙酸乙酯80/20至10/90 v/v梯度洗提, 1〇藉管柱層析術分離,首先獲得0.74克(1.67毫莫耳)(4S)-4-苄 基-3-{[(3R,4S)-l-第三丁基-4_(2,4_二氟苯基)吼咯啶_3_基] 羰基卜1,3-噚唑啶-2-酮,呈無色油;以及然後獲得〇·82克 (1.85毫莫耳)(4S)-4-苄基-3-{[(3S,4R)-l-第三丁基-4-(2,4-二 氟笨基)u比咯唆-3-基]魏基}_1,3-巧唾唆-2_酮,呈白色固體。 15 (4S)_4_ 苄基-3-{[(3R,4S)-l_第三丁基-4-(2,4-二氟苯基) 吼洛咬·3_基]羰基}·1,3_噚唑啶_2-酮_ MS m/z (APCI+) : 443 [MH+]; 'H NMR (CDC13? 400MHz)5 1.12 (s? 9H)? 2.77 (dd5 1H),2.85 (m,ih),3.25 (dd,1H),3.17-3.47 (m,1H),4.15 (m, 3H),4·65 (m,1H),6.74 (t,1H),6.82 (t,1H),7.17-7.42 (m, 20 6H). (4S)-4-苄基第三丁基-4·(2,4·二氟笨基) 吼11各咬冬基]羰基}-1,3_噚唑啶_2_S同_ MS m/z (APCI+) : 443 [MH+]; ]H NMR (CDC135 400MHz) 5 1.12 (s? 9H), 2.72 (dd5 1H),2.83 (m,2H),3.20 (m,2H),3.36 (t,1H),4.14 (m,3H), 168 1300066 4·29 (m,1H),4.67 (m,1Η),6·77 (t,1H),6.85 (t,1Η),7·08 (m,2H),7.24 (m,3H),7·43 (m,1H)。 (4S)_4_节基_3_{[(3S,4R)小第三丁基-4_(2,4_二氟笨基户比 咯啶_3_基]羰基卜丨义噚唑啶-2_酮之完整相對立體化學及絕 • 5對立體化學係藉X光分析得自乙酸乙酯/戊烷之晶體測定。 « MMM23
I ’ -((2^j_(4_ 氣茉某)丙-2-嬌醯篡 V1.3-磷 唑唆-2-酮
10 草醯氯(10·82毫升,124毫莫耳)於二氯曱烷(5〇毫升)之 溶液逐滴添加至(2Ε)_3_(4_氣苯基)丙烯酸(11·33克,62〇毫 莫耳)於一氣甲烷(11〇毫升)及Ν,Ν_二曱基甲醯胺(〇·4微升, 〇.〇1宅莫耳)之***液。反應混合物攪拌24小時後,溶液逐 滴添加至(4S)_4-节基·ι,3_σ等唑啶_2_酮(9·49克,μ·6毫莫界) 15 ,三乙基胺(39·2毫升,282毫莫耳)及氣化娌(11.95克,282 毫莫耳)於二氯甲烷(11〇毫升)之***液。反應混合物缓慢溫 熱至室溫’攪拌2小時,然後加水(5〇毫升)。混合物以二氯 甲烧(100¾升)稀釋,加入5%檸檬酸溶液(2 χ 15〇毫升)。分 離各相,有機相以硫酸鎂脫水,過濾及真空濃縮。於矽膠 20使用二氯甲烷作為洗提劑,藉管柱層析術純化,獲得所需 產物,呈白色固體,14·6克(74毫升)。 NMR (400MHz, CDC13) 5 2.86 (dd,1Η),3.37 (dd, 169 1300066 1H),4.23(m,2H),4.81 (m,1Η),7·21-7·41 (m,7H),7 57 (d, 2H),7.87 (2xd,2H) LRMS (APCI) 342 [MH+]· 製備例24 幽土!A-3 - {r(3 S,- -3-基1魏基1号峻咬-2-酉同
於得自製備例23之(4S)-‘节基-3_[(2ε)_3_(4_氯苯基)丙 -2-烯醯基]-1,3-噚唑啶-2-酮(5克,14.62毫莫耳)及乂节基小 1〇曱氧基-Ν-[(三曱基矽烷基)甲基]甲胺(5·24毫升,2〇·47毫莫 耳)於一氯甲烧(50¾升)之***液内,加入三貌乙酸(6〇微升 ,0.73毫莫耳)。反應混合物於(TC攪拌2〇分鐘,然後溫熱至 室溫及攪拌24小時。加入碳酸氫納溶液(8〇毫升),反應混合 物攪拌10分鐘。分離各相,有機相以硫酸鎂脫水,真空去 15除溶劑,獲得黃色油。於矽膠使用乙酸乙酯:戊烷(1〇 :50-50 :50)作為洗提劑,藉管柱層析術純化,獲得所需產物(為第 二洗提出之非對映異構物混合物),呈白色結晶固體733毫 克(11%) 〇 lU NMR (400MHz? CDC13) 5 2.63^2.82 (m5 3H)? 20 3.09-3.25 (m,3H), 3.67 (dd,2H)5 3.98-4.28 (m,4H),4.65 (m, 1H),7.03 (m,2H),7.17-7.39 (m,12H) LRMS (APCI) 475 [MH+]。 170 1300066 ΆΜΜ25 氯苯基啶_3_敎酴甲陆
cy 於/寻+自製備例24之(4S)-4-节基_3_{[(3S,4R)小节基 (氣笨基)比哈咬_3_基]幾基j — H十坐咬_2_綱(以克, 5.28毫莫耳)及碳酸二甲醋(2 22毫升,編毫莫耳)於二氣甲 烧(4〇毫升)之經攪拌之溶液内’於室溫加人甲氧化鈉(1.42 克,26.4氅莫耳)。反應混合物攪拌24小時,以二氣甲烷(50 宅升)稀釋。分離各相,有機相以水(2χ4〇毫升)洗滌,以硫 10酸鎂脫水及真空濃縮。粗產物殘餘物於矽膠使用乙酸乙酯 .戊烷(5 . 95-20 : 80)作洗提劑’藉管柱層析術純化,獲得 所需產物,呈無色油,1.61克(79°/〇)。 lH NMR (400MHz? CDC13) δ 2.67-3.17 (m? 5Η)? 3.65 (s? 3Η),3.53-3.75 (m,3Η),7.20-7.40 (m, 9Η) 15 LRMS (APCI) 330 [MH+]·
製備例M (3S,4R)-4-(4-氯笨基V比p各p定_3_游酸甲酉旨鹽酸鹽
於得自製備例25之(3S,4R)-1-节基-4-(4-氯苯基)π比,各。定 20 -3-魏酸甲S旨(〇·93克’ 2.8¾莫耳)於二氯甲烧(9¾升)之溶液 171 1300066 内,以冰浴冷卻,於其中添加氯甲酸u氯乙隨(0·46毫升” 讓反應混合物溫熱至室溫及·48切。然肢應混合物 冷卻至〇°C,加人三乙基胺(0.43毫升,3a毫莫耳),接著又 加入氯曱酸h氯乙離31毫升,2.8毫莫耳)。移開冰浴,反 應混合物於室溫攪拌L5小時,接著以二氣甲烧_,以水 (20毫升)、5%水性檸檬酸(20毫升)洗滌,然後以硫酸鎮脫水 及過滤'。溶劑經真空蒸發去除,殘餘油於甲醇(2〇毫升)回流 1小時。溶劑經真空蒸發去除,殘餘•***濕磨及過遽, 獲得所需產物,呈白色固體,〇·874克。 JH NMR (400MHz? €〇3〇Β)5 3.64 (s9 3H)? 3.31-8.83 (m,6H),7.36 (s,4H) 10 LRMS (APCI) 240 [MH+]· 製備例27 一鼠笨基)丙_2_嫌驢基瑞酸第三工
於(2E)_3_(2,4·一氟本基)丙細酸(42·〇克’ 23〇亳莫耳)於 無水四氫呋喃(400毫升)之經攪拌溶液内加入三乙基胺 (37.5毫升,270毫莫耳),反應混合物冷卻至_7〇。(3。以2〇分 鐘時間逐滴加入三乙基丙烯醯氣(3〇毫升,250毫莫耳),讓 20溶液溫熱至室溫1小時。薄層層析術分析指示生成所需產物 ’此產物直接用於次一步驟。 製備例28 趣士 节基-3-[(2E)-3:(k4G 氟茉基)丙 172 1300066
正丁基鋰(2·5Μ於己烷)(100毫升,250毫莫耳)於0°C逐 1 滴添加至(S)-(-)-4-苄基_2-崎唑啶酮(43.55克,250毫莫耳) -:· 5 於無水四氫呋喃(350毫并)之經攪拌之溶液。所得溶液冷卻 至-78°C歷30分鐘,經套管逐滴添加至得自製備例27之 • (2E)-3 -(2,4-二氟苯基)丙-2-烯醯基碳酸第三丁酯之經攪拌 溶液。讓所得懸浮液溫熱至〇°c,加入飽和氣化銨溶液(75 毫升),接著加水(50毫升)。分離各相,水層以乙酸乙酯(2 X 10 300毫升)萃取。組合有機萃取物以硫酸鎂脫水,過據及真 空濃縮獲得漿液。然後環己烷(Π8.5毫升)及第三丁基甲基 醚(126毫升)添加至漿液,混合物於室溫攪拌2小時。所得白 色固體經過濾收集,其於40°C真空烘箱乾燥,獲得所需產 物,45.48克(61%)。 馨 15 4 NMR (400MHz,CDC13) ά 2.82 (dd,1H),3.34 (dd, ; 1H),4.20 (m,2H),4.77 (m,1H),6.84 (m,1H),6·91 (t,1H), 7.20-7.33 (m,3H),7.65 (m,2H),7.96 (m,3H)· _ v MAM29 (4SV4-支基冬U(3S,4R)-1-节基Κ2·4-二氟苹 2〇 难_3 -基]j缉基丨_ 1,3 - ϋ坐咬-2·酮 173 1300066
於得自製備例28 (4S)-4-苄基-3-[(2E)-3-(2,4_二氟笨基) 丙-2-稀醯基]],3_σ号唑啶_2_酮(46·38克,14〇毫莫耳)於二氣 甲烧(300毫升)之經攪拌之溶液内於室溫加入Ν-甲氧基_Ν_( 5二甲基矽烷基曱基)苄基胺(50.2毫升,210毫莫耳)。溶液冷 卻至-12C ’逐滴加入三氟乙酸(1〇5毫升)於二氣甲烷(1〇毫 升)之溶液。反應混合物溫熱至室溫及攪拌24小時,加入飽 和碳酸氫鈉溶液(180毫升)。分離各相,水相以二氣甲烷(18〇 愛升)萃取。有機萃取物經組合,以硫酸錢脫水,過渡及真 10空濃縮獲得粗產物殘餘物。殘餘物使用甲苯:曱基第三丁 基_(12 : 1),接著使用二氣曱烷··甲基第三丁基醚(19 ·· υ 作為洗提劑,藉管柱層析術純化,獲得標題化合物(其為第 二洗提出之非對映異構物),63.0克(49%)。 4 NMR (400MHz,CDC13) 5 2.75 (m,3Η),3.12 (t,1Η), 15 3·24 (m,2H),3.70 (q,2H),4.13 (m,2H),4.27 (q,1H),4.33 (m,1H0, 4.67 (m,1H),6.57 (m,1H),6.84 (t,1H),7.13 (m, 2H),7.16 (m,1H),7.24-7.41 (m,8H). 製備例30 〇S,4R)-l-苄某-4彳2 4_二氤茉某V比咯啶-3-羧酸 174 20 1300066
o' 三氟甲烷磺酸釤(6·32克,10毫莫耳)於室溫添加至得自 製備例29 (4S){节基冬{[(3S,4R)-1-节基_4_(2,4_二貌苯基) 吡咯啶基]羰基卜1,3-哼唑啶-2-酮(63克,13〇毫莫耳)於甲 醇(3 5 0爱升)之經授摔之溶液。反應混合物授掉μ小時,及 真空蒸發去除溶劑。加入二氯甲烷(290毫升),接著加入飽 和碳酸氫鈉溶液(14〇毫升),混合物攪拌15分鐘。所得沉澱 經過濾,以二氣甲烷(250毫升)及水(25毫升)洗滌。分離各 相,水層以二氯甲烷(2 X 40毫升)萃取。有機萃取物經組合 10 ,以硫酸鎂脫水,過濾及真空濃縮,獲得粗產物殘餘物懸 浮於溫熱環己烷(300毫升),且振搖至固體生成。讓混合物 於室溫放置24小時。固體經過濾,及以冷環己烷(150毫升) 洗滌。濾液經真空濃縮獲得所需化合物,38克(87%)。 lU NMR (400MHz? CDC13) δ 2.67 (t5 1Η)? 2.86 (m? 1Η)? 15 2.93 (t,1Η),3.04 (m,2Η),3.64 (s,3Η),3·65 (t,1Η),3.84 (m, 1H),6·72 (m,1H),6·80 (t,1H),7.23 (m,2H),7.29-7.38 (m, 5H).
[a]25D=-38 (c=0.55 MeOH) 製備例31 20 (3S,4RV4-(2,4-二氟茉基V比咯啶-3-羧醅甲酯 175 1300066
F Ο
氫氧化鈀(20%/碳,1克)添加至得自製備例30之 (3S,4R)_1-苄基-4-(2,4-二氟苯基)吼咯啶冬羧酸甲酯(1〇克 ,30毫莫耳)於乙醇(5〇毫升)於室溫之溶液。反應混合物於 5 50 psi氫化24小時,然後經雅玻席過濾,以乙醇(50毫升)洗 滌。溶劑經真空去除,獲得所需化合物,呈無色油,7.19 克(98%) 〇 !H NMR (400MHz,CD3OD) 5 2.60 (m,2H),2.91 (t,1H), 3·08 (q5 1H),3.31-3.44 (m,1H),3.50 (t,1H),3.63 (m,1H), 10 3·66 (s,3H),6.76 (m,1H),6.84 (m,1H),7.20 (d,1H). LRMS (El) 242 [MH+]· 製備例32 H4R)_4_(2,4-二氟苯基M-異丙基吼吸咬-3-瀚醯甲醢
15 一乙氧硼氫化鈉(132克,〇zz笔旲斗)及乙酸(235微 升,4.14毫莫耳)於室溫添加至丙酮(3〇4微升,々 Μ毫莫耳) 及得自製備例31之(38,4吵4-(2,4_二氟苯基卜各咬_3_魏酸 I酿u克’以毫莫耳)於二氣甲擊毫升)之溶液。所得混 二:小時’以二氯曱筆毫升)稀釋。加人碳酸氯納 “液(2 X戰升)接著加人食鹽水⑽升)。分離各相, 176 20 I3〇〇〇66 有機相以硫酸鎂脫水,過濾,真空去除溶劑獲得粗產物殘 餘物。殘餘物使用二氯曱烷:甲醇(99 : 1-98 : 2)作為洗提 劑,藉管柱層析術純化,獲得所需產物,^丨克彳狀❶/。)。 4 NMR (400MHz,CDC13) 51.10-1.13 (m,6H),2.48 (m,1H),2.72 (t,1H),3.00 (q,1H)5 3.05-3.12 (m,3H),3·65 (s,3H),3.83 (q,1H),6.73 (m,1H),6·82 (t,1H),7.37 (q,1H). LRMS (APCI)284 [MH+]. _製備例33 ijS,4R)-4-(2,4-二氟笨基)小異丙基吼p各唆_3_游酸
氫氧化鋰(171毫克,7.14毫莫耳)於室溫添加至得自製 備例32 (3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)小異丙基咄咯啶_3-羧酸 曱酯(1·01克,3.59毫莫耳)於四氫呋喃(1〇毫升)之溶液。反 應混合物攪拌3小時,真空去除溶劑。殘餘物溶解於水(2〇 15宅升)’以乙酸乙酯(2 X 20毫升)洗務。分離各相,水相以2Μ 水性鹽酸溶液(3.59毫升)酸化,以乙酸乙|旨(2〇毫升)萃取。 有機萃取物經組合,以硫酸鎂脫水及真空濃縮,獲得所需 產物,呈泡沫體,686毫克(71%)。 b NMR (400MHz,CD3〇D) (5 1.42 (m,6Η), 3·31 (m, 20 3Η),3·32 (m,1Η),3.57 (m,2Η),3·91 (m5 iH), 7 03 (t,2Η), 7.55 (m,1H)· LRMS (El) 270 [MH+]· 177 1300066
於18-冠-6 (30克,110毫莫耳),貳(2,2,2-三氟乙基)(甲 5氧魏基甲基)膦酸酯(6毫升,28毫莫耳)於四氫呋喃之溶液内 ’於-78°C加入六甲基二矽胺烷化鉀(〇·5Μ於甲苯)(50毫升, 25毫莫耳),接著加入2,4_二氟苄醛(4克,28毫莫耳)。反應 混合物於此溫度攪拌8小時,以24小時時間緩慢溫熱至室溫 。然後反應混合物倒入氣化銨飽和溶液(2〇〇毫升)内。分離 10 各相,有機相以硫酸鎂脫水,過濾及真空濃縮,獲得粗產 物殘餘物。殘餘物使用戊烷:乙酸乙酯(99 :卜98 : 2)作為 洗提劑’藉管柱層析術純化,獲得所需產物,呈無色油, 5·1 克(91°/。)。 4 NMR (400MHz,CDC13) 5 3.70 (s,3Η),6.05 (d,1Η), 15 6.80(m,lH),6.86(m,lH),6.97(d,lH),7.69(q,lH). LRMS (APCI) 199 [MH+] 製備例35 (ΙΖΙιΗ—2,4_二氤笑篡)雨稀醅
F 得自製備例34之(2Z)-3-(2,4-二氟苯基)丙烯酸甲酯(1 ·3 克,6.56¾莫耳)及1Μ氫氧化鋰(314毫克,131毫莫耳)於四 178 l3〇〇〇66 氣咬喃(51毫升)之溶液於室溫攪拌24小時。真空去除溶劑, 殘餘物溶解於水(1〇毫升”加入乙酸乙酯(2〇毫升)。分離各 相’水相以2M鹽酸溶液(3毫升)酸化至pH 2。水相以乙峻(2 x 3〇鼋升)萃取。此等有機萃取物經組合,以硫酸鎂脫水,過濾 及真空濃縮獲得所需產物,呈白色固體,1.03克(86%)。 lU NMR (400MHz? CD3OD) 5 6.09 (d5 1H)? 6.93 (m5 2H),6·97 (d,1H),7.66 (q,1H)· _製備例36 繁三丁其-4-(2,4-二氟茉基)吼咯啶_3-鉍醅
於得自製備35之(2Z)-3_(2,4-二氟苯基)丙烯酸(4〇〇毫克 ’ 2.17毫莫耳)及三氟乙酸(17微升,〇·2毫莫耳)於二氣曱烷 (1毫升)之經攪拌溶液内於〇°C以30分鐘時間加入得自製備 例23之N-(曱氧基曱基)-2_曱基善[(三曱基矽烷基)甲基]丙 15 胺(882毫克,屯35毫莫耳)。反應混合物溫熱至室溫,及 攪拌24小時。真空去除溶劑,生成之白色殘餘物以***(5 毫升)磨製,過濾出固體獲得所需產物,400毫克(65%)。 NMR (400MHz,CD3OD) 51.46 (s,9H),3.31 (s,1H), 3.59 (m,1H),3.69 (m,1H),3·78 (d,1H),3.89 (t,1H),3.97 20 (m,1H),6.93 (m,2H),7·41 (m,1H)· LCMS (APCI) = 284 [MH+]· 179 1300066 製備例37 (3S,4R)-4-a4_:氟笨基Μ-甲基咄咯啶-3-羧酸甲酯 、〇 "Ν
I 於得自製備例31之(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)吼咯啶-3· 5 羧酸甲酯(500毫克,2.07毫莫耳)及甲醛(155微升,2.07毫莫 耳)於二氯甲烷(20毫升)之溶液内,於室溫加入乙酸(188微 升,2.07毫莫耳),接著加入三乙醯氧硼氫化鈉(659毫克, 3.11毫莫耳)。反應混合物攪拌2小時,以二氯甲烷(10毫升) 稀釋,以飽和碳酸氫鈉溶液(40毫升)分溶。分離各相,有機 10 相以食鹽水(20毫升)洗滌,以硫酸鎂脫水,過濾及真空濃縮 ,獲得所需產物,呈無色油,288毫克(54%)。 lU NMR (400MHz? CDC13)(5 2.41 (s5 3H)? 2.68 (t? 1H)? 3.00 (m,2H),3.01 (q,1H),3.11 (m,1H),3.65 (s,3H),3.88 (m,1H),6.78 (m,1H),6.82 (t,1H),7.37 (m,1H)。 15 LRMS : m/z APCI+256 [MH+] 製備例38 (3R,4S)-3-a4-二氟茉基)-4-(「(3R,4R,5SV4彳4-氟茉基 )-4-羥基-3,5-二甲基哌啶-1-基1羰基丨咄咯啶-1-羧酸第三丁酯
180 1300066 得自製備例41之(3R,4s,5S)-4-(254-氟苯基)-3,5_二甲基 °辰啶-4-醇(265毫克,1.2毫莫耳),得自製備例53之 (3S,4R)_H第三丁氧羰基)-4-(2,4_二氟苯基)π比咯啶各魏酸 (〇·75毫克,ι·4毫莫耳)及三乙基胺(〇·48毫升,3·6毫莫耳) 5添加至二氯甲烷(25毫升)。經攪拌之懸浮液於氮下冷卻,逐 滴加入1-丙基膦酸環酐(50%於乙酸乙酯)(〇·67毫升,2毫莫 耳)。添加完成時,所得均質溶液又於室溫搜拌6小時。溶 液以10%碳酸鉀水溶液(3 x20毫升),檸檬酸3% (3 χ 50毫升 )洗滌,然後以硫酸鈉脫水及過濾。然後二氯甲烷經真空去 10除,粗產物化合物以乙酸乙酯:戊烷(10 : 90)至乙酸乙酯: 戊烷(40 : 80)梯度洗提,藉管柱層析術(矽氧)純化,獲得所 需產物,呈白色固體(529毫克)。 HNMR(CD3〇D,10毫克/毫升,400ΜΗζ)(幾何異構物 )’ 0.21-0.58 (m,6H),L46 (s,9Η),〇 8M 97 (m, 2Η),2 68 15 (m, 1Η),4.35 (m,1Η),2.93-3.91 (m, 7Η),4 31 (m, 1Η), 6.90-7.29 (m,5H),7·38·7·85 (m,2H) [a ]25d=-82.7 (c=0.3? MeOH)
製備你丨3 Q
F F
K二氟溴苯(4.45克,21毫莫耳)於乙謎(μ毫升)之溶 液於氮下冷輕抓。以㈣逐滴力^正丁細2.幾 己院)(8.10$升’獅莫耳)溫度維持低於_机。浪合物於 181 20 1300066 -78°C攪拌4小時。然後逐滴加入得自製備例14之(3R,4S)-1-苄基-3,5-二曱基哌啶-4-酮(5·90克,20毫莫耳)於***(25毫 升),溫度維持低於-65°C。混合物於J8°C攪拌1小時,然後 讓其溫熱至室溫。加入飽和氣化銨溶液(40毫升),混合物授 拌30分鐘。分離醚層,以水(3 X 50毫升)洗滌,以硫酸鈉脫 水,過濾然後蒸發至乾。粗產物溶解於甲醇(1〇〇毫升),溶 液於5〇psi及5〇C以2〇%把/碳鼠化18小時。混合物經希萊特 過據’滤液經蒸發至乾。粗產物由乙腈再結晶,獲得所需 產物,呈固體,1.58克(24%)。 iH NMR (400MHz,CD3OD) 5 0.60 (d,6H),2.21 (m, 2H)5 3.10 (m? 4H)? 7.38 (d? 4H)5 7.38 (d5 2H)5 7.05-7.20 (m5 1H),7.25 (m,1H),7.30-7.50 (m,1H) LRMS : m/z APCI+ 242 [MH+] 製備例40 迦 4s,5SH·节基-4-(4-氟
182 1300066 ,然後讓 將溫度維持低於-65。(:。混合物於-78。(:攪掉丨小時 其溫熱至室溫。加入飽和氣化銨溶液(4〇毫升),混合物攪拌 3〇分鐘。有機相經分離,以水(3 x 5〇毫升)洗滌,以硫酸納 脫水,過濾然後蒸發至乾。粗產物未經進一步純化即供使 H NMR (400MHz,CD3ODM〇.5l (d, 6H),2 18 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.65 (s, 2H), 7.12 (m,2H),7.35 (m,7H)
LRMS (APCI) 314 [MH+] 〇 製備例41 [3R,4s,5S)-4_(4-氣笨基)-3,5-二甲某岭〇 定·4_ 醇
得自製備例4〇之(3R,4s,5S)-l-节基_4_(4-氟苯基)·3,5_ 二甲基°底唆:4-醇(5.0克,16毫莫耳)於甲醇(1〇〇毫升)之溶液 於50psi及50 C以20%把/奴(1 · 1克)氮化1 §小時。然後混合物 經希萊特過濾,濾液經蒸發至乾。粗產物由乙腈再結晶, 獲得所需產物,呈固體(3.8克) 4 NMR (400MHz,CD3OD) 5 0.54 (d,6H),2.18 (m, 2H),2.85 (m,4H),7.05 (m,2H),7.20-7.45 (m,2H) LRMS (APCI) 224 [MH+] 〇 製備例42 HR,5S)-l-(4-甲氧基苄某)-3,5-二〒某被啶-4-酮_ 183 13〇〇〇66
1M鹽酸溶液(69毫升)添加至得自製備例12之2,扣二甲 二 基酮基戊二酸二甲酯(69.6毫克,344毫莫耳)及4-甲氧基 I 5 f基胺(44·81毫升,3料毫莫耳)於甲醇(1.8升)之溶液。加入 '5甲醛37%水溶液(56·8毫升,760毫莫耳)。溶液於室溫攪拌 鲁 72小時,然後蒸發至乾。粗產物丨_(4_甲氧基苄基)^,孓二甲 基-4-酮基-哌啶二綾酸,二甲基酯(126·2克)添加至ιμ鹽酸 /合液(1735毫升),混合物回流加熱24小時。反應混合物冷卻 至10C,緩慢加入2〇 wt。/。氫氧化納水溶液(4〇〇毫升,2 〇莫 10耳)。混合物以二氣甲烷(4 X 400毫升)萃取。組合有機萃取 物瘵發至乾,獲得粗產物呈淺褐色油,粗產物之 示6 : 1順:反混合物。部分粗產物非對映異構物混合物(15 克)使用自動層析純化系統純化,該系統係採用正相瑞迪賽 矽氧卡匣管柱(330克),溶劑流速1〇〇毫升/分鐘,以環己烷/ Φ 15乙酸乙酯乙酸乙酯線性梯度35分鐘,3-14%乙酸乙酯 * 線性梯度10分鐘洗提,以14%乙酸乙酯完成洗提。如此製 造之純順式異構物,呈灰黃色油,其於放置時固化(1〇·2克 # ^ ,99%+藉LCMS測定)。 Λ ' 4 NMR (400MHz,CD3OD)5 0.91 (d,6Η),2.02 (m, 2〇 2H),2.75 (m,2H),3.18 (m,2H),3.58 (s,2H),3.95 (s,3H), 6.85 (d5 2H)? 7.25 (d? 2H) LRMS (APCI) 248 [MH+]。 184 1300066 製備例43 氣苯羞)_^^基喩唆_4_醇
4-氣碘苯(4.6克,25¾莫耳)於無水***(2〇〇毫升)之溶 * 5液於氮下冷卻至_78°C。逐滴加入正丁基鋰(2.5M於己烷 )(15.2笔升,20毫升),將溫度維持低於_65它。混合物於_78 C攪拌2小時,||其溫熱至室溫。然後4_氣苯絲溶液逐滴 添加至得自製備例42之(3R,5S>H4_甲氧基节基>3>二曱 基哌啶-4-酮(5.0克,20毫升)於***(25毫升)於—^艽之溶液 10 。混合物又於J8°C攪拌2小時,然後讓其溫熱至室溫。混 合物以飽和氣化銨(5〇毫升)淬熄。有機相經分離,以水(3 χ 50毫升)洗滌。以硫酸鈉脫水,過濾,然後蒸發至乾,獲得 粗產物中間物。此粗產物溶解於無水二氣曱烷(15〇毫升” 加入三乙基胺(4.0毫升,29毫莫耳),溶液於氮下冷卻至〇t: | 15 。逐滴添加氣甲酸氯乙酯(3·21毫升,30毫莫耳)至經攪拌 之溶液,添加完成時,混合物又於室溫授掉3小時。 - 然後混合物以10%碳酸鈉水溶液(3 X 25毫升)洗、條,以 〆 硫酸鈉脫水及蒸發至乾。粗產物殘餘物於甲醇(15〇毫升)回 」 流加熱3小時,真空蒸發去除溶劑。殘餘物溶解於二氣甲 20烧(100毫升),加入固體碳酸鉀(5克),非岣質混合物擾摔i 小時。過濾去除固體碳酸鉀,濾液經蒸發至乾。然後粗產 物由乙腈再結晶,獲得期望產物,呈細小白色針晶(39〇 克)。 185 13〇〇〇66 1h NMR (400MHz,CD3OD) δ 〇·60 (m,όΗ),2·25 (m, 2H),3.10 (m,4H),7.38 (d,2H),7·55 (m,4H) LRMS (APCI) 240 [MH+]。 製備例44 (3&,48,58)-4-(2,6-二氣笨基)-3-5--甲单口灰口定-4-醇
Ϊ 第三丁基鋰(1.7M於戊烷)(9.62毫升,16.4毫莫耳)逐滴 添加至於-78°C 2,6-二氯溴苯(3.0克,15·5毫莫耳)之經攪拌 溶液。溶液又於-78°C攪拌3小時。然後逐滴加入製備例14 10之(3R,5SH_苄基-3,5-二甲基-旅咬冰酉同(2.16克,12毫莫耳) 於***(30毫升)之溶液,將溫度維持低於。混合物於 _78°C攪拌1小時,然後讓其溫熱至室溫隔夜。加入飽和氯 化銨溶液(20毫升),混合物攪拌30分鐘。有機相以水(3 χ 5〇 耄升)洗條,以硫酸鈉脫水。真空蒸發去除溶劑,殘餘物溶 15解於甲醇(100毫升),溶液氫化(50psi及50°C於20%鈀/碳)18 小時。混合物經希萊特過濾,濾液經蒸發至乾。粗產物由 乙腈再結晶,獲得所需產物(1.78克),呈細小白色針晶。 4 NMR (400MHz,CD3OD)(幾何異構物)6 0 60 ⑷ 6H),2.21 (m,2H),3·1〇 (m,4H),7·38 (m,3H),7.05-7.20 (m 20 1H),7.25 (m,1H),7.31-7.50 (m,1.20H)
LRMS (APCI) 242 [MH+]· 製備例45 (3R,4s75S)-4-(31L^基)甲氧某芏基甲 I 186 1300066 呢啶-4-醢
正丁基鋰(2·5Μ於己烷)(7.2毫升,18毫莫耳)於_78。(:遂 滴添加至3-氟碘苯(1.91克,8.0毫莫耳)於無水***(10毫升) 5 之經攪拌之溶液。混合物於-78°C攪拌3小時,然後逐滴加 入得自製備例42之(3R,5S)-l-(4-甲氧基苄基)-3,5·二甲基吸 啶-4_酮(1.85克,7·5毫莫耳)於***(1〇毫升),溫度維持低於 -60°C。然後讓混合物溫熱至室溫。加入飽和氯化銨溶液(25 毫升),混合物攪拌30分鐘,分離有機相。有機相以水(3 x 5〇 10 毫升)洗滌,以硫酸鈉脫水,過濾,及真空蒸發去除溶劑。 由乙酸乙酯:環己烷再結晶,獲得所需產物(2.88克)。 lU NMR (400MHz? CD3OD) ά 0.51 (d? 6Η)? 2.18 (m? 2Η),2·35 (m,2Η),2.71 (m,2Η),3·58 (s5 2Η),3·65 (s,3Η), 7.12 (m,3H),7.35 (m,5H) 15 LRMS (APCI) 344 [MH+] 〇 製備例46
(3R,4s,5SV4-(3-氟茉基V3,5-二甲某哝啶-4_醢
得自製備例45(3R,4s,5S)-4_(3-氟笨基甲氧基苄 20 基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇(2.5克,7·3毫莫耳)於甲醇(25毫升) 之溶液氫化(50psi及50°C以20°/。鈀/碳)18小時。混合物經希 187 1300066 萊特過濾,濾液經蒸發至乾。粗產物由乙腈再結晶,獲得 標題化合物(1.52克)。 NMR (400MHz,CD3〇D) 5 〇·59 (d, 6H),2.10 (m, 2H),2.85 (m,5H),6.95 (m,1H),7.35 (m,2H) LRMS (APCI) 224 [MH+]
製備例47 QR,4s,5S)-l-苄基-4-(4-甲氣某苯篡V3,5-二甲基咬啶 -4-醇
10 第三丁基鋰(h7M於戊烷)(33.0毫升,56毫莫耳)於氮下
添加至無水***(20毫升),冷卻至_78°c。逐滴添加4-曱氧 基碘苯(6.89克’ 29毫莫耳)於無水***(25毫升)之溶液至第 三丁基鋰溶液,將溫度維持於-78°C至-60°C間。添加完成時 ,混合物又於-78°C攪拌30分鐘,然後讓其溫熱至室溫。然 15後所得4_甲氧基苯基鋰溶液逐滴添加至得自製備例14之 (3R,5S)-1-苄基-3,5-二甲基哌啶酮(4 〇克,π毫莫耳)於無 水***(70毫升)於-78°C之溶液。混合物於-78QC攪拌2小時 ,然後讓其溫熱至室溫。逐滴加入飽和氯化銨(2〇毫升),混 合物攪拌30分鐘。有機層經分離,以水(3 χ ι〇〇毫升)洗滌, 2〇以硫酸鈉脫水及蒸發至乾,獲得粗產物,粗產物由環己烷/ 乙酸乙S旨再結晶’獲得純產物(7.1克)。 ]H NMR (400MHz? CD3〇D) 5 0.51 (d? 6H)5 2.12 (m? 2H),2·25 (m,2H),2·61 (m,2H),3.58 (s,2H),3.78 (s,3H), 188 1300066 6.85 (m,3H),7·25 (m,6H) LRMS (APCI) 326 [MH+] 製備例48 (3R,4s,5SV4-(4-曱乳基本基)-3,5-二甲基p底p定-4_醇
得自製備例47之(3R,4s,5S)-l-苄基-4-(4-曱氧基苯基 )-3,5_二甲基°辰°定-4-醇(7.1克,21毫莫耳)於曱醇(1〇〇毫升) 之溶液以鈀/碳(1.0克)(50psi及50。〇氫化18小時。混合物經 希萊特過滤,濾液經蒸發至乾,獲得粗產物。由乙腈再結 晶,獲得所需化合物(3.1克),其未經進一步純化即供直接 使用。 H NMR (400MHz, CD3〇D) δ 0.52 (d? 6Η)5 2.00 (m5 2Η),2·68 (m,4Η),3·78 (s,3Η),6.82 (d,2Η),7.20-7.60 (m, 2H) LRMS (APCI) 235 [MH+] 製備例49 (jg^4s,5S)-4-(2,4-甲氧基苯基
2,4-二氟溴苯(4.51克,22毫莫耳)於***(2〇毫开)之溶 液於氮下冷卻至-78°C。以攪拌逐滴加入正丁基:(2.5]^於 己烷)(8.40毫升,21毫莫耳),將溫度維持低於=5。匸。浪合 189 1300065 物於-78 °C攪拌4小時。然後逐滴加入得自製備例14之 (3R,5S)-1-苄基_3,5-二甲基哌啶酮(6.00克,19毫莫耳)於 乙_(25毫升),將溫度維持低於-65°C。混合物於_78°C攪拌 1小時’然後讓其溫熱至室溫。加入飽和氯化銨溶液(4〇毫 升)’此合物授拌3〇分鐘。醚層經分離,以水(3 x 5〇毫升) 洗滌,以硫酸鈉脫水,過濾,然後蒸發至乾。產物溶解於 曱醇(100毫升)溶液經氫化(50psi及50°C以20%鈀/碳)18小時 。混合物經希萊特過濾,濾液經蒸發至乾。粗產物由乙腈 再結晶’獲得所需產物(1·78克),呈細小白色針晶。 lR NMR (400MHz? CD3OD) 5 0.60 (d? 6H)5 2.21 (m? 2H),3·10 (m,4H),7.38 (d,2H),7.05-7.20 (br,1·〇〇Η),7·25 (m,1H),7.31-7.50 (m,ι·2〇Η) LRMS (APCI) 242 [MH+] 製備例50 二甲某-4-吡咯啶-3-其^^^
3-溴吼啶(2·4毫升,25毫莫耳)於無水***(2毫升)之冷 溶液於-78°C添加至正丁基鋰溶液(2·5Μ於己烷)(1〇毫升,乃 耄莫耳)。反應混合物攪拌1小時。得自製備例丨4之(3 R,5 s ) _ i _ 20苄基_3,5-二甲基哌啶_4_酮(5·42毫克,25毫莫耳)於四氫呋喃 (2毫升)之溶液於-78X:添加至其中,反應混合物攪拌丨小時 。讓反應溫熱至-20°C,加入飽和氯化銨溶液(1〇毫升),所 得混合物於室溫攪拌24小時。懸浮液經過濾,固體以*** 190 1300066 (4x50毫升)洗滌。固體再度溶解於二氯曱烷:曱醇(90: 10) ,溶液以食鹽水洗滌。分離各相,有機相以硫酸鎂脫水, 過濾及真空濃縮,獲得所需產物,4.35克(61%)。
b NMR (400MHz,CDC13) : 5 =0.56 (d,6H),2.07-2.43 5 (br5 4Η),2·79 (br,2H),3.63 (br,2H),7.25-7.46 (m,5H),7.65 (br,1H),7·84 (br,1H),8.47 (d,1H),8.68 (br,1H) LRMS (APCI+)= 297 [MH+] 製備例51 (3R,4s,5SV3,5-二曱基-4-吼咯啶-3-基哌啶-4-醇
得自製備例50之(3R,4s,5S)-l-苄基-3,5-二甲基-4·-比咯 啶-3-基哌啶-4-醇(3.0克,10.12毫莫耳)及20 wt%氫氧化鈀/ 碳(0.45克)於乙醇(50毫升)之混合物於40°C及40 psi氫化14 小時。然後反應混合物經雅玻席過濾,濾液經真空濃縮獲 15 得所需產物,呈灰白色泡沫體,2.05克。
]H NMR (400MHz? CDC13) : 5=0.57 (d? 6H)? 2.12 (m? 2H),2.81 (t,2H),2.94 (m,2H),7.27 (m,1H),7.51-7.99 (br, 1H),8.48 (d,1H),8.67 (br,1H) LRMS (APCI+)= 207 [MH+] 20 製備例52 (38,41〇-4-(2,4-二氟笨基)吼咯啶-1,3-二羧酸1-第三丁 酯3-甲酯 191 1300066
於得自製備例30之(3S,4R)-1-节基-4-(2,4-二氟苯基)咄 咯啶-3-羧酸甲酯(1.0克,3.01毫莫耳),1-甲基環己烷-1,4- 二烯(1.25毫升,11.12毫莫耳)及二碳酸二-第三丁酯(0.72克 5 ,3.31毫莫耳)於乙醇(10毫升)之溶液内於室溫加入氫氧化 鈀/碳(0.1克)。所得混合物回流加熱4小時,冷卻至室溫, 經雅玻席過濾。濾液經真空濃縮獲得粗產物殘餘物,其分 溶於乙酸乙酯(80毫升)及10%檸檬酸溶液(5毫升)。分離各相 ,有機層以食鹽水(60毫升)洗滌,以硫酸鎮脫水,過濾·及真 10 空濃縮,獲得所需產物,呈無色油940毫克。 lU NMR (400MHz? CDC13) δ 1.40 (s? 9Η)? 3.14-3.25 (m? 1Η),3.25-3.40 (m,1Η),3·48_3·59 (m,4Η),3.68-3.89 (m, 3H),6.71-6.82 (m,2H),7.15 (m,1H) LRMS (APCI) 242 [MH+-BOC+l] 15 製備例53 (3S,4RV1_(第三丁氣羰基二氟苯基)吼咯啶-3-羧酸
氫氧化鋰(130毫克,23.5毫莫耳)逐滴添加至得自製備 192 1300066 例52之(3S,4R)_4_(2,4-二氣苯基)吼咯啶],3_二羧酸第三 丁酉曰3-甲酯(930毫克,2.72毫莫耳)於四氫吱喃(1〇毫升)於室 溫之經擾拌之溶液。反應混合物授拌48小時,真空濃縮,以 水(15毫升)稀釋。分離各相,水相以乙酸乙酯(丨χ 25毫升)萃 5取。水層以观鹽酸溶液(2.7毫升)酸化,又以乙酸乙酯(2 χ 4〇 耄升)萃取。組合有機萃取物以硫酸鎂脫水,過濾,真空濃縮 及與二氯甲烷共沸蒸餾,獲得所需產物775毫克(87%)。 !H NMR (400MHz5 CDC13) ά 1.45 (s5 9Η)5 3.23-3.46 (m? 2Η),3.56-3.65 (m,1Η),3.74-3.93 (m,3Η),6.75-6.87 (m, 10 2H),7.20 (m,1H) LRMS (APCI) 228 [MH+-BOC+l] LRMS (APCI-)= 326 [M-l] 製備例54 (3R,4S)-3_(2,4-—二氟笨基)-4-{|Y3R.4R,5SV4-錄篡 15 =曱基-4-p辰咬-2-基旅咬-1 -基1鐵基丨p比略。定—1 _魏酸第三丁
得自製備例74之(3R,4s,5S)-3,5-二甲基比ο定_2-基°辰 °定-4-醇(835毫克,4毫莫耳),得自製備例53之(38,411)小( 20 第三丁氧羰基)-4-(2,4-二氟苯基)吼咯啶-3·羧酸(1.32克,4 耄莫耳),1-(3-二曱基胺基丙基)-3-乙基甲二醯甲胺鹽酸鹽 (776毫克,4毫莫耳)及1-羥基苯并***水合物(62毫,〇·4毫 193 l3〇〇〇66 莫耳)於四氫呋喃(2〇毫升)之溶液於室溫攪拌2〇小時。真空 除/合劑,粗產物殘餘物分溶於水(15毫升)與乙酸乙酯(15 、升)刀離各相,有機相以飽和碳酸氫鈉溶液(15毫升)洗 1、乂邊鎂脫水,過濾及真空濃縮,獲得粗產物殘餘物 。殘餘物藉管柱層析術,使用乙酸乙s旨:錢(Hi 二〇)作為洗提劑純化,獲得所需產物,呈白色泡沫體⑽ 耄克(43%)。 4 NMR (400MHz,CDC13)(幾 & m 1成何異構物)5 0.27-0.52 6H),1.46 (s,9H),0.81-1.97 (m,2H、ο , 10 15 (H),2.68 (m? 1H)? 2.93-3.24 (m5 2H)5 3.38-4.14 (m? 7H)? 4.41 (m . ,1H),5.50 (m,1H) 6 82 (m,1H),6.87-7.36 (m,3H),7.71 (m m、 ,· (m,1H),8.47 (m,1H). LRMS (APCI) 516 _+]· 1備例55 三苯基哌啶i 三丁酉旨 ^
則寻自製備例53之(3S,4R)七(第三丁氧縣m-(2,4-二 氟苯基h比咯啶·3_羧酸(1000毫克,1古& 3宅莫耳),得自製備例16 之(3R,4s,5S).3,5·二甲基_4•苯基以_4都22毫克⑽毫 莫耳)及三乙基胺(观微升,G.73毫莫锁乙酸乙酯(10毫升 )之溶液内,於ot加入!-丙基膦酸環野(5〇%於乙酸乙醋 194 20 1300066 )(1.5毫升’ 2.54毫莫耳)’所得溶液於室溫攪拌24小時。反 應混合物以乙酸乙_(7〇毫升)稀釋,加入飽和碳酸钟溶液Ο X 5〇毫升),接著加入10%擰檬酸溶液(1 X %毫升)。分離各 相,有機相以食鹽水(1 X 50毫升)洗滌,以硫酸镁脫水,過 5滤及真空濃縮獲得粗產物殘餘物。殘餘物藉管柱層析術純 化’使用乙酸乙醋:戊烧(10 : 9(M0 : 60)作為洗提劑,獲 得所需產物’呈白色泡珠體,560毫克(43%)。 4 mm (棚麻,CDCi3)(幾何異構物⑽4i_〇 62 (m, 6H),0.94-L24 (m,1H),M7 (s,9H),丄 65 2 〇7 ㈣ ih), 10 2.59-3.02 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.40-4.15 (m, 7H), 4.42 (d, 1H), 6.76-6.85 (m, 2H), 7.16-7.41 (m, 6H) LRMS (APCI) 515 [MH+]. 製備例56 曱基咬啶 (3R,4Sil_ 苄基-41 而其^
15 於得自製備例14之(3R,5SM_节基_3,5_二甲基^辰咬_4_ 酮(500¾克2.3毛莫耳)之溶液内加入異丙基鐘(〇.彻於戊 烷)(3.6宅升’ 2.53毫莫耳)。反應混合物於_78。〇搜拌丨小時 ,然後缓慢溫熱至(TC ’又於此溫度攪拌3〇分鐘。然後於 20 -贼加入飽和氯化銨溶液(6毫升)。反應混合物分溶於乙酸 乙醋(6毫升)及水(6毫升)。分離各相,水相以乙酸乙醋(6毫 升)萃取。組合有機萃取物以硫酸鎂脫水,過濾及真空去除 溶劑,獲得粗產物殘餘物。殘餘物藉管柱層析術純化,使 195 1300066 用二氣甲烷:曱醇:0.88銨(100 : 0-99 : 1-96 : 4 : 0.4)作洗 提劑,獲得所需產物,244毫克(41%)。 lU NMR (400MHz? CDC13) δ 0.82 (d? 6Η)5 0.99 (d? 6Η)? 1.88-2.03 (m,4Η),2.08 (m,1Η),2·48 (m,2Η),3.45 (m,2Η), 5 7.19-7.34 (m? 5H) j LRMS (APCI) 262 [MH+],244 [MH+-H20] Γ 製備例57 (3R,4s,5S)-4-異丙基-3,5-二甲基哌啶-4-醇
10 得自製備例56之(3R,4S)-1-苄基-4異丙基-3,5-二曱基哌 啶-4-醇(1.42克,5.44毫莫耳)及氫氧化鈀/碳(210毫克)於乙 醇(25毫升)之溶液於40°C及40 psi氫化24小時。反應混合物 經雅玻席過濾,以乙醇(25毫升)洗滌。濾液經真空濃縮,獲 得粗產物殘餘物,由乙腈再結晶,獲得所需產物,呈褐色 15 針晶390毫克(42%)。 lU NMR (400MHz? CDC13) 5 0.83 (d? 6H)? 0.99 (d? 6H)? 1.74 (m5 2H)5 2.08 (m5 1H)5 2.64 (m5 4H) LRMS (APCI) 172 [MH+]. 製備例58 20 (311,45,58)-1-苄基-3,5-二甲基-4-丙基哌啶-4-醇
196 1300066 於得自製備例19之(3R,5S)-1-苄基-3,5-二甲基哌啶_4 酮(1.0克,4·6毫莫耳)於四氫呋喃(7毫升)之經授拌之溶、夜内 於-78°C加入丙基氯化鎂(2Μ於***)(7.5毫升,15毫莫耳) 反應混合物攪拌1小時,加入飽和氯化銨溶液(20毫升),τ 5合物缓慢溫熱至室溫。反應混合物以乙酸乙酯(4〇毫升)稀釋 ,分離各相。水相以乙酸乙酯(丨X 40毫升)萃取。有機萃取 物經組合,以硫酸鎂脫水,過濾及真空濃縮,獲得粗產物 殘餘物。殘餘物藉管柱層析術純化,使用二氣甲燒··甲醇 :0.88銨(98 : 2 : 0-95 : 5 : 0.5)作為洗提劑,獲得所需產物 10 ,790 毫克(66%)。 . lU NMR (400MHz? CDC13) δ 0.80 (d5 6Η)? 0.90 (t? 3Η) 1.20 (m5 2H)? 1.51 (m, 2H)? 1.87 (m, 2H)? 2.04 (m, 2H)? 2.54 (m,2H),3.47(m,2H),7.19-7.36(m,5H)· LRMS (APCI) 262 [MH+],244 [MH+-H20]· 15 製備例59 (3R,4s,5SV3.5-二甲基-4-丙某喩啶-4-醢
得自製備例58之(3R,4s,5S)-l-苄基-3,5·二曱基-4-丙基 哌啶-4-醇(780毫克,3毫莫耳)及氫氧化鈀(20%/碳,130毫 20 克)於乙醇(10毫升)之溶液於4〇°C及40 psi氫化24小時。反應 混合物經雅玻席過濾,以乙醇(1〇毫升)洗滌。濾液經真空濃 縮,獲得所需產物,504毫克(98%)。 197 1300066 iH NMR (400MHz,CDC13): 5 0.80 (d,6H),0·91 (t 3h) 1.21 (m,2H),1.50 (m,2H),1.70 (m,2H),2.70 (m,5H) ’ LRMS (APCI) 172 [MH+]· 製備例60 【31^,48,58)-1-卞基-4-環丙基-3,5-二曱某。和吟1^^
於得自製備例l9之(3R,5S)小苄基-3,5-二甲基呢―4 酉同(1.0克,4.6¾莫耳)於四氫吱喃(8毫升)之經攪拌之溶、夜内 ’於加入溴(環丙基)鎭(〇·5Μ於四氫呋喃)(28亳升,14 10毫莫耳)。反應混合物攪拌2小時,加入飽和氣化錄溶液(4〇 宅升)’混合物緩丨艾溫熱至室溫。反應混合物以水(40毫升) 稀釋,分離各相。水相以乙酸乙酯(2x60毫升)萃取,有機 萃取物經組合,以硫酸鎂脫水,過濾及真空濃縮,獲得粗 產物殘餘物。殘餘物藉管柱層析術純化,使用二氯曱烷: 15甲醇:(1⑻:0-96 : 4)作為洗提劑,獲得所需產物,呈無色 液體780毫克(65%)。 4 NMR (400MHz,CDC13) 5 0.35 (m,4H),0.52 (m,1H), 0.90 (d,6H),1.95 (m,4H),2.56 (d,2H),3.50 (s,2H), 7.20-7.37 (m? 5H) 2〇 LRMS (APCI+)=260 [MH+]? 242 [MH+-H2〇]. 製備例61 (1R,4s,5SV4-環丙某-3.5_二甲基喩啶-4-醇 198 1300066
得自製備例60之(3R,4s,5S)小苄基冰環丙基-3,5-二曱 基哌啶-4-醇(780毫克,3毫莫耳)及氫氧化鈀(2〇%/碳)(14〇 毫克)於乙醇(10毫升)之溶液於40。(:及40 psi氫化24小時。反 5 應混合物經雅玻席過濾,以以醇(10毫升)洗條。濾、液經真空 濃縮,獲得所需產物,480毫克(94%)。 H NMR (400MHz5 CDC13) δ 0.35 (m? 4Η), 0.55 (m5 1H)? 〇·92 (d, 6H),1.72 (m,2H),1.84 (m,1H),2.65 (m,4H) LRMS (APCI+)=170 [MH+],152 [MH+-H20]· 10 製備例62 (3R,4R)-4_(2,4-二氟笨基)_l_甲某口比味喷二轉醉
- 於得自製備例37之(3S,4R)_4-(2,4-二氟苯基)_丨_曱基吡 * 咯啶羧酸甲酯(8〇〇毫克,3.13毫莫耳)於四氫呋喃(1〇毫升 ;15 )之浴液内’於室溫加入氫氧化鋰(150毫克,6.27毫莫耳)。 I 反應混合物攪拌2小時,真空濃縮溶劑。粗產物殘餘物溶解 於水(20毫升),及以乙酸乙醋(2 x 20毫升)分溶。分離各相 ,水相以2M鹽酸溶液(3.13毫升)酸化。水相經蒸發,殘餘 物與甲苯(6 X 20毫升)共沸蒸餾’獲得油狀殘餘物(1〇〇〇毫克 2〇 )’其未經進一步純化即用於隨後步驟。 199 1300066 4 NMR (400MHz,CD3OD) (5 3·05 (s,3H),3.41 (m,1H) 3·50-3·81 (m,3H),3.91 (m,3H),7.06 (m,2H),7.62 (m 1H) LRMS (APCI+) : 242 [MH+] LRMS (APCI-) : 240 (M-l) 製備例63 (3R,4S)-3-(2,4-二就笨基二華匕
10 得自製備例兄之(3S,4R)-l-(第三丁氧羰基M_(2,4•二氣 苯基)吼咯啶-3-羧酸(160毫克,0.49毫莫耳)及得自製備例% 之(3R,4S)-3-(2,4-二氟苯基)-3,5-二曱基旅咬-4-醇(1〇〇毫克 ’ 0.42毫莫耳),:[_丙基膦酸環酐(50%於乙酸乙酯)(244微升 ’ 0.41毫莫耳)及三乙基胺(120微升,〇·82毫莫耳)於二氯甲 15 烷(2毫升)之溶液於室溫攪拌16小時。反應混合物以二氣甲 烷(20毫升)稀釋,加入飽和碳酸鉀溶液(2 X 20毫升)。分離各 相’有機相以食鹽水(20毫升)洗滌,以硫酸鎂脫水,過濾及 真空濃縮,獲得所需產物,呈白色泡沫體257毫克(77°/〇)。 4 NMR (400MHz,CD3OD)(幾何異構物)5 0.44-0.61 20 (4 X d,6H),1.47 (s,9H),2.59 (t,2H),3.10 (m,2H), 3.51-3.91 (m,6H),4.44 (d5 2H),6.82 (m5 2H),6.90 (m,iH), 7.07-7.15 (m,3H)· 200 1300066 LRMS (APCI+) : 551 (MH+) 製備例64 (3R,4s,lg)-l二苄基-3,5-二甲其-4-丨44三氟曱基)笨基1哌 咬-4-醇
標題化合物係遵照類似製備例4〇所述程序而由製備例 14之(3R,5S)-1_苄基-3,5-二甲基-哌啶-4-酮及4-溴-三氟曱苯 ,以33%產率製備,但化合物額外使用戊烷:乙酸乙酯(4 • 1)作為洗k劑’精官柱層析術純化。 lU NMR (400MHz? CDC13) δ 0.54 (d? 6Η)5 1.58 (s? 1Η)5 2.12 (t,2Η),2·24 (m,2Η),2.71 (dd,2Η),3.55 (s,2Η), 7.27-7.36 (m, 7H),7.59 (d,2H). LRMS (APCI) 364 [MH+] 製備例65 {3R,4s,5S)-3,5-二曱基三氟曱基)笨基1°底。定-4-醇
得自製備例64之(3R,4s,5S)-l-苄基-3,5-二曱基-4-[4-( 三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇(527毫克,1.45毫莫耳),20%鈀/ 碳(65毫克)及二氫甲苯(570微升,5.4毫莫耳)於乙醇(10毫升 20 )之混合物回流加熱3小時。反應混合物經雅玻席過濾、,以 201
1300066 乙醇(100毫升)洗滌。真空去除溶劑,獲得所需化合物,呈 褐色泡沫體501毫克(87%)。 ]H NMR (400MHz? CDC13) δ 0.53 (d? 6Η)? 1.74 (s? 2Η)? 2.07 (m,2Η),2·73 (t,2Η),2·91 (dd,2Η),7.26-7.70 (m,4Η). LRMS (APCI) 274 [MH+] 製備例66 (3R,4SV3-(2,4-二氟茉基)-4_(K3R,4r,5SV4-羥基-3,5-二 甲基-4·「4-(三氟甲基)苯基1哌啶-1·基}羰基V比咯啶-1·羧酸 第三丁酯
標題化合物係遵照類似製備例38所述程序,而由製備 例53之(3 S,4R)-1 -(第三丁氧羰基)-4-(2,4-二氟苯基)吼咯啶 -3-羧酸及製備例65之(311,43,58)-3,5-二甲基-4-[4-(三氟甲 基)苯基]哌啶-4-醇而製備,94%產率。 4 NMR (400MHz,CDC13)(幾何異構物)5 0.43-0.60 (m, 6H),1·46 (s,9H),2.63 (m,2H),3.14 (m,2H),3.45-3.90 (m, 6H),4·44 (d,2H),6.82 (m,2H),6.86 (m,1H),7.16-7.32 (m, 2H),7.58(m,2H)· LRMS (El) 583 [MH+] 製備例67 (38,4幻-4-(4-氯笨基>比咯啶-1,3-二羧酸-1-第三丁酯3- 甲酯 202 1300066
於得自製備例26之(3S,4RH作氯苯基)吼口各唆各羧酸 甲酉旨鹽酸鹽(870毫克,2.8毫莫耳)及三乙基胺(78〇微升,5·6 毫莫耳)於二氯曱烷(5毫升)之溶液内,加入二碳酸二-第三 5 丁a旨(6ΐο毫克,2·8宅莫耳)於二氯曱烧(5毫升反應混合物 攪拌2〇小時,以乙酸乙酯(5〇毫升)稀釋。分離各相,有機相 以5%杯檬酸溶液(3 X 20毫升)及食鹽水(丨χ 2〇毫升)洗将。 有機相以硫酸鎂脫水,過濾及真空濃縮,獲得所需產物, 呈無色油,定量產率。 10 !H NMR (400MHz? CDC13) δ 1.45 (s5 9Η)? 3.07-3.25 2Η),3.36 (m,1Η),3·58 (m,1Η),3.63 (s,3Η),3.85 (m5 2H) 7.17 (d,2H),7.29 (d,1H) LRMS (APCI) 340 [MH+],240 [MH+-BOC+1] 盤備例68 15 (3S,4R)-l-(第三丁氫耧基)-4-(4-氣笨某V比略嘧 ci
N 人 於得自製備例67之(3S,4R)-4-(4-氯苯基)吼咯啶-i,3、二 羧酸-1-第三丁酯3-甲醋(0.98克,2.88毫莫耳)於四氫呋。南(8 203 1300066 毫升)之溶液内,於室溫加入氫氧化鋰(0.21克,8.64毫莫耳) 。反應混合物檟:掉24小時’真空蒸發去除溶劑。粗產物殘 餘物溶解於水(8毫升),加入1M鹽酸溶液(8.65毫升)。懸浮液 以二氣甲烷(2x40毫升)萃取,有機相以硫酸鎂脫水,過濾及 5真空濃縮,獲得所需產物,呈白色固體,705毫克(75。/0)。 ^NMR (400MHz? CDC13)5 1.45 (s? 9H)? 3.17 (m? 1H)9 3.36 (m,1H),3.61 (m, 2H),3.88 (m,2H),7.18 (d,2H),7.29 (d,2H) LRMS (APCI) 226 [MH+-BOC+1] 10 LRMS (APCI-) = 324 [M-l] 製備例69 (3R,4S)-3-(4-氪苯基 ν4-{Γ(3Κ^4ϊ\5!^)-4-鞀某-3·5-二曱 羞:^士本基。底咬-1-某1鍵基丨ρ比ρ各咬小藉酸竿三丁酉旨
15 於得自製備例68之(3S,4R)-1 -(第三丁氧羰基)—4_(4_氯 苯基)咄咯啶-3-羧酸(250毫克,0.76毫莫耳),於得自製備例 之(311,48,58)_3,5-二曱基-4-苯基旅咬-4-醇(190毫克,0.91 毫莫耳)及二乙基胺(320微升,2.28毫莫耳)於乙酸乙酯(5毫 升)之浴液内,於室溫加入1_丙基膦酸環酐(5〇%於乙酸乙酯 )(54〇彳政升,1.1〇毫莫耳)。反應混合物攪拌以小時,加入工… 鹽酉夂〉谷液(2〇毫升),溶液攪拌10分鐘。分離各相,有機相以 204 1300066 乙酸乙酯(3毫升)稀釋,加入l]y[氫氧化鈉溶液(6毫升)。有機 相經分離,以硫酸鎂脫水,過濾,真空去除溶劑。粗產物 殘餘物使用戊烷:乙酸乙酯(90 : 10-50 : 50)作為洗提劑, 藉管柱層析術純化,獲得所需產物,呈白色泡沫體370毫克 5 (95%)。 4 NMR (400MHz,CDC13)(幾何異構物)5〇·32_0·59 (m, 6H),1.46 (s,9H),0.64-2.05 (m,2H),2·63 (m,1H),2.79-3.15 (2xq,1H),3.30-4.01 (m,7H),4·42 (m,1H),7.16-7.40 (m,9H) LRMS (APCI) 513 [MH+],457 [MH+-t-Bn+l],413 10 [MH+-BOC+1] 製備例70 (3S,4s,5S)-4-(4-洁笨基)-1-(4-曱氧基节基二甲基 嗓。定-4-醇
15 n-BuLi (2.5M於己烷)(7.89毫升,195毫莫耳)於-78°C逐 滴添加至二溴苯(4·9克,20毫莫耳)於***(15〇毫升)之 溶液。混合物授拌3小時,讓其溫熱至室溫。逐滴加入1-(4-甲氧基-节基:l·反-3,5-二甲基哌啶-4-酮(5.0克,20毫莫尊)於 ***(25毫升),反應混合物又攪拌2小時。混合物以飽和氯 20 化錄(50毫升)淬媳,分離各相。有機相以水(3 X 50毫升)洗 滌,以硫酸鈉脫水,過濾及真空去除溶劑。獲得粗產物 (33,403)-4-(4-溴苯基)-1-(4-甲氧基节基)_3,5_二曱基哌啶 205 1300066 -4-醇(7.9克),其未經進一步純化即供直接使用。 4 NMR (400MHz,CD3OD)占 〇·51 (d,6H),2.18 0, 2H),2.35 (m,2H),2·71 (m,2H),3.58 (s,2H),3.65 (s,3H), 7.12 (m,3H),7.35 (m,5H) LRMS (APCI)=404 [MH+] 製備例71 4-『(3S,4s,5S)-4-經基-1-(4-甲氯甚苄基5_七芝基盡 啶-4-基1茉甲腈
10 得自製備例70之(3S,4s,5S)-4-(4_溴苯基)+(4-甲氧基 卡基)-3,5-二曱基°辰°定-4-醇(3.50毫克,8毫莫耳),氰化鉀 (1.05克’ 16¾:莫耳)’參(苯基膦基)!巴酸鹽(ι_)(〇.462克,〇·4 毫莫耳)及碘化銅(1.52克,8毫莫耳)於乙猜(3〇毫升)之溶液 回流加熱1小時。混合物冷卻至室溫,以乙酸乙酯(3〇毫升) 15稀釋,及經希萊特過濾。濾液以水、食鹽水洗務,以硫酸 鈉脫水及過濾。真空濃縮獲得殘餘物,殘餘物使用乙酸乙 酯··己烷(3 : 97-15 ·· 85)作為洗提劑,於矽膠藉管柱層析術 純化,獲得標題化合物,呈黃色固體(2 51克)。 ^ NMR (400MHz5 CD3OD)5〇.51 (d? 6H)5 2.25 (m? 20 2H),2.42 (m,2H),2.79 (m,2H),3.58 (s,2H),3.65 (s,3H), 7.12 (m,4H),7.52 (d,2H),8.10 (m,2H). LRMS (APCI) 351 [MH+] 206 1300066 ΆΜΜ21
Hil^is,5S)-4-羥4^^甲基哌啶冰基]苯甲啼
於得自製備例71之(3s,4s,5Sy4_…異氰基苯基)小(4_ 5甲氧基节基)_3,5_二甲基呢咬|醇(2·5〇克,71毫莫耳)於二 氣甲邮G毫升)之溶㈣,於·机加人三乙基胺(2〇毫升, 14笔莫耳)。氯甲酸丨_氣乙酯(1·5〇毫升,14毫莫耳)逐滴添加 至經攪拌之溶液,將溫度維持Κ_15π,混合物攪拌3〇分鐘 。真空去除溶劑,獲得粗產物殘餘物,於曱醇(150毫升)回 10流3小時。冷卻反應混合物至室溫後,真空去除溶劑,殘餘 物溶解於二氣甲烷(100毫升)。加入碳酸鉀(5克),混合物攪 拌1小時然後過濾,真空去除溶劑。粗產物殘餘物由乙腈再 結晶,獲得純質化合物,呈細小白色針晶(123克)。 4 NMR (400MHz,CD3〇D)d 0.60 (d,6Η),2.25 (m, 15 2H),3.1 (m,4H),7.62 (d,2H),8.15 (d,2H) LRMS (APCI) = 232 [MH+] 製備例73 (3S,4s,5S)_l-苄基,3,_5-二甲基-4_口士.冷 _2_ 基口底口定_4_醇
2-漠吼啶(4.10毫升,0.024莫耳)於***(5〇毫升)之溶液 於氮下冷卻至-78°C。以攪拌逐滴加An-BuLi (2.5M/己烷 207 13〇〇〇66 )(1=^’2*5·3毫莫耳)’溫度轉低於机。混合物於 -78C’小後逐滴加人得自製備卿之(㈣)小 节基^二甲基♦定酮(請克,28錢莫耳)於⑽0毫 升)之減,轉溫度餘研。私胁鐵麟i 小時,然後讓其溫熱至室温。加人飽和氣傾溶液(40毫升
),混合物㈣30分鐘。分_層,財(⑽毫升成蘇, 以硫酸鈉脫水,過淚及直空澧縮。" “次具二,辰細殘餘物於矽膠藉管柱層 析術純化,獲得所需產物,呈橙色油,731克。 NMR _MHz,CD3〇D):㈣ 43 (山 6h),2 〇9_2 % (m, 4H), 2.71 (d, 2H), 3.59 (s, 2H), 5.48 (s, 1H), 7.19 (m, 1H)? 7.22-7.42 (m? 6H)? 7.71 (t? 1H), 8.48 (d3 1H) LRMS (APCI+) = 297 [MH+] 製備例74 (3&_45,迎:_3,5-二曱基-4-吼啶-2^底啶_4_酵
得自製備例73之(3S,4s,5SH-苄基_3,5_二甲基_4_吼唆 -2-基°底17疋-4-醇(3.0克’10.12宅莫耳)及氫氧化|巴(2〇%於碳 )(0.45克)於乙醇(50¾升)之混合物於40°C及40 psi氫化14小 時。讓反應混合物冷卻至室溫’於40 psi攪拌5小時。反鹿 2〇 混合物經雅玻席過濾,濾液經真空濃縮獲得粗產物殘餘物 。使用二氯甲烷:甲醇:〇·88銨(97·5 : 2.5 : 0.25-90 : 1〇 : 1)作為洗提劑,使用矽膠藉管柱層析術純化,獲得所需產 物2.05克(99%)。 208
1300066 ln NMR (400MHz? CDC13) δ 0.43 (d? 6H)? 2.00 (m? 2H)? 2.84 (m,4H),5.50 (br5 1H),7.20 (m,1H),7.33 (d,1H),7.72 (t,1H),8.49 (d,1H) LRMS (ESI+) = 207 [MH+],413 [2MH+] 製備例75 (3S,4R)-4-(2,4-二氟笨基)-1-乙基咄咯啶-3-羧酸鹽酸鹽
濃水性鹽酸(10毫升)添加至得自製備例76之 (3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-乙基咄咯啶-3-羧酸甲酯(500毫 克,1.85毫莫耳),所得溶液於室溫攪拌16小時。然後反應 混合物經真空蒸發至乾,所得殘餘物與曱苯(2x50毫升)共 沸蒸餾。如此獲得標題化合物呈灰白色泡沫體,500毫克。 lH NMR (400MHz? CD3OD) : 5 =1.10 (t? 3H)? 2.51-2.62 (m,2H),2.69 (t,1H),2.86 (t,1H),3.05 (t,1H),3.10-3.13 (m, 2H),3.92 (q,1H),6.80-6.86 (m,2H),7.45 (q,1H)· LRMS (APCI) = 256 [MH+] 製備例76 nS,4RV4-(2,4-二氟苯基)-1-乙基咣咯啶-3-羧酸甲酯
得自製備例31之(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)吼咯啶-3-羧 209 酸甲=5()0毫克,2·07毫莫耳),f苯石黃酸乙醋(5i9毫克, 2主59毫莫耳)及碳酸卸(573毫克,化毫莫耳)之混合物於乙 膽於70°C於氮下加熱16小時。然後反應混合物冷卻至室溫 及真空濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烧(3〇毫升),以飽和水性 5反S夂氫鈉(3〇毫升)分溶。然後有機層以食鹽水(2〇毫升)洗滌 ύ ,以硫酸繼水、職及真空去除溶劑。前述程序重複進 ^ 行。兩次反應所得粗產物隨後經組合,於矽膠以二氯曱烷 :甲醇(99 : 1)洗提,藉管柱層析術純化獲得標題化合物, Φ 呈灰黃色油,968毫克。 10 NMR (400MHz5 CDC13) : d (t? 3H)? 2.55-2.62 (m,1H),2.63-2.68 (m,1H),2.70-2.73 (m,1H),2.95-3.05 (m, 2H),3.11 (t,1H),3.69 (s,3H),3·89 (q,1H),6.76 (t,1H), 6.83 (t,1H),7.37 (q,1H) LRMS (El) = 270 [MH+] 15 根據本發明之較佳具體例化合物及中間化合物,且特 別為别文舉例說明之化合物及中間物可以純質分離形式獲 籲 得。如此處定義,純質分離形式表示此種化合物及/或中間 物實質上不含有其它立體專一特性之化合物。如此處定義 、 ,實質上不含表示至少90%,較佳至少92%,更佳至少95% 』2〇又更佳至少98%及特別至少99%化合物係以期望之立體專 一形式存在。 資料 根據本發明化合物,包括實施例12、2〇、16、48、1 、5、6、22、13、9、1〇、50、14、I?、、53、40、15、 210 1300066 52、5卜 8、33、3卜 34、35、36、42、44及47化合物經測 試,當使用方案E所述檢定分析方法測試時,證實於MC4 受體之功能強度低於約150nM。 使用方案A、B、C及D所述檢定分析方法產生之本發明 5 化合物之MCR1、MCR3、MCR4及MCR5 EC50資料及其對 MCR4比較對MCR3、MCR1及MCR5之相對選擇性顯示於表 表5 實施例 編號 MCR4 EC5〇(nM) MCR3 EC5〇 (nM) MCR1 EC5〇(nM) MCR5 EC5〇(nM) 選擇性 MCR3/ MCR4 選擇性 MCR1/ MCR4 選擇性 MCR5/ MCR4 1 25 1389 8100 6710 56 324 268 2 68 8380 - - 123 - - 3 44 2620 - - 60 - - 4 45 - - - - - - 10 使用方案A、B、D及E所述檢定分析方法產生之本發明 化合物之MCR1、MCR3、MCR4及MCR5 EC5〇資料及其對 MCR4比較對MCR3、MCR 1及MCR5之相對選擇性顯示於表
表6 實施例 編號 MCR4 EC5〇(nM) MCR1 EC5〇(nM) MCR5 EC5〇(nM) 選擇性 MCR1/ MCR4 選擇性 MCR5/ MCR4 1 9.6 1197 2738 125 285 6 19 541 1586 28 83 22 23 - 17754 - 772 13 27 8403 16861 311 624 31 3.6 10687 956 2969 266 34 4 瞧 - - 12 75 667 20000 9 267 35 1.5 1270 20000 847 13,333 15 6.3 - 3505 - 556 16 54 - - _ 5 9.6 1197 2738 125 285 211 I3〇〇〇66 武簡單說明】 第1圖顯示以1、l〇及100微克/千克皮下注射實施例1化 5物給予動物的初步研究結果。 第2圖顯示以1、1〇及1〇〇微克/千克皮下注射實施例1化 5合物給予動物的進一步研究結果。 第3圖顯示實施例5化合物之晶體結構之ORTEP圖。 第4圖顯示製備例16化合物之晶體結構之0RTEP圖。 第5圖顯示製備例22b化合物之晶體結構之ORTEP圖。 第6圖顯示(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-N-[(1R)-1-苯乙基]毗咯啶 10各羧酿胺鹽酸鹽之晶體結構之非對稱單元之ORTEP圖。 第7圖顯示實施例5化合物之模擬PXRD樣式。 第8圖顯示製備例16化合物之模擬pxrd樣式。 第9圖顯示製備例22b化合物之模擬PXRD樣式。 第10圖顯示(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-N-[(1R)小苯乙基]吡咯 15 啶-3-羧醯胺鹽酸鹽之模擬PXRD樣式。 【主要元件符號說明】 無 212
Claims (1)
- 94103372號專利申請案申請專利範圍修正本修正日期:96年12 十、申請專利範圍: 1· 一種具通式⑴之化合物或其醫藥上可接受之鹽類其中R1係-(CVC6)烷基 院基(C3-C8)環烧基、芳基、 、-(C3-C8)環烧基、-(crc2) -(C1-C2)烧基芳基、一雜環 基、或-(crc2)烷基雜環基; 其中各個R1基團係選擇性經一或多個選自下列之 基團所取代:-(CrC4)烷基、鹵原子、_(CH2)m〇R6、cn 、-C(0)0R6、CF3、CH2CF3、〇cf3及〇Ch2CF3,其中 m =〇、1或2; R2為 Η、OH 或 OCH3 ; R3係Η、-(CrC6)烧基、-(c3_C8)環烧基、烧 基(CVQ)環烷基、芳基、一雜環基、或_(Ci_C2)院基雜 環基; 其中該後6個R3基團之各者係選擇性經一或多個選 自下列之基團所取代:OH、-(q-CU)烷基、鹵原子、CN 及-(CH2)nOR6,其中 n = 0、1或2 ; R4係Η、-(CrCd烧基、鹵原子、-(CH2)pOR6、CN 、cf3、ch2cf3、ocf3或OCH2CF3,其中 p=〇、1 或2 ; R5係-(CrCO院基、鹵原子、-(CH2)pOR6、CN、CF3 、ch2cf3、ocf3或 och2cf3,其中 p=〇、l 或2 ; 1300066 R6係 Η、CH3 或 CH2CH3 ; 以及其中R1及R3之雜環基分別係選自含有至多4個 分別選自0、N或S之雜原子的4員至1〇員環系。 2.如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1係-(CVC6)烧基 5 、-(C3-C8)環烧基、-(CVC2)烧基(C3-C8)環烧基、苯基、 -(CVCO烷基芳基、一雜環基、或-(CrC2)烷基雜環基, 以及其中R1選擇性經一或多個選自_(CKC4)烷基、 -(CH2)m〇R6、鹵原子、〇CH3、OCH2CH3、CN、CF3、 CH2CF3、〇CF3及OCH2CF3之基團所取代,其中m=l或2 10 ; 以及其中當R1為雜環基或-(CrC2)烷基雜環基時, 該雜環基係分別選自含有至多3個分別選自Ο、N或S及 其組合之雜原子之單環5員至6員環系。 3·如申請專利範圍第1項之化合物,其中Ri係烷基 15 、-(C3_C8)環烷基、-(CVCJ烷基(C3-C8)環烷基、笨基、 -(CrC2)烷基芳基、一雜環基、或-(Ci_C2)烷基雜環基 其中该R1基團各自選擇性經一或多個選自下列之 基團所取代:-(CVC4)烷基、鹵原子、_(CH2)m〇R6、CN 、CF3及〇CF3,其中m=l 或2 ; 20 R2 為 OH ; R3係Η、-(CrC6)燒基、-(c3、c8)環烧基、燒 基(cvc8)環烷基、芳基、一雜環基、或_(Ci C2)烷基雜 環基; 其中該末6個R3基團之各者係選擇性經一或多個選 2 自下列之基團所取代:OH、_(Ci_C4)烧基、鹵原子、CN 及-(CH2)nOR6,其中 n = 〇、1或 2 ; R4係Η、-(CVC4)烧基、鹵原子、-(CH2)pOR6、CN 、CF3、CH2CF3、〇CF3 或 OCH2CF3,其中 p = 〇、1 或2 ; R5係-(CkCO烧基、鹵原子、-(CH2)pOR6、CN、CF3 、CH2CF3、〇CF3 或 OCH2CF3,其中 p = 〇、1 或 2 ; R6係 H、CH3 或 CH2CH3 ; 其中R3之雜環基係選自含有至多兩個分別選自〇或 N及其組合之雜原子之單環5員至6員環系; 以及其中R1之雜環基係選自含有至多一個分別選 自〇或N之雜原子之單環5員至6員環系。 如申請專利範圍第i項之化合物,其中R3為H、_(Ci_c6) 烷基、_((:3<:8)環烷基、_(CVC2)烷基(CVC8)環烷基或一 雜%基,以及其中末4個R3基團之各者係選擇性經一或 夕们1^自· 〇H、_(Ci-C4)烷基、鹵原子、-CN及-(CH2)nOR6 之基團所取代’其中n = G或1以及其中R6為Η、CH3或 ch2ch3 ; 、及其中當R3為雜環基時,該雜環基係選自含有至 夕兩個刀別選自0或N及其組合之雜原子之單環5員至6 員環系。 申月專引範圍第1項之化合物,其中R1係-(CVC6)烷基 (3 Cs)環烷基、苯基、或一雜環基,以及其中各Ri 土團系k擇性經一或多個選自下列之基團所取代: -(Cl_C4)燒基、_原子 、-OR6及-CN ; 1300066 R2 為 OH ;R3係-H、-(C2-C6)烧基、_((:3{8)環烧基…(CrC2) 烧基(C3_C8)環烷基或一雜環基,以及其中末4個尺3基團 之各者係選擇性經一或多個選自下列之基團所取代: -OH、-(CrC4)烷基、鹵原子、_CN及-〇R6 ; R4係 Η、F或 Cl ; R5係F或Cl ; R6係 Η、CH3 或 CH2CH3 ; 其中R3之雜環基係選自含有至多兩個分別選自〇或 Ν及其組合之雜原子之單環5員至6員環系; 以及其中R1之雜環基係選自含有至多一個分別選 自Ο或Ν之雜原子之單環6員環系。 6·如申請專利範圍第1項之化合物,其中該R1之雜環基當 存在時為含有1個Ν雜原子之單環6員環系。 7·如申請專利範圍第1項之化合物,其中該R3之雜環基當 存在時為含有至多2個Ν雜原子之單環6員環系。 8.如申請專利範圍第1項之化合物,其具有通式其中R、“、“、:^及“係如申請專利範圍第旧 所定義者’以及其中於吼咯啶環3位置及4位置之基團之 4 20 1300066 立體化學相對於彼此為反式。 9.如申請專利範圍第1項之化合物,其具有通式(IB)其中R1、R2、R3、R4及R5係如申請專利範圍第1項 所定義者,以及其中於哌啶環3位置及5位置之甲基基團 之立體化學相對於彼此為順式。 10. 如申請專利範圍第9項之化合物,其中於咄咯啶環3位置 及4位置之基團之立體化學相對於彼此為反式。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物,其具有通式(1C)其中R1、R2、R3、R4及R5係如申請專利範圍第1項 所定義者,以及其中於咄咯啶環3位置及4位置之基團之 立體化學相對於彼此為反式;以及其中於哌啶環3位置 及5位置之甲基基團之立體化學相對於彼此為順式。 5 1300066 12.如申睛專利範圍第1項之化合物,其具有通式⑽# 其中R、R、r3、r4及r5係如申請專利範圍第1項 5 所定義者,以及其中於哌啶環3位置及5位置之甲基基團 之立體化學相對讀此為順式;以及其中於t定環4位 置之R1基相對於旅.定環3位置及5位置之甲基基圈為反 式,以及R2基相對於該等甲基基團為順式。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物,其中於。比咯啶環祕 10 置及4位置之基團之立體化學相對於彼此為反式。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物,其具有通式㈣其中RU'RW係如中請專利範圍第1 所定義者,以及其中於轉七位置及4位置之義團之 15 立體化學相對於彼此為反式;以及其中於㈣環^位置 及5位置之甲基基團之立體化學相對於彼此為順式.以 及其中於。底咬環4位置之R1基相對於旅咬環3位置及5位 6 1300066 置之甲基基團為反式,以及R2基相對於該等甲基基團為 順式。 15·如申明專利範圍第1項之化合物,其具有通式(IF)其中R1、R2、R3、R4及R5係如申請專利範圍第1項 所定義者,以及其中於吡咯啶環3位置及4位置之基團之 立體化學相對於彼此為反式;以及其中於哌啶環3位置 及5位置之甲基基團之立體化學相對於彼此為順式;以 及其中於17辰啶環4位置之R1基相對於旅啶環3位置及5位 置之甲基基團為反式,以及R2基相對於甲基基團為順式 ’以及其中R4及R5係位於該苯基環之2位置及4位置。 6·如申清專利範圍第1項之化合物,其中R1係-(CrC6)烷基 气^Vc:6)環烷基、笨基或吼啶基,其中Rl選擇性經一 或夕個選自 ch3、ch2ch3、_ 原子、och3、och2ch3 、eN、CF3及〇cf3之基團所取代。 7·如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1係正丙基、異 丙基、正丁基、甲氧基甲基、環丙基、環己基、苯基、 1貌笨基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基 笨基、2,6-二氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、吼 °^2、基或。比啶-3-基。 7 1300066 18·如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1係吡啶-2-基、 苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氣苯基、4-甲基苯基、 4-甲氧基笨基、2,6-二氟苯基、2,4-二氟苯基或3,4-二氟 苯基。 5 19·如申請專利範圍第i項之化合物,其中R3係-H、-(C^C:6) 烷基、-(C3-C8)環烷基、-(CrC2)烷基(C3-C8)環烷基或一 雜環基,且其中末4個R3基團之各者係選擇性經一或多 個選自-OH、-(CrC4)烷基及-OR6之基團取代,其中r6 為-H、CH3或CH2CH3,以及其中當R3為一雜環基時,該 10 雜環基為含有至多兩個N雜原子之單環6員環系。 20.如申請專利範圍第1項之化合物,其中R3係氫、乙基、 異丙基、正丙基、正丁基、第三丁基、異丁基、2_甲氧 基乙基、環戊基、環丁基、環戊基甲基、吼啶基、"比 啶-3-基、嗒畊_3—基、咄畊基、嘧啶-5-基、嘧啶基、 I5 定-4-基、或四氫π比喃_4_基。 21·如申請專利範圍第1項之化合物,其中R4係Η、F或C1, 以及R5係F或C1。 22.如申請專利範圍第1項之化合物,其中該具有R4及R5取 代基之苯基基團為··經2,4-取代之苯基基團,其中r4及 20 R5基團各自分別選自F或C1 ;或為經4-單-取代之苯基基 團其中R4為Η及R5為F或C1。 23·如申請專利範圍第1項之化合物,其中該具有R4及R5 取代基之苯基基團係4-氣苯基或2,4-二氟苯基。 24·如申請專利範圍第11項之化合物,其中: 8 1300066 R1為苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,6-二氟苯基、 2,4-二亂苯基、3,4-二氣苯基或吼。定-2-基, R2 為 OH ; R3 為 Η ; 5 R4係Η或F,以及R5係F或Cl。 25. 如申請專利範圍第24項之化合物,其係選自 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4_二氟苯基)吼咯啶-3-基] 羰基}-4-(4-氟苯基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (311,411,58)-4-(2,4-二氟苯基)-1-{[(38,411)-4-(2,4-二氟苯 10 基)咄咯啶-3-基]羰基}-3,5-二曱基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)吼咯啶-3-基] 羰基}-3,5-二曱基_4_苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(4-氯苯基)吼咯啶-3-基]羰基 }-3,5-二曱基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽; 15 及其藥學上可接受之鹽類。 26. 如申請專利範圍第11項之化合物,其中: R1為苯基或吼啶-2-基; R2為-OH ; R3為雜環基,其係選自下列之雜環基:吼啶-2-基、 20 吼°定-3-基、塔啡-3-基、吼讲基、嘴°定-5-基、喊唆-4-基 、口密。定—2-基及四鼠吼喃-4-基, R4及R5皆為F。 27. 如申請專利範圍第26項之化合物,其係選自 (311,411,55)-1-{[(35,411)-4-(2,4-二氟苯基)-1-咄啶-2-基吡 9 1300066 咯啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (311,4尺,55)-1-{[(33,411)-4-(2,4-二氟苯基)-1-吡啶-3-基咄 咯啶-3-基]羰基卜3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (311,411,58)-1-{[(33,411)-4-(2,4-二氟苯基)-1-嗒畊-3-基咄 5 咯啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (311,411,55)-1-{[(33,41〇-4-(2,4-二氟苯基)-1-嘧啶-4-基咄 咯啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基)-1-嗒畊-3-基吼咯 啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基-4-吼啶-2-基哌啶-4-醇鹽酸鹽; 10 及其藥學上可接受之鹽類。 28. 如申請專利範圍第11項之化合物,其中 R1為苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二I苯基或吼°定-2-基; R2 為 OH ; 15 R3為第三丁基、異丙基、乙基; R4及R5為F。 29. 如申請專利範圍第28項之化合物,其係選自 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吼 咯啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇; 20 (311,411,55)-1-{[(35,411)-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吼 咯啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (311,411,55)-1-{[(33,411)-4-(2,4-二氟苯基)-1-異丙基咄咯 啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)啦咯 10 1300066 啶-3-基]羰基}-4-(3,4-二氟苯基)-3,5-二曱基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (311,411,53)-1-{[(35,41〇-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吼咯 啶-3-基]羰基}-4-(4-氟苯基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (311,411,53)-1-{[(38,411)-4-(2,4-二氟苯基)-1-異丙基咄咯 5 啶-3-基]羰基卜4-(4-氟苯基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吼 洛°定-3-基]被基}-4-(4 -氣苯基)-3,5-二曱基°底11 定-4 -酵鹽酸鹽 9 (3尺,411,53)-1-{[(35,411)-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吼 10 洛0定-3-基]被基}-4-(2,4 -二氣苯基)-3,5 -二曱基^底唆-4-酵鹽 酸鹽; (3R,4R,5S)-1 -{[(3S,4R)-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吡 咯啶-3-基]羰基卜3,5-二甲基4-吼啶-2-基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)口比 15 咯啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基-4-丙基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (3R,4R,5S)-4-(4-氯苯基 H-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯基 )-1-異丙基吼咯啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽; (3尺,411,53)-4-(3,4-二氟苯基)-1-{[(33,4尺)-4-(2,4-二氟苯 基)-1-異丙基咄咯啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸 20 鹽; (3R,4R,5S)-4-(2,4-二氟苯基)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-二氟苯 基)-1 -異丙基吼洛。定-3-基]被基}- 3,5 -二曱基^底。定-4 -醇鹽酸 鹽; (311,411,55)-1-{[(33,411)-4-(2,4-二氟苯基)-1-乙基吡咯啶-3- 11 1300066 基]羰基M-(3-氟苯基)-3,5-二甲基哌啶-4-醇鹽酸鹽。 30. 如申請專利範圍第1項之化合物,其係選自 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吼 洛咬-3-基]被基}-3,5-二甲基-4-苯基旅咬-4-醇及其樂學 5 上可接受之鹽類。 31. 如申請專利範圍第1項之化合物,其係 (311,4艮55)-1-{[(33,411)-1-第三丁基-4-(2,4-二氟苯基)吼 咯啶-3-基]羰基}-3,5-二甲基-4-苯基哌啶-4-醇鹽酸鹽。 32. —種製備如申請專利範圍第1項所定義之具化學式I化 10 合物之方法,該方法包含使化合物(II)與化合物(III)進行 偶合反應II III 其中R1、R2、R3、R4及R5係如申請專利範圍第1項 所定義者。 15 33. —種用於治療女性性功能障礙、男性***功能障礙、肥 胖或糖尿病之藥學組成物,其包括如申請專利範圍第 1-23、25-30、33及34項中任一項所定義之具化學式I之 化合物或其藥學上可接受之鹽類連同一種或多種藥學 上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑。 20 34. —種具化學式(V)之化合物 12 1300066其中R1、R2、R4及R5係如申請專利範圍第1項所界 定者,且R3為一第三丁氧羰基。13
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