JP3993235B2 - 新規な、単官能性化ｅｄｔａ―、ｄｔｐａ―及びｔｔｈａ―誘導体、並びにその医療診断及び治療における使用 - Google Patents
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Description
この発明は、新規な、単官能性化ＥＤＴＡ−、ＤＴＰＡ−及びＴＴＨＡ−誘導体、並びにその薬剤を製造するための使用に関する。
開鎖状キレート形成剤（リガンド）と金属イオンから構成される金属錯体は、よく知られた薬剤で、重金属による中毒を、医学的に診断し、治療を行う際に様々な適用がある。ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）のガドリニウム（III）錯体のメグルミン塩は、なかんずく商品名Magnevist（商標）が与えられ、ＭＲ断層撮影法の造影剤として認可された。
新規な製剤の開発には、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はトリエチレンテトラミン六酢酸（ＴＴＨＡ）などのキレート形成が可能な１つ又はいくつかのリガンドを、他の分子に結合させることが、しばしば必要とされる。このようすると、例えば、ＤＴＰＡ残基を、モノクローナル抗体に結合させることが可能になり、モノクローナル抗体の方でも腫瘍に対して特異性を示し、錯化した放射性金属イオンによって標識され、その結果、検出ができるようになる。このような方法について、例えば、Kuhlmannと
による記述がある（「Nucl. Med. Biol.」15（1988）, 617-627頁）。さらに幾つかの錯体形成残基を、１つのポリマー基体に結合させることが可能になり、そのために分子中に存在して画像コントラストを高める成分である金属イオンは、その数を増すことができる。このタイプの化合物は、例えば、欧州特許出願EP 331616に記載される。
このような化合物を製造するためには、いずれの場合でも、相当する単官能性化錯体形成誘導体を準備することが必要になる。例えば、Kuhl- mannと
は、Hnatowichが初めて記述したＤＴＰＡの酸二無水物（「Int.J.Radiat. Isot.」33（1982）, pp.327-332）を利用している。ＤＴＰＡの酸二無水物を使用する場合の大きな問題点は、有機溶媒に対する溶解性が悪いことであり、これが後にさらに問題を惹起することになる。
そのほかにＤＴＰＡの酸二無水物を使用して、ＤＴＰＡを、アミンを含む分子と架橋結合をさせるときに発生する、避けがたい網目構造の問題があり、これは、Maisanoら（「Bioconj.Chem.」３（1992）, pp. 212-217）によって厳密に説明された。欧州特許出願EP 331616の発明者たちは、この理由により酸二無水物から得られた、まだ１つのエチルエステルをもつ酸一無水物（実施例１３ａ参照）を使用することを提案している。この誘導体の溶解度は、改良されてはいるが、未だ不十分であり、同時にエチルエステルの基が入ることによって、残基のけん化が、意図しないほど容易に起こり、扱いに問題が生じる。このほかに、合成に費用を要するが、これは特にクロマトグラフィーによる分離が必要とされるためである。
米国特許US 5252317号に記載されているように、ＤＴＰＡ−ペンタメチルエステルの部分的なアルカリけん化を行うと、生成物は、常に混合物として得られるが、これは、けん化反応が、自然の理に従って統計的に進むからである。
従って、この発明の課題は、新規なＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ及びＴＴＨＡの誘導体を使用に供し、ほかの分子への選択的な結合を可能にすることにあった。さらに新規な誘導体の製造を容易にして、そして公知な誘導体に比べて優れた溶解性を示すようにする。これらは同時にカルボン酸の保護基を有し、保護基は、所望に応じて容易に選択的に脱離されるが、分子への操作を、さらに進めるときは、意図しない脱離が生じてはならない。
この課題は、発明によって解決されるが、とくに請求項１及び２記載の新規な物質、並びに請求項６記載の製造方法によるものである。この発明の優れた実施形態は、下記請求の範囲の対象に記載される。
従って、この発明の対象は、一般式Ｉで表わされる化合物である。
式中、
ｎは、数値０、１又は２を表わし、
Ａ1は、−ＣＨ2ＣＯ2 tＢｕ残基を表わし、
Ｒ1及びＲ2は、そのつど水素であるか、又はいっしょに−（ＣＨ2）m−
を表わし、ここでｍは、数値３〜６を取ることができ、
ｎが、数値０である場合には、Ｒ1及びＲ2はいっしょに−（ＣＨ2）m−
だけを表わすことを条件とする。
式Ｉは、ＥＤＴＡ（ｎ＝０）、ＤＴＰＡ（ｎ＝１）及びＴＴＨＡ（ｎ＝２）の誘導体（その各々が１個の末端にある酢酸官能性が水素により置換されている）に関するが、ＤＴＰＡ−誘導体が好ましい。基Ａ1における酢酸の機能は、そのｔ−ブチルエステルの形のなかに示される。その有利な点は、必要であればトリフルオロ酢酸で処理すると容易に選択的に脱離されることにある。これらの化合物は、有機溶媒によく溶けるので、容易に多くの分子と結合することができる。酸保護基が脱離された後で金属錯体が形成され、これらは診断及び／又は治療における医療への応用に適している。
この発明は、さらに一般式IIの化合物に関する。
式中、
ｎは、数値０、１又は２を表わし、
Ａ1は、−ＣＨ2ＣＯ2 tＢｕ残基を表わし、
Ａ2は、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ残基を表わし、
Ｒ1及びＲ2は、そのつど水素を、又はいっしょに−（ＣＨ2）m−
を表わし、ここでｍは、数値３〜６を取ることができ、
ｎが、数値０である場合には、Ｒ1及びＲ2はいっしょに−（ＣＨ2）m−
だけを表わすことを条件とする。
式IIの化合物は、同時にＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ及びＴＴＨＡの誘導体に関する。化合物の中に存在する酢酸基のうちで、１つは、遊離の酸基として、他は、またｔ−ブチルエステルとして設定される。これらの化合物も有機溶媒に対する優れた溶解性を示すので、一般式Ｉの化合物と同様に、容易に確実に多くの分子と架橋結合することができる。ＥＤＴＡ−誘導体の場合、基Ｒ1及びＲ2は、いっしょにオリゴメチレン残基を表わすこともできるので、バックボーンをなす２個の炭素原子と共にシクロアルキル環、特にシクロヘキシル環が形成される。
この発明は、さらに一般式Ｉの化合物の製造方法に関する。
式中、
ｎは、数値０、１又は２を表わし、
Ａ1は、−ＣＨ2ＣＯ2 tＢｕ残基を表わし、
Ｒ1及びＲ2は、そのつど水素を、又はいっしょに−（ＣＨ2）m−
を表わし、ここでｍは、数値３〜６を取ることができ、
ｎが、数値０である場合には、Ｒ1及びＲ2はいっしょに−（ＣＨ2）m−
だけを表わすことを条件とし、
一般式IIIの化合物が、
（式中、Ｒ1、Ｒ2、そしてｎは、上述の意味を有する）、保護基試薬と反応して、
一般式IVの化合物：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、そしてｎは、上述の意味を有し、そして
Ｌは、トリフルオロアセチル基又はベンジル基を表わす）となり、
この化合物は、一般式Ｖの化合物
Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯtＢｕ （Ｖ）
（式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を表す）
と反応し、
そして、このようにして得られた化合物が、保護基Ｌを脱離することによって一般式Ｉの化合物となることを特徴とする。
保護基Ｌを導入するには、遊離体として使用したアミンを、トリフルオロ酢酸エチルエステルと反応させることによってトリフルオロアセチル保護基を導入するか、又は、先ずアミンとベンズアルデヒドとの反応からできた生成物を、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによってベンジル保護基を導入する。このようにして、それぞれの場合に得られた一般式IVの中間生成物を、引き続いてハロゲン化酢酸−ｔ−ブチルエステルと反応させる。トリフルオロアセチル基のアルコール性アンモノリシス、又はベンジル基の接触水素化によって、保護基Ｌが脱離すると、直ちに所望する一般式Ｉの化合物が得られる。正確な条件と処理方法については、実施例に開示される。当業者は必要な専門知識を用いて、合成法を変形し、そのつど必要な条件に適合させることができる。
この発明の対象は、同様に一般式IIの化合物を製造する方法であり、一般式Ｉの化合物を、ハロゲン化した酢酸（クロロ酢酸、ブロモ酢酸又はヨード酢酸）と反応させることを特徴とする。この方法もまたハロゲン化した酢酸エステルとの反応で構成され、ここでエステル基として選ばれる基は、ｔ−ブチルエステルの機能が影響されることなく、けん化される基である。例えば、一般式Ｉの化合物は、ハロゲン化した酢酸ベンジルエステルと反応することが可能である。生成した化合物から、接触的水素化（触媒として、例えば、活性炭上のパラジウムを使用する）によってベンジル残基が除去されるが、ここで一般式IIの化合物が得られる。この変形処方に類似させて、一般式Ｉの化合物を、ハロゲン化した酢酸メチルエステルと反応させることもでき、そして、次の段階で当量の塩基と反応したメチル残基の脱離が生じる。一般式Ｉ及びIIの化合物は、多くの方法によって医療診断又は治療用の薬剤を製造するために使用される。その使用に関しては、とくにＭＲＩ診断、Ｘ線診断又は放射線診断がある。そしてまた放射線診断用の薬剤製造への使用がある。ここに挙げた種類の使用に関する詳細は、例えば、欧州特許EP 430863号から知見される。
これら化合物は、重金属中毒の解毒剤として作用する薬剤を、製造するためにも使用される。
従って、この発明は、薬剤を製造するための前記の使用にも関する。
次の実施例は、発明の対象を詳しく説明するものであるが、発明の対象を実施例に限定するものではない。
実施例１
６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
ａ）１−トリフルオロアセチル−１，４，７−トリアザヘプタン純テトラヒドロフラン300mlを、窒素の雰囲気で覆い、１，４，７−トリアザヘプタン21.6ml（200mmol）を溶解する。０℃まで冷却し、次にトリフルオロ酢酸エチルエステル26.2ml（220mmol）を滴下して純テトラヒドロフラン400mlに溶解する。室温で１夜攪拌してから、真空中で浴温３５〜４０℃のもとに濃縮する。
収量：39.6ｇ（理論値の99.4％）
薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジオキサン／水／アンモニア＝１０／１／１）によると、反応生成物は、比率９：１のモノアミドとジアミドの混合物から構成される。
元素分析： Ｃ6Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ
計算値： Ｃ 36.18 Ｈ 6.07 Ｆ 28.62 Ｎ 21.10
実験値： Ｃ 35.51 Ｈ 5.57 Ｆ 30.65 Ｎ 19.78
ｂ）６，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３−トリフルオロアセチル−３，６，９−トリアザ−ウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
純テトラヒドロフラン450mlに、１ａ）で製造したアミド混合物39.6ｇ（モノアミド178.9mmol）を溶解する。粉末炭酸カリウム138.21ｇ（1000mmol）を加え、次に氷で冷却しながらブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル195.06ｇ（１mol）を滴下し、室温で１夜攪拌して反応を完結させる。ジエチルエーテルで希釈し、塩類を吸引濾過し、濾過液を真空中で濃縮し、そして次にオイルポンプによる真空中でジメチルホルムアミドを除去する。残分を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製する。溶離剤としてヘキサンと酢酸エステルの混合物を使用する。
収量：104.1ｇ（理論値の88.7％）
元素分析： Ｃ30Ｈ52Ｆ3Ｎ3Ｏ9
計算値： Ｃ 54.95 Ｈ 7.99 Ｆ 8.69 Ｎ 6.41
実験値： Ｃ 54.99 Ｈ 8.06 Ｆ 8.64 Ｎ 6.39
ｃ）６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステルメタノール400mlに、１ｂ）で製造した化合物32.79ｇ（50mmol）を溶解する。濃アンモニア水200mlを加えて週末にかけて室温で攪拌する。薄層クロマトグラムの記録は、出発化合物がすでに存在していないことを示す。真空中で濃縮し、ジクロロメタンに採取し、水で洗浄し、有機物溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥、真空中で濃縮して乾燥する。標記化合物が、粘性の油として得られる。
収量：26.64ｇ（理論値の95.2％）
元素分析： Ｃ28Ｈ53Ｎ3Ｏ8
計算値： Ｃ 60.06 Ｈ 9.54 Ｎ 7.54
実験値： Ｃ 60.11 Ｈ 9.60 Ｎ 7.49
ｄ）３−ベンジルオキシカルボニルメチル−６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
純ジメチルホルムアミド120mlに、１ｃ）で製造した化合物14.0ｇ（25mmol）を溶解する。粉末炭酸カリウム3.86ｇ（28mmol）を加え、０℃まで冷却し、次にブロモ酢酸ベンジルエステル5.96ｇ（26mmol）を滴下して加える。室温で１夜攪拌し、氷水に注入し、酢酸エステルに採取し、有機物溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して乾燥する。標題の化合物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製する。溶離剤としてヘキサンと酢酸エステルの混合物を使用する。標記化合物は、粘性の油である。
収量：15.47ｇ（理論値の87.4％）
元素分析： Ｃ37Ｈ61Ｎ3Ｏ10
計算値： Ｃ 62.76 Ｈ 8.68 Ｎ 5.96
実験値： Ｃ 62.81 Ｈ 8.73 Ｎ 5.99
ｅ）６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
イソプロパノール200mlに、１ｄ）で製造した化合物7.08ｇ（10mmol）を溶解する。触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）250mgを添加、真空排気し、水素を通気して常圧のもとで水素化する。水素224mlが反応に費やされる。触媒を濾過し、イソプパノールを用いてよく洗浄し、そして溶液を、真空中で濃縮する。標記化合物が、泡状で得られる。
収量：5.91ｇ（理論値の95.6％）
元素分析： Ｃ30Ｈ55Ｎ3Ｏ10
計算値： Ｃ 58.33 Ｈ 8.97 Ｎ 6.80
実験値： Ｃ 58.30 Ｈ 9.00 Ｎ 6.75
ｆ）６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−ペンチルアミノ−カルボニルメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
純ジメチルホルムアミド25mlに、実施例１ｅ）の標記化合物5.00ｇ（7.91mmol）を溶解してＮ−ヒドロキシスクシンイミド894mg（7.77mol）を加える。０℃まで冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.603g（7.77mmol）を添加する。０℃で１時間攪拌し、引き続いて室温で４時間攪拌する。０℃まで冷却し、１０分の間に、ジメチルホルムアミド10mlに溶解したペンチルアミン0.62ｇ（7.06mmol）の溶液を滴下する。０℃において１時間攪拌、次に室温で１夜攪拌する。真空中で溶媒を除去してから蒸発濃縮して乾燥し、残分を、酢酸エチルエステル100mlに採取する。沈澱した尿素を、濾過し、２回、それぞれ５％の炭酸ソーダ水溶液100mで洗浄する。有機物溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展開剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル ２０：１）。標記化合物4.81ｇ（理論値の88％）が、無色の油として得られる。
元素分析：
計算値： Ｃ 64.92 Ｈ 9.34 Ｎ 7.21
実験値： Ｃ 64.81 Ｈ 9.28 Ｎ 7.25
ｇ）６，９−ビス−（カルボキシメチル）−３−ペンチルアミノカルボニルメチル−３，６，９−トリアザウンデカン二酸
トリフルオロ酢酸100mlに、実施例１ｆ）の標記化合物4.50ｇ（5.79mmol）を溶解する。室温で１夜攪拌する。真空中で蒸発濃縮して乾燥し、残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展開剤：エタノール／２５％アンモニア水溶液 ２０：１）。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。残分を、水100mlに溶解する。酸性イオン交換体ＩＲ１２０（Ｈ+型）の20mlを加えて室温で１０分攪拌する。イオン交換体を濾過し、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。
収量：2.35ｇ（理論値の69％）、ガラス状の固形物
水含有量：3.44％
元素分析（水を含まない物質に関する）：
計算値 ： Ｃ 56.51 Ｈ 7.30 Ｎ 10.14
実験値 ： Ｃ 56.61 Ｈ 7.22 Ｎ 10.03
ｈ）６，９−ビス（カルボキシメチル）−３−ペンチル−アミノカルボニルメチル−３，６，９−トリアザウンデカン二酸の一ナトリウム塩のガドリニウム錯体
蒸留水75mlに、実施例１ｇ）の標記化合物2.5ｇ（4.52mmol）を溶解し、室温において、全体で1.65ｇ（4.57mmol）の酸化ガドリニウムを、少量ずつ加える。８０℃において３時間の反応時間が経過し、ここに透明になった反応液を、室温まで冷却し、ｐＨ値を7.2に調節する。ＰＴＦＥフィルター膜による濾過の後で、得られた濾過液を凍結乾燥する。
収量：ほぼ48ｇ（理論値の69％）、無定形の粉体
水含有量：3.59％
元素分析（水を含まない物質に関する）：
計算値：Ｃ 41.54 Ｈ 5.86 Ｎ 7.75 Ｇｄ 21.75 Ｎａ 3.18
実験値：Ｃ 41.62 Ｈ 5.91 Ｎ 7.71 Ｇｄ 21.92 Ｎａ 3.25
実施例２
６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
ａ）１−ベンジル−１，４，７−トリアザヘプタン
純メタノール750に、１，４，７−トリアザヘプタン108.26ml（998m mol）を攪拌して加えた溶液に、純メタノール100mlとベンズアルデヒド20.0ｇ（188mmol）の溶液を、０℃において滴下しながら加える。０℃において２時間の反応時間を経た後で、全体で7.13ｇ（188mmol）の量の水素化ホウ素ナトリウムを、少量ずつ加え、さらに２５℃において１２時間攪拌する。仕上げとして反応混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を真空で除去する。残留する油性残分を、ジクロロメタン（250ml）と水（250ml）を加えて抽出する。水相を、新たにジクロロメタンで抽出してから、有機物相を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、そして溶媒を、真空中で除去する。残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：メタノール／アンモニア水溶液 ２０／１）。
収量：31.52ｇ（理論値の86.7％）、無色の油
元素分析： Ｃ11Ｈ19Ｎ3
計算値： Ｃ 68.35 Ｈ 9.91 Ｎ 21.74
実験値： Ｃ 67.96 Ｈ 9.88 Ｎ 21.70
ｂ）６，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３−ベンジル−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン400mlと水80mlの混合液に、２ａ）で製造した標記化合物19.54ｇ（101.1mmol）を溶解し、炭酸カリウム64.3ｇ（465.15mmol）を加える。引き続いてブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル90.75ｇ（465.15mmol）を滴下して加え、反応溶液を、３時間還流のもとに煮沸する。室温まで冷却してから、水相を分離し、酢酸エチルエステル200mlで再度抽出する。有機物相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過を行い、溶媒を、真空中で完全に除去する。残留する油を、カラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル １：１）。
収量：48.8ｇ（理論値の74.4％）
元素分析： Ｃ35Ｈ59Ｎ3Ｏ8
計算値： Ｃ 64.69 Ｈ 9.15 Ｎ 6.47
実験値： Ｃ 65.10 Ｈ 9.21 Ｎ 6.50
ｃ）６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
２−プロパノール150mlに、２ｂ）で製造した化合物12.55ｇ（19.31mmol）を溶解する。触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）1.0ｇを添加し、真空排気し、水素を通気して常圧のもとで水素化する。２５℃において５時間の反応時間が経過すると、薄層クロマトグラフィーには出発化合物が認められない。触媒を濾過し、２−プロパノールを用いてよく洗浄、そして溶液を真空中で濃縮して乾燥する。
収量：10.57ｇ（理論値の97.7％）、無色の粘性油
元素分析： Ｃ28Ｈ53Ｎ3Ｏ8
計算値： Ｃ 60.06 Ｈ 9.54 Ｎ 7.54
実験値： Ｃ 60.13 Ｈ 9.58 Ｎ 7.50
ｄ）３−ベンジルオキシカルボニルメチル−６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
実施例１ｄ）に類似させて、実施例２ｃ）の標記化合物10.46ｇ（18.69mmol）に、炭酸カリウム2.76ｇ（20mmol）とブロモ酢酸ベンジルエステル4.77ｇ（20mmol）を加えて反応させると、標記化合物11.6ｇ（理論値の88.2％）が、粘性の油として得られる。
元素分析： Ｃ37Ｈ61Ｎ3Ｏ10
計算値： Ｃ 62.76 Ｈ 8.68 Ｎ 5.96
実験値： Ｃ 62.79 Ｈ 8.72 Ｎ 5.60
ｅ）６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
実施例１ｅ）に類似させて、実施例２ｄ）の標記化合物9.74ｇ（13.76mmol）に、触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）300mgを加えて水素化分解させると、標記化合物が、無色の泡として得られる。
収量：8.17ｇ（理論値の96.2％）
元素分析： Ｃ30Ｈ55Ｎ3Ｏ10
計算値： Ｃ 58.33 Ｈ 8.97 Ｎ 6.80
実験値： Ｃ 58.29 Ｈ 8.99 Ｎ 6.74
実施例３
３−カルボキシメチル−６−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３，６−ジアザオクタン−ジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
ａ）１−ベンジル−１，４−ジアザブタン
純メタノール750mlに、１，４−ジアザブタン60.6ｇ（998mmol）を溶解して０℃まで冷却する。この温度において、純メタノール100mlに溶かしたベンズアルデヒド20.0ｇ（188mmol）を、滴下して加える。０℃において２時間の反応時間が経た後で、全体で7.13ｇ（188mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを、少量ずつ加える。２５℃で１２時間の後に、反応溶液を、珪藻土で吸引濾過して溶媒を真空下で除去する。残留する油性残分を、ジクロロメタン500mlに採取して、３回、そのつど水100mlで洗浄する。有機物相を、硫酸ナトリウム上で乾燥してから、溶媒を、真空中で除去する。このようにして得られた油状の残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：メタノール／アンモニア水溶液 ２０：１）。
収量：24.2ｇ（理論値の85.7％）
元素分析： Ｃ9Ｈ14Ｎ2
計算値： Ｃ 71.96 Ｈ 9.39 Ｎ 18.65
実験値： Ｃ 71.89 Ｈ 9.37 Ｎ 18.60
ｂ）３−ベンジル−６−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−３，６−ジアザオクタンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン400mlと水80mlの混合液に、３ａ）で製造した標記化合物15.04ｇ（100.11mmol）を溶解し、炭酸カリウム49.76ｇ（360mmol）を加える。引き続いてブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル70.22ｇ（360mmol）を滴下して加えて、反応溶液を、３時間還流のもとに煮沸する。室温まで冷却してから、水相を分離し、酢酸エチルエステル200mlで再度抽出する。有機物相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過を行い、溶媒を、真空中で完全に除去する。残留する油を、カラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル １：１）。
収量：47.15ｇ（理論値の95.6％）、無色の油
元素分析： Ｃ27Ｈ44Ｎ2Ｏ6
計算値： Ｃ 65.83 Ｈ 9.00 Ｎ 5.69
実験値： Ｃ 65.78 Ｈ 8.97 Ｎ 5.68
ｃ）６−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３，６−ジアザオクタンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
２−プロパノール250mlに、３ｂ）で製造した化合物31.11ｇ（63.15mmol）を溶解する。触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）1.0ｇを添加し、真空排気し、水素を通気して常圧のもとで水素化する。２５℃において５時間の反応時間が経過すると、薄層クロマトグラフィーには出発化合物が認められない。触媒を濾過し、２−プロパノールを用いてよく洗浄、そして溶液を真空中で濃縮して乾燥する。
収量：20.07ｇ（理論値の78.95％）、無色の油
元素分析： Ｃ20Ｈ38Ｎ2Ｏ6
計算値： Ｃ 59.68 Ｈ 9.51 Ｎ 6.96
実験値： Ｃ 59.62 Ｈ 9.49 Ｎ 6.97
ｄ）３−ベンジルオキシカルボニルメチル−６−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３，６−ジアザオクタンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン125mlと水25mlの混合液に、３ｃ）で製造した標記化合物6.0ｇ（14.91mmol）を溶解し、炭酸カリウム2.68ｇ（19.38mmol）を加える。引き続いてブロモ酢酸−ｔ−ベンジルエステル4.44ｇ（19.38mmol）を滴下して加え、反応溶液を、３時間還流のもとに煮沸する。室温まで冷却してから、水相を分離し、酢酸エチルエステル200mlで再度抽出する。有機物相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過を行い、溶媒を、真空中で完全に除去する。残留する油を、カラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル １：１）。
収量：6.76ｇ（理論値の82.4％）、無色の油
元素分析： Ｃ29Ｈ46Ｎ2Ｏ8
計算値： Ｃ 63.25 Ｈ 8.42 Ｎ 5.09
実験値： Ｃ 63.31 Ｈ 8.44 Ｎ 5.13
ｅ）３−カルボキシメチル−６−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３，６−ジアザオクタンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
２−プロパノール50mlに、実施例３ｄ）で製造した標記化合物4.8ｇ（8.72mmol）を溶解し、触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）150mgを添加する。真空排気し、水素を通気して常圧のもとで６時間水素化する。仕上げに触媒を濾過し、２−プロパノールを用いてよく洗浄する。濾過液を、乾燥するまで濃縮する。残留する残分を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン／２−プロパノール １０：１）すると、標記化合物が、無色の油として得られる。
収量：3.4ｇ（理論値の85％）
元素分析： Ｃ22Ｈ40Ｎ2Ｏ8
計算値： Ｃ 57.37 Ｈ 8.75 Ｎ 6.08
実験値： Ｃ 57.29 Ｈ 8.71 Ｎ 6.04
実施例４
（±）−トランス−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン
ａ）（±）−トランス−Ｎ−ベンジル−１，２−ジアミノシクロヘキサン
純メタノール750mlに、（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサン60.0ｇ（525.4mmol）を溶解して０℃まで冷却する。この温度において、純メタノール100mlに溶かしたベンズアルデヒド10.5ｇ（99mmol）を、滴下して加える。０℃において２時間の反応時間が経た後で、全体で3.74ｇ（99mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを、少量ずつ加える。２５℃で１２時間の後に、反応溶液を、珪藻土で吸引濾過して溶媒を真空中で除去する。残留する油性残分を、ジクロロメタン500mlに採取して、３回、そのつど水100mlで洗浄する。有機物相を、硫酸ナトリウム上で乾燥してから、溶媒を、真空中で除去する。このようにして得られた油状の残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：メタノール／アンモニア水溶液 ２０：１）。
収量：93.1ｇ（理論値の86.8％）
元素分析： Ｃ13Ｈ20Ｎ2
計算値： Ｃ 76.42 Ｈ 9.87 Ｎ 13.71
実験値： Ｃ 76.40 Ｈ 9.88 Ｎ 13.69
ｂ）（±）−トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン
テトラヒドロフラン1000mlと水250mlの混合液に、４ａ）で製造した標記化合物80ｇ（391.56mmol）を溶解し、炭酸カリウム195ｇ（1409.6mmol）を加える。引き続いてブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル275ｇ（1409.6mmol）を滴下して加えて、反応溶液を、３時間還流のもとに煮沸する。室温まで冷却してから、水相を分離し、酢酸エチルエステル600mlで再度抽出する。有機物相を合わせて、塩化ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過を行い、溶媒を、真空中で完全に除去する。残留する油を、カラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル １：１）。
収量：197.81（理論値の92.4％）、無色の油
元素分析： Ｃ31Ｈ50Ｎ2Ｏ6
計算値： Ｃ 68.10 Ｈ 9.22 Ｎ 5.12
実験値： Ｃ 68.07 Ｈ 9.20 Ｎ 5.09
ｃ）（±）−トランス−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン
２−プロパノール250mlに、４ｂ）で製造した化合物30.0ｇ（54.87mmol）を溶解する。触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）1.0ｇを添加、真空排気し、水素を通気して常圧のもとで水素化する。２５℃において５時間の反応時間が経過すると、薄層クロマトグラフィーには出発化合物が認められない。触媒を濾過し、２−プロパノールを用いてよく洗浄、そして溶液を真空中で濃縮して乾燥する。
収量：20.8ｇ（理論値の83.2％）、無色の油
元素分析： Ｃ24Ｈ44Ｎ2Ｏ6
計算値： Ｃ 63.13 Ｈ 9.71 Ｎ 6.13
実験値： Ｃ 63.11 Ｈ 9.69 Ｎ 6.11
ｄ）（±）−トランス−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン
テトラヒドロフラン125mlと水25mlの混合液に、４ｃ）で製造した標記化合物5.0ｇ（10.95mmol）を溶解し、炭酸カリウム1.96ｇ（14.23mmol）を加える。引き続いてブロモ酢酸−ｔ−ベンジルエステル3.2ｇ（14.23mmol）を滴下して加え、反応溶液を、３時間還流のもとに煮沸する。室温まで冷却してから、水相を分離し、酢酸エチルエステル200mlで再度抽出する。有機物相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過を行い、溶媒を、真空中で完全に除去する。残留する油を、カラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル １：１）。
収量：5.52ｇ（理論値の83.5％）、無色の油
元素分析： Ｃ33Ｈ52Ｎ2Ｏ8
計算値： Ｃ 65.54 Ｈ 8.67 Ｎ 4.63
実験値： Ｃ 65.49 Ｈ 8.63 Ｎ 4.60
ｅ）（±）−トランス−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−カルボキシメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン
２−プロパノール50mlに、実施例４ｄ）の標記化合物4.0ｇ（6.60mmol）を溶解し、触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）150mgを添加する。真空排気し、水素を通気して常圧のもとで６時間水素化する。仕上げに触媒を濾過し、２−プロパノールを用いてよく洗浄する。濾過液を、乾燥するまで濃縮する。残溜する残分を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製（溶離剤：ジクロロメタン／２−プロパノール １０：１）を行うと、標記化合物が、無色の油として得られる。収量：3.0ｇ（理論値の88.2％）
元素分析： Ｃ26Ｈ46Ｎ2Ｏ8
計算値： Ｃ 60.68 Ｈ 9.01 Ｎ 5.44
実験値： Ｃ 60.70 Ｈ 9.03 Ｎ 5.47
開鎖状キレート形成剤（リガンド）と金属イオンから構成される金属錯体は、よく知られた薬剤で、重金属による中毒を、医学的に診断し、治療を行う際に様々な適用がある。ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）のガドリニウム（III）錯体のメグルミン塩は、なかんずく商品名Magnevist（商標）が与えられ、ＭＲ断層撮影法の造影剤として認可された。
新規な製剤の開発には、例えば、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）又はトリエチレンテトラミン六酢酸（ＴＴＨＡ）などのキレート形成が可能な１つ又はいくつかのリガンドを、他の分子に結合させることが、しばしば必要とされる。このようすると、例えば、ＤＴＰＡ残基を、モノクローナル抗体に結合させることが可能になり、モノクローナル抗体の方でも腫瘍に対して特異性を示し、錯化した放射性金属イオンによって標識され、その結果、検出ができるようになる。このような方法について、例えば、Kuhlmannと
このような化合物を製造するためには、いずれの場合でも、相当する単官能性化錯体形成誘導体を準備することが必要になる。例えば、Kuhl- mannと
そのほかにＤＴＰＡの酸二無水物を使用して、ＤＴＰＡを、アミンを含む分子と架橋結合をさせるときに発生する、避けがたい網目構造の問題があり、これは、Maisanoら（「Bioconj.Chem.」３（1992）, pp. 212-217）によって厳密に説明された。欧州特許出願EP 331616の発明者たちは、この理由により酸二無水物から得られた、まだ１つのエチルエステルをもつ酸一無水物（実施例１３ａ参照）を使用することを提案している。この誘導体の溶解度は、改良されてはいるが、未だ不十分であり、同時にエチルエステルの基が入ることによって、残基のけん化が、意図しないほど容易に起こり、扱いに問題が生じる。このほかに、合成に費用を要するが、これは特にクロマトグラフィーによる分離が必要とされるためである。
米国特許US 5252317号に記載されているように、ＤＴＰＡ−ペンタメチルエステルの部分的なアルカリけん化を行うと、生成物は、常に混合物として得られるが、これは、けん化反応が、自然の理に従って統計的に進むからである。
従って、この発明の課題は、新規なＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ及びＴＴＨＡの誘導体を使用に供し、ほかの分子への選択的な結合を可能にすることにあった。さらに新規な誘導体の製造を容易にして、そして公知な誘導体に比べて優れた溶解性を示すようにする。これらは同時にカルボン酸の保護基を有し、保護基は、所望に応じて容易に選択的に脱離されるが、分子への操作を、さらに進めるときは、意図しない脱離が生じてはならない。
この課題は、発明によって解決されるが、とくに請求項１及び２記載の新規な物質、並びに請求項６記載の製造方法によるものである。この発明の優れた実施形態は、下記請求の範囲の対象に記載される。
従って、この発明の対象は、一般式Ｉで表わされる化合物である。
ｎは、数値０、１又は２を表わし、
Ａ1は、−ＣＨ2ＣＯ2 tＢｕ残基を表わし、
Ｒ1及びＲ2は、そのつど水素であるか、又はいっしょに−（ＣＨ2）m−
を表わし、ここでｍは、数値３〜６を取ることができ、
ｎが、数値０である場合には、Ｒ1及びＲ2はいっしょに−（ＣＨ2）m−
だけを表わすことを条件とする。
式Ｉは、ＥＤＴＡ（ｎ＝０）、ＤＴＰＡ（ｎ＝１）及びＴＴＨＡ（ｎ＝２）の誘導体（その各々が１個の末端にある酢酸官能性が水素により置換されている）に関するが、ＤＴＰＡ−誘導体が好ましい。基Ａ1における酢酸の機能は、そのｔ−ブチルエステルの形のなかに示される。その有利な点は、必要であればトリフルオロ酢酸で処理すると容易に選択的に脱離されることにある。これらの化合物は、有機溶媒によく溶けるので、容易に多くの分子と結合することができる。酸保護基が脱離された後で金属錯体が形成され、これらは診断及び／又は治療における医療への応用に適している。
この発明は、さらに一般式IIの化合物に関する。
ｎは、数値０、１又は２を表わし、
Ａ1は、−ＣＨ2ＣＯ2 tＢｕ残基を表わし、
Ａ2は、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ残基を表わし、
Ｒ1及びＲ2は、そのつど水素を、又はいっしょに−（ＣＨ2）m−
を表わし、ここでｍは、数値３〜６を取ることができ、
ｎが、数値０である場合には、Ｒ1及びＲ2はいっしょに−（ＣＨ2）m−
だけを表わすことを条件とする。
式IIの化合物は、同時にＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ及びＴＴＨＡの誘導体に関する。化合物の中に存在する酢酸基のうちで、１つは、遊離の酸基として、他は、またｔ−ブチルエステルとして設定される。これらの化合物も有機溶媒に対する優れた溶解性を示すので、一般式Ｉの化合物と同様に、容易に確実に多くの分子と架橋結合することができる。ＥＤＴＡ−誘導体の場合、基Ｒ1及びＲ2は、いっしょにオリゴメチレン残基を表わすこともできるので、バックボーンをなす２個の炭素原子と共にシクロアルキル環、特にシクロヘキシル環が形成される。
この発明は、さらに一般式Ｉの化合物の製造方法に関する。
ｎは、数値０、１又は２を表わし、
Ａ1は、−ＣＨ2ＣＯ2 tＢｕ残基を表わし、
Ｒ1及びＲ2は、そのつど水素を、又はいっしょに−（ＣＨ2）m−
を表わし、ここでｍは、数値３〜６を取ることができ、
ｎが、数値０である場合には、Ｒ1及びＲ2はいっしょに−（ＣＨ2）m−
だけを表わすことを条件とし、
一般式IIIの化合物が、
一般式IVの化合物：
Ｌは、トリフルオロアセチル基又はベンジル基を表わす）となり、
この化合物は、一般式Ｖの化合物
Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯtＢｕ （Ｖ）
（式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を表す）
と反応し、
そして、このようにして得られた化合物が、保護基Ｌを脱離することによって一般式Ｉの化合物となることを特徴とする。
保護基Ｌを導入するには、遊離体として使用したアミンを、トリフルオロ酢酸エチルエステルと反応させることによってトリフルオロアセチル保護基を導入するか、又は、先ずアミンとベンズアルデヒドとの反応からできた生成物を、水素化ホウ素ナトリウムで還元することによってベンジル保護基を導入する。このようにして、それぞれの場合に得られた一般式IVの中間生成物を、引き続いてハロゲン化酢酸−ｔ−ブチルエステルと反応させる。トリフルオロアセチル基のアルコール性アンモノリシス、又はベンジル基の接触水素化によって、保護基Ｌが脱離すると、直ちに所望する一般式Ｉの化合物が得られる。正確な条件と処理方法については、実施例に開示される。当業者は必要な専門知識を用いて、合成法を変形し、そのつど必要な条件に適合させることができる。
この発明の対象は、同様に一般式IIの化合物を製造する方法であり、一般式Ｉの化合物を、ハロゲン化した酢酸（クロロ酢酸、ブロモ酢酸又はヨード酢酸）と反応させることを特徴とする。この方法もまたハロゲン化した酢酸エステルとの反応で構成され、ここでエステル基として選ばれる基は、ｔ−ブチルエステルの機能が影響されることなく、けん化される基である。例えば、一般式Ｉの化合物は、ハロゲン化した酢酸ベンジルエステルと反応することが可能である。生成した化合物から、接触的水素化（触媒として、例えば、活性炭上のパラジウムを使用する）によってベンジル残基が除去されるが、ここで一般式IIの化合物が得られる。この変形処方に類似させて、一般式Ｉの化合物を、ハロゲン化した酢酸メチルエステルと反応させることもでき、そして、次の段階で当量の塩基と反応したメチル残基の脱離が生じる。一般式Ｉ及びIIの化合物は、多くの方法によって医療診断又は治療用の薬剤を製造するために使用される。その使用に関しては、とくにＭＲＩ診断、Ｘ線診断又は放射線診断がある。そしてまた放射線診断用の薬剤製造への使用がある。ここに挙げた種類の使用に関する詳細は、例えば、欧州特許EP 430863号から知見される。
これら化合物は、重金属中毒の解毒剤として作用する薬剤を、製造するためにも使用される。
従って、この発明は、薬剤を製造するための前記の使用にも関する。
次の実施例は、発明の対象を詳しく説明するものであるが、発明の対象を実施例に限定するものではない。
実施例１
６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
ａ）１−トリフルオロアセチル−１，４，７−トリアザヘプタン純テトラヒドロフラン300mlを、窒素の雰囲気で覆い、１，４，７−トリアザヘプタン21.6ml（200mmol）を溶解する。０℃まで冷却し、次にトリフルオロ酢酸エチルエステル26.2ml（220mmol）を滴下して純テトラヒドロフラン400mlに溶解する。室温で１夜攪拌してから、真空中で浴温３５〜４０℃のもとに濃縮する。
収量：39.6ｇ（理論値の99.4％）
薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、ジオキサン／水／アンモニア＝１０／１／１）によると、反応生成物は、比率９：１のモノアミドとジアミドの混合物から構成される。
元素分析： Ｃ6Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏ
計算値： Ｃ 36.18 Ｈ 6.07 Ｆ 28.62 Ｎ 21.10
実験値： Ｃ 35.51 Ｈ 5.57 Ｆ 30.65 Ｎ 19.78
ｂ）６，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３−トリフルオロアセチル−３，６，９−トリアザ−ウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
純テトラヒドロフラン450mlに、１ａ）で製造したアミド混合物39.6ｇ（モノアミド178.9mmol）を溶解する。粉末炭酸カリウム138.21ｇ（1000mmol）を加え、次に氷で冷却しながらブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル195.06ｇ（１mol）を滴下し、室温で１夜攪拌して反応を完結させる。ジエチルエーテルで希釈し、塩類を吸引濾過し、濾過液を真空中で濃縮し、そして次にオイルポンプによる真空中でジメチルホルムアミドを除去する。残分を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製する。溶離剤としてヘキサンと酢酸エステルの混合物を使用する。
収量：104.1ｇ（理論値の88.7％）
元素分析： Ｃ30Ｈ52Ｆ3Ｎ3Ｏ9
計算値： Ｃ 54.95 Ｈ 7.99 Ｆ 8.69 Ｎ 6.41
実験値： Ｃ 54.99 Ｈ 8.06 Ｆ 8.64 Ｎ 6.39
ｃ）６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステルメタノール400mlに、１ｂ）で製造した化合物32.79ｇ（50mmol）を溶解する。濃アンモニア水200mlを加えて週末にかけて室温で攪拌する。薄層クロマトグラムの記録は、出発化合物がすでに存在していないことを示す。真空中で濃縮し、ジクロロメタンに採取し、水で洗浄し、有機物溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥、真空中で濃縮して乾燥する。標記化合物が、粘性の油として得られる。
収量：26.64ｇ（理論値の95.2％）
元素分析： Ｃ28Ｈ53Ｎ3Ｏ8
計算値： Ｃ 60.06 Ｈ 9.54 Ｎ 7.54
実験値： Ｃ 60.11 Ｈ 9.60 Ｎ 7.49
ｄ）３−ベンジルオキシカルボニルメチル−６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
純ジメチルホルムアミド120mlに、１ｃ）で製造した化合物14.0ｇ（25mmol）を溶解する。粉末炭酸カリウム3.86ｇ（28mmol）を加え、０℃まで冷却し、次にブロモ酢酸ベンジルエステル5.96ｇ（26mmol）を滴下して加える。室温で１夜攪拌し、氷水に注入し、酢酸エステルに採取し、有機物溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して乾燥する。標題の化合物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製する。溶離剤としてヘキサンと酢酸エステルの混合物を使用する。標記化合物は、粘性の油である。
収量：15.47ｇ（理論値の87.4％）
元素分析： Ｃ37Ｈ61Ｎ3Ｏ10
計算値： Ｃ 62.76 Ｈ 8.68 Ｎ 5.96
実験値： Ｃ 62.81 Ｈ 8.73 Ｎ 5.99
ｅ）６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
イソプロパノール200mlに、１ｄ）で製造した化合物7.08ｇ（10mmol）を溶解する。触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）250mgを添加、真空排気し、水素を通気して常圧のもとで水素化する。水素224mlが反応に費やされる。触媒を濾過し、イソプパノールを用いてよく洗浄し、そして溶液を、真空中で濃縮する。標記化合物が、泡状で得られる。
収量：5.91ｇ（理論値の95.6％）
元素分析： Ｃ30Ｈ55Ｎ3Ｏ10
計算値： Ｃ 58.33 Ｈ 8.97 Ｎ 6.80
実験値： Ｃ 58.30 Ｈ 9.00 Ｎ 6.75
ｆ）６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−ペンチルアミノ−カルボニルメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
純ジメチルホルムアミド25mlに、実施例１ｅ）の標記化合物5.00ｇ（7.91mmol）を溶解してＮ−ヒドロキシスクシンイミド894mg（7.77mol）を加える。０℃まで冷却し、ジシクロヘキシルカルボジイミド1.603g（7.77mmol）を添加する。０℃で１時間攪拌し、引き続いて室温で４時間攪拌する。０℃まで冷却し、１０分の間に、ジメチルホルムアミド10mlに溶解したペンチルアミン0.62ｇ（7.06mmol）の溶液を滴下する。０℃において１時間攪拌、次に室温で１夜攪拌する。真空中で溶媒を除去してから蒸発濃縮して乾燥し、残分を、酢酸エチルエステル100mlに採取する。沈澱した尿素を、濾過し、２回、それぞれ５％の炭酸ソーダ水溶液100mで洗浄する。有機物溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展開剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチルエステル ２０：１）。標記化合物4.81ｇ（理論値の88％）が、無色の油として得られる。
元素分析：
計算値： Ｃ 64.92 Ｈ 9.34 Ｎ 7.21
実験値： Ｃ 64.81 Ｈ 9.28 Ｎ 7.25
ｇ）６，９−ビス−（カルボキシメチル）−３−ペンチルアミノカルボニルメチル−３，６，９−トリアザウンデカン二酸
トリフルオロ酢酸100mlに、実施例１ｆ）の標記化合物4.50ｇ（5.79mmol）を溶解する。室温で１夜攪拌する。真空中で蒸発濃縮して乾燥し、残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（展開剤：エタノール／２５％アンモニア水溶液 ２０：１）。生成物を含む分別成分を、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。残分を、水100mlに溶解する。酸性イオン交換体ＩＲ１２０（Ｈ+型）の20mlを加えて室温で１０分攪拌する。イオン交換体を濾過し、真空中で蒸発濃縮して乾燥する。
収量：2.35ｇ（理論値の69％）、ガラス状の固形物
水含有量：3.44％
元素分析（水を含まない物質に関する）：
計算値 ： Ｃ 56.51 Ｈ 7.30 Ｎ 10.14
実験値 ： Ｃ 56.61 Ｈ 7.22 Ｎ 10.03
ｈ）６，９−ビス（カルボキシメチル）−３−ペンチル−アミノカルボニルメチル−３，６，９−トリアザウンデカン二酸の一ナトリウム塩のガドリニウム錯体
蒸留水75mlに、実施例１ｇ）の標記化合物2.5ｇ（4.52mmol）を溶解し、室温において、全体で1.65ｇ（4.57mmol）の酸化ガドリニウムを、少量ずつ加える。８０℃において３時間の反応時間が経過し、ここに透明になった反応液を、室温まで冷却し、ｐＨ値を7.2に調節する。ＰＴＦＥフィルター膜による濾過の後で、得られた濾過液を凍結乾燥する。
収量：ほぼ48ｇ（理論値の69％）、無定形の粉体
水含有量：3.59％
元素分析（水を含まない物質に関する）：
計算値：Ｃ 41.54 Ｈ 5.86 Ｎ 7.75 Ｇｄ 21.75 Ｎａ 3.18
実験値：Ｃ 41.62 Ｈ 5.91 Ｎ 7.71 Ｇｄ 21.92 Ｎａ 3.25
実施例２
６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
ａ）１−ベンジル−１，４，７−トリアザヘプタン
純メタノール750に、１，４，７−トリアザヘプタン108.26ml（998m mol）を攪拌して加えた溶液に、純メタノール100mlとベンズアルデヒド20.0ｇ（188mmol）の溶液を、０℃において滴下しながら加える。０℃において２時間の反応時間を経た後で、全体で7.13ｇ（188mmol）の量の水素化ホウ素ナトリウムを、少量ずつ加え、さらに２５℃において１２時間攪拌する。仕上げとして反応混合物を珪藻土で濾過し、溶媒を真空で除去する。残留する油性残分を、ジクロロメタン（250ml）と水（250ml）を加えて抽出する。水相を、新たにジクロロメタンで抽出してから、有機物相を合わせて硫酸ナトリウム上で乾燥、そして溶媒を、真空中で除去する。残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：メタノール／アンモニア水溶液 ２０／１）。
収量：31.52ｇ（理論値の86.7％）、無色の油
元素分析： Ｃ11Ｈ19Ｎ3
計算値： Ｃ 68.35 Ｈ 9.91 Ｎ 21.74
実験値： Ｃ 67.96 Ｈ 9.88 Ｎ 21.70
ｂ）６，９−ビス（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−３−ベンジル−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン400mlと水80mlの混合液に、２ａ）で製造した標記化合物19.54ｇ（101.1mmol）を溶解し、炭酸カリウム64.3ｇ（465.15mmol）を加える。引き続いてブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル90.75ｇ（465.15mmol）を滴下して加え、反応溶液を、３時間還流のもとに煮沸する。室温まで冷却してから、水相を分離し、酢酸エチルエステル200mlで再度抽出する。有機物相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過を行い、溶媒を、真空中で完全に除去する。残留する油を、カラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル １：１）。
収量：48.8ｇ（理論値の74.4％）
元素分析： Ｃ35Ｈ59Ｎ3Ｏ8
計算値： Ｃ 64.69 Ｈ 9.15 Ｎ 6.47
実験値： Ｃ 65.10 Ｈ 9.21 Ｎ 6.50
ｃ）６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
２−プロパノール150mlに、２ｂ）で製造した化合物12.55ｇ（19.31mmol）を溶解する。触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）1.0ｇを添加し、真空排気し、水素を通気して常圧のもとで水素化する。２５℃において５時間の反応時間が経過すると、薄層クロマトグラフィーには出発化合物が認められない。触媒を濾過し、２−プロパノールを用いてよく洗浄、そして溶液を真空中で濃縮して乾燥する。
収量：10.57ｇ（理論値の97.7％）、無色の粘性油
元素分析： Ｃ28Ｈ53Ｎ3Ｏ8
計算値： Ｃ 60.06 Ｈ 9.54 Ｎ 7.54
実験値： Ｃ 60.13 Ｈ 9.58 Ｎ 7.50
ｄ）３−ベンジルオキシカルボニルメチル−６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
実施例１ｄ）に類似させて、実施例２ｃ）の標記化合物10.46ｇ（18.69mmol）に、炭酸カリウム2.76ｇ（20mmol）とブロモ酢酸ベンジルエステル4.77ｇ（20mmol）を加えて反応させると、標記化合物11.6ｇ（理論値の88.2％）が、粘性の油として得られる。
元素分析： Ｃ37Ｈ61Ｎ3Ｏ10
計算値： Ｃ 62.76 Ｈ 8.68 Ｎ 5.96
実験値： Ｃ 62.79 Ｈ 8.72 Ｎ 5.60
ｅ）６，９−ビス（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−カルボキシメチル−３，６，９−トリアザウンデカンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
実施例１ｅ）に類似させて、実施例２ｄ）の標記化合物9.74ｇ（13.76mmol）に、触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）300mgを加えて水素化分解させると、標記化合物が、無色の泡として得られる。
収量：8.17ｇ（理論値の96.2％）
元素分析： Ｃ30Ｈ55Ｎ3Ｏ10
計算値： Ｃ 58.33 Ｈ 8.97 Ｎ 6.80
実験値： Ｃ 58.29 Ｈ 8.99 Ｎ 6.74
実施例３
３−カルボキシメチル−６−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３，６−ジアザオクタン−ジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
ａ）１−ベンジル−１，４−ジアザブタン
純メタノール750mlに、１，４−ジアザブタン60.6ｇ（998mmol）を溶解して０℃まで冷却する。この温度において、純メタノール100mlに溶かしたベンズアルデヒド20.0ｇ（188mmol）を、滴下して加える。０℃において２時間の反応時間が経た後で、全体で7.13ｇ（188mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを、少量ずつ加える。２５℃で１２時間の後に、反応溶液を、珪藻土で吸引濾過して溶媒を真空下で除去する。残留する油性残分を、ジクロロメタン500mlに採取して、３回、そのつど水100mlで洗浄する。有機物相を、硫酸ナトリウム上で乾燥してから、溶媒を、真空中で除去する。このようにして得られた油状の残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：メタノール／アンモニア水溶液 ２０：１）。
収量：24.2ｇ（理論値の85.7％）
元素分析： Ｃ9Ｈ14Ｎ2
計算値： Ｃ 71.96 Ｈ 9.39 Ｎ 18.65
実験値： Ｃ 71.89 Ｈ 9.37 Ｎ 18.60
ｂ）３−ベンジル−６−ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル−３，６−ジアザオクタンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン400mlと水80mlの混合液に、３ａ）で製造した標記化合物15.04ｇ（100.11mmol）を溶解し、炭酸カリウム49.76ｇ（360mmol）を加える。引き続いてブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル70.22ｇ（360mmol）を滴下して加えて、反応溶液を、３時間還流のもとに煮沸する。室温まで冷却してから、水相を分離し、酢酸エチルエステル200mlで再度抽出する。有機物相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過を行い、溶媒を、真空中で完全に除去する。残留する油を、カラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル １：１）。
収量：47.15ｇ（理論値の95.6％）、無色の油
元素分析： Ｃ27Ｈ44Ｎ2Ｏ6
計算値： Ｃ 65.83 Ｈ 9.00 Ｎ 5.69
実験値： Ｃ 65.78 Ｈ 8.97 Ｎ 5.68
ｃ）６−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３，６−ジアザオクタンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
２−プロパノール250mlに、３ｂ）で製造した化合物31.11ｇ（63.15mmol）を溶解する。触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）1.0ｇを添加し、真空排気し、水素を通気して常圧のもとで水素化する。２５℃において５時間の反応時間が経過すると、薄層クロマトグラフィーには出発化合物が認められない。触媒を濾過し、２−プロパノールを用いてよく洗浄、そして溶液を真空中で濃縮して乾燥する。
収量：20.07ｇ（理論値の78.95％）、無色の油
元素分析： Ｃ20Ｈ38Ｎ2Ｏ6
計算値： Ｃ 59.68 Ｈ 9.51 Ｎ 6.96
実験値： Ｃ 59.62 Ｈ 9.49 Ｎ 6.97
ｄ）３−ベンジルオキシカルボニルメチル−６−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３，６−ジアザオクタンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン125mlと水25mlの混合液に、３ｃ）で製造した標記化合物6.0ｇ（14.91mmol）を溶解し、炭酸カリウム2.68ｇ（19.38mmol）を加える。引き続いてブロモ酢酸−ｔ−ベンジルエステル4.44ｇ（19.38mmol）を滴下して加え、反応溶液を、３時間還流のもとに煮沸する。室温まで冷却してから、水相を分離し、酢酸エチルエステル200mlで再度抽出する。有機物相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過を行い、溶媒を、真空中で完全に除去する。残留する油を、カラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル １：１）。
収量：6.76ｇ（理論値の82.4％）、無色の油
元素分析： Ｃ29Ｈ46Ｎ2Ｏ8
計算値： Ｃ 63.25 Ｈ 8.42 Ｎ 5.09
実験値： Ｃ 63.31 Ｈ 8.44 Ｎ 5.13
ｅ）３−カルボキシメチル−６−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−３，６−ジアザオクタンジカルボン酸−ジ−ｔ−ブチルエステル
２−プロパノール50mlに、実施例３ｄ）で製造した標記化合物4.8ｇ（8.72mmol）を溶解し、触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）150mgを添加する。真空排気し、水素を通気して常圧のもとで６時間水素化する。仕上げに触媒を濾過し、２−プロパノールを用いてよく洗浄する。濾過液を、乾燥するまで濃縮する。残留する残分を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製（溶離剤：ジクロロメタン／２−プロパノール １０：１）すると、標記化合物が、無色の油として得られる。
収量：3.4ｇ（理論値の85％）
元素分析： Ｃ22Ｈ40Ｎ2Ｏ8
計算値： Ｃ 57.37 Ｈ 8.75 Ｎ 6.08
実験値： Ｃ 57.29 Ｈ 8.71 Ｎ 6.04
実施例４
（±）−トランス−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ’−ベンジルオキシカルボニルメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン
ａ）（±）−トランス−Ｎ−ベンジル−１，２−ジアミノシクロヘキサン
純メタノール750mlに、（±）−１，２−ジアミノシクロヘキサン60.0ｇ（525.4mmol）を溶解して０℃まで冷却する。この温度において、純メタノール100mlに溶かしたベンズアルデヒド10.5ｇ（99mmol）を、滴下して加える。０℃において２時間の反応時間が経た後で、全体で3.74ｇ（99mmol）の水素化ホウ素ナトリウムを、少量ずつ加える。２５℃で１２時間の後に、反応溶液を、珪藻土で吸引濾過して溶媒を真空中で除去する。残留する油性残分を、ジクロロメタン500mlに採取して、３回、そのつど水100mlで洗浄する。有機物相を、硫酸ナトリウム上で乾燥してから、溶媒を、真空中で除去する。このようにして得られた油状の残分を、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：メタノール／アンモニア水溶液 ２０：１）。
収量：93.1ｇ（理論値の86.8％）
元素分析： Ｃ13Ｈ20Ｎ2
計算値： Ｃ 76.42 Ｈ 9.87 Ｎ 13.71
実験値： Ｃ 76.40 Ｈ 9.88 Ｎ 13.69
ｂ）（±）−トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン
テトラヒドロフラン1000mlと水250mlの混合液に、４ａ）で製造した標記化合物80ｇ（391.56mmol）を溶解し、炭酸カリウム195ｇ（1409.6mmol）を加える。引き続いてブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル275ｇ（1409.6mmol）を滴下して加えて、反応溶液を、３時間還流のもとに煮沸する。室温まで冷却してから、水相を分離し、酢酸エチルエステル600mlで再度抽出する。有機物相を合わせて、塩化ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過を行い、溶媒を、真空中で完全に除去する。残留する油を、カラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル １：１）。
収量：197.81（理論値の92.4％）、無色の油
元素分析： Ｃ31Ｈ50Ｎ2Ｏ6
計算値： Ｃ 68.10 Ｈ 9.22 Ｎ 5.12
実験値： Ｃ 68.07 Ｈ 9.20 Ｎ 5.09
ｃ）（±）−トランス−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン
２−プロパノール250mlに、４ｂ）で製造した化合物30.0ｇ（54.87mmol）を溶解する。触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）1.0ｇを添加、真空排気し、水素を通気して常圧のもとで水素化する。２５℃において５時間の反応時間が経過すると、薄層クロマトグラフィーには出発化合物が認められない。触媒を濾過し、２−プロパノールを用いてよく洗浄、そして溶液を真空中で濃縮して乾燥する。
収量：20.8ｇ（理論値の83.2％）、無色の油
元素分析： Ｃ24Ｈ44Ｎ2Ｏ6
計算値： Ｃ 63.13 Ｈ 9.71 Ｎ 6.13
実験値： Ｃ 63.11 Ｈ 9.69 Ｎ 6.11
ｄ）（±）−トランス−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン
テトラヒドロフラン125mlと水25mlの混合液に、４ｃ）で製造した標記化合物5.0ｇ（10.95mmol）を溶解し、炭酸カリウム1.96ｇ（14.23mmol）を加える。引き続いてブロモ酢酸−ｔ−ベンジルエステル3.2ｇ（14.23mmol）を滴下して加え、反応溶液を、３時間還流のもとに煮沸する。室温まで冷却してから、水相を分離し、酢酸エチルエステル200mlで再度抽出する。有機物相を合わせ、塩化ナトリウムの飽和溶液で１回洗浄、そして硫酸ナトリウム上で乾燥する。濾過を行い、溶媒を、真空中で完全に除去する。残留する油を、カラムクロマトグラフィーによって精製する（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチルエステル １：１）。
収量：5.52ｇ（理論値の83.5％）、無色の油
元素分析： Ｃ33Ｈ52Ｎ2Ｏ8
計算値： Ｃ 65.54 Ｈ 8.67 Ｎ 4.63
実験値： Ｃ 65.49 Ｈ 8.63 Ｎ 4.60
ｅ）（±）−トランス−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−ｔ−ブトキシカルボニルメチル−Ｎ−カルボキシメチル−１，２−ジアミノシクロヘキサン
２−プロパノール50mlに、実施例４ｄ）の標記化合物4.0ｇ（6.60mmol）を溶解し、触媒（Ｐｄ２０％／Ｃ）150mgを添加する。真空排気し、水素を通気して常圧のもとで６時間水素化する。仕上げに触媒を濾過し、２−プロパノールを用いてよく洗浄する。濾過液を、乾燥するまで濃縮する。残溜する残分を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製（溶離剤：ジクロロメタン／２−プロパノール １０：１）を行うと、標記化合物が、無色の油として得られる。収量：3.0ｇ（理論値の88.2％）
元素分析： Ｃ26Ｈ46Ｎ2Ｏ8
計算値： Ｃ 60.68 Ｈ 9.01 Ｎ 5.44
実験値： Ｃ 60.70 Ｈ 9.03 Ｎ 5.47
Claims (11)
- 一般式Ｉの化合物：
（式中、
ｎは、数値０、１又は２を表わし、
Ａ1は、−ＣＨ2ＣＯ2 tＢｕ残基を表わし、
Ｒ1及びＲ2は、そのつど水素、又はいっしょに−（ＣＨ2）m−
を表わし、ここでｍは、数値３〜６を取ることができ、
ｎが、数値０である場合には、Ｒ1及びＲ2はいっしょに−（ＣＨ2）m−
だけを表わすことを条件とする）。 - 一般式IIの化合物：
（式中、
Ａ1は、−ＣＨ2ＣＯ2 tＢｕ残基を表わし、
Ａ2は、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ残基を表わし、
Ｒ1及びＲ2は、そのつど水素、又はいっしょに−（ＣＨ2）m−
を表わし、ここでｍは、数値３〜６を取ることができ、
ｎが、数値０である場合には、Ｒ1及びＲ2はいっしょに−（ＣＨ2）m−
だけを表わすことを条件とする）。 - ｎが、数値１を表わすことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物。
- Ｒ1及びＲ2が、水素を表わすことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物。
- Ｒ1及びＲ2が、いっしょに−（ＣＨ2）4−を表わすことを特徴とする請求項１又は２記載の化合物。
- 一般式Ｉ：
（式中、
ｎは、数値０、１又は２を表わし、
Ａ1は、−ＣＨ2ＣＯ2 tＢｕ残基を表わし、
Ｒ1及びＲ2は、水素、又はいっしょに−（ＣＨ2）m−
を表わし、ここでｍは、数値３〜６を取ることができ、
ｎが、数値０である場合には、Ｒ1及びＲ2はいっしょに−（ＣＨ2）m−
だけを表わすことを条件とする）
の化合物を製造するために、
一般式IIIの化合物を、
（式中、Ｒ1、Ｒ2、そしてｎは、上述の意味を有する）、保護基試薬と反応させて、
一般式IVの化合物：
（式中、Ｒ1、Ｒ2、そしてｎは、上述の意味を有し、並びにＬは、トリフルオロアセチル基又はベンジル基を表わす）とし、
この化合物を、一般式Ｖの化合物
Ｘ−ＣＨ2−ＣＯＯtＢｕ （Ｖ）
（式中、Ｘは、塩素、臭素又はヨウ素を表す）
と反応させ、
そして、このようにして得られた化合物の、保護基Ｌを脱離することによって一般式Ｉの化合物を得ることを特徴とする方法。 - 一般式Ｉ：
（式中、
ｎは、数値０、１又は２を表わし、
Ａ1は、−ＣＨ2ＣＯ2 tＢｕ残基を表わし、
Ｒ1及びＲ2は、水素、又はいっしょに−（ＣＨ2）m−
を表わし、ここでｍは、数値３〜６を取ることができ、
ｎが、数値０である場合には、Ｒ1及びＲ2はいっしょに−（ＣＨ2）m−
だけを表わすことを条件とする）
で表わされる化合物の、医療における診断又は治療に用いる薬剤を製造するための使用。 - 一般式II：
（式中、
ｎは、数値０、１又は２を表わし、
Ａ1は、−ＣＨ2ＣＯ2 tＢｕ残基を表わし、
Ａ2は、−ＣＨ2ＣＯ2Ｈ残基を表わし、
Ｒ1及びＲ2は、水素、又はいっしょに−（ＣＨ2）m−
を表わし、ここでｍは、数値３〜６を取ることができ、
ｎが、数値０である場合には、Ｒ1及びＲ2はいっしょに−（ＣＨ2）m−
だけを表わすことを条件とする）
で表わされる化合物の、医療における診断又は治療に用いる薬剤を製造するための使用。 - ＭＲＩ診断、Ｘ線診断又は放射線診断に用いる薬剤を製造するための請求項７又は８の使用。
- 放射線治療に用いる薬剤を製造するための請求項７又は８の使用。
- 重金属中毒の解毒剤として作用する薬剤を製造するための請求項７又は８の使用。
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