NL1028193C2 - Farmaceutisch werkzame verbindingen. - Google Patents

Farmaceutisch werkzame verbindingen. Download PDF

Info

Publication number
NL1028193C2
NL1028193C2 NL1028193A NL1028193A NL1028193C2 NL 1028193 C2 NL1028193 C2 NL 1028193C2 NL 1028193 A NL1028193 A NL 1028193A NL 1028193 A NL1028193 A NL 1028193A NL 1028193 C2 NL1028193 C2 NL 1028193C2
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
groups
alkyl
difluorophenyl
compounds
cycloalkyl
Prior art date
Application number
NL1028193A
Other languages
English (en)
Other versions
NL1028193A1 (nl
Inventor
David Hepworth
Andrew Antony Calabrese
David Sebastien Fradet
Mark Lansdell
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34864830&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NL1028193(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0412417A external-priority patent/GB0412417D0/en
Priority claimed from GB0425530A external-priority patent/GB0425530D0/en
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NL1028193A1 publication Critical patent/NL1028193A1/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL1028193C2 publication Critical patent/NL1028193C2/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

5
Farmaceutisch werkzame verbindingen 10 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een nieuwe klasse van melanocortine-MCR4-agonistverbindingen en vooral op selectieve MCR4-agonistverbindingen, op hun toepassing in geneesmiddelen, op preparaten die deze verbindingen bevatten, op werkwijzen voor hun bereiding en op 15 tussenproducten die bij zulke werkwijzen worden gebruikt.
De onderhavige uitvinding heeft vooral betrekking op een klasse van MCR4-agonistverbindingen die geschikt zijn voor de behandeling van seksuele dysfüncties en/of obesitas.
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn 20 geschikt bij de behandeling van mannelijke en vrouwelijke seksuele dysfüncties, waaronder hypoactief seksueel verlangen, seksuele arousale stoornis, orgastische stoornis en/of seksuele pijn bij vrouwen, mannelijke erectiele dys-functie, evenals obesitas (door middel van het verminderen 25 van de eetlust, het verhogen van de metabolische snelheid, het verminderen van de vetopname of het verminderen van koolhydraatbehoefte) en diabetes mellitus (door middel van het verhogen van de glucosetolerantie en/of het verlagen van de insulineresistentie). De verbindingen volgens de 30 uitvinding zijn geschikt bij het behandelen van verdere ziekten, stoornissen of aandoeningen, waaronder, maar niet i beperkt tot, hypertensie, hyperlipidemie, osteoartritis, kanker, ziekte aan de galblaas, slaapapneu, depressie, angst, dwangneurose, neurosen, insomnia/slaapstoornis, 35 misbruik van geneesmiddelen en drugs, pijn, koorts, ontsteking, immuunmodulatie, reumatoïde artritis, bruining van de huid, acne en andere huidaandoeningen, neurobe- 1028193 2 ' schermende en cognitieve verbetering en geheugenverbete- ring, waaronder de behandeling van de ziekte van Alzhei-mer.
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn 5 vooral geschikt voor het behandelen van vrouwelijke seksuele dysfunctie, mannelijke erectiele dysfunctie, obesitas en diabetes.
Gewenste eigenschappen van MCR4-agonistverbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten: gewenste MCR4-10 werkzaamheid zoals hierna wordt beschreven; selectiviteit voor MCR4 versus MCR1 en/of MCR5 en/of MCR3 zoals hierna wordt beschreven; zowel gewenste MCR4-werkzaamheid als selectiviteit voor MCR4 versus MCR1 en/of MCR5 ên/of MCR3; goede biofarmaceutische eigenschappen zoals fysische sta-15 biliteit; oplosbaarheid en geschikte metabolische stabiliteit.
Algemene formule 20 Volgens de onderhavige uitvinding worden verbindingen met formule (I) verschaft 2 CH, R3 evfS Λ H —\
o W
i \==^r5 30 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat, isomeer of prodrug daarvan, waarin: 35 R1 uit - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, - (C2—Cö) alkynyl, - (C3-C6) cycloalkyl, - (C5—Ce) cycloalkenyl, - (C1-C2) alkyl (C3-
Ci) cycloalkyl, aryl, - (C1-C2) alkylaryl, heterocyclische 1028193 3 groepen of - (C1-C2) alkylheterocyclische groepen wordt gekozen, waarbij elk van de bovenstaande Rx-groepen eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit -(C1-C4)-5 alkyl, - (CH2)m(C3-C5) cycloalkyl, halogeen, -(CH2)mOR6, CN, -C (0) OR6, -(CH2)mNR7S02R8, CF3, CH2CF3, 0CF3 of 0CH2CF3, worden gekozen, waarbi m= 0, 1 of 2; R2 H, OH of OCH3 is; R3 uit H, - (Ci-C6) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, -(C2-C6)~ 10 alkynyl, - (C3-C8) cycloalkyl, - (Cs-Ce) cycloalkenyl, -(Ci-C2) alkyl (C3-C8) cycloalkyl, aryl, - (Ci~C2) alkylaryl, heterocyclische groepen of - (Ci-C2) alkylheterocyclische groepen wordt gekozen, waarbij elk van de laatste tien R3-groepen eventueel is 15 gesubstitueerd met een of meer groepen die uit OH, -(Ci-C4) alkyl, - (CH2)n(C3-C5) cycloalkyl, halogeen, CN, -(CH2)n0R6 of - (CH2)nNR7R8, worden gekozen, waarbij n= 0, 1 of 2; R4 uit H, -(C1-C4) alkyl, - (C2-C4) alkenyl, -(C2-C4)- alkynyl, - (CH2) P(C3-C5) cycloalkyl, - (CH2)p(C5) cycloalkenyl, 20 halogeen, -(CH2)pOR6, - (CH2)PNR7R8, CN, -C(0)R6, -C(0)0R6, -C(0)NR7R8, - (CH2)pNR7S02R8, CF3, CH2CF3, OCF3 of OCH2CF3 wordt gekozen, waarbij p= 0, 1 of 2; R5 uit - (C1-C4) alkyl, - (C2-C4) alkenyl, - (C2-C4) alkynyl, - (CH2) P(C3-C5) cycloalkyl, - (CH2) p(C5) cycloalkenyl, halogeen, 25 -(CH2)pOR6, - (CH2)PNR7R8, CN, -C(0)R6, -C(0)0R6, -C(0)NR7R8, - (CH2)pNR7S02R8, CF3, CH2CF3, 0CF3 of 0CH2CF3 wordt gekozen, waarbij p= 0, 1 of 2; of R4 en R5 tezamen een geanelleerde, 5- tot 7-ledige verzadigde of onverzadigde ring kunnen vormen; 30 R6, R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar uit H, CH3 of CH2CH3 worden gekozen; en waarbij de heterocyclische groepen van R1 en R3 onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit 4- tot 10-ledige ringsystemen met maximaal 4 heteroatomen die onafhankelijk 35 van elkaar uit O, N of S worden gekozen.
Heterocyclische groepen die volgens dit document voor toepassing geschikt zijn, zijn 4- tot 10-ledige mono- of 102 8 1 93 4 bicyclische heteroarylringen met 1-3 heteroatomen die uit N, S en O en combinaties daarvan worden gekozen, waarbij genoemde bicyclische heteroarylringen 9- tot 10-ledige ringsystemen zijn die hetzij twee aan elkaar geanelleerde 5 heteroarylringen, hetzij een heteroarylring die aan een arylring is geanelleerd, kunnen zijn.
Geschikte bicyclische heteroarylgroepen voor toepassing volgens dit document omvatten: benzimidazolyl-, ben-zotriazolyl-, benzothiazolyl-, indazolyl-, indolyl-, imi-10 dazopyridinyl-, imidazopyrimidinyl-, pyrrolopyridinyl-, chinolinyl-, isochinolinyl-, chinazolinyl-, naftyridinyl-en pyridopyrimidinylgroepen.
Aan monocyclische 5- tot 6-ledige heteroarylringen met één of drie heteroatomen uit de lijst N en O en combina-15 ties daarvan wordt voor toepassing volgens dit document de voorkeur gegeven.
Geschikte monocyclische heteroarylgroepen met een 5-ledige ring voor toepassing volgens dit document omvatten: triazinyl-, oxadiazinyl-, oxazolyl-, thiazolyl-, thiadia-20 zolyl-, furyl-, thienyl-, pyrrolyl- en imidazolylgroepen.
Geschikte monocyclische heteroarylgroepen met een 6-ledige ring voor toepassing volgens dit document omvatten: pyridinyl-, pyrimidinyl-, pyridazinyl- en pyrazinylgroe-pen.
25 Heterocyclische ^-ringen waaraan de voorkeur wordt ge geven, zijn monocyclische 5- tot 6-ledige heteroarylringen met één of twee heteroatomen die uit N en O en combinaties daarvan worden gekozen. Met meer voorkeur zijn heterocyclische R^ringen monocyclische 5- tot 6-ledige heteroa-30 rylringen met één of twee stikstofatomen. Met nog meer voorkeur zijn heterocyclische ^-ringen volgens dit document monocyclische 6-ledige heteroarylringen met één of twee stikstofatomen, zoals pyridinyl en pyrimidinyl.
Een R1-heteroarylgroep volgens dit document waaraan 35 vooral de voorkeur wordt gegeven, is de pyridinylgroep.
Heterocyclische R3-ringen waaraan de voorkeur wordt gegeven, zijn monocyclische 5- tot 6-ledige heteroarylringen 1028193 5 met één of twee heteroatomen die uit N en 0 en combinaties worden gekozen daarvan zoals tetrahydropyranyl-, pyridi-nyl-, pyridazinyl-, pyrazinyl- en pyrimidinylgroepen. Met meer voorkeur zijn heterocyclische R3-ringen 5- tot 6-5 ledigemonócyclische heteroarylringen met één of twee stikstofatomen. Met nog meer voorkeur zijn heterocyclische leringen monocyclische 6-ledige heteroarylringen met één of twee stikstofatomen, zoals pyridinyl, pyridazinyl, pyrazinyl en pyrimidinylgroepen.
10 Monocyclische R3-heteroarylgroepen met een 6-ledige ring voor toepassing volgens dit document waaraan vooral de voorkeur wordt gegeven, zijn pyridine-2-yl-, pyridine-3-yl-, pyridazine-3-yl-, pyrazinyl-, pyrimidine-5-yl- en pyrimidine-2-ylgröepen. Monocyclische R3-heteroarylgroepen 15 met een 6-ledige ring voor toepassing volgens dit document waaraan vooral de voorkeur wordt gegeven, omvatten pyridi-ne-2-yl-, pyridine-3-yl- en pyridazine-3-yl-groepen. Van deze groepen wordt aan pyridazine-3-yl de meeste voorkeur gegeven.
20 Geschikte geanelleerde ringsystemen die door R4 en R5 worden gevormd, kunnen carbocyclische ringsystemen of heterocyclische ringsystemen zijn die maximaal twee heteroatomen bevatten die uit O, N of S worden gekozen. Met inbegrip van de fenylring waaraan zij zijn gebonden, omvatten 25 de ringsystemen waaraan de voorkeur wordt gegeven die R4 en R5 kunnen vormen: indaan, 1,2,3,4-tetrahydronaftaleen, indolyl, indazolyl, naftalyl, chinolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzo[l,3]dioxolaan, 2,3-dihydrobenzo-[1,4]dioxine, 2,3-dihydrobenzofuran, 2,3-dihydrobenzothio-30 feen en 1,3-dihydroisobenzofuran.
Bij de bovenstaande definities kunnen, tenzij anders aangegeven, alkyl-, alkenyl- en alkynylgroepen met drie of meer koolstofatomen, en alkanoylgroepen met vier of meer koolstofatomen, een vertakte of onvertakte keten zijn. Een 35 C4-alkylsubstituent kan bijvoorbeeld in de vorm van normaal butyl (n-butyl), isobutyl (i-butyl), secondair butyl (sec-butyl) of tertiair butyl (t-butyl) voorkomen. Om mis- 1028193 6 verstanden te vermijden, wanneer R1 en/of R3 een eventueel gesubstitueerde alkylgroep is, kan (kunnen) genoemde al-kylgroep(en) niet verder gesubstitueerd zijn met een verdere (ongesubstitueerde) alkylgroep. Bovendien kan, wan-5 neer R3 met een alkenyl- of een alkynylgroep is gesubstitueerd, het koolstofatoom (van genoemde onverzadigde groep), dat rechtstreeks aan het stikstofatoom is gebonden, zelf niet onverzadigd zijn.
De term halogeen omvat Cl, Br, F en I.
10 De term "aryl", wanneer deze in dit document wordt ge bruikt, omvat zes- tot tienledige carboeyclische aromatische groepen, zoals fenyl en naftyl.
Volgens de onderhavige uitvinding worden bovendien verbindingen met de algemene formules (IA) - (1F) ver- 15 schaft, evenals mengsels daarvan zoals hierna wordt beschreven. Om misverstanden te vermijden, het is de bedoeling dat hierna alle referenties naar verbindingen met de algemene formule (I), zoals bijvoorbeeld zouten, polymor-fen, prodrugs of optische, geometrische en tautomere iso-20 meren daarvan verbindingen met de algemene formules (IA) -(1F) omvatten, tenzij anders aangegeven.
De farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule (I) omvatten de zuuradditiezouten en de basische zouten daarvan.
25 Een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een verbinding met formule (I) kan gemakkelijk worden bereid door middel van het mengen van oplossingen van een verbinding met formule (I) en het gewenste zuur of de gewenste base. Het zout kan uit de oplossing neerslaan en door middel van 30 filtratie worden verzameld of het zout kan door middel van het afdampen van het oplosmiddel Worden verkregen.
Geschikte zuuradditiezouten worden gevormd uit zuren die niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de acetaat-, adipaat-, aspartaat-, benzoaat-, besylaat-, bi-35 carbonaat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, cam-sylaat-, citraat-, cyclamaat-, edisylaat-, esylaat-, for-miaat-, fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, 10 2 8 1 93 7 hexafluorofosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobromide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, malaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methyl-sulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, 5 orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat- /waterstoffosfaat/diwaterstoffosfaat-, pyroglutamaat-, sa-ccharaat-, stearaat-, succinaat-, tannaat-, tartraat-, tosylaat-, trifluoracetaat- en xinofoaatzouten.
Geschikte basische zouten worden gevormd uit basen die 10 niet-toxische zouten vormen. Voorbeelden omvatten de aluminium-, arginine-, benzathine-, calcium-, choline-, diethylamine-, diolamine-, glycine-, lysine-, magnesium-, meglumine-, olamine-, kalium-, natrium-, tromethamine- en zinkzouten.
15 Hemizouten van zuren en basen kunnen eveneens worden gevormd, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten. · Voor een overzicht van geschikte zouten, zie het Hand-book of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and
Use, door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
20 Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met formule I kunnen door middel van een of mèer van de onderstaande drie werkwijzen worden bereid: 1 1028193 door middel van het omzetten van de verbinding 25 met formule I met het gewenste zuur of de ge wenste base; (ii) door middel van het Verwijderen van een zuur- of base-labiele beschermgroep van een geschikte precursor van de verbinding met formule I of 30 door middel van ringopening van een geschikte cyclische precursor, bijvoorbeeld een lacton of lactam, onder gebruikmaking van het gewenste zuur of de gewenste base; of (iii) door middel van het omzetten van één zout van de 35 verbinding met formule I tot een ander zout door middel van de omzetting met een geschikt zuur of 8 geschikte base of door middel van een geschikte ionenuitwisselingskolom.
Alle drie reacties worden gewoonlijk in oplossing uit-5 gevoerd. Het resulterende zout kan neerslaan en door middel van filtratie worden verzameld of het zout kan door middel van het afdampen van het oplosmiddel worden verkregen. De mate: van ionisatie in het resulterende zout kan variëren van volledig geïoniseerd tot nagenoeg niet-10 geïoniseerd.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen voorkomen in een continuüm van vaste toestanden variërend van volledig amorf tot volledig kristallijn. De term "amorf" duidt op een toestand, waarbij het materiaal regelmaat over een 15 grote afstand op het moleculaire niveau mist en, afhankelijk van de temperatuur, de fysische eigenschappen van een vaste stof of een vloeistof kan bezitten. Gewoonlijk verschaffen zulke materialen geen duidelijke röntgendiffrac-tiepatronen en, hoewel zij de eigenschappen van een vaste 20 stof bezitten, worden zij meer formeel als een vloeistof beschreven. Bij verwarmen treedt een verandering van vaste naar vloeibare eigenschappen op, die door een toestandsverandering, gewoonlijk een verandering van de tweede orde ("glasovergang"), wordt gekenmerkt. De term "kristallijn" 25 duidt op een vaste fase, waarbij het materiaal een regelmatige, geordende interne structuur op het moleculaire niveau bezit en een duidelijk röntgendiffractiepatroon met gedefinieerde pieken verschaft. Zulke materialen bezitten, wanneer zij voldoende worden verwarmd, eveneens de eigen-30 schappen van een vloeistof, maar de verandering van vaste stof naar vloeistof wordt door een faseverandering, gewoonlijk van de eerste orde ("smeltpunt"), gekenmerkt.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in niet-gesolvateerde en in gesolvateerde vormen voorkomen. 35 De term "solvaat" wordt in dit document gebruikt om een moleculair complex, omvattende de verbinding volgens de uitvinding en een of meer farmaceutisch aanvaardbare op- 102 8 1 93 9 losmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol, te beschrijven. De term "hydraat" wordt gebruikt wanneer genoemd oplosmiddel water is.
Een tegenwoordig aanvaarde classificatiesysteem voor 5 organische hydraten is een systeem dat hydraten aan een geïsoleerde plaats, kanaalhydraten of met metaalionen gecoördineerde hydraten definieert - zie Polymorphism in Pharmaceutical Solids door K.R. Morris (onder redactie van H.G. Brittain, Marcel Dekker, 1995). Hydraten aan een geï-10 soleerde plaats zijn hydraten waarin de watermoleculen door middel van tussenliggende organische moleculen van direct contact met elkaar zijn geïsoleerd. Bij kanaalhydraten liggen de watermoleculen in roosterkanalen, waar zij naast andere watermoleculen zijn gerangschikt. Bij met 15 metaalionen gecoördineerde hydraten zijn de watermoleculen aan het metaalion gebonden.
Wanneer het oplosmiddel of water stevig is gebonden, bezit het complex een goed gedefinieerde stoïchiometrie die onafhankelijk van de vochtigheid is. Wanneer het op-20 losmiddel of water echter zwak gebonden is, zoals bij ka-naalsolvaten en hygroscopische verbindingen, is het wa-ter/oplosmiddelgehalte afhankelijk van de vochtigheid en de droogomstandigheden. In zulke gevallen is niet-stoïchiometrie de norm; 25 De beschermingsomvang van de uitvinding omvat ook meerbestanddeelcomplexen (anders dan zouten en solvaten) waarin het geneesmiddel en ten minste één ander bestanddeel met een stoïchiometrische of niet-stoïchiomterische hoeveelheid aanwezig zijn. Complexen van dit type omvatten 30 clathraten (geneesmiddel-gastheer-insluitingscomplexen) en co-kristallen. De laatste worden gewoonlijk gedefinieerd als kristallijne complexen van neutrale moleculaire bestanddelen die door middel van niet-covalente interacties tezamen zijn gebonden, maar die ook een complex kunnen 35 zijn van een neutraal molecuul met een zout. Co-kristallen kunnen worden bereid door middel van smeltkristallisatie, door middel van herkristallisatie uit oplosmiddelen, of 1028193 10 door middel van het fysisch tezamen malen van de bestanddelen - zie Chem. Commun., Γ7, 1889-1896, door 0. Almars-son en M.J. Zaworotko (2004). Voor een algemeen overzicht van meerbestanddeelcomplexen zie J. Pharm. Sci., £4 (8), 5 1269-1288, door Haleblian (augustus 1975).
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in een mesomorfe toestand (mesofase of vloeibaar kristal) voorkomen, wanneer zij aan geschikte omstandigheden worden onderworpen. De mesomorfe toestand is een tussentoestand 10 tussen de ware kristallijne toestand en de ware vloeibare toestand (hetzij smelt, hetzij oplossing). Mesomorfie die voortkomt als het resultaat van een verandering van de temperatuur wordt als "thermotroop" beschreven en dat welk het resultaat is van het toevoegen van een tweede bestand-15 deel, zoals water of een ander oplosmiddel, wordt als "lyotroop" beschreven. Verbindingen die het vermogen bezitten om lyotrope mesofasen te vormen, worden als "amfi-fiel" beschreven en bestaan uit moleculen die een ionische (zoals -COO' Na+, -COCfK+ of -S03~Na+) of niet-ionische (zo-20 als -N"N+(CH3)3) polaire kopgroep bezitten. Voor meer informatie zie Crystals and the Polarizing Microscope door N.H. Hartshorme en A. Stuart, 4® druk (Edward Arnold, 1970).
Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen 25 met formule I verwijzingen naar zouten, solvaten, meerbestanddeelcomplexen en vloeibare kristallen daarvan en naar solvaten, meerbestanddeelcomplexen en vloeibare kristallen van de zouten daarvan.
De verbindingen volgens de uitvinding omvatten verbin-30 dingen met formule (I) zoals hierboven is gedefinieerd, polymorfen en kristallen daarvan, prodrugs en isomeren daarvan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren) zoals hierna wordt gedefinieerd en isotoopge-merkte verbindingen met formule (I) .
35 Zoals aangeduid, vallen de zogenaamde prodrugs van de verbindingen met formule (I) ook binnen de beschermingsom-vang van de uitvinding. Aldus kunnen bepaalde derivaten 1028193 11 van de verbindingen met formule (I) die zelf weinig of geen farmacologische werkzaamheid bezitten, wanneer zij in of op het lichaam worden toegediend, tot verbindingen met formule (I) met de gewenste werkzaamheid worden omgezet, 5 bijvoorbeeld door middel van hydrolytische splitsing. Zulke derivaten worden als "prodrugs" aangeduid. Verdere informatie over het gebruik van prodrugs kan men vinden in Pro-drugs as Novel Delivery Systems, deel 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi en W. Stella) en in Bioreversible 10 Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (onder redactie van E.B. Roche, American Pharmaceutical Associati-on) .
Prodrugs volgens de uitvinding kunnen bijvoorbeeld worden bèreid door middel van het vervangen van geschikte 15 groepen die bij de verbindingen met formule (I) aanwezig zijn, door bepaalde resten die deskundigen als "pro-resten" bekend zijn, zoals beschreven in bijvoorbeeld Design of Prodrugs door H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
Enige voorbeelden van prodrugs volgens de uitvinding 20 omvatten: (i) wanneer de verbinding met formule I een carbon-zuurgroep (-COOH) of een ester daarvan bevat, bijvoorbeeld een verbinding waarin het water- 25 stofatoom van de carbonzuurgroep van de verbin ding met formule (I) door - (Ci-Cö) alkyl is vervangen; (ii) wanneer de verbinding met formule I een alcohol-groep (-OH) of een ether daarvan bevat, bijvoor- 30 beeld een verbinding waarin het waterstofatoom van de alcoholgroep van de verbinding met formule I door -(Ci—Cg)alkanoyloxymethyl is vervangen, zoals bijvoorbeeld wanneer R2= OH, of wanneer de R3-groep met een -OH-groep is gesubstitueerd, is 35 een prodrug waaraan de voorkeur wordt gegeven in dit document een ether; en 1028193 i i i_______________________ 12 (iii) wanneer de verbinding met formule I een primaire of secondaire aminogroep (-NH2 of -NHR, waarin R Φ H) bevat, zoals bijvoorbeeld wanneer R3 = H, is een prodrug daarvan waaraan de voorkeur wordt 5 gegeven een amide daarvan, bijvoorbeeld een ver binding waarin, afhankelijk van het geval, een of beide waterstofatomen van de aminogroep van de verbinding met formule I door -(Οχ-Cio)-alkanoyl, bij voorkeur -(Ci-Cö)alkanoyl, met meer 10 voorkeur methyl-, ethyl- of propylalkanoyl, is/zijn vervangen.
Prodrugs volgens dit document waaraan vooral de voorkeur wordt gegeven, zijn ethers, - (Ci-C4) alkylethers en 15 - (Ci-C4) alkylesters van de verbindingen met de algemene formule (I), waarbij aan de esters vooral de voorkeur wordt gegeven. Ester-prodrugs worden gedetailleerd beschreven in: "Design of ester prodrugs to enhance oral ab-sorption of poorly permeable compounds: Challenges to the 20 discovery scientist", Current Drug Metabolism, (2003), 461-485.
Verdere voorbeelden van vervangingsgroepen overeenkomstig de voorgaande voorbeelden en voorbeelden van andere prodrugtypen kan men in de hierboven genoemde referenties 25 vinden.
Ten slotte kunnen bepaalde verbindingen met formule (I) zelf als prodrugs van andere verbindingen met formule (I) fungeren.
Öok worden metabolieten van verbindingen met formule ï 30 binnen de beschermingsomvang van de uitvinding omvat, dat wil zeggen, verbindingen die in vivo na het toedienen van het geneesmiddel worden gevormd. Enige voorbeelden van metabolieten volgens de uitvinding omvatten: 35 (i) wanneer de verbinding met formule I een methyl- groep bevat, een hydroxymethylderivaat daarvan (-CH3 CH2OH) ; 1028193 13 (ii) wanneer de verbinding met formule I een alkoxy-groep bevat, een hydroxyderivaat daarvan (-0R -» OH); (iii) wanneer de verbinding met formule I een tertiai- 5 re aminogroep bevat, een sécondair aminoderivaat daarvan (-NR7R8 -► -NHR7 of -NHR8, waarbij R7 en R8 verschillende groepen zijn); (iv) wanneer de verbinding met formule I een secon daire aminogroep bevat, een primair derivaat 10 daarvan (-NHR7 -> -NH2) ; (v) wanneer de verbinding met formule I een fenyl- rest bevat, een fenolderivaat daarvan (-Ph -♦ -PhOH); en (vi) wanneer de verbinding met formule I een amide- 15 groep bevat, een carbonzuurderivaat daarvan (-CONH2 - -COOH).
Verbindingen met formule (I) met een of meer asymmetrische koolstofatomen kunnen als twee of meer stereoiso-20 meren voorkomen. Wanneer een verbinding met formule (I) een alkenyl- of alkenyleengroep bevat, zijn geometrische cis/trans (of Z/E)-isomeren mogelijk. Wanneer structurele isomeren via een lage energiebarrière in elkaar om te zetten zijn, kan tautomere isomerie ("tautomerie") optreden. 25 Dit kan de vorm van protontautomerie aannemen bij verbindingen met formule (I) die bijvoorbeeld een imino-, keto-of oximgroep bevatten, of zogenaamde valentietautomerie bij verbindingen die een aromaatgroep bevatten. Hieruit volgt dat een enkele veirbiiiding meer dan één type isomerie 30 kan bezitten.
De beschérmingsomvang van de onderhavige uitvinding omvat alle stereoisomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met formule (I), waaronder verbindingen met meer dan één type isomerie, en mengsels 35 van een of meer daarvan. Ook worden zuuradditiezouten of basische zouten waarin het tegenion optisch actief is, 1028193 14 bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of racemisch, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine, omvat.
Met name omvat de beschermingsomvang van de onderhavige uitvinding stereoisomere mengsels van verbindingen met 5 formule (I), of een diastereomeer verrijkte of diastereo-meer zuivere isomeer van een verbinding met formule (I), of een enantiomeer verrijkte of enantiomeer zuivere isomeer van een verbinding met formule (I).
Cis/trans-isomeren kurineri worden gescheiden door mid-10 del van gebruikelijke werkwijzen die deskundigen algemeen bekend zijn, bijvoorbeeld chromatografie en fractionele kristallisatie.
Gebruikelijke werkwijzen voor de bereiding / isolatie van afzonderlijke enantiomeren omvatten chirale synthese 15 uit een geschikte optisch zuivere precursor of door middel van scheidirig in optische antipoden van het racemaat (of het racemaat van een zout of derivaat) onder gebruikmaking van bijvoorbeeld chirale hoge-druk-vloeistofchromatografie (HPLC).
20 Daarnaast kan het racemaat (of een racemische precur sor) met een geschikte optisch actieve verbinding worden omgezet, bijvoorbeeld een alcohol, of, in het geval waarbij de verbinding met formule (I) een zure of basische groep bevat, een zuur of base zoals wijnsteenzuur of 1-25 fenylethylamine. Het resulterende diastereomere mengsel kan door middel van chromatografie en/of fractionele kristallisatie worden gescheiden en één of beide van de dia-stereoisomeren wordt (worden) tot het (de) overeenkomstige zuivere enantiomeer (enantiomeren) omgezet door middel van 30 werkwijzen die een deskundige algemeen bekend is.
Chirale verbindingen volgens de uitvinding (en chirale precursors daarvan) kunnen in enantiomeer verrijkte vorm worden verkregen onder gebruikmaking van chromatografie, gewoonlijk HPLC, op een asymmetrische hars met een mobiele 35 fase bestaande uit een koolwaterstof, gewoonlijk heptaan of hexaan, met 0-50 vol.% isopropanol, gewoonlijk 2 tot 20%, die 0 tot 5 vol.% van een alkylamine kan bevatten.
1028193 15 ' ·
Concentreren van het eluaat verschaft het verrijkte mengsel. De absolute samenstelling van de mobiele fase is afhankelijk van de gekozen chirale stationaire fase (asymmetrische hars). Bereiding 2, die hierna gedetailleerd wordt 5 beschreven, verschaft een voorbeeld van een dergelijke scheidingswerkwij ze.
Wanneer een racemaat kristalliseert, zijn kristallen van twee verschillende typen mogelijk. Het eerste type is de racemische verbinding (het werkelijke racemaat) waar-10 naar hierboven worden verwezen, waarbij één homogene kristalvorm met beide enantiomeren in equimolaire hoeveelheden wordt gevormd. Het tweede type is het racemische mengsel of conglomeraat, waarbij twee kristalvormen in equimolaire hoeveelheden worden gevormd, waarbij elke kristalvorm een 15 enkele enantiomeer omvat.
Hoewel beide kristalvormen die in een racemisch mengsel aanwezig zijn identieke fysische eigenschappen bezitten, kunnen zij verschillende fysische eigenschappen bezitten vergeleken bij het werkelijke racemaat. Racemische 20 mengsels kunnen worden gescheiden door middel van gebruikelijke werkwijzen die deskundigen bekend zijn, zie bijvoorbeeld: Stereochemistry of Organic Compounds door E.L.
Eliel en S.H. Wilen (Wiley, 1994).
Aldus verschaft de onderhavige uitvinding bovendien 25 verbindingen mét de algemene formules (IA), (1B), (IC), (1D) , (1E) , (1F) , (1G). en (1H) .
1028193 ' : 16 r!ch3 rf r!?Hj f3 .41 i
1 \ / JL? n j—L
hi/v"yH hsc^ Y^y_.K·
5 3 1 pf ° Q
w/r5 ^r5
IA
IB
2CH3 R3 2CH, R3
i R2 I 3 I 1 R ! I
10: R<Pk /\ RM/k 4nn JL® N J-(4 JL® N j (4 Y^K R^ H.C^' 'Y^A__ R4 0 \ / ° \ / R5 R5
IC ID
15 «3 2 CH, R3 „2 9H3 R 1 R I l
pi R T I RV.IX\ /N
Rx/K ^N\ [ 3 η ^ ^ 4
J» A \_Z H c^-Nv^V-χ /R
HsC T (4r4 ί° ö " R5 4 R5
IE
25 rH r3 2 CH, R3
R2 YM3 V 1 R I I
rvTJL λ rN^\ /\ i \ 7 R4 J4I \_/ f ° (7 ° w
IG ' R5 ,H rS
waarin R1, R2, R3, R4 en R5 zijn zoals hierboven is gedefi-35 nieerd. Ook de omvat üitvindingverbindingen met de algemene formules (1B) en (1D) waarin de groepen op de 3- en 4- 1 02 8 1 93 17 plaats van de pyrrolidineririg cis ten opzichte van elkaar staan.
Volgens de onderhavige uitvinding worden bij voorkeur verbindingen met de algemene formule (IA) verschaft, met 5 meer voorkeur verbindingen met de algemene formule (IC), met nog meer voorkeur verbindingen met de algemene formule (IE) en met de meeste voorkeur verbindingen met de algemene formule (1F).
De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch 10 aanvaardbare isotoopgemerkte verbindingen met formule (I), waarbij een of meer atomen zijn vervangen door atomen met hetzelfde atoomgetal, maar met een atoommassa of massage-tal anders dan de atoommassa of het massagêtal dat men gewoonlijk in de natuur aantreft.
15 Voorbeelden van isotopen die geschikt zijn voor opname in de verbindingen volgens de uitvinding omvatten isotopen van waterstof, zoals 1H en 3H, koolstof, zoals nC, 13C en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 18F, jodium, zoals 123I en 123I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 20 en 180, fosfor, zoals 32P, en zwavel, zoals 35S.
Bepaalde isotoopgemerkte verbindingen met formule (I), bijvoorbeeld die verbindingen waarbij een radioactief isotoop is opgenomen, zijn geschikt bij geneesmiddel- en/of substraatweefselverdelingsonderzoek. De radioactieve iso-25 topen tritium, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. 14C zijn vooral geschikt voor dit doel met het oog op het gemak waarmee deze isotopen zijn in te bouwen en de gëmakkelijke detectiewij ze.
Vervanging door zwaardere isotopen zoals deuterium, 30 d.w.z. 2H, kan bepaalde therapeutische voordelen verschaffen die het resultaat zijn een grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld een verhoogde in vivo halfwaardetijd of verminderde doseringseisen, en derhalve kan aan deze isotopen in sommige gévallen de voorkeur worden gegeven.
35 Vervanging door positronemitterende isotopen, zoals 12C, 18F, 150 en 13N kan geschikt zijn bij Positron Emissie 102 8 1 93 18
Topografie (PET)-onderzoek voor het onderzoeken van sub-straat-receptorbezetting.
Isotoopgemerkte verbindingen met formule (I) kunnen in het algemeen worden bereid door middel van gebruikelijke 5 werkwijzen die deskundigen bekend zijn of door middel van werkwijzen die analoog zijn aan de werkwijzen welke bij de begeleidende voorbeelden en bereidingen zijn beschreven onder gebruikmaking van een geschikt met een isotoop gelabeld reagens in plaats van het niet-gemerkte reagens dat 10 eerder werd gebruikt.
Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding omvatten die solvaten waarbij het oplosmiddel voor de kristallisatie met een isotoop kan zijn gesubstitueerd, b.v. D2O, dö-aceton en d6~DMSO.
15 Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt volgens de onderhavige uitvinding een groep verbindingen met de algemene formule (I) verschaft, bij voorkeur formule (IA), met meer voorkeur formule (IC), met nog meer voorkeur formule (IE) en met de meeste voorkeur formule (1F), waarbij R1 20 wordt gekozen uit: - (Ci-Cö) alkyl, - (C3-C8) cycloalkyl, — (Ci— C2) alkyl (C3-C8) cycioalkyl, fenyl, - (Ci-C2) alkylaryl, heterocyclische groepen of - (C1-C2) alkylheterocyclische groepen en waarbij R1 eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit - (C1-C4) alkyl, -(CH2)mOR6, - (CH2) m(C3-C5)- 25 cycloalkyl, halogeen, OCH3, OCH2CH3, CN, CF3, CH2CF3, OCF3 of OCH2CF3 wordt gekozen, waarbij m= 1 of 2, en waarbij, wanneer R1 een heterocyclische groep of een - (Ci-C2)alkylheterocyclische groep is, genoemde heterocyclische groepen onafhankelijk van elkaar worden gekozen 30 uit monocyclische 5- tot 6-ledige ringsystemen met maximaal 3 heteroatomen die onafhankelijk van elkaar uit O, N of S en combinaties daarvan worden gekozen.
Volgens een uitvoeringsvorm waaraan meer de voorkeur wordt gegeven, wordt volgens de onderhavige uitvinding een 35 groep verbindingen met de algemene formule (I) verschaft, bij voorkeur formule (IA), met meer voorkeur formule (IC), met nog meer voorkeur formule (IE) en met de meeste voor- 1028193 19 ' ' keur formule (1F) , waarbij R1 uit - (Ci-Cö) alkyl, -(C3-C8)-cycloalkyl, - (Ci~C2) alkyl (C3-C8) cycloalkyl, fenyl, -(Ci-C2)-alkylaryl, heterocyclische groepen of - {C1-C2) alkylhetero-cyclische groepen wordt gekozen, 5 waarbij elk van de voorgaande R1-groepen eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit -(C1-C4)-alkyl, halogeen, -(CH2)mOR6, CN, CF3, OCF3 worden gekozen, waarbij m= 1 of 2; R2 OH is; 10 R3 uit Η, - (Οι-Οε) alkyl, - (C3-CB) cycloalkyl, -(Ci-C2)- alkyl (C3-C8) cycloalkyl, aryl, - (Ci-C2) alkylaryl, heterocyclische groepen of -(C1-C2)alkylheterocyclische groepen wordt gekozen, waarbij elk van de laatste zeven R3-groepen eventueel 15 is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit OH, - (C1-C4) alkyl, - (CH2)n (C3-C5) cycloalkyl, halogeen, CN, -(CH2)nOR6 of -(CH2)nNR7R8 worden gekozen, waarbij n= 0, 1 of 2; R4 uit H, - (C1-C4) alkyl, - (CH2) p(C3-C5) cycloalkyl, halo-20 geen, -(CH2)POR6, - (CH2)PNR7R8, CN, -C(0)R6, -C(0)0R6, -C(0)NR7R8, - (CH2)pNR7S02R8, CF3, CH2CF3, OCF3 of OCH2CF3 wordt gekozen, waarbij p= 0, 1 of 2.
R5 uit - (C1-C4) alkyl, - (CH2) p (C3-C5) cycloalkyl, halogeen, -(CH2)p0R6, - (CH2)pNR7R8, CN, -C (O) R6, -C(O)0R6, -C(0)NR7R8, 25 - (CH2) pNR7S02R8, CF3, CH2CF3, OCF3 of OCH2CF3~groepen wordt gekozen, waarbij p= 0, 1 of 2; R6, R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar uit H, CH3 of CH2CH3 worden gekozen; waarbij de heterocyclische groep van R3 wordt gekozen 30 uit monocyclische 5- tot 6-ledige ringsystemen met maximaal 2 heteroatomen die onafhankelijk van elkaar uit O of N en combinaties daarvan worden gekozen; en waarbij de heterocyclische groep van R1 uit 5- tot β-ledige monocyclische ringsystemen met 1 N-heteroatoom 35 wordt gekozen.
Volgens dit document wordt de voorkeur gegeven aan de groepen met de algemene formule (I), bij voorkeur formule 102 8 1 93 20 (IA), met meer voorkeur formule (IC), met nog meer voorkeur formule (IE) en met de meeste voorkeur formule (1F), zoals hierboven is gedefinieerd, waarbij R3 H, -(Ci-Cö) alkyl, - (C3-C6) cycloalkyl, - (C1-C2) alkyl (C3-Ce) cyclo-5 alkyl, - (C1-C2)alkylaryl of een heterocyclische groep is en waarbij elk van de laatste vijf R3-groepen eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit -OH, -(Ci-C4) alkyl, - (CH2) n (C3-C5) cycloalkyl, halogeen, -CN of ~(CH2)nOR6 worden gekozen, waarbij n= 0 of 1, en waarin R6 10 H, CH3 of CH2CH3 is, en waarbij als R3 een heterocyclische groep is, deze heterocyclische groep wordt gekozen uit monocyclische 5-tot β-ledige ringsystemert met maximaal 2 heteroatomen die onafhankelijk van elkaar uit O of N of combinaties daarvan 15 worden gekozen.
Volgens een verdere voorkeursuitvoeringsvorm wordt volgens de onderhavige uitvinding een groep verbindingen met de algemene formule (I) verschaft, bij voorkeur formule (IA), met meer voorkeur formule (IC), met nog meer 20 voorkeur formule (IE) en met de meeste voorkeur formule (1F) , waarin R1 uit - (Ci-Cö) alkyl, - (C3-C8) cycloalkyl, fenyl of heterocyclische groepen wordt gekozen en waarbij elk van de voorgaande Rx-groepen eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit - (C1-C4) alkyl, halogeen, 25 OR6 of -CN worden gekozen; R2 OH is; R3 uit H, - (C2-C6) alkyl, - (C3-Ce) cycloalkyl, -(Ci-C2)-alkyl(C3—C8)cycloalkyl of heterocyclische groepen wordt gekozen en waarbij elk van de laatste vier R3-groepen even-30 tueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit OH, - (C1-C4) alkyl, - (CH2) n (C3-C5) cycloalkyl, halogeen, -CN, -OR6 of -(CH2)nNR7R8 worden gekozen, waarbij n= 0, 1 of 2; R4 uit H, F of Cl wordt gekozen; R5 uit F of Cl wordt gekozen; 35 R6, R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar uit H, CH3 of CH2CH3 worden gekozen; 1028193 21 waarbij de heterocyclische groep van R3 wordt gekozen uit monocyclische 5- tot 6-ledige ringsystemen met maximaal 2 heteroatomen die onafhankelijk van elkaar uit 0 of N en combinaties daarvan worden gekozen; 5 en waarbij de heterocyclische groep van R1 uit monocy clische 5- tot 6-ledige ringsystemen met 1 N-heteroatoom wordt gekozen.
In dit document wordt de voorkeur gegeven aan de groepen van verbindingen met de algemene formule (I), bij 10 voorkeur formule (IA), met meer voorkeur formule (IC), met nog meer voorkeur formule (IE) en met de meeste voorkeur formule (1F), zoals hierboven is gedefinieerd, waarbij de heterocyclische groep van R1, wanneer deze aanwezig is, een monocyclisch β-ledig ringsysteem met maximaal 1 N-15 heteroatoom is.
In dit document wordt de voorkeur gegeven aan de groepen van verbindingen met de algemene formule (I), bij voorkeur formule (IA), met meer voorkeur formule (IC), met nog meer voorkeur formule (IE) en met de meeste voorkeur 20 formule (1F), zoals hierboven is gedefinieerd, waarbij de heterocyclische groep van R3, wanneer deze aanwezig is, èen monocyclisch 6-ledig ringsysteem met maximaal 2 N-heteroatoom is.
Rugroepen waaraan de voorkeur wordt gegeven voor toe-25 passing volgens dit document worden uit - (C1-C4) alkyl, - (C3-C6) cycloalkyl, fenyl, pyridyl of pyrimidyl gekozen, waarbij R1 eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit CH3, CH2CH3, halogeen, OCH3, OCH2CH3, CN, CF3 of OCF3 worden gekozen.
30 R1-groepen waaraan meer de voorkeur wordt gegeven voor toepassing volgens dit document worden uit n-propyl, i-propyl, n-butyl, methoxymethyl, cyclopropyl, cyclohexyl, fenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-chloorfenyl, 4- methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,4-35 difluorfenyl, 3, 4-difluorfenyl, pyridine-2-yl of pyridine-3-yl gekozen.
102 8 1 93 22
Rugroepen waaraan nog meer de voorkeur wordt gegeven voor toepassing volgens dit document worden uit pyridine-2-yl, fenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-chloorfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,4- 5 difluorfenyl of 3,4-difluorfenyl gekozen.
| R3-groepen waaraan de voorkeur wordt gegeven voor toe passing volgens dit document worden uit -H, - (C2-C6) alkyl, - (C3-C8) cycloalkyl, - (Ci-C2) alkyl (C3-C8) cycloalkyl of heterocyclische groepen gekozen, waarbij elk van de laatste 10 vier R3-groepen eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit -OH, - (C1-C4) alkyl of -OR6 worden gekozen en waarbij R6 -H, CH3 of CH2CH3 is en waarbij, wanneer R3 een heterocyclische groep is, genoemde heterocyclische groep een monocyclisch 6-ledig ringsysteem met 15 maximaal 2 stikstofatomen is.
R3-groepen waaraan meer de voorkeur wordt gegeven voor toepassing volgens dit document worden uit waterstof, ethyl, i-propyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, i-butyl, 2-methoxyethyl, cyclopentyl, cyclobutyl, cyclopentylmethyl, 20 pyridine-2-yl, pyridine-3-yl, pyridazine-3-yl, pyrazinyl, pyrimidine-5-yl, pyrimidine-2-yl, pyrimidine-4-yl of te-trahydropyran-4-yl gekozen.
R4-groepen waaraan de voorkeur wordt gegéven voor toepassing volgens dit document worden uit H, F of Cl gekozen 25 en R5-groepen waaraan de voorkeur wordt gegeven voor toepassing volgens dit document worden uit F of Cl gekozen.
Fenylgroepen met R4- en R5-substituenten waaraan de voorkeur wordt gegeven voor toepassing volgens dit document zijn: een 2,4-gesubstitueerde fenylgroep, waarbij de 30 R4- en R5-groepen elk onafhankelijk van elkaar uit F of Cl worden gekozen; of een 4-monogesubstitueerde fenylgroep, waarbij R4 H is en R5 F of Cl is.
Fenylgroepen waaraan meer de voorkeur wordt gegeven voor toepassing volgens dit document, waaraan R4 en R5 zijn 35 gebonden, zijn 4-chloorfenyl of 2,4-difluorfenyl.
Wanneer R3 H is, is in een voorkeursgroep van verbindingen volgens dit document met de algemene formule (IC), 1028193 23 met meer voorkeur (IE) en vooral (1F), R1 een fenyl-, 3-fluorfenyl-, 4-fluorfenyl-, 2, 6-difluorfenyl-, 2,4-difluorfenyl-, 3,4-difluorfenyl- of pyridine-2-ylgroep; is R2 OH en wordt R4 uit H of F gekozen en wordt R5 uit F of 5 Cl gekozen.
Voorkeursverbindingen volgens dit document, waarbij R3 H is, zijn de verbindingen volgens de voorbeelden 12, 16, 24 en 48 of farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of hydraten daarvan.
10 Wanneer R3 een heterocyclische groep is zoals hierna wordt gedefinieerd, is bij een voorkeursgroep van verbin- | dingen met de algemene formule (IC), met meer voorkeur (IE) en vooral (1F) R1 een fenyl- of pyridine-2-ylgroep; is R2 -OH; is R3 een heterocyclische groep die uit pyridi-15 ne-2-yl, pyridine-3-yl, pyridazine-3-yl, pyrazinyl, pyri-midine-5-yl, pyrimidine-4-yl, pyrimidine-2-yl of tetrahy-dropyran-4-yl wordt gekozen; en zijn R4 en R5 beide F.
Voorkeursverbindingen volgens dit document, waarbij R3 een heterocyclische groep is die Uit pyridine-2-yl-, pyri-20 dine-3-yl-, pyridazine-3-yl-, pyrazinyl-, pyrimidine-5-yl-, pyrimidine-4-yl-, pyrimidine-2-yl- of tetrahydropy-ran-4-ylgroepen wordt gekozen, zijn de verbindingen volgens de voorbeelden met nummer 31, 34, 35, 42 en 47 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en hydraten 25 daarvan.
Wanneer R3 Et, i-Pr of t-Bu is, is bij een voorkeursgroep verbindingen volgens dit document met de algemene formule (IC), met meer voorkeur (IE) en vooral (1F), R1 fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chloorfenyl, 3-fluorfenyl, 2,4-30 difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, pyridine-2-yl; is R2 OH en zijn R4 en R5 F.
Voorkeursverbindingen volgens dit document, waarbij R3 Et, i-Pr of t-Bu is, zijn de verbindingen volgens de voorbeelden 1, 5, 6, 8, 9, 10, 13, 15, 22, 40, 50, 51, 52 en 35 53 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten en hydraten daarvan.
1028193 24
Voorkeursverbindingen volgens de onderhavige uitvinding omvatten: (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-5 pyrrolidine-3-yl]carbonyl)-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol; (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl)-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride; 10 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-isopropyl- pyrrolidine-3-yl]carbonyl)-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride; (3R, 4R, 5S)—1—{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-(3,4-difluorfenyl)3,5-15 dimethylpiperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-(4-fluorfenyl)3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-isopropyl-20 pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-(4-fluorfenyl)-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-(4-fluorfenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol-hydrochloride; 25 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)- pyrrolidine-3-yl]carbonyl)-4-(4-chloorfenyl)-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)—1—([(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-(2,4-difluorfenyl)-3,5-30 dimethylpiperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)-4-(2,4-Difluorfenyl)-l-{[(3S, 4R)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-35 pyrrolidine-3-yl]carbonyl)-3,5-dimethyl-4-pyridine2-ylpiperidine-4-ol-hydrochloride; 102 8 1 93 25 (3R,4R,5S)-l-{[ (3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-l-pyridine-2-5 ylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenyl-piperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-l-pyridine-3-ylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenyl-piperidine-4-ol-hydrochloride; 10 (3R,4R, 5S)—1—{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-pyridazine- 3- ylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenyl-piperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-{2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-propyl-15 piperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-pyrimidine- 4- ylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenyl-piperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R;5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-pyridazine-20 3-ylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-pyridine-2-ylpiperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(4-Chloorfenyl)pyrrolidine-3-yl] carbonyl}-3,5-idimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride; 25 (3R,4R,5S)-4-(4-Chloorfenyl)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluor fenyl) -l-isopropylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride ; (3R,4R,5S)-4-(3,4-Difluorfenyl)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-1-isopropylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3, 5-30 dimethylpiperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)-4-(2,4-Difluorfenyl)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-l-isopropylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethylpiperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-1-ethyl-35 pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-(3-fluorfenyl)-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride 1028193 26 en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, solva-ten en hydraten daarvan.
Voorkeursverbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden onafhankelijk van elkaar gekozen uit de groep, 5 bestaande uit: (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol; (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-10 pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)-l-{[{3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-3, 5-dimethylpiperidine-4-ol-hydrochloride; 15 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)- pyrrolidine-3-yl]carbonyl)-4-(4-fluorfenyl)-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl)-4-(4-fluorfenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol-20 hydrochloride; (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4 R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl)-4-(4-chloorfenyl)-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride; (3R,4R,5S)-4-(4-Chloorfenyl)—1—{[(3S,4R)—4—(2,4-difluor-25 fenyl)-l-isopropylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride en de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten, solva-ten en hydraten daarvan.
Nog meer voorkeur wordt volgens dit document gegeven 30 aan: (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluor fenyl )pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenyl-piperidine-4-ol ook wel bekend als [l-tert-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-lyl)methanon (de verbinding volgens voor-35 beeld 1) en/of de farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan zoals (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-1-tert-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5- 1028193 27 ' ' dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride ook wel bekend als [l-tert-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-l-yl)-methanon-HCl-zout (de verbinding volgens voorbeeld 5).
5 Volgens nog een verdere uitvoeringsvorm worden volgens de onderhavige uitvinding verbindingen met de algemene formule (I) verschaft «2 CH, R3
10 « R I 3 I
R ΤΊ /S
H3C^^ 4
ö f\R
15 V=/r5 of een stereoisomeer mengsel daarvan, of een diastereomeer verrijkte of diastereomeer zuivere isomeer daarvan, of een 20 enantiomeer verrijkte of enantioméer zuivere isomeer daarvan, of een prodrug van een dergelijke verbinding, mengsel of isomeer daarvan, of een farmaceutisch aanvaardbaar zout van de verbinding, mengsel, isomeer of prodrug daarvan, waarin R1 uit (Ci-Cg) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6)- 25 alkynyl, {C3-C8) cycloalkyl, (Cs-C8) cycloalkenyl, (Ci-C2)-alkyl (C3-C8) cycloalkyl, aryl, (Ci-C2) alkylaryl, heterocyclische groepen of (C1-C2)alkylheterocyclische groepen wordt gekozen, waarbij elk van de bovenstaande R1-groepen eventueel is 30 gesubstitueerd met een of meer groepen die uit (C1-C4)-alkyl, (CH2)m(C3-C5) cycloalkyl, halogeen, (CH2)mOR6, (CH2)roNR7R8, CN, C (O) R6, C(0)0R6, CON(R7)2, (CH2) mNR7S02R8, CF3, CH2CF3, OCF3 of OCH2CF3, SMe of SEt worden gekozen, waarbij m= 0, 1 of 2; 35 R2 H, OH of OMe is; R3 uit H, (Ci-C6) alkyl, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C5-C8) cycloalkenyl, (Ci~C2) alkyl (C3-C8) - 1028193 28 cycloalkyl, aryl, (Ci-C2)alkylaryl, heterocyclische groepen of (C1-C2)alkylheterocyclische groepen wordt gekozen, waarbij elk van de laatste tien R3-groepen eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit OH, (Ci-C4)-5 alkyl, (CH2) n (C3-C5) cycloalkyl, halogeen, CN, (CH2)nOR6, (CH2)nN(R7)2, SMe of SEt worden gekozen, waarbij n= 0, 1 of 2; R4 en R5 elk onafhankelijk van elkaar uit (Ci-C4) alkyl, (C2-C4) alkenyl, (C2-C4) alkynyl, (CH2) p (C3-C5) cycloalkyl, 10 (CH2)p (C5) cycloalkenyl, halogeen, (CH2)pOR6, (CH2)PNR7R8, CN, C (O) R6, C (O) OR6, CON(R7)2, (CH2)pNR7S02R8, cf3, ch2cf3, ocf3 of OCH2CF3, SMe of SEt worden gekozen, waarbij p= 0, 1 of 2; of R4 en Rs tezamen een geanelleerde, 5- tot 7-ledige ver-15 zadigde of onverzadigde ring kunnen vormen; R6, R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar uit H, Me of Et worden gekozen; waarbij de heterocyclische R1- en R3-groepen, wanneer deze aanwezig zijn, eventueel geanelleerde 4- tot 10-20 ledige ringsystemen met maximaal 4 heteroatomen die uit O, N of S worden gekozen.
Een voorkeursgroep verbindingen volgens deze nog verdere uitvoeringsvorm zijn verbindingen, waarbij R1 uit (Cx-C6) alkyl, (C3-C8) cycloalkyl, (Ci-C2) alkyl (C3-C8) cycloalkyl, 25 aryl, (Ci-C2) alkylaryl, heterocyclische groepen of (Ci-C2)alkylheterocyclische groepen wordt gekozen en waarbij R1 eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit (Ci-C4) alkyl, (CH2) m(C3-C5) cycloalkyl, halogeen, OMe, OEt, CN, halogeen, CF3, CH2CF3/ OCF3/ OCH2CF3, SMe of SEt 30 worden gekozen, waarbij m= 0, 1 of 2, en waarbij genoemde heterocyclische groep uit pyridinyl, pyrimidinyl, triazi-nyl, oxadiazinyl, oxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imi-dazolyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, indazolyl, chino-lyl of isochinolyl wordt gekozen; R2 H of OH is; R3 H, (Ci-35 C6) alkyl, (C3-C8) cycloalkyl, (Ci-C2) alkyl (C3-C8) cycloalkyl, (Ci-C2)alkylaryl is, en waarbij elk van de laatste vier R3-groepen eventueel is gesubstitueerd met een of meer groe- 1028193 29 ‘ ' pen die uit OH, (C1-C4) alkyl, (CH2) n (C3-C5) cycloalkyl, halogeen, CN, (CH2)nOR6, SMe of SEt worden gekozen, waarbij n= 0 of 1; R4 en R5 onafhankelijk van elkaar uit (C1-C4) alkyl, cyclopropyl, halogeen, OR6, CN, CF3, CH2CF3, OCF3, OCH2CF3, 5 SMe, SEt worden gekozen, of R4 en R5 tezamen een geanel-leerde, 5- tot 6-ledige verzadigde of onverzadigde ring vormen; en waarbij R6 is zoals hierboven is gedefinieerd.
Bij een groep verbindingen waaraan nog meer de voorkeur wordt gegeven, volgens deze nog verdere uitvoerings-10 vorm is R1 een (C1-C4) alkyl-, (C3-C6) cycloalkyl-, (C1-C2)-alkyl(C3-C5)cycloalkyl-, fenyl-, pyridyl- of pyrimidinyl-groep, waarin R1 eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit Me, Et, halogeen, OMe, OEt, CN, CF3, OCF3 en SMe worden gekozen; is R2 OH; is R3 een (Cj-15 C6) alkylgroep, die eventueel met een van de onderstaande groepen OH, OR6 en CF3 is gesubstitueerd; zijn R4 en R5 elk onafhankelijk van elkaar {C1-C4) alkyl, halogeen, OR6, CN, CF3, CH2CF3, OCF3 en OCH2CF3; is R6 H of Me.
Bij een groep verbindingen waaraan vooral de voorkeur 20 wordt gegeven, volgens deze nog vérdere uitvoeringsvorm is R1 een n-butyl-, een cyclohexyl-, een fenyl- of een 4-methylfenylgroep; is R2 OH; is R3 een ethylgroep of een t-butylgroep, en zijn R4 en R5 elk onafhankelijk van elkaar F.
25 Verbindingen volgens deze nog verdere uitvoeringsvorm waaraan zeer sterk de voorkeur wordt gegeven, zijn verbindingen met de algemene formule 1G, terwijl verbindingen volgens deze nog verdere uitvoeringsvorm waaraan vooral de voorkeur wordt gegeven, verbindingen met de algemene for-30 mule 1H zijn.
1028193 30 D, R2?Hs f R2?H3 r3 tS A r,-ïA λ 5 h.^nyK /4 AA f oQ T Η IG r5 IH R5 10 waarin R1, R2, R3, R4 en R5 zijn zoals hierboven is gedefinieerd.
Verbindingen volgens deze nog verdere uitvoeringsvorm 15 waaraan meer de voorkeur wordt gegeven, zijn verbindingen met formule (1G) of (1H), met meer voorkeur (1H), waarbij de groepen op plaats 3 en 4 van de pyrrolidinering trans ten opzichte van elkaar staan.
2Ö De onderstaande routes illustreren de werkwijzen voor het synthetiseren van de verbindingen met formule (I).
Schema 1 illustreert de bereiding van verbindingen met formule (I) door middel van peptidekoppeling van de tus-25 senproducten (II) en (III), indien nodig wordt een geschikte base en/of toevoegmiddel (zoals 1-hydroxybenzo-triazool-hydraat of 4-dimethylaminopyridine toegevoegd). Schema la illustreert de bereiding van verbindingen met formule (IA) door middel van peptidekoppeling van de tus-30 senproducten (II) en (UIA) . Evenzo illustreren de sche ma's lb-le de bereiding van verbindingen met de formules (IC), (1D), (IE) en (1F) door middel van peptidekoppeling van respectievelijk de tussenproducten: (IIA) en (UIA); (IIB) en (III); (IIB) en (UIA); en (IIB) en (IIIB) . Ver- 35 bindingen met de formules (1B), (1G) en (1H) kunnen op een soortgelijke wijze uit de desbetreffende tussenproducten worden bereid* 1028193 31
R3 r2?Hs *?S
R2?1^3 R'S|V| Λ r\|Av. + HO ^3—( 4 Peptidekoppelingsrèagentia H «
5 h,c^h X " 0 ÖJ
11 »1 ‘
Schema 1 10 P ,CH, r3 λ a 3)IU + "V \_> p< Peptidèkoppelingsreagentia H ΓΑ^,Ν. —( 15 H-c^ 1 GÊ -:—- v Mï
II IIIA IA
Schema la 20 ?3 r2?H3 *? *'4x; ö RVfS Λ
Ά" "o ^ V ï ÖJ
2 5 ,,A ma IC
Schema lb R3 ,ch, Ra
30 R,xu\3 Λ A
HjCX^H * PepMekoppelingsreaBenaa
UB III |D
35
Schema lc 1028193 32 Ö <*& Λ 5 h,c^-nh *
UB II IA IE
10 Schema ld f ?* 1 R2?^ S1*) RStl Λ
I* + hcO—\ /R Peptidekoppelingsreagentia H3C'^Nv'N y \ /R
15 η3^"η J Q —-"-- O Q
UB hb R’ · *
Schema le 20
Met betrekking tot de verbindingen (I), (II) en (III) in schema 1 en la-le zijn, tenzij anders gedefinieerd, de definities van R1, R2, R3, R4 en R5 zoals hierboven is gedefinieerd voor de verbindingen met formule (I).
25 Alternatieve omstandigheden die kunnen worden ge bruikt, omvatten het roeren bij kamertemperatuur van een oplossing van de piperidine (amine) met de algemene formule (II) en het pyrrolidine(zuur) met de algemene formule (III) met 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide- 30 hydrochloride (EDCI), triethylamine of N-methylmorfoline en 1-hydröxybenzotriazool (HOBt) in dimethylformamide (DMF) of tetrahydrofuran (THF) of ethylacetaat. Een alternatieve geschikte werkwijze is het roeren van een oplossing van de tussenproducten met de algemene formule (II) 35 en de algemene formule (III) met O-benzotriazool-l-yl-N^N^N’-tetramethyluroniumhexafluorofosfaat (HBTU) of het cyclische anhydride van 1-propylfosfonzuur in CH2CI2 of 1028193 33 ' ·
EtOAc. Elk geschikt inert oplosmiddel kan worden gebruikt in plaats van de oplosmiddelen die hierboven zijn genoemd, waarbij inert oplosmiddel een oplosmiddel betekent, dat geen carbonzuur of primaire of secondaire amine bevat. Ten 5 minste één equivalent van elk van de koppelingsreagentia dient te worden gebruikt en een overmaat van hetzij één hetzij beide kan, indien gewenst, worden gebruikt.
Aldus wordt volgens een verdere uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding een werkwijze verschaft 10 voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule (I) , omvattende de peptidekoppeling van een piperidine (amine) met de algemene formule (II) met een pyrrolidi-ne(zuur) met de algemene formule (III). Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm wordt door de onderhavige uitvinding 15 een werkwijze verschaft voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule (IA), omvattende de peptidekoppeling van een piperidine (amine) met de algemene formule (II) met een pyrrolidine(zuur) met de algemene formule (UIA). Volgens een uitvoeringsvorm waaraan meer de voor- 20 keur wordt gegeven, wordt door dê onderhavige uitvinding een werkwijze verschaft voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule (1D), omvattende de peptidekoppeling van een piperidine (amine) met de algemene formule (IIB) met een pyrrolidine (zuur) met de algemene formule 25 (III) . Volgens een uitvoeringsvorm Waaraan nog meer de voorkeur wordt gegeven, wordt volgens de onderhavige uitvinding een werkwijze verschaft voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule (IC), omvattende de peptidekoppeling van een piperidine (amine) met de algemene 30 formule (IIA) met een pyrrolidine(zuur) met de algemene formule (UIA). Volgens een uitvoeringsvorm waaraan nog meer de voorkeur wordt gegeven, wordt volgens de onderhavige uitvinding een werkwijze verschaft voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule (IE), omvattende 35 de peptidekoppeling van een piperidine (amine) met de algemene formule (IIB) met een pyrrolidine(zuur) met de algemene formule (UIA). Volgens een uitvoeringsvorm waaraan 1028193 .
34 vooral de voorkeur wordt gegeven, wordt volgens de onderhavige uitvinding een werkwijze verschaft voor de bèrei-ding van verbindingen met de algemene formule (1F), omvattende de peptidekoppeling van een .piperidine (amine) met 5 de algemene formule (IIB) met een pyrrolidine(zuur) met de algemene formule (IIIB).
Volgens een nog verdere uitvoeringsvorm worden volgens de onderhavige uitvinding tussenproducten met de algemene formule (II), (HA) en (IIB) verschaft 10 R·^ r'v£^ r'^“
H3C^NH HgC^—NH H3C^s-'NH
15
il |1A IIB
waarbij R1 en R2 zijn zoals hierboven is gedefinieerd. In 20 dit document wordt de voorkeur gegeven aan tussenproducten met formule (II), met meer voorkeur formule (IIA) en vooral formule (IIB), waarbij R2- OH en R1= monogesubstitueerde fenyl, of 2,6- of 3,4- of 2,4-di-gesubstitueerde fenyl, of een pyridinylgroep, waarbij de substituenten voor de fe-25 nylgroep uit F, Cl en OCH3 worden gekozen.
Een groep tussenproducten volgens dit document waaraan vooral de voorkeur wordt gegeven, zijn verbindingen met formule (II), met meer voorkeur formule (IIA) en vooral i formule (IIB), waarbij R2= -OH en R1 fenyl, 4-fluorfenyl, 30 3,4-difluorfenyl, 4-chloorfenyl, 3-fluorfenyl, 4-methyl- fenyl, 4-methoxyfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl of pyridine-2-yl is.
Aldus worden volgens een voorkeursuitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding tussenproducten met de al-35 gemene formule (IIB) verschaft, waarin R2 = -OH en R1 fenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4- 1028193 35 methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,4- difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl of pyridine-2-yl is.
Volgens nog een verdere uitvoeringsvorm worden volgens de onderhavige uitvinding tussenproducten met de algemene 5 formules (III), (UIA) en (IIIB) verschaft ”4 4 4 io WR* WR ^r· lil IIIA »» waarin R3, R4 en R5 zijn zoals hierboven is gedefinieerd. 15 Volgens dit document wordt aan tussenproducten met formule (II) de voorkeur gegeven, met meer voorkeur formule (IIA) en met de meeste voorkeur formule (IIB), waarin R4 H, F of Cl is en waarin R5 F of Cl is en waarin R3 H, -(C2-C4)-alkyl, - (C3-Ce) cycloalkyl, (C1-C2) alkyl (C3-C8) cycloalkyl of 20 een heterocyclische groep is. Een voorkeursgroep van tussenproducten volgens dit document zijn verbindingen met formule (III) , met meer voorkeur formule (IIIA) en met de meeste voorkeur formule (IIIB), waarin R3 -H, -i-Pr, Et of êen heterocyclische groep die uit pyridine-2-yl, pyridine-25 3-yl, pyridazine-3-yl, pyrazinyl, pyrimidine-5-yl, pyrimi- dine-4-yl, pyrimidine-2-yl of tetrahydropyran-4-yl wordt gekozen, is.
Aldus wordt volgens een andere uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding een werkwijze verschaft voor de 30 bereiding van verbindingen met de algemene formule (I), met meer voorkeur de algemene formule (IC) , met nog meer voorkeur de algemene formule (IE) en met de meeste voorkeur de algemene formule (1F) door middel van de peptide-koppeling van de tussenproducten (II) en (III), bij voor-35 keur (IIA) en (IIIA), met meer voorkeur (IIB) en (IIA), en met de meeste voorkeur (IIB) en (IIIB), waarin R2 -OH is; R1 fenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-fluorfenyl, 4- 1028193 • ' 36 methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl of pyridine-2-yl is; R3 -H, t-Bu, i-Pr, Et of een heterocyclische groep die uit pyri-dine-2-yl, pyridine-3-yl, pyridazine-3-yl, pyrazinyl, py-5 rimidine-5-yl, pyrimidine-4-yl, pyrimidine-2-yl of te-trahydropyran-4-yl wordt gekozen, is; R4 H, Cl of F is en R5 Cl of F is.
Volgens een voorkeurswerkwijze volgens dit document worden verbindingen met de algemene formule (1F) bereid 10 door middel van peptidekoppeling van de tussenproducten (IIA) en (UIA) , waarin: R2 -OH is; R1 fenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-fluprfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl of pyridine-2-yl is; R3 -H, t-Bu, i-Pr, Et of een 15 heterocyclische groep die uit pyridine-2-yl, pyridine-3-yl, pyridazine-3-yl, pyrazinyl, pyrimidine-5-yl, pyrimidi-ne-4-yl, pyrimidine-2-yl of tetrahydropyran-4-yl wordt gekozen, is; R4 H, Cl of F is, en R5 Cl of F is.
Volgens een werkwijze volgens dit document waaraan 20 meer de voorkeur wordt gegeven, worden de verbindingen met de algemene formule (1F) bereid door middel van peptidekoppeling van de tussenproducten (IIA) en (UIA), waarin: R2 -OH is; R1 fenyl, 4-fluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, 3-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl of pyridi-25 ne-2-yl is; R3 t-Bu, i-Pr of Et is, en R4 en R5 beide F zijn.
Schema 2 illustreert een alternatieve route voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule (I) met een bereik van R3-groepen via toepasbaarheid van een be-30 schermgroepstrategie. Verbindingen met de algemene formule (1A)-(1F) kunnen ook worden bereid volgens de route die in schema 2 wordt geïllustreerd via toepasbaarheid van de geschikte tussenproducten (II), (IIA) of (IIB) met, indien nodig, de geschikte beschermde amine met formule (IV), 35 (IVA) of (IVB).
1028193 37 ' * „,βΤ» X ι° y'l + H0 \_/ Peptidekoppelingsreagentia f h 5 h3c^nh οΓΨ -" H3c^NnV^R^
Us o ry
V
II IV
óntscherming
10 D1 R2?Hs 9* pZCHa H
Rx4^N Reductieve aminering R\lA. N
HsC N^: ^ofaryiering 15 I i
Schema 2 20 Met betrekking tot de verbindingen (I), (II)/ (IV) en (V) in schema 2 of (IVA) of (IVB) , zoals hieronder wordt toegelicht, zijn, tenzij anders aangeduid, de definities van R1, R2, R3, R4 en R5 zoals hierboven is gedefinieerd voor de verbindingen met formule (I) . PG is een bescherm-25 groep voor stikstof.
PC PG
“As -Ai 30 R5
IVA IVB
Volgens schema 2 worden de aminetussenproducten met de algemene formule (II) en de beschermde pyrrolidinezuurtus-35 senproducten met de algemene formule (IV) gekoppeld onder gebruikmaking van standaardpeptidekoppelingwerkwijzen zoals hierboven bij schema 1 is beschreven, waarbij een ge- 1028193 38 koppeld en beschermd tussenproduct met de algemene formule (V) wordt verschaft, waarbij onder gebruikmaking van stan-daardontschermingsstrategieën de beschermgroep voor stikstof kan worden verwijderd, waarbij een verbinding met de 5 algemene formule (I) wordt verschaft, waarin R3= H. Elke geschikte beschermgroep voor stikstof kan worden gebruikt (zoals in "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3e druk, T.W. Greene en P.G. Wuts, Wiley-Interscience, 1999, is beschreven). Een gebruikelijke beschermgroep (PG) voor 10 stikstof die voor toepassing volgens dit document geschikt is, is tert-butoxycarbonyl, die door middel van behandeling met een zuur zoals trifluorazijnzuur of waterstof-chloride in een organisch oplosmiddel zoals dichloor-methaan of 1,4-dioxaan gemakkelijk wordt verwijderd.
15 Alternatieve groepen (voor H) kunnen door middel van gebruikelijke alkyleringswerkwijzen op R3 worden ingevoerd. Geschikte werkwijzen voor alkylering van secondaire aminen omvatten: 20 (i) reactie met een aldehyd en een hydride-reductie- middel zoals natriumtriacetoxyboorhydride, eventueel in aanwezigheid van azijnzuur in een inert oplosmiddel zoals dichloormethaan of acetonitril (ii) reactie van een alkylhalogenide of een geschikt 25 geactiveerd alcoholderivaat (b.v. als een sulfo- naatester) in aanwezigheid van een base (zoals triethylamine) in een inert oplosmiddel;
Aryl- en heteroarylgroepen kunnen door middel van ver-30 vanging van een geschikte vertrekkende groep van een hete-roaromatische precursor als R3 worden ingevoerd. Geschikte vertrekkende groepen omvatten halogenen. In bepaalde gevallen kan katalyse door een overgangsmetaal (b.v. palladium of kopet) of eventueel in combinatie met een fosfine-35 ligand zoals 1, l'-binaftaleen-2,2'-diylbisdifenylfosfine nodig zijn om de vereiste koppelingsproducten te verkrijgen .
1028193 - - - - ^ 39
Schema 3a illustreert de route voor de bereiding van de pyrrolidinezuurtussenproducten met de algemene formule (III) uit onverzadigde estertussenproducten met de algeme-5 ne formule (VI).
·£ΓΪ“ ' 10 \ / ^
Vlll \Heck-koppeling S Verestering
RgT° —-
Wittig-olefinering R5^ MeO^N^Si(CH3)3 ^ 0^9 , x of soortgelijke reactie VI r* XII Pp
XI
racemaatscheiding *>£ — ÏO^; lil pg
m XII
Schema 3a 25 Met betrekking tot de verbindingen (III), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII) en (XIII) in schema 3a zijn de definities van R1, R2, R3, R4 en R5 zoals hierboven, tenzij anders aangeduid, voor de verbindingen met formule (I) is gedefinieerd. PG2 is een geschikte beschermgroep voor 30 een carbonzuur.
Verbindingen met de algemene formule (VI) kunnen door middel van een Wittig-reactie of een soortgelijke alkeny-lering van ëen aldehyd-tussenproduct met de algemene formule (X) met een geschikt ylide b.v. methyl(trifenylfos-35 foranylideen) acetaat of een fosfonaatanion, b.v. dat is verkregen bij de deprotonering van trimethylfosfonoace- 1028193 40 taat, hoofdzakelijk als het trans-isomeer worden verkregen .
Er zijn in de literatuur veel alternatieve werkwijzen voor de bereiding van onverzadigde estertussenproducten 5 met de algemene formule (VI) beschreven, waaronder de ver-estering van een precursor-kaneelzuurderivaat (VII) onder gebruikmaking van standaardveresteringswerkwijzen, of de Heck-reactie van een aromatisch halogenide (VIII) met een geschikte acrylaatester zoals t-butylacrylaat (IX) in aan-10 wezigheid van een palladiumkatalysator en een geschikte base, zoals triethylamine.
Het resulterende E-alkeentussenproduct met de algemene formule (VI) ondergaat een [ 3+2]-azomethine-ylide-cyclo-additie door de reactie met een verbinding met de algemene 15 formule (XI), waarbij een pyrrolidine met nagenoeg uitsluitend de trans-stereochemie wordt verschaft. Deze omzetting vereist een inert oplosmiddel zoals dichloorme-thaan of tolueen of tetrahydrofuran en activering door middel van een of meer van: (1) een zure katalysator, zo- 20 als TFA; (2) een desilyleringsmiddel zoals zilverfluoride; (3) verwarmen.
Daarnaast wordt een pyrrolidine met nagenoeg uitsluitend cis-stereochemie verschaft door de reactie van een verbinding met de algemene formule (XI) met een onverza-25 digde ester of een onverzadigd zuur met de Z-alkeen-configuratie. Zulke Z-alkenen kunnen door middel van de Lindlar-reductie van een alkyn of door middel van de Still-Gennari-alkenylering worden bereid.
De verbinding met de algemene formule (XII) die door 30 middel van de cycloadditie is verkregen, is een racemaat en kan racemaatscheiding in zijn samenstellende enantiome-ren vereisen, wat door middel van preparatieve HPLC onder gebruikmaking van een chirale stationaire fase kan worden bereikt. Daarnaast kan het zuurtussenproduct met de alge-35 mene formule (III) door middel van standaardwerkwijzen in optische antipoden worden gescheiden (b.v. de vorming van diastereomere derivaten door middel van de omzetting met 1028193 41 : een enantiomeer zuiver reagens, het scheiden van de resulterende diastereomeren door middel van fysische werkwijzen en het splitsen tot een zuur (III).
Tussenproducten met de algemene formule (XII) kunnen 5 door hydrolyse van de ester tot verbindingen met de algemene formule (III) worden omgezet. Er zijn veel werkwijzen beschikbaar om deze omzetting te bereiken (zie Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, vierde druk, March, Jerry, 1992, blz. 378-383, uitgegeven 10 dóór Wiley, New York, N.Y. V.S.). Vooral de behandeling van èen verbinding met de algemene formule (XII) met een waterige oplossing van een alkalimetaalhydroxide, zoals lithiumhydroxide, natriumhydroxide of kaliumhydroxide in een geschikt organisch oplosmiddel verschaft de overeen-15 komstige verbindingen met de algemene formule (III). Bij voorkeur worden ook met water mengbare organische co-oplosmiddelen (zoals 1,4-dioxaan of tetrahydrofuran) bij zulke reacties gebruikt. Een voorkeurswerkwijze volgens dit document voor een dergelijke esterhydrolyse omvat het 20 behandelen van de ester met kaliumtrimethylsilanolaat in een inert oplosmiddel zoals diethylether bij kamertemperatuur. Indien vereist, kan de reactie onder verwarming worden uitgevoerd teneinde de hydrolyse te vergemakkelijken. Esterhydrolyse kan ook onder zure omstandigheden worden 25 bereikt, b.v. door middel van het verwarmen van de ester in een oplossing in water van zuur zoals zoutzuur. Bepaalde esters worden gemakkelijker onder zure omstandigheden gehydrolyseerd, b.v. tert-butyl- of benzhydrylesters. Zulke esters kunnen worden gesplitst door middel van de be-30 handeling met watervrije zuren zoals trifluorazijnzuur of waterstofchloride in een inert organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan.
Schema 3b illustreert een alternatieve route voor de bereiding van een enkele enantiomeer van het pyrrolidine-35 zuurtussenproduct met de algemene formule (III) uit onverzadigde estertussenproducten met de algemene formule (VI), onder gebruikmaking van een oxazolidinon als een chiraal 1028193 ' ' 42 hulpmiddel. Het zuur met formule (XVIII) kan door middel van hydrolyse van de onverzadigde ester (VI) worden verkregen en een oxazolidinon kan als een chiraal hulpmiddel (waarbij R bij voorkeur fenyl, tertiair-butyl of isopropyl 5 is) worden gebruikt, waarbij het tussenproduct met formule (XVIII) wordt verschaft. Daarnaast kan de omzetting van een verbinding met formule (VI) (wanneer R= COt-Bu) met het lithiumzout van een oxazolidinon, in een geschikt oplosmiddel (b.v. THF), eveneens een verbinding met formule 10 (XVIII) verschaffen. ,
De verbinding met formule (XVIII) ondergaat een [3+2]-azomethine-ylide-cycloadditie door reactie met de verbinding met de algemene formule (XI), waarbij de diastereome-ren (XX) en (XVIX) worden verkregen, die door middel van 15 chromatografie of kristallisatie worden gescheiden en ge-hydrolyseerd worden, waarbij een pyrrolidine met formule (III) wordt verkregen.
1028193 43 'fir° — «grV— .-λ-1- c R Wittig-olefinering
5 X of soortgelijke reactie VI XVII
n'r3 fN'R3 O /R
,^νΟ rR r'^YY rR
10 Ι~ΝΛ + 7 ^ ^ R5^ C> 0 ° X-o λ-o MeO N SiMes 0 O R XV1„
XX XVIX XI
scheidingn 15 iq’ r ia R,fy9 >-0 RsX^ o^OH R = C,-C6 alkyl
O
20 XX m
Schema 3b 25 Schema 4 illustreert dat de synthese van beschermde pyrrolidinezuurtussenproducten met de algemene formule (IV) kan worden uitgevoerd onder gebruikmaking van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze die hierboven is beschreven voor het tussenproduct met de algemene formule 30 (III), maar met dat verschil, dat het tussenproduct met de algemene formule (XIIA) een beschermgroep voor het stikstofatoom bevat, die vervolgens in het syntheseschema kan worden verwijderd. Zodra de beschermgroep is verwijderd, onder gebruikmaking van een geschikte gebruikelijke werk- 35 wijze, kunnen door middel van de werkwijzen die bij schema 2 zijn beschreven alternatieve R3-groepen worden ingevoerd .
1028193 44
Pyrrolidinen met de algemene formule IV die een be-schermgroep voor het stikstofatoom bevatten, kunnen, op een soortgelijke wijze als de werkwijze welke bij schema 3b is beschreven, ook enantioselectief worden verkregen 5 door middiel van het gebruik van een chirale oxazolidinonr-hulpmiddel.
,PG H
r«£Y*Xpg’-- riTyV -- 10 ^ .teo^sHCHA 0^9 ,
PG PG
rU XII
VI XHA ^ νι χιΑ racemaatscheiding
PG
“ &£ ^ té,
XUA VI1 PG
IV λ
Schema 4 20
Met betrekking tot de verbindingen (VI), (XIA), (XIIA), (XII) en (IV) bij schema 4 zijn, tenzij anders aangegeven, de definities van R1, R2, R3, R4 en R5 zoals hierboven voor de verbindingen met formule (I) is gedefi-25 nieerd. Bij de formules (XIA), (XIIA) eri (IV) wordt PG uit geschikte beschermgróepen voor een stikstofatoom gekozen. Bij de formules (VI), (XIIA) en (VII) wordt PG1 uit geschikte beschermgróepen voor een carbonzuur gekozen.
De synthese van azomethine-ylide-precursorverbindingen 30 met de algemene formule (XI) kan worden itgevoerd zoals in schema 5 wordt geïllustreerd. Aldus kan een primaire amine met de algemene formule (XIII) worden gealkyleerd door behandeling met chloormethyltrimethylsilaan, eventueel onverdund of in een inert oplosmiddel, en indien vereist on-35 der verwarming van het reactiemengsel. De resulterende tussenproducten (XIV) kunnen vervolgens met formaldehyd in methanol en in aanwezigheid van een geschikte base zoals 1028193 45 ' · kaliumcarbonaat of tert-butylamine worden omgezet, waarbij de tussenproducten (XI) worden verkregen. Om soortgelijke tussenproducten (XIA) met een beschermgroep voor het stikstofatoom te bereiden kan een soortgelijke reactievolgorde 5 worden gevolgd.
NHj -- HN^SKCHak -- CHjO^^SKCHj^
r3 Cl^SKC^ R3 formaldehyd R
K2C03, methanol XIII XIV Xl 10 NHj--- HN Sitoyj -- CHjO^N^SHCHj),
PQ d^SilCHJ, PG formaldehyd PG
K2C03, methanol
XIIIA XIVA XIA
15 Schema 5
Met betrekking tot de verbindingen (XIII), (XIIIA), (XIV), (XIVA), (XIA) en (XI) bij schema 5 zijn, tenzij anders aangeduid, de definities van R3 zoals hierboven voor 20 de verbindingen met formule (I) is gedefinieerd. In de formules (XIIIA), (XIVA) en (XIA) wordt PG uit geschikte beschermgroepen voor stikstof gekozen.
Zoals in schema 6 wordt geïllustreerd, kunnen piperi-dinetussenproducten met de algemene formule (II) waarin R2 25 = OH, worden bereid door de additie van organometaalnucle- ofielen aan :ketonen met de algemene formule (XV) die een geschikte beschermgroep voor het stikstofatoom bevatten, waarbij tussenproducten met de algemene formule (XVI) worden verschaft. Een dergelijke nucleofiele additie wordt in 30 het algemeen onder gebruikmaking van een Grignardreagens, een organolithiumreagens of een ander geschikt organome-taalreagens bij lage temperatuur in een watervrije ether of een niet-polair oplosmiddel uitgevoerd. Deze organome-taalreagentia kunnen worden bereid door middel van halo-35 geen-metaaluitwisseling onder gebruikmaking van een geschikte halogenide-precursor, Y-Br of Y-I en n-butyllithium of t-hutvllithium. Geschikte beschermgroepen 1028193 • - 46 omvatten Bnr die door middel van hydrogenering kan worden verwijderd, of Boe, die door middel van behandeling met een zuur zoals TFA kan worden verwijderd, of PMB die door middel van behandeling met DDQ, CAN of chloorethylchloor-5 formiaat kan worden verwijderd, waarbij het gewenste pipe-ridinetussenproduct met de algemene formule (II) wordt verschaft. Met bepaalde beschermgroepen en onder bepaalde omstandigheden kan de beschermgroep labiel zijn bij de behandeling met het organometaalreagens, en zo kunnen beide 10 omzettingen in één stap worden volbracht, b.v. wanneer PG = Boe, kan de beschermgroep soms worden afgesplitst wanneer de tussenproducten met formule VII met een organometaalreagens worden behandeld.
15 CH
oJè R\ 9Hs R1 CH, ] I nucleofiel HO>LAv ontschermingHO.LA.
H,C PG additie —N'pq h *v xvi n 20
Schema 6
Met betrekking tot de verbindingen (XV), (XVI) en (II) 25 bij schema 6 zijn, tenzij anders aangeduid, de definities van R1 zoals hierboven voor de verbindingen met formule (I) is gedefinieerd. Bij de formules (XV) en (XVI) wordt PG uit geschikte beschermgroepen voor het stikstofatoom gekozen.
30 Zoals door middel van schema 7 wordt toegelicht, wordt, wanneer (3R,5S)-l-benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on wordt gebruikt, de stereochemie van de additie zodanig begunstigd, dat de hydroxylgroep in het product cis staat ten opzichte van de twee methylgroepen. Beheerste additie 35 aan carbonylsystemen zoals deze additie zijn in de literatuur beschreven (Journal of Medical Chemistry (1964), 1_ (6), blz. 726-8).
1028193 47
VS nuclêofiel RVS ontscherming RVS
•V SIST "Ï!U
5 » XV XXI "
Schema 7 10 Met betrekking tot de verbindingen (XV), (XXI) en (II) bij schema 7 zijn, tenzij anders aangeduid, de definities van R1 zoals hierboven voor de verbindingen met formule (I) zijn gedefinieerd. Bij de formules (XV) en (XXI) wordt PG uit geschikte beschermgroepen voor het stikstofatoom 15 gekozen.
Bovendien illustreert schema 8 dat onder krachtige reducerende omstandigheden, zoals hydrogenering onder hoge druk en/of temperatuur, of sterk zuur plus triethylsilaan, tussenproducten met dé algemene formule (II) waarbij R2= 20 : OH, tot verdere tussenproducten met de algemene formule (II) waarbij R2 = H, kunnen worden omgezet. In bepaalde gevallen kan bescherming van het stikstofatoom van piperidi-ne zijn vereist om deze omzetting te vergemakkelijken. Aldus kunnen tussenproducten met de algémene formule (XVI) 25 tot verdere tussenproducten met de algemene formule (XXII) waarbij R2= H, worden omgezet en vervolgens worden ont-schermd, waarbij verbindingen met de algemene formule (II) waarbij R2 = H, worden verschaft.
1028193' ,- 48 r\ ?”> . . R\ HOAA reductie ΗΠ1 5 h,c^nh
ll XXII
R\ f1 R\ ï”1 R\ f* 10 Ijl-- "U- -
h3<o^pg HjC pg HjC
XVI XXIII XXII
Schema 8 15
Met betrekking tot de verbindingen (XVI) en (II) bij schema 8 zijn, tenzij anders aangeduid, de definities van Rx zoals hierboven voor de verbindingen met formule (I) zijn gedefinieerd. Bij de formules (II) en (XXIII) wordt 20 PH uit geschikte beschermgroepen: voor het stikstofatoom gekozen.
Bovendien illustreert schema 9 dat de tussenproducten met de algemene formule (II) waarbij R2 = OH, tot verdere tussenproducten met de algemene formule (II) waarbij R2 = 25 OMe, kunnen worden omgezet. Deze omzetting kan door middel van de standaard-Williamson-ethersynthese worden uitgevoerd. Dat wil zeggen, de alcoholgroep in de verbindingen met de algemene formule (II) waarbij R2 = OH, kan met een sterke base zoals natriumhydride in een watervrij oplos-30 middel, zoals tétrahydrofuran of dimethylformamide, worden gedeprotoneerd, en het resulterende anion wordt met jood-methaan omgezet, waarbij het reactiemengsel, indien nodig, wordt verwarmd. Bescherming van het stikstofatoom van de piperidine kan zijn vereist teneinde deze omzetting te 35 vergemakkelijken, aldus kunnen tussenproducten met de algemene formule (XVI) waarbij R2 = OH, tot verdere tussenproducten met de algemene formule (XXV) waarbij F.2 = OMe, 1028193 49 - worden omgezet, en vervolgens worden ontschermd, waarbij verbindingen met de algemene formule (II) waarbij R2 = OMe, worden verschaft, zoals bij schema 9 wordt geïllustreerd.
5
HoA^X l) deprotonering 2) methylerxng
10 II XXIV
^11 dePr0t°nerln^R-VS
A^s^N'pG2) methylering^v^N'pQ ^—NH
.15
XVI XXV XXIV
R’ = Me, Ph
Schema 9 20
Met betrekking tot de verbindingen (XVI) en (II) bij schema 9 zijn, tenzij anders aangeduid, de definities van R1 zoals hierboven voor de verbindingen met formule (I) zijn gedefinieerd. Bij de formules (II) en (XVI) wordt PG 25 uit geschikte beschermgroepën voor het stikstofatoom gekozen .
Een deskundige ziet in, dat, naast het beschermen van de stikstofgroepen, zoals hierboven is beschreven, op verschillende tijden gedurende de synthese van de verbindin- · 30 gen met formule I het noodzakelijk kan zijn om meer groepen, zoals bijvoorbeeld hydroxylgroepen, met een geschikte beschermgroep te beschermen en vervolgens de beschermgroep te verwijderen. Werkwijzen voor het ontschermen van een bepaalde groep hangen van de beschermgroep af. Voor voor-35 beelden van bescherming / ontscherming-methode zie: "Pro-tective groups in Organic synthesis", T.W. Greene en P.G.M. Wutz. Wanneer bijvoorbeeld een hydroxylaroep als 1028193 50 een methylether is beschermd, omvatten de ontschermings-omstandigheden het koken onder terugvloeikoeling in 48% HBr in water, of het roeren met boraantribromide in dichloormethaan. Daarnaast omvatten, wanneer een hydroxyl-5 groep als een benzylether is beschermd, de ontschermings-omstandigheden hydrogenering met een palladiumkatalysator onder een waterstofatmosfeer.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm worden volgens de onderhavige uitvinding werkwijzen voor de bereiding van 10 verbindingen met de algemene formule (I) verschaft, waarbij analoge werkwijzen worden gebruikt als de werkwijzen welke voor de bereiding van de verbindingen volgens voorbeeld 1 via de bereidingen 1-5 en 12-16 en met meer voorkeur voorbeeld 5 via bereidingen 1, 21, 22b, 4, 5 en 12-16 15 met de daarbij gedefinieerde stereochemie worden verschaft .
Volgens een verdere uitvoeringsvorm worden door de onderhavige uitvinding onafhankelijk van elkaar verschaft: het tussenproduct volgens bereiding 1; en/of het tussen-20 product volgens bereiding 2; en/of het tussenproduct volgens bereiding 3; en/of het tussenproduct volgens bereiding 4; en/of het tussenproduct volgens bereiding 5; en/of het tussenproduct volgens bereiding 21; en/of het tüssen-product volgens bereiding volgens 22b; en/of. het tussen-25 product volgens bereiding 12; en/of het tussenproduct volgens bereiding 13; en/of het tussenproduct volgens bereiding 14; en/of het tussenproduct volgens bereiding 15; en/of het tussenproduct volgens bereiding 16.
De algemene reactiemechanismen die hierboven zijn be-30 schreven voor de bereiding van nieuwe uitgangsmaterialen die bij de voorgaande werkwijzen worden gebruikt, zijn gebruikelijk, · en geschikte reagentia en reactieomstandig-heden voor hun uitvoering of bereiding evenals werkwijzen voor het isoleren van de gewenste producten zijn deskundi-35 gen algemeen bekend met een verwijzing naar precedenten uit de literatuur en de voorbeelden en bereidingen met betrekking hierop.
1028193 51 MCR4-activiteit
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding be-5 zitten toepasbaarheid als MCR4-agonisten bij de behandeling van verscheidene ziektetoestanden.
Bij voorkeur bezitten genoemde MCR4-agonisten een functionele werkzaamheid op de MC4-receptor die wordt uitgedrukt als een EC50 lager dan ongeveer 1000 nMf met meer 10 voorkeur lager dan 150 nM, met nog meer voorkeur lager dan ongeveer 100 nM, met nog meer voorkeur lager dan ongeveer 50 nM en met de meeste voorkeur lager dan ongeveer 10 nM, waarbij de ECso-bepaling van de functionele werkzaamheid van MCR4 kan worden uitgevoerd onder gebruikmaking van de 15 hierna beschreven voorschriften C of E zoals. Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, waaronder de verbindingen volgens de voorbeelden 12, 20, 16, 48, 1, 5, 6, 22, 13, 9, 10, 50, 14, 17, 19, 53, 40, 15, 52, 51, 8, 33, 31, 34, 35, 36, 42, 44 en 47, zijn onderzocht en blijken een 20 functionele werkzaamheid van minder dan ongeveer 150 nM bij de MC4-receptor te bezitten. Aldus worden volgens een verdere uitvoeringsvorm door de onderhavige uitvinding verbindingen met formule I met een functionele werkzaamheid op de MC4R-receptor van minder dan ongeveer 150 nM 25 verschaft. Een voorkeursgroep verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, waaronder de verbindingen volgens de voorbeelden 1, 5, 6, 22, 13, 9, 17, 19, 53, 15, 52, 51, 8, 31, 34, 35, 42, 44 en 47 is onderzocht en blijkt een functionele werkzaamheid van minder dan ongeveer 50 nM op de 30 MC4-receptor te bezitten. Een verdere voorkeursgroep van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, waaronder de verbindingen volgens de voorbeelden 1, 5, 9, 19, 8, 31, 34, 35, 42 en 47 is onderzocht en blijkt een functionele werkzaamheid van minder dan ongeveer 10 nM op de MC4-35 receptor te bezitten.
Voorkeursverbindingen volgens dit document bezitten een functionele werkzaamheid op de MCR4-receptor zoals 1028193 52 hierboven is gedefinieerd en zijn selectief voor MCR4 ten opzichte van MCR1. Bij voorkeur bezitten genoemde MCR4-agonisten een selectiviteit voor MCR4 ten opzichte van MCR1, waarbij genoemde MCR4-receptoragonisten ten minste 5 ongeveer 10 keer, bij voorkeur ten minste ongeveer 20 keer, met meer voorkeur ten minste ongeveer 30 keer, met zelfs meer voorkeur ten minste ongeveer 100 keer, met nog meer voorkeur ten minste ongeveer 300 keer, met zelfs nog meer voorkeur ten minste ongeveer 500 keer, en met de 10 meeste voorkeur ten minste ongeveer 1000 keer meer functioneel selectief voor een MCR4-receptor zijn vergeleken met de MCRl-receptor, waarbij genoemde relatieve selectivi-teitbepalingen op de bepaling van de functionele MCR1- en MCR4-werkzaamheid zijn gebaseerd, die, zoals hierna wordt 15 beschreven, onder gebruikmaking van de voorschriften A en C of E kan worden uitgevoerd. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, waaronder de verbindingen volgens de voorbeelden 1, 5, 6, 13, 10, 50, 14, 17, 33, 31 en 35 bezitten een functionele werkzaamheid op de MCR4-receptor 20 en zijn onderzocht en blijken een selectiviteit voor MCR4 ten opzichte van MCR1 van meer dan ongeveer 10 keer te bezitten. Aldus worden volgens een verdere uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding verbindingen met formule I verschaft, die een functionele werkzaamheid op de MCR4-25 receptor bezitten en die een selectiviteit voor MCR4 ten opzichte van MCR1 van meer dan ongeveer 10 keer bezitten.
Een voorkeursgroep verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, waaronder de verbindingen volgens de voorbeelden 1, 5, 13, 14, 17, 31 en 35, bezit een functionele 30 werkzaamheid op de MCR4-receptor en is onderzocht en blijkt een selectiviteit voor MCR4 ten opzichte van MCR1 van meer dan ongeveer 30 keer te bezitten. Een verdere voorkeursgroep verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, waaronder de verbindingen volgens de voorbeelden 13, 35 14, 31 en 35 bezit een functionele werkzaamheid op de j MCR4-receptor en is onderzocht en blijkt een selectiviteit 1028113 53 ' ' voor MCR4 ten opzichte van MCR1 van meer dan ongeveer 100 keer te bezitten.
Bij voorkeur bezitten genoemde MCR4-agonisten een selectiviteit voor MCR4 ten opzichte van MCR3, waarbij ge-5 noemde MCR4-receptoragonisten ten minste ongeveer 10 keer, bij voorkeur ten minste ongeveer 30 keer, met meer voorkeur ten minste ongeveer 100 keer, met nog meer voorkeur ten minste ongeveer 300 keer, met zelfs nog meer voorkeur ten minste ongeveer 500 keer en met de meeste voorkeur ten 10 minste ongeveer 1000 keer meer functioneel selectief voor een MCR4-receptor zijn vergeleken bij de MCR3-receptor, waarbij genoemde relatieve selectiviteitbepalingen zijn gebaseerd op de bepaling van de functionele MCR3- en MCR4-werkzaamheid, die, zoals hierna wordt beschreven, onder 15 gebruikmaking van de voorschriften A en B of E kan worden uitgevoerd. De verbindingen volgens de voorbeelden 1, 2 en 3 bezitten een functionele werkzaamheid op de MCR4-receptor en zijn onderzocht en blijken een selectiviteit voor MCR4 ten opzichte van MCR3 van meer dan ongeveer 30 20 keer te bezitten.
Voorkeursverbindingen volgens dit document bezitten een functionele werkzaamheid op de MCR4-receptor zoals hierboven is gedefinieerd en zijn voor MCR4 selectief ten opzichte van MCR5- Bij voorkeur bezitten genoemde MCR4-25 agonisten een selectiviteit voor MCR4 ten opzichte van MCR5, waarbij genoemde MCR4-receptoragonisten ten minste ongeveer 10 keer, bij voorkeur ten minste ongeveer 30 keer, met meer voorkeur ten minste ongeveer 100 keer, met nog meer voorkeur ten minste ongeveer 300 keer, met zelfs 30 nog meer voorkeur ten minste ongeveer 500 keer, en met de meeste voorkeur ten minste ongeveer 1000 keer meer functioneel selectief voor een MCR4-receptor zijn vergeleken met de MCR5-receptor, waarbij genoemde relatieve selectiviteitbepalingen zijn gebaseerd op de bepaling van de func-35 tionele MCR5- en MCR4-werkzaamheid, die, zoals hierna wordt beschreven, onder gebruikmaking van de voorschriften D en E kan worden uitgevoerd. De verbindingen volgens de 102 8 1 93 54 onderhavige uitvinding, waaronder de verbindingen volgens de voorbeelden 1, 5, 6, 22, 13, 9, 10, 50, 14, 17, 19, 53, 15, 52, 51, 33, 31, 35, 42 en 44, bezitten een functionele werkzaamheid op de MCR4-receptor, en zijn onderzocht en 5 blijken een selectiviteit voor MCR4 ten opzichte van MCR5 te bezitten van meer dan ongeveer 10 keer. Aldus worden volgens een verdere uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding verbindingen met formule I verschaft, die een functionele werkzaamheid op de MCR4-receptor bezitten, en 10 een selectiviteit voor MCR4 ten opzichte van MCR5 van meer dan ongeveer 10 keer bezitten. Een voorkeursgroep verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, waaronder de verbindingen volgens de voorbeelden 1, 5, 22, 13, 9, 50, 17, 19, 53, 15, 52, 31, 33, 35, 42 en 44, bezit een func-15 tionele werkzaamheid op de MCR4-receptor, en is onderzocht en blijkt een selectiviteit voor MCR4 ten opzichte van MCR5 van meer dan ongeveer 100 keer te bezitten. Een verdere voorkeursgroep verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, waaronder de verbindingen volgens de voorbeel-20 den 22, 13, 19, 15, 35, 42 en 44, bezit een functionele werkzaamheid op de MCR4-receptor, en is onderzocht en blijkt een selectiviteit voor MCR4 ten opzichte van MCR5 van meer dan ongeveer 300 keer te bezitten.
Bij voorkeur bezitten genoemde MCR4~agonisten een se-25 lectiviteit voor MCR4 ten opzichte van MCR1 en MCR3, waarbij genoemde MCR4-receptoragonisten ten minste ongeveer 10 keer, bij voorkeur ten minste ongeveer 30 keer, met meer voorkeur ten minste ongeveer 100 keer, met nog meer voorkeur ten minste ongeveer 300 keer, met zelfs nog meer 30 voorkeur ten minste ongeveer 1000 keer meer functioneel selectief voor een MCR4-receptor zijn vergeleken met de MCR1- en MCR3-receptor.
Voorkéursverbindingen volgens dit document bezitten een functionele werkzaamheid op de MCR4-receptor zoals 35 hierboven is gedefinieerd, en zij zijn voor MCR4 selectief ten opzichte van MCRl en MCR5. Bij voorkeur bezitten genoemde MCR4-agonisten een selectiviteit voor MCR4 ten op- 1028193 55 ' · zichte van MCRl en MCR5, waarbij genoemde MCR4-receptor-agonisten ten minste ongeveer 10 keer, bij voorkeur ten minste ongeveer 30 keer, met meer voorkeur ten minste ongeveer 100 keer, met nog meer voorkeur ten minste ongeveer 5 300 keer, met zelfs nog meer voorkeur ten minste ongeveer 500 keer, en met de meeste voorkeur ten minste ongeveer 1000 keer meer functioneel selectief voor een MCR4-receptor zijn vergeleken met de MCR1- en MCR5-receptor.
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, waar-10 onder de verbindingen volgens de voorbeelden 1, 5, 6, 13, 10, 50, 14, 17, 33, 31 en 35, bezitten een functionele werkzaamheid op de MCR4-receptor, en zijn onderzocht en blijken een selectiviteit voor de MCR4-receptor vergeleken bij de MCRl- en MCR5-receptoren van meer dan ongeveer 10 15 keer te bezitten. Aldus worden volgens een verdere uitvoeringsvorm volgens de onderhavige uitvinding verbindingen met formule I verschaft, die een functionele werkzaamheid op de MCR4-receptor bezitten, en met een selectiviteit voor de MCR4-receptor vergeleken met de MCRl- en MCR5- 20 receptoren van meer dan ongeveer 10 keer. Een voorkeurs- groep verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, waaronder de verbindingen volgens de voorbeelden 1, 5, 13, 31 en 35, bezit een functionele werkzaamheid op de MCR4-receptor, en is onderzocht en blijkt een selectiviteit 25 voor de MCR4-receptor vergeleken met de MCRl- en MCR5- receptoren van meer dan ongeveer 100 keer te bezitten.
Bij voorkeur bezitten genoemde MCR4-agonisten een selectiviteit voor MCR4 ten opzichte van MCR3 en MCR5, waarbij genoemde MCR4-receptoragonisten ten minste ongeveer 10 30 keer, bij voorkeur ten minste ongeveer 30 keer, met meer voorkeur ten minste ongeveer 100 keer, met nog meer voorkeur ten minste ongeveer 300 keer, en met de meeste voorkeur ten minste ongeveer 1000 keer meer functioneel selectief voor een MCR4-receptor zijn vergeleken met de MCR3-35 MCR5-receptor.
Naast hun rol bij het behandelen van seksuele dysfunc-tie zijn de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding 1028193 56 waarschijnlijk werkzaam bij een aantal extra indicaties zoals hierna zal worden beschreven. Met de termen "het behandelen van", "behandel" of "behandeling" zoals in dit document wordt gebruikt, worden zowel de preventie als de 5 beheersing, d.w.z., profylactische en verzachtende behandeling, van de aangegeven aandoeningen bedoeld.
De verbindingen volgens de uitvinding zijn geschikt bij de behandeling van ziekten, stoornissen of aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot, het behandelen van 10 mannelijke en vrouwelijke seksuele dysfuncties, waaronder de stoornis van een hypoactief seksueel verlangen, seksuele arousale stoornis, orgastische stoornis en/of seksuele pijnstoornis bij vrouwen, mannelijke erectiele dysfunctie, obesitas, (door middel van het verminderen van eetlust, 15 het verhogen van de metabolische snelheid, het verminderen van vetopname of het verminderen van de koolhydraatbehoef-te), diabetes mellitus (door middel van het verhogen van de glucosetolerantie, het verlagen van de insulineresis-tentie), hypertensie, hyperlipidemie, osteoartritis, kan-20 ker, ziekte aan de galblaas, slaapapneu, depressie, angst, dwangneurose, neurosen/ insomnia/slaapstoornissen, misbruik van geneesmiddelen en drugs, pijn, koorts, ontsteking, immuunmodulatie, reumatoïde artritis, bruining van de huid, acne en andere huidaandoeningen, neurobeschermen-25 de en cognitieve verbetering en geheugenverbetering, waaronder de behandeling van de ziekte van Alzheimer.
Sommige verbindingen met formule I bezitten een zeer specifieke werkzaamheid tegen de melanocortine-4-receptor, wat deze verbindingen vooral geschikt maakt bij de behan-30 deling van mannelijke en vrouwelijke seksuele dysfuncties, evenals obesitas.
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn geschikt bij het behandelen van mannelijke en vrouwelijke seksuele dysfunctie, vooral mannelijke erectiele dysfunc-35 tie.
Vrouwelijke seksuele dysfunctie (FSD) omvat "female sexual arousal disorder" (FSAD), luststoornissen zoals hy- 102 8 1 93 57 poactieve seksuele luststoornis (gebrek aan belangstelling voor seks) en orgastische stoornissen zoals anorgasmie (niet in staat zijn een orgasme te bereiken).
Mannelijke seksuele dysfunctie omvat mannelijke erec-5 tiele dysfunctie (MED) en ejaculatiestoornissen zoals anorgasmie (niet in staat zijn een orgasme te bereiken) of luststoornissen zoals hypoactieve seksuele luststoornis (gebrek aan belangstelling voor seks).
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn 10 vooral geschikt bij het behandelen van vrouwelijke seksuele dysfuncties, waaronder hypoactieve seksuele luststoornis, "sexual arousal disorder", orgastische stoornis, seksuele pijnstoornis en mannelijke erectiele dysfunctie.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn 15 vooral geschikt voor het behandelen van vrouwelijke seksuele dysfuncties, mannelijke erectiele dysfunctie, obesitas en diabetes.
Mannelijke erectiele dysfunctie (MED) 20
Verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn geschikt bij de behandeling van mannelijke seksuele dysfunctie, vooral mannelijke erectiele dysfunctie. Mannelijke erectiele dysfunctie (MED), ook wel bekend als manne-25 lijke erectiele stoornis, wordt gedefinieerd als: "het onvermogen om een peniserectie voor een bevredigende seksuele prestatie te bereiken en/of vol te houden" (NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993)".
30
Er is vastgesteld dat het wijd-verspreid-zijn van erectiele dysfunctie (ED) in alle mate (minimale, matige en volledige impotentie) 52% bedraagt bij mannen van 40-70 jaar, met een hogere mate bij mannen die ouder dan 70 zijn 35 (Melman c.s., 1999, J. ürology, 161, 5-11). De aandoening heeft een significante negatieve invloed op de kwaliteit van het leven van de persoon en zijn partner, hetgeen vaak 1028193 58 een verhoogde angst en spanning tot gevolg heeft, die tot depressie en een laag zelfrespect kan leiden. Hoewel twee decaden geleden MED hoofdzakelijk als een psychologische aandoening werd beschouwd (Benet c.s., 1994, Comp. Ther., 5 :20: 669-673) , is het thans bekend dat voor de meerderheid van de personen er een onderliggende organische oorzaak bestaat. Dientengevolge is veel vooruitgang geboekt bij het identificeren van het mechanisme van de normale peniserectie en de pathofysiologie van MED.
10 Peniserectie is een haemodynamische gebeurtenis die afhankelijk is van het evenwicht van contractie en relaxatie van de gladde spier van het corpus cavernosum en de vasculatuur van de penis (Lerner c.s., 1993, J. Urology, 149, 1256-1255) . De gladde spier van het corpus cavernosum 15 wordt in dit document ook wel corporale gladde spier of als meervoud corpus cavernosa aangeduid. Relaxatie van de gladde spier van het corpus cavernosum leidt tot een verhoogde bloedstroming in de trabeculaire ruimten van de corpus cavernosa, waardoor deze tegen de omringende tunica 20 expanderen en de afvoeraderen saméndrukken. Dit produceert een enorme verhoging van de bloeddruk, hetgeen een erectie tot gevolg heeft (Naylor, 1998, J. Urology, 81, 424-431).
De veranderingen die plaatsvinden gedurende het erec-tiele proces zijn ingewikkeld en vereisen een hoge mate 25 van gecoördineerde regeling die betrekking heeft op het periferale systeem en het centraal zenuwstelsel en het endocriene systeem (Naylor, 1998, J. Urology, 8JL, 424-431) . Contractie van de gladde spier wordt door sympathetische noradrenerge innervatie via activering van postsynaptische 30 ai~adrenoceptors gemoduleerd. MED kan met een toename in de endogene tonus van de gladde spier van het corpus car-vernosum in verband worden gebracht. Het proces van relaxatie van de corporale gladde spier wordt echter gedeeltelijk door middel van niet-adrenerge niet-cholinerge 35 (NANC) neurotransmissie gemedieerd. Er is een aantal andere NANC-neurotransmitters, anders dan NO, in de penis aangetroffen, zoals aan calcitonine gen-gerelateerd peptide 10 2 8 1 93 ' 59 (CGRP) en vasoactief intestinaal peptide (VIP). De belangrijkste relaxatiefactor die voor het mediëren van deze relaxatie verantwoordelijk is, is stikstofoxide (NO), dat door middel van stikstofoxidesynthase (NOS) uit L-arginine 5 wordt gesynthetiseerd (Taub c.s. 1993, Urology, _42, 698-704) . Men veronderstelt dat het verminderen van de tonus van de corporale gladde spier NO helpt om relaxatie van het corpus cavernosum te induceren. Gedurende de seksuele arousal bij de man wordt NO door neuronen en het endotheel 10 afgescheiden en bindt het aan en activeert het oplosbaar guanylaatcyclase (sGC) dat zich in de gladdespiercellen en het endotheel bevindt, hetgeen tot een verhoging van het intracellulaire cyclische guanosine 3', 5'-monofosfaat (cG-MP)-gehalte leidt. Deze verhoging van cGMP leidt tot een 15 relaxatie van het corpus cavernosum vanwege een vermindering van de intracellulaire calciumconcentratie ([Ca2+]) , door middel van onbekende mechanismen, waarvan men denkt dat deze activering van eiwitkinase-G omvatten (mogelijk vanwege activering van Ca2i’-pompen én door Ca2+ geactiveer-20 de K+-kanalen) .
Meerdere mogelijke plaatsen zijn binnen het centraal zenuwstelsel voor de modulatie van seksueel gedrag geïdentificeerd. Men veronderstelt dat de sleutelneurotransmit-ters serotonine, norepinefrine, oxytocine, stikstofoxide, 25 dopamine en melanocortinen, b.v. a-melanocyt-stimulerend hormoon zijn. Door middel van het nabootsen van de werkingen van een van deze sleutelneurotransmitters kan de seksuele functie worden geregeld.
Melanocortinen zijn peptiden zijn afgeleid die van 30 pro-opiomelano-cortinen (POMC) die aan G-eiwit gekoppelde receptoren (GPCR's) van de melanocortine-receptorfamilie binden en deze activeren. Melanocortinen reguleren een uiteenlopend aantal fysiologische processen, waaronder de seksuele functie en het seksuele gedrag, de voedselopname 35 en het metabolisme.
Er zijn vijf melanocortinereceptoren die zijn gekloneerd, MCR1, MCR2, MCR3, MCR4 en MCR5, en zij worden in 102 8 1 93 - 60 verschillende weefsels tot expressie gebracht. MCR1 wordt vooral in melanocyten en melanoomcellen tot expressie gebracht, MCR2 is de ACTH-receptor en wordt in adrenaal weefsel tot expressie gebracht, MCR3 wordt hoofdzakelijk 5 in de hersenen en in het limbische systeem tot expressie gebracht, MCR4 wordt op grote schaal in de hersenen en in het ruggenmerg tot expressie gebracht, en MCR5 wordt in de hersenen en vele periferale weefsels, waaronder de huid, adipose-weefsel, skeletspieren en lymfoïdweefsel tot ex-10 pressie gebracht. MCR3 kan betrokken zijnbij de regeling van de seksuele functie, de voedselopname en de thermoge-nese. De MCR4-activering blijkt de peniserectie bij knaagdieren te induceren en de inactivering van MCR4 blijkt obesitas te veroorzaken (een overzicht door Hadley in Ann. 15 N.Y. Acad. Sci., 885: 1-21, 1999; Wikberg c.s., Pharmacol Res., 42 (5), 393-420, 2000).
Synthetische melanocortinereceptoragonisten blijken de erectie bij mannen met psychogene erectiele dysfunctie te initiëren (Wessels c.s., Int. J. Impot. Res., okt. 2000, 20 12 Suppl. 4: S74-9). Wessels c.s. beschrijven de effecten van Melanotan II (MT II), een niet-selectieve melanocorti-nereceptoragonist, bij humane patiënten met erectiele dysfunctie (ED) . MT II werd onder gebruikmaking van een dubbelblinde, placebogecontroleerde kruisproef aan 20 mannen 25 met psychogene en organische ED toegediend. De stijfheid van de penis werd onder gebruikmaking van een RigiScan gedurende 6 uur gevolgd. Het niveau van het seksuele verlangen en de bijwerkingen werden door middel van een vragenlijst vermeld. Bij afwezigheid van seksuele stimulering 30 leidde Melanotan II bij 17 van de 20 mannen tot peniserectie. De patiënten beleefden gemiddeld 41 minuten penisstijfheid volgens de Rigiscan > 80%. Verhoogd seksueel verlangen werd na 13/19 (68%) doses MT II vs. 4/21 (19%) placebo (P < 0,01) vermeld. Misselijkheid en geeuwen waren 35 vaak vermelde bijwerkingen van MT II; bij een dosis van 0,025 mg/kg had 12,9% van de patiënten last van ernstige misselijkheid. Nadelige reacties die met MT-II werden 1028193' 61 ’ ‘ waargenomen, kunnen het gevolg van activering van MC-1R, MC-2R, MC-3R en/of MC-5R zijn.
Er wordt in dit document voorgesteld, dat een selectieve MCR4-agonist oraal (waaronder buccaal of sublingu-5 aal) kan worden toegediend, en bij de behandeling van vrouwelijke seksuele dysfunctie of mannelijke erectiele dysfunctie werkzaam is, maar geen significante schadélijke bijwerkingen zoals die welke door Wessels c.s. zijn waargenomen, bezit d.w.z., een selectief middel wordt beter 10 getolereerd.
Palatin's PT-141 is een ander synthetisch peptide-analogon van α-MSH. Het is een agonist bij melanocortine-receptoren, waaronder MC3R en MC4R. Molinoff c.s. (Ann.
N.Y. Acad. Sci. (2003), 994, 96-102) beschrijven hoe het 15 toedienen van PT-141 aan ratten en niet-humane primaten een peniserectie tot gevolg heeft. Systemische toediening van PT-141 aan ratten activeert neuronen in de hypothala-mus, zoals blijkt uit een toename van de c-Fos-immunoreactiviteit. Neuronen in hetzelfde gebied van het 20 centraal zenuwstelsel nemen pseudorabies-virus op dat in het corpus cavernosum van de penis van de rat is geïnjecteerd. Het toedienen van PT-141 (intranasaal of subcutaan) aan normale mannen en aan patiënten met erectiele dysfunctie resulteerde in een snelle dosisafhankelijke toename 25 van de erectiele activiteit.
Toepassing van PT-141 voor seksuele dysfunctie is in US 5.576.290 en 6.579.968, en in US 2002/0107182A1 beschreven. Bovendien worden peptiden zoals MT-II of PT-141 extensief in het darmkanaal gemetaboliseerd en zij worden 30 aldus het effectiefst parenteraal toegediend, zoals door middel van de subcutane, intraveneuze, intranasale of in-tramusculaire route, aangezien de peptiden niet in de systemische circulatie worden geabsorbeerd, wanneer zij door middel van de orale route worden toegediend.
35 Aldus zou het gewenst zijn MCR4-agonistverbindingen te ontwikkelen voor de behandeling van mannelijke en vrouwelijke seksuele dysfuncties die geschikt zijn voor orale 1028193 62 afgifte (waaronder buccale of sublinguale toediening) en ongewenste bijwerkingen zoals misselijkheid hetzij verminderen hetzij ondervangen.
In dit document wordt voorgesteld dat selectieve MCR4-5 agonisten volgens de onderhavige uitvinding orale biologische beschikbaarheid vertonen en als zodanig bovendien oraal kunnen worden toegediend (waaronder buccale en sublinguale toediening).
Er is een aantal artikelen die toelichten dat selec-10 tieve MCR4-agonisten de erectiele activiteit bij ratten verhogen (Martin c.s., 2002, Eur. J. Pharmacol., 454 (1), 71-79; Van der Ploeg c.s., 2002, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA., j)9 (17), 11381-11386). Een voorbeeld van een MCR4- agonist die bij deze onderzoeken werd gebruikt, is N-15 [(3R)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinium-3-ylcarbonyl]-(IR)- 1-(4-chloorbenzyl)-2-[cyclohexyl-4-(1H-1,2,4-triazool-l-ylmethyl)piperidine-l-yl]-2-oxoethylamine (1), die een krachtige, selectieve melanocortine-subtype-4-receptor-agonist is (Sebhat c.s., 2002, J. Med. Chem., 45 (21), 20 4589-4593).
Cragnoli c.s. (Neuropeptidès, 3£ (3-4), 211-5) toonden aan, dat α-MSH seksueel lordosisgedrag bij vrouwelijke ratten na injectie in de ventromediale kern van de hersenen aanzienlijk verhoogt. Bovendien toonden zij aan, dat 25 HS014 (een vermoedelijke MCR4-antagonist, Vergoni 1998,
Eur. J. Pharmacol., 362 (2-3), 95-101) dosisafhankelijk
het proseksuele effect van α-MSH op lordosis bij vrouwelijke ratten blokkeert. Methiden voor het stimuleren van de seksuele respons bij vrouwen onder gebruikmaking van 30 verschillende melantrope peptiden (gelijksoortig aan MT
II) zijn in US 6.051.555 beschreven.
In wezen is MCR4 een initiator voor mannelijk en vrouwelijk seksueel gedrag. Bijgevolg wordt door de onderhavige uitvinding de toepassing verschaft van een verbinding 35 met formule (I) bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van mannelijke en vrouwelijke seksuele dys- 1028193 63 functie en in het bijzonder mannelijke erectiele dysfunc-tie. '
Patiënten met milde tot ernstige MED zullen voordeel hebben van de behandeling met de verbindingen volgens de 5 onderhavige uitvinding. Vroegere onderzoekingen suggereren echter dat de mate van respons van patiënten met milde, matige en ernstige MED groter kan zijn met een combinatie van een selectieve MCR4-agonist en PDE5-remmer. Milde, matige en ernstige MED zijn termen die een deskundige bekend 10 zijn, en een leidraad kan men vinden in The Journal of Urology, 151, 54-61 (jan. 1994).
Vroégere onderzoekingen suggereren dat de hieronder genoemde MED-patiëntengroepen voordeel zullen hebben bij de behandeling met een selectieve MCR4-agonist en/of een 15 PDE5-remmer (of een andere combinatie die hierna uiteengezet wordt). Deze patiënten, die gedetailleerd in Clinical Andrology, 23, no. 4, 773-782 en in hoofdstuk 3 van het boek door I. Eardley en K. Sethia: "Erectile Dysfunction-Current Investigation and Management", uitgegeven door 20 Mosby-Wolfe, zijn beschreven, zijn als volgt: psychogene, organische, vasculaire, endocrinologische, neurogene, ar-teriogene, door geneesmiddel geïnduceerde dysfunctie (lac-togene) en seksuele dysfunctie in verband met cavernosale factoren, vooral venogene oorzaken.
25 Bijgevolg wordt door de onderhavige uitvinding de toe passing verschaft van een verbinding met formule (I) bij de bereiding van een geneesmiddel in combinatie met een PDE5-remmer voor de behandeling van mannelijke erectiele dysfunctie.
30 Geschikte PDE5-remmers worden hierna beschreven.
Vrouwelijke seksuele dysfunctie (FSD)
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn 35 geschikt bij de behandeling van vrouwelijke seksuele dysfunctie (FSD), vooral FSAD.
1028193 64
Overeenkomstig de uitvinding kan FSD worden gedefinieerd als de moeilijkheid of het onvermogèn van een vrouw om bevrediging in seksuele uitdrukking te vinden. FSD is een verzamelterm voor verscheidene uiteenlopende vrouwe-5 lijke seksuele stoornissen (S.R. Leiblum (1998) - Definti-on and classifacation of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 1C^, S104-S106; J.R. Berman, L. Berman & I. Goldstein (1999) - Female sexual dysfunction: Incidence, pathophysiology, evaluations and treatment options. Urolo-10 gy, 54_, 385-391.). De vrouw kan lijden aan een gebrek aan verlangen, problemen met arousal of orgasme, pijn bij geslachtsgemeenschap of een combinatie van deze problemen. Verscheidene typen ziekten, medicaties, letsel of psychologische problemen kunnen FSD veroorzaken. De behandelin-15 gen in ontwikkeling zijn gericht om specifieke subtypen van FSD, hoofdzakelijk verlangen en arousale stoornissen te behandelen.
De categorieën van FSD worden het best gedefinieerd door deze te contrasteren met de fasen van normale vrouwe-20 lijke seksuele respons: verlangen, arousal en orgasme (S.R. Leiblum (1998) - Definition and classifacation of female sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106). Verlangen of libido is de drift voor seksuele expressie. De manifestaties ervan omvatten vaak seksuele ge-25 dachten, hetzij wanneer de vrouw in het gezelschap van een geïnteresseerde partner is, hetzij wanneer de vrouw aan andere erotische stimuli is blootgesteld. Arousal is de vasculaire respons op seksuele stimulering, waarvan een belangrijk bestanddeel genitale congestie is en omvat een 30 verhoogde vaginale lubricatie, elongatie van de vagina en een verhoogde genitale sensatie/gevoeligheid. Orgasme is' de ontlading van seksuele spanning die zich gedurende de arousal hééft geculmineerd.
Derhalve treedt FSD op, wanneer een vrouw een onvol-35 doende of onbevredigende respons bij één van deze fasen heeft, gewoonlijk, verlangen, arousal of orgasme. FSD-categorieën omvatten stoornis van hypoactief seksueel ver- 1028193 65 langen, seksuele arousale stoornis, orgastische stoornissen en stoornissen van seksuele pijn. Hoewel de verbindingen volgens de uitvinding de genitale respons op seksuele stimulering verbeteren (zoals bij female sexual arousal 5 disorder), kunnen de verbindingen, door aldus te handelen, ook dé ermee verbonden pijn, leed en ongemak in verband met de geslachtsgemeenschap verbeteren, en aldus andere vrouwelijke seksuele stoornissen behandelen.
De stoornis van hypoactief seksueel verlangen is aan-10 wezig indien een vrouw geen of weinig verlangen in seks heeft, en geen of weinig seksuele gedachten of fantasieën heeft. Dit type FSD kan worden veroorzaakt door lage testosterongehaltes vanwege hetzij de natuurlijke menopauze hetzij door chirurgische menopauze. Andere oorzaken omvat-15 ten ziekte, medicaties, vermoeidheid, depressie en angst.
Vrouwelijke sexuele arousale stoornis ('Female sexual arousal disorder (FSAD)') wordt door een onvoldoende genitale respons op seksuele stimulering gekenmerkt. De geni-talia ondergaan geen congestie die de normale seksuele 20 arousal kenmerkt. De vagina wordt slecht gelubriceerd, zodat geslachtsgemeenschap pijnlijk is. Orgasmen kunnen worden belemmerd. Arousale stoornissen kunnen door een verminderd oestrogeen bij de menopauze of na een geboorte en gedurende lactatie, evenals door ziekte, bij vasculaire 25 ziekten zoals diabetes en atherosclerose worden veroorzaakt. Andere oorzaken zijn het gevolg van behandeling met diuretica, antihistaminen, antidepressiva b.v. selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRIs) of antihypertensiva.
Stoornissen van seksuele pijn (omvat dyspareunie en 30 vaginisme) worden gekenmerkt door pijn die het resultaat is van penetratie en kunnen door geneesmiddelen die de lubricatie verminderen, endometritis, ontstekingsziekten aan de bekken, darmontsteking of problemen met het urine-kanaal worden veroorzaakt.
35 Zoals eerder is besproken vermoedt men dat MCR4 een initiator van seksueel gedrag is. De clitoris wordt als een homoloog van de penis beschouwd (R.J. Levin (1991), 1028193 66
Exp. Clin. Endocrinol., 98, 61-69); hetzelfde mechanisme dat een erectiele respons bij man verschaft, produceert een toename van de genitale bloedstroming bij de vrouw met een ermee verbonden effect op FSD..Bovendien zijn er ver-5 anderingen in de proceptiviteit en ontvankelijkheid (lordosis) .
Aldus wordt er volgens een voorkeursoogpunt van de uitvinding de toepassing van een verbinding met formule (I) verschaft bij de bereiding van een geneesmiddel voor 10 de behandeling of profylaxe van vrouwelijke seksuele dys-functie, meer in het bijzonder stoornis van hypoactief seksueel verlangen, sexuele arousale stoornis, orgas-mestoornissen en stoornis van seksuele pijn.
Bij voorkeur zijn de verbindingen met formule (I) ge-15 schikt bij de behandeling of profylaxe van sexule arousale stoornissen, orgastische stoornissen en stoornis van hypoactief seksueel verlangen, en met de meeste voorkeur bij de behandeling of profylaxe van sexuele arousale stoornis.
Bij en voorkeursuitvoeringsvorm zijn de verbindingen I
20 met formule (I) geschikt bij de behandeling van een patiënt met vrouwelijke sexuele arousale stoornis en gelijktijdig optredende stoornis van hypoactief seksueel verlangen.
De Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV van de 25 American Psychiatrie Association definieert Female Sexual Arousal Disorder (FSAD) als zijnde: "... een voortdurend of terugkerend onvermogen om voldoende lubricatie-zwelling-respons van seksuele opwinding te be-30 reiken of vast te houden tot de voltooiing van de seksuele activiteit. De stoornis dient een uitgesproken leed of intermenselijk probleem te veroorzaken. ...".
De arousale respons bestaat uit vasocongestie in het 35 bekken, vaginale lubricatie en expansie en zwelling van de externe genitalia. De stoornis veroorzaakt uitgesproken leed en/of intermenselijke problemen.
1028193' 67 FSAD is een wijd verspreide seksuele stoornis die pre-, peri- en postmenopauzale vrouwen beïnvloedt (± hormonale vervangingstherapie (HRT)). De stoornis staat in verband met gelijktijdig optredende stoornissen zoals de-5 pressie, cardiovasculaire ziekten, diabetes en urogenitale (UG) aandoeningen.
De primaire gevolgen van FSAD zijn een gebrek aan con-gestie/zwelling, een gebrek aan lubricatie en een gebrek aan aangename genitale sensatie. De secondaire gevolgen 10 van FSAD zijn een verminderd seksueel verlangen, pijn gedurende de geslachtsgemeenschap en problemen bij het bereiken van een orgasme.
Onlangs is de hypothese gelanceerd, dat er een vasculaire basis is voor ten minste een gedeelte van de patiën-15 ten met symptomen van FSAD (Goldstein c.s., Int. J. Impot. Res., 1_0, S84-S90, 1998), waarbij gegevens van dieren deze zienswijze ondersteunen (Park c.s., Int. J. Impot. Res., - 9, 27-37, 1997) .
R.J. Levin leert dat, omdat "... mannelijke en vrouwe-20 lijke genitalia zich embryologisch uit het gemeenschappelijke weefsel ontwikkelen, [dat] er wordt aangevoerd dat mannelijke en vrouwelijke genitale structuren homologen van elkaar zijn. Aldus is de clitoris de homoloog van de penis en zijn de labia de homologen van het scrotum. ..." 25 (R.J. Levin (1991), Exp. Clin. Endocrinol., 9£, 61-69).
Geneesmiddelkandidaten voor het behandelen van FSAD, die op werkzaamheid in onderzoek zijn, zijn hoofdzakelijk therapieën voor erectiele dysfunctie die bloedstroming naar mannelijke genitalia bevorderen.
30 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding zijn voordelig, omdat zij een middel verschaffen voor het herstellen van een normale seksuele arousale respons - namelijk een Verhoogde genitale bloedstroming die tot vaginale, clitorale en labiale congestie leidt. Dit resulteert 35 in een verhoogde vaginale lubricatie door middel van transsudatie van plasma, een verhoogde vaginale complian-tie en een verhoogde genitale gevoeligheid. Derhalve ver- 102 8 1 93 68 schaft de onderhavige uitvinding een middel om de normale seksuele arousale respons te herstellen of te versterken.
Aldus wordt er, volgens een voorkeursaspect van de uitvinding, de toepassing van een verbinding met formule 5 (I) verschaft bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling of profylaxe van vrouwelijke sexuele arousale stoornissen.
Met vrouwelijke genitalia bedoelen wij in dit document: "De genitale organen bestaan uit een interne en ex-10 terne groep. De interne organen bevinden zich binnen het bekken en bestaan uit eierstokken, eileiders, uterus en de vagina. De externe organen liggen tegenover het urogenita-le diafragma en onder de bekkenboog. Zij omvatten de mons pubis, de labia majora en minora pudendi, de clitoris, het 15 vestibulum, het verlengde merg van het vestibulum en de grote vestibulaire klieren" (Gray's Anatomy, C.D. Clemente, 13e Amerikaanse druk).
De verbindingen volgens de uitvinding vinden toepassing bij de onderstaande sub-populaties van patiënten met 20 FSD: de jonge, de oudere, pre-menopauzale, peri- menopauzale, post-menopauzale vrouwen met of zonder hormonale vervangingstherapie.
De verbindingen volgens de uitvinding vinden toepas-25 sing bij patiënten met FSD die voortkomt uit: (i) Vasculogene etiologie, b.v. cardiovasculaire of atherosclerotische ziekten, hypercholesterole-mie, sigarettenrook, diabetes, hypertensie, straling en perineaal trauma, en traumatisch 30 letsel aan het iliohypogastrisch pudendaal vas culair systeem; (ii) Neurogene etiologie zoals letsel aan het ruggenmerg of ziekten aan het centraal zenuwstelsel, waaronder multiple sclerose, diabetes, Parkinso- 35 nisme, cerebrovasculaire ongelukken, periferale neuropathieën, trauma of radicale bekkenopera-tie; 1028193 69 (iii) Hormonale/endocriene etiologie zoals dysfunctie van de hypothalamische / pituïtaire / gonadale as, of dysfunctie van de eierstokken, dysfunctie van de pancreas, chirurgische of medische cas- 5 tratie, androgeendeficiëntie, hoge circulatiege- haltes aan prolactine, b.v. hyperprolactinemie, natuurlijke menopauze, voortijdig ovariaal falen, en hyper- en hypothyroïdisme; (iv) Psychogene etiologie zoals depressie, dwangneu- 10 rosé, angststoornissen, postnatale depressie / "Baby Blues", emotionele en relationele problemen, faalangst, huwelijksproblemen, dysfunctio-nele attituden, seksuele fobieën, religieuze remming of traumatische gebeurtenissen in het 15 verleden; en/of (v) Door geneesmiddelen geïnduceerde seksuele dysfunctie die het resultaat is van therapie met selectieve serotonine-heropnameremmers (SSRis) en andere therapieën met antidepressiva (tricy- 20 clics en majeure kalmerende middelen), anti- hypertensieve therapieën, sympatholytische ge- % neesmiddelen en chronische contraceptieve piltherapie* 25 De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kun nen tezamen met een aanvullend werkzaam middel voor de behandeling van seksuele dysfunctie, obesitas of diabetes worden toegediend. Geschikte aanvullende werkzame middelen voor toepassing in de combinaties volgens de onderhavige 30 uitvinding omvatten: 1) Verbindingen die de werking van natriuretische factoren moduleren, in het bijzonder atriale ria-triuretische factoren (ook wel bekend als atri-35 aal natriuretisch peptide), natriuretische fac toren van type B en type C zoals remmers of neutraal endopeptidase en vooral de verbindingen 10 2 8 1 93 70 die in WO 02/02513, WO 02/03995, WO 02/079143 en EP-A-1258474 zijn beschreven en waarvoor bescherming is gevraagd, en vooral de verbindingen volgens voorbeeld 22 uit WO 02/079143 {2S)—2{[1 — 5 {3-4(chloorfenyl)propyl]amino)carbonyl)cyclopen- tyl]methyl}-4-methoxybutaanzuur; 2) Verbindingen die het angiotensine-omzettende enzym remmen, zoals enapril, en gecombineerde remmers van het angiotensine-omzettende enzym en 10 neutraal endopeptidase, zoals omapatrilat; 3) Substraten voor NO-synthase, zoals L-arginine; 4) Cholesterolverlagende middelen zoals statinen (b.v. atorvastatine / Lipitor - handelsmerk) en fibraten; 15 5) Estrogeenreceptormodulatoren en/of estrogeenago- nisten en/of estrogeenantagonisten, bij voorkeur raloxifeen of lasofoxifeen, (-)-cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidine-l-yl-ethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleen-2-ol en farmaceutisch aan- 20 vaardbare zouten daarvan, waarvan de bereiding in WO 96/21656 gedetailleerd is beschreven; 6) Een PDE-remmer, meer in het bijzonder een PDE- 2-, -3-, -4-, -5-, -7- of -8-remmer, bij voorkeur een PDE-2- of PDE-5-remmer en met de meeste 25 voorkeur een PDE-5-remmer (zie hierna), waarbij genoemde remmers bij voorkeur een IC50 tegen het respectieve enzym van minder dan 100 nM bezitten (maar met dien.verstande, dat de PDE-3- en -4-remmers alleen topisch of door middel van injec- 30 tie in de penis worden toegediend); 7) Vasoactief intestinaal proteïne (VIP), VIP-mimeticum, VIP-analogon, meer in het bijzonder gemedieerd door een of meer van de VlP-receptor-subtypen VPAC1, VPAC, of PACAP ("pituitory ade- 35 nylate cyclase activating peptide), een of meer van een VIP-receptoragonist of een VIP-analogon (b.v. Ro-125-1553) of een VIP-fragment, een of 1028193 : 71 ' · meer van een α-adrenoceptor-antagonist gecombineerd met VIP (b.v. Invicorp en Aviptadil); 8) Een serotoninereceptoragonist, -antagonist of -modulator, meer in het bijzonder agonisten, an- 5 tagoïiisten of modulatoren voor 5HT1A (waaronder VML 670 [WO 02/074288] en fibanserine [US2003/0104980]), 5HT2A-, 5HT2C-, 5HT3- en/of 5HT6-receptoren, waaronder die receptoren welke in WO-09902159, WO-00002550 en/of WO-00028993 10 zijn beschreven; 9) Een vervangingsmiddel voor testosteron (waaronder dehydroandrosteendion), testosteron (b.v. Tostrelle,LibiGel), dihydrotestosteron of een testosteronimplantaat; 15 10)Selectieve androgeenreceptormodulatoren, b.v.
LGD-2226; 11) Estrogeen, estrogeen en medroxyprogesteron of medroxyprogesteronacetaat (MPA) (d.w.z. als een combinatie), of estrogeen en een middel voor me- 20 thyltestosteronhormoonvervangingstherapie (b.v.
HRT, vooral Premarin, Cenestin, Oestrofeminal,
Equin, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estring, Eastraderm, TTS, Eastraderm Matrix, Dermestril, Premphase, Preempro, Prempak, Premique, Estra-25 test, Estratest HS en Tibolone); 12) Een modulator van transporteurs voor noradrenaline, dopamine en/of serotonine, zoals bupropi-on, GW-320659; 13) Een agonist of modulator voor oxytocine / vaso- 30 pressine-receptoren, bij voorkeur een selectieve oxytocine-agonist of -modulator; en 14) Een agonist of modulator voor dopaminerecepto-ren, bij voorkeur een D3- of D4-selectieve agonist of modulator, b.v. apomorfine.
35
In dit document wordt de voorkeur gegeven aan combina-, ties van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding 102 8 1 95 1 72 en een of meer extra therapeutische middelen die worden gekozen uit: PDE5-remmers; NEP-remmers; D3- of D4- selectieve agonisten of modulatoren; estrogeenreceptormo-dulatoren en/of estrogeenagonisten en/of estrogeenantago-5 nisten; middelen voor de vervanging van testosteron, testosteron of een testosteronimplantaat; estrogeen, estro-geen en medroxyprogesteron of medroxyprogesteronacetaat (MPA), of estrogeen en een middel voor methyltestosteron-hormoonvervangingstherapie.
10 Voorkeurscombinaties voor de behandeling van MED zijn combinaties van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en een of meer PDE5-remmers en/of NEP-remmers.
Voorkeurscombinaties voor de behandeling van FSD zijn combinaties van de verbindingen volgens de onderhavige 15 uitvinding en PDE5-remmers, en/of NEP-remmers, en/of D3-of D4-selectieve agonisten of modulatoren, en/of estro-geenreceptormodulatoren, estrogeenagonisten, estrogeen-antagonisten, en/of middelen voor de vervanging van testosteron, testosteron, testosteronimplantaat, en/of estro-20 geen, estrogeen en medroxyprogesteron of medroxyprogesteronacetaat (MPA), estrogeen en een middel voor methyl-testosteronhormoonvervangingstherapie.
PDE5-remmers waaraan vooral de voorkeur wordt gegeven voor zulke gecombineerde producten voor de behandeling van 25 MED of FSD zijn sildenafil, tadalafil, vardenafil en 5—[2— ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)pyridine-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]-pyrimidine-7-on.
NEP-remmers waaraan vooral de voorkeur wordt gegeven 30 voor zulke gecombineerde producten voor de behandeling van MED of FSD zij de verbindingen die in WO 02/079143 worden toegelicht.
Samengestelde producten volgens dit document waaraan de voorkeur wordt gegeven voor de behandeling van MED of 35 FSD zijn: een combinatie van sildenafil, tadalafil, var denafil of 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfohyl)-pyridiné-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihydro-7H- 1028193 " 73 pyrazolo[4/3-d]pyrimidine-7-on met de verbinding volgens voorbeeld 1 volgens dit document; en/of een combinatie van een van de verbindingen die in WO 02/079143 worden toegelicht mét de verbinding volgens voorbeeld 1 volgens dit 5 document.
Door verwijzing in dit document naar verbindingen die in octrooien en octrooiaanvragen zijn beschreven, die volgens de uitvinding kunnen worden gebruikt, bedoelen wij de therapeutisch werkzame verbindingen zoals die worden gede-10 finieerd in de conclusies (vooral conclusie 1) en de kenmerkende voorbeelden (die alle door verwijzing in dit document zijn opgeriomen).
Indien een combinatie van werkzame middelen wordt toegediend, dan kunnen deze gelijktijdig, afzonderlijk of op-15 eenvolgend worden toegediend.
Aanvullende middelen - PDE5-remmers
Als aanvullende werkzame middelen wordt in dit docu-20 ment vooral aan PDE5-remmers de voorkeur gegeven.
De geschiktheid van een bepaalde CGMP-PDE5-remmer kan gemakkelijk worden bepaald door middel van de bepaling van zijn sterkte en selectiviteit onder gebruikmaking van methoden uit de literatuur gevolgd door de bepaling van zijn 25 toxiciteit, absorptievermogen, metabolisme, farmacokine-tiek enz. volgens de farmaceutische standaardpraktijk.
IC50-waarden voor de cGMP-PDE5-remmers kunnen onder gebruikmaking van de PDE5-bepaling (zie hierna) worden bepaald .
30 De cGMP-PDE5-remmers die in de farmaceutische combina ties volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt, zijn bij voorkeur selectief voor het PDE5-enzym. Bij voorkeur zijn zij (wanneer zij oraal worden gebruikt) selectief ten opzichte van PDE3, met meer voorkeur ten opzichte 35 van PDE3 en PDE4.
Bij voorkeur bezitten (wanneer zij oraal worden gebruikt) de cGMP-PDE5-remmers volgens de uitvinding een se- 1028 1 91 ' 74 lectiviteitverhouding van meer dan 100, met meer voorkeur meer dan 300, ten opzichte van PDE3 en met meer voorkeur ten opzichte van PDE3 en PDE4.
De selectiviteitverhoudingen kunnen door een deskundi-5 ge gemakkelijk worden bepaald. iC5o-waarden voor het PDE3-en PDE4-enzym kunnen onder gebruikmaking van beproefde methoden uit de literatuur worden bepaald, zie S.A. Ballard c.s. Journal of ürology, 1998, 159, 2164-2171 en zoals hierna gedetailleerd wordt beschreven.
10 Geschikte cGMP-PDE5-remmers voor toepassing volgens de onderhavige uitvinding omvatten: (i) 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fenyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimi- 15 dine-7-on (sildenafil) ook bekend als 1-[[3-(6,7-dihydro-l-methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4-methylpiperazine (zie EP-A-0463756); (ii) 5-[2-ethoxy-5-morfolinoacetylfenyl)-1-methyl-3-n-20 propyl-1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie EP-A-0526004) ; (iii) 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-2-n-propoxyfenyl]-2-(pyridine-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 98/49166);
25 (iv) 3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-2-(2-methoxyethoxy)pyridine-3-yl]-2-(pyridine-2-yl)methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO
99/54333); (v) (+)-3-ethyl-5-[5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-2-30 (2-methoxy-l(R)-methylethoxy)pyridine-3-yl]-2-methyl-2,6- dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on, ook bekend als
3-ethyl-5-{5-[4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl]-2-([(IR)-2-methoxy-l-methylethyl]oxy)pyridine-3-yl}-2-methyl-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO
35 99/54333); (vi) 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-pyridine-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methöxyethyl]-2,6-dihydro-7H- 1028193 75 ' * pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on, ook bekend als l-{6-' ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxyethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5-yl]-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}- 4-ethylpiperazine (zie WO 01/27113, voorbeeld 8); 5 (vii) 5-[2-iso-butoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-
pyridine-3-yl]-3-ethyl-2-(l-methylpiperidine-4-yl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO
01/27113, voorbeeld 15); (viii) 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)-10 pyridine-3-yl]-3-ethyl-2-fenyl-2,6-dihydro-7H- pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 01/27113, voorbeeld 66) ; (ix) 5-(5-acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-isopropyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]- 15 pyrimidine-7-on (zie WO 01/27112, voorbeeld 124); (x) 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on (zie WO 01/27112, voorbeeld 132); (xi) (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4— 20 methyleendioxyfenyl)pyrazino[2’, l’: 6, l]pyrido[3, 4-b] indool- 1,4-dion (tadalafil, IC-351, Cialis®) , d.w.z., de verbinding volgens de voorbeelden 78 en 95 van de gepubliceerde internationale aanvrage WO 95/19978, evenals de verbinding volgens de voorbeelden 1, 3, 7 en 8; 25 (xii) 2-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-yl-l-sulfo- nyl)fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1-f]-[1,2,4]triazine-4-on (vardenafil) ook bekend als l-[[3-(3,4-dihydro-5-methyl-4-oxo-7-propylimidazo(5,1-f]-as-triazine-2-yl)-4-ethoxyfenyl]sulfonyl]-4-ethylpiperazine, 30 d.w.z. de verbinding volgens de voorbeelden 20, 19, 337 en 336 volgens de gepubliceerde internationale aanvrage WO 99/24433; (xiii) de pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-4-onen die in WO 00/27848 zijn beschreven, in het bijzonder N-[[3-(4,7-! 35 dihydro-l-methyl-7-oxo-3-propyl-lH-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine-5-yl)-4-propoxyfenyl]sulfonyl]-l-methyl-2- 1028193 76 pyrrolidinepropaanamide [DA-8159 (voorbeeld 68 volgens WO 00/27848)]; (xiv) de verbinding volgens voorbeeld 11 volgens de gepubliceerde internationale aanvrage WO 93/07124; 5 (xv) 4-(4-chloorbenzyl)amino-6,7,8-trimethoxychinazoline; en (xvi) 7,8-dihydro-8-oxo-6-[2-propoxyfenyl]-lH-imidazo[4,5-g]chinazoline; (xvii) l-[3-[(4-fluorfenyl)methyl]-7, 8-dihydro-8-oxo-lH-10 imidazo[4,5—g]chinazoline-6-yl]-4-propoxy- fenyl]carbonamide; (xviii) 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-ethyl-3-azetidinyl)-2, 6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3- d]pyrimidine-7-on; en 15 (xix) 1-{6-ethoxy-5-[3-ethyl-6,7-dihydro-2-(2-methoxy- ethyl)-7-oxo-2H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5-yl]-3-pyridylsulfonyl}-4-ethylpiperazine; en de farmaceutisch aanvaardbare zouten en solvaten daarvan.
20 De geschiktheid van een bepaalde PDE5-remmer kan, on der gebruikmaking van methoden uit de literatuur, gemakkelijk worden bepaald door middel van de bepaling van zijn werkzaamheid en selectiviteit, gevolgd door de bepaling van zijn toxiciteit, absorptie, metabolisme, farmacokine-25 tiek, enz. volgens farmaceutische standaardpraktijk.
Bij voorkeur bezitten de PDE5-remmers een IC50 bij minder dan 100 nanomolair, met meer voorkeur bij minder dan 50 nanomolair en met nog meer voorkeur bij minder dan 10 nanomolair.
30 Bij voorkeur zijn de PDE5-remmers die in de farmaceu tische combinaties volgens de onderhavige uitvinding worden gebruikt selectief voor het PDE5-enzym. Bij voorkeur bezitten zij een selectiviteit voor PDE5 ten opzichte van PDE3 van meer dan 100 en met meer voorkeur meer dan 300. 35 Met meer voorkeur bezit de PDE5-remmer een selectiviteit ten opzichte van zowel PDE3 als PDE4 van meer dan 100 en met meer voorkeur meer dan 300. De selectiviteitverhoudin- 1 0 2 8 1 93 77 ' · gen kunnen door een deskundige gemakkelijk worden bepaald uit de desbetreffende ICso-waarden. ICso-waarden voor het PDE3- en PDE4-enzym kunnen ondér gebruikmaking van beproefde methoden uit de literatuur worden bepaald, zoals 5 de methode die door S.A. Ballard c.s. Journal of ürology, 1998, 159, 2164-2171 is beschreven. De IC50-waarden voor het PDE5-enzym kunnen onder gebruikmaking van beproefde methoden uit de literatuur en zoals in WO 01/27113 is beschreven worden bepaald.
10
Pro-seksuele in vivo-qeqeven MCR4-in-vivo-gegevens voor de verbinding volgens voorbeeld 1 werden bepaald door middel van selectieve active-15 ring van melanocortine-MCR4-receptoren onder gebruikmaking van de methoden voor het bepalen van spontane de peniserectie bij bij bewustzijn zijnde rat.
Erectiele responsen werden geregistreerd door het meten van de intracaversonale druk onder gebruikmaking van 20 een chirurgisch geïmplanteerde telemetrische inrichting (TA11PA-C40, katheter van 8 mm, gemodificeerde top van 3 mm, verkrijgbaar bij Data Sciences International Ine.).
Een toename van de intracavernosale druk is indicatief voor een peniserectie, aangezien een toename van de intra-25 cavernosale druk een essentiële hemodynamische gebeurtenis is gedurende de initiatie en het vast houden van de peniserectie. De kenmerkende details van de chirurgische werkwijzen, gegevensverzameling en analyse van de gegevens die in dit document worden gebruikt om de toename van de in-30 tracavernosale druk te bepalen, kan men gedetailleerd vinden in het artikel van J. Bernabe, O. Rampin, B.D. Sachs, F. Giuliano, "Intracavernous pressure during erection in rats: an integrativè approach based on telemetric recor- ding", Am. J. Physiol. Feb. 1999; 276 (2 deel 2):R441-9.
35 De proefdieren (ratten) werden (gedurende de donkere cyclus) gedurende 18 uur vóór de bepaling van de basislijn van de érectiefunctie aan de omgeving gewend. Vóór het 1028193 78 toedienen van het te onderzoeken middel werd de basislijn van de erectiele activiteit (B) voor de drager gedurende 10 minuten onder gebruikmaking van telemetrische registratie van de intracavernosale druk bepaald. Na de subcutane 5 toediening van de verbinding volgens voorbeeld 1 (in dezelfde drager) werd de peniserectie gedurende perioden van 10 minuten mét tussenpozen van 30, 60 en 90 minuten na de dosering bepaald (onder gebruikmaking van telemetrische registratie van de intracavernosale druk).
10 De verbinding volgens voorbeeld 1 produceerde een do- sisafhankelijke toename van het aantal peniserecties, wanneer met een gehalte van 1-100 μg/kg subcutaan (s.c.) werd gedoseerd, (zie fig. 1 en 2). De basislijn van de met drager behandelde dieren vertoonde een minimale erectiele ac-15 tiviteit (zie fig. 1).
Figuur 1 illustreert de resultaten van inleidend onderzoek en vergelijkt het aantal erecties dat wordt waargenomen gedurende een periode van 10 minuten die 60 minuten na de dosering van de dieren die met 1, 10 en 100 20 μg/kg s.c. van de verbinding volgens voorbeeld 1 werden gedoseerd, begon, met dé basislijn van de erectiele activiteit (B) . De gegevens in figuur 1 illustreren, dat bij alle onderzovhte doses de verbinding volgens voorbeeld 1 de erectiele activiteit versus de basislijn van de erec-25 tiele activiteit (B) verhoogt. Verder illustreert figuur 1 dat de verbinding volgens voorbeeld 1 dosisafhankelijk het aantal spontane erecties bij de bij bewustzijn zijnde rat verhoogde. De maximale effectieve dosis die bij dit inleidende onderzoek werd waargenomen, bedroeg 1 μg/kg s.c.
30 Figuur 2 illustreert de resultaten van een extra, ge detailleerder, onderzoek en vergelijkt het aantal erecties dat wordt waargenomen gedurende een periode van 10 minuten die 30 minuten na de dosering van de dieren die met 1, 10 en 100 pg/kg s.c. van de verbinding volgens voorbeeld 1 35 werden gedoseerd, begon, met de basislijn van de erectiele activiteit (behandeling met drager). De gegevens in figuur 2 illustreren, dat bij alle onderzochte doses de verbin- 1028193 ----------- ----— 79 ding volgens voorbeeld 1 de erectiele activiteit versus de basislijn van de erectiele activiteit (behandeling met drager) verhoogt. Verder illustreert figuur 2 dat de verbinding volgens voorbeeld 1 dosisafhankelijk het aantal 5 spontane erecties bij de bij bewustzijn zijnde rat verhoogde. De maximale effectieve dosis die bij dit extra, meer gedetailleerde, onderzoek werd waargenomen, bedroeg 10 μg/kg s.c.
Voor de verbinding volgens voorbeeld 1 bedroeg bij het 10 inleidende onderzoek dé maximale effectieve waargenomen dosis bij dit inleidende onderzoek 1 μg/kg s.c. en bij het extra, gedetailleerder, onderzoek bedroeg de maximale effectieve dosis 10 pg/kg s.c. Het aantal waargenomen erecties was bij deze twee onderzoeken en bij deze dosisgehal-15 tes niet significant verschillend. Dezelfde conclusie, dat de verbinding volgens voorbeeld 1 het aantal spontane erecties bij de bij bewustzijn zijnde rat dosisafhankelijk verhoogde, kan onafhankelijk uit deze beide onderzoeken worden getrokken. ïn dit document wordt voorgesteld, dat 20 het verschil dat tussen het inleidende en het gedetailleerder onderzoek werd waargenomen met betrekking tot de dosis, waarbij het maximale effect werd waargenomen, een weerspiegeling is van de verwachte biologische variatie die met dit type diermodel verbonden is.
25 De gegevens die door middel van de figüren 1 en 2 wor den toegelicht, suggereren sterk dat MCR4-receptoren bij de inductie en het vast houden van de peniserectie zijn betrokken, en er wordt in dit document voorgesteld dat selectieve MCR4-agonisten volgens de onderhavige uitvinding 30 een mlogelijkheid kunnen verschaffen voor het behandelen van mannelijke erectiele dysfunctie.
Bepaling 35 Stimulering van adenylaatcyclase na receptoractivering is een op grote schaal toegepastè bepaling van de functionele activiteit voor een aantal receptorsystemen. De func- 10 2 8 1 93 80 tionele bepaling om cyclisch AMP (cAMP) te bepalen maakt gebruik van humane embryonale niercellen (HEK-cellen) die de MCR1-, MCR3- of MCR4-receptor van humaan melanocortine stabiel tot expressie brengen. Activering van MCR1-, MCR3-5 of MCR4-receptoren stimuleert adenylaatcyclase, waarbij cAMP wordt gegenereerd, dat onder gebruikmaking van Alp-haScreen™ (Perkin Elmer) bepalingskits wordt bepaald.
De AlphaScreen™ bepalingskit voor cAMP bestaat uit 'donorkorrels', 'acceptorkorrels' en gebiotinyleerd cAMP 10 dat de verschillende korrels tezamen bindt. Excitatie van dit gebonden complex bij 680 nm in de Fusion™-a-microtiterplaatanalysator resulteert in een lichtemissie tussen 520 en 620 nm.
Het cAMP dat bij de bepaling wordt gegenereerd, con-15 curreert met het gebiotinyleerde cAMP op bindingsplaatsen op de acceptorkorrels, waarbij het binden van 'donor'- en 'acceptor'-korrels wordt voorkomen en derhalve de lichtemissie wordt verminderd.
20 (i) Functionele standaardbepalinqmethode voor MCR1, MCR3 en MCR4 [respectievelijk bepalingsvoorschrift A, B en C]
Concept van de bepaling 25 Bepaling van de activiteit tegen de humane MCR1-, MCR3- en MCR4-receptorsubtypen werd voor verbindingen volgens de onderhavige uitvinding uitgevoerd onder gebruikmaking van drie geïmmortaliseerde humane embryonale nier(HEK)-cellijnen die biologische gemodificeerd waren om 30 de MCRl-, MCR3- of MCR4-receptorsubtypen van humaan melanocortine tot expressie te brengen. Deze cellijnen werden gemodificeerd onder gebruikmaking van voorschriften die verwant zijn aan de voorschriften die door Gouarderes c.s. (C. Gouarderes, (2002) Neuroscience, 115 (20; 349-361) 35 zijn beschreven.
Door deze verbindingen geïnduceerde activering van deze MCR1-; MCR3- of MCR4-receptoren leidt tot de stimule-
10 2 8 ÜI
81 ring van het cellulaire adenylaatcyclase-enzym, dat op zijn beurt leidt tot de cellulaire generatie, en intracellulaire accumulatie, van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP). De grootte van deze toename van intracellulair 5 cAMP bleek evenredig te zijn met de mate waarin de proef-verbinding de in deze cellijnen aanwezige MCR1-, MCR3- of MCR4-receptoren activeerde. Intracellulaire gehaltes aan cAMP werden onder gebruikmaking van de in de handel verkrijgbare AlphaScreen™-bepalingskits van Perkin Elmer 10 kwantitatief bepaald. Een gedetailleerd bepalings-voorschrift en een toelichting van het concept dat ten grondslag ligt aan deze kit zijn op de website van Perkin Elmer (wwwperkinelmer.com) verkrijgbaar. Het hieronder weergegeven voorschrift verschaft een samenvatting van de-15 ze informatie.
De hoeveelheid intracellulair cAMP dat door de door de verbinding geïnduceerde activering van de MCR1-, MCR3- en MCR4-receptoren bij deze drie cellijnen werd geproduceerd, werd bepaald onder gebruikmaking van een Fusion™-a-20 microtiterplaatanalysator die was ingesteld bij een golflengte van 680 nm te stimuleren en de geëmitteerde energie bij golflengten tussen 520 en 620 nm te bepalen. De door de verbinding geïnduceerde toename van de MCR1-, MCR3- of MCR4-receptoractivering werd vervolgens kwantitatief be-25 paald als de afname van de hoeveelheid licht die bij golflengten tussen 520 en 620 nm werd geëmitteerd. Vervolgens werd gegevensanalyse uitgevoerd onder gebruikmaking van een programma voor het passend maken van een kromme en de schijnbare werkzaamheid van de proefverbinding (uitgedrukt 30 als een ECso en gedefinieerd als de werkzame concentratie van de verbinding die 50% van de maximale door de verbinding geïnduceerde respons teweegbracht) die uit dé passend gemaakte kromme werd geëxtrapoleerd.
35 Materialen 1028193 ' 82
Van Perkin-Elraer: AlphaScreen™-cAMP-testkit, Cat. nr. 6760600M, Fusion^-a-microplaatanalysator (ingesteld om bij een golflengte van 680 nm te stimuleren en om het geëmitteerde licht bij golflengten tussen 520 en 620 nm te regi-5 streren).
Van Invitrogen: Met fosfaat gebufferde zoutoplossing (PBS) (w/o Ca2+ en Mg2+) , Cat. nr. 14190094; Dulbecco's gemodificeerde Eagle-media (DMEM) hoog glucose, Cat. Nr. 21969-035; Hank's gebalanceerde zoutoplossing (HBSS), Cat. 10 Nr. 14065-049; Geneticin, Cat. Nr. 10131-027.
Van Sigma: Runderalbumineserum (BSA), Cat. nr. A7030; L-glutamine, Cat. nr. G7513; (N-(2-hydroxyethyl)pipera- zine-N'-(2-ethaansulfonzuur) (HEPES), Cat. nr. H0887; op-lossingvloeistof voor de celdissociatie, Cat. nr. C5914; 15 dimethylsulfoxide (DMSO), Cat. nr. D8418; cyclisch adeno-sinemonofosfaat (cAMP), Cat. nr. A9501; 3-isobutyl-l-methylxanthine (IBMX), Cat. nr. 15879; magnesiumchloride (MgCl2) 1 M oplossing, Cat. nr. M1028; trypaanblauw, Cat. nr. T-8154, cellentelkamer (Bright-line 35.962-9).
20 Van PAA laboratorium GmbH: foetaal kalfserum (FCS),
Cat. nr. A15-043.
Van Gilson: pipetten van 10 μΐ tot 1000 μΐ.
Van Hereaus: Hera Cell CO2 broedstoof voor cellen.
Van Medical Air Technology: BioMat2 klasse II microbio-25 logisch veiligheidskabinet.
Van Bachem: a-Melanocyt-stimulerend hormoon a-MSH,
Cat. nr. H1075, gebruikt als een positieve controle.
Buffers 30
Stimuleringsbuffer (zoals volgens het voorschrift voor AlphaScreen™) : HBSS, aangevuld met 0,5 mM IBMX, 5 mM
HEPES, 0,1% (g/v) BSA en 10 mM MgCl2.
Lysebuffer (zoals volgens het voorschrift voor AlphaS-35 creen™) : 5 mM HEPES-oplossing, aa'ngevuld met 0,1% (g/v) BSA en 0,3% (v/v) Tween-20.
1028193 83
Detectiemengsel (zoals volgens het voorschrift voor AlphaScreen™) : Lysebuffer, aangevuld met het gebiotiny- leerde cAMP (10 nM) en donorkorrels (10 μg/ml) , zoals in de AlphaScreen™-cAMP-bepalingskit wordt geleverd.
5
Hulpmiddelen
Van Fisher: Testplaten met 384 putjes met niet-bindend oppervlak, Cat. nr. DPS-172-020Q.
10 Van Costar: Steriele pipetten met een volume in het bereik van 2 tot 50 ml, steriele punten van P10 tot maximaal P1000; steriele reservoirs, Cat. nr. 4878; T225 kolven met ontluchtingsdop, Cat. nr. 3001.
15 Bereiding van de verbinding
Voor de standaardfunctiebepaling van MCRl, MCR3 en MCR4 werden de verbindingen eerst in DMSO opgelost, waarbij een concentratie van de verbinding van 4 mM werd ver-20 kregen, en vervolgens verder in dé stimuleringsbuffer voor de bepaling verdund, waarbij een werkelijke concentratie werd verkregen die 2 keer groter was dan de concentratie die als de concentratie voor de uiteindelijke bepaling was gewenst.
25
Dag-tot-dag-celcultuur
De drie HEK-cellijnen die, zoals hierboven gedetailleerd is beschreven, de humane MCRl-, MCR3- of MCR4-30 receptorsubtypen tot expressie brengen, werden gekweekt in T225 kolven met ontluchtingsdop die 50 ml groeimedium (DMEM, aangevuld met 10% (v/v) FCS, 2 mM L-glutamine, 25 mM HEPES en 1,0 mg/ml Geneticine) bevatten, en bij een temperatuur van 37 °C in een milieu van 5% CO2 in een 35 broedstoof voor de cellen gehouden. De cellen werden verzameld wanneer zij een confluentie van 80-90% hadden bereikt door eerst het bestaande groeimedium te verwijderen 1028193 84 en vervolgens met PBS dat tot een temperatuur van 37°C was voorverwarmd, te wassen. Dit PBS werd vervolgens verwijderd en 5 ml celdissociatievloeistof werd aan de kolf toe-gevoégd. De kolven werden gedurende 5 minuten geïncubeerd 5 in een broedstoof voor cellen die op een temperatuur van 37 °C was ingesteld, en in een milieu van 5% CO2 geïncubeerd om de cellen los te maken. De cellen werden door middel van het toedienen van een scherpe tik aan de kolf van de bodem van de kolf losgemaakt. Wanneer de cellen wa-10 ren losgemaakt, werd groeimedium dat tot een temperatuur van 37°C was voorverwarmd, toegevoegd en werden de cellen opnieuw gesuspendeerd en door pipetteren behoedzaam gemengd om een enkele celsuspensie te verkrijgen. Deze cel-suspensie werd vervolgens onder gebruikmaking van een tel-15 kamer geteld, en hetzij voor experimenten gebruikt, hetzij naar een nieuwe T225-kolf overgebracht om de celcultuur voor te zetten.
Bepalingsmethode 20
De gebruikte bepalingsmethode was nagenoeg gelijk aan de methode zoals bij de AlphaScreen™-kitmethode is beschreven (www.perkinelmer.com), maar om het hanteren van de vloeistof te vergemakkelijken werden alle testvolumes 25 verdubbeld.
Ten eerste werd 10 μΐ van de oplossingen van de proef-verbinding naar het niet-bindende oppervlak van de test-plaat met 384 putjes overgebracht.
Ten tweede werden de cellen verzameld zoals hierboven 30 is beschreven.
(i) Voor de functionstandaardbepaling van MCR1 werd een suspensie van cellen met 3xl05 cellen/ml in stimuleringsbuffer (aangevuld met 10 μΐ/ml van 35 de anti-cAMP-acceptorkorreloplossing die bij de
AlphaScreen™-cAMP-testkit was geleverd) bereid; 102 8 1 93 85 (ii) Voor de standaardfunctiebepaling van MCR3 werd een suspensie van cellen met 5xl04 cellen/ml in stimuleringsbuffer (aangevuld met 10 μΐ/ml van de anti-cAMP-acceptorkorreloplossing die bij de 5 AlphaScreen™-cAMP-testkit was geleverd) bereid; en (iii) Voor de standaardfunctiebepaling van MCR4 werd een suspensie van cellen met lxlO5 cellen/ml in stimuleringsbuffer (aangeVuld met 10 μΐ/ml van 10 de anti-cAMP-acceptorkorreloplossing die bij de
AlphaScreen™-cAMP-testkit was geleverd) bereid.
Vervolgens werd 10 μΐ van de celsuspensies naar elk putje van het niet-bindende oppervlak van de bepalings- 15 plaat met 384 putjes overgebracht. Dé bepalingsplaten werden vervolgens gedurende 30 minuten in het donker bij kamertemperatuur geïncubeerd.
Ten derde werd de reactie beëindigd door middel van het toevoegen van 30 μΐ per putje van het detectiemengsel.
2 0 De platen werden gedurende de nacht in het donker bij kamertemperatuur geïncubeerd voordat het mengsel naar de Fu-sion™-a-microtiterplaatanalysator voor kwantitatieve bepaling werd overgebracht.
25 (ii) Standaardfunctiebepaling van MCR5 en verbeterde functionele standaardfunctiebepaling van MCR4 [respectievelijk bepalingsvoorschriften D en E]
Testconcept 30 De bepaling van de activiteit van de verbinding tegen het humane MCR5-receptorsubtype werd uitgevoerd onder gebruikmaking van een geïmmortaliseerde eierstokcellijn van een Chinese hamster (CHO-K1) die was gemodificeerd om zowel de recombinante humane MCR5-receptor als de β- 35 lactamase^genreceptor (CHO-Kl-MCR5-CRE-p-lactamase) stabiel tot expressie te brengen. Evenzo werd onder gebruikmaking van een verbeterde bepalingsmethode ook de activi- 1028193 86 teit van de verbindingen tegen het humane MCR4-receptorsubtype bepaald onder gebruikmaking van een geïm-mortaliseerde CHO-Kl-cellijn die was gemodificeerd om zowel de humane MCR4-receptor als de β-lactamase-genreporter 5 (CH0-Kl-MCR4-CRE-p-lactamase) stabiel tot expressie te brengen. Deze cellijnen werden gemodificeerd onder gebruikmaking van voorschriften die soortgelijk zijn aan de voorschriften die door Zaccolo c.s. (Mi Zaccolo, (2000) Nature, 2 (1); 25-29) zijn beschreven.
10 De door de verbinding geïnduceerde activering van de MCR5- of MCR4-receptoren in deze twee cellijnen stimuleerde de productie, en de intracellulaire accumulatie, van het enzym β-lactamase. De hoeveelheid geproduceerd β-lactamase-enzym was rechtstreeks evenredig met de mate 15 waarin de proefverbinding de op deze cellen aanwezige MCR5- of MCR4-receptoren activeerde, en deze hoeveelheid werd kwantitatief bepaald onder gebruikmaking van de β-lactamase-genreporteranalysekit die bij Invitrogen Life Technologies in de handel verkrijgbaar is. Een grondige 20 beschrijving van deze technologie en de bepalingsvoor-schriften zijn via de website van Invitrogen (www.invitrogen. com) verkrijgbaar. Het hieronder weergegeven voorschrift verschaft een samenvatting van die bepalingsmethode .
25 De hoeveelheid geproduceerd β-lactamase-enzym dat door de door de verbinding geïnduceerde activering van de MCR5-of MCR4-receptoren die in deze cellijnen tot expressie worden gebracht, werd kwantitatief bepaald onder gebruikmaking van een Ljl Biosystems Analyst™ HT 96.384 plaataf-30 leesinstrument dat was ingesteld om bij een golflengte van 405 nm te exciteren, en de geëmitteerde energie bij een golflengte van 450 nm tot 530 nm te bepalen. De cellulaire responsen werden kwantitatief bepaald door middel van het delen van de gemeten energie die bij een golflengte van 35 450 nm werd geëmitteerd, door de gemeten energie die bij een golflengte van 530 nm werd geëmitteerd. De gegevensanalyse werd vervolgens uitgevoerd onder gebruikmaking van 1028193 87 een programma voor het passend maken van een kromme en de schijnbare werkzaamheid van de proefverbinding (uitgedrukt als een EC50 en gedefinieerd als de werkzame concentratie van de verbinding die 50% van de maximale door de verbin-5 ding geïnduceerde respons teweegbracht) die uit de passend gemaakte kromme werd geëxtrapoleerd.
Materialen 10 Van Invitrogen: Dulbecco's gemodificeerd Eagle medium (DMEM) met Glutamax-1-, Cat. nr. 32430-027; niet- essentiële aminozuren, Cat. nr. 1140-0,35; Geneticin (G418), Cat. nr. 10131-027; celdissociatiebuffer (enzym-vrij op PBS gebaseerd), Cat. nr. 13151-014; met fosfaat 15 gebufferde zoutoplossing (PBS) (w/o) Ca2+ en Mg24), Cat. nr. 14190-094; CCF4-AM, Cat. nr. K 1028; Pluronic F 127-oplossing (oplossing B) , Cat. nr. K 1026N; 24% PEG en 18% TR40-oplossing (oplossing C) , Cat. nr. K1026N; Zeocin, Cat. nr. R250-05.
20 Van Sigma: Foetaal kalfserum (FCS), Cat. nr. F7524; natriumpyruvaat, Cat. nr. S8636; N-(2-hydroxyethyl)pipera-zine-N’-(2-ethaansulfonzuur) (HEPES), Cat. nr. H0887; di-methylsulfoxide (DMSO), Cat. nr. D-8418; cyclohexamide, Cat. nr. C-7 698; oplossing van trypaanblauw, Cat. nr. T- 25 4424; Próbenecid, Cat. nr. P8761; runderalbumineserum, (BSA), Cat. nr. A2153; Pluronic F-127 Cat. nr. 9003-11-6.
Van Gilson: pipetten van 10 μΐ tot 1000 μΐ.
Van Hereaus; Hera Cell C02~broedstoof voor cellen.
Van Medical Air Technology: BioMat2 Class II microbio- 30 logisch veiligheidskabinet.
Van Ljl Biosystems: Analyst™ HT 96.384 aflees instrument dat was ingesteld om bij een golflengte van 405 nm te exciteren, en de geëmitteerde energie bij een golflengte in het bereik van 450 nm tot 530 nm te bepalen.
35 Van Bachem: α-Melanocytstimulerend hormoon α-MSH, Cat.
nr. H1075, dat als een positieve controleverbinding werd gebruikt.
1028193.
88
Buffers CCF4-AM werd in 100% DMSO opgelost, waarbij een con-5 centratie van de eindoplossing van 1 mM werd verkregen. Deze oplossing werd oplossing A genoemd.
Probenecid werd in 200 mM NaOH opgelost, waarbij een concentratie van de eindoplossing van 200 mM werd verkregen. Deze oplossing werd oplossing D genoemd.
10 Samenstelling van kleurstofoplossing voor de β- lactamase-bepaling: voor 1072 μΐ oplossing van de test- kleurstof, voeg samen: 12 μΐ oplossing A, 60 μΐ oplossing B, 925 μΐ oplossing C en 75 μΐ oplossing D.
15 Hulpmiddelen
Van Greiner: zwarte Microplate-bepalingsplaten met 384 putjes en een zwarte μίιβ^βΓβ bodem, Cat. nr. 781091.
Van Costar: steriele pipetten met een volume van 2 tot 20 maximaal 50 ml, steriele punten van P10 tot maximaal P1000; steriele reservoirs, Cat. nr. 4878; T225 kolven met ontluchtingsdop, Cat. nr. 3001.
Bereiding van de verbinding 25
Voor de standaardfunctiebepaling van MCR5 werden alle proefverbindingen eerst in DMSO opgelost, waarbij een concentratie van de verbinding van 4 mM werd verkregen, en vervolgens werd voor de bepaling in PBS dat 1,25% v/v DMSO 30 en 0,1% g/v BSA bevatte, verder verdund, waarbij een werkelijke concentratie werd verkregen, die 5 keer groter was dan gewenst was als de eindconcentratie voor de test.
Voor de verbeterde standaardfunctiebepaling van MCR4 werden alle proefverbindingen eerst in DMSO opgelost, 35 waarbij een concentratie van de verbinding van 4 mM werd verkregen, en vervolgens werd voor de bepaling in PBS dat 2,5% v/v DMSO en 0,05% g/v pluronic F-127 bevatte, verder 102 8 1 93 ' 89 verdund, waarbij een werkelijke concentratie werd verkregen, die 5 keer groter was dan gewenst was als de eindcon-centratie.voor de bepaling.
5
Dag-tot-dag-celcultuur
De cellen werden gekweekt in T225 kolven met ontluch-10 tingsdop die 50 ml groeimedium bevatten, en bij een temperatuur van 37°C in een milieu van 5% CO2 in een broedstoof voor cellen gehouden. De samenstelling van hetgroeimedium voor het CHO-Kl-MC5R-CRE-p-lactamase was 90% v/v DMEM, aangevuld met Glutamax-1, 25 mM HEPES, 10% v/v foetaal 15 kalfserum (FCS), 1 mM natriumpyruvaat, 0,1 mM niet- essentiële aminozuren en 800 μg/ml geneticine. Voor het CHO-Kl-MC4R-CRE-p-lactamase werd dit groeimedium verder aangevuld met 200 μg/ml Zeocin. De cellen werden verzameld wanneer zij een confluentie van 80-90% hadden bereikt, 20 door eerst het bestaande groeimedium te verwijderen en vervolgens met PBS dat tot een temperatuur van 37°C was voorverwarmd, te wassen. Dit PBS werd vervolgens verwijderd en 5 ml celdissociatievloeistof werd aan de erlenmey-er toegevoegd. Deze cellen werden gedurende 5 minuten ge-25 incubeerd in een broedstoof voor cellen die op een temperatuur van 37°C was ingesteld en in een milieu van 5% CO2 om de cellen los te maken. Wanneer de cellen waren losgemaakt, werd voorverwarmd groeimedium toegevoegd, werden de cellen opnieuw gesuspendeerd en door middel van pipetteren 30 behoedzaam gemengd om een enkele celsuspensie te verkrijgen. Deze celsuspensie werd vervolgens voor experimenten gebruikt, of naar een nieuwe T225-kolf overgebracht om de celcultuur voort te zetten.
35 Bepalingsmethode 1028193 90
Op de eerste dag van de bepaling werden de cellen verzameld zoals hierboven is beschreven. Voor de standaardfunctiebepaling van MCR5 werd een suspensie van cellen met 3,33 x 105 cellen/ml in gemodificeerd groeimedium dat 1% 5 in plaats van 10% FCS bevatte, bereid en 30 μΐ van deze celsuspensie werd aan elk putje van een Greiner: een zwarte Microplate-testplaat met eên pheldere bodem met 384 putjes toegevoegd.
Voor de verbeterde standaardfunctiebepaling van MCR4 10 werd een suspensie van cellen met 2 x 105 cellen/ml in gemodificeerd groeimedium dat 5% in plaats van 10% FCS bevatte, bereid en 40 μΐ van deze celsuspensie werd aan elk putje van een Greiner: een zwarte Microplate-testplaat met een phëldere bodem met 384 putjes toegevoegd.
15 Voor elke bepaling werden de celplatén vervolgens te ruggebracht naar de broedstoof voor cellen, die gedurende de nacht op een temperatuur van 37 °C en in een milieu van 5% C02 werd gehouden, voordat de bepaling op de tweede dag van de bepaling werd uitgevoerd.
20 Op de tweede dag van de bepaling voor de standaard functiebepaling van MCR5 werd de celplaat uit de broedstoof voor cellen gehaald en 10 μΐ 5 μΜ cyclohexamine-oplossing (in PBS met 5% v/v DMSO bereid) werd aan elk putje van de bepalingsplaat toegevoegd. Voor de verbeterde 25 standaardfunctiebepaling van MCR4 werd de oplossing van cyclohexamide niet toegevoegd. Vervolgens werd 10 μΐ van de proefverbinding naar de bepalingsplaat overgebracht. De bepalingsplaat werd vervolgens overgebracht naar een broedstoof voor cellen die was ingesteld op 37°C en in een 30 milieu van 5% CO2, en gedurende 4 uur voor de verbeterde bepaling van MCR4, of 5 uur voor de standaardbepaling van MCR5 onder deze omstandigheden gehouden. Na deze incubatieperiode werd de plaat uit de broedstoof gehaald, werd 10 μΐ kleurstofoplossing voor β-lactamase-bepaling aan elk 35 putje toegevoegd en vervolgens wérd de plaat opnieuw naar de broedstoof voor de cellen teruggebracht. Na een verdere incubatieperiode van 60 minuten voor de verbeterde bepa- 1028193 91 ling van MCR4 of 90 minuten voor de standaardbepaling van MCR5 werden de platen uit de broedstoof gehaald en voor kwantitatieve bepaling naar het Ljl Biosystems Analyst™ HT 96.384 afleesinstrument overgebracht.
5
Obesitas
De verbindingen volgens deze uitvinding kunnen ook tezamen met farmaceutische middelen voor de behandeling van ziekten, aandoeningen en/of stoornissen die aan obesitas 10 verwant zijn, worden gebruikt. Bijgevolg worden ook prepa-' raten (of geneesmiddelen) voor toepassing bij het behandelen van obesitas die verbindingen volgens de onderhavige uitvinding tezamen met anti-obesitasmiddelen omvatten, verschaft. Geschikte anti-obesitasmiddelen omvatten canna-15 binoid 1 (CB-1)-receptorantagonisten (zoals rimonabant), apolipoproteïne-B secretie/microsomaal triglyceride-overdrachtsproteïne (apo-B/MTP)-remmers (vooral MTP-reinmers die selectief zijn voor het darmkanaal, zoals edi-patapide of dirlotapide), het Ιΐβ-hydroxysteroïddehydroge-20 nase-1 (Ιΐβ-HSD type 1)-remmers, het peptide YY3-36 en ana- loga daarvan, cholecystokinine-A (CCK-A)-agonisten, mono-amineheropnameremmers (zoals sibutramine), sympatho-mimetische middelen, β3-adrenerge receptoragonisten, dopa-minereceptoragonisten (zoals bromocriptine), analoga voor 25 de melanocyt-stimulerend hormoonreceptor, 5HT2c-receptor- agonisten, hormoonantagonisten die melanine concentreren, hormoonantagonisten, leptine (het OB-proteïne), leptine-analoga, leptinereceptoragonisten, galantineantagonisten, lipaseremmers (zoals tetrahydrolipstatine, d.w.z. orli-30 stat), anorectische middelen (zoals een bombesine- agonist), neuropeptide-Y-receptorantagonisten (vooral NPY- 5-receptorantagonisten), thyromimetische middelen, dehy-droepiandrosteron of een analogon daarvan, glucocorticoïd-receptoragonisten of -antagonisten, orexinereceptorantago-35 nisten, glucagonachtige peptide-l-receptoragonisten, cili- aire neurotrofische factoren (zoals Axokine™, verkrijgbaar bij Regeneron Pharmaceuticals, Ine., Tarrytown, NY en 1Ö 2 8 1 93 ' 92
Procter & Gamble Company, Cincinnati, OH), remmers van humaan aan agoeti verwant proteïne (AGRP)-, ghrelinerecepto-rantagonisten, histamine-3-receptorantagonisten of inverse agonisten, neuromedine-U-receptoragonisten en dergelijke.
5 Andere anti-obesitasmiddelen, waaronder de voorkeursmiddelen die hierboven zijn beschreven, zijn algemeen bekend, of zijn een deskundige duidelijk in het licht van de onderhavige beschrijving. De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen ook tezamen met een natuurlijk 10 voorkomende verbinding die het cholesterolgehalte in plasma verlaagt, worden toegediend. Zulke natuurlijke voorkomende verbindingen worden gewoonlijk nutraceuticals genoemd en omvatten bijvoorbeeld knoflookextract, extracten van de Hoodia-plant en niacine.
15 Vooral wordt de voorkeur gegeven aan anti-obesitas- middlen die worden gekozen uit de groep, bestaande uit CB-1-antagonisten, MTP-remmers die selectief voor het darmkanaal zijn, orlistat, sibutramine, bromocriptine, efedrine, leptine, peptide YY3-36 en analoga daarvan en pseudo-20 efedrine. Bij voorkeur worden de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en combinatietherapieën voor de behandeling van obesitas en verwante aandoeningen tezamen met lichaamsoefening en een verstandig dieet toegediend.
CB-l-antagonisten waaraan de voorkeur wordt gegeven, 25 omvatten Rimönabant (SR141716A ook bekend onder de handelsnaam Acomplia™, verkrijgbaar bij Sanofi-Synthelabo) dat in het Amerikaansè octrooischrift 5.624.941 is beschreven; en verbindingen die in de Amerikaanse octrooi-schriften 5.747.524, 6.432.984 en 6.518.264, de Amerikaan-30 se octrooipublicaties nr. US2004/0092520, US2004/0157839, US2004/0214856 en US2004/0214838; de Amerikaanse octrooipublicaties nr. 10/971599, ingediend op 22 oktober 2004; en PCT octrooipublicatie nr. WO 02/076949, WO 03/075660, WO 04/048317, WO 04/013120 en WO 04/012671 zijn beschre-35 ven.
MTP-remmers waaraan de voorkeur wordt gegeven en die selectief voor het darmkanaal zijn, omvatten dirlotapide 1028193 93 dat in het Amerikaanse octrooischrift 6.720.351 is beschreven; 4-(4-(4-(4-((2—((4-methyl-4H-l,2,4,-triazool-3-ylthio)methyl-2-(4-chloorfenyl)-1,3-dioxolaan-4-yl)-methoxy)fenyl)piperazinë-l-yl)fenyl-2-sec-butyl-2H-l,2,4-5 triazool-3(4H)-on (R103757) dat in de Amerikaanse octroöi-schriften 5.521.186 en 5.929.075 is beschreven; en impli-tapide (BAY 13-9952) dat in het Amerikaanse octrooischrift 6.265.431 is beschreven.
Andere representatieve anti-obesitasmiddelen voor toe-10 passing in de combinaties en farmaceutische preparaten en bij de werkwijzen volgens de uitvinding kunnen worden bereid onder gebruikmaking van werkwijzen die een deskundige bekend zijn, sibutramine kan bijvoorbeeld worden bereid zoals in het Amerikaanse octrooischrift 4.929.629 is be-15 schreven; bromocriptine kan worden bereid zoals in de Amerikaanse octrooischriften 3.752.814 en 3.752.888 is beschreven; orlistat kan worden bereid zoals in de Amerikaanse octrooischriften 5.274.143, 5.420.305, 5.420.917 en 5.643.874 is beschreven en PYY3_36 (waaronder analoga) kan 20 worden bereid zoals in de Amerikaanse publicaties No.
2002/0141985 en WO 03/027637 is beschreven.
Voedselopname 25 De onderstaande bepaling kan worden gebruikt om de werkzaamheid van de proefverbindingen voor het remmen van de voedselopname bij Sprague-Dawley-ratten na vasten gedurende de nacht te bepalen.
Mannelijke Sprague-Dawley-ratten kunnen bij Charles 30 River Laboratories, Ine. (Wilmington, MA) worden verkre gen. De ratten Werden afzonderlijk gehuisvest en met poedervormig voer gevoed. Zij worden op een licht/donker-cyclus van 12 uur gehouden en ontvangen ad libitum voedsel en water. Men liet de dieren gedurende één week voordat 35 het onderzoek werd uitgevoerd, aan het vivarium wennen.
Het onderzoek wordt gedurende het lichtgedeelte van de cyclus voltooid.
1028193] ' ' 94
Teneinde bepaling van de werkzaamheid van de voedsel-opname uit te voeren worden de ratten de middag vóór het onderzoek zonder voedsel naar afzonderlijke beproevings-kooien overgebracht, en men liet de ratten gedurende de 5 nacht vasten. Na het vasten worden de ratten de volgende morgen met drager of proefverbindingen gedoseerd. Een bekende antagonist wordt als een positieve controle gedoseerd (3 mg/kg), en een controlegroep ontvangt alleen de drager (geen verbinding). De proefverbindingen worden, af-10 hankelijk van de verbinding, in een hoeveelheid van 0,1 tot 100 mg/kg gedoseerd. De standaarddrager is 0,5% (g/v) methylcellulose in water en de standaardtoedieningsroute is oraal. Verschillende dragers en toedieningsroutes kunnen echter indien vereist worden gebruikt voor aanpassing 15 aan verschillende middelen. Het voedsel wordt 30 minuten na het doseren aan de ratten verschaft en het Oxymax geautomatiseerde voedselopnamesysteem (Columbus Instruments, Columbüs,Ohio) wordt gestart. De voedselopname door afzonderlijke ratten wordt gedurende een periode van twee uur 20 continu met tussenpozen van 10 minuten geregistreerd. Indien vereist wordt de voedselopname onder gebruikmaking van een elektronische weegschaal manueel geregistreerd; het voedsel wordt maximaal vier uur nadat het voedsel is verschaft om de 30 minuten gewogen nadat het voedsel is 25 verschaft. De werkzaamheid van de verbinding wordt bepaald door middel van het vergelijken van het voedselopname-patroon van de met een verbinding behandelde ratten met de drager en de positieve standaardcontrole.
30 Toediening en dosistrajecten
De verbindingen met formule (I) dienen op hun bio-farmaceutische eigenschappen, zoals bijvoorbeeld oplosbaarheid, stabiliteit van de oplossing (over een reeks van 35 pH-waarden), waarschijnlijk dosisgehalte en permeabiliteit, te worden beoordeeld, teneinde de geschiktste dose-ringsvormen en toedieningsroutes te kiezen, die men ge- 10 2 8 1 93 ’ 95 schikt acht voor de behandeling van de gewenste indicatie. Voorlopige biofarmaceutische bepalingen hebben aangetoond, dat een aantal verbindingen volgens de onderhavige uitvinding vooral geschikt kan zijn voor toediening via de orale 5 route (waaronder buccaal en sublinguaal) of de intranasale route. De orale sublinguale of de intranasale route kan bijvoorbeeld voor de verbinding volgens de voorbeelden 1 en 5 geschikt zijn, waarbij aan de orale sublinguale route de voorkeur wordt gegeven. Andere verbindingen kunnen ge-10 schikter zijn voor een andere vorm van orale toediening, zoals bijvoorbeeld de verbinding volgens voorbeeld 9.
Aldus wordt volgens een verdere uitvoeringsvorm door de onderhavige uitvinding een farmaceutisch preparaat verschaft, omvattende een verbinding met de algemene formule 15 I zoals hierboven is gedefinieerd, bij voorkeur de verbinding volgens de voorbeelden 1 en 5, dat voor sublinguale afgifte is geformuleerd.
De verbindingen volgens de uitvinding die voor farmaceutische toepassing zijn bedoeld, kunnen als kristallijne 20 of amorfe producten worden toegediend. Zij kunnen bijvoorbeeld door middel van werkwijzen zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdrogen, sproeidrogen of evaporatief drogen als vaste proppen, poeders of folies worden verkregen. Drogen door middel van een magnetron of radiogolven kan 25 voor dit doel worden gebruikt.
De verbindingen kunnen afzonderlijk of tezamen met een of meer andere verbindingen volgens de uitvinding, of tezamen met een of meer andere geneesmiddelen (of als een combinatie daarvan) worden toegediend. In het algemeen 30 worden de verbindingen als een formulering tezamen met een of meer farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen toegediend. De term 'hulpstof' wordt in dit document gebruikt om een bestanddeel anders dan de verbinding(en) volgens de uitvinding te beschrijven. De keuze van de hulpstof hangt in 35 grote mate af van factoren zoals de desbetreffende toedie-ningswijze, het effect van de hulpstof op de oplosbaarheid en de stabiliteit, en de aard van de doseringsvorm.
1028193’ 96 .
Farmaceutische preparaten die geschikt zijn voor de afgifte van verbindingen volgens de onderhavige uitvinding en werkwijzen voor hun bereiding zijn een deskundige duidelijk. Zulke preparaten en werkwijzen voor hun bereiding 5 kan men vinden in bijvoorbeeld Remington's Pharmaceutical Sciences, 19e druk (Mack Publishing Company, 1995).
Elke geschikte toedieningsroute kan worden gebruikt voor het verschaffen van een werkzame dosering van een verbinding volgens de onderhavige uitvinding aan een zoog-10 dier, vooral een mens. Orale (waaronder buccale en sublin-guale toediening), rectale, topische, parenterale, oculai-re, pulmonale, nasale toediening en dergelijke kunnen bijvoorbeeld worden gébruikt. Doseringsvormen omvatten tabletten, pilletjes, dispersies, suspensies, oplossingen, 15 capsules, crèmes, zalven, aërosols en dergelijke. Bij voorkeur worden de verbindingen met formule (I) oraal of intranasaal toegediénd.
De werkzame dosis actief bestanddeel die wordt gebruikt, kan variëren, afhankelijk van de debetreffende ge-20 bruikte verbinding, de wijze van toedienen, de aandoening die wordt behandeld en de ernst van de aandoening die wordt behandeld. Een dergelijke doséring kan gemakkelijk door een deskundige worden bepaald.
Voor het behandelen van seksuele dysfunctie worden de 25 verbindingen volgens de onderhavige uitvinding met een dosering in het traject van ongeveer 0,001 milligram (mg) tot ongeveer 1000 mg, bij voorkeur van ongeveer 0,001 mg tot ongeveer 500 mg, met meer voorkeur van ongeveer 0,001 mg tot ongeveer 100 mg, met nog meer voorkeur van ongeveer 30 0,001 mg tot ongeveer 50 mg en met de meeste voorkeur van 0,002 mg tot ongeveer 25 mg per kilogram lichaamsgewicht toegediend, bij voorkeur als een enkelvoudige dosis oraal of als een nasale spray. Orale toediening kan bijvoorbeeld een totale dagelijkse dosis van ongeveer 0,1 mg tot maxi-35 maal ongeveer 1000 mg vereisen, tèrwijl een intraveneuze dosis slechts ongeveer 0,001 mg tot maximaal ongeveer 100 mg kan vereisen. De totale dagelijkse dosis kan in een en- 1028193 97 kelvoudige of afzonderlijke doses worden toegediend, en kan, naar het oordeel van de arts, buiten het kenmerkende traject dat in dit document is gegeven, vallen.
Wanneer obesitas, tezamen met diabetes en/of hypergly-5 cemie, of afzonderlijk wordt behandeld, worden in het algemeen bevredigende resultaten verkregen, wanneer de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding wordt toegediend met een dagelijkse dosering van ongeveer 0,0001 mg tot ongeveer 1000 mg, bij voorkeur van ongeveer 0,001 mg 10 tot ongeveer 500 mg, met meer voorkeur van ongeveer 0,005 mg tot ongeveer 100 mg en met de meeste voorkeur van 0,005 mg tot ongeveer 50 mg per kilogram lichaamsgewicht van het dier, bij voorkeur toegediend in een enkelvoudige dosis of in afzonderlijke doses twee tot zes keer per dag in een 15 vorm voor gereguleerde afgifte. In het geval van een volwassen mens van 70 kg is de totale dagelijkse dosis in het algemeen van ongeveer 0,7 mg tot maximaal ongeveer 3500 mg. Dit doseringsregiem kan worden ingesteld om de optimale therapeutische respons te verschaffen.
20 Bij het behandelen van diabetes mellitus en/of hyper- glycemie, evenals andere ziekten of aandoeningen waarvoor de verbindingen met formule,1 geschikt zijn, worden in het algemeen bevredigende resultaten verkregen, wanneer de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden toe-25 gediend met een dagelijkse dosering van ongeveer 0,001 mg tot maximaal ongeveer 100 mg per kilogram lichaamsgewicht van het dier, bij voorkeur toegediend in een enkelvoudige dosis of in afzonderlijke doses twee tot zes keer per dag of in een vorm voor gereguleerde afgifte. In het geval van 30 een volwassen mens van 70 kg is de totale dagelijkse dosis iri het algemeen ongeveer 0,07 mg tot maximaal ongeveer 350 mg. Dit doseringsregiem kan worden ingesteld om de optimale therapeutische respons te verschaffen.
Deze doseringen zijn op een gemiddelde humane patiënt 35 met een gewicht van ongeveer 65 kg - 70 kg gebaseerd. De arts is gemakkelijk in staat om doses voor patiënten bepa- 1028193 κ 98 len, wier gewicht buiten dit traject valt, zoals jonge kinderen en ouderen.
Orale toediening 5
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen oraal worden toegèdiend. Orale toediening kan slikken, zodat de verbinding het gastro-intestinale kanaal binnengaat, en/of buccale, linguale of sublinguale toediening waardoor de 10 verbinding rechtstreeks vanuit de mond de bloedstroom binnenkomt, inhouden.
Formuleringen die geschikt zijn voor orale toediening omvatten vaste, half-vaste en vloeibare systemen zoals tabletten; zachte of harde capsules met multi- of nanodeel-15 tjes, vloeistoffen of poeders; zuigtabletten (waaronder met vloeistof gevulde), kauwgom; gels; snel dispergerende doseringsvormen; folies; ovules; sprays en buccale/aan de huid hechtende pleisters.
Vloeibare formuleringen omvatten oplossingen, siropen 20 en elixirs. Zulke formuleringen kunnen als vulmiddel in zachte of harde capsules (bereid van bijvoorbeeld gelatine of hydroxypropylmethylcellulose) worden gebruikt en omvatten gewoonlijk een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleenglycol, methylcellulose of 25 een geschikte olie, en een of meer emulgeermiddelen en/of suspendeermiddelen. Vloeibare formuleringen kunnen ook worden bereid door middel van reconstitutie van een vaste Stof, bijvoorbeeld uit een sachet.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook wor-30 den gebruikt in snel oplossende, snel desintegrerende do-seringsvormen, zoals die welke in Expert Opinion in Thera-peutic Patents, ll_ (6), 981-986 door Liang eri Chen (2001) zijn beschreven.
Voor de tabletdoseringsvormen kan het geneesmiddel, 35 afhankelijk van de dosis/ 1 gew.% tot 80 gew.% van de do-seringsvorm, met meer voorkeur 5 gew.% tot 60 gew.% van de doseringsvorm uitmaken. Naast het geneesmiddel bevatten de 1028193 Λ 99 tabletten in het algemeen een desintegreermiddel. Voorbeelden van desintegreermiddelen omvatten natriumzetmeel-glycolaat, natriumcarboxyméthylcellulose, calciumcarboxy-methylcellulose, croscarmellosenatrium, crospovidon, poly-5 vinylpyrrolidon, methylcellulose, microkristallijne cellulose, lager-alkylgesubstitueerde hydroxypropylcellulose, zetmeel, pregelatiniseerd zetmeel en natriumalginaat. Het desintegreermiddel omvat in het algemeen 1 gew.% tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 gew.% tot 20 gew.%, van de dose-10 ringsvorm.
Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om een cohesieve kwaliteit aan een tabletformulering te verschaffen. Geschikte bindmiddelen omvatten microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuur-15 lijke en synthetische gommen, polyvinylpyrrolidon, pregelatiniseerd zetmeel, hydroxypropylcellulose en hydroxypro-pylmethylcellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmidde-len bevatten, zoals lactose (monohydraat, door sproeien gedroogd monohydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, 20 xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microkristallijne cellulose, zetmeel en dibasisch calciumfosfaatdihydraat.
Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakte-actieve middelen omvatten, zoals natriumlaurylsulfaat en polysor-baat 80, en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk.
25 Wanneer bovengenoemde stoffen aanwezig zijn, kunnen de oppervlakte-actieve stoffen 0,2 gew.% tot 5 gew.% van het tablet omvatten, en de glijmiddelen kunnen 0,2 gew.% tot 1 gew.% van het tablet omvatten.
Tabletten kunnen in het algemeen smeermiddelen zoals 30 magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstearaat, natri-umstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstearaat met natriumlaurylsulfaat bevatten. Smeermiddelen omvatten in het algemeen 0,25 gew.% tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 gew.% tot 3 gew.% van het tablet.
35 Andere mögelijke bestanddelen omvatten antioxidantia, kleurpreparaten, smaakstoffen, conserveermiddelen en smaakmaskerende middelen.
1028193 100
Karakteristieke tabletten bevatten maximaal ongeveer 80% geneesmiddel, ongeveer 10 gew.% tot ongeveer 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 gew.% tot ongeveer 85% verdunnings-middel, ongeveer 2 gew.% tot ongeveer 10 gew.% desinte-5 greermiddel en ongeveer 0,25 gew.% tot ongeveer 10 gew.% smeermiddel.
Tabletmengsels kunnen rechtstreeks of door middel van een wals worden samengeperst, waarbij tabletten worden gevormd. Tabletmengsels of gedeelten van mengsels kunnen 10 daarnaast voor het tabletteren nat, droog of in de smelt gegranuleerd, in de smelt geklonterd of geëxtrudeerd worden. De eindformulering kan een of meer lagen omvatten en bekleed of niet-bekleed zijn; de eindformulering kan zelfs ingekapseld zijn.
15 De formulering van tabletten wordt in Pharmaceutical
Dosage Forms: Tablets, deel 1, door H. Lieberman en L.
Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980) besproken.
Consumeerbare orale folies voor humane of veterinaire toepassing zijn gewoonlijk soepele, in water oplosbare of 20 in water zwelbare doseringsvormen van dunne folie, die snel kunnen oplossen of aan de huid kunnen hechten en omvatten gewoonlijk een verbinding met formule I, een folie-vormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een be-vochtigingsmiddel, een weekmaker, een stabilisator of 25 emulgator, een middel dat de viscositeit modificeert en een oplosmiddel. Sommige bestanddelen van de formulering kunnen meer dan een functie vervullen.
De verbinding met formule I kan in water oplosbaar of onoplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding omvat 30 gewoonlijk 1 gew.% tot 80 gew.%, bij voorkeur 20 gew.% tot 50 gew.%, van de opgeloste stoffen. Minder oplosbare verbindingen kunnen een groter gedeelte van het preparaat omvatten, gewoonlijk maximaal 88 gew.% van de opgeloste stoffen. Daarnaast kan de verbinding met formule I in de 35 vorm van multideeltjesvormige korrels voorkomen.
Het folievormende polymeer kan uit natuurlijke poly-sachariden, eiwitten of synthetische hydro-colloïden wor 1028193 101 den gekozen en is gewoonlijk in het traject van 0,01 tot 99 gew.%, met meer voorkeur in het traject van 30 tot 80 gew.% aanwezig.
Andere mogelijke bestanddelen omvatten antioxidantia, 5 kleurpreparaten, smaakstoffen en smaakversterkers, conser-veerstoffen, speekselstimulerende middelen, afkoelmidde-len, hulpoplosmiddelen (waaronder oliën), verzachtende middelen, vulstoffen, anti-schuimmiddelen, oppervlakte-actieve stoffen en smaakmaskerende middelen.
10 Folies volgens de uitvinding worden gewoonlijk bereid door middel evaporatief drogen van dunne waterige folies die op een afpelbare ruglaag of papier zijn aangebracht. Dit kan in een droogoven of -tunnel, gewöonlijk een gecombineerd opbrengapparaat en droger, of door middel van 15 vriesdrogen of het aanbrengen van een vacuüm worden uitgevoerd.
Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte worden geformuleerd. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten 20 vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gereguleerde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
Geschikte gemodificeerde afgifteformuleringen voor de doelen volgens de uitvinding worden in het Amerikaanse oc-trooischrift 6.106.864 beschreven. Details van andere ge-25 schikte afgiftetechnologieën zoals höge-energiedispersies en osmotische en beklede deeltjes kan men in Pharmaceuti-cal Technology On-line, 25^ (2), 1-14 door Verma c.s. (2001) vinden. De toepassing van kauwgom om gereguleerde afgifte te bereiken, wordt in WO 00/35298 beschreven.
30
Pairenterale toediening
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook rechtstreeks in de bloedstroom, in de spieren of in een 35 intern orgaan worden toegediend. Geschikte middelen voor parenterale toediening omvatten intraveneuze, intra-arteriële, intraperitoneale, intrathecale, intraventricu- 1028193 102 laire, intra-urethrale, intrasternale, intracraniale, in-tramusculaire, intrasynoviale en subcutane toediening. Geschikte inrichtingen voor parenterale toediening omvatten een naald (waaronder een micronaald), injectoren, naald-5 vrije injectoren en infusietechnieken.
Parenterale formuleringen zijn gewoonlijk oplossingen in water, die hulpstoffen zoals zouten, koolhydraten en buffers (bij voorkeur voor een pH-waarde van 3 tot 9) kunnen bevatten, maar voor sommige toepassingen kunnen zij 10 geschikter worden geformuleerd als een steriele, niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm die tezamen met een geschikte hulpmiddel zoals steriel, pyrogeenvrij water wordt gebruikt.
De bereiding van parenterale formuleringen onder ste-15 riele omstandigheden, bijvoorbeeld door middel van lyofi-lisatie, kan gemakkelijk worden volbracht onder gebruikmaking van farmaceutische standaardtechnieken die een deskundige algemeen bekend is.
De oplosbaarheid van de verbindingen met formule (I) 20 die bij de bereiding van parenterale oplossingen worden gebruikt, kan door middel van de toepassing van geschikte formuleringswerkwijzen, zoals de opname van oplosbaarheid-verhogende middelen, worden verhoogd.
Formuleringen voor parenterale toediening kunnen voor 25 onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte worden geformuleerd. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gereguleerde, gerichte en geprogrammeerde afgifte. Aldus kunnen de verbindingen volgens de uitvinding als worden geformuleerd een 30 suspensie of als een vaste of halfvaste stof of als een thixotrope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot, waarbij een gemodificeerde afgifte van de werkzame verbinding wordt verschaft. Voorbeelden van zulke formuleringen omvatten met geneesmiddel beklede stents en half-35 vaste stoffen en suspensies die met geneesmiddel geladen microbolletjes van poly(dl-melk-coglycol)zuur (PGLA) bevatten.
1028193 103 Tópische toediening
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook to-5 pisch, (intra)dermaal of transdermaal aan de huid of slijmvliezen worden toegediend. Kenmerkende formuleringen voor dit doel omvatten gels, hydrogels, lotions, oplossingen, crèmes, zalven, stuifpoeders, verband, schuimen, folies, huidpleisters, wafers, implantaten, sponzen, vezels, 10 bandages en micro-emulsies. Liposomen kunnen ook worden gebruikt. Kenmerkende dragers omvatten alcohol, water, minerale olie, vloeibare vaseline, zuivere vaseline, glycerol, polyethyleenglycol en propyleenglycol. Penetratiever-sterkers kunnen worden opgenomen - zie bijvoorbeeld J. 15 Pharm. Sci., £8 (10), 955-958 door Finnin en Morgan (oktober 1999).
Andere wijzen van tópische toediening omvatten afgifte door middel van elektroporatie, iontoforese, fonoforese, sonoforese en injectie met een micronaald of naaldvrij 20 (b.v. Powderject™, Bioject™ enz.).
Formuleringen voor tópische toediening kunnen voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte worden geformuleerd. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gereguleerde, ge-25 richte en geprogrammeerde afgifte.
Toediening door middel van inhalatie/intranasale toediening 30 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook in- tranasaal of door middel van inhalatie wórden toegediend, gewoonlijk in de Vorm van een droge poeder (hetzij afzonderlijk, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, hetzij als een deeltje van gemengde be-35 standdelen, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden zoals fosfatidylcholine) uit een inhaler voor een droge poeder, hetzij als eén aërosolspray uit een houder onder druk, 1028193 104 pomp, spray, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver onder gebruikmaking van elektrohydrodynamiea, waarbij een fijne nevel wordt geproduceerd), of een vernevelaar, met of zonder de toepassing van een geschikt drijfgas zoals 1,1,1,2-5 tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan, of als neusdruppels. Voor intranasale toepassing kan de poeder een bioadhesief middel bevatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine.
De houder onder druk, pomp, spray, verstuiver of ver-10 nevelaar bevat een oplossing of suspensie van de verbinding (en) volgens de uitvinding, omvattende bijvoorbeeld ethanol, ethanol in water, of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, solubiliseren, of verlengen van de afgifte van het werkzame bestanddeel, een drijfgas 15 als oplosmiddel en een eventuele oppervlakte-actieve stof, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligomelkzuur.
Vóór het gebruik in een droge-poeder- of suspensiefor-mulering wordt het geneesmiddel gemicroniseerd tot een grootte die geschikt is voor afgifte door middel van inha-20 latie (gewoonlijk minder dan 5 micron) . Dit kan door middel van een geschikte verpulveringwerkwijze worden uitgevoerd, zoals malen met een spiraalstraalmolen, malen met een gefluïdiseerd bed, verwerking met superkritische vloeistof, waarbij nanodeeltjes worden gevormd, homogeni-25 satie onder hoge druk of sproeidrogen.
Capsules (gemaakt van bijvoorbeeld gelatine of hy-droxypropylmethylcellulose, blisters en patronen voor toepassing in een inhaler of insufflator kunnen worden geformuleerd, en bevatten een poedermengsel van de verbinding 30 volgens de uitvinding, een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een prestatiemodificator zoals 1-leucine, mannitol of magnesiumstearaat. De lactose kan wa-tervrij of in de vorm van het monohydraat, bij voorkeur de laatste zijn. Andere geschikte hulpmiddelen omvatten dex-35 tran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, su-crosë en trehalose.
1028193 105
Een geschikte oplossingformulering voor toepassing in een verstuiver onder gebruikmaking van elektrohydrodynami-ca om een fijne nevel te produceren, kan 1 μg tot 20 mg van de verbinding volgens de uitvinding per toediening be-5 vatten en het volume kan van 1 μΐ tot 100 μΐ variëren. Een kenmerkende formulering kan een verbinding met formule (I), propyleenglycol, steriel water, ethanol en natrium-chloride bevatten. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propyleenglycol gebruikt kunnen worden, omvat-10 ten glycerol en polyethyleenglycol.
Geschikte smaakstoffen, zoals menthol en levomenthol, of zoetstoffen zoals sacharine of sacharinenatrium, kunnen aan die formuleringen volgens de uitvinding die bedoeld zijn voor intranasale toediening of toediening door middel 15 van inhalatie, worden toegevoegd.
Formuleringen voor intranasale toediening of toediening door middel van inhalatie kunnen voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte onder gebruikmaking van bij- i voorbeeld PGLA worden geformuleerd. Formuleringen voor ge-20 modificeerde afgifte omvatten vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gereguleerde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
In het geval van inhalers met droge poeder en aërosols wordt de doseringseenheid bepaald door middel van een klep 25 die een afgemeten hoeveelheid verschaft. Eenheden overeenkomstig de uitvinding worden gewoonlijk gerangschikt om een afgemeten dosis of "puff" met 0,001 mg tot 10 mg van de verbinding met formule (I) toe te dienen. De totale dagelijkse dosis is gewoonlijk 0,001 mg tot 40 mg die met 30 een enkele dosis of, gebruikelijker, als afzonderlijke doses tijdens de gehele dag kan worden toegediend.
Rectale/intravaginale toediening.
35 De verbindingen volgens de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal worden toegediend, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium of klisteer. Cacaoboter is van ouds- 102 8 1 93 11 106 her een zetpilbasis, maar verscheidene alternatieven kunnen geschikt worden gebruikt.
Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte worden ge-5 formuleerd. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gereguleerde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
Oculaire/aurale toediening 10
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook rechtstreeks in het oog of het oor worden toegediend, gewoonlijk in de vorm van druppels van een gemicroniseerde suspensie of oplossing in een isotone steriele zoutoplos-15 sing met ingestelde pH. Andere formuleringen die voor ocu-laire en aurale toediening geschikt zijn, omvatten zalven, gels, biologisch afbreekbare (b.v. absorbeerbare gelspon-zen en collageen) en niet-biologisch afbreekbare (b.v. siliconen) implantaten, wafers, lenzen en deeltjesvormige of 20 vesiculaire systemen, Zoals niosomen of liposomen. Een polymeer Zoals verknoopt polyacrylzuur, polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulosepolymeer, bijvoorbeeld hydroxy-propylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose of methylcel-lulose, of een heteropolysacharidepolymeer, bijvoorbeeld 25 gelan-gom, kan, tezamen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride, worden opgenomen. Zulke formuleringen kunnen ook door middel van iontoforese worden afgegeven.
Formuleringen voor oculaire/aurale toediening kunnen 30 voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte worden ge-: formuleerd. Formuleringen voor gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, aanhoudende, gepulseerde, gereguleerde, gerichte en geprogrammeerde afgifte.
35 Andere technologieën 1^31931 107
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden gecombineerd met oplosbare macromoleculaire eenheden, zoals cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan of poly-ethyleenglycolbevattende polymeren, teneinde hun oplos-5 baarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, biologische beschikbaarheid en/of stabiliteit voor toepassing bij een van de bovennoemde toedieningswijzen te verbeteren.
Complexen van cyclodextrine en een geneesmiddel blijken bijvoorbeeld in het algemeen geschikt voor de meeste 10 doseringsvormen en toedieningsroutes. Zowel insluit- als niet-insluitcomplexen kunnen worden gebruikt. Als een alternatief voor directe complexvorming met het geneesmiddel kan het cyclodextrine als een hulptoevoegmiddel worden gebruikt, d.w.z. als een drager, verdunningsmiddel of solub-15 iliserende stof. Gewoonlijk worden alfa-, bèta- en gamma-cyclodextrinen voor deze doelen gebruikt, en voorbeelden daarvan kan men in de internationale octrooiaanvragen WO 91/11172, WO 94/02518 en WO 98/98/55148 vinden.
20 Kits-of-parts
Aangezien het gewenst kan zijn een combinatie van werkzame verbindingen toe te voegen, bijvoorbeeld met het doel een bepaalde ziekte of aandoening te genezen, valt 25 het binnen de beschermihgsomvang van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding volgens de uitvinding bevat, geschikt in de vorm van een kit die geschikt is voor het tezamen toedienen van de preparaten, kunnen wor-30 den samengevoegd.
Aldus Omvat de kit volgens de uitvinding twee of meer afzonderlijke farmaceutische preparaten, waarvan ten minste één een verbinding met formule (I) volgens de uitvinding bevat, en een inrichting voor het afzonderlijk vast-35 houden van genoemde preparaten, zoals een houder, een fles met afzonderlijke delen of een foliepakket met afzonderlijke delen; Een voorbeeld van een dergelijke kit is de 1028193 108 bekende blisterverpakking die voor de verpakking van tabletten, capsules en dergelijke wordt gebruikt.
De kit volgens de uitvinding is vooral geschikt voor het toedienen van verschillende doseringsvormen, bijvoor-5 beeld oraal en parenteraal, voor het toedienen van de afzonderlijke preparaten met verschillende tussenpozen bij de dosering, of voor de dosisbepaling van de afzonderlijke preparaten ten opzichte van elkaar. Teneinde therapietrouw te ondersteunen omvat de kit gewoonlijk aanwijzingen voor 10 het toedienén en de kit kan met een zogenaamd geheugen-hulpmiddel worden verschaft.
Om misverstanden te voorkomen, verwijzingen in dit document naar "behandeling" omvatten verwijzingen naar curatieve, verzachtende en profylactische behandeling.
15 De uitvinding wordt door middel van de onderstaande, niet-beperkende voorbeelden toegelicht, waarbij de onderstaande afkortingen en definities worden gebruikt: APCI chemische ionisatie-massaspectrum bij atmosfe- 20 rische druk [a]D specifieke rotatie bij 587 nm
Arbocel® filtreermiddel δ chemische verschuiving d doublet 25 dd dubbel doublet GC-MS gaschromatografie-massaspectrometrie HPLC vloeistofchromatografie met groot scheidend vermogen HRMS > massaspectrum met hoge resolutie 30 LC-MS vloeistofchromatografie-massasepctrometrie LRMS massaspectrum met lage resolutie m multiplet min minuten m/z piek in het massaspectrum 35 NMR kernmagnetische resonantie psi pond per vierkante inch q quartet 1028193 109 s singlet t triplet
Voor synthetisch gemak zijn de verbindingen, hoewel 5 zij in veel gevallen in eerste instantie in de vrije base-vorm ervan zijn geïsoleerd, voor analytische identificatie in hun overeenkomstige hydrochloridezout omgezet. Om misverstanden te voorkomen, zowel de vrije base als de HC1-zoutvormen worden geacht volgens dit document te worden 10 verschaft.
Kristalröntgengegevens
Kristallijn materiaal voor vier verbindingen werd als 15 volgt verkregen: (1) de verbinding volgens voorbeeld 5 werd in 90:5:5 i-PrOH / MeCN / AcOH onder koken onder te-rugvloeikoelihg opgelost, en men liet de oplossing vervolgens tot kamertemperatuur afkoelen, waarbij kristallijn materiaal werd verschaft, dat voor verdere analyse kan 20 worden geïsoleerd; (2) de verbinding volgens bereiding 16 werd in 95:5 MeCN / THF onder koken onder terugvloeikoe-ling opgelost, en men liet de oplossing vervolgens tot kamertemperatuur afkoelen, waarbij kristallijn materiaal werd verschaft, dat voor verdere analyse kan worden geïso-25 leerd; (3) de verbinding volgens bereiding 22b werd in warme EtOAc opgelost en pentaan werd vervolgens tot het troebelingspunt toégevoegd en men liet de oplossing vervolgens tot kamertemperatuur afkoelen, waarbij kristallijn materiaal werd verschaft, dat voor verdere analyse kan 30 worden geïsoleerd; en (4) voor (3S,4R)-4-(2,4)-difluor- fenyl)-N-[(IR)-1-fenylethyl]pyrrolidine-3-carbonamide-hy-drochloride, werd door middel van dampdiffusie kristallijn materiaal uit EtOH-Pr20 verkregen.
De stereochemie van het verkregen kristallijne materi-35 aal voor deze vier verbindingen werd onder gebruikmaking van röntgenkristallografie bepaald. Weergaven van de 3D- 102 8 1 93 110 structuren van deze verbindingen worden hierna bij de figuren 3, 4, 5 en 6 geïllustreerd.
Figuur 3 illustreert een ORTEP-diagram met thermische ellipsoïden getekend met de 50% betrouwbaarheidsgraad voor 5 de asymmetrische eenheid van de kristalstructuur van de verbinding volgens voorbeeld 5.
Figuur 4 illustreert een ORTEP-diagram met thermische ellipsoïden getekend met de 50% betrouwbaarheidsgraad voor de asymmetrische eenheid van de kristalstructuur van de 10 verbinding volgens voorbeeld 16.
Figuur 5 illustreert een ORTEP-diagram met thermische ellipsoïden getekend met de 50% betrouwbaarheidsgraad voor de asymmetrische eenheid van de kristalstructuur van de verbinding volgens voorbeeld 22b.
15 Figuur 6 illustreert een ORTEP-diagram met thermische ellipsoïden getekend met de 50% betrouwbaarheidsgraad voor de asymmetrische eenheid van de kristalstructuur van (3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-N-[(IR)-1-fenylethyl]pyrroli-dine-3-carbonamide-hydrochloride. De wanorde van de diflu-20 orfenylring en de fenylring is voor de duidelijkheid achterwege gelaten.
Kristalröntgengegevens voor de verbinding volgens voorbeeld 5 (waarbij R1= fenyl, R2= OH, R3= Bufc, en R4 en R5= F) illustreren: de relatieve cis-verhouding van de me-25 thylsubstituenten aan de piperidinering; de cisrangschikking van R2 ten opzichte van de methylsubstituen-ten aan de piperidinering; de relatieve trans-rang-schikking voor de groepen op de C3- en C4-plaats van de pyrrolidinering; en de absolute configuratie op C3 en C4 30 van de pyrrolidinering.
De kristalröntgengegevens voor het tussenproduct volgens bereiding 16 (waarin R1 = fenyl en R2 = OH) illustreren: de relatieve cis-verhouding van de methylsubstituen-ten aan de piperidinering en de cis-rangschikking van R2 35 ten opzichte van de methylsubstituenten aan de piperidinering. De verbinding volgens bereiding 16 is een directe precursor voor de verbinding volgens voorbeeld 5. De rönt- 1028193 111 gengegevens bevestigen dat er geen stereochemische omzetting aan de piperidinering plaatsvond bij de erop volgende reactie van de verbinding volgens bereiding 16 en de verbinding volgens bereiding 1 om de verbinding volgens voor-5 beeld 5 te verschaffen.
Kristalröntgengegevens voor het tussenproduct volgens bereiding 22b (waarin R3 = But, en R4 en R5 = F) illustreren: de relatieve trans-rangschikking voor de groepen op de C3- en C4-plaats van de pyrrolidinering; en (ingevolge 10 de bekende absolute configuratie van de benzyl-oxazolidinongroep) de absolute configuratie op C3 en C4. Het tussenproduct volgens bereiding 22b wordt gehydroly-seerd, waarbij het tussenproduct volgens bereiding 1 wordt verschaft, dat eèn directe precursor voor de eindverbin-15 ding volgens voorbeeld 5 is. De röntgengegevens bevestigen dat er geen stereochemische omzetting aan de pyrrolidinering plaatsvond bij de synthetische werkwijze voor de omzetting van het tussenproduct volgens bereiding 22b tot het tussenproduct volgens bereiding 16 en de erop volgende 20 reactie met het tussenproduct volgens bereiding 1, waarbij de eindverbinding volgens voorbeeld 5 werd verschaft.
De relatieve en absolute configuratie van de verbinding volgens bereiding 53 werd door middel van de omzetting ervan tot (3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-N-[(IR)-1- 25 fenylethyl]pyrrolidine-3-carbonamide-hydrochloride be paald. Deze omzetting werd uitgevoerd door middel van: 1 1028193 omzetting van de verbinding volgens bereiding 53 bij kamertemperatuur met (R)-(+)-a-methyl- 30 benzylamine in aanwezigheid van 1-[3-(dimethyl- amino)propyl-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride en 1-hydroxybenzotriazool in tetrahydrofuran, waarbij tert-butyl(3R,4 S)-3-(2,4-difluorfenyl)-4-({[(IR)-1-fenylethyl]amino}carbonyl)-35 pyrrolidine-l-carboxylaat wordt gevormd; (ii) Boc-ontscherming door behandeling van een oplossing van tert-butyl(3R,4S)-3-(2,4-difluorfenyl)- 112 4-({[(IR)-1-fenylethyl]aminojcarbonyl)pyrrolidi-ne-l-carboxylaat in dichloórmethaan met een oplossing van 4 M waterstofchloride in dioxaan bij kamertemperatuur, waarbij (3S,4R)-4-(2,4-di-5 fluorfenyl)-N-[(IR)-1-fenylethyl]pyrrolidine-3- carbonamide-hydrochloride wordt gevormd. Kris-talröntgengegevens voor (3S,4R)-4-(2,4-difluor-fenyl)-N-[(IR)-l-fenyletyl]pyrrolidine-3-carbon-amide-hydrochloride toonden zowel de relatieve 10 trans-betrekking van de substituenten op C3 en C4 van de pyrrolidinering aan, alsook de absolute configuratie op C3 en C4 van de pyrrolidinering. Weergave van de 3D-structuur hiervan wordt hierna bij figuur 6 geïllustreerd.
15
De stereochemie die voor de overblijvende verbindingen bij de voorbeelden en bereidingen is geïllustreerd, is toegekend op basis van de stereochemische precedenten vastgesteld bij de synthese van de verbindingen volgens 20 voorbeeld 5, bereiding 22b, bereiding 16 en bereiding 53, zoals hierboven is beschreven. De uitzondering hierop is de verbinding volgens voorbeeld 7, waarbij de substituenten op de plaatsen 3 en 4 van de pyrrolidinering cis ten opzichte van elkaar staan.
25 Röntgendiffractiegegevens voor de éénkristallen van de verbindingen volgens voorbeeld 5 en de bereidingen 16 en 22b werden bij kamertemperatuur onder gebruikmaking van een Bruker AXS SMART-APEX CCD oppervlakte-detector-diffractomer (Μο-Κα-straling) opgenomen. De intensiteiten 30 werden van verscheidene reeksen bestralingen geïntegreerd onder gebruikmaking van de methode die in SMART v5.622 (regeüngs)- en SAINT v6.02 (integratie)-software, Bruker AXS Ine., Madison, WI 1994 is beschreven. Elke bestraling bestreek 0,3° in ω, met een belichtingstijd van 60 s 35 (voorbeeld 5), 10 s (bereiding 16) of 120 s (bereiding 22b) en de totale gegevenreeksen waren: meer dan een bol (voorbeeld 5); halve bol (bereidingen 16 en 22b). De gege- 1028193, 1113 ' * venreeksen werden voor absorptie gecorrigeerd onder gebruikmaking van de multiscanmethode, zoals in SADABS, programma voor kalibreren en correctie van oppervlaktedetect-orgegevens, G.M. Sheldrick, Universiteit van Göttingen, 5 1997 (op basis van de methode volgens R.H. Blessing, Acta
Cryst. 1995, A51, 33-38) is beschreven.
Röntgendiffractiegegevens voor het kristal van (3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-N-[(IR)-1-fenylethyl]pyrroli-dine-3-carbonamide-hydrochloride werden bij 100 K onder 10 gebruikmaking van een Bruker AXS SMART-APEX CCD oppervlak-te-detectordiffractomer (Μο-Κα-straling) die van een Oxford Cryosystems Series 700 Liquid Nitrogen Cryostream was voorzien, opgenomen. De intensiteiten werden van verscheidene reeksen bestralingen (zoals hierboven is beschreven) 15 geïntegreerd. Elke bestraling bestreek 0,3° in ω, met een belichtingstijd van 60 s en de totale gegevenreeks was j meer dan een bol. De gegevenreeks werd onder gebruikmaking ! van de multiscanmethode (zoals hierboven gedetailleerd is beschreven) voor absorptie gecorrigeerd.
20 De kristalstructuren werden met succes onder gebruik making van SHELXS-97 door middel van rechtstreekse methoden opgelost (zoals beschreven in SHELXS-97, programma voor het oplossen van de kristalstructuur. G.M. Sheldrick, Universiteit van Göttingen, Duitsland, 1997, versie 97-2) 25 in: ruimtegroep Ρ2χ (voorbeeld 5); ruimtegroep Pna2j (bereiding 16); ruimtegroep Ρ2ι2χ2ι (bereiding 22b en (3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-N-[(IR)-l-fenylethyl]pyrrolidine-3-carbonamide-hydrochloride) en alle niet-waterstofatomen in de asymmetrische eenheden werden uit de resulterende elek-30 tronendichtheidskaarten gelokaliseerd. Uit deze kaarten en de erop volgende structuurverfijningen bleek: er was één kation en één chloride-ion in de asymmetrische eenheid voor de verbinding volgens voorbeeld 5 (zoals in figuur 3 is geïllustreerd); er was één molecuul van de verbinding 35 volgens bereiding 16 in de asymmetrische eenheid (zoals in figuur 4 is geïllustreerd) ; er was één molecuul van de verbinding volgens bereiding 22b in de asymmetrische een- 102 8 1 93 114 heid (zoals in figuur 5 is geïllustreerd); en er was één (3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-N-[(IR)-l-fenylethyl]pyrroli-dine-3-carbonamide-hydrochloridekation en één anion in de asymmetrische eenheid (zoals in figuur 6 is geïllu-5 streerd).
Voor alle vier bepaalde kristallen werden de coördinaten van de niet-waterstofatomen verfijnd tegen de diffrac-tiegegevens door middel van de kleinstekwadratenmethode onder gebruikmaking van SHELXL-97 (zoals is beschreven in 10 SHELXL-97, programma voor verfijning van de kristalstructuur. G.M. Sheldrick, üniversiteit van Göttingen, Duitsland, 1997, versie 97-2) elk met anisotrope verschui-vingparameters.
Voor het kristal volgens voorbeeld 5 werden de posi-15 ties van de hydroxyl- en de N-H+-waterstofatomen uit een Fourier-verschilkaart gelokaliseerd en hun coördinaten werden verfijnd met beperkingen die zodanig op de respectieve O-H- en N-H-bindingsafstanden en -hoeken werden geplaatst, dat de groepen een geïdealiseerde geometrie be-20 hielden. De overblijvende waterstofatomen werden op berekende posities geplaatst en met een "riding model" verfijnd en alle waterstofatomen werden met isotrope ver-schuivingparameters verfijnd. De absolute configuratie van de stereochemie van het kation voor de verbinding volgens 25 voorbeeld 5 werd rechtstreeks uit de röntgendiffractiege-gevens bepaald door middel van de methode van Flack (zoals gedetailleerd door H.D. Flack in Acta Cryst. 1983, A39, 876-881 is beschreven). De uiteindelijke verfijnde Flack-parameter bedroeg 0,00(5) voor de enantiomeer die in fi-30 guur 3 is weergegeven.
Voor het kristal volgens bereiding 16 werden de plaatsen van de amino- en hydroxylwaterstofatomen uit een Fourier-verschilkaart gelokaliseerd en hun coördinaten werden verfijnd met beperkingen die zodanig op de respectieve N-35 H- en O-H-bindingsafstanden en -hoeken werden geplaatst, dat de groep een geïdealiseerde geometrie behield. De overblijvende waterstofatomen werden op berekende posities 1028193 115 geplaatst en met een "riding model" verfijnd en alle waterstofatomen werden met isotrope verschuivingparameters verfijnd.
Voor het kristal volgens bereiding 22b werden de wa-5 terstofatomen op berekende posities geplaatst en verfijnd met een "riding model" en alle atomen met isotrope verschuivingparameters. De absolute stereochemie van de verbinding volgens bereiding 22b kon niet rechtstreeks uit de diffractiegegevens worden bepaald. Deze kristalstructuur 10 bevestigde echter dat de configuratie slechts één van een paar enantiomeren kan zijn (hetzij de configuratie die bij figuur 5 is weergegeven, hetzij het spiegelbeeld ervan, waarbij alle chirale centra zijn omgekeerd). Indien er wordt aangenomen dat de configuratie van het centrum op C4 15 van de oxazolidinonring dezelfde was zoals bij het uit gangsmateriaal, d.w.z. 'S', kan door middel van afleiding de andere twee centra zoals bij figuur 5 worden toegekend.
Voor het kristal van (3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-N-[(IR)-1-fenylethyl]-pyrrolidine-3-carbonamide-hydrochlo-20 ride suggereerden de grote thermische ellipsoïden die op beide fenylringen betrekking hebben, sterk dat de twee groepen in wanorde waren. De difluorfenylring werd gemodelleerd boven twee oriëntaties die door middel van een tweevoudige rotatie om de C14.....C17-as met een relatieve 25 bezetting van 80:20 in verband stonden. De ongèsubstitu-eerde fenylring werd ten slotte boven twee overlappende oriëntaties met een gelijke bezetting gemodelleerd. De waterstofatomen werden op berekende posities geplaatst en met een "riding model" en alle andere atomen met isotrope 30 verschuivingparameters verfijnd. De positie van de amide-en amino-N-H-waterstöfatomen werden uit een Fourier-verschilkaart die met isotrope verschuivingparameters was verfijnd, gelokaliseerd. De overblijvende waterstofatomen werden op berekende posities gelokaliseerd en met een "ri-35 ding model" en alle andere atomen met isotrope verschuivingparameters verfijnd. De absolute configuratie van het (3S, 4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-N-[(IR)-1- 10 2 8 1 93 116 fenylethyl]pyrrolidine-3-carbonamide-hydrochloridekation werd rechtstreeks door middel van de methode van Flack uit de röntgendiffractiegegevens bepaald (zoals hierboven gedetailleerd is beschreven). De uiteindelijke verfijnde 5 Flack-parameter bedroeg -0,01(7) voor de diastereomeer die in figuur 6 is weergegeven.
Het uiteindelijke verfijnde R-factor % [voor gegevens |>2σ|] zijn: voor voorbeeld 5: 4,15%; Bereiding 16: 4,07%;
Bereiding 22b: 4,62% ên voor (3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-10 N-[(IR)-1-fenylethyl]pyrrolidine-3-carbonamide-hydrochloride: 5,00%.
Gesimuleerde poederröntgendiffractiegegevens 15 (i) Verbinding volgens voorbeeld 5 2-theta-hoeken, vlakafstanden d en relatieve intensiteiten werden onder gebruikmaking van de "Reflex Powder Diffraction"-module van Accelrys Materials Studio™ [versie 20 3.0] uit de éénkristalstructuür van de verbinding volgens voorbeeld 5 berekend. Relevante simulatieparameters waren bij elk geval: golflengte = 1,540562 A (Cu Ka); polarisa-tiefactor = 0,5; pseudo-Voigtprofiel (U= 0,01, V= -0,001 en W= 0,002) .
25 De éénkristalstructuurgegevens die door middel van de hierboven beschreven methode werden verkregen, werden bij deze berekeningen gebruikt. In tabel 1 worden de meest intensieve pieken van het gesimuleerde poederpatroön van voorbeeld 5 uit de éénkristalgegevensverzameling (zoals in 30 figuur 7 is weergegeven) gegeven.
i 1028193 117
Tabel 1
Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit (° 2-theta)__(%J__(° 2^-theta)__(%)_ _8jjS__17,4__24,7__12_ 10.9 · 42,3__25,3__29,5 11,3__86__25,8__11,8 11.7 __53, 6__28,1__10,3 13, 9__100___ 16.1 __61,5___ 18.2 __13,6___ 18.9 __51,4____ 19.7 __72,5___ 20.3 __32,2___ _23,5__33,5____ 24,1 22,2
Aldus wordt volgens een verder aspect van de onderha-5 vige uitvinding de verbinding volgens voorbeeld 5 met het gesimuleerde PXRD-patroon dat bij figuur 7 wordt geïllustreerd met de meest intensieve pieken zoals bij tabel 1 is geïllustreerd, wanneer genoemd gesimuleerd PXRD-patroon door middel van de hierboven beschreven methode wordt ge-10 genereerd, verschaft.
(ii) Verbinding volgens bereiding 16 2-theta-hoeken, vlakafstanden d en relatieve intensi-15 teiten werden onder gebruikmaking van de "Reflex Powder Diffraction"-module van Accelrys Materials Studio™ [versie 3.0] uit de éénkristalstructuur van de verbinding volgens bereiding 16 berekend. Relevante simulatieparameters waren bij elk geval: golflengte = 1,540562 A (Cu Ka); polarisa-20 tiefactor = 0,5; pseudo-Voigtprofiel (U= 0,01, V= -0,001 en W= 0, 002) .
De éénkristalstructuurgegevens die door middel van de hierboven beschreven methode werden verkregen, werden bij 1028193 1 118 deze berekeningen gebruikt. In tabel 2 worden de meest intensieve pieken van het gesimuleerde poederpatroon volgens bereiding 16 uit de éénkristalgegevensverzameling (zoals in figuur 8 is weergegeven) gegeven.
5
Tabel 2
Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit (° 2-theta)__(%)__(° 2-theta) (%)_ _9,2__65,5__20,8__13,5 11,6__14,4__22,6__16_ 14,3__Γ00__24,6__17,1 15.5 __41,6__25,7__12,5 16.6 __78,9__26,4__14,9 18,1 85,7 27,2 15,5 |
Aldus wordt volgens een verder aspect van de onderha-10 vige uitvinding de verbinding volgens bereiding 16 met het gesimuleerde PXRD-patroon dat bij figuur 8 wordt geïllustreerd met de meest intensieve pieken zoals bij tabel 2 is geïllustreerd, wanneer genoemd gesimuleerd PXRD-patroon door middel van de hierboven beschreven methode wordt ge-15 genereerd, verschaft.
(iii) Verbinding volgens bereiding 22b 2-theta-hoeken, vlakafstanden d en relatieve intensi-20 teiten werden onder gebruikmaking van de "Reflex Powder Diffraction"-module van Accelrys Materials Studio™ [versie 3.0] uit de éénkristalstructuur van de verbinding volgens bereiding 22b berekend. Relevante simulatieparameters waren bij elk geval: golflengte = 1,540562 A (Cu Ka); pola-25 risatiefactor = 0,5; pseudo-Voigtprofiel (U= 0,01, V= -0,001 en W= 0,002).
De éénkristalstructuurgegevens die door middel van de hierboven beschreven methode werden verkregen, werden bij deze berekeningen gebruikt. In tabel 3 worden de meest in 1028193 13.9 tensieve pieken van het gesimuleerde poederpatroon volgens bereiding 22b uit de éénkristalgegevensverzameling (zoals in figuur 9 is weergegeven) gegeven.
5 Tabel 3
Hoek Intensiteit Hoek Intensiteit (° 2-theta)__(%J__(° 2-theta)__(%J_ _6^5__20,7__20,1__23,7 _9j_l__34,3__20,3__17,3 _9, 4__60,1__20, 6__28,2 10.5 __17,4__21,9__16,2 14.9 __35,2__23,4__27,3 16, 9__100__23,7__11,3 17,1__19, 8__24,1__24,1 17.5 __43, 6__25,4__12,5 18.3 __24,5__27,4__19,2 18.9 __73,1__29,2__16,2 19.4 __28,3___ 19,7 13,3 .
Aldus wordt volgens een verder aspect van de onderhavige uitvinding de verbinding volgens bereiding 22b met 10 het gesimuleerde PXRD-patroon dat bij figuur 9 wordt geïllustreerd met de meest intensieve pieken zoals bij tabel 2 is geïllustreerd, wanneer genoemd gesimuleerd PXRD-patroon door middel van de hierboven beschreven methode wordt gegenereerd, verschaft.
15 (iV) (3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-N-[(IR)-1-fenylethyl]-pyrrolidine-3-carbonamide-hydrochloride 2-theta-hoeken, vlakafstanden d en relatieve intensi-20 teiten werden onder gebruikmaking van de "Reflex Powder Diffraction"-module van Accelrys Materials Studio™ [versie 3.0] uit de éénkristalstructuur van (3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-N-[(IR)-1-fenylethyl]pyrrolidine-3-carbon- 1028193 120 amide-hydrochloride berekend. Relevante simulatieparame-ters waren bij elk geval: golflengte = 1,540562 A (Cu Ka); polarisatiefactor = 0,5; pseudo-Voigtprofiel (U= 0,01, V= -0,001 en W= 0,002).
5 De éénkristalstructuurgegevens die door middel van de hierboven beschreven methode werden verkregen, werden bij deze berekeningen gebruikt. In tabel 4 worden de meest intensieve pieken van het gesimuleerde poederpatroon van (3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-N-[(IR)-1-fenylethyl]pyrro-10 lidine-3-carbonamide-waterstof uit de éénkristalgegevens-verzameling (zoals in figuur 10 is weergegeven) gegeven.
_Tabel 4_
Hoek Intensiteit (° 2-theta)__(_%)_ _4j_4__100 _8^8__17,1 11,4__20,1 18.1 __17,4 18.7 __12,7 19.0 __14,6 20.0 __11,7 20,6__11,2 22.8 __11,8 23, 9__24_ 25.2 10,8 15 1028193 121
Voorbeeld 1 (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2, 4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3, 5-dimethyl-4-fenylpiperidine- 4-ol 5 cnr ^ f 10
Aan een geroerde suspensie van (3S,4R)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carbonzuur-hydrochloride-zout volgens bereiding 1, (57 mg, 0,2 mmol) in dichloorme- thaan (1 ml) werd bij kamertemperatuur onder droge stik-15 stof O-benzotriazool-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyluronium-hexaf luorofosfaat (76 mg, 0,2 mmol) toegevoegd, gevolgd door N-methylmorfoline (132 μΐ, 0,4 mmol), en vervolgens (3R,4S, 5S)-3, 5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol volgens bereiding 16 (45 mg, 0,2 mmol), alle verbindingen in één 20 portie. Het resulterende mengsel werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur onder droge stikstof geroerd, door middel : van het toevoegen van water (10 ml) afgeschrikt en vervolgens met dichloormethaan (2 x 10 ml) geëxtraheerd. De sa- i mengevoegde organische lagen werden gedroogd (magnesium-25 sulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashkolomchromatografie over silicagel gezuiverd, waarbij met 10% methanol in dichloormethaan werd geëlueerd, waarbij de titelverbinding als een wit schuim werd verkregen (72 mg, 77%) . LRMS (APCI) 471 30 (100%) [MH+], 298 (40%) en 220 (20%); HRMS C28H37F2O2 [MH+], berekend: 471,2818, gevonden: 471,2815.
102 8 1 93 122
Voorbeeld 2 (3R,4R, 5S)-4-Cyclohexyl-l-{[(3S*f4R*)-4-(2,4-difluor-fenyl)-l-ethylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol
5 0 rrF
όΡγ; 10 Aan een geroerde suspensie van (3S*,4R*)-4-(2,4- difluorfenyl)-l-ethylpyrrolidine-3-carbonzuur-hydrochloridezoμt volgens bereiding 17 (161 mg, 0,6 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) werd bij kamertemperatuur onder droge stikstof triethylamine (0,2 ml, 1,4 mmol) toe-15 gevoegd, en vervolgens werden 1-hydroxybenzotriazool-hydraat (77 mg, 0,6 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride (109 mg, 0,6 mmol) en (3R,4S,5S)-4-cyclohexyl-3,5-dimethylpiperidine-4-ol (volgens bereiding 7) (100 mg, 0,5 mmol) alle in één portie 20 toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 25 uur bij 30° onder droge stikstof geroerd. De reactie werd door middel van het toevoegen van 2 M natriumhydroxide-oplossing (75 ml) afgeschrikt en vervolgens met diethyl-ether (80 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd met 25 een zoutoplossing (50 ml) gewassen, gescheiden, boven mag-nesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de titelverbinding als een heldere olie werd verkregen (209 mg, 99%) . LRMS (APCI) 449 (100%) [MH+], 298 (40%) en 220 (20%); HRMS C26H39F2O2 [MH+], bere-30 kend: 449,2974, gevonden: 449,2970.
1028193 123
Voorbeeld 3 (3R,4R,5S)-4-Butyl-l-{[(3S>4R)-l-tert^butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl3 carbonyl}-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol
5 i 0F
V γ F
HO l 10 Aan een geroerde suspensie van (3S,4R)-l-tert-butyl-4- (2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carbonzuur-hydrochloridezout volgens bereiding 1 (71 mg, 0,3 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) werden bij kamertemperatuur onder droge stikstof O-benzotriazoyl-l-N,N,N',N'-15 tetramethyluroniumhexafluorofosfaat (95 mg, 0,3 mmol), N-methylmorfoline (83 μΐ, 0,8 mmol) en vervolgens (3R, 4S, 5S)-4-butyl-3,5-dimethylpiperidine-4-ol (volgens bereiding 9) (50 mg, 0,3 mmol) alle in één portie toege voegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 2,5 dag bij 20 · kamertemperatuur onder droge stikstof geroerd en vervolgens door middel van het toevoegen van water (5 ml) af geschrikt en met diethylether (10 ml) geëxtraheerd; De organische laag werd afgescheiden, gedroogd (magnesiumsul-faat), gefiltreerd en· onder vacuüm geconcentreerd. Het re-25 sidu werd door middel van HPLC onder gebruikmaking van een Phenomenex Luna C18 (2) kolom 150 x 15 mm (deeltjesgrootte 10 micron, porositeit 100 A) gezuiverd, onder gebruikmaking van een eluens dat uit twee oplosmiddelen bestond, acetonitril:water:trifluorazijnzuur (5:95:0,1) [oplosmid-30 del A] en acetonitril [oplosmiddel B]. Een oplosmiddelgra-diënt met een debiet van 20 ml/min werd als volgt gebruikt: tijd 0 min - 5%B; 0,6 min - 5%B; 9,5 min - 95%B; 10,5 min - 95%B. Deze uitvoering verschafte de titelver-binding, met een retentietijd van 6,05 min, als een olie 35 (18 mg, 13%). LRMS (APCI) 451 (100%) [MH+j ; HRMS C26H40F2O2, berekend: 451,3131, gevonden: 451,3114.
1028193 124
Voorbeeld 4 (3R, 4R, 5S) —1— { [ (3S, 4R) -l-tert-Butyl-4·^ (2, 4-difluorfenyl) -pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-(4-methylfenyl)-piperidine-4-ol I ΟΓ A F - 10 Aan een geroerde suspensie van (3S,4R)-l-tert-butyl-4- (2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carbonzuur-hydrochloridezout volgens bereiding 1 (172 mg, 0,6 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 ml) werden bij kamertemperatuur onder droge stikstof O-benzotriazool-l-yl-Ν,Ν,Ν',N'-15 tetramethyluroniumhexafluorofosfaat (231 mg, 0,6 mmol), N-methylmorfoline (201 μΐ, 1,8 mmol) en vervolgens (3R,4S,5S)-3,5-dimethyl-4-(4-methylfenyl)piperidirie-4-ol (volgens bereiding 10) (136 mg, 0,6 mmol) alle in één por tie toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 20 2,5 dag bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd, door middel van het toevoegen van water (5 ml) afgeschrikt en vervolgens met diethylether (10 ml) geëxtraheerd. De organische laag werd afgescheiden en vervolgens gedroogd (mag-nesiumsulfaat) , gefiltreerd en onder vacuüm geconcen-25 treerd. Het residu werd door middel van HPLC onder gebruikmaking van een Phenomenex Luna C18 (1) kolom 150 x 15 mm (deeltjesgrootte 10 micron, porositeit 100 A) gezuiverd, onder gebruikmaking van een eluens dat uit twee oplosmiddelen bestond, acetonitril:water:trifluorazijnzuur 30 (5:95:0,1) [oplosmiddel A] en acetonitril [oplosmiddel B].
Een oplosmiddelgradiënt met een debiet van 20 ml/min werd als volgt gebruikt: tijd 0 min - 5%B; 0,6 min - 5%B; 9,5 min - 95%B; 10,5 min - 95%B. Deze uitvoering verschafte de titelverbinding, met een retentietijd van 6,15 min, als 35 een olie (24 mg, 9%). LRMS (APCI) 485 (100%) [MH+]; HRMS
C29H39F2O2, berekend: 485,2974, gevonden: 485,2959.
1028193 125
Voorbeeld 5 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride
^ .HCI
10 (3 S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carbonzuur volgens bereiding 1 (26,0 g, 92 inmol) en (3R,4S,5S)-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol volgens bereiding 16 (17,4 g, 85 mmol) werden in dichloormethaan 15 (1000 ml) gesuspendeerd. Triethylamine (14,2 ml, 102 mmol) werd onder roeren en onder stikstof toegevoegd en het mengsel werd tot 0°C afgekoeld. 1-Propylfosfonzuur-cyclisch-anhydride (50% in ethylacetaat) (54,5 ml, 92 mmol) werd druppelsgewijs, waarbij de temperatuur lager 20 dan 5°C werd gehouden. Men liet hét mengsel vervolgens onder voortdurend roeren tot kamertemperatuur opwarmen. Nadat gedurende 1 uur bij kamertemperatuur was geroerd, werd azijnzuur (5 ml) toegevoegd om de laatste sporen (3R,4S,5S)-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol te verwij-25 deren. Het reactiemengsel werd gedurende nog een uur bij kamertemperatuur geroerd. Een oplossing van 10% kaliumcar-bonaat (500 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur krachtig geroerd. De organische laag werd afgescheiden en vervolgens gedurende 1 30 uur met een oplossing van 10% kaliumcarbonaat (500 ml) geroerd. De dichloormethaanlaag werd vervolgens afgescheiden, met water gewassen (3 x 300 ml), boven natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Een oplossing van 4 M waterstof-chloride in dioxaan (50 ml) werd vervolgens aan de 35 dichloormethaanlaag toegevoegd. Het oplosmiddel werd vervolgens afgedampt, waarbij het ruwe hydrochloride als een witte poeder werd verkregen. Aceton (500 ml) werd aan het 1Θ28 19Ι ' 126 ruwe hydrochloride toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 min gekookt en vervolgens liet men tot kamertemperatuur afkoelen. Het hydrochloridezout werd afgefiltreerd en met aceton gewassen (5 x 100 ml) . Herkristallisatie van 5 het product uit isopropylalcohol verschafte analytisch zuiver hydrochloride (39,5 g).
MS (APCI+) 471 (M+H) *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (rotameren), 0,35 (d, 2H), 0,50 (m, 3,60H), 0,95 (m, 0,6H), 1,22 (s, 9H) , 1,65 (m, 0,75H), 10 1,97 (m, 0,48H), 2,70 (ra, 1,02H), 2,87 (m, 0,54H), 3,2 (m, 0,66H), 3,70 (m, 0,8H), 3,20-3,40 (m, H), 3,57 (m, 0,66H), 3,65 (m, 0,24H) , 3,80 (m, 1,5H), 4,30 (m, 1H), 7,05 (m, 0,5H), 7,20 (m, 1,5H), 7,25 (m, 3,5H), 7,45 (m, 0,5H) en 7,60 (m, 1H) .
15 [a]25D = -51,9 (c= 0,3, MeOH) .
Voorbeeld 6 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-isopropyl-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-20 4-ol-hydrochloride
HO*I J ^ 3 F
25 dr
Aan een geroerde oplossing van (3S,4R)-4-(2,4-difluor-fenyl)-l-isopropylpyrrolidine-3-carbonzuur volgens berei-30 ding 33 (160 mg, 0,58 mmol) en (3R,4S, 5S)-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol volgens bereiding 16 (100 mg, 0,48 mmol) in ethylacetaat (2 ml) werden triethylamine (140 μΐ, 0,97 mmol) en 1-propylfosfonzuur-cyclisch-anhydride (50% in ethylacetaat) (290 μΐ, 0,48 mmol) bij 0°C toegevoegd.
35 Het teactiemengsel werd gedurende 30 min geroerd, vervolgens tot kamertemperatuur opgewarmd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd over 1028193. ' 127 * * dichloormethaan (20 ml) en een verzadigde oplossing van kaliumcarbonaat (2 x 20 ml) verdeelde De fasen werden gescheiden en de organische fase werd met een zoutoplossing (10 ml) gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefil-5 treerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering van het residu door middel van kolomchromatografie onder gebruikmaking van dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak (99:1:0,1 - 98:2:0,2 - 97:3:0,3) als eluens verschafte 170 mg product als een kleurloze olie. De olie werd in 1,4-10 dioxaan (3 ml) opgelost en 4 M waterstofchloride in di-oxaan (6 ml) werd langzaam toegevoegd. Het oplosmiddel werd vervolgens onder vacuüm verwijderd. Herkristallisatie i uit aceton verschafte het gewenste product met een opbrengst van 110,8 mg.
15 1H NMR (400 MHz, CD30D) (rotameren) δ 0,27-0,56 (m, 6H) , 1,45 (m, 7H) , 1,69-2,02 (m, 1H) , 2,75 (m, 2H) , 3,14 (m, 2H) , 3,40 (m, 1H) , 3,61 (m, 1H) , 3,77 (m, 1H) , 3,92 (m, 2H), 4,01-4,17 (m, 1H) , 4,32 (dd, 1H), 7,05-7,24 (m, 4H), 7,34 (m, 3H) én 7,62-7,72 (m, 1H).
20 LRMS (APCI) 457 [MH+] .
[a)25D - -53,5 (c= 0,26, MeOH) .
Voorbeeld 7 (3R,4S,5S)-l-{[(3R*,4R*)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluor-25 fenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenyl-piperidine-4-ol 30 Λ
Aan een gekoelde oplossing van (R*,R*)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carbonzuur volgens bereiding 36 (500 mg, 1,76 mmol) in dichloormethaan (20 ml) 35 werd een katalytische hoeveelheid N,N-dimethylformamide toegevoegd, gevolgd door oxalylchloride (309 μΐ, 3,53 mmol) . Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd en 1028193 128 het oplosmiddel werd vervolgens onder vacuüm verwijderd. De verkregen, residuale, witte poeder werd met dichloor-methaan (2 x 10 ml) azeotropisch behandeld. De witte poeder werd opnieuw in dichloormethaan (10 ml) opgelost en 5 gedurende 10 min bij kamertemperatuur druppelsgewijs aan een oplossing van (3R,4S,5S)-3,5-dimethyl-4-fenyl-piperidine-4-ol [bereid zoals bij bereiding 16] (362 mg, 1,76 mmol) en triethylamine (246 μΐ, 1,76 mmol) in dichloormethaan (10 ml) toegevoegd. Het resulterende meng-10 sel werd gedurende 24 uur geroerd, met dichloormethaan (10 ml) verdund en over een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat (2 x 30 ml) verdund. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd met een zoutoplossing (30 ml) gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd 15 en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuivering door middel van kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak (99:1:0,1 - 98:2:0,2) verschafte het gewenste product als een wit schuim met een opbrengst 20 van 497 mg.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,43-0,55 (m, 6H), 0,75-0,79 (m, 1H) , 1,25 (s, 9H), 1,87-1,97 (m, 1H), 2,16-2,66 (m, 2H), 3,09 (t, 2H) , 3,18-3,30 (m, 2H) , 3,41-3,61 (m, 2H) , 3,80-4,17 (m, 3H) , 6,91-7,09 (m, 3H) , 7,28-7,35 25 (m, 3H) en 7,47 (q, 1H).
LCMS (APCI) = 471 [MH+] .
Voorbeeld 8 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-30 pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-(3,4-difluorfenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol-hydrochloride
35 YYVfV
’xfo 4. f,ho 1028193 t 129
Een oplossing van {3S,4R)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluor-fenyl)pyrrolidine-3-carbonzuur volgens bereiding 1 (159 mg, 0,49 mmol), (3R,4S,5S)-4-(3,4-difluorfenyl)-3,5- dimethylpiperidine-4-ol (100 mg, 0,41 mmol) volgens berei-5 ding 39,1-propylfosfonzuur-cyclisch-anhydride (50% in ethylacetaat) (244 μΐ, 0,41 mmol) en triethylamine (120 μΐ, 0,41 mmol) in dichloormethaan (2,5 ml) werd gedurende 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens met dichloormethaan (20 ml) verdund en met 10 een oplossing van 10% kaliumcarbonaat (20 ml) verdeeld. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd met een zoutoplossing gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering door middel van kolomchromatografie over siiicagel onder ge-15 bruikmaking van dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak (99:1:0,1 - 96:4:0,4) als eluens verschafte de vrije base als een kleurloze olie met een opbrengst van 117 mg. De olie werd in dichloormethaan (1 ml) opgelost en met 2 M waterstofchloride in diethylether (3 ml) behandeld. Het 20 oplosmiddel werd vervolgens onder vacuüm verwijderd en het residu werd met diethylether azeotropisch behandeld, waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof met een opbrengst van 108 mg werd verkregen.
1 H NMR (400 MHz, CD30D) (rotameren) δ 0,30-0,56 (m, 6H), 25 1,48 (s, 9H) , 1,62-1,94 (m, 1H), 2,64-2,75 (m, 1H) , 3,12 (t, 2H), 3,40-3,54 (m, 2H) , 3,70-3,96 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,2 (dd, 1H), 7,02-7,21 (m, 4H) , 7,52 (m, 1H) en 7,65 (m, 1H) .
LRMS (APCI) 507 [MH+] .
30 [a] 25d = -34> 89 (c= 0,23, MeOH) .
1028193 130
Voorbeeld 9 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl)-4-(4-fluorfenyl)-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride 5 __f f0 ^ * 10
l-Propylfosfonzuur-cyclisch-anhydride (oplossing van 50 gew.% in ethylacetaat) (0,67 ml, 2,0 mmol) werd bij 0°C
onder stikstof druppelsgewijs aan een mengsel van (3R,4S,5S)-4-(4-fluorfenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol 15 volgens bereiding 41 (267 mg, 1,2 mmol), (3S,4R)-1-tert-
butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carbonzuur volgens bereiding 1 (450 mg, 1,4 mmol) en triethylamine (0,48 ml, 3,6 mmol) in dichloormethaan (25 ml) toegevoegd. Na het voltooien van het toevoegen, werd de resulterende homogene 20 oplossing gedurende 6 uur bij kamértemperatuur geroerd. De oplossing werd met een oplossing van 10% kaliumcarbonaat in water gewassen (3 x 20 ml) , vervolgens boven natrium-sulfaat gedroogd en gefiltreerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het ruwe product werd door middel 25 van kolomchromatografie gezuiverd (omgekeerde fase C-18, 40 g Redisep®-pa troon) onder gebruikmaking van een ISCO Companion® automatisch zuiveringssysteem. Gradiënt van de mobiele fase gedurende 20 min: MeCN / H2O / TFA
(5%/95%/0,1%) 95% : MeCN (100%) 5% - MeCN / H20 / TFA
30 (5%/95%/0,1%) 5% : MeCN (100%) 95%. Het gezuiverde product werd vervolgens in 1,4-dioxaan (100 ml) opgelost en een oplossing van 4 M waterstofchloride in dioxaan (20 ml) werd toegevoegd. De oplossing werd vervolgens droogge-dampt, opnieuw in een oplossing van 4 M waterstofchloride 35 in dioxaan (100 ml) opgelost en nog een keer drooggedampt. Het residu werd vervolgens bij 50°C onder vacuüm gedroogd, 1ÜÜ 8193 131 waarbij het hydrochloride-product (391 mg) als een witte, amorfe, vaste stof werd verkregen.
*Η NMR (CD3OD 400 MHz): (rotameren), 0,31 - 0,57 (3xd, 6H), 0, 83-2,08 (3xm, 2H), 1,55 (s, 9H), 1, 60-2,07 (3xm, 2H), 5 2, 68-3,20 (2xm, 2H) , 3,20-4,12 (m, 5H) , 4,29 (m, 1H) , 6,95-7,19 (m, 5H) en 7,38-7,85 (m, 2H).
LRMS (APCI) = 489 [MH+] .
[a]25d = -42,7 (c— 0,31, MeOH) .
10
Voorbeeld 10 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-isopropyl-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-(4-fluorfenyl)-3,5-dimethyl-15 piperidine-4-ol-hydrochloride 'r'X ^ O ‘ 1 ·Ηα 20 F ^
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 9 is beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 33 25 en 41 bereid.
*H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (rotameren), 0,31-0,57 (m, 6H) , 0,83-2,08 (m, 2H) , 1,42 (m, 6H), 1,64-2,35 (m, 2H) , 2,65 (m, 1H) , 3,11-4,18 (m, 7H) , 4,35 (m, 1H) , 6,95-7,19 (m, 5H) en 7,38-7,85 (m, 2H). LRMS (APCI) 475 [MH+] .
30 [a]25d = -39,6 (c= 0,3, MeOH).
102 8 1 93 132
Voorbeeld 11 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-1-methyl-pyrrolidine-3-yl] carbonyl}-4-(4-fluorfenyl)-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride 5
__F
^ .HO
10
De titelverbinding· werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 9 is beschreven uit de verbindingen volgens dé bereidingen 62 en 41 bereid.
15 XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ (rotameren) , 0,23-0,60 (m, 6H) , 1,03-1,98 (m, 2H) , 2,65 (m, 1H), 3,11-4,18 (m, 11H), 4,35 (m, 1H), 6,95-7,19 (m, 5H) en 7,38-7,85 (m, 2H).
LRMS (APCI) 448 [MH+] .
[a] 25d = +49,7 (c= 0,3, MeOH) .
20
Voorbeeld 12 (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-(4-fluorfenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol-hydrochloride 25
H -HCI
30 1-Propylfosfonzuur-cyclisch-anhydride (oplossing van
50 gew.% in ethylacetaat) (0,67 ml, 2,0 mmol) werd bij 0PC
ónder stikstof druppelsgewijs aan een mengsel van (3R,4S,5S)-4-(4-fluorfenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol volgens bereiding 41 (265 mg, 1,2 mmol), (3S,4R)-1-(tert- 35 butoxycarbonyl)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carbon-zuur volgens bereiding 53 (0,75 mg, 1,4 mmol) en triethylamine (0,48 ml, 3,6 mmol) in dichloormethaan (25 1028193 133 ml) toegevoegd. Na het voltooien van het toevoegen werd de resulterende homogene oplossing gedurende 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd met een oplossing van 10% kaliumcarbonaat in water (3 x 20 ml), een oplos-5 sing van 3% citroenzuur in water (3 x $0 ml) gewassen, vervolgens boven natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Het oplosmiddel werd vervolgens onder vacuüm verwijderd, en het residu werd door middel van kolomchromatografie over silicagel gezuiverd, waarbij met ethylacetaat : pen-10 taan (gradiënt van 1:9 tot 4:6) werd geëlüeerd, waarbij het met Boe beschermde product als een witte vaste stof werd verkregen (529 mg). Een gedeelte van dit product (300 mg, 5,6 mmol) werd in 1,4-dioxaan (20 ml) opgelost en een oplossing van 4 M waterstofchloride in dioxaan (80 ml) 15 werd vervolgens toegevoegd. De oplossing werd gedurende nog eens 8 uur geroerd en vervolgens werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd. Het residu werd vervolgens bij 50 °C onder vacuüm gedroogd, waarbij de titelverbinding (311 mg) als een witte vaste stof werd verkregen.
20 XH NMR (40Ó MHz, CD3OD) δ (rotameren), 0,36-0,66 (m, 6H), 0,81-1,97 (m, 2H) , 2,70 (m, 1H) , 3,19-4,05 (m, 8H) , 4,31 (m, 1H), 6,85-7,31 (m, 6H) en 7,28-7,80 (m, 2H).
LRMS (APCI) 433 [MH+] .
[a] 25d = -62,2 (c= 0,3, MeOH) .
25
Voorbeeld 13 (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl) -pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-(4-chloorfenyl)-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride 30
w° 0F
hoTn-A /**( a0** ^ 35
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 9 is 1028193 134 beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 1 en 43 bereid.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ (rotameren), 0,31-0,57 (m, 6H), 0,79-1, 99 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,60-2,07 (m, 2H), 2,68-5 3,20 (m, 2H), 3,20-4,12 (m, 5H), 4,29 (m, 1H) , 7,05-7,29 (m, 5H) en 7,40-7,75 (m, 2H).
LRMS (APCI) 505 [MH+] .
[a]1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11d = -37,6 (c= 0,3, MeOH) .
10 Voorbeeld 14 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-ethylpyrro-lidine-3-yl]carbónyl}-4-(4-methoxyfenyl)-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride
F
. O ' H0< nA—-,··* \
V -HCI
—o ^ 1028193
De titelvérbinding werd door middel van een soortge 2 lijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 9 is 3 beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 48 4 en 75 bereid.
5 1H NMR (400 MHz, CD3ÖD) δ (rotameren) 0,20-0,57 (m, 6H), 6 1,05 (t, 3H) , 1,81 (q, 2H) , 0,79-1, 99 (m, 4H) , 1,60-2,07 7 (m, 3H) , 2,68-3,20 (m, 2H), 3,20-4,12 (m, 5H) , 4,29 (m, 8 1H), 6,81-7,29 (m, 5H) en 7,60-7,74 (m, 2H).
9 LRMS (APCI) 472 [MH+] .
10 [a]?5d - -42,7 (c- 0,3, MeOH).
11 135
Voorbeeld 15 (3R, 4R, 5S) -1- { [ (3S,4R) -l-tert-Butyl-4- (2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-(2/4-difluorfenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol-hydrochloride 5
Vv 1 0f
VlJ ' ï HCI
F ^ 10 . De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 9 is beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 1 en 49 bereid.
15 1H NMR (400 MHz, CD30D) δ (rotameren), 0,31-0,55 (m, 6H), 0,83-1,95 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,57-2,01 (m, 2H), 2,68- 3,20 (m, 2H), 3,12-4,17 (m, 5H) , 4,29 (m, 1H), 7,04-7,28 (m, 4H) en 7,55-7,72 (m, 2H).
LRMS (APCI) 507 [MH+] .
20 [a]25d = -79,7 (c= 0,3, MeOH).
Voorbeeld 16 (3R,4R,5S)-4-(2,4-Difluorfenyl)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-25 piperidine-4-ol-hydrochloride pHoV^ ‘ H -Ha 30
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 12 is beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 49 en 53 bereid.
35 *H NMR (400 MHz, CD30D) δ (rotameren), 0,36-0, 66 (m, 6H) , 0,81-1,97 (m, 2H) , 2,70 (m, 1H) , 3,19-4,05 (m, 8H) , 4,31 (m, 1H), 7,05-7,35 (m, 4H) en 7,45-7,65 (m, 2H).
1028193 136 LRMS (APCI) 451 [MH+] .
[a]25p = -42,7 (c= 0,3, MeOH).
5
Voorbeeld 17 (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl] carbonyl}-4-(2,6-difluorfenyl)-3,5-10 dimethylpiperidine-4-ol-hydrochloride __ψ fhoV-n4_
J* .HCI
15
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 9 is beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 1 en 20 44 bereid.
^H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 (rotameren), 0,31-0,59 (m, 6H), 0,83-2,08 (m, 2H) , 1,55 (s, 9H), 1,60-2,07 (m, 2H), 2,68- 3,20 (m, 2H) , 3,20-4,12 (m, 5H) , 4,29 (m, 1H) , 7,05-7,15 (m, 4H) en 7,45-7,65 (m, 2H).
25 LRMS (APCI) 507 [MH+] .
[a]25d = -77,7 (c= 0,3, MeOH).
Voorbeeld 18 (3R,4R,5S)-4-(2,6-Difluorfenyl)-l-{[(3S, 4R)-4-(2, 4-30 difluorfenyl)pyrrolidine-3-yI]carbonyl}-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride
_,F
fhoV^ 35 6/ V * 1028193 137
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 12 is beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 44 en 53 bereid.
5 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ (rotameren), 0,36-0,57 (m, 6H), 0,81-1,97 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,15-4,05 (m, 8H), 4,31 (m, 1H), 7,05-7,35 (m, 4H) en 7,50-7,63 (m, 2H).
LRMS (APCI) 451 [MH+] .
[a]25d = -22,7 (c- 0,3, MeOH) .
10
Voorbeeld 19 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-(3-fluorfenyl)-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride 15
___F
FO ' .HC\ 20
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 9 is beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 1 en 46 bereid.
25 ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) δ (rotameren), 0,31-0,54 (m, 6H), 0,83-2,08 (m, 2H) , 1,55 (s, 9H), 1,58-2,09 (m, 2H), 2,68-.
3,20 (m, 2H), 3,25-4,15 (m, 5H) , 4,29 (m, 1H) , 6,95-7,19 (m, 4H), 7,33 (m, 1H) en 7,38-7,85 (m, 2H).
LRMS (APCI) 489 [MH+] .
30 [a]25D = -81,3 (c= 0,3, MeOH).
1028193 138
Voorbeeld 20 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl jcarbonyl)-4-(3-fluorfenyl)-3,5-dimethyIpiperidine-4-ol-hydrochloride FO' 10 De titelverbinding werd door middel van een soortge lijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 12 is beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 46 en 53 bereid.
lR NMR (CD3OD, 400 MHz) (rotameren) , 0,36-0,60 (m, 6H), 15 0,81-2,01 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,19-4,05 {m, 8H), 4,31 (m, 1H) , 6,95-7,15 (m, 4H), 7,32 (m, 1H) en 7,28-7,80 (m, 2H) .
LRMS (APCI) 433 [MH+] .
[a]25d - -72,7 (c= 0,3, MeOH) .
20
Voorbeeld 21 (3R,4R,5S)-4-(4-Chloorfenyl)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluor-fenyl)-l-methylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride 25 ^
Vv i Ö ηο.ΓνΛ jr*c & ‘ V -Ha cr 30 De titelverbinding werd door middel van een soortge lijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 9 is beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 43 en 62 bereid.
*H NMR (CD3OD, 400 MHz) (rotameren), 0,20-0, 62 (m, 6H) , 35 1,03-1,98 (m, 2H), 2,67 (m, 1H), 3,09-4,16 (m, 10H), 4,31 (m, 1H), 6,95-7,19 (m, 5H) en 7,38-7,85 (m, 2H).
LRMS (APCI) 4 63 [MH+] .
1028193 [α] 25d = -39,3 (c= 0,3, MeOH) .
139
Voorbeeld 22 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-5 pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-pyridine-2-ylpiperidine-4-ol-hydrochloride
_ F
ho^/' n-\ .··' o f 10 ' Jj\'Ha
Een oplossing van (3R,4S,5S)-3,5-dimethyl-4-pyridine-2-ylpiperidine-4-ol volgens bereiding 74 (260 mg, 1,26 mmol), (3S,4R)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluórfenyl)pyrroli- 15 dine-3-cafbonzuur volgens bereiding 1 (267 mg, 0,94 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride (181 mg, 0,95 mmol) en 1-hydroxybenzotriazoolhydraat (9 mg, 0,07 mmol) in tetrahy-drofuran (5 ml) werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur 20 geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd over water (5 ml) en ethylacetaat (5 ml) verdeeld. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd met ethylacetaat geëxtraheerd (2 x 5 ml). De samengevoegde organische extracten werden boven magnesiumsulfaat ge-25 droogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuivering door middel van kolomchromatografie over silicagel, waarbij met dichloor-methaan : methanol (100:0 - 99:1 - 97:3 - 94:6 92:8) en vervolgens met dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak 30 (95:5:0,5) werd geëlueerd, verschafte het gewenste product als een kleurloze olie met een opbrengst van 11 mg. Deze olie werd door middel van behandeling met 4 M waterstof-chlpride in dioxaan gevolgd door afdampen van het oplosmiddel tot het hydrochloridezout omgezet.
35 XH NMR (4Ó0 MHz, CD30D) (rotameren) δ 0,32-0, 64 (m, 6H) , 0,69-2,42 (m, 5H), 2,60-3,22 (m, 5H), 3,47-4,17 (m, 10H), 1028193 140 4.46 (m, 1H), 7,00-7,26 (m, 2H), 7,97 (m, 1H) , 7,53-8,66 (m, 3H) en 8,71 (d, 1H).
LRMS (APCI) 472 [MH+] .
[a]25d = -42,46 (c= 0,35, MeOH).
5
Voorbeeld 23 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-pyridine-2-ylpiperidine-4-ol-hydrochloride
10 o /V
νΗ0^Ρ/νΛ—r' Q" V V « 15 Aan een geroerde oplossing van tert-butyl(3R,4R,5S)-3“ (2,4-difluorfenyl)-4-{[(3R,4R,5S)-4-hydroxy-3,5-dimethyl-4-pyridine-2-ylpiperidine-l-yl]carbonyl}pyrrolidine-l-carboxylaat volgens bereiding 54 (250 mg, 0,48 mmol) in dichloormethaan (2 ml) werd bij kamertemperatuur een op-20 lossing van 4 M waterstofchloride in dioxaan (3,9 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 27 uur geroerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, waarbij een witte vaste stof werd verkregen, die met diethylether werd getritureerd, waarbij het gewenste product met een 25 kwantitatieve opbrengst werd verkregen.
*H NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) 5 0,36-0,66 (m, 6H), 1,08-2,41 (m, 2H) , 2,66-3,23 (m, 2H) , 3,45-4,10 (m, 7H) , 4.47 (m, 1H), 7,01-7,24 (m, 2H) , 7,53-7,72 (2xq, 1H) , 7,74-8,22 (m, 2H), 8,63 (m, 1H) en 8,72 (d, 1H).
30 LRMS (APCI) 472 [MH+] .
[a]25d = -44,00 (c= 0,37, MeOH).
1028193! 141
Voorbeeld 24 (3R, 4R,5S)-l-{[(3S, 4R)— 4 —(2,4-Difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride
5 ^ , ftF
ho/T^nA
O'V v» 10 Dé titelverbinding werd door middel van een soortge lijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 23 is beschreven uit de verbinding volgens bereidingen 55 bereid.
aH NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,27-0,56 (m, 6H) , 15 0,77-2,06 (m, 2H) , 2,68-3,19 (m, 2H), 3,40-4,08 (m, 7H) , 4,30 (m, 1H), 6,98-7,39 (m, 7H) en 7,46-7,64 (2 x q, 1H). LRMS (APCI) 415 [MH+] .
[a] 2Sd = -51,81 (c= 0,47, MeOH) .
20 Voorbeeld 25 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride
25 · ho>V?_O
O'V
J .Ha 30 Aan een geroerde oplossing van (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)- 4-(2,4-difluorfenyl)pyrrólidine-3-yl]carbonyl}-3, 5-dime-thyl-4-fenylpiperidine_4-ol-hydrochloride volgens voorbeeld 24 (135 mg, 0,3 mmol) in dichloormethaan (2 ml) werd bij kamertemperatuur triethylamine (85 μΐ, 0,61 mmol) toe-35 gevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 10 min geroerd en butyraldehyd (54 μΐ, 0,61 mmol) werd toegevoegd en de oplossing werd gedurende nog eens 20 min geroerd. Natrium- 1028193 142 triacetoxyboorhydride (95 mg, 0,45 mmol) werd vervolgens toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan (3 x 2 ml) verdund en een oplossing van 5 verzadigd natriumbicarbonaat (6 ml) werd toegevoegd. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd met dichloormethaan geëxtraheerd (3 x 2 ml) . De samengevoegde organische fracties werden boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd 10 verkregen. Zuivering door middel van kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van dichloormethaan : methanol (100:0 - 97:3) als eluens verschafte het zuivere product met een opbrengst van 45 mg. Dit product werd door middel van oplossen in dichloormethaan, behandeling met 2 15 M waterstofchloride in diethylether en vervolgens afdampen van het oplosmiddel tot het hydrochloride omgezet.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,20-0,58 (m, 6H) , 0, 65-2,06 (m, 2H) , 1,02 (t, 3H) , 1,47 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 2,67-3,20 (m, 2H) , 3,32-4,22 (m, 9H), 4,32 (m, 1H), 20 7,00-7,40 (m, 7H) en 7,54-7,74 (m, 1H).
LRMS (APCI+) = 471 [MH+] .
[a] 25d - -60,39 (c= 0,32, MeOH) .
Voorbeeld 26 25 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-isobutyl- pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride
F
ho^nA
30 oV v F
‘ ¥ .HCI
Ύ
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 25 35 is beschreven uit de verbinding volgens voorbeeld 24 en isobutyraldehyd bereid.
1028193 143 1H NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,19-0,79 (m, 6H) , 1,10 (t, 6H), 0, 93-2,07 (m, 2H) , 2,16 (m, 1H) , 2,68-4,22 (m, 11H), 4,32 (m, 1H), 6,60-7,43 (m, 7H) en 7,56-7,76 (m, 1H) .
5 LRMS (APCI) 471 [MH+] .
[a] 25d = -71,94 (c= 0,31, MeOH) .
Voorbeeld 27 (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-propyl-10 pyrrolidine-3-yl3 carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride
Η0^νΛ ,W frV F
15 ^
Aan een oplossing van (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2, 4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-20 fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride volgens voorbeeld 24 (250 mg, 0,55 mmol) in acetonitril (3 ml) werden bij kamertemperatuur triethylamine (115 μΐ, 0,83 mmol), kalium-carbonaat (151 mg, 1,11 mmol) en 1-broompropaan (55 μΐ, 0,61 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 25 90 min op 40°C verwarmd. Het mengsel werd afgekoeld en het
oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu werd over water (40 ml) en ethylacetaat (40 ml) verdeeld. De fasen werden gescheiden en de organische laag werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm ge-30 concentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuivering door middel van kolomchromatografie over silicagel Onder gebruikmaking van dichloormethaan : methanol (100:0 - 99:1 - 98:2 - 97:3 - 96:4) verschafte het gewenste product als een kleurloze olie met een opbrengst van 193 mg 35 (70%) . Deze olie werd door middel van behandeling met 4 M
waterstofchloride in dioxaan gevolgd door afdampen van het 1028193 144 oplosmiddel tot het hydrochloridezout omgezet, waarbij een witte vaste stof werd verkregen.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,20-0,57 (m, 6H), 1,05 (t, 3H), 1,81 (q, 2H), 0,83-2,04 (m, 2H), 2,69-3,18 5 (2 x m, 2H), 3,20-4,18 (m, 9H), 4,31 (m, 1H), 6,94-7,38 (m, 7H) en 7,51-7,70 (m, 1H) .
LRMS (APCI) 457 [MH+] .
[a]25d = -62,57 (c= 0,33, MeOH) .
Voorbeeld 28 10 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-methyl- pyrrolidine-3-yljcarbonyl}-3,5-dimethyl-4-pyridine-3-yl-piperidine-4-ol-trifluoracetaat
__F
15 _W
, · sr
I -CFjCOjH
Aan een oplossing van (3R, 4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-1-methylpyrrolidine-3-carbonzuur volgens bereiding 62 (323 20 mg, 1,16 mmol), (3R,4S,5S)-3,5-dimethyl-4-pyridine-3-yl-piperidine-4-ol volgens bereiding 51 (200 mg, .0,96 mmol) in ethylacetaat (5 ml) werd bij kamertemperatuur triethyl-amine (400 μΐ, 2,88 mmol) toegevoegd, gevolgd door 1-propylfosfonzuur-cyclisch-anhydride (50% in ethylacetaat) 25 (570 μΐ, 0,96 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd, met een verzadigde oplossing van kaliumcarbo-naat (10 ml) behandeld en met ethylacetaat (5 ml) verdund. De fasen werden gescheiden en de organische laag werd met een verzadigde oplossing van kaliumcarbonaat (2 x 30 ml), 30 een zoutoplossing (1 x 30 ml) gewassen en boven magnesium-sulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuivering door middel van chromatografie over silicagel met omgekeerde fase onder gebruikmaking van acetonitril : water : 35 trifluorazijnzuur (5:95:0,1 - 100:0:0) als eluens ver schafte een kleurloze olie, die met tolueen azeotroop werd gedestilleerd, vervolgens met diethylether getritureerd en 1028193 145 ten slotte drooggedampt, waarbij een witte vaste stof met een opbrengst van 44 mg werd verkregen.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,23-0,60 (m, 6H), 1,03-2,13 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,67-3,18 (m, 2H), 3,30-5 4,15 (m, 7H), 4,38 (m, 1H), 7,10 (m, 2H), 7,48-7,67 (m, 1H), 7,89 (m, 1H) en 8,05-8,81 (m, 3H).
LRMS (APCÏ) 430 [MH+] .
Voorbeeld 29 10 (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-pyrimidine- 2-ylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenyl-piperidine-4-ol-hydrochloride
_,F
15 αν v F
fA ·Η° «O1
Een oplossing van (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-20 difluorfenyl)pyrrolidihe-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4- fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride volgens voorbeeld 24 (250 mg, 0,55 mmol) 2-broompyrimidine (123 mg, 0,79 mmol) en triethylamine (230 μΐ, 1,65 mmol) in ethanol (5 ml) werd gedurende 24 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het 25 oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd over ethylacetaat (5 ml)· en water (5 ml) verdeeld. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuive-30 ring door middel van kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van dichloormethaan : methanol (100:0 - 99:1 - 98:2 - 97:3) verschafte het gewenste product als een wit schuim met een opbrengst van 220 mg (74%) . Dit schuim werd door middel van behandeling met 4 M waterstof-35 chloride in dioxaan gevolgd door afdampen van het oplosmiddel tot het hydrochloridezout omgezet.
1Ü28193 J
146 *H NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,36-0,60 (m, 6H), 0,76-2,10 (m, 2H), 2,70-3,25 (m, 2H), 3, 63-4,37 (m, 9H), 6,98-7,44 (m, 8H), 7,46-7,68 (m, 1H) en 8,64 (d, 2H).
LRMS (ESI+) = 493 [MH+] .
5 [a]25d = -52,10 (c= 0,44, MeOH) .
Voorbeeld 30 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-Cyclobutyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-10 4-ol-hydrochloride ^__f
HoY'ji'VfV
Ον <*>·” 15
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 25 is beschreven uit de verbinding volgens voorbeeld 24 en 20 cyclobutanon bereid, maar met dat verschil, dat ethanol als het oplosmiddel werd gebruikt.
^ NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,15-0,51 (3 x m, 6H) , 0,58-2,01 (m, 4H) , 2,15-3,13 (m, 6H) , 3,25-4,17 (m, 8H), 4,25 (m, 1H), 6,93-7,35 (m, 7H) en 7,47-7,66 (m, 1H). 25 LRMS (APCI) 4 69 [MH+] .
[a]25d = -61,50 (c= 0,45, MeOH).
Voorbeeld 31 (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-l-pyridine-2-30 ylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenyl-piperidine-4-ol-hydrochloride
* öF
35 hoT) o f O ' X .HC, 102 8 1 93 147
Aan een oplossing van (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride volgens voorbeeld 24 (200 mg, 0,44 inmol) in tolueen (4 ml) werd natrium-2-5 methylpropaan-2-oleaat (97 mg, 1,31 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 10 min bij kamertemperatuur geroerd. 2-Broompyridine (63 μΐ, 0,66 mmol) werd toe-gêvoegd, gevolgd door tris(dibenzylideenaceton)dipalladium (0) (40 mg, 0,04 mmol), (+/-) 1, l1-binaftaleen-2,21- ' 10 diylbis(difenylfosfine) (55 mg, 0,09 mmol) en het reactiemengsel werd gedurende 24 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd over ethylacetaat (4 ml) en water (4 ml) verdeeld. De fasen werden gescheiden en de organische fase 15 werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuivering door middel van kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van dichloormethaari : methanol (100:0 - 96:4) als eluens verschafte het gewenste pro-20 duet als een schuim met een opbrengst van 160 mg (67%) .
Dit schuim werd door middel van behandeling met 4 M water-stofchloride in dioxaan gevolgd door afdampen van het oplosmiddel tot het hydrochloridezout omgezet.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,38-0,62 (m, 6H) , 25 0,87-2,14 (m, 2H) , 2,70-3,24 (m, 2H) , 3,51-4,20 (m, 7H) , 4,33 (m, 1H), 6,58-6,68 (m, 2H), 6,93-7,62 (m, 9H) en 8,02 (m, 1H).
LRMS (APCI) 4 92 [MH+] .
[a] 25d = -44,46 (c= 0,37, MeOH) .
30 1028193 148
Voorbeeld 32 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-(2-methoxy-ethyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenyl-piperidine-4-ol-hydrochloride
\J J .HO
10
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 27 is gebruikt uit de verbinding volgens voorbeeld 24 en 1-broom-2-methoxyethaan bereid.
15 *H NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,20-0,58 (m, 6H) > 0,77-2,05 (m, 2H), 2,68-3,19 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,30- 4,20 (m, 11H) , 4,31 (m, 1H) , 6, 98-7,38 (m, 7H) en 7,50- 7,71 (m, 1H) . .
LRMS (APCI) 473 [MH+] .
20 [a] 25d = -62,03 (c« 0,32, MeOH) .
Voorbeeld 33 (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-l-pyrazine-2-ylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenyl-25 piperidine-4-ol-hydrochloride L_Cf
j F
30 ^ ijf
Een oplossing van (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride volgens voorbeeld 24 35 (200 mg, 0,44 mmol) , 2-chloorpyrazine (75 mg, 0,84 mmol) en triethylamine (122 μΐ, 0,88 mmol) in N,N-dimethyl-formamide (4 ml) werd gedurende 24 uur op 100°C verwarmd.
1028193 149
Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de ruwe rest werd over water (4 ml) en ethylacetaat (4 ml) verdeeld. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder 5 vacuüm geconcentréerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuivering door middel van kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van ethylacetaat : pentaan (10:90 - 100:0) als eluens verschafte het gewenste product als een schuim met een opbrengst van 121 mg (55%) . Dit 10 schuim werd door middel van behandeling met 4 M waterstof-chlöride in dioxaan gevolgd door afdampen van het oplosmiddel tot het hydrochloridezout omgezet.
*H NMR (400 MHz, CD30D) (rotameren) δ 0,37-0,60 (m, 6H), 0,82-2,10 (m, 2H) , 2,70-3,26 (m, 2H), 3,64-4,21 (m, 7H) , 15 4,34 (m, 1H) , 6, 94-7, 43 (m, 7H), 7,43-7,64 (m, 1H) , 7,90 (d, 1H) en 8,26 (m, 2H).
LRMS (APCI) 4 93 [MH+] .
[a] 25d = -46, 98 (c= 0,31, MeOH) .
20 Voorbeeld 34 (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-l-pyridine-3-ylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenyl-piperidine-4-ol-hydrochloride
25 i 0F
H0 O '
Λ .HG
30 De titélverbinding werd door middel van een soortge lijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 31 is beschreven uit de verbinding volgens voorbeeld 24 en 3-broompyridine bereid.
*H NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,36-0,57 (m, 6H) , 35 0, 83-2,08 (m, 2H), 2, 69-3,24 (m, 2H) , 3,56-4,23 (m, 7H), 4,33 (m, 1H), 6, 94-7,62 (m, 8H) , 7,70-7,83 (m, 2H) en 7,98-8,10 (m, 2H).
1028193 150 LRMS (APCI) 492 [MH+] .
[a]25d = -33,26 (c= 0,36, MeOH) .
Voorbeeld 35 5 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-pyridazine- 3-ylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenyl-piperidine-4-ol-hydrochloride 10 H°U u^f
Ö Λ _HO
De titelverbinding werd door middel van een soortge-15 lijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 31 is beschreven uit de verbinding volgens voorbeeld 24 en 3-chloorpyridazine (J. Med. Chem., 30^ (2), 239, 1987) be reid.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,35-0,58 (m, 6H), 20 0,73-2,08 (m, 2H), 2, 68-3,24 (m, 2H), 3,60-4,27 (m, 7H), 4,30 (m, 1H), 6,97-8,11 (m, 10H) en 8,50-9,30 (2 x d, 1H). LRMS (APCI) 4 93 [MH+] .
[a]25d = -36,61 (c= 0,31, MeOH).
25 Voorbeeld 36 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-pyrimidine- 5-ylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenyl-piperidine-4-ol-hydrochloride
F
30 v_ o
OΓ Φ F
Λ n^n 35 De titelverbinding werd door middel van een soortge lijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 31 1 0 2 8 1 93 j 151 is beschreven uit de verbinding volgens voorbeeld 24 en 5-broompyrimidine bereid.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,37-0,60 (m, 6H) , 0,85-2,12 (m, 2H), 2,70-3,26 (m, 2H), 3,60-4,22 (m, 7H) , 5 4,35 (xn, 1H), 6,93^-7,43 (m, 7H) , 7,43-7,64 (m, 1H), 8,52 (m, 2H) en 8,71-9,26 (m, 1H).
LRMS (APCI) 4 93 [MH+] .
[a] 25d = -37,45 (c= 0,25, MeOH) .
10 Voorbeeld 37 (3R, 4R,5S)-1-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-isopropyl-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride 15 0 hoJ 'n-*\
JjL -HCI
20 De titelverbinding werd door middel van een soortge lijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 8 is beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 1 en 57 bereid.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,37-0, 97 (m, 12H) , 25 1,46 (s, 9H), 1,33-2,07 (m, 3H), 2,55-3,05 (m, 2H), 3,07- 4,06 (m, 8H), 7,05 (m, 2H) en 7,60 (m, 1H).
LRMS (APCI) 437 [MH+] .
[a] 25d = -26, 07 (c= 0,60, MeOH).
1 0 2 8 1 93 j 152
Voorbeeld 38 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-l-(Cyclopropylmethvl)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride · 5 ____ΐ ηο^ΛιΛ
or v F
10
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 27 is beschreven uit de verbinding volgens voorbeeld 24 en (broommethyl)cyclopropaan bereid.
15 1H NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) 5 0,20-0,80 (m, 10H) , 1,19 (m, 1H), 0,83-2,02 (m, 2H), 2,68-3,18 (m, 2H), 3,19-4,18 (m, 9H), 4,31 (m, 1H), 7,00-7,38 (m, 7H) en 7,52-7,71 (m, 1H) .
LRMS (APClj 4 69 [MH+] .
20 [a] 25d = -66, 40 <c= 0,28, MeOH) .
Voorbeeld 39 (3R,4R, 5S)—1—{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-25 fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride rJLrJf
HOJJ F
Ö Λ) .HCI
30 ; V
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 25 is beschreven uit de verbinding volgens voorbeeld 24 en 35 tetrahydro-4H-pyran-4-on bereid, maar met dat verschil, dat ethanol als het oplosmiddel werd gebruikt.
10 2 8 1 9 3 153 *H NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,18-0,55 (m, 6H), 0,78-2,20 (m, 6H), 2,67-3,18 (m, 2H), 3,30-4,18 (m, 12H), 4,30 (xn, 1H), 7,00-7,35 (m, 7H) en 7,53-7,71 (m, 1H) .
LRMS (APCI) 4 99 [MH+] .
5 [a]25d - -51,40 (c= 0,37, MeOH) .
Voorbeeld 40 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-propylpiperi-10 dine-4-ol-hydrochloride
_F
hq^n-< ..Uy 15
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 8 is beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 1 en 20 59 bereid.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 1,45 (s, 9H), 0,19- 1,66 (m, 15H), 2,49-3,04 (m, 2H), 3,17-4,05 (m, 7H), 4,11 (m, 1H), 7,05 (m, 2H) en 7,59 (m, 1H).
LRMS (APCI) 437 [MH+] .
25 [a] 25d = -28,03 (c= 0,38, MeOH).
Voorbeeld 41 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-(Cyclopropyl-4-(2,4-difluor-fenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl)-3,5-dimethyl-4-fenyl-30 piperidine-4-ol-hydrochloride ? 0 35 ö* i 1028193 154
Een oplossing van 1 M natriumhydroxide (15 ml) werd aan (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrroli-dine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride volgens voorbeeld 24 (200 mg, 0,48 mmol) 5 toegevoegd. De suspensie werd geroerd en met ethylacetaat (2 x 30 ml) geëxtraheerd, De samengevoegde organische lagen werden boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. De residuale olie werd in methanol (5 ml) opgelost en azijnzuur (275 μΐ, 4,8 mmol), 10 [(1-ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silaan (580 μΐ, 2,88 mmol) en natriumtriacetoxyboorhydride (90 mg, 0,96 mmol) werden bij kamertemperatuur toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur onder terugvloeikoeling gekookt, tot kamertemperatuur afgekoeld en methanol (5 ml) werd toege-15 voegd. Het mengsel werd gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd. De verwijderde vaste stof werd over een oplossing van 1 M natriumhydroxide (10 ml) en ethylacetaat (10 ml) verdeeld. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd met ethylacetaat geëxtraheerd (2 20 x 5 ml). De samengevoegde organische extracten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuivering door middel van kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van dichloormethaan : methanol (100:0 25 - 97:3) als eluens verschafte het gewenste product als een kleurloze olie met een opbrengst van 131 mg. Deze olie werd door middel van behandeling met 4 M waterstofchloride in dioxaan gevolgd door afdampen van het oplosmiddel, waarbij een witte vaste stof werd verkregen, tot het hy-30 drochloridezout omgezet.
XH NMR (400 MHz, CD30D) (rotameren) δ 0,20-0,55 (m, 6H), 1,03 (m, 4H), 0,76-2,05 (m, 2H), 2,67-3,18 (m, 2H), 3,29-4,24 (m, 8H), 4,30 (m, 1H), 6,99-7,37 (m, 7H) en 7,54-7,71 (m, 1H) .
35 LRMS (ESI+) = 455 [MH+] .
[a]25d = -64,04 (c= 0,26, MeOH) .
1028193 155
Voorbeeld 42 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-pyrimidine-4-ylpyrrolidine-3-yl3 carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenyl-piperidine-4-ol-hydrochloride ^ ___f Q*° 10 . Een oplossing van (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride volgens voorbeeld 24 (200 mg, 0,44 mmol), 4-chloorpyrimidine (Biorg. Chem., _30 15 (3), 188, 2002) (140 mg, 0,88 mmol) en triethylamine (250 μΐ, 1,80 mmol) in N,N-dimethylformamide (3 ml) werd gedurende 3 uur op 80°C verwarmd. Het reactiemengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. De ruwe rest werd over ethylacetaat (5 20 ml) en water (5 ml) verdeeld. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd met een oplossing van 1 M natriumhydroxide (2 x 20 ml) en een zoutoplossing (1 x 20 ml) gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de gewenste ver-25 binding als een geel schuim met een opbrengst van 192 mg (81%) werd verkregen. Dit schuim werd door middel van behandeling met 4 M waterstofchloride in dioxaan gevolgd door af dampen van het oplosmiddel, waarbij een gele olie werd verkregen, tot het hydrochloridezout omgezet. De olie 30 werd met diethylether getritureerd, waarbij het gestolde product werd verkregen dat vervolgens door middel van filtratie werd geïsoleerd.
*H NMR (400 MHz, CD30D) (rotameren) δ 0,32-0,58 (m, 6H) , 0, 75-2,08 (m, 2H) , 2, 67-3,23 (m, 2H) , 3,60-4,47 (m, 9H) , 35 6,84-7,40 (m, 8H), 8,19 (t, 1H) en 8,71 (m, 1H).
LRMS (ESI + ) = 4 93 [MH+] .
[a]25D = -54,71 (c= 0,35, MeOH) .
10 2 8 1 93 156
Voorbeeld 43 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-cyclopropyl-3,5-dimethyl-pipéridine-4-ol-hydrochloride 10
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 8 is beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 1 en 61 bereid.
15 *H NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,19-0,53 (m, 4H), 0,65-0,99 (m, 6H), 1,27-1,74 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 2,50-3,01 (m, 2H), 3,15-4,04 (m, 8H) , 4,12 (m, 1H), 7,08 (m, 2H) en 7,49-7,64 (m, 1H).
LRMS (ESI+) 435 [MH+] .
20 [a]25D = -21,74 (c= 0,33, MeOH) .
Voorbeeld 44 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-pyrimidine-4-ylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-pyridine-2-25 ylpiperidine-4-ol-hydrochloride öv v f
r N HO
30 U J
N
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 42 is beschreven uit de verbindingen volgens voorbeeld 23 en 35 4-chloorpyrimidine (Biorg. Chem., 3_0 (3), 188, 2002) be reid .
i, ó 2 8 1 9 3 j 157 XH NMR (400 MHz, CD3OD) (rotamefen) δ 0,45-0,65 (m, 6H), 1,07^2,50 (m, 2H), 2, 66-3,28 (m, 2H), 3,79-4,52 (m, 8H), 6, 90-8,26 (m, 7H), 7,96 (m, 1H), 8,56 (m, 1H) en 8,73 (m, 2H) .
5 LRMS (APCI+) = 4 94 [MH+] .
[a]25d = -30,35 (c= 0,30, MeOH) .
Voorbeeld 45 (3R,4R,5S)-4-(3,4-Difluorfenyl)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-10 dlfluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride
___F
νΛι
15 H .HCI
F F
Aan een oplossing van tert-butyl(3R,4S)-3-(2,4-difluorfenyl)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(3,4-difluorfenyl)-4-2 0 hydroxy-3,5-dimethylpiperidine-l-yl]carbonyl}pyrrolidine-1-carboxylaat volgens bereiding 63 (176 mg, 0,32 mmol) in dichloormethaan (2 ml) werd bij kamertemperatuur een oplossing van 4 M waterstofchloride in dioxaan (2 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende de nacht bij ka-25 mertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd vervolgens afgedampt en de residuale vaste stof werd met diethylether (10 ml) getritureerd, gefiltreerd en in een vacuümoven gedroogd, waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof met een opbrengst van 116 mg werd verkregen.
30 XH NMR (400 MHz, CD3OD) (rotameren) δ 0,31-0,76 (m, 7H) , 1,81-2,00 (m, 1H), 2,65-2,81 (m, 1,5H), 3,14 (t, 0,5H), 3,48 (m, 2H), 3,66-3,81 (m, 3H) , 3,89 (m, 1H) , 4,03 (m, 1H), 4,34 (d, 1H), 7,04-7,27 (m, 4H) en 7,46-7,60 (m, 2H). LRMS (APCI) 451 [MH+] .
35 [a]25d = -65,29 (c= 0,17, MeOH).
1028193 158
Voorbeeld 46
(3R,4R/5S)-1-{[(3S/4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-[4-trifluormethyl)fenyl]-piperidine-4-ol-hydrochloride 5 __F
hoV^nA )**(
h .HCI F
10
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 45 is beschreven uit de verbinding volgens de bereidingen 66 bereid.
15 Hi NMR (400 MHz, CD3OD) : (rotameren) 5 0,31-0,56 (4 x d, 7H), 0,83-2,06 (4 x biri, 2H), 2,69-2,90 (m, 1,5H), 3,16 (t, 0,5H), 3,50 (m, 2H), 3,56-3,82 (m, 3H), 3,91 <m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,34 (d, 1H), 7,02-7,23 (m, 3H) en 7,51-7,69 (m, 3H) .
20 LRMS (APCI) = 483 [MH+] .
[a]25d = -55, 67 (c= 0,26, MeOH) .
Voorbeeld 47 (3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-pyridazine-25 3-ylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-pyridine-2-ylpiperidine-4-ol-hydrochloride HOp
30 C* * V
.hci
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 31 35 is beschreven uit de verbinding volgens voorbeeld 23 en 3-chloorpyridazine (J. Med. Chem., 30 (2), 239, 1987) be reid.
1028193 159 XH NMR (40Ó MHz, CD3OD) : (rotameren) δ 0,46-0, 66 (m, 6H) , 1,02-2,49 (m, 2H), 2,65-3,28 (3 x m, 2H), 3,78-4,27 (m, 7H), 4,48 (ra, 1H), 6, 98-7,22 (ra, 2H), 7,49-8,29 (ra, 5H), 8,55 (d, 1H), 8,65 (t, 1H) en 8,73 <d, 1H).
5 LRMS (APCI) 494 [MH+] .
[a]25d = -21,45 (c- 0,27, MeOH) .
Voorbeeld.48 (3R,4R,5S)—1—{[(3S,4R)-4-(4-Chloorfenyl)pyrrolidine-3-10 yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol-hydrochloride 15 \Ji H -Ho
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 45 20 is beschreven uit de verbinding volgens bereiding 69 bereid.
lH NMR (400 MHz, CD3OD) : (rotameren) δ 0,14-0,46 (m, 6H) , 0, 42-1,93 (ra, 2H) , 2,57-3,03 (ra, 2H) , 3,25-3,72 (m, 6H), 3,76-3,91 (m, 1H), 4,20 (m, 1H) en 7,07-7,42 (m, 9H) .
25 LRMS (APCI) 413 [MH+] .
[a] 25d = -122,15 (c= 0,36, MeOH).
Voorbeeld 49 4-((3R,4R,5S)-l-{[(3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluor-30 fenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl)-4-hydroxy-3,5-dimethyl-piperidine-4-yl)benzonitril
__F
O * * F
Jjx HC' 1028193 160
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 9 is beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 1 en 72 bereid.
5 XH NMR (400 MHz, CD3OD) : (rotameren) δ 0,31-0,59 (m, 6H), 0, 83-2,08 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1, 60-2,07 (m, 2H), 2,68- 3,20 (m, 2H), 3,20-4,12 (m, 5H), 4,29 (m, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H), 7,62-7,73 (m, 2H) en 8,10-8,20 (m, 2H).
LRMS (APCI) 496 [MH+] .
10 [a]25d = -97,7 (c= 0,30, MeOH) .
Voorbeeld 50 (3R,4R,5S)-4-(4-Chloorfenyl)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluor-fenyl)-l-isopropylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-15 piperidine-4-ol-hydrochloride y-10 1 noS n-v_/Λ 0' X “ i 20 α
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 9 is beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 33 25 en 43 bereid.
ΧΗ NMR (400 MHz, CD30D): (rotameren) δ 0,30-0,54 (3xd, 6H), 0,81-2,18 (3xm, 2H) , 1/37 (m, 6H), 1,55-2,28 (3 x m, 2H) , 2,65 (m, 1H), 3,11-4,18 (m, 7H), 4,31 (m, 1H), 6,80-7,05 (m, 5H) en 7,30-7,65 (m, 2H) .
30 LRMS (APCI) 4 92 [MH+] .
[a]25d = -43,8 (c= 0,35, MeOH).
1028193 161
Voorbeeld 51 (3R,4R,5S)-4-(3,4-Difluorfenyl)-l-{[(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-l-isopropylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3, 5- * dimethylpipëridine-4-ol-hydrochloride 5 __f HOA Ν-Λ.
O' V F
A. -HCI
10
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 8 is beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 39 èn 33 bereid.
15 XH NMR (400 MHz, CD3OD): (rotameren) δ 0,30-0,59 (4xd, 6H), 1,36-1,41 (m, 6H), 1,66-1,98 (m, 1H), 2,66-2,81 (m, 2H), 3,12 (t, 1H), 3,38-3,49 (m, 3H), 3,61-3,70 (m, 1H), 3,71-3,83 (m, 2H) , 3, 90-4,05 (m, 2H), 4,35 (dd, 1H), 7,02-7,31 (m, 5H) en 7,57-7,68 (m, 1H).
20 LRMS (APCI) 493 [MH+] .
[a] 25d = -49,77 (c= 0,21, MeOH) .
Voorbeeld 52 (3R,4R,5S)-4-(2,4-Difluorfenyl)-l-{[(3S, 4R)-4-(2,4-25 difluorfenyl)-l-isopropylpyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethylpiperidine-4-ol-hydrochloride
__F
f.hoA^ n-A
30 nr V F
Z'·' A Ha
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 9 is 35 beschreven uit de verbindingen volgens de bereidingen 33 en 49 bereid.
1 ö t 8 1 9 3 ύ 162 *H NMR (400 MHz, CD3OD): (rotameren) δ 0,34-0,52 (3xd, 6H), 0, 79-1,20 (3xm, 2H) , 1,39 (m, 6H) , 1,49-2,30 (3xm, 2H) , 2,65 (m, 1H), 3,19-4,21 (m, 7H), 4,35 (m, 1H), 6,80-7,18 (m, 4H) en 7,28-7,75 (m, 2H).
5 LRMS (APCI) 493 [MH+] .
[a]25d = -49,8 (c= 0,33, MeOH) .
Voorbeeld 53 (3R,4R,5S)-1-{[(3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-1-ethyl-10 pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-4-(3-fluorfenyl)-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol-hydrochloride
_,F
N-\
15 ^ .HO
De titelverbinding werd door middel van een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke voor voorbeeld 9 is 20 beschreven uit de verbindingen vólgens de bereidingen 46 en 75 bereid.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : (rotameren) 6 0,28-0,56 (3xd, 6H), 1 0,85-1,98 (3xm, 2H) , 1,47 (m, 4H) , 1,55-2,05 (3xm, 2H), 2,55 (m, 1H) , 3,11-4,20 (m, 7H) , 4,31 (m, 1H), 6,85-7,20 25 (m, 5H), 7,35 (m, 1H) en 7,55-7,95 (m, 1H).
LRMS (APCI) 4 61 [MH+] .
[a] 25d = -57,3 (c= 0,35, MeOH).
Bereiding 1 30 (3S,4R)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carbonzuur-hydrochloride 35
'j1 .HO
1028193 163
Aan een geroerde oplossing van methyl(3S,4R)-1-tert-butyl-^4- (2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat volgens bereiding 2 (6,1 g, 20,5 mmol) in diethylether (60 ml) werd bij kamertemperatuur onder droge stikstof kalium-5 trimethylsilanolaat (3,5 g, 24,6 mmol) in één portie toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur onder droge stikstof geroerd. Vervolgens werd 4 M waterstof chloride in dioxaan (60 ml) toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 30 min 10 bij kamertemperatuur onder droge stikstof geroerd, vervolgens onder vacuüm geconcentreerd, waarbij het hydrochlori-dezout van de titelverbinding als een witte vaste stof met kaliumchloride werd verkregen (8,4 g, ca. 100%).
NMR (400 MHz, CDC13) δΗ 1,40 (9H, s) , 3,45 (2H, m) , 3,90 15 (4H, m), 7,00 (2H, m) en 7,60 (1H, m) ; LRMS (APCI) 284 (100%) [MH+] .
Alternatieve werkwijze (isolatie als zwitterion)
Een oplossing van lithiumhydroxide (0,93 g, 39 mmol) 20 in water (15 ml) werd druppelsgewijs aan een geroerde suspensie van (4S)-4-benzyl-3-{[(3S,4R)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-l,3-oxazolidine-2-on volgens bereiding 22b (8,63 g, 19,5 mmol) in tetra-hydrofuran toegevoegd. Het resulterende reactiemengsel 25 werd vervolgens gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd, met water (50 ml) verdund en met ethylacetaat geëxtraheerd (4 x 150 ml). De waterlaag werd afgescheiden, met een oplossing van 2 M waterstofchloride in water (19,5 ml) behandeld, tot een droge stof geconcentreerd en met tolu-30 een azeotroop gedestilleerd (5 x 50 ml) . De residuale, witte, vaste stof werd in dichloormethaan (40 ml) getritu-reerd, en onoplosbaar lithiumchloride werd door middel van filtratie verwijderd. Het filtraat werd vervolgens ingedampt, waarbij het product als een wit schuim met een op-35 brengst van 5,05 g werd verkregeni 1028193 164 MS m/z (APCI+) : 284 [MH+]; XH NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 1,44 (s, 9H), 3,36 (m, 2H) , 3,64 (t, 1H) ,· 3,25 (dd, 1H), 3,88 (m, 3H), 6,98 (t, 2H) en 7,55 (q, 1H).
5 Bereiding 2
Methyl(3S,4R)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrroli-dine-3-carboxylaat 10 * M.
Aan een geroerde oplossing van methyl(2E)-3-(2,4-difluorfenyl)acrylaat volgens bereiding 3 (10 g, 50,5 15 mmol) en N-(methoxyiriethyl)-2-methyl-N-[ (trimethylsilyl) -methyl]propaan-2-amine (bereiding 4) (10,3 g, 50,5 mmol) in dichloormethaan (200 ml) werd bij kamértemperatuur onder droge stikstof trifluorazijnzuur (0,39 ml, 5,1 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 17 uur 20 bij kamertemperatuur onder droge stikstof geroerd. Aan het reactiemengsel werd vervolgens een extra portie N-(methoxymethyl)-2-methyl-N-[(trimethylsilyl)methyl]-propaan-2-amine (bereiding 4) (3,9 g, 19,2 mmol) en tri- fluorazijnzuur (0,39 ml, 5,1 mmol) toegevoegd. Het resul-25 terende mengsel werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur onder droge stikstof geroerd, vervolgens afgeschrikt door middel van het toevoegen van een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat (200 ml) en met ethylacetaat geëxtraheerd (3 x 75 ml) . De samengevoegde organische lagen wer-30 den gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd door middel van een geautomatiseerd systeem voor flashkolomchromatografie (CombiFlash® Separation System Sg 100c van Isco) onder gebruikmaking van een voor-gepakte kolom (Redisep™ wegwerp-35 kolommen voor flashchromatografie van Isco, kolom van 40 g) gezuiverd, waarbij met 5% ethylacetaat in pentaan werd geëlueerd, waarbij de polariteit met een lineaire gradiënt 1028193 165 in de loop van 1 uur tot 100% ethylacetaat werd verhoogd.
Het residu werd vervolgens aan chirale HPLC onderworpen (waarbij met 95:5 hexaan : isopropylalcohol met 80 ml/min bij omgevingstemperatuur over een Chirapak AD500*80 mm ko-5 lom werd geëlueerd), waarbij het gewenste enantiomeer van de titelverbinding, dat wij in dit document als enantiomeer 1 aanduiden, werd verkregen en dat als het snelst eluerende enantiomeer (retentietijd 8 minuten) als een heldere olie (6,1 g, 80%) met een enantiomere overmaat > 10 99%, zoals bepaald door middel van chirale HPLC met refe rentie naar een racémische standaard, werd verkregen. Het niet gewenste enantiomeer werd als het langzamer eluerende bestanddeel (enantiomeer 2, retèntietijd 8,7 min) verkregen. XH NMR (400 MHz, CDC13) δΗ 1,10 (9H, s) , 2,80 (1H, m) , 15 3,00 (1H, m) , 3,15 (3H, m) , 3,60 (3H, s) , 3,80 (1H, m) , 6,80 (2H, m) en 7,40 (1H, m); LRMS (APCI) 298 (100%) [MH+] .
Bereiding 3 j 20 Methyl(2E)-3-(2,4-difluorfenyl)acrylaat
. vXrF
o 25 Aan een oplossing van 2,4-difluorkaneelzuur (20 g, 135 mmol) in N,N-dimethylformamide (500 ml) werd bij kamertemperatuur onder droge stikstof kaliumcarbonaat (90 g, 675 mmol) en vervolgens joodmethaan (21 ml, 337,5 mmol) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 7 uur bij 30 kamertemperatuur onder droge stikstof geroerd, voordat het mengsel door middel van het toevoegen van water (1 1) werd afgeschrikt en vervolgens met diethylether werd geëxtraheerd (3 x 200 ml) . De samengevoegde organische extracten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en on-35 der vacuüm geconcentreerd. Het residu werd door middel van een geautomatiseerd systeem voor flashkolomchromatografie (CombiFlash® Separation System Sg 100c van Isco) onder ge- 102 8 1 93j _ _ 166 bruikmaking van een voor-gepakte kolom (Redisep™ wegwerp-kolommen voor flashchromatografie van Isco, kolom van 120 g) gezuiverd, waarbij met 2% ethylacetaat in pentaan werd geëlueerd, waarbij de polariteit met een lineaire gradiënt 5 in de loop van 1 uur tot 10% ethylacetaat werd verhoogd, waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof werd verkregen (20,5 g, 77%). ^ NMR (400 MHz, CDCI3) 5H 3,80 (3H, s), 6,50 (1H, d) , 6,85 (1H, m) , 7,50 (1H, m) en 7,75 (1H, d) ; LRMS (APCI) 216 [ΜΝΗ«+] en 199 [MH+] .
10
Bereiding 4 N- (Methoxymethyl) -2-methyl-N- [ (trimethylsilyl) methyl] -propaan-2-amine 15 n N'<' 1 2-Methyl-N-[(trimethylsilyl)methyl]propaan-2-amine (volgens bereiding 5) (4,31 g, 27 inmol) werd gedurende 45 20 min aan een met ijs gekoeld mengsel van methanol (1,29 ml, 31,8 mmol) en formaldehyd in water (37% g/v, 2,49 ml, 33 mmol) toegevoegd. Het heterogene mengsel werd gedurende 2 uur bij 0°C geroerd en vervolgens werd vast kaliumcarbo-naat (maaswijdte 325) (1,08 g, 13 mmol) toegevoegd en het 25 mengsel werd gedurende 30 min bij 0°C geroerd. De lagen werden gescheiden en de waterfase werden met ethylacetaat geëxtraheerd (3 x 20 ml) . De samengevoegde organische lagen werden boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt, waarbij een 80:20 meng-30 sel van de titelverbinding en niet omgezet tert-butyl-[(trimethylsilyl)methyl]amine als een kleurloze olie werd verkregen (5,09 g) . Het mengsel werd zonder verdere zuivering rechtstreeks bij bereiding 2 gebruikt.
*Η NMR (400 MHz, CD3OD) δΗ 0,04 (s, 9H) , 1,11 (s, 9H) , 2,27 35 (s, 2H), 3,34 (s, 3H) en 4,17 (s, 2H).
1028193 167
Bereiding 5 2-Methyl-N-[(trimethylsilyl)methyl]propaan-2-amine 5 '
Een werkwijze voor de bereiding van dit tussenproduct wordt in J. Org. Chem., _53 (1), 194, 1988 gegeven. Alternatieve werkwijzen worden hieronder gegeven: 10 Een oplossing van chloormethyltrimethylsilaan (50 g, 408 mmol) en tert-butylamine (130 ml) werd gedurende 18 uur onder droge stikstof op 200°C in een afgesloten buis verhit voordat de oplossing door middel van het toevoegen van een oplossing van 2 M natriumhydroxide (700 ml) werd afge-15 schrikt. Het resulterende mengsel werd met diethylether geëxtraheerd (3 x 100 ml) en de samengevoegde organische lagen werden onder droge stikstof bij 1 atmosfeer gedestilleerd, waarbij de titelverbinding als een heldere olie werd verkregen (62 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ 0,05 20 (9H, s), 1,05 (9H, s) en 1,95 (2H, s).
Alternatieve bereiding:
Chloormethyltrimethylsilaan (100 ml, 730 mmol) en tert-butylamine (250 ml, 2400 mmol) werden in een afgeslo-25 ten bom geleid en gedurende 18 uur onder krachtig roeren verwarmd. Nadat tot kamertemperatuur was afgekoeld, werden de suspensie van de gevormde hydrochloridezouten en resi-duale overmaat tert-butylamine in een oplossing van 4 M natriumhydroxide (500 ml) uitgegoten, en gedurende 1 uur 30 krachtig geroerd. De waterlaag werd afgescheiden en de organische laag werd krachtig met water (3 x 500 ml) geroerd (de overmaat tert-butylamine is zeer goed in water oplosbaar, het product tert-butyl-trimethylsilanylmethylamine is slechts gering oplosbaar). De residuale organische laag 35 werd boven natriumsulfaat gedroogd, waarbij nagenoeg zuiver tert-butyl-trimethylsilanylmethylamine (105,4 g) werd 1028193 168 verkregen, die zonder verdere zuivering rechtstreeks bij bereiding 23 werd gebruikt.
lü NMR (400 MHz, CD3OD) 6 0,05 (s, 9H), 1,05 (s, 9H) en 1,95 (s, 2H) .
5
Bereiding 6 (3R,4S,5S)-l-Benzyl-4-cyclohexyl-3,5-dimethylpiperidine-4-ol 10 ηοΥ-λ S—) ov (3R,5S)-l-Benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on [bereid 15 volgens bereiding 14; ook in J. Med. Chém., 1_, 726, 1964 beschreven] (36 g, 166 inmol) werd in watervrij tetrahydro-furan (331 ml) in een met een vlam gedroogde rondbodem onder een atmosfeer van droge stikstof opgelost. De oplossing werd tot -78°C afgekoeld en cyclohexylmagnesiumchlo-20 ride (oplossing van 2 M in tetrahydrofuran) (2,42 ml, 4,84 mmol) werd gedurende 2 uur druppelsgewijs toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende 18 uur langzaam tot kamertemperatuur komen. Het reactiemengsel werd door middel van het zorgvuldig toevoegen van water (1 1) afgeschrikt 25 en met ethylacetaat (1 1) verdund. De organische laag werd afgescheiden en met water (2x11) en vervolgens met een zoutoplossing gewassen. Na drogen boven watervrij natrium-sulfaat en filtratie, werd de oplossing tot een gele, olieachtige rest (ca. 50 g) ingedampt. Dit materiaal werd 30 door middel van flashchromatografie over silicagel in twee charges gezuiverd, waarbij met 10% aceton in hexaan werd geëlueerd. Dit verschafte het gewenste tussenproduct N-benzylpiperidinol dat ca. 8%, bepaald door middel van 1H NMR), residuaal l-benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on be-35 vatte.
1028193
Bereiding 7 (3R, 4S,5S)-4-Cyclohexyl-3, 5-dimethylpiperidine-4-ol 169 > o*>
Aan een oplossing van (3R,4S,5S)-l-benzyl-4-cyclo-hexyl-3,5-dimethylpiperidine-4-ol volgens bereiding 6 (23 g, 7 6 mmol) in methanol (7 62 ml) werd ammoniumformiaat 10 (24,07 g, 381 mmol) en palladiumhydroxide 05%, 40,25 g) gevolgd door 5 M waterstofchloride in methanol (20 ml) toegevoegd. De rondbodem werd van een koeler voorzien en gedurende 2 uur in een oliebad op 60°C verwarmd. Het mengsel werd vervolgens door celiet® gefiltreerd, waarna de 15 filterkoek met ethylacetaat werd gewassen. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd en vervolgens met een oplossing van 5 M natriumhydroxide basisch gemaakt en met ethylacetaat geëxtraheerd (ca. 600 ml). De organische laag werd vier keer met een oplossing van 5 M natriumhydroxide 20 gewassen en (de resulterende organische laag) werd boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Na de filtratie verschafte indampen van de waterlaag de titelverbinding als een witte poeder (11 g, 68%). LC-MS 212 [MH+] ; XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 0,84 (6H, d), 0,83-0,85 (1H, m (verborgen)], 25 1,16 (6H, m), 1, 63-1,83 (6H, m) en 2, 62-2,29 (4H, m) .
De relatieve stereochemie van het product werd door middel van röntgenkristallografie bepaald, en is in overeenstemming met de stereochemie die in de literatuur voor (3R,4S,5S)-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol is vermeld 30 [J. Med. Chem., 1964, 7, 726].
1028 1 93 , Bëreidinq 8 (3R,4Sy 5S)-l-Benzyl-4-butyl-3,5-dimethylpiperidine-4-ol 170 ho^—\ (3R, 5S)-l-Benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on [volgens bereiding 14 bereid; ook in J. Med. Chem., 1964, 1_, 726 10 beschreven] (500 mg> 2,3 mmol) werd in watervrij tetra-hydrofuran (15 ml) opgelost en onder een stikstofatmosfeer in een met een vlam gedroogde rondbodem geleid. De oplossing werd tot -78°C afgekoeld en n-butylmagnesiumchloride (oplossing van 2 M in tetrahydrofuran) (2,42 ml, 4,84 15 mmol) werd door middel van een injectiespuit druppelsgewijs toegevoegd, en men liet de oplossing tot kamertemperatuur opwarmen. Het reactiemengsel werd opnieuw tot 0°C afgekoeld en door middel van het toevoegen van water afgeschrikt en vervolgens met ethylacetaat verdund. De organi-20 sche laag werd afgescheiden en twee keer met water gewas sen voordat de organische laag boven watervrij natriumsul-faat werd gedroogd en ingedampt. Her verkregen residu werd door middel van flashchromatografie over silicagel gezuiverd, waarbij met 15% aceton in dichloormethaan werd geë-25 lueerd, waarbij de polariteit van het oplosmiddel met een gradiënt van maximaal 30% aceton in dichloormethaan werd verhoogd, waarbij de titelverbinding (300 mg, 47%) werd verkregen. XH NMR (400 MHz, CD2C12) δ 0,78 (6H, d) , 0,91 (3H, t), 1,00-1,20 (2H, m), 1,26-1,33 (2H, m) , 1,47-1,52 30 (2H, m), 1, 80-1, 85 (2H, m) , 1, 98-2,03 (2H, m) , 2,48-2,51 (2H, m), 3,43 (2H, s) en 7,21-7,30 (5H, m).
102 8 1 93
Bereiding 9 (3R, 4S, 5S) -4-Butyl-3, 5-dimethylpiperidine-4-ol 171 hn/_C'^\ 5 v—^oh (3R,4S,5S)-l-Benzyl-4-butyl-3,5-dimethylpiperidine-4-ol (volgens bereiding 8) (300 mg, 1,1 mmol) werd in metha nol (10 ml) opgelost. Palladiumhydroxide op koolstof (525 10 mg) werd toegevoegd, gevolgd door ammoniumformiaat (237 mg, 5,5 mmol) en een oplossing van 2 M waterstofchloride (1,1 ml, 2,2 mmol). Het reactiemengsel werd gedurende de nacht op 60°C verwarmd voordat het mengsel tot kamertemperatuur werd afgekoeld. Het mengsel werd vervolgens door 15 celiet® gefiltreerd, waarbij de koek met methanol (500 ml) werd gewassen. Het filtraat werd ingedampt en het residu werd met water verdund, door middel van het toevoegen van een oplossing van verzadigd natriumcarbonaat werd de pH-waarde op ca. 12 ingesteld en vervolgens werd met ethyla-20 cetaat geëxtraheerd. De organische laag werd met water gewassen en vervolgens boven natriumsulfaat gedroogd en ingedampt, waarbij de titelverbinding (75 mg, 37%) werd verschaft .
*H NMR (400 MHz, CD2C12) δ 0,77 (6H, d), 0,79-0,81 (2H, m) , 25 0, 91 (3H, t), 1,11-1,96 (8H, m) en 2,57-2, 64 (2H, m) .
Bereiding 10 (3R, 4S, 5S) -3,5-Dimethyl-4-^ (4-methylfenyl) piperidine-4-ol 30 hó ^—v.
X NH
Aan een oplossing van 4-broomtolueen (0,80 ml, 6,5 35 mmol) in cyclohexaan (2 ml) werd bij 0°C onder droge stikstof n-butyllithium (2,5 M in hexaari) (2,5 ml, 6,25 mmol) tóegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 2 uur 1028193 172 bij 0°C onder droge stikstof geroerd. tert-Butyl(3R,5S)-3,5-dimethyl-4-oxopiperidine-l-carboxylaat (volgens bereiding 11) (300 mg, 1,3 mmol) in tolueen (4,5 ml) werd ver volgens toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedu-5 rende 2,5 uur bij 0°C onder droge stikstof geroerd en vervolgens bij 0°C met water (10 ml) afgeschrikt. Een oplossing van 2 M waterstof chloride (10 ml) werd toegevoegd, het mengsel werd met ethylacetaat (20 ml) geëxtraheerd en de organische laag werd af gegoten. De waterlaag werd met 10 een oplossing van 2 M natriumhydroxide tot pH-waarde 11 basisch gemaakt en met ethylacetaat (2 x 15 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen (alleen van de extractie van de basische waterfase) werden boven magnesi-umsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcen-15 treerd, waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof (136 mg, 47%) werd verkregen.
*H NMR (400 MHz, CDC13) δΗ 0,55 (6H, m), 2,00 (3H, m) , 2,35 (3H, s), 5,80 (5H, m) en 7,10 (4H, m); LRMS (APCI) 220 (100%) [MH+]; HRMS C14H22O [MH+j berekend: 220,1695, gevon- 20 den: 220,1693.
Bereiding 11 tert-Butyl(3R,55)-3,5-dimethyl-4-oxopiperidine-l-carboxylaat 25
°rS
30 (3R, 5S)-l-Benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on (volgens bereiding 14) werd in ethanol (200 ml) opgelost en di-tert-butyldicarbonaat (5,08 g, 23 mmol) werd toegevoegd, gevolgd door palladiumhydroxide op koolstof (20% op kool-35 stof, 200 mg) en het reactiemengsel werd onder 40 atmosfeer waterstofdruk gebracht en gedurende de nacht bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens 1028193j 173 door een kussen van celiet® en Arbocel® gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij een gele olie werd verschaft die kristalliseerde bij het staan, waarbij de ti-telverbinding (5,2 g, 90%) met voldoende zuiverheid werd 5 verschaft om rechtstreeks bij de volgende stap (bereiding 10) te worden gebruikt. *H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,03 (6H, d), 1,49 en 1,52 [9H, 2 x s (rotameren) ], 2,48-2,76 (4H, m) en 4,24-4,53 (2H, m) .
10 Bereiding 12
Dimethyl-2,4-dimethyl-3-oxopentaandionaat 000 15
Kaliumcarbonaat (maaswijdte 325) (298,8 g, 2160 mmol) werd aan een oplossing van dimethyl-3-oxopentaandionaat (150,62 g, 865 mmol) in tetrahydrofuran (1,33 1) toegevoegd. De suspensie werd tot 45°C verwarmd. Joodmethaan 20 (107,7 ml, 1,73 mol) werd met een' zodanige snelheid lang zaam toegevoegd, dat de temperatuur lager dan 60°C bleef. De suspensie werd gedurende 1 uur in het traject van 50°C tot 60°C geroerd voordat de suspensie tot 20°C werd afgekoeld en vervolgens gefiltreerd werd. De filterkoek werd 25 met tetrahydrofuran (500 ml) gewassen en de samengevoegde filtraten werden onder vacuüm drooggedampt. Het ruwe dimethyl-2 , 4-dimethyl-3-oxopentaandioaat (17 9 g) werd kwantitatief als een lichtgele viskeuze olie verkregen. Het 1H-NMR-spectrum toondë aan, dat het materiaal een tautomeer 30 mengsel van de enol- en ketovorm was, en het materiaal werd zonder verdere zuivering bij bereiding 13 gebruikt.
MS (APCI”) : 201 (M+H) ? *Η NMR (400 MHz, CD30D) δ 1,25 (s, 6H) en 3,65 (s, 6H) .
1028193 174
Bereiding 13
Dimethyl-l-benzyl-3,5-dimethyl-4-oxopiperidine-3, 5-dicarboxylaat o o o 5 'oWo'
Sr 10 Een oplossing van 1 M waterstofchloride (69 ml, 68,8 mmol) werd aan een gekoelde (9°C) oplossing van dimethyl-2,4-dimethyl-3-oxopentaandionaat [volgens bereiding 12] (69,6 g, 344 mmol) en benzylamine (37,6 ml, 344 mmol) in methanol (1,8 1) toegevoegd. Formaldehyd, een oplossing 15 van 37% in water (56,8 ml, 760 mmol) werd toegevoegd en de oplossing werd gedurende 3 dagen bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens tot een droge stof geconcentreerd. Het ruwe dimethyl-l-benzyl-3,5-dimethyl-4-oxopiperidine-3,5-dicarboxylaat (125,7 g) werd als een lichtbruine olie ver-20 kregen. GC-MS toonde aan dat het materiaal 91% zuiver was en het materiaal werd zonder verdere zuivering bij bereiding 14 gebruikt.
GC-MS: 333 (M+) ; XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,27-7,38 (m, 5H) , 3,64 (s, 6H) , 3,62 (s, 2H), 3,48 (d, 2H) , 2,21 (d, 25 2H) en 1,26 (s, 6H).
Bereiding 14 (3R,5S)-l-Benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on " >
Een mengsel van het ruwe dimethyl-l-benzyl-3,5- 35 dimethyl-4-oxopiperidine-3,5-dicarboxylaat (786,0 g, ca. 2,3 mol) en een oplossing van 1 M waterstofchloride (11,5 1) werd gedurende 24 onder terugvloeikoeling gekookt. Het 1028193 175 reactiemengsel werd tot 10°C afgekoeld en een oplossing van 25 gew.% natriumhydroxide (1/92 kg) werd langzaam toegevoegd. Het mengsel werd met dichloormethaan geëxtraheerd (4 x 4l) en de samengevoegde organische extracten werden 5 tot een droge stof geconcentreerd, waarbij het ruwe (3R,5S)-l-benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on (475 g) als een lichtbruine olie werd verkregen. Het 1H-NMR-spectrum toonde aan, dat de olie een diastereomeer mengsel van 6:1 gewenst : ongewenst product was.
10 205 g van de bovenstaande ruwe stof werd over silicagel (4,7 kg) gezuiverd, waarbij met hexaan / ethylacetaat (20:1 tot 7:1) werd geëlueerd, waarbij 94,8 g zuiver (3R,5S)-l-benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on (verhouding van de diastereomeren > 19:1) en 44,8 g van het minder 15 zuivere materiaal (verhouding van de diastereomeren ~ 8:1) werd verkregen. Beide materialen waren kleurloze oliën. Analytische gegevens voor (3R, 5S)-l-benzyl-3,5-dimethyl-piperidine-4-on: GC-MS: 217 (M+) ; ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,27-7,38 (m, 5H) , 3,60 (s, 2H) , 3,15 (m 2H) , 2,70 (m, 20 2H), 2,04 (t, J= 11,6 Hz, 2H) en 0,93 (d, J= 6,6 Hz, 6H).
Alternatieve werkwijze:
Een mengsel van ruwe l-benzyl-3,5-dimethyl-4-oxo-piperidinedicarbonzuurmethylester volgens bereiding 13 25 (786,0 g, ~ 2300 mmol) en een oplossing van 1 M waterstof- chloride in water (11,5 1) werd gedurende 24 uur onder te-rugvloeikoéling gekookt. Het reactiemengsel werd tot 10°C afgekoeld en een oplossing van 25 gew.% natriumhydroxide in water (1,92 kg) werd langzaam toegevoegd. Het mengsel 30 werd met dichloormethaan geëxtraheerd (4 x 4 1). De samengevoegde organische extracten werden tot een droge stof geconcentreerd, waarbij l-benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on (475 g) als een lichtbruine olie werd verkregen. Het 1H-NMR-spectrum toonde aan, dat een diastereomeer cis-35 transmengsel (6:1) werd verkregen.
Een gedeelte van het ruwe diastereomere mengsel (15 g) werd onder gebruikmaking van een geautomatiseerd chromato- 10 2 8 1 93 176 grafisch zuiveringssysteem gezuiverd, waarbij van een Re-disep silicagelkolom (330 g) met normale fase gebruik werd gemaakt, met een debiet van het oplosmiddel van 100 ml/min, waarbij gedurende 25 min met cyclohexaan / ethyla-5 cetaat en een lineaire gradiënt van 2-3% ethylacetaat en gedurende 10 min met een lineaire gradiënt van 3-14% ethylacetaat werd geëlueerd, en de elutie werd met 14% ethylacetaat voltooid. Deze werkwijze verschafte zuiver (3R,5S)-l-benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on (10,2 g, 99%+ 10 door middel van LC-MS).
LOMS (ESI+) : 218 (M+H) ;
Daarnaast kan het ruwe cis/trans-mengsel door middel van de ondertaande werkwijze vóór de zuivering in het gewenste cis-bestanddeel worden verrijkt: 15 Het ruwe cis/trans-mengsel van l-benzyl-3,5-dimethyl-piperidine-4-on (gewoonlijk 6:1 cis:trans) (45 g) werd aan een oplossing van 5% natriummethoxide in methanol (500 ml) toegevoegd en gedurende 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. Een verzadigde oplossing van ammoniumchloride in 20 water (30 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende nog eens 30 min bij kamertemperatuur geroerd. Het meng-' sel werd drooggedampt en vervolgens opnieuw in dichloor-methaan (500 ml) opgelost. De onoplosbare vasté stoffen werden afgefiltreerd en het oplosmiddel werd vervolgens 25 afgedampt, waarbij een verrijkt mengsél van 96:4 cis:trans werd verkregen, bepaald door middel van 1H-NMR-spectroscopie (kwantitatieve opbrengst). Een langere reactietijd verschafte geen verdere verrijking. Indien vereist, kan vervolgens door middel van chromatografische 30 zuivering, zoals hierboven is beschreven, zuiver cisproduct worden verkregen.
1028193,
Bereiding 15 (3R> 4S,5S)-l-Benzyl-3,5-dimethyl-4-fehylpiperidine-4-ol 177 ho^—s * ον (3R,5S)-l-Benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on (bereid zoals bij bereiding 14; ook in J. Med. Chem., 1_, 726, 1964 10 beschreven) (5 g, 23 mmol) werd onder een atmosfeer van droge stikstof in watervrij tetrahydrofuran (77 ml) in een met een vlam gedroogde rondbodem opgelost. De oplossing werd tot -78°C afgekoèld en fenyllithium (oplossing van 2 M in cyclohexaan-ether) (34,6 ml, 69 ml) werd druppelsge-15 wijs toegevoegd. Men liet het reactiemengsel gedurende de nacht tot kamertemperatuur komen en vervolgens werd het reactiemengsel door middel van het zorgvuldig toevoegen ; van water (50 ml) afgeschrikt. Het resulterende mengsel werd met ethylacetaat verdund en de organische laag werd 20 afgescheiden en vervolgens drie keer met water en één keer met een zoutoplossing gewassen. De organische laag werd vervolgens gedroogd (natriumsulfaat) , gefiltreerd en het oplosmiddel werd afgedampt. Het verkregen residu werd door middel > van flashchromatografie over silicagel gezuiverd, 25 waarbij met 10%-50% ethylacetaat in hexaan (1 1) werd geë-lueerd, waarbij (3R,4S, 5S)-l-benzyl-3,5-dimethyl-4- fenylpiperidine-4-ol met een zuiverheid van > 90% werd verkregen.
LRMS: 296 (MH+) ; XH NMR (400 MHz, CD2C12) δ 0,52 (6H, d) , 30 2,09-2,24 (4H, m) , 2,67-2,71 (2H, m), 3,54 (2H, s) en 7,22-7,38.
Alternatieve werkwijze:
Fenyllithium in diisopropylether (2 M, 34,5 ml, 690 35 mmol) werd bij -78®C druppelsgewijs aan een geroerde oplossing van (3R,5S)-l-benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on volgens bereiding 14 (10,0 g, 46 mmol) in watervrije ether 10 2 8 1 93 178 (150 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende nog eens 30 min bij -78°C geroerd voordat een verzadigde oplossing van ammoniumchloride in water (10 ml) werd toegevoegd, en men liet het mengsel tot kamertemperatuur opwarmen.
5 De organische laag werd afgescheiden, met water gewas sen (3 x 200 ml) en boven natriumsulfaat gedroogd en vervolgens gefiltreerd. Het oplosmiddel werd vervolgens afgedampt, waarbij de ruwe (3R,4S,5S)-l-benzyl-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol (12,8 g) als een witte vaste stof 10 werd verkregen. De zuiverheid van de ruwe verbinding bedroeg > 95%, bepaald door middel van 1H-NMR-spectroscopie, en de verbinding werd rechtstreeks bij bereiding 21 gebruikt.
LC-MS (ESI+) : 296 (M+H) ; ^ NMR (400 MHz, CD30D) δ 0,51 (d, 15 6H) , 2,18 (m, 2H), 2,30 (m, 2H) , 2,42 (m, 2H) , 3,6 (s, 2H), 7,15 (m, 1H) en 7,35 (m, 9H).
Bereiding 16 (3R,4S,5S)-3,5-Dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol 20 HO y—v, /-/NH ' 25 (3R,4S,5S)-l-Benzyl-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4- ol volgens bereiding 15 werd in methanol (156 ml) opgelost en ammoniumformiaat (4,9 g, 78 mmol) en vervolgens palla-diumhydroxide op koolstof (8 g) gevolgd door een oplossing van 2 M waterstofchloride in diethylether (11 ml, 22 mmol) 30 werden toegevoegd. Een waterkoeler werd op de rondbodem aangebracht en het reactiemengsel werd gedurende de nacht op 60 °C verwarmd. Nadat tot kamertemperatuur was af gekoeld, werd het reactiemengsel door celiet® gefiltreerd, waarbij de koek met een extra portie van 1 1 methanol werd 35 gewassen. De samengevoegde filtraten werden ingedampt en het residu werd in een minimale hoeveelheid water opgelost, die door middel van het toevoegen van een verzadigde 1028193 179 oplossing van natriumcarbonaat basisch werd gemaakt (tot pH-waarde 11). Het resulterende mengsel werd twee keer met ethylacetaat geëxtraheerd en de samengevoegde organische lagen werden met water gewassen, boven natriumsulfaat ge-5 droogd, gefiltreerd en geconcentreerd, waarbij de titel-verbinding werd verkregen (3,23 g, 68%).
XH NMR (400 MHz, CD2C12) δ 0,52 (6H, d) , 2,03-2,10 (2H, m) , 2,71-2,77 (2H, m) , 2,83-2,88 (2H, dd) en 7,22-7,38 (5H, m) .
: 10
Alternatieve werkwijze: (3R,4S,5S)-l-Benzyl-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol volgens bereiding 15 (15 g, 51 mmol) werd in methanol opgelost en Pd(0H)2 / (C) 20 gew.% water (1,5 g) werd toe-15 gevoegd. Het mengsel werd gedurende 18 uur bij 50°C/50 psi gehydrogeneerd. Het mengsel werd vervolgens door een Arbo-cel-filter gefiltreerd, en de methanol werd afgedampt, waarbij ruwe (3R, 4S, 5S)-3, 5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol als een witte vaste stof werd verkregen. Herkristalli-20 satie van het ruwe materiaal uit acetonitril verschafte analytisch zuivere (3R, 4S, 5S)-3,5-dimethyl-4-fenylpiperi-dine-4-ol als witte naalden (9,6 g).
Bereiding 17 25 (3S*,4R*)-4-(2,4-Difluorfenyl)-l-ethylpyrrolidine-3- carbonzuur-hydrochloride
V .HCI
30 k
Aan een geroerde oplossing van methyl(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-l-ethylpyrrolidine-3-carboxylaat volgens bereiding 18 (5,9 g, 22 mmol) in diethylether (59 ml) werd 35 bij kamertemperatuur onder droge stikstof kaliumtrimethyl-silanolaat (2,36 g, 26 mmol) in één portie toégevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 3 uur bij kamertempe- 1028193 180 ratuur onder N2 geroerd. Een oplossing van 4 M waterstof-chloride in dioxaan (20 ml) werd vervolgens toegevoegd en het resulterende mengsel werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur onder droge stikstof geroerd, en vervolgens 5 werd het mengsel onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de titelverbinding als een witte vaste stof verschaft die resten kaliumchloride bevatte (7,0 g) .
*H NMR (400 MHz, CDC13) δΗ 1,25 (3H, m), 3,25 (5H, m) , 3,8 (2H, m) , 4,10 (1H, m) , 7,20 (2H, m) en 7,80 (1H, m) ; LRMS 10 (APCI) 256 (100%) [MH+]; HRMS CX3H15F2O2 [MH+], berekend: 256,1144, gevonden: 256,1142.
Bereiding 18
Methyl(3S*,4R*)-4-(2,4-difluorfenyl)-l-ethylpyrrolidine-3-15 carboxylaat
F
k 20
Aan een geroerde oplossing van methyl(3S,4R)-4-(2, 4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat volgens bereiding 19 (10,5 g, 43 mmol) in tetrahydrofuran (215 ml) werd bij kamertemperatuur onder droge stikstof joodethaan (3,8 ml, 25 48 mmol) en N,N-diisopropylethylamine (8,3 ml, 48 mmol) in enkelvoudige porties toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 72 uur bij kamertemperatuur onder droge stikstof geroerd, vervolgens door middel van het toevoegen van water (200 ml) afgeschrikt en met ethylacetaat geëx-30 traheerd (2 x 250 ml) . De samengevoegde organische lagen werden gedroogd (magnesiumsulfaat), gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd door middel van flashchromatografie gezuiverd, waarbij met een mengsel van pentaan en ethylacetaat (2:1) met een toenemende polari-35 teit tot 1:1 werd geëlueerd. Dit verschafte de titelverbinding als een heldere olie (7,9 g, 68%).
1028193 181 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δΗ 1,15 (3H, m) , 2,45 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,65 (1H, m) , 2,95 (3H, m) , 3,15 (1H, m), 3,65 (3H, s), 3,85 (1H, m) , 6,80 (2H, m) en 7,40 (1H, m) ; LRMS (APCI) 270 (100%) [MH+] .
5
Bereiding 19
Methyl(3S*,4R*)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat io QXrXff H '
Aan een suspensie vari methyl(3S,4R)-l-benzyl-4-(2,4-15 difluorfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat volgens bereiding 20 (15 g, 45 mmol) in ethanol (225 ml) werd bij kamertemperatuur onder droge stikstof 10% palladium op koolstof (Degussa) (1,5 g) toegevoegd, en het reactiemengsel werd onder 50 psi waterstofdruk gebracht en gedurende de nacht 20 op 40°C verwarmd. Nadat tot kamertemperatuur was af gekoeld, werd het reactiemengsel door celiet® gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de titelverbinding als een oranje olie werd verkregen (10,8 g, 98%).
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ 2,85 (1H, m) , 3,15 (1H, m) , 3,30 = 25 (2H, m), 3,45 (1H, m) , 3,65 (4H, m), 6,80 (2H, m) en 7,20 (1H, m); LRMS (APCI) 242 (100%) [MH+]; HRMS Ci2HnF202 [MH+] berekend: 242,0987, gevonden: 242,0986.
Bereiding 20 30 Methyl(3S*,4R*)-l-benzyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat
I*^n^ F
35 Vj) 1028193 182
Een oplossing van trifluorazijnzuur (2,42 ml, 31,5 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd bij 0-5°C aan een geroerde oplossing van N-benzyl-N-(methoxymethyl)trimethyl-silylamine (45,1 g, 190 mmol) en methyl(2E)-3-(2, 4-5 difluorfenyl)acrylaat (volgens bereiding 3) (25,1 g, 126 mmol) in dichloormethaan (100 ml) toegevoegd. Nadat gedurende de nacht bij kamertemperatuur was geroerd, werd de organische oplossing met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat en vervolgens met een zoutoplossing ge-10 wassen. De resulterende organische oplossing werd boven watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltréerd en vervolgens ingedampt. Het residu werd door middel van flashchro-matografie Over silicagel gezuiverd, waarbij met een mengsel van tolueen en tetrahydrofuran (11:1) werd geëlueerd, 15 waarbij de titelverbinding als een kleurloze olie werd verkregen (31,6 ml, 71%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δΗ 2,80 (1H, m), 3,05 (3H, m), 3,25 (1H, m) , 3,62 (3H, s) , 3,85 (1H, m) , 4,20 (2H, s), 6,55 (5H, m) , 6,80 (2H, m) en 7,40 (1H, m); LRMS (APCI) 332 20 (100%) [MH+] .
Bereiding 21 (4S)-4-Benzyl-3-[(2E)-3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-enoyl]-1,3-oxazolidine-2-on 25 X f
a^ÓLP
30 Oxalylchloride (19 ml, 216 mmol) in dichloormethaan (50 ml) werd gedurende 0,5 uur druppelsgewijs aan een met ijs gekoelde, geroerde suspensie van 2,4-difluorkaneelzuur (20,0 g, 108 mmol) in dichloormethaan (400 ml) en N,N-dimethylformamide (0,4 ml) toegevoegd (de ontstane gassen 35 van de reactie werden met een oplossing van geconcentreerd natriumhydroxide gereinigd). Zodra het toevoegen voltooid was, liet men het reactiemengsel tot kamertemperatuur op- 1028193 183 warmen en het reactiemengsel werd gedurende 18 uur bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens geconcentreerd en met dichloormethaan (2 x 50 ml) azeotroop gedestilleerd. Het resulterende zuurchlo-5 ride werd opnieuw in dichloormethaan (50 ml) opgelost en deze oplossing werd gedurende 30 min onder stikstof druppelsgewijs aan een krachtig geroerde suspensie van lithi-umchloride (23,0 g, 540 mmol), triethylamine (76 ml, 540 mol) en (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidon (18,3 g, 103 mmol) 10 in dichloormethaan (400 ml) toegevoegd. Zodra het toevoegen voltooid was, werd het reactiemengsel gedurende 2,5 uur bij kamertemperatuur onder stikstof geroerd. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan (200 ml) verdund en met een oplossing van 5% citroenzuur (500 ml) behandeld. 15 De organische laag werd vervolgens afgescheiden en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Filtratie en afdampen van het dichloormethaan verschafte het ruwe product als een oranje olie. Het ruwe materiaal werd opnieuw in dichloormethaan (100 ml) opgelost en de resulterende oplossing werd door 20 een prop silicagel geleid, waarbij met dichloormethaan werd geëlueerd. Het filtraat (1 1) werd ten slotte geconcentreerd, waarbij 30,8 g van het product als een witte vaste stof werd verkregen.
MS m/z (APCI+) : 344 [MH+]; XH NMR (CDC13, 400 MHz) 8 2,85 25 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,68 (m, 5H), 7,68 (dd, 1H), 7,91 (d, 1H) en 8,01 (dd, 1H).
1028193 184
Bereiding 22a (4 S)-4-Benzyl-3-{[(3R,4S)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluor-fenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}—1,3-oxazolidine-2-on en Bereiding 22b 5 (4S)-4-Benzyl-3-{[(3S,4R)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluor- fenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-!,3-oxazolidine-2-on / ίο ÓX-f^
1 ΓΛ F Π F
° V ° V
Een geroerde oplossing van (S)-4-benzyl-3-[3-(2,4-15 difluorfenyl)acryloyl]oxazolidine-2-on volgens bereiding 21 (1,70 g, 4,95 inmol) en N-(methoxymethyl)-2-methyl-N- [(trimethylsilyl)methyl]propaan-2-amine volgens bereiding 4 (1,60 g, 5,94 mmol) in dichloormethaan (15 ml) werd met trifluorazijnzuur (0,075 ml, 1 mmol) behandeld. Het resul-20 terende mengsel werd gedurende 4,5 uur onder stikstof bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met dichloormethaan (50 ml) verdund en met een verzadigde oplossing van natriumbicarbonaat in water (50 ml) behandeld. De organische laag werd afgescheiden en de waterlaag werd 25 met dichloormethaan (50 ml) geëxtraheerd. De organische fracties werden samengevoegd en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Filtratie en indampen van het dichloormethaan verschafte het ruwe mengsel van diastereoisomeren.
Scheiding door middel van kolomchromatografie over silica-30 gel met pentaan : ethylacetaat = 80/20 - 10/90 v/v, gradi-entelutie, verschafte in de eerste plaats 0,74 g (1,67 mmol) (4S)-4-benzyl-3-{[(3R,4S)-l-tert-butyl-4-(2,4— difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-1,3-oxazolidine-2-on als een kleurloze olie en vervolgens 0,82 g (1,85 mmol) 35 (4S)-4-benzyl-3-{[(3S,4R)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluor fenyl )pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-1,3-oxazolidine-2-on als een witte vaste stof.
1028193 185 (4 S)-4-benzyl-3-{[(3R,4S)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluor-fenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-1,3-oxazolidine-2-on MS m/z (APCI+) : 443 [MH+] ; XH NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,12 (s, 9H), 2,77 (dd, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,25 (dd, 1H), 3,17-3,47 5 (m, 1H), 4,15 (m, 3H) , 4,65 (m, 1H) , 6,74 (t, 1H) , 6,82 (t, 1H) en 7,17-7,42 (m, 6H).
(4 S)-4-benzyl-3-{[(3S,4R)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluor- i fenyl)pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-1,3-oxazolidine-2-on MS m/z (APCI+) : 443 [MH+] ; *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,12 (s, 10 9H), 2,72 (dd, 1H) , 2,83 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 3,36 (t, 1H), 4,14 (m, 3H), 4,29 (m> 1H), 4,67 (m, 1H) , 6,77 (t, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,08 (m, 2H), 7,24 (m, 3H) en 7,43 (m, 1H) .
De relatieve en absolute sterèochemie van (4 S)— 4 — 15 bénzyl-3-{[(3S,4R)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrro-lidine-3-yl]carbonyl}-1,3-oxazolidine-2-on werd bepaald door middel van röntgenanalyse van kristallen die uit ethylacetaat / pentaan werden verkregen.
20 Bereiding 23 (4S)-4-Benzyl-3-[(2E)-3-(4-chloorfenyl)prop-2-enoyl]-1,3-oxazolidine-2-on •ifccx 25
Een oplossing van oxalylchloride (10,82 ml, 124 mmol) in dichloormethaan (50 ml) werd druppelsgewijs aan een ge-30 koelde oplossing van (2E)-3-(4-chloorfenyl)acrylzuur (11,33 g, 62,0 mmol) in dichloormethaan (110 ml) en N,N-dimethylformamide (0,4 μΐ, 0,01 mmol) toegevoegd. Nadat het rèactiemengsel gedurende 24 uur was geroerd, werd de oplossing druppelsgewijs aan een gekoelde oplossing van 35 (4 S)-4-benzyl-l,3-oxazolidine-2-on (9,49 g, 53,6 mmol), triethylamine (39,2 ml, 282 mmol) en lithiumchloride (11,95 g, 282 mmol) in dichloormethaan (110 ml) toege- 1028193 i 186 voegd. Het reactiemengsel werd langzaam tot kamertemperatuur opgewarmd, gedurende 2 uur geroerd en vervolgens werd water (50 ml) toegevoegd. Het mengsel werd met dichloor-methaan (100 ml) verdund en een oplossing van 5% citroen-5 zuur (2 x 150 ml) werd toegevoegd. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd boven magnesiümsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Zuivering door middel van kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van dichloormethean als eluens ver-10 schafte het gewenste product als een witte vaste stóf (14,6 g, 74%) .
XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,86 (dd, 1H), 3,37 (dd, 1H) , 4,23 (m, 2H), 4,81 (m, 1H), 7,21-7,41 (m, 7H), 7,57 (d, 2H) en 7,87 (2xd, 2H).
15 LRMS (APCI) 342 [MH+] .
Bereiding 24 (4S)-4-Benzyl-3-{[(3S,4R)-l-benzyl-4-(4-chloorfenyl)pyrro-lidine-3-yl3 carbonyl}-1,3-oxazolidine-2-on 20 0 ° r*#rVcl ΑγΛί 7
O
25
Aan een gekoelde oplossing van (4S)-4-benzyl-3-[(2E)-3- (4-chloorfenyl)prop-2-enoyl]-1,3-oxazolidine-2-on volgens bereiding 23 (5 g, 14,62 mmol) en N-benzyl-l-methoxy-N-[(trimethylsilyl)methyl]methaanamine (5,24 ml, 20,47 30 mmol) in dichloormethaan (50 ml) werd trifluorazijnzuur (60 μΐ, 0,73 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 20 min bij 0°C geroerd en vervolgens tot kamertemperatuur opgewarmd en gedurende 24 uur geroerd. Een oplossing van natriumbicarbonaat (80 ml) werd toegevoegd en het 35 reactiemengsel werd gedurende 10 min geroerd; De fasen werden gescheiden en de organische fase werd boven magne-siumsulfaat gedroogd en=het oplosmiddel werd onder vacuüm 1028193 187 verwijderd, waarbij een gele olie werd verkregen. Zuivering door middel van kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van ethylacetaat : pentaan (10:50 - 50:50) als eluens verschafte het gewenste product (dat het 5 als tweede eluerende diastereomeer is) als een witte, kristallijne, vaste stof (733 mg, 11%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) 5 2,63-2,82 (m, 3H), 3,09-3,25 (m, 3H) , 3,67 (dd, 2H) , 3, 98-4,28 (m, 4Hj, 4,65 (m, 1H), 7,03 (m, 2H) en 7,17-7,39 (m, 12H).
10 LRMS (APCI) 475 [MH+] .
Bereiding 25
Methyl(3S,4R)-l-benzyl-4-(4-chloorfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat 15 n ^ α
\ J fY
''n cy 20
Aan een geroerde oplossing van (4S)-4-benzyl~3-{ [ (3S, 4R) -l-benzyl-4- (4-chloorfenyl)pyrrolidine-3-yl] car-bonyl}-l,3-oxazolidihe-2-on volgens bereiding 24 (2,51 g, 5,28 mmol) en dimethylcarbonaat (2,22 ml, 26,4 mmol) in 25 dichloormethaan (40 ml) werd bij kamertemperatuur natrium-methoxide (1,42 g, 26,4 mmol) toegevoegd. Het reactiemeng-sel werd gedurende 24 uur geroerd en met dichloormethaan (50 ml) verdund. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd met water (2 x 40 ml) gewassen, boven mag-30 nesiumsulfaat gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd. De ruwe rest werd door middel van kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van ethylacetaat : pentaan (5:95 - 20:80) als eluens gezuiverd, waarbij het gewenste product als een kleurloze olie werd verkregen (1,61 g, 35 79%) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,67-3,17 (m, 5H) , 3,65 (s, 3H) , 3,53-3,75 (m, 3H) en 7,20-7,40 (m, 9H).
1028193 188 LRMS (APCI) 330 [MH+] .
Bereiding 26
Methyl(3S/4R)-4-(4-chloorfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat-5 hydrochloride
Hi0” Η ·Η° 10
Aan een oplossing van methyl(3S,4R)-l-benzyl-4-(4-chloorfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat volgens bereiding 25 (0,93 g, 2,8 inmol) in dichloormethaan (9 ml), die met een ijsbad was afgekoeld, werd 1-chloorethylchloorformiaat 15 (0,46 ml) toegevoegd. Men liet het reactiemengsel tot ka mertemperatuur opwarmen en het mengsel werd gedurende 48 uur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens tot 0°C afgekoeld en triethylamine (0> 43 ml, 3,1 mmol) werd toegevoegd, gevolgd door extra 1-chlooréthylchloorformiaat 20 (0,31 ml, 2,8 mmol). Het ijsbad wérd verwijderd en het re actiemengsel werd gedurende 1,5 uur bij kamertemperatuur geroerd voordat het mengsel met dichloormethaan werd verdund, met water (20 ml) en een oplossing van 5% citroenzuur in water (20 ml) werd gewassen en vervolgens boven 25 magnesiumsulfaat werd gedroogd en gefiltreerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de residuale olie werd gedurende 1 uur in methanol (20 ml) onder terugvloei-koeling gekookt. Het oplosmiddel werd vervolgens onder vacuüm verwijderd en het residu werd met diethylether getri-30 ' tureerd en gefiltreerd, waarbij het gewenste product als een witte vaste stof met een opbrengst van 0, 874 g werd verkregen.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) 8 3,64 (s, 3H), 3,31-3,83 (m, 6H) en 7,36 (s, 4H).
35 LRMS (APCI) 240 [MH+] .
102 8 1 93 189
Bereiding 27 tert-Butyl (2E) -3- (2., 4-difluorfenyl) prop-2-enoylcarbonaat i o 5 fXaf °-r
Aan een geroerde oplossing van (2E)-3-(2,4-difluorfenyl)aCrylzuur (42,0 g, 230 mmol) in watervrij te-trahydrofuran (400 ml) werd triethylamine (37,5 ml, 270 10 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd tot -70°C afgekoeld. Trimethylacetylchloride (30 ml, 250 mmol) werd gédurende 20 min druppelsgewijs toegevoegd en men liet de oplossing gedurende 1 uur tot kamertemperatuur opwarmen. Analyse door middel van dunne-laagchromatografie toonde 15 aan, dat het gewenste product was gevormd en dit product werd rechtstreeks bij de volgende stap gebruikt.
Bereiding 28 (4S)-4-Benzyl-3-[(2E)-3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-enoyl]-20 1,3-oxazolidine-2-on o^° 25 n-Butyllithium (2,5 M in hexaan) (100 ml, 250 mmol) werd bij 0°C druppelsgewijs aan een geroerde oplossing van (S)-(-)-4-benzyl-2-oxazolidinon (43,55 g, 250 mmol) in watervrij tetrahydrofuran (350 ml) toegevoegd. De resulte-30 rende oplossing werd gedurende 30 min bij -78°C afgekoeld en vervolgens bij -78°C doör middel van canules druppelsgewijs aan een geroerde oplossing van tert-butyl(2E)-3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-enoylcarbonaat, volgens bereiding 27, tóegevoegd. Men liet de resulterende suspensie tot 0°C 35 opwarmen en een oplossing van verzadigd ammoniumchloride (75 ml) werd toegevoegd, gevolgd door water (50 ml) . De fasen werden gescheiden en de waterlaag werd met ethylace- 1028193 190 taat (2 x 300 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij suspensie werd verkregen. Cyclohexaan (178,5 ml) en tert-5 butylmethylether (126 ml) werden aan de suspensie toegevoegd en het mengsel werd gedurende 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. De resulterende, witte, vaste stof werd door middel van filtratie verzameld en bij 40°C in een va-cuümoven gedroogd, waarbij het gewenste product werd ver-10 kregen (45,48 g, 61%).
lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,82 (dd, 1H) , 3,34 (dd, 1H), 4,20 (m, 2H), 4,77 (m* 1H), 6,84 (m, 1H) , 6,91 (t, 1H), 7,20-7,33 (m, 3H), 7,65 (m, 2H) en 7,96 (m, 3H).
15 Bereiding 29 (4S)-4-Benzyl-3-{[(3S,4R)-l-benzyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-!,3-oxazolidine-2-on σ’
Aan een geroerde oplossing van {4S)-4-benzyl-3-[(2E)-25 3-(2,4-difluorfenyl)prop-2-enoyl]-1,3-oxazolidine-2-on, volgens bereiding 28, (46,83 g, 140 mmol) in dichloorme- thaan (300 ml) werd bij kamertemperatuur N-methoxymethyl-N-(trimethylsilylmethyl)benzylamine (50,2 ml, 210 mmol) toegevóegd. De oplossing werd tot -12°C afgekoeld en een 30 oplossing van trifluorazijnzuur (1,05 ml) in dichloorme-thaan (10 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het reactie-mengsel werd tot kamertemperatuur opgewarmd en gedurende 24 uur geroerd en vervolgens werd een oplossing van verzadigd natriumbicarbonaat (180 ml) toegevoegd. De organische 35 extracten werden samengevoegd, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuivering van het residu 1028193 191 door middel van kolomchromatografie onder gebruikmaking van tolueen : methyl-tert-butylether (12:1) gevolgd door dichloormethaan : methyl-tert-butylether (19:1) als het eluens verschafte de titelverbinding (dat het als tweede 5 eluerende diastereomeer is), opbrengst 63,0 g (49%).
XH NMR (400 MHz, CDCI3) 5 2,75 (m, 3H) , 3,12 (t, 1H) , 3,24 (m, 2H) , 3,70 (q, 2H) , 4,13 (m, 2H) , 4,27 (q, 1H) , 4,33 (m, 1H), 4,67 (m, 1H) , 6,57 (m, 1H) , 6,84 (t, 1H), 7,13 (m, 2H), 7,16 (m, 1H) en 7,24-7,41 (m, 8H).
10
Bereiding 30
Methyl (3S,4R)-l-benzyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat o" 20
Samariumtriflaat (6,32 g, 10 mmol) werd bij kamertemperatuur aan een geroerde oplossing van (4R)-4-benzyl-3-{[(3S,4R)-l-benzyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-yl]-25 carbonyl}-1,3-oxazolidine-2-on, volgens bereiding 29, (63 g, 130 mmol) in methanol (350 ml) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd gedurende 24 uur geroerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Dichloormethaan (290 ml) werd toegevoegd, gevolgd door een oplossing van verzadigd 30 natriumbicarbonaat (140 ml) en het mengsel werd gedurende 15 min geroerd. Het resulterende neerslag werd gefiltreerd en met dichloormethaan (250 ml) en water (25 ml) gewassen. De fasen werden gescheiden en de waterlaag werd met dichloormethaan (2 x 40 ml) geëxtrahéerd. De organische 35 extracten werden samengevoegd, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Het residu werd in warm 1028193 192 cyclohexaan (300 ml) gesuspendeerd en geschud tot de vorming van een vaste stof optrad. Men liet het mengsel gedurende 24 uur bij kamertemperatuur staan. De vaste stof werd gefiltreerd en met koud cyclohexaan (150 ml) gewas-5 sen. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de gewenste verbinding werd verkregen (38 g, 87%).
*H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2,67 (t, 1H) , 2,86 (m, 1H) , 2,93 (t, 1H), 3,04 (m, 2H), 3,64 (s, 3H) , 3,65 (t, 1H), 3,84 (m, 1H), 6,72 (m, 1H), 6,80 (t, 1H), 7,23 (m, 2H) en 7,29-10 7,38 (m, 5H).
[a] 25d = -38 (c= 0,5, MeOH) .
Bereiding 31
Methyl(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-15 carboxylaat
H
20
Palladiumhydroxide (20% op koolstof, 1 g) werd bij kamertemperatuur aan een oplossing van methyl(3S,4R)-1-benzyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat volgens bereiding 30 (10 g, 30 mmol) in ethanol (50 ml) toe-25 gevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur onder 50 psi gehydrogeneerd en vervolgens door Arbocel® gefiltreerd, waarbij met ethanol (50 ml) werd gewassen. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, waarbij de gewenste verbinding als een kleurloze olie werd verkregen (7,19 30 g, 98%).
lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,60 (s, 1H), 2,91 (t, 1H) , 3,08 (q, 1H), 3,31-3,44 (m, 1H), 3,50 (t, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 6,76 (m, 1H), 6,84 (m, 1H) en 7,20 (m, 1H).
LRMS (EI) 242 [MH+] .
35' | 1028193 193
Bereiding 32
Methyl(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-1-isopropylpyrrolidine-3-carboxylaat 5
V
10 Natriumtria,cetoxyboorhydride (1,32 g, 6,22 iranol) en azijnzuur (235 μΐ, 4,14 mmol) werden bij kamertemperatuur aan een oplossing van aceton (304 μΐ, 4,14 mmol) en methyl (3S, 4R)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat volgens bereiding 31 (1 g, 4,14 mmol) in dichloormethaan 15 (20 ml) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd geduren de 2 uur geroerd en met dichloormethaan (10 ml) verdund. Een oplossing van natriumbicarbonaat in water (2 x 20 ml) werd toegevoegd, gevolgd door een zoutoplossing (20 ml) . De fasen werden gescheiden, de organische fase werd boven 20 magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuivering van het residu door middel van kolom-chromatografie onder gebruikmaking van dichloormethaan : methanol (99:1 - 98:2) als eluens verschafte het gewenste 25 product (1,01 g, 86%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,10-1,13 (m, 6H) , 2,48 (m, 1H) , 2,72 (t, 1H), 3,00 (q, 1H) , 3,05-3,12 (m, 3H) , 3,65 (s, 3H) , 3,83 (q, 1H) , 6,73 (m, 1H) , 6,82 (t, 1H) en 7,37 (q, 1H) .
30 LRMS (APCI) 284 [MH+] .
1028193 194
Voorbeeld 33 (3S,4R)-4-(2, 4-Difluorfenyl)-l-isopropylpyrrolidine-3-carbonzuur -Λ 10 Lithiumhydroxide (171 mg, 7,14 mmol) werd bij kamer temperatuur aan een oplossing van methyl(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-l-isopropylpyrrolidine^3-carboxylaat volgens bereiding 32 (1,01 g, 3,59 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 3 uur 15 geroerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Het residu, werd in water (20 ml) opgelost en met ethylace-taat (2 x 20 ml) gewassen. De fasen werden géscheiden en de waterfase werd met een oplossing van 2 M waterstofchlo-ride in water (3,59 ml) aangezuurd en met ethylacetaat (20 20 ml) geëxtraheerd. De organische extracten werden samengevoegd, boven magnesiumsulfaat gedroogd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij het gewenste product als een schuim werd verkregen (686 mg, 71%).
lH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,42 (m, 6,H) , 3,31 (m, 3H) , 3,32 25 (m, 1H), 3,57 (m, 2H) , 3,91 (m, 1H) , 7,03 (t, 2H) en 7,55 (m, 1H) .
LRMS (EI) 270 [MH+] .
Bereiding 34 30 Methyl(2Z)-3-(2,4-difluorfenyl)acrylaat
Ti/
F
35 Aan een oplossing van 18-kroon-6 (30 g, 110 mmol) , bis(2,2,2-trifluorethyl)(methoxycarbonylmethyl)fosfonaat (6 ml, 28 mmol) in tetrahydrofuran werd bij -78°C kalium- ÏÜ28193.
195 hexamethyldisilazide (0,5 M in tolueen) (50 ml, 25 mmol) toegevoegd, gevolgd door 2,4-difluorbenzaldehyd (4 g, 28 mmol) . Het reactiemengsel werd gedurende 8 uur bij deze temperatuur geroerd en gedurende 2.4 uur langzaam tot ka-5 mertemperatuur opgewarmd. Het reactiemengsel werd vervolgens in een oplossing van verzadigd ammoniumchloride (200 ml) uitgegoten. De fasen werden gescheiden, de organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd 10 verkregen. Zuivering van het residu door middel van kolom-chromatografie onder gebruikmaking van pentaan : ethylace-taat (99:1 - 98:2) als eluens verschafte het gewenste product als een kleurloze olie (5,1 g, 91%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,70 (s, 3H) , 6,05 (d, 1H) , 6,80 15 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,97 (d, 1H) en 7,69 (q, 1H).
LRMS (APCI) 199 [MH+] .
Bereiding 35 (2Z)-3- (2,4-Difluorfenyl)acrylzuur 20 HCV° tjQr
F
Een oplossing van methyl(2 Z)-3-(2,4-difluorfenyl)-25 acrylaat volgens bereiding 34 (1,3 g, 6,56 mmol) en 1 M
lithiumhydroxide (314 mg, 13,1 mmol) in tetrahydrofuran (51 ml) werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur ge roerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het residu werd in water (10 ml) opgelost en ethylacetaat (20 30 ml) werd toegevoegd. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd onder gebruikmaking van een oplossing van 2 M waterstofchloride (3 ml) tot de pH-waarde 2 aangezuurd. De waterfase werd met diethylether (2 x 30 ml) geëxtraheerd. Deze organische extracten werden samengevoegd, boven mag-35 nesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd een onder vacuüm geconcentreerd, waarbij het gewenste product als een witte vaste stof werd verkregen (1,03 g, 86%).
93Ί 196 ΧΗ NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 6,09 (d, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,97 (d, 1H) en 7,66 (q, 1H).
Bereiding 36 5 (3R*,4R*)-l-tert-Butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3- carbonzuur A rf
F
10 xf'
Aan een geroerde oplossing van (2Z)-3-(2,4-difluorefenyl)-acrylzuur volgens bereiding 35 (400 mg, 2,17 mmol) en 15 trifluorazijnzuur (17 μΐ, 0,2 mmol) in dichloormethaan (1 ml) werd gedurende 30 min bij 0°C N-(methoxymethyl)-2-methyl-N-[(trimethylsilyl)methyl]propaan-2-amine volgens bereiding 23 (882 mg, 4,35 mmol) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd tot kamertemperatuur en gedurende 24 uur ge-20 roerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de gevormde witte rest werd met diethylether (5 ml) getritu-reerd en de vaste stof werd afgefiltreerd, waarbij het gewenste product werd verkregen (400 mg, 65%).
*H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,46 (s, 9H) , 3,31 (s, 1H) , 3,59 25 (m, 1H), 3,69 (m, 1H) , 3,78 (d, 1H) , 3,89 (t, 1H) , 3,97 (m, 1H), 6,93 (m, 2H) en 7,41 (m, 1H).
LCMS (APCI) = 284 [MH+] .
Bereiding 37 30 Methyl(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-l-methylpyrrolidine-3-carboxylaat
F
'°vH
35 \> 1028193 197
Aan een oplossing van methyl(3S,4R)-4-(2,4-difluor-fenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat volgens bereiding 31 (500 mg, 2,07 mmol) en formaldehyd (155 μΐ, 2,07 mmol) in dichloormethaan (20 ml) werd bij kamertemperatuur azijn-5 zuur (188 μΐ, 2,07 mmol) toegevoegd, gevolgd door natrium-triacetoxyboorhydride (659 mg, 3,11 mmol). Het reactie-mengsel werd gedurende 2 uur geboerd, met dichloormethaan (10 ml) verdund en met een oplossing van verzadigd natriumbicarbonaat (40 ml) verdeeld. De fasen werden gescheiden 10 en de organische fase werd met een zoutoplossing (20 ml) gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij het gewenste product als een kleurloze olie werd verkregen (288 mg, 54%).
:H NMR (400 MHz, CDC13) 5 2,41 (s, 3H) , 2,68 (t, 1H), 3,00 15 (m, 2H) , 3,01 (q, 1H) , 3,11 (m, 1H) , 3,65 (s, 3H) , 3,88 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 6,82 (t, 1H) en 7,37 (m, 1H).
LRMS: m/z APCI+ 256 [MH+] .
Bereiding 38 20 tert-Butyl(3R,4S)-3-(2,4-difluorfenyl)-4-{[(3R,4R,5S)-4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxy-3,5-dimethylpiperidine-l-yl]-carbonyl}pyrrolidine-l-carboxylaat
__F
25 hoV^nA
F
F O^O
4- 30 (3R,4S,5S)-4-(4-Fluorfenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4- ol volgens bereiding 41 (265 mg, 1,2 mmol), (3S,4R)-1- (tert-butöxycarbonyl)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carbonzuur volgens bereiding 53 (0,75 mg, 1,4 mmol) en triethylamine (0,48 ml, 3,6 mmol) werden aan dichloor-35 methaan (25 ml) toegevoegd. De geroerde suspensie werd onder stikstof afgekoeld en 1-propylfosfonzuur-cyclisch-anhydride (50% in ethylacetaat) (0,67 ml, 2 mmol) werd 1028193 198 druppelsgewijs toegevoegd. Na het voltooien van het toevoegen werd de resulterende homogene oplossing gedurende nog eens 6 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd met een oplossing van kaliumcarbonaat in water (3 x 5 20 ml) en 3% citroenzuur (3 x 50 ml) gewassen, vervolgens boven natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Het dichloormethaan werd vervolgens onder vacuüm verwijderd en de ruwe verbinding werd door middel van kolomchromatogra-fie (silicagel) gezuiverd, waarbij met ethylacetaat : pen-10 taan (10:90) - ethylacetaat : pentaan (40:80) met een gradiënt werd geëlueerd, waarbij het gewenste product als een witte vaste stof werd verkregen (529 mg).
*H NMR (CD30D, 10 mg/ml, 400 MHz) (rotameren), 0,21-0,58 (m, 6H) , 1,46 (s, 9H) , 0,81-1,97 (m, 2H), 2,68 (m, 1H) , 15 4,35 (m, 1H) , 2,93-3,91 (m, 7H) , 4,31 (m, 1H), 6,90-7,29 (m, 5H) en 7,38-7,85 (m, 2H) .
[a] 25d = -82,7 (c= 0,3, MeOH) ,
Bereiding 39 20 (3R,4S, 5S)-4-(3,4-Difluorfenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4- ol HO/ \
F Y NH
XrV
25 F - -
Een oplossing van 3,4-difluorbroombenzeen (4,45 g, 21 mmol) in diethylether (25 ml) werd onder stikstof tot -;78°C afgekoeld. n-Butyllithium (2,5 M in hexaan) (8,10 ml, 30 20 mmol) werd onder roeren druppelsgewijs toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan -65°C werd gehouden. Het mengsel werd gedurende 4 uur bij -78°C geroerd. (3R,5S)-1-Benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on volgens bereiding 14 (5,90 g, 20 mmol) in diethylether (25 ml) werd vervolgens 35 druppelsgewijs toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan -65°C werd gehouden. Een oplossing van verzadigd ammo-niümchloride (40 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd 1028193 _:_: _ ___.
199 gedurende 30 min geroerd. De etherlaag werd afgescheiden, met water (3 x 50 mij gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltrèerd en vervolgens drooggedampt. Het ruwe product werd in methanol (100 ml) opgelost en de oplossing 5 werd gedurende 18 uur bij 50 psi en 50°C boven 20% palladium op koolstof gehydrogeneerd. Het mengsel werd door ce-liet® gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Her-kristallisatie van het ruwe product uit acetonitril verschafte het gewenste product als een vaste stof (1,58 g, 10 24%).
*H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,60 (d, 6H) , 2,21 (m, 2H) , 3,10 (m, 4H) , 7,38 (d, 2H), 7,05-7,20 (m, 1H), 7,25 (m, 1H) en 7,30-7,50 (m, 1H) .
LRMS: m/z APCI+ 242 [MH +] .
15
Bereiding 40 (3R,4S,5S)-l-Benzyl-4-(4—fluorfenyl)-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol HO )—v 2 0 X 'm—.
Een oplossing van 4-fluorbroombenzeen (4,51 g, 0,024 25 mol) in diethylether (20 ml) werd onder stikstof tot -78°C afgekoeld. n-Butyllithium (8,40 ml, 21 mmol) (2,5 M in hexaan) werd onder roeren druppelsgewijs toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan -65°C werd gehouden. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij -78°C geroerd en vervol-30 gens liet men tot kamertemperatuur opwarmen. De resulterende oplossing van 4-fluorfenyllithium werd vervolgens bij -78°C druppelsgewijs aan een oplossing van (3R,5S)-1-benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on [volgens bereiding 14] (6 g, 19 mmol) in diethylether toegevoegd, waarbij de tem-35 peratuur lager dan -65°C werd gehouden. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij -78°C geroerd en vervolgens liet men tot kamertemperatuur opwarmen. Een oplossing van verzadigd 1028193 200 ammoniumchloride (40 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 min geroerd. De organische fase werd afgescheiden, met water (3 x 50 ml) gewassen, boven natrium-sulfaat gedroogd, gefiltreerd en vervolgens drooggedampt. 5 Het ruwe product werd zonder verdere zuivering gebruikt.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) 5 0,51 (d, 6H), 2,18 (m, 2H) , 2,39 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,58 (s, 1H), 3,65 (s, 2H) , 7,12 (m, 2H) en 7,35 (m, 7H).
LRMS (APCI) 314 [MH+J, 10
Bereiding 41 (3R,4S,5S)-4-(4-Fluorfenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol
Een oplossing van (3R,4S,5S)-l-benzyl-4-(4-fluor-fenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol volgens bereiding 40 20 (5,0 g, 16 mmol) in methanol (100 ml) werd gedurende 18 uur bij 50 psi en 50°C boven 20% palladium op koolstof (1,1 g) gehydrogeneerd. Het mengsel werd vervolgens door celiet® gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Herkristallisatie van het ruwe product uit acetonitril 25 verschafte het gewenste product als een vaste stof (3,81 9) · XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,54 (d, 6H) , 2,18 (ra, 2H), 2,85 (m, 4H), 7,05 (m, 2H) en 7,20-7,45 (m, 2H) .
LRMS (APCI) 224 [MH+] .
30
Bereiding 42 (3R, 5S) -1- (4r-Methoxybenzyl) -3, 5-dimethylpiperidine-4-on 35 V\ 0=< N-\
O
/ 1028193 201
Een oplossing van 1 M waterstof chloride (69 ml) werd aan een oplossing van dimethyl-2,4-dimethyl-3-oxopentaan-dionaat volgens bereiding 12 (69,6 g, 344 mmol) en 4- . methoxybenzylamine (44,81 ml, 344 mmol) in methanol (1,8 5 1) toegevoegd. Formaldehyd, een oplossing van 37% (56,8 ml, 760 mmol), werd toegevoegd. De oplossing werd gedurende 72 uur bij kamertemperatuur geroerd en vervolgens drooggedampt. De ruwe dimethylester van 1-(4-methoxy-benzyl)-3,5-dimethyl-4-oxo-piperidinedicarbonzuur (126,2 10 g) werd aan een oplossing van 1 M waterstof chloride (1735 ml) toegevoegd en het mengsel werd gedurende 24 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd tot 10°C afgekoeld en een oplossing van 20 gew.% natriumhydroxide in water (400 ml, 2,0 mol) werd langzaam toege-15 voegd. Het mengsel werd met dichloormethaan (4 x 400 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden drooggedampt, waarbij het ruwe product als een lichtbruine olie werd verkregen, het 1H-NMR-spectrum van het ruwe materiaal toonde aan dat een cis/trans-mengsel (6:1) werd 20 verkregen. Een gedeelte van het ruwe diastereomere mengsel (15 g) werd onder gebruikmaking van een geautomatiseerd chromatografisch zuiveringssysteem gezuiverd, waarbij een Redisep®-silicagelkolom met normale fase (330 g) werd gebruikt, debiet van het oplosmiddel 100 ml/min, waarbij ge-25 durende 35 min met een lineaire gradiënt van cyclohexaan / ethylacetaat 2-3% ethylacetaat werd geëlueerd, gedurende 10 min met een lineaire gradiënt van 3-14% ethylacetaat en de elutie werd met 14% ethylacetaat voltooid. Deze werkwijze verschafte het zuivere cis-isomeer als een vaalgele 30 olie die stolde bij het staan (10,2 g, 99%+ door middel van LCMS).
*H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,91 (d, 6H) , 2,02 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 3,18 (m, 2H) , 3,58 (s, 2H) , 3,95 (s, 3H) , 6,85 (d, 2H) en 7,25 (d, 2H).
35 LRMS (APCI) 248 [MH+] .
1028193 202
Bereiding 43 (3R, 4S, 5S)-4-(4-Chloorfenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol HO/—\
^ X NH
> ,ον
Een oplossing van 4-chloorjoodbenzeen (4,6 g, 25 inmol) in watervrije diethylether (200 ml) werd onder stikstof 10 tot -78°C afgekoeld. n-Butyllithium (2,5 M in hexaan) (15,2 ml, 20 mmol) werd druppelsgewijs toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan -65°C werd gehouden. Het mengsel werd gedurende 2 uur bij -78°C geroerd en met liet het mengsel tot kamertemperatuur opwarmen. De oplossing van 4-15 chloorfenyllithium werd vervolgens bij -78°C druppelsgewijs aan een oplossing van (3R,5S)-1-(4-methoxybenzyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-on volgens bereiding 42 (5,0 g, 20 mmol) in diethylether (25 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende nog eens 2 uur bij -78°C geroerd en vervol-20 gens liet men tot kamertemperatuur opwarmen. Het mengsel werd met een verzadigde oplossing van ammoniumchloride (50 ml) afgeschrikt. De organische fase werd afgescheiden, met water gewassen (3 x 50 ml), boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en vervolgens drooggedampt, waarbij het ruwe 25 tussenproduct werd verkregen. Dit ruwe tussenproduct werd in droog dichloormethaan (150 ml) opgelost, triethylamine (4,0 ml, 29 mmol) werd toegevoegd en de oplossing werd onder stikstof tot 0°C afgekoeld. 1-Chloorethylchloor-formiaat (3,21 ml, 30 mmol) werd druppelsgewijs aan de ge-30 roerde oplossing toegevoegd en na het voltooien van het toevoegen werd het mengsel gedurende nog eens 3 uur bij kamertemperatuur geroerd.
Het mengsel werd vervolgens met een oplossing van 10% ka-liumcarbonaat in water (3 x 25 ml) gewassen, boven natri-35 umsUlfaat gedroogd en drooggedampt. De ruwe rest werd gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling in methanol (150 ml) gekookt en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd.
1028193 203
Het residu werd in dichloormethaan (100 ml) opgelost, vast kaliumcarbonaat (5 g) werd toegevoegd en het heterogene mengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Het vaste kaliumcarbonaat werd afgefiltreerd en het; filtraat werd droog-5 gedampt. Het ruwe product werd vervolgens uit acetonitril geherkristalliseerd, waarbij het gewenste product als fijne witte naalden werd verkregen (3,90 g).
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,60 (m, 6H) , 2,25 (m, 2H) , 3,10 (m, 4H), 7,38 (d, 2H) en 7,55 (m, 4H).
10 LRMS (APCI) 240 [MH+] .
Bereiding 44 (3R,4S,5S)-4-(2,5-Difluorfenyl)-3,5-dimethyipiperidine-4-ol 15 f \ J HO )—\ 20 tert-Butyllithium (1,7 M in pentaan) (9,62 ml, 16,4 mmol) werd bij -78°C druppelsgewijs aan een geroerde oplossing van 2,6-diflüorbroombenzeen (3,0.g, 15,5 möl) toegevoegd.
De oplossing werd gedurende nog eens 3 uur bij -78°C geroerd. Een oplossing van (3R,5S)-l-benzyl-3,5-dimethyl-25 piperidine-4-on volgens bereiding 14 (2,16 g, 12 mmol) in diethylether (30 ml) werd vervolgens druppelsgewijs toege-voégd, waarbij de temperatuur lager dan -65°C werd gehouden. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij -78°C geroerd en vervolgens liet men gedurende de nacht tot kamertempera-30 tuur opwarmen. Een verzadigde oplossing van ammoniumchlo-ride (20 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 min geroerd. De organische fase werd met water (3 x 50 ml) gewassen en boven natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, het residu werd in 35 methanol (100 ml) opgelost en de oplossing werd gedurende 18 uur gehydrogeneerd (50 psi en 50°C boven 20% palladium op koolstof). Het mengsel werd door celiet® gefiltreerd en 1023193 204 het filtraat werd drooggedampt. Het ruwe product werd uit acetonitril geherkristalliseerd, waarbij het gewenste product (1,78 g) als fijne witte naalden werd verkregen.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) (rotamerenj δ 0,60 (d, 6H), 2,21 5 (m, 2H), 3,10 (m, 4H) , 7,38 (d, 2H), 7,05-7,20 (m, 1H), 7, 25 (m, 1H) en 7,31-7,50 (m, 1,20 H) .
LRMS (APCI) 242 [MH+] .
Bereiding 45 10 (3R,4S,5S)-4-(3-Fluorfenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3,5- dimethylpiperidine-4-ol
Fs--vHC0—^ 15 \> / n-BuLi (2,5 M in hexaan) (7,2 ml, 18 mmol) werd bij -78°C druppelsgewijs aan een geroerde oplossing van 3-20 fluorjoodbenzeen (1,91 g, 8,0 mmol) in watervrije diethyl-ether (10 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uur bij -78°C geroerd en (3R,5S)-1-(4-methoxybenzyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-on volgens bereiding 42 (1,85 g, 7,5 mmol) in diethylether (10 ml) werd vervolgens druppelsge-25 wijs toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan -60°C werd gehouden. Men liet het mengsel vervolgens tot kamertemperatuur opwarmen. Een oplossing van verzadigd ammoni-umchloride (25 ml) werd toegevoegd, het mengsel werd gedurende 30 min geroerd en de organische fase werd afgeschei-30 den. De organische fase werd met water (3 x 50 ml) gewassen en boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. Herkristallisa-tie uit ethylacetaat : cyclohexaan verschafte het gewenste product (2,88 g).
35 XH NMR (400 MHz, CD30D) δ 0,51 (d, 6H) , 2,18 (m, 2H), 2,35 (m, 2H) , 2,71 (m, 2H) , 3,58 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 7,12 (m, 3H) en 7,35 (m, 5H) .
1028193 205 LRMS (APCI) 344 [MH+] .
Bereiding 46 (3R,4S,5S)-4-(3-Fluorfenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol 5 \ F HO )—\
Een oplossing van (3R,4S,5S)-4-(3-fluorfenyl)-1-(4-10 methoxybenzyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol volgens bereiding 45 (2,5 g, 7,3 mmol) in methanol (25 ml) werd gedurende 18 uur gehydrogeneerd (50 psi en 50°C boven 20% palladium op koolstof). Het mengsel werd door celiet® gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt. Herkristallisa-15 . tie van het ruwe product uit acetonitril verschafte de ti-telverbinding (1,52 g) .
*Η NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,59 (d, 6H) , 2,10 (m, 2H), 2,85 (m, 5H), 6,95 (m, 1H) en 7,35 (m, 2H).
LRMS (APCI) 224 [MH+] .
20
Bereiding 47 (3R,4S,5S)-l-Benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-3,5-dimethyl-piperidine-4-ol
Ho ;—.
25 νΟ/-^"Υ-ν tert-Butyllithium (1,7 M in pentaan) (33,0 ml, 56 30 mmol) werd onder stikstof aan watervrije diethylether (20 ml) toëgevoegd en de oplossing werd tot -78°C afgekoeld. Een oplossing van 4-methoxyjoodbenzèen (6,89 g, 29 mmol) in watervrije diethylether (25 ml) werd druppelsgewijs aan de tert-butyllithiumoplossing toegevoegd, waarbij de tem-35 peratuur in het traject van -78°C tot -60°C werd gehouden. Na het voltooien van hét toevoegen, werd het mengsel gedurende nog eens 30 min bij -78°C geroerd en vervolgens liet 1028193 206 men het mengsel tot kamertemperatuur opwarmen. De resulterende 4-methoxyfenyllithiumoplossing werd vervolgens bij -78°C druppelsgewijs aan een oplossing van (3R,5S)-1-benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on .volgens bereiding 14 5 (4/0 g, 18 mmol) in watervrije diethylether (70 ml) toege voegd. Het mengsel werd gedurende 2 uur bij -78°C geroerd en vervolgens liet men tot kamertemperatuur opwarmen. Een oplossing van verzadigd ammoniumchloride (20 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 10 min geroerd. De organische laag werd afgescheiden, met water (3 x 100 ml) gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en drooggedampt, waarbij het ruwe product werd verkregen, dat uit cyclohexaan / ethylacetaat werd geherkristalli-seerd, waarbij het zuivere product werd verkregen (7,1 g). 15 *H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 0,51 (d, 6H) , 2,12 (m, 2H) , 2,25 (m, 2H) , 2,61 (m, 2H) , 3,58 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,85 (m, 3H) en 7,25 (m, 6H).
LRMS (APCI) 326 [MH+] .
20 Bereiding 48 (3R,4S,55)-4-(4-Methoxyfenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol 25
Een oplossing van (3R,4S,5S)-l-benzyl-4-(4-methoxy-fenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol (7,1 g, 21 mmol) volgens bereiding 47 in methanol (100 ml) werd gedurende 18 uur boven palladium op koolstof (1,0 g) (50 psi en 50°C) 30 gehydrogeneerd. Het mengsel werd door céliet® gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt, waarbij het ruwe product werd verkregen. Herkristallisatie uit acetonitril verschafte de gewenste verbinding (3,1 g) die zonder verdere zuivering rechtstreeks werd gebruikt.
35 XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,52 (d, 6H) , 2,00 (m, 2H) , 2,68 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 6,82 (d, 2H) en 7,20-7,60 (m, 2H). LRMS (APCI) 235 [ΜΗ*] .
J 2 8 1 9 3 ’ 207
Bereiding 49 (3R,4S,5S)-4-(2,4-Difluorfenyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol 5 F HoY—^
>_yNH
10 Een oplossing van 2,4-difluorbroombenzeen (4,51 g, 22 inmol) in diethylether (20 ml) werd onder stikstof tot -78°C afgekoeld. n-Butyllithium (2,5 M in hexaan) (8,40 ml, 21 mmol) werd onder roeren druppelsgewijs toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan -65°C werd gehouden. Het 15 mengsel werd gedurende 4 uur bij -78°C geroerd. (3R,5S)-1-Benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on volgens bereiding 14 (6,00 g, 19 mmol) in diethylether (25 ml) werd vervolgens druppelsgewijs toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan -65°C werd gehouden. Het mengsel werd gedurende 1 uur 20 bij -78°C geroerd en vervolgens liet men tot kamertemperatuur opwarmen. Een oplossing van verzadigd ammoniumchlori-de (40 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 min geroerd. De etherlaag werd afgescheiden, met water (3 x 50 ml) gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd, ge-25 filtreerd en vervolgens drooggedampt. Het product werd in methanol (100 ml) opgelost en de oplossing werd gedurende 18 uur gehydrogeneerd (50 psi en 50°C boven 20% palladium op koolstof). Het mengsel werd door celiet® gefiltreerd en het filtraat werd drooggedampt.
30 Herkristallisatie van het ruwe product uit acetonitril verschafte het gewenste product (1,78 g) als fijne witte naalden.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,60 (d, 6H) , 2,21 (m, 2H) , 3,10 (m, 4H), 7,38 (d, 2H), 7,05-7,20 (br, 1,00H), 7,25 (m, 1H) 35 en 7,31-7,50 (m, 1,20H).
LRMS (APCI) 242 [MH+] .
1028193 208
Bereiding 50 (3R,4S,5S)-l-Benzyl-3,5-dimethyl-4-pyridine-3-yl-piperidine-4-ol
5 O
SCr 10 Een afgekoelde oplossing van 3-broompyridine (2,4 ml, 25 mmol) in droge diethylether (2 ml) werd bij -78°C aan een oplossing van n-butyllithium (2,5 M in hexaan) (10 ml, 25 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Een oplossing van (3R,5S)-l-benzyl-3,5-15 dimethylpiperidine-4-on volgens bereiding 14 (5,42 mg, 25 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) werd bij -78°C toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd. Men liet het reactiemengsel tot -20°C opwarmen en een oplossing van verzadigd ammoniumchloride (10 ml) werd toege-20 voegd en het resulterende mengsel werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. De suspensie werd gefiltreerd én de vaste stof werd met diethylether (4 x 50 ml) gewassen. De vaste stof wérd opnieuw in dichloormethaan : methanol (90:10) opgelost, en de oplossing werd met een 25 zoutoplossing gewassen. De fasen werden gescheiden, de organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij het gewenste product werd verkregen (4,35 g, 61%).
*H NMR (400 MHz, CDC13) : 6= 0,56 (d, 6H) , 2, 07-2,43 (br, 30 4H), 2,79 (br, 2H), 3,63 (br, 2H), 7,25-7,46 (m, 5H), 7,65 (br, 1H), 7,84 (br, 1H), 8,47 (d, 1H) en 8,68 (br, 1H).
LRMS (APCI+) = 2 97 [MH+] .
1028193 209
Bereiding 51 (3R,4S,5S)-3/5-Dimethyl-4-pyridine-3-ylpiperidine-4-ol H° ^/—\ X nh
Een mengsel van (3R,4S,5S)-l-benzyl-3,5-dimethyl-4-pyridine-3-ylpiperidine-4-ol volgens bereiding 50 (3,0 g,
10,12 mmol) en 20 gew.% palladiumhydroxide op koolstof 10 (0,45 g) in ethanol (50 ml) werd gedurende 14 uur bij 40°C
en 40 psi gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd vervolgens door Arbocel® gefiltreerd, en het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij het gewenste product als een gebroken wit schuim met een opbrengst van 2,05 g werd 15 verkregen.
*H NMR (400 MHz, CDC13) : δ= 0,57 (d, 6H) , 2,12 (m, 2H) , 2,81 (t, 2H), 2,94 (m, 2H) , 7,27 (m, 1H) , 7,51-7,99 (br, 1H), 8,48 (d, 1H) en 8,67 (br, 1H).
LRMS (APCI+) = 207 [MH+] .
20
Bereiding 52 l-tert-Butyl-3-methyl(3S,4R)^4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-1,3-dicarboxylaat o^o * 30
Aan een oplossing van methyl(3S,4R)-l-benzyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carboxylaat volgens bereiding 30 (1,0 g, 3,01 mmol), 1-methylcyclohexa-l, 4-dieen (1,25 ml, 11,12 mmol) en di-tert-butyldicarbonaat (0,72 g, 3,31 35 mmol) in ethanol (10 ml) werd bij kamertemperatuur palladiumhydroxide op koolstof (0,1 g) toegevoegd. Het resulterende mengsel werd gedurende 4 uur onder terugvloeikoeling 1028193 210 gekookt, tot kamertemperatuur afgekoeld en door Arbocel® gefiltreerd. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen die over ethylacetaat (80 ml) en een oplossing van 10% citroenzuur 5 (5 ml) werd verdeeld. De fasen werden gescheiden en de or ganische laag werd met een zoutoplossing (60 ml) gewassen, boven magnesiümsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij het gewenste product als een kleurloze olie werd verkregen (940 mg).
10 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,40 (s, 9H) , 3,14-3,25 (m, 1H) , 3,25-3,40 (m, 1H), 3,48-3,59 (m, 4H), 3,68-3,89 (m, 3H), 6,71-6,82 (m, 2H) en 7,15(m, 1H).
LRMS (APCI) 242 [MH+ - BOC +1).
15 Bereiding 53 (3S,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-carbonzuur
JL0 Q F
25 Lithiumhydroxide (130 mg, 23,5 inmol) werd bij kamer temperatuur druppelsgewijs aan een geroerde oplossing van l-tert-butyl-3-methyl(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrroli-dine-1,3-dicarboxylaat volgens bereiding 52 (930 mg, 2,72 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) toegevoegd. Het reactie- 30 mengsel werd gedurende 48 uur geroerd, onder vacuüm geconcentreerd en met water (15 ml) verdund. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd met ethylacetaat (1 x 25 ml) geëxtraheerd. De waterlaag werd met een oplossing van 2 M waterstofchloride (2,7: ml) aangezuurd en verder met 35 ethylacetaat (2 x 40 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde . organische extracten werden boven magnesiümsulfaat gedroogd, gefiltreerd, onder vacuüm geconcentreerd en met 1028193 211 dichloorraethaan azeotroop gedestilleerd, waarbij het gewenste product werd verkregen (775 mg, 87%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) 6 1,45 (s, 9H) , 3,23-3,46 (m, 2H) , 3,56-3,65 (m, 1H), 3,74-3,93 (m, 3H-), 6,75-6,87 (m, 2H) en 5 7,20 (m, 1H) .
LRMS (APCI) 228 [MH“ - BOC + 1] LRMS (APCI") = 3,26 [M-l] . j
Bereiding 54 10 tert-Butyl(3R,4S)-3-(2,4-difluorfenyl)-4-{[(3R,4R,5S)-4-hydroxy-3,5-dimethyl-4-pyridine-2-ylpiperidine-l-yl]-carbonyl}pyrrolidine-l-carboxylaat
__F
15 _Λτ O r O F u Xk .
Een oplossing van (3R,4S,5S)-3,5-dimethyl-4-pyridine-20 2-ylpiperidine-4-ol volgens bereiding 74 (835 mg, 4 mmol), (3S,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrro-lidine^3-carbonzuur volgens bereiding 53 (1,32 g, 4 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide-hydrochloride (776 mg, 4 mmol) en 1-hydroxybenzotriazool-25 hydraat (62 mg, 0,4 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) werd gedurende 20 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en de ruwe rest werd over water (15 ml) en ethylacetaat (15 ml) verdeeld. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd met een 30 oplossing van verzadigd natriumbicarbonaat (15 ml) gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen . Zuivering van het residu door middel van kolomchroma-tografie onder gebruikmaking van ethylacetaat : pentaan 35 (10:90 - 40:60) als eluens verschafte het gewenste product als een wit schuim (380 mg, 43%).
10 2 8 1 9 3 212 XH NMR (400 MHz, CDCI3) (rotameren) δ 0,27-0,52 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 0,81-1,97 (m, 2H), 2,68 (m, 1H) , 2,93-3,24 (m, 2H), 3,38-4,14 (m, 7H), 4,41 (m, 1H) , 5,50 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,87-7,36 (m, 3H), 7,71 (m, 1H) en 8,47 (m, 5 1H) .
LRMS (APCI) 516 [MH+] .
Bereiding 55 tert-Butyl(3R,4S)-3-(2,4-difluorfenyl)-4-{[(3R,4R,5S)-4-10 hydroxy-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-l-yl]carbonyl)-pyfrolidine-l-carboxylaat
___.F
15 u r ΛΛ
Aan een oplossing van (3S,4R)-l-(tert-butoxycarbonyl)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carbonzuur volgens be-20 reiding 53 (1000 mg, 3 inmol), (3R,4S,5S)-3,5-dimethyl-4- fenylpiperidine-4-ol volgens bereiding 16 (522 mg, 2,54 mmol) en triethylamine (706 μΐ, 0,73 mmol) in ethylacetaat (10 ml) werd bij 0°C 1-propylfosfonzuur-cyclisch-anhydride (50% in ethylacetaat) (1,5 ml, 2,54 mmol) toegevoegd en de 25 resulterende oplossing werd gedurende 24 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat (70 ml) verdund en een oplossing van verzadigd kaliumcar-bonaat werd toegevoegd (2 x 50 ml) gevolgd door een oplossing van 10% citroenzuur (1 x 50 ml) . De fasen werden ge-30 scheiden en de organische fase werd met een zoutoplossing (1 x 50 ml) gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuivering van het residu door middel van kolomchromatografie onder gebruikmaking van ethylace-35 taat : pentaan (10:90 - 40:60) als eluens verschafte het gewenste product als een wit schuim (560 mg, 43%).
102 8 1 93 213 XH NMR (400 MHz, CDC13) (rotameren) δ 0,41-0,62 (m, 6H), 0,94-1,24 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,65-2,07 (m, 1H), 2,59- 3.02 (m, 1H), 3,15 (m, 1H) , 3,40-4,15 (m, 7H), 4,42 (d, 1H), 6,76-6,85 (m, 2H) en 7,16-7,41· (m, 6H) .
5 LRMS (APCI) 515 [MH+] .
Bereiding 56 : (3R,4S,5S)-l-Benzyl-4-isopropyl-3,5-dimethylpiperidine-4- ol
10 O
ηοΛ—/N
15 Aan een oplossing van (3R,5S)-l-benzyl-3,5-dimethyl- piperidine-4-on volgens bereiding 14 (500 mg, 2,3 mmol) werd isopropyllithium (0,7. M in pentaah) (3,6 ml, 2,53 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur bij -78°C geroerd en vervolgens langzaam tot 0°C opgewarmd 20 en gedurende nog eens 30 min bij deze temperatuur geroerd. Een oplossing van verzadigd ammoniumchloride (6 ml) werd vervolgens bij -10°C toegevoegd. Het reactiemengsel werd over ethylacetaat (6 ml) en water (6 ml) verdeeld. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd met ethylace-25 taat (6 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven magnësiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuivering van het residu door middel van kolomchromatógrafie onder gebruikma-30 king van dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak (100:0 - 99:1 - 96:4:0,4) als eluens verschafte het gewenste product (244 mg, 41%).
XH NMR (400 MHz, CDCI3) 6 0,82 (d, 6H) , 0,99 (d, 6H) , 1,88- 2.03 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 2,48 (m, 2H) , 3,45 (m, 2H) en 35 7,19-7,34 (m, 5H).
LRMS (APCI) 262 [MH+] en 244 [MH+-H20] .
1028193
Bereiding 57 (3R,4S,5S)-4-Isopropyl-3, 5-dimethylpiperidine-4-ol 214 uy. .
A ,NH
5
Een oplossing van (3R,4S,5S)-l-benzyl-4-isopropyl-3/5-dimethylpiperidine-4-ol volgens bereiding 56 (1,42 g, 5,44 inmol) en palladiumhydroxide óp koolstof (210 mg) in etha-10 nol (25 ml) werd gedurende 24 uur bij 40°C en 40 psi gehy-drogeneerd. Het reactiemengsel werd door Arbocel® gefiltreerd en met ethanol (25 ml) gewassen. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen die uit acetonitril werd geherkristalliseerd, 15 waarbij het gewenste product als bruine naalden werd verkregen (390 mg, 42%) .
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,83 (d, 6H) , 0,99 (d, 6H), 1,74 (m, 2H), 2,08 (m, 1H) en 2,64 (m, 4H).
LRMS (APCI) 172 [MH+] .
20
Bereiding 58 (3R,4S,5S)-l-Benzyl-3,5-dimethyl-4-propylpiperidine-4-ol 25 χν/ HQ \—f
Aan een geroerde oplossing van (3R,5S)-l-benzyl-3,5-dimethylpiperidine-4-on volgens bereiding 19 (1,0 g, 4,6 30 mmol) in tetrahydrofuran (7 ml) werd bij -78°C propylmag-nesiumchloride (2 M in diethylether) (7,5 ml, 15 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 uur geroerd en eert oplossing van verzadigd ammoniumchloride (20 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd langzaam tot ka-35 mertemperatuur opgewarmd. Het reactiemengsel werd met ethylacetaat (40 ml) verdund en de fasen werden gescheiden. De waterfase werd met ethylacetaat (1 x 40 ml) geëx- 102 8 1 93 215 traheerd en de organische extracten werden samengevoegd, boven magnêsiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuivering van het residu door middel van kolomchromatogra-5 fie onder gebruikmaking van dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak (98:2:0 - 95:5:0,5) als eluens verschafte : het gewenste product (790 mg, 66%). lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,80 (d, 6H) , 0,90 (t, 3H) , 1,20 (m, 2H) , 1,51 (m, 2H) , 1,87 (m, 2H) , 2,04 (m, 2H) , 2,54 10 (m, 2H), 3,47 (m, 2H) en 7,19-7,36 (m, 5H).
LRMS (APCI) 262 [MH+] en 244 [MH+-H20] .
Bereiding 59 (3R,4S,5S)-3,5-Dimethyl-4-propylpiperidine-4-ol 15 \ 20 Een oplossing van (3R,4S,5S)-l-benzyl-3,5-dimethyl-4- propylpiperidine-4-ol volgens bereiding 58 (780 mg, 3 mmol) en palladiumhydroxide (20% op koolstof, 130 mg) in ethanol (10 ml) werd gedurende 24 uur bij 40°C en 40 psi gèhydrogeneerd. Het reactiemengsel werd door Arbocel® ge-25 filtreerd en met ethanol (10 ml) gewassen. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij het gewenste product werd verkregen (504 mg, 98%).
*H NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 0,80 (d, 6H) , 0,91 (t, 3H) , 1,21 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,70 (m, 2H) en 2,70 (m, 5H).
30 LRMS (APCI) 172 [MH+] .
1028193 216
Bereiding 60 (3R, 4S, 5S) -l-Benzyl-4-cyclopropyl-3, 5-dimethylpiperidine-4-ol
5 HO >Λ P
_*X N-7
Aan een geroerde oplossing van (3R,5S)-l-benzyl-3,5-10 dimethylpiperidine-4-on volgens bereiding 19 (1,0 g, 4,6 mmol) in tetrahydrofuran (8 ml) werd bij -7 8°C broom-(cyclopropyl)magnesium (0,5 M in tetrahydrofuran) (28 ml, 14 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd en een oplossing van verzadigd ammoniumchlori-15 de (40 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd langzaam tot kamertemperatuur opgewarmd. Het reactiemengsel werd met water (40 ml) verdund en de fasen werden gescheiden. De waterfase werd met ethylacetaat (2 x 60 ml) geëxtraheerd en de organische extracten werden samengevoegd, bo-20 ven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuivering van het residu door middel van kolomchromatografie onder gebruikmaking van dichloormethaan : methanol (100:0 - 96:4) als eigens verschafte het gewenste product als een 25 kleurloze vloeistof (780 mg, 65%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,35 (m, 4H) , 0,52 (m, 1H) , 0,90 (d, 6H), 1,95 (m, 4H), 2,56 (d, 2H), 3,50 (s, 2H) en 7,20-7,37 (m, 5H).
LRMS (APCI+) = 260 [MH+] en 242 [MH+-H20] .
30
Bereiding 61 (3R,4S,5S)-4-Cyclopropyl-3,5-dimethylpiperidine-4-ol 35 Hc0 \ vyj* 1028193 217
Een oplossing van (3R,4S,5S)-l-benzyl-4-cyclopropyl-3,5-dimethylpiperidine-4-ol volgens bereiding 60 (780 mg, 3 inmol) en palladiumhydroxide (20% op koolstof) (140 mg) in ethanol (10 ml) werd gedurende 24 uur bij 40°C en 40 5 psi gehydrogeneerd. Het reactiemengsel werd door Arbocel® gefiltreerd en met ethanol (10 ml) gewassen. Het filtraat werd onder vacuüm geconcentreerd, waarbij het gewenste product werd verkregen (480 mg, 94%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,35 (m, 4H) , 0,55 (m, 1H) , 0,92 10 (d, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,84 (m, 1H) en 2,65 (m, 4H).
LRMS (APCI+) = 170 [MH+] en 152 [MH+-H20] .
Bereiding 62 (3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-l-methylpyrrolidine-3-15 carbonzuur
i 0F
"V ’ i 20
Aan een oplossing van methyl(3S,4R)-4-(2,4-difluor-fenyl)-l-methylpyrrolidine-3-carboxylaat volgens bereiding 37 (800 mg, 3,13 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) werd bij kamertemperatuur lithiumhydroxide (150 mg, 6,27 mmol) toe-25 gevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 2 uur geroerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. De ruwe rest werd in water (20 ml) opgelost en met ethylacetaat (2 x 20 ml) verdeeld. De fasen werden gescheiden en de waterfase werd onder gebruikmaking van een oplossing van 2 M 30 waterstofchloride (3,13 ml) aangezuurd. De waterfase werd afgedampt en het residu werd met tolueen (6 x 20 ml) azeo-troop gedestilleerd, waarbij een olieachtige rest (1000 mg) werd verschaft die zonder verdere zuivering bij de erop volgende stap werd gebruikt.
35 *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 3,05 (s, 3H), 3,41 (m, 1H), 3,50-3,81 (m, 3H), 3,91 (m, 3H), 7,06 (m, 2H) en 7,62 (m, 1H). LRMS (APCI+) : 242 [MH+] .
1028193 218 LRMS (APCI~) : 240 (M-l) .
Bereiding 63 tert-Butyl(3R,4 S)-3-(2,4-difluorfenyl)-4-{[(3R,4R,5S)-4-5 (3/4-difluorfenyl)-4-hydroxy-3,5-dimethylpiperidine-l-yl]- carbonyl}pyrrolidine-l-carboxylaat « &
F F
Een oplossing van (3S,4R)-l-(tert-butoxycarbonyl)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carbonzuur volgens berei-15 ding 53 (160 mg, 0,49 mmol) en (3R, 4S, 5S)-4-(3,4-difluorfenyl) -3,5-dimethylpiperidine-4-ol volgens bereiding 39 (100 mg, 0,42 mmol), 1-propylfosfonzuur-cyclisch-anhydride (50% in ethylacetaat) (244 μΐ, 0,41 mmol) en triethylamine (120 μί, 0,82 mmol) in dichloormethaan (2 ml) werd gedu-20 rende 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactie-mengsel werd met dichloormethaan (20 ml) verdund en een oplossing van verzadigd kaliumcarbonaat (2 x 20 ml) werd toegevoegd. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd met een zoutoplossing (20 ml) gewassen, boven 25 magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij het gewenste product werd als een wit schuim verschaft (257 mg, 77%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) (rötameren) δ 0,44-0,61 (4 x d, 6H) , 1,47 (s, 9H) , 2,59 (t, 2H), 3,10 (m, 2H) , 3,51-3,91 30 (m, 6H), 4,44 (d, 2H), 6,82 (m, 2H), 6,90 (m, 1H) en 7,07- 7,15 (m, 3H).
LRMS (APCI+) : 551 (MH+) .
1028195 i 219
Bereiding 64 (3R, 4S, 5S) -l-Bénzyl-3,5-dimethyl-4- [4^- (trifluormethyl)-fenyl]piperidine-4-ol
c Ho../—'V
5
fULJ / Q
F
De titelvèrbinding werd uit (3R,5S)-l-benzyl-3,5-10 dimethylpiperidine-4-on, bereiding 14, en 4-broomtrifluor-methylbenzeen volgens een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke bij bereiding 40 is beschreven, met een opbrengst van 33% bereid, maar met dat verschil, dat de verbinding extra door middel van kolomchromatografie onder 15 gebruikmaking van pentaan : ethylacetaat (4:1) als eluens werd gézuiverd.
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,54 (d, 6H) , 1,58 (s, 1H) , 2,12 (t, 2H), 2,24 (m, 2H) , 2,71 (dd, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 7,27-7,36 (m, 7H) en 7,59 (d, 2H).
20 LRMS (APCI) 364 [MH +] .
Bereiding 65 (3R,4S,5S)-3,5-Dimethyl-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-piperidine-4-ol 25 χ HO /—\
F
30 Een mengsel van (3R,4S,5S)-l-benzyl-3,5-dimethyl-4-[4- (trifluormethyl)fenyl]piperidine-4-ol volgens bereiding 64 (527 mg, 1,45 mmol) , 20% palladium op koolstof (65 mg) en dihydrotolueen (570 μΐ, 5,4 mmol) in ethanol (10 ml) werd gedurende 3 uur onder terugvloeikoeling gekookt.
35 Het reactiemengsel werd door Arbocel® gefiltreerd en met ethanol (100 ml) gewassen. Het oplosmiddel werd onder va-
102 8 1 93 J
220 cuüm verwijderd* waarbij de gewenste verbinding als een bruin schuim werd verkregen (501 mg, 87%).
XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,53 (d, 6H) , 1,74 (s, 2H), 2,07 (m, 2H), 2,73 (t, 2H), 2,91 (dd, 2H) en 7,26-7,70 (m, 4H).
5 LRMS (APCI) 274 [MH+] .
Bereiding 66 tert-Butyl(3R,4S)-3-(2,4-difluorfenyl)-4-({(3R, 4R, 5S)-4-hydroxy-3,5-dimethyl-4-[4-(trifluormethyl)fenyl]-10 piperidine-l-yl)carbonyl)pyrrolidine-l-carboxylaat ^'
De titelverbinding werd uit (3S,4R)-1-(tert-butoxy-carbonyl)-4-(2,4-difluorfenyl)pyrrolidine-3-carbonzuur volgens bereiding 53 en (3R, 4S,5S)-3,5-dimethyl-4-[4-20 (trifluormethyl) fenyl] piperidine-4;-ol volgens bereiding 65, volgens een soortgelijke werkwijze als de werkwijze welke bij bereiding 38 is beschreven, met een opbrengst van'94% bereid.
*H NMR (400 MHz, CDCI3) (rotameren) δ 0, 43-0, 60 (m, 6H), 25 1,46 (s, 9H), 2,63 (m, 2H) , 3,14 (m, 2H) , 3,45-3,90 (m, 6H) , 4,44 (d, 2H) , 6,82 (m, 2H), 6,86 (m, 1H) , 7,16-7,32 (m, 2H) en 7,58 (m, 2H).
LRMS (EI) 583 [MH+] .
1028193 221
Bereiding 67 l-tert-Butyl-3-methyl(3S,4R)-4-(4-chloorfenyl)pyrrolidine-1,3-dicarboxylaat s v^ö’ ' o^o 4 10 Aan een oplossing van methyl(3S,4R)-4-(4-chloorfenyi)- pyrrolidine-3-carboxylaat-hydrochloride volgens bereiding 26 (870 mg, 2,8 mmol) en triethylamine (780 μΐ, 5,6 mmol) in dichloormethaan (5 ml) werd di-tert-butyldicarbonaat (610 mg, 2,8 mmol) in dichloormethaan (5 ml) toegevoegd. 15 Het reactiemengsel werd gedurende 20 uur geroerd en met ethylacetaat (50 ml) verdund. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd met een oplossing van 5% citroenzuur (3 x 20 ml) en een zoutoplossing (1 x 20 ml) gewassen. De organische fase' werd boven magnesiumsulfaat ge-20 droogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij het gewenste product als een kleurloze olie in kwantitatieve opbrengst werd verkregen.
ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,45 (s, 9H) , 3,07-3,25 (m, 2H) , 3,36 (m, 1), 3,58 (m, 1H) , 3,63 (s, 3H) , 3,85 (m, 2H), 25 7,17 (d, 2H) en 7,29 (d, 1H).
LRMS (APCI) 340 [MH+] en 240 [MH+-BOC+l] .
Bereiding 68 (3S,4R)-1-(tert-Butoxycarbonyl)-4-(4-chloorfehyl)-30 pyrrolidine-3-carbonzuur
33 X
4 1028193 222
Aan een oplossing van l-tert-butyl-3-^methyl (3S, 4R) -4-(4-chloorfenyl)pyrrolidine-l,3-dicarboxylaat volgens bereiding 67 (0,98 g, 2,88 inmol) in tetrahydrofuran (8 ml) werd bij kamertemperatuur lithiumhydroxide (0,21 g, 8,64 5 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijdèrd. De ruwe rest werd in water (8 ml) ' opgelost en een oplossing van 1 M waterstofchloride (8,65 ml) werd toegevoegd. De suspensie werd met dichloormethaan (2 x 40 ml) geëxtra-10 heerd en de organische fase werd boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd, waarbij het gewenste product als een witte vaste stof werd verkregen (75%).
*H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,45 (s, 9H) , 3,17 (m, 1H) , 3,36 15 (m, 1H), 3,61 (m, 2H) , 3,88 (m, 2H), 7,18 (d, 2H) en 7,29 (d, 2H).
LRMS (APCI) 226 [MH+-BÖC+1].
LRMS (APCI") =324 [M-l].
20 .Bereiding 69 tert-Butyl(3R,4S)-3-(4-chloorfenyl)-4-{[(3R,4R,5S)-4-hydroxy-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-l-yl]carbonyl}-pyrrolidine-l-carboxylaat 01 y-1 Ü ηο.ΓΛΛ /*** OV N 0-0 A* 30
Aan een oplossing Van (3S,4R)-1-(tert-butoxycarbonyl)-4-(4-chloorfenyl)pyrrolidine-3-carbonzüur volgens bereiding 68 (250 mg, 0,76 mmol), (3R,4S,5S)-3,5-dimethyl-4- fenylpiperidine-4-ol volgens bereiding 16 (190 mg, 0,91 35 mmol) en triethylamine (320 μΐ, 2,28 mol) in ethylacetaat (5ml) werd bij kamertemperatuur 1-propylfosfonzuur-cyclisch-anhydride (50% in ethylacetaat) (540 μΐ, 1,10 1028193 223 mmol) toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 24 uur geroerd, een oplossing van 1 M waterstofchloride (20 ml) werd toegevoegd en de oplossing werd 10 min geroerd. De fasen werden gescheiden en de organische fase werd met 5 ethylacetaat (3 ml) verdund en een oplossing van 1 M na triumhydroxide (6 ml) werd toegevoegd. De Organische fase werd afgescheiden, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, De ruwe rest werd door middel van kolomchromatografie onder 10 gebruikmaking van pentaan : ethylacetaat (90:10 - 50:50) als eluens gezuiverd, waarbij het gewenste product als een wit schuim werd verkregèn (370 mg, 95%).
*H NMR (400 MHz, CDC13) (rotameren) δ 0, 32-0,59 (m, 6H) , 1,46 (s, 9H) , 0, 64-2,05 (m, 2H) , 2,63 (m, 1H) , 2,79-3,15 15 (2xq, 1H), 3,30-4,01 (m, 7H) , 4,42 (m, 1H) en 7,16-7,40 (m, 9H) .
LRMS (APCI) 513 [MH+] en 457 [MH+-t-Bu+l] en 413 [MH+- BOC+1].
20 Bereiding 70 (3R,4S,5S)-4-(4-Broomfenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol ΗθΥ-\
25 ' Q
o / n-BuLi (2,5 M in hexaan) (7,89 ml, 195 mmol) werd bij 30 -78°C druppelsgewijs aan een oplossing van 1,4-dibroom- benzeen (4,9 g, 20 mmol) in diethylether (150 ml) toegevoegd. Het mengsel werd gedurende 3 uur geroerd en vervolgens liet men tot kamertemperatuur opwarmen. 1-(4-Methoxy-benzyl)-trans-3,5-dimethylpiperidine-4-on (5,0 g, 20 mmol) 35 in diethylether (25 ml) werd druppelsgewijs toegevoegd en het reactiemengsel werd gedurende nog eens 2 uur geroerd. Het mengsel werd met een oplossing van verzadigd ammonium- 1028193 224 chloride (50 ml) afgeschrikt en de fasen werden gescheiden. De organische fase werd met water (3 x 50 ml) gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, waarbij de ruwe 5 (3R,4S,5S)-4-(4-broomfenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3, 5- dimethylpiperidine-4-ol (7,9 g) werd verkregen, dié zonder verdere zuivering rechtstreeks werd gebruikt.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0,51 (d, 6H) , 2,18 (m, 2H) , 2,35 (m, 2H) , 2,71 (m, 2H), 3,58 (s, 2H) , 3,65 (s, 3H) , 7,12 10 (m, 3H) en 7,35 (m, 5H).
LRMS (APCI) = 404 [MH+] .
Bereiding 71 4-[(3R,4S,5S)-4-Hydroxy-l-(4-methoxybenzyl)-3,5-dimethyl-15 plperidine-4-yl]benzonitril HO/—\ jO'r~b HCT^ \=( ? 20
Een oplossing van (3R,4S,5S)-4-(4-broomfenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol volgens bereiding 70 (3,50 g, 8 mmol), kaliumcyanide (1,05 g, 16 mmol), 25 tris(trifenylfosfonio)palladaat(1-) (0, 462 g, 0,4 mmol) en koperjodide (1,52 g, 8 mmol) in acetonitril (30 ml) werd gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het mengsel werd tot kamertemperatuur afgekoeld, met ethylacetaat (30 ml) verdund en door celiet® gefiltreerd. Het filtraat 30 werd met water en een zoutoplossing gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd en gefiltreerd. Concentreren onder vacuüm verschafte de ruwe rest die door middel van kolom-chromatografie over silicagel onder gebruikmaking van ethylacetaat : hexaan (3:97 - 15:85) als eluens werd ge-35 zuiverd, waarbij de titelverbinding als een gele vaste stof werd verkregen (2,51 g).
10 2 8 1 9 S
225 *H NMR (400 MHz, CD3OD) 6 0,51 (d, 6H) , 2,25 (m, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 7,12 (m, 4H), 7,52 (d, 2H) en 8,10 (m, 2H).
LRMS (APCI) 351 [MH+] .
5
Bereiding 72 4-[(3R,4S,5S)-4-Hydroxy-3,5^dimethylpiperidine-4-yl]-benzonitril hoV-n
10 ✓"-'wK ,NH
Aan een oplossing van (3R,4S,5S)-4-(4-isocyaanfenyl)-15 1-(4-methoxybehzyl)-3,5-dimethylpiperidine-4-ol volgens bereiding 71 (2,50 g, 7,1 mmol) in dichloormethaan (50 ml) Werd bij -15°C triethylamine (2,0 ml, 14 mmol) toegevoegd. 1-Chloorethylchloorformiaat (1,50 ml, 14 mmol) werd druppelsgewijs aan de geroerde oplossing toegevoegd, waarbij 20 de temperatuur op -15ÖC werd gehouden en het mengsel werd gedurende 30 min geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, waarbij de ruwe rest werd verkregen die gedurende 3 uur in methanol (150 ml) onder terugvloeikoeling werd gekookt. Nadat het reactiemengsel tot kamertempera-25 tuur was afgekoeld, werd het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd en het residu werd in dichloormethaan (100 ml) opgelost. Kaliumcarbonaat (5 g) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 1 uur geroerd, vervolgens gefiltreerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. De ruwe 30 rest werd uit acetonitril geherkristalliseerd, waarbij de zuivere verbinding als fijne witte naalden werd verkregen (1/23 g).
*Η NMR (400 MHz, CD30D) δ 0,60 (d, 6H), 2,25 (m, 2H) , 3,1 (m, 4H), 7,62 (d, 2H) en 8,15 (d, 2H).
35 LRMS (APCI) = 232 [MH+] .
1028193 226
Bereiding 73 (3R,4S,5S)-l-Benzyl-3,5-dimethyl-4-pyridine-2-yl-piperidine-4-ol 5 Ho )—\ (f?
Een oplossing van 2-broompyridine (4,10 ml, 0,024 mol) 10 in diethylether (50 ml) werd onder stikstof tot -78°C afgekoeld. n-BuLi (2,5 M in hexaan) (10,10 ml, 25,3 inmol) werd onder roeren druppelsgewijs toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan -65°C werd gehouden. Het mengsel werd gedurende 3 uur bij -78°C geroerd. Een Oplossing van 15 (3R, 5S)-l-benzyl-3,5-dimethylpiperidinon volgens bereiding 14 (6,10 g, 28,0 mmol) in diethylether (50 ml) werd ver volgens druppelsgewijs toegevoegd, waarbij de temperatuur lager dan -65°C werd gehouden. Het mengsel werd gedurende 1 uur bij -78°C geroerd en vervolgens liet men tot kamer-20 temperatuur opwarmeni Een oplossing van verzadigd ammoni-umchloride (40 ml) werd toegevoegd en het mengsel werd gedurende 30 min geroerd. De etherlaag werd afgescheiden, met water (3 x 50 ml) gewassen, boven natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm geconcentreerd. Het 25 residp werd door middel van kolomchromatografie over sili-cagel gezuiverd, waarbij het gewenste product als een oranje olie met een opbrengst van 7,31 g werd verkregen.
XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ= 0,43 (d, 6H) , 2,09-2,30 (m, 4H) , 2,71 (d, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 5,48 (s, 1H) , 7,19 (m, 30 1H), 7,22-7,42 (m, 6H), 7,71 (t, 1H) en 8,48 (d, 1H).
LRMS (APCI+) = 297 [MH+] .
1028193 227
Bereiding 74 (3R,4S,5S)-3,5-Dimethyl-4-pyridine-2-ylpiperidine-4-ol
Een mengsel van (3R,4S,5S)-l-benzyl-3,5-dimethyl-4-pyridine-2-ylpiperidine-4-ol volgens bereiding 73 (3,0 g, 10,12 mmol) en palladiumhydroxide (20% op koolstof) (0,45 10 g) in ethanol (50 ml) werd gedurende 14 uur bij 40°C en 40 psi gehydrogeneerd. Men liet het reactiemengsel tot kamertemperatuur afkoelen en het reactiemengsel werd gedurende 5 uur onder 40 psi geroerd. Het reactiemengsel werd door Arbocel® gefiltreerd en het filtraat werd onder vacuüm ge-15 concentreerd, waarbij de ruwe rest werd verkregen. Zuivering door middel van kolomchromatografie over silicagel onder gebruikmaking van dichloormethaan : methanol : 0,88 ammoniak (97,5:2,5:0,25 - 90:10:1) als eluens verschafte het gewenste product (2,05 g, 99%).
20 *H NMR (400 MHz, CDC13) δ 0,43 (d, 6H) , 2,00 (m, 2H), 2,84 (m, 4H) , 5,50 (br, 1H) , 7,20 (m, 1H) , 7,33 (d, 1H) , 7,72 (t, 1H) en 8,49 (d, 1H).
LRMS (ESI+) = 207 [MH+] en 413 [2MH+] .
25
Bereiding 75 (3S,4R)-4-(2,4-Difluorfenyl)-l-ethylpyrrolidine-3-carbonzuur-hydrochloride
30 11 (TYF
ηο^-,'Ύ
V F
^ .HCI
Geconcentreerd zoutzuur in water (10 ml) werd aan me-35 thyl(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-l-ethylpyrrolidine-3- carboxylaat volgens bereiding 76 (500 mg, 1,85 mmol) toe-gevqegd en de resulterende oplossing werd gedurende 16 uur ¢028193 i 228 bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens onder vacuüm drooggedampt en het verkregen residu werd met tolueen (2 x 50 ml) azeotroóp gedestilleerd. Deze werkwijze verschafte de titelverbinding als een gebroken 5 wit schuim met een opbrengst van 500 mg.
XH NMR (400 MHz, CD3OD) : δ 1,10 (t, 3H) , 2,51-2,62 (m, 2H) , 2,69 (t, 1H) , 2,86 (t, 1H) , 3,05 (t, 1H), 3,10-3,13 (m, 2H), 3,92 (q, 1H), 6,80-6,86 (m, 2H) en 7,45 (q, 1H).
LRMS (APCI) = 256 [MH+] .
10
Bereiding 76
Methyl(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-l-ethylpyrrolidine-3-carboxylaat 15 o'V-Ar 'ΎΥ
Een mengsel van methyl(3S,4R)-4-(2,4-difluorfenyl)-20 pyrrolidine-3-carboxylaat volgens bereiding 31 (500 mg, 2,07 mmol), ethyltosylaat (519 mg, 2,59 mmol) en kalium-carbonaat (573 mg, 4,15 mmol) werden gedurende 16 uur onder stikstof bij 70°C in acetonitril verwarmd. Het reac-tiemêngsel werd vervolgens tot kamertemperatuur afgekoeld 25 en onder vacuüm geconcentreerd. Het residu werd in ' dichloormethaan (30 ml) opgelost en met een verzadigde op lossing van natriumbicarbonaat in water (30 ml) verdeeld. De organische laag werd vervolgens met een zoutoplossing (20 ml) gewassen, boven magnesiumsulfaat gedroogd, gefil-30 treerd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd. De bovenstaande werkwijze werd in duplo uitgevoerd. De ruwe producten uit de twee reacties werden vervolgens samengevoegd en door middel van kolomchromatografie over silica-gel gezuiverd, waarbij met dichloormethaan : methanol 35 (99:1) werd geëlueerd, waarbij de titelverbinding als een vaalgele olie met een opbrengst van 968 mg werd verkregen.
1328193 229 XH NMR (400 MHz, CDCI3) : δ 1,14 (t, 3H) , 2,55-2,62 (m, 1H) , 2,63-2,68 (m, 1H) , 2,70-2,73 (m, 1H) , 2,95-3,05 (m, 2H) , 3,11 (t, 1H), 3,69 (s, 3H) , 3,89 (q, 1H) , 6,76 (t, 1H) , 6,83 (t, 1H) en 7,37 (q, 1H).
5 LRMS (EI) = 27 0 [MH+] .
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm worden de verbindingen en tussenproducten volgens de onderhavige uitvinding en vooral de verbindingen en tussenproducten die 10 hierboven zijn toegelicht in zuivere geïsoleerde vorm beschikbaar gesteld. Zoals in dit document is gedefinieerd, betekent zuivere geïsoleerde vorm dat zulke verbindingen en/of tussenproducten nagenoeg vrij zijn van verbindingen met alternatieve stereospecifieke eigenschappen. Zoals in 15 dit document is gedefinieerd, betekent nagenoeg vrij dat ten minste 90%, bij voorkeur ten minste 92%, met meer voorkeur ten minste 95%, met nog meer voorkeur ten minste 98% en met de meeste voorkeur ten minste 99% van de verbinding in de gewenste stereospecifieke vorm aanwezig is.
20
Gegevens.
De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, waaronder de verbindingen volgens de voorbeelden 12, 20, 16, 48, 1, 5, 6, 22, 13, 9, 10, 50, 14, 17, 19, 53, 40, 25 15, 52, 51, 8, 33, 31, 34, 35, 36, 42, 44 en 47, zijn on derzocht en bleken een functionele sterkte van minder dan ongeveer 150 nM bij de MC4-receptor te bezitten, wanneer zij onderzocht werden met de bepalingsmethode zoals in ; voorschrift E is beschreven.
30 De ECso-gegevens van MCR1, MCR3, MCR4 en MCR5 voor ver bindingen volgens de uitvinding die zijn gegenereerd met de bepalingsmethoden die in de voorschriften A, B, C en D zijn beschreven, evenals hun relatieve selectiviteit voor MCR4 versus MCR3, MCR1 en MCR5 worden in tabel 5 geïllu-35 streerd.
1028193

Claims (53)

1. Verbinding met de algemene formule (I) -p λ 15 of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat, isomeer of prodrug daarvan, waarbij R1 uit - (Ci-Cö) alkyl, - (C2-C6) alkenyl, -(C2-C6)alkynyl, - (C3-C8) cycloalkyl, - (C5-C8) cycloalkenyl, -(Ci- |
20 C2) alkyl (C3-C8) cycloalkyl, aryl, - (C1-C2) alkylaryl, hetero cyclische groepen of - (C1-C2) alkylheterocyclische groepen wordt gekozen, waarbij elk van de bovenstaande R1-groepen eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit -(C1-C4)-25 alkyl, - (CH2)m(C3-C5) cycloalkyl, halogeen, -(CH2)mOR6, -CN, -C (O) OR6, - (CH2)mNR7S02R8, CF3, CH2CF3, OCF3 of 0CH2CF3 worden gekozen, waarbij m= 0, 1 of 2; R2 H, OH of OCH3 is; R3 uit H, - (Ci-C6) alkyl, - (02-0β) alkenyl, -(C2-C6)-30 alkynyl, - (C3-C8) cycloalkyl, - (Cs-C8) cycloalkenyl, - (Ci~ C2) alkyl (C3-C8) cycloalkyl, aryl, - (Ci-C2) alkylaryl, heterocyclische groepen of - (Ci-C2) alkylheterocyclische groepen wordt gekozen, waarbij elk van de laatste tien R3-groepen eventueel is 35 gesubstitueerd met een of meer groepen die uit -OH, — (Ci— C4) alkyl, - (CH2) n (C3-C5) cycloalkyl, halogeen, -CN, -(CH2)nOR6 of -(CH2)nNR7R8 worden gekozen, waarbij n= 0, 1 of 2; 1028193- R4 uit -H, - (C1-C4) alkyl, - (C2-C4) alkenyl, -(C2-C4)- alkynyl, - (CH2) p (C3-C5) cycloalkyl, - (CH2) p (C5) cycloalkenyl, halogeen, -(CH2)pOR6, - (CH2)PNR7R8, -CN, -C(0)R6, -C(0)0R6, -C(0)NR7R8, - (CH2)pNR7S02R8, CF3, CH2CF3, OCF3 of OCH2CF3 5 wordt gekozen, waarbij p= 0, 1 of 2; R5 uit - (C1-C4) alkyl, - (C2-C4) alkenyl, - (C2-C4) alkynyl, ~(CH2)p(C3-C5)cycloalkyl, - (CH2) p (C5) cycloalkenyl, halogeen, - (CH2) pOR6, - (CH2)pNR7R8, -CN, -C (O) R6, -C(0)0R6, -C(0)NR7R8, - (CH2) PNR7S02R8, CF3, CH2CF3, OCF3 of OCH2CF3 wordt gekozen, 10 waarbij p= 0, 1 of 2; of R4 en R5 tezamen een geanelleerde, 5- tot 7-ledige verzadigde of onverzadigde ring kunnen vormen; R6, R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar uit H, CH3 of CH2CH3 worden gekozen; 15 en waarbij de heterocyclische groepen van R1 en R3 on afhankelijk van elkaar worden gekozen uit 4- tot 10-ledige ringsystemen met maximaal 4 heteroatomen die onafhankelijk van elkaar uit O, N of S worden gekozen.
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij R1 uit -(Ci- Ce) alkyl, - (C3-C8) cycloalkyl, - (Ci-C2) alkyl (C3-C8) cyclo-alkyl, fenyl, -(Ci-C2)alkylaryl, heterocyclische groepen of - (Ci-C2)alkylheterocyclische groepen wordt gekozen en waarbij R1 eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen 25 die uit - (Ci-C4) alkyl, -(CH2)mOR6, - (CH2)m(C3-C5) cycloalkyl, halogeen, 0CH3, OCH2CH3, CN, CF3, CH2CF3, OCF3 of OCH2CF3 worden gekozen, waarbij m= 1 of 2, en waarbij, wanneer R1 een heterocyclische of een -(Ci-C2)alkylheterocyclische groep is, genoemde heterocyclische 30 groepen onafhankelijk van elkaar worden gekozen uit mono-cyclische 5- tot 6-ledige ringsystemen met maximaal 3 heteroatomen die onafhankelijk van elkaar uit O, N of S en combinaties daarvan worden gekozen.
3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, waarbij R1 uit - (Ci-C6) alkyl, - (C3-C8) cycloalkyl, - (Ci-C2) alkyl (C3-C8) cyclo- alkyl, fenyl, -(C1-C2)alkylaryl, heterocyclische groepen of - (Ci-C2)alkylheterocyclische groepen wordt gekozen, waarbij elk van de bovenstaande R1-groepen eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit -(Ci-5 C4) alkyl, halogeen, -(CH2)mOR6, CN, CF3 of OCF3 wordt geko zen, waarbij m= 1 of 2; R2 OH is; R3 uit -H, - (Ci-C6) alkyl, - (C3-Ce) cycloalkyl, -(C1-C2)- alkyl (C3-C8) cycloalkyl, aryl, - (C1-C2) alkylaryl, heterocy-10 clische groepen of -(C1-C2)alkylheterocyclische groepen wordt gekozen, waarbij elk van de laatste zeven R1-groepen eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit -OH, - (C1-C4) alkyl, - (CH2) n (C3-C5) cycloalkyl, halogeen, CN, 15 -(CH2)nOR6 of -(CH2)nNR7R8 worden gekozen, waarbij n= 0, 1 of 2,; R1 uit -H, - (C1-C4) alkyl, - (CH2)p (C3-C5) cycloalkyl, halogeen, - (CH2) POR6, -(CH2)PNR7R8, -CN, -C(0)R6, -C(0)0R6, -C(0)NR7R8, - (CH2)pNR7S02R8, CF3, CH2CF3, 0CF3 of OCH2CF wordt 20 gekozen, waarbij p= 0, 1 of 2; R2 uit - (C1-C4) alkyl, - (CH2)p (C3-C5) cycloalkyl, halogeen, - (CH2) POR6, (CH2)PNR7R8, CN, C(0)R6, C(0)0R6, CONR7R8, (CH2) pNR7 S02R8, CF3, CH2CF3, OCF3 of OCH2CF3 wordt gekozen, waarbij p= 0, 1 of 2;
25 R6, R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar uit H, CH3 of CH2CH3 worden gekozen; waarbij de heterocyclische groep van R3 wordt gekozen uit monocyclische 5- tot 6-ledige ringsystemen met maximaal 2 heteroatomen die onafhankelijk van elkaar uit O of 30 N en combinaties daarvan worden gekozen; en waarbij de heterocyclische groep van R1 wordt gekozen uit monocyclische 5- tot 6-ledige ringsystemen met maximaal 1 heteroatoom dat onafhankelijk uit O of N wordt gekozen. 35 Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, 2 waarbij R3 -H, - (C1-C6) alkyl, - (C3-Ce) cycloalkyl, — (Ci— C2) alkyl (C3-C8) cycloalkyl, - (C1-C2) alkylaryl of een heterocyclische groep is en waarbij elk van de laatste vijf R3-groepen eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit -OH, - (C1-C4) alkyl, ** (CH2) n (C3-C5) cycloalkyl, 5 halogeen, -CN of -(CH2)nOR6 worden gekozen, waarbij n= 0 of 1 is, en waarbij R6 H, CH3 of CH2CH3 is; en waarbij, wanneer R3 een heterocyclische groep is, genoemde heterocyclische groep wordt gekozen uit monocy-clische 5- tot 6-ledige ringsystemen met maximaal 2 hete-10 roatomen die onafhankelijk van elkaar uit O of N en combinaties daarvan worden gekozen.
5. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, waarbij R1 uit - (Ci-Cö) alkyl, - (C3-C8) cycloalkyl, fenyl of 15 heterocyclische groepen wordt gekozen en waarbij elk van de voorgaande R1-groepen eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit - (C1-C4) alkyl, halogeen, OR6 of CN worden gekozen; R2 -OH is;
20 R3 uit -H, - (C2-C6) alkyl, - (C3-C8) cycloalkyl, - (Ci- C2)alkyl)(C3-C8)cycloalkyl of heterocyclische groepen wordt gekozen en waarbij elk van de laatste vier R3-groepen eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit -OH, - (C1-C4) alkyl, - (CH2) n (C3-C5) cycloalkyl, halogeen, 25 -CN, -OR6 of -(CH2)nNR7R8 worden gekozen, waarbij n= 0, 1 of 2; R4 uit H, F of Cl wordt gekozen; R5 uit F of Cl wordt gekozen; R6, R7 en R8 elk onafhankelijk van elkaar uit H, CH3 of 30 CH2H3 worden gekozen; waarbij de heterocyclische groep van R3 wordt gekozen uit monocyclische 6-ledige ringsystemen met maximaal twee heteroatomen die onafhankelijk van elkaar uit O of N en combinaties daarvan worden gekozen; 35 en waarbij de heterocyclische groep van R1 wordt geko zen uit monocyclische 6-ledige ringsystemen met maximaal één heteroatoom dat onafhankelijk uit O of N wordt gekozen .
6. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, 5 waarbij de heterocyclische groep van R1, indien deze aanwezig is, een monocyclisch 6-ledig ringsysteem met 1 N-heteroatoom is.
7. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, 10 waarbij de heterocyclische groepen van R3, indien deze aanwezig zijn, een monocyclisch 6-ledig ringsysteem met maximaal 2 N-heteroatomen is.
8. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies 15 met de algemene formule (IA)
2 CH, R3 -*s ό IA 25 waarin R1, R2, R3, R4 en R5 zijn zoals hierboven is ge definieerd en waarbij de stereochemie van de groepen op de 3- en 4-plaats van de pyrrolidinering trans ten opzichte van elkaar is.
9. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies met de algemene formule (1B)
2 CH- R3
1. I I
5 R\ /n. ° X / · . " waarin R1, R2, R3, R4 en R5 zijn zoals hierboven is gedefinieerd en waarbij de stereochemie van de methylgroepen op de 3- en 5-plaats van de piperidinering cis ten opzich- 15 te van elkaar is.
10. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies met de algemene formule (1B), waarbij de stereochemie van de groepen op de 3- en 4-plaats van de pyrrolidinering 20 trans ten opzichte van elkaar is.
11. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies met de algemene formule (IC)
2 CH3 r3 25 Λ ΓΗ"4
0 X / 30 ^"R5 IC waarin R1, R2, R3, R4 en R5 zijn zoals hierboven is gedefinieerd en waarbij de stereochemie van de groepen op de 35 3- en 4-plaats van de pyrrolidinering trans ten opzichte van elkaar is, en waarbij de stereochemie van de methyl- groepen op de 3- en 5-plaats van de piperidinering cis ten opzichte van elkaar is.
12. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies 5 met de algemene formule (1D)
2 CH, R3
1 R ! 1 R\-Uk yl 3—(4 4 1° h3c-^ Y 3 V"VR o / ^ R5 ID 15 waarin R1, R2, R3, R4 en R5 zijn zoals hierboven is ge definieerd en waarbij de stereochemie van de methylgroepen op de 3- en 5-plaats van de piperidinering cis ten opzichte van elkaar is, en waarbij de Rx-groep op de 4-plaats trans ten opzichte van de methylgroepen op de 3- en 5- 20 plaats van de piperidinering staat en de R2-groep cis ten opzichte van de methylgroepen staat.
13. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies met de algemene formule (1D), waarbij de stereochemie van 25 de groepen op de 3- en 4-plaats van de pyrrolidinering trans ten opzichte van elkaar is.
14. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies met de algemene formule (IE) _2 ?h3 r3 5 /N H3C^-NyV^ „4 o 10 ^=R5 IE waarin R1, R2, R3, R4 en R5 zijn zoals hierboven is gedefinieerd èn waarbij de stereochemie van de groepen op de 15 3- en 4-plaats van de pyrrolidinering trans ten opzichte van elkaar is, en waarbij de stereochemie van de methyl-groepen op de 3- en 5-plaats van de piperidinering cis ten opzichte van elkaar is, en waarbij de Rx-groep op de 4-plaats trans ten opzichte van de methylgroepen op de 3- en 20 5-plaats van de piperidinering staat én de R2-groep cis ten opzichte van de methylgroepen staat.
15. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies met de algemene formule (1F) 25
2 CH, R3 . R 3 I fsj )-M R4 Η/^γϊΛ-/. 30. r\ IF R waarin R1, R2, R3, R4 en R5 zijn zoals hierboven is ge-35 definieerd en waarbij de stereochemie van de groepen op de 3- en 4-plaats van de pyrrolidinering trans ten opzichte van elkaar is, en waarbij de stereochemie van de methyl- groepen op de 3- en 5-plaats van de piperidinering cis ten opzichte van elkaar is, en waarbij de Rugroep op de 4-plaats trans ten opzichte van de methylgroepen op de 3- en 5-plaats van de piperidinering staat en de R2-groep cis 5 ten opzichte van de methylgroepen staat, en waarbij R4 en R5 op de 2- en 4-plaats van de fenylring zijn gebonden.
16. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, waarbij R1 uit - (C1-C4) alkyl, - (C3-C6) cycloalkyl, fenyl of 10 pyridyl wordt gekozen, waarbij R1 eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit CH3, CH2CH3, halogeen, OCH3, OCH2CH3, CN, CF3 of OCF3 worden gekozen.
17. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, 15 waarbij R1 uit n-propyl, i-propyl, n-butyl, methoxymethyl, cyclopropyl, cyclohexyl, fenyl, 3-fluorfenyl, 4- fluorfenyl, 4-chloorfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 2,β-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl, py-ridine-2-yl of pyridine-3-yl wordt gekozen. 20 1
18. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, waarbij R1 uit pyridine-2-yl, fenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 4-chloorfenyl, 4-methylfenyl, 4-methoxyfenyl, 2,6-difluorfenyl, 2,4-difluorfenyl of 3,4-difluorfenyl 25 wordt gekozen.
19. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, waarbij R3 -H, - (C2-C6) alkyl, - (C3-C6) cycloalkyl, -(C1-C2)- alkyl (C3-C8) cycloalkyl of een heterocyclische groep is, 30 waarbij elk van de laatste vier R3-groepen eventueel is gesubstitueerd met een of meer groepen die uit -OH, -(Ci-C4) alkyl of -OR6 worden gekozen, waarbij R6 -H, CH3 of CH2CH3 is en waarbij, wanneer R3 een heterocyclische groep is, genoemde heterocyclische groep een monocyclisch 6- 35 ledig ringsysteem met maximaal 2 N-heteroatomen is.
20. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, waarbij R3 uit waterstof, ethyl, i-propyl, n-propyl, n-butyl, t-butyl, i-butyl, 2-methoxyethyl, cyclopentyl, cy-clobutyl, cyclopentylmethyl, pyridine-2-yl, pyridine-3-yl, 5 pyridazine-3-yl, pyrazinyl, pyrimidine-5-yl, pyrimidine-2-yl, pyrimidine-4-yl of tetrahydropyran-4-yl wordt gekozen.
21. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, waarbij R4 uit H, F of Cl wordt gekozen en R5 uit F of Cl 10 wordt gekozen.
22. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, waarbij de fenylgroep met R4- en R5-substituenten een 2,4-gesubstitueerde fenylgroep waarin de R4- en Rs-groepen elk 15 onafhankelijk van elkaar uit F of Cl worden gekozen; of een 4-monogesubstitueerde fenylgroep waarin R4 H is en R5 F of Cl is, is.
23. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, 20 waarbij de fenylgroep met R4- en R5-substituenten uit 4- chloorfenyl of 2,4-difluorfenyl wordt gekozen.
24. Verbinding volgens een der conclusies 16-23 met de algemene formule (1F). 25
25. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies met de algemene formule (IC), waarbij: R1 fenyl, 3-fluorfenyl, 4-fluorfenyl, 2,6-difluorfenyl, 30 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl of pyridine-2-yl is; R2 OH is; R3 H is; R4 uit H of F wordt gekozen en R5 uit F of Cl wordt gekozen. 35
26. Verbinding volgens conclusie 25, die uit de verbindingen volgens de voorbeelden 12, 16, 24 en 48 of de farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of hydraten daarvan wordt gekozen.
27. Verbinding volgens een der conclusies 1-24 met de 5 algemene formule (IC), waarbij: R1 fenyl of pyridine-2-yl is; R2 OH is; R3 een heterocyclische groep is die uit pyridine-2-yl, 10 pyridine-3-yl, pyridazine-3-yl, pyrazinyl, pyrimidine-5-yl, pyrimidine-4-yl, pyrimidine-2-yl of tetrahydropyran-4-yl wordt gekozen; R4 en R5 beide F zijn.
28. Verbinding volgens conclusie 27, die uit de ver bindingen volgens de voorbeelden 31, 34, 35, 42 en 47 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of hydraten daarvan wordt gekozen.
29. Verbinding volgens een der conclusies 1-24 met de algemene formule (IC), waarbij: R1 fenyl, 4-fluorfenyl, 4-chloorfenyl, 3-fluorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3,4-difluorfenyl of pyridine-2-yl is;
25 R2 OH is; R3 t-Bu, i-Pr of Et is; R4 en R5 F zijn.
30. Verbinding volgens conclusie 29, die uit de ver- 30 bindingen volgens de voorbeelden 1, 5, 6, 8, 9, 10, 13, 15, 22, 40, 50, 51, 52 en 53 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of hydraten daarvan wordt gekozen.
31. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, 35 die uit de verbindingen volgens de voorbeelden 1, 5, 6, 8, 9, 10, 12, 13, 15, 16, 22, 24, 31, 34, 35, 40, 42, 47, 48, 50, 51, 52 en 53 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of hydraten daarvan wordt gekozen.
32. Verbinding volgens een der voorgaande conclusies, 5 die uit de verbindingen volgens de voorbeelden 1, 5, 9, 12, 13 en de farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten of hydraten daarvan wordt gekozen.
33. Verbinding volgens conclusie 1, die uit 10 (3R,4R,5S)-l-{[(3S, 4R)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)- pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-4-ol ook bekend als [l-tert-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)pyr-rolidine-3-yl]-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine-1-yl)methanon en de farmaceutisch aanvaardbare zure zou-15 ten, hydraten of solvaten daarvan wordt gekozen.
34. Verbinding volgens conclusie 1, die uit (3R,4R,5S)-l-{[(3 S,4R)-l-tert-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrrolidine-3-yl]carbonyl}-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidine- 20 4-ol-hydrochloride en [l-tert-butyl-4-(2,4-difluorfenyl)-pyrolidine-3-yl]-(4-hydroxy-3,5-dimethyl-4-fenylpiperidi-| ne-l-yl)methanon.HCl-zout wordt gekozen.
35. Werkwijze voor de bereiding van een verbinding met 25 formule I zoals hierboven is gedefinieerd in een der conclusies 1-34 door middel van een koppelingsreactie van de verbindingen (II) en (III) ” „o Ó H,eXï» ÏQJ II I» 35 waarin R1, R2, R3, R4 en R5 zijn zoals hierboven is gedefinieerd.
36. Farmaceutisch preparaat, omvattende een verbinding 5 met formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID) , (IE) of (IF) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of derivaat daarvan tezamen met een of meer farmaceutisch aanvaardbare hulpstoffen, verdunningsmiddelen of dragers.
37. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 36, om vattende een of meer extra therapeutische middelen.
38. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 36, waarbij het extra therapeutische middel een of meer van de 15 middelen is, die uit PDE5-remmers, NEP-remmers, selectieve D3- of D4-agonisten of-modulatoren, estrogeenreceptormodu-latoren en/of estrogeenagonisten en/of estrogeenantagonis-ten, testosteronvervangingsmiddelen, testosteron of een testosteronimplantaat, estrogeen, estrogeen en medroxypro-20 gesteron of medroxyprogesteronacetaat (MPA) of estrogeen en een middel voor methyltestosteronhormoonvervangingsthe-rapie wordt gekozen.
39. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 36, 25 waarbij het extra therapeutische middel een PDE5-remmer of een NEP-remmer is.
40. Verbinding met formule (I), (IA), (IB), (IC), (ID), (IE) of (IF) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, 30 solvaat of derivaat daarvan, of een farmaceutisch preparaat volgens een der conclusies 37-39, voor toepassing als een geneesmiddel.
41. Verbinding met formule (I), (IA), (IB), (IC), 35 (ID), (IE) of (IF) of een farmaceutisch aanvaardbaar zout, hydraat, solvaat of derivaat daarvan, of een farmaceutisch preparaat volgens een der conclusies 37-39, voor toepas-
NL1028193A 2004-02-04 2005-02-04 Farmaceutisch werkzame verbindingen. NL1028193C2 (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0402492 2004-02-04
GBGB0402492.3A GB0402492D0 (en) 2004-02-04 2004-02-04 Pharmaceutically active compounds
GB0412417A GB0412417D0 (en) 2004-06-03 2004-06-03 Pharmaceutically active compounds
GB0412417 2004-06-03
GB0425530A GB0425530D0 (en) 2004-11-19 2004-11-19 Pharmaceutically active compounds
GB0425530 2004-11-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NL1028193A1 NL1028193A1 (nl) 2005-08-08
NL1028193C2 true NL1028193C2 (nl) 2006-04-20

Family

ID=34864830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL1028193A NL1028193C2 (nl) 2004-02-04 2005-02-04 Farmaceutisch werkzame verbindingen.

Country Status (25)

Country Link
EP (1) EP1716135B1 (nl)
JP (1) JP4031814B2 (nl)
KR (1) KR100830763B1 (nl)
CN (1) CN1930146A (nl)
AP (1) AP2006003699A0 (nl)
AR (1) AR048232A1 (nl)
AT (1) ATE511507T1 (nl)
AU (1) AU2005213538A1 (nl)
BR (1) BRPI0507435A (nl)
CA (1) CA2555800C (nl)
CR (1) CR8545A (nl)
EA (1) EA011159B1 (nl)
EC (1) ECSP066751A (nl)
GB (1) GB0402492D0 (nl)
GE (1) GEP20084361B (nl)
IL (1) IL177004A0 (nl)
MA (1) MA28348A1 (nl)
NL (1) NL1028193C2 (nl)
NO (1) NO20063944L (nl)
PA (1) PA8623101A1 (nl)
PE (1) PE20050772A1 (nl)
TW (1) TWI300066B (nl)
UY (1) UY28737A1 (nl)
WO (1) WO2005077935A1 (nl)
ZA (1) ZA200606236B (nl)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009503050A (ja) * 2005-08-04 2009-01-29 ファイザー・リミテッド ピペリジノイル−ピロリジンおよびピペリジノイル−ピペリジン化合物
BRPI0616463A2 (pt) * 2005-09-29 2011-06-21 Merck & Co Inc composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
EP1940401B1 (en) * 2005-10-18 2012-07-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
JP5243274B2 (ja) * 2006-02-23 2013-07-24 ファイザー・リミテッド ４型メラノコルチン受容体アゴニストのピペリジノイルピロリジン
MX2008010899A (es) * 2006-02-23 2008-11-27 Pfizer Ltd Piperidinoilpirrolidinas agonistas del receptor de melanocortina tipo 4.
DK2176220T3 (da) 2007-08-07 2013-06-10 Takeda Pharmaceutical Pyrrolidin-2-on-derivater som androgenreceptormodulatorer.
UA99555C2 (en) 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
ES2841308T3 (es) * 2014-05-29 2021-07-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirrolidina novedoso y aplicación como agonista del receptor de melanocortina
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
PE20180690A1 (es) 2015-04-27 2018-04-23 Intercept Pharmaceuticals Inc Composiciones de acido obeticolico y metodos de uso
JP6693520B2 (ja) * 2015-08-04 2020-05-13 アステラス製薬株式会社 ピペラジン誘導体
CN112694436B (zh) * 2020-12-30 2022-07-08 济南周行医药科技有限公司 一种槟榔碱的合成方法
CN114211258B (zh) * 2021-11-04 2023-09-26 江阴市大久金属科技有限公司 高精密无缝钢管制备工艺

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2439149C (en) * 2001-02-28 2012-04-24 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
IL157253A0 (en) * 2001-02-28 2004-02-19 Merck & Co Inc Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
NO20063944L (no) 2006-10-31
GB0402492D0 (en) 2004-03-10
EP1716135B1 (en) 2011-06-01
CN1930146A (zh) 2007-03-14
AP2006003699A0 (en) 2006-08-31
KR20060127125A (ko) 2006-12-11
JP2007534668A (ja) 2007-11-29
AR048232A1 (es) 2006-04-12
KR100830763B1 (ko) 2008-05-19
EA200601279A1 (ru) 2006-12-29
WO2005077935A1 (en) 2005-08-25
NL1028193A1 (nl) 2005-08-08
IL177004A0 (en) 2006-12-10
ECSP066751A (es) 2006-11-16
EP1716135A1 (en) 2006-11-02
PE20050772A1 (es) 2005-10-31
GEP20084361B (en) 2008-04-29
UY28737A1 (es) 2005-09-30
JP4031814B2 (ja) 2008-01-09
TWI300066B (en) 2008-08-21
AU2005213538A1 (en) 2005-08-25
CA2555800C (en) 2010-06-15
ZA200606236B (en) 2008-04-30
EA011159B1 (ru) 2009-02-27
BRPI0507435A (pt) 2007-07-03
MA28348A1 (fr) 2006-12-01
ATE511507T1 (de) 2011-06-15
CA2555800A1 (en) 2005-08-25
PA8623101A1 (es) 2006-05-16
TW200526625A (en) 2005-08-16
CR8545A (es) 2007-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL1028193C2 (nl) Farmaceutisch werkzame verbindingen.
US7649002B2 (en) (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
CN101107243B (zh) 作为催产素拮抗剂的取代***衍生物
KR100843848B1 (ko) Ｈ3 리간드로서 유용한 3- 또는 4-단일치환된 페놀 및싸이오페놀 유도체
US20080269233A1 (en) Piperidinoyl-Pyrrolidine and Piperidinoyl-Piperidine Compounds
KR20220154174A (ko) Yap/taz-tead 단백질-단백질 상호작용 억제제로서의 바이아릴 유도체
EP2590981B1 (en) Novel homopiperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof
JP2014518545A (ja) アミノピラジン化合物
BRPI0708264A2 (pt) piperidinilpirrolidinas agonistas do receptor tipo 4 de melanocortina
CN102125555A (zh) 作为代谢调节剂的经取代吡啶基和嘧啶基衍生物和相关疾病的治疗
JP7106623B2 (ja) 核内受容体に対して活性の化合物
JP2004512323A (ja) Ｃｃｒ５ケモカイン受容体活性のピロリジンモジュレーター
KR20220114065A (ko) 3-(5-메톡시-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체 및 이의 용도
KR20210039417A (ko) 치환된 테트라하이드로사이클로펜타[c]피롤, 치환된 디하이드로피롤리진, 이의 유사체, 및 이의 사용 방법
CA2784007C (en) Pyrrolidine derivatives
TW202322799A (zh) 冠狀病毒非結構性蛋白3降解化合物
TW201625588A (zh) 環狀胺衍生物
CA3149302A1 (en) Substituted cyclopropyl-2,2&#39;-bipyrimidinyl compounds, analogues thereof, and methods using same
KR20210029231A (ko) 아미노-피리미도닐 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
ES2364254T3 (es) Piperidinilcarbonil pirrolidinas y su uso como agonistas de melanocortina.
MXPA06008934A (en) Piperidinylcarbonyl-pyrrolidines and their use as melanocortin agonists
CA3176957A1 (en) Aminopyrimidine derivatives and their use as aryl hydrocarbon receptor modulators

Legal Events

Date Code Title Description
AD1A A request for search or an international type search has been filed
RD2N Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report)

Effective date: 20051215

PD2B A search report has been drawn up
V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20100901