JPH03197468A - 二官能性大環状キレート配位子およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は新規な二官能性大環状キレート配位子およびそ
の製造法に関する。

二官能性キレート配位子とは、１分子中に金属イオンと
のキレート部分と抗体等の蛋白質や糖類等の生体関連物
との結合基を有する物質である。

このような二官能性キレ−１〜配位子は、例えば医療診
断、治療分野において、抗体と診断・治療に用いられる
金属イオンを結合し、これを生体に投与し、抗体の抗原
との結合力を利用して目的部位に金属イオンを集積させ
るために使用される。本発明は、このような目的に使用
するために極めて有用な新規な二官能性キレート配位子
およびその製造法に関する。

〈従来の技術および発明か解決しようとする課題〉 近年細胞融合法の発達により、各種の生体関連物質に対
する特異抗体か比較的容易に得られるようになってきた
。そこで、このような特異抗体に１１１　　９９ｎ Ｉｎ、　　ＩＣ等のγ線放出性の放射性金属を結合して
投与することによりγ−カメラを用いて癌やその他の疾
患の診断に用いようとする試みや、Ｇ（ｌを結合して投
与することにより核磁気共鳴を利用する画（ｆｉｒ診断
の増影剤として利用しようという試みが行われている［
例えば、ザ・ジャーナル・オブ・ニューフレア・メディ
シン（Ｊ、　Ｎｕｃ　ｆｅａｒ！−１ｅｄｉｃｉｎｅ、
　２６．４８８　ｆ１９８５））　、インターナショナ
ル・ジャーナル・オブ・キャンサー、（Ｉｎｔ、　Ｊ。

Ｃａｎｃｅｒ、　　２．１２６（１９８８））参照］６
９０　　６７　　１８６ また、この特異抗体に　Ｙ、　　Ｃｕ、　　　Ｒｅ１８
８　　２１１　　２１２ Ｒｅ、　　　Ａ↑、Ｂｉ等のα線またはβ線放出核種を
結合ずれは、各種の疾患、特に癌の治療に有効な手段を
提供することができる［例えばキヤンサー・リサーチ（
Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、、４８．３２７０（１９８８）
）　、ザ・ジャーナル・オブ・ニューフレア・メデイシ
７　（Ｊ、　Ｎｕｃｌｅａｒ　ｔ４ｅｄｉｃｉｎｅ、２
６．５０３（１９８５））参照］。

従来、このような抗体と金属とを結合する方法として、
エチレンシアミンチ１〜う西ｆ、酸（Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ　
）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸（ＤＴＰＡ）を抗
体呻結合し、金属をキレートする方法、あるいはＥＤＴ
Ａ、ＤＴＰＡにインチオシアノ基等の生体物質との結合
基を導入したいわゆる二官能性キレート配位子を用いる
方法が知られている「インオーカニツタ・ケミストリー
（１，ｎｏｒｇａｎ＋ｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　、　２５
．２７７２　（１９８６））］　、　Ｌかし、これらの
配位子はまた金属との配位力は充分でなく、投与後、金
属か遊離してしまったり血中に存在する金属と交換して
しまい、充分に目的の部位に金属を集積させることかで
きない。また、ＥＤＴＡＤＴＰＡを用いた場合には、金
属との配位子であるカルボン酸部分が一部抗体との結合
に使用されるため、二官能性キレート配位子を用いる方
法に比べて、金属との配位力が低下するだけでなく、抗
体とキレ−１・配位子の結合も不安定である。

そこで、より強い金属捕捉能を有する二官能性キレート
配位子か研究されている。その中でも大環状ポリアミン
誘導体はドナルドら［ジャーナル・オブ・アメリカン・
ゲミカル・ソサイティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｃ、、１９８８．．１１０．６２６６）　、米国０ 特許箱４，６７８，６６７号明細書測置パーカーら［ジ
ャーナル・オフ・ケミカル・ソサイサイ・ケミカル・コ
ミュニイケーション（Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　　
Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｕｕｎ、、　７９４，７９７（１９８９））　、欧
州特許第０２３８１９６号］によりその優れた金属キレ
ート能が報告されている。

しかし、上記の大環状キレート配位子は、本発明者等が
別途検討したところ、ＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ等と比較して
金属とのキレート雌は強いものの、金属イオンとのキレ
ート錯体の形成に長時間を要することなどの欠点を有す
る事がわかった。

したがって、金属イオンと強く、且つ迅速にキレ−１〜
錯体を形成するような二官能性キレ−１−配位子の開発
が望まれている。

く課題を解決するための手段〉 本発明者等は、前記の二官能性キレート配位子の欠点を
解決するために、種々のキレート配位子と各種の金属イ
オンとの錯体形成を試みたところ、本発明の二官能性大
環状キレート配位子が、金属イオンと迅速、且つ強力に
キレート錯体を形成す１す ることを見い圧し、本発明に到達しかものである。

しかして本発明の目的は爾れた金属Ａレーｌ〜能を有す
る二官能性キレート配位子およびそれらの製造法を提供
することにある。

すなわち、本発明は、 下記式［Ｉ］、 　２ で表わされる大環状ポリアミン類、またはその塩、およ
び、大環状ポリアミン類［Ｉ［］と下記式［■コ、 で表わされる二官能性大環状キレート配位子、およびそ
の塩、および、 下記式［■コ、 −Ｗ　１ ・・・・・　［ＩＩＩ］ −１ で表わされるアルキル化剤を、塩基の存在Ｆで縮合せし
め、しかる後に必要に応じて脱保護および／または前記
式［ｎ］中の官能基を生体縮合せしめ、しかる後に必要
に応じて脱保護および／または前記式［Ｉ］で表わされ
る二官能性大環状キレート配位子、およびその塩の製造
法、および下記式［ＩＶ］、 ３ ４ で表わされる大環状ポリアミンジオキソ誘導体を、還元
剤で処理することを特徴とする前記式［ｎ］で表わされ
る大環状ポリアミン類、およびその塩の製造法に関する
。

前記式［Ｉ］、［］Ｉ］および［ＩＶ　］において、Ｚ
は生体物質と結合しうる官能基、またはそれに変換可能
な官能基を表わす。

かかる官能基としては、例えばハロアセトアミド基：イ
ソチオシアノ基；アミノ基；マレイミド基；メルカプト
基；２−ピリジルジチオ基等を生体物質と結合しうる官
能基として、また一部重複するが、ニトロ基；アミノ基
：保護されたアミノ５ 変換可能な官能基として挙げることができる。

前記式［■コ、［ＩＩ］、および［ＩＶ　］において、
Ａは炭素数１から１０個の２価の炭化水素基を表わし、
例えはメチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレ
ン基、ペンチレン基、ヘキシレン基。

ヘプチレン基、オクチレン基、ノニレンノ、（、デシレ
ン基等の直鎖あるいは分枝鎖の２価の炭化水素ら３の整
数を表わす）で表わされる２価の芳香族炭化水素基を挙
げることかできる。

前記式［■コ、［■］および［１ｖ］において、Ｒ１は
炭素数２から９個の直鎖または分枝鎖の２価の炭化水素
基を表わす。例えは （ｖ　ＣＨ２＋　２　、　　　ＣＨＣＨ２ＣＨ３ ６ Ｈ３ ＣＨ２Ｃ Ｃト■　３ （’−Ｃ）１　２−づｒ−ラーーー−ＣＨＨ３ ＣＨ２ＣＨ−−ＣＨ２ ＋　ＣＨ２ ＋３ 　Ｈ３ Ｈ２ ＣＨ３Ｃｌ−Ｉ　　３ ＣＨ−Ｃト■　２ ＣＨ３Ｃｌ−ｌ３ ＣＨ３ ＣＨ２ＣＣＨ２ ＣＨ３ ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−などが挙げられるが、ＣＨ３ＣＨ３
ＣＨ３ ＋ＣＨ２＋２　、　　ＣＨＣＨ２、そＣＨ２Ｈ３ か好ましい。

■ 特に ＋３ 前記式［Ｉ］において、Ｙは Ｎ（−Ｒ２−Ｎ＋　なる構造を表わす。前記式％式％ かかるＳ造中のＲ２は、前記のＲ１の定義と同じである
か、Ｒ１とＲ２は同一または異なっていてもよい。また
、ｎは１または２を表わす。

なお、前記式［Ｉ］において、−Ｒ１−ＹＲｌの部分構
造はＹの中心に対して、前記式［ＩＩ］および［ＩＶ］
ニおイ”（−Ｒ１−Ｙｌ　−Ｒ１）部分構造はＹｌの中
心に対してそれぞれ左右対称構造であることか製造上好
ましい。

前記式［Ｉ］において、Ｗは同一・または異なってもよ
く、水素原子、カルボキジアルキル基、アルコキシカル
ボニルアルキル基であり、かつすべてが水素原子である
場合を除いたものを表わす。

水素原子以外の例としては、カルボキシメチル基。

２−カルボ°キシエチル基、１−力ルボキシエチル８ 基、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニル
メチル基５メトキシカルボニルエチル基２−工トキシカ
ルボニルエチル基、１−工１−　’Ｆジカルボニルエチ
ル基、ベンジルオキシカルボニルメチル基、ベンジルオ
キシカルボニルエチル基等を挙げることができる。

前記式［１１［］おいて、Ｘはハロゲン原子またはアル
コールの活性化誘導体を表わす。例えば、ヨウ素原子、
臭素原子、塩素原子、トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基、メタンスルボニルオキシ基、ｐ−トルエンスル
ボニルオキシ基等を挙げることができる。

前記式［］１［］において、Ｗ１は前記のＷの定義の中
から水素原子を除いた基を表わす。

上記式［Ｉ］および［ＩＩ］の塩としては、例えばフッ
化水素酸塩、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩。

ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオ０酢酸塩はうフッ
化水素酸塩、フマル酸塩、硫酸塩などが挙けられるか、
これに限定されるものてはない。

上記式り丁」て表わされる二官能性大環状キレ１つ −１〜配位子は、前記式［ｎ］て表わさＪｚる大環状ポ
リアミン類またはその塩を、２〜３０倍モルの塩基の存
在下に前記式［■］て表わされるアルＡル化剤５〜２０
倍モルと反応させ、しかる後に必要に応じて脱保護およ
び／まなは前記式［ｎｌ中においてＺて定義された官能
基を生体縮合せしめ、しかる後に必要に変換することに
より製造される。

用いられる塩基としては水酸化カリウム、水酸化すＩ−
リウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム
などの無機塩基類や、１〜リエチルアミンジアザピンク
ロウンデセン、ピリジン、ピロリジン、ピペリジン、モ
ルポリンなどのアミン塩基類が挙げられる。特に水酸化
カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムか好ましい。反
応温度は、−４０〜ｉｏｏ’ｃ、特に好ましくは前記式
１］　ＩＩＩ　］で表わされるアルキル化剤においてＷ
ｌかカルボキシアルキル基の場合は０〜９０℃穆度、ア
ルコキシカルボニルアルキル基の場合には０〜５０°Ｃ
程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応温度によ
り異なるが、２０分〜３日間程度である。用いられる溶
媒０ は反応試薬とは反応しないものが用いられ、例えば水、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎジメチルアセト
アミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、テ１〜う
しドロフラン、メタノール、エタノール、インプロビル
アルコール、ジメトキシエタン、ジオキサン、クロロホ
ルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン等の単独、混
合または二相系溶媒を挙げることができる。特に前記式
［１［Ｉ］で表わされるアルキル化剤においてＷｌがカ
ルボキシアルキル基の場合は水、エタノールの混合溶媒
または水、　ｌ−ルエンの二相系溶媒が好ましく、アル
コキシカルボニルアルキル基の場合にはＮ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、メタノール、エタノール、テトラヒド
ロフランが好ましい。

前記式［Ｉ］で表わされる二官能性大環状キレート配位
子においてＷがアルコキシカルボニルアルキル基の場合
には、必要に応じてこれを５〜３０倍モルの塩基または
酸の存在下に加水分解することにより前記式［Ｉ］で表
わされる二官能性大環状キレート配位子においてＷがカ
ルボキシアルキ１ ル基のものに脱保護することがてきる。用いられる塩基
または酸としては水酸化ナトリウム１水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム１アンモニア、塩酸、酢
酸等を挙げることができる。

特に水酸化ナトリウム、アンモニア、塩酸が好ましい。

反応温度は一４０〜１００°Ｃ１特に好ましくは０〜８
０’Ｃ程度の温度範囲が採用される。反応時間は反応温
度により異なるが、３０分〜１日間程度である。用いら
れる溶媒は反応試薬とは反応しないものが用いられ、例
えは水、メタノール、エタノール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジオキサン、ジメチルスルホキシド等の単
独、混合溶媒を挙げることがきる。特に水とメタノール
、水とエタノールの混合溶媒が好ましい。

前記式［Ｉ］で表わされる二官能性大環状キレート配位
子において、Ｚが生体物質と結合しうる官能基に変換可
能な官能基の場合、必要に応じて生体物質と結合しろる
官能基に変換することができる。このような官能基変換
としてはニトロ基からアミノ基、シアノ基からアミノメ
チル基、アミ２ ノ基からハロアセトアミド基、アミノ基からイソヂオシ
アノ基、アミン基からマレイミド基等が挙げられる。例
えば二１〜ロ基からアミノ基、アミノ基がらハロアセ１
〜アミド基　アミノ基からインチオシアノ基への官能基
変換については以下のような条件が挙げられる。

ニトロ基からアミン基への変換は基質となるニトロ化合
物の不均一系接触水素添加、金属および金属塩による還
元、金属水素銘化合物による還元等が挙げられるが特に
不均一系接触水素添加か好ましい。この場合用いる触媒
は０．０１〜０．１倍モルの５〜１０％パラジウム付活
性炭あるいは酸化白金（ＩＶ　）等が好ましい。反応温
度は一４０〜２００℃反応圧力は常任〜２５０気圧の範
囲が採用される。

反応時間は反応条件により異なるが、２０分〜１日間程
度である。用いられる反応溶媒は水、メタノール、酢酸
エチル等であり基質の溶解するものが用いられる。

アミノ基からハロアセトアミド基への変換は、基質とな
るアミンと１〜１０倍モルの八日酢酸の活３ 性化エステルまたはハロアセデルハライド等との反応か
挙げられる。八日酢酸の活性化エステルとしてはヨード
酢酸またはブロモ酢酸のバラニトロフェニルエステル、
Ｎ−ヒドロへシスクシンイミドエステル、Ｎ−しドロキ
シフタルイミドエステル等が挙げられ、ハロアセチルハ
ライドとしてはヨードアセチルクロリド、ヨードアセチ
ルプロミド、ブロモアセチルクロリド、ブロモアセチル
プロミド等が挙げられる。反応温度は一４０〜１００°
Ｃ１特に好ましくは一２０〜５０℃の温度範囲が採用さ
れる。反応時間は反応温度により異なるが２０分〜３日
間程度である。用いられる反応溶媒は水、ＮＮ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメ
チルスルホキシド、メタノール、エタノール、ジノ１〜
キシエタン、クロロホルム、塩化メチレン等か挙げられ
るが、特に水、Ｎ、Ｎジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドが好ましい。

アミノ基からインチオシアノ基への変換は、基質となる
アミンと１〜５倍モルのチオホスゲンの４ クロロホルム溶液との反応が挙げられる。反応温度は一
４０〜１００℃、特に好ましくは一２０〜５０℃の温度
範囲が採用される。反応時間は反応温度により異なるが
５分〜３時間程度である。用いられる反応溶媒は、水、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノ
ール、ジメトキシエタン、クロロホルム、塩化メチレン
等が挙げられる特に水、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシドが好ましい。

かかる操作の後に得られた二官能性大環状キレート配位
子は、抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イ
オン交換クロマトクラフィー、高速液体クロマｌ−クラ
フィー、遠心液々分配クロマ１−・クラフィー、再結晶
、蒸留等の通常の操作を適宜に選択応用し、組み合わせ
て施ずことにより単離することができる。

得られた二官能性大環状キレート配位子は、所望により
、公知の方法で前記のような塩とすることもできる。

５ 前記式［ＩＩ］で表わされる大環状ポリアミン類は、前
記式［ＩＶ　］で表わされる大環状ポリアミンジオキソ
誘導体を還元することにより得られる。

還元剤としてはジホラン、水素化ビス（２−メトキシエ
トキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられるが、特
にジボランが好ましい。還元剤としてジボランを用いる
場合、基質に対して５〜５０倍モルのホラン・テトラし
ドロフラン錯体を用いることが好ましく、反応温度は還
元剤を滴下する時は一２０〜２０°Ｃ程度、その後は３
０〜１００℃程度の温度範囲が採用され、反応時間は３
時間から１日間程度である。反応は有機媒体の存在下に
行なわれ、用いられる媒体は反応試薬とは反応しない有
機媒体か用いられる。かかる媒体としては、テトラしド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ノル
マルヘキサン等が挙けられるが、特にテトラしドロフラ
ンか好ましい。

かかる操作の後に得られた大環状ポリアミン類は抽出、
シリカゲルカラムクロマ１〜グラフイーイオン交換クロ
マトグラフイー、高速液体クロマ６ トクラフィー、遠心液々分配クロマトグラフィー再結晶
、蒸留等の通常の操作を適宜に選択応用し、組み合わせ
て施すことにより単離することかできる。

得られた大環状ポリアミン類は、所望により、公知の方
法で前記のような塩とすることもできる。

なお、前記式［１ｖ］で表わされる大環状ポリアミンジ
オキソ誘導体はいかなる方法で合成してもかまわないか
、例えはわれわれが別途提案した（平成１年特許願第２
５０５６６号）以下のような方法で合成することができ
る。すなわち、アミノ酸誘導体［１］と酢酸誘導体［２
１を反応させイミノジ酢酸誘導体［３］を得たのち、こ
れとポリアミン類［４］を縮合することにより合成する
ことができる。

ＸＣＨ２Ｃ０７Ｒ［２］ ［月 ［３］ ［ＩＶ］ 　７ 本発明により得られる二官能性大環状キレート配位子と
その塩は、文献未記載の新規化合物であり、各種の金属
イオンと迅速、且つ強力なキレート錯体を形成しうる。

錯体を形成しうる金属イ第８ ンとしては、例えばイソ１ヘリウム（Ｙ）、インジウム
（Ｉｎ）、パラジウム（Ｐｄ）、テクネテウム（Ｔｃ）
、レニウム（Ｒｅ）、銅（Ｃｕ）等の遷移金属のイオン
や、サマリウム（Ｓｍ）、ユーロピウム（Ｅｕ）、カド
リニウム（Ｇｄ）等のランタノイド類の金属イオンが挙
げられる力釈これに限定されるものではない。

以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、
本発明はこれらに限定されるものではない。

〈実施例１〉 ６　（Ｅｎｔｒｙ５）の配位子の方が錯生成速度は、著
しく速くなっていることが判明した。特に窒素数６の配
位子（ＥｎｔｒＶ５　）は、従来一番強い配位力を持っ
ているとされるＥｎｔ’ｒｙ１の配位子よりも錯生成定
数は大きくまた錯生成時間も非常に短い。こめような配
位子に生体物質と結合しうるような官能基を導入した本
発明の二官能性大環状キレ−１−配位子は、配位力か弱
い、また、錯生成に時間がかかるといった従来の配位子
の欠点を克服することが可能であり、各種の疾患、特に
癌の治療に非常に有用である。

本発明者等はまず比較的合成の容易な大環状キレート配
位子を数種合成し、それらと各種金属イオンとの錯生成
速度を測定した。金属イオンとしてイツトリウムイオン
（ＹＢ２）を用いた場合の結果を表１に示した。その結
果、窒素数４の配位子（Ｅｎｔｒｙ１〜３）に比べて窒
素数５　（Ｅｎｔｒｙ４）または９ ０ 〈実施例２〉 ※ｐｌ−丁 ※　測定はｐＨ滴定法（Ｉ−０，２０，ＮａＮＯ３，２
５°Ｃ）により行った。

＊１）塩基滴下後、ｐ　Ｉ（か安定するまでの時間より
算出。

＊２）パーカーらの測定値［ジャーナル・オブ・ケミカ
ル・ソサイティ・ケミカル・コミ、ｘニケーション（Ｊ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　、　Ｃｈｅｍ、　Ｃｏｍｍ
ｕｎ、　、　７９７（１９８９）　）　］。

１ ３−（ｐ−ニトロペンシル）　−１，，１，７，１０，
１３ペンタアザシクロペンタデカン−２，６−デカン６
．４３ｇ（１７１１１１ＩＩＯｌ）を窒素雰囲気下で乾
燥テトラヒドロフラン２００　ｍｌに懸濁させ、水冷後
、ポラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラしドロフラ
ン溶液（Ｉ　Ｍ　、　３００　ｍｌ　＋’　３００１１
１１１１０１）を滴下した。１２時間還流後反応混合液
を氷冷して、これに水５０ｍ１、次いで６Ｎ塩酸５０ｍ
１をゆっくり加えた。溶媒のテトうしドロフランを常圧
下に留去した後、減圧下においてメタノールで共沸しな
がら反応混合液を濃縮した。残渣に水１００ｍ１を加え
、エーテルで洗浄２ 後、濃縮した。残渣をイオン交換クロマ１〜グラフイー
　（Ｄｏｗｅｘ■１−Ｘ８）で処理しＨ２０溶出部分を
集め、溶媒を留去した。残渣をアセトニトリルより再結
晶し、２−（ｐ−二１〜ロベンジル）　−１，４，７゜
１０．１３−ペンタアザシクロペンタデカン２．２８ｇ
を得た。再結晶沢液は濃縮後、シリカゲルクロマトグラ
フ　イ（ＣｌＩＣｌ３　：ＨｅｏＨ：　ＮＨ４０Ｈ＝　
１００：１２：２〜１００：３０：６）で精製し、得ら
れた固体をアセ１〜二Ｉ・リルより再結晶し、２−（ｐ
−ニトロベンジル）１．４．７．１０．１３−ペンタア
ザシクロペンタデカン２．０３ｇを得な。合計４．３１
　ｇ　（１２，３ｎｕｎｏｌ、収率７２％）。

本化合物の物性値は以下の通りである。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、δｐｐｎ＋　）　；１．８
１（ｂｒ、Ｓ、５Ｎ）　、　２．２５〜３．１２（ｍ、
２１Ｎ）　。

７．３４（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）、　８．１３（ｄ、
２Ｈ，Ｊ、＝９Ｈｚ）・Ｊ　Ｒ（Ｋ３ｒ　ｄｉｓｃ、　
Ｃｌ１ｌ−１）　；３２１５、２８９０．２８１０．１
６０５．１５９５．１５２０゜１４５５、１４５０．１
３４５．１１３０　１１２０ｍ　ｐ　： １２６．５　〜１２７．５　　℃ ３ ・　ＦＤ−ＭＳ　　。

Ｉ／ｅ３５１［Ｈ十旧十検出 〈実施例３〉 ペンタアザシクロオクタデカンの４ ３−（ｐ−ニトロベンジル）　−１，４，７，１０，１
３，１６ヘキサアザシクロオクタデカンー２，６−デカ
ン６．３２ｇ　（１５ｎｎｏｌ）を窒素雰囲気下で乾燥
テトラしドロフラン２００　ｍｌに懸濁させ、水冷後、
ボラン・テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン
溶液（Ｉ　Ｍ　、　３００　ｍｌ　、　３００１０１１
１０１）を滴下した。１２時間還流後反応混合液を氷冷
して、これに水５０ｍ１、次４ いで６Ｎ塩酸５０ｍ１をゆっくり加えた。溶媒のテトラ
ヒドロフランを常圧下に留去した後、減圧下においてメ
タノールで共沸しながら反応混合液を濃縮した。残渣に
水１００　ｍｌを加え、エーテルで洗浄後、濃縮しな。

残渣をイオン交換クロマトグラフィー　（Ｄｏｗｅｘ　
１−Ｘ８）で処理し、Ｈ２０溶出部分を集め、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトクラ７　イー
　（ＣＨＣｌ３　：ＨｅｏＨ：　Ｎ）＋４０Ｈ＝１００
１２；２〜６：３：１）により精製し、得られたアモル
ファス状固体をアセトニトリルより再結晶し、２−（ｐ
−ニトロベンジル）−１，４，７，１ｏ、１３．１６−
ヘキサアザシクロオクタゾカン３．８４ｇ　（９，７６
１ｔ１ｍＯｌ、　６５％）を得た。

本化合物の物性値は以下の通りである。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、　δ１）Ｉ）Ｉｎ　）　；
１．９５（ｂｒ、Ｓ、６Ｈ）　、　２．５８−Ｊ３．ｌ
５（ｎｉ、２５Ｈ）７．３４（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈ
１）、　８゜１３（ｄ、２Ｎ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）−ＩＲ
（にＢｒ　ｄｉｓｃ、　ａｍ−’　）　；３２１０、２
９００．２８２０．１６６０．１６０５．１５９５゜１
５１５、１４３０．１３４５．１１１５５ ・　ｍ　ｐ　： １４２．５ 〜１４３ ・　ＦＤ ＭＳ。

！１／ｅ 団十旧十 検出 〈実施例４〉 シカルホニルメチル） シクロペンタデカンの合成 ２−（ｐ−ニトロベンジル）−１，４，７，１０，１３
ペンタアザシクロペンタデカン１７５■（０，５ｍｍｏ
　ｌ　）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍ１に溶
解し、３に れにブロモ酢酸メチル０．６２ｇ　（４ｍ１Ｉｌｏｌ）
　、炭酸カリウム１．３８ｇ　（１０１１１０１ｌを加
えて窒素雰囲気下。

室温で３．５時間撹拌した。反応後炭酸カリウムを洲別
し、涙液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。

有機層を水洗、乾煉後、濃縮し、残渣をシリカタルク０
フトグラ７　イー　（Ｃ）ＩＣＩ、　　：　Ｈｅｏｌｌ
＝１００：１）　。

次いで中圧分取りロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１゜：Ｈ
ｅ０１１・２５：１）により精製し、２−（ｐ−ニトロ
ベンジル）−１，４，７，１０，１３−ペンタアサ−１
，４，７，１０，１３ペンタキス（メトキシカルボニル
メチル）シクロペンタデカン１６４■（０，２３１１１
１０＋　、収率４６％）を得た。

本化合物の物性値は以下の通りである。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　、δｐｐｎ＋　）　；２．５
０〜３．００（ｍ、２１Ｈ）　、　３．３４ｆＳ、４Ｈ
）。

３．４０（Ｓ、６ｔｌ）、　３．６５（Ｓ、６＋１）、
　３．６６（Ｓ、３旧。

３．６８（Ｓ、６１１）、　７．４４（ｄ、２１ＬＪ＝
８．８ｔｌｚ）。

８．１３（ｄ　２＋１．Ｊ＝８．８ＮＺ）・Ｔ　Ｒ（ｎ
ｅａｉ、　ｃｍ−’　）　；２９６０　２８５０　１７
５５　１７４０　１７２０　１６０５７ ５９５ ５１５ ４３０ ３４０ ・　ＦＤ−ＭＳ。

＋ｎ／ｅ ［１十 検出 〈実施例５〉 几 ２−　（ｐ−二）ｏへ７ジル）　−１，４，７，１０，
１３１６ヘキサアサシクロオクタデ力ン１９７＋ｎｇ　
（０，５ｎｕｎｏ　ｌ　）をＮ、Ｎ−ジン−１−ルポル
ムアミド１０ｍ１に溶解し、　８ これに炭酸カリウム０．４８ｇ　（３，５１１１ＥＯｌ
）次いでブロモ酢酸メチル０．９２　ｇ（６ｍｍ０ｌ　
）を加えて窒素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。

反応後炭酸カリウムを炉別し、炉液に水を加えて酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水洗、乾燥後、濃縮し、残渣
をシリカゲルクＬ１７トグラ７　イー　（ＣＩＩＣｈ　
　：　ＨｅｏＨｌｏｏ：１〜５０：１）次いで中圧分取
りロマトクラフィ−（ＣＨ２Ｃｔ２：Ｈｅ０Ｈ＝７５：
１）により精製し、２−（ｐ二１〜ロヘンジル）　−１
４，７，１，０，１３，１６−ヘキサアサ−１，４，７
，１０，１３，１６−ヘキサキス（メトキシカルボニル
メチル）シクロオクタデカン１３１■（０，１５９ｍｍ
ｏｌ、収率３２％）を得な。

本化合物の物性値は以下の通りである。

１１（−ＮＭＲ（ＣＤ、Ｃ１３，δｐｐｍ　）　；２．
２０〜３．０３（ｎ＋、２５Ｈ）　、　３．３５（Ｓ、
４Ｈ）３、ｌ１ＯｆＳ、６１１）、　３．６５ｆＳ、９
旧、　３．６８（Ｓ、９Ｈ）７．４３ｉｄ　２１１　Ｊ
＝８．８ｔ（ｚ）、　８．１３（ｄ、２１ｉＪ＝８．６
Ｈｚ）Ｉ　Ｒ，（ｎｅａｔ、　ａｍ−’　） ２９６０、２８５０　１７５５．１７４５．１７３５□
１６０５１５９５　１５１５　１４３０　１３４０３つ ｆ／ｅ８２５　　［１寸検出 〈実施例６〉 キシメチル）シクロペンタデカンの合成２−（ｐ−二Ｉ
・ロベンジル）　−１，４，７，１０，１３ペンタアザ
−１，４，７，１０，１３−ペンタキス（メトキシカル
ボニルメチル）シクロペンタデカン８０．０ｍｇ（０，
１１３ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解し、これに
２規定の水酸化す１−リウム１．２ｍｌ　（２，４ｍｔ
ｏｏｌ）を加０ えて室温て８時間撹拌した。反応後部塩酸を加えて反応
液のｐＨを約１にした後濃縮し、残渣を５ＯＢＨ型のイ
オン交換カラムにかけた。まずＨ２Ｏで溶出し、酸性分
画をとった後、２規定のアンモニア水で溶出し、この分
画を濃縮し、２（ｐ−二ト・ロベンジル）−１，４，７
，１０，１３−ペンタアザ−１，４，７，１０，１３−
ペンタキス（カルボキシメチル）シクロペンタデカン６
９．１ｍｇ　（０，１０８ｍ１ｌｌＯ収率９６％）を得
た。

本化合物の物性地は以下の通っである。

１１１１−１−Ｎ、（Ｃ２０，δｐｐｍ　）　；２．７
０〜４．５０（ｍ　３１Ｈ）　　７．４８（ｄ、２Ｈ，
Ｊ＝８．８ｔｌｚ）　。

８．１５（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）−ＩＲ（にｉ　
、　ａｍ−’　）　； ３４２５　１５９０　１５２０　１４００　１３４５　
１１１０・ｍ　ｐ　；　＞　１７０°Ｃ（分解）；　Ｓ
　Ｉ　ＭＳ　；　　ｍ／ｅ　６４１　　［８］÷検出〈
実施例７〉 ２−（Ｐ−ニトロベンジル）　−１，４，７，１０，１
３，１６１Ｉ１．１ ヘ　　ア　−１．４７１０１３１６−へキ　キス　カル
ボキシメチル）シクロオクタ−゛カンの４２−（ｐ−ニ
トロベンジル）−１，４，７，１０，，１３，１６ヘキ
サアザー１　、４．７．１０．１３．１６−ヘキサキス
（メトキシカルボニルメチル）シクロオクタデカン１１
５　ｒａｇ　（０，１４０１１１１１１０１）をメタノ
ール５ｍｌに溶解し、これに２規定の水酸化ナトリウム
０．８４ｍ１　（１，７１１１１Ｏｌ）を加えて室温で
４時間撹拌した。反応後部塩酸を加えて反応液のｐＨを
約１にした後濃縮し、残渣を５０３Ｈ型のイオン交換カ
ラムにかけた。まずＨ２Ｏで溶出し、酸性分画をとった
後、２規定のアンモニア水で溶出し、この分画を濃縮し
、２２ （ｐ−二１〜ロベンジル）　−１，４，７，１０，１３
，１６−ヘキサアザ−１，４，７，１０，１３，１６−
へキサキス（カルボキシメチル）シクロオクタデカン８
４．１ｍｇ　（０，１１３１１１１１０１゜収率８１％
）を得な。

本化合物の物性値は以下の通りである。

ＬＨ−ＮＭＲ（［）２　　０．　　δ　ｐｐｍ　　　）
　　　；１．９５〜３．’９５ｈｎ、３５ｔｌ）　、７
．４５（ｄ、２１１．Ｊ＝８．４Ｈｚ）８．１４（ｄ、
２Ｈ，Ｊ＝８．４ｔｌｚ）・Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ　、　ａｍ
−”　）　；３４２０、１５９０．１５１５．１３９５
．１３４０．１０１０９Ｏ−；＞１８５℃（分解） −Ｓ　Ｉ　Ｍ　Ｓ　；　　Ｉ／ｅ　７４２　　［Ｈ＋ｌ
ｌ］＋検出〈実施例８〉 ３ ２−（ｐ−ニトロベンジル）−１，４，７，１０，１３
ペンタアサ−１，４，７，１０，１３−ペンタキス（カ
ルボキシメチル）シクロペンタデカン２２６■（０，３
５３ｎ＋ｎ＋ｏｌ）を水５　ｍｌに溶解し、２規定の水
酸化す）・リウムにてｌ）Ｈを約１０に調整した。これ
に１０％パラジウム付活性炭５５■を加え、水素雰囲気
下、常圧室温で５時間撹拌した。反応後、パラジウム付
活性炭を除いた後５規定の塩酸でｐＨ約１，２に調整し
た。濃縮後、残渣を−５０３）１型のイオン交換カラム
にかけた。まずＨ２Ｏで溶出し、酸性分画をとった後、
２規定のアンモニア水で溶出し、この分画を濃縮し、２
−（ｐ−アミノベンジル）−１４７，１０，１３−ペン
タアザ−１，、ｌ、７，１０．１３−ペンタ４ キス（カルボキシメチル）シクロペンタデカン１６１　
ｍｇ　（０，２６１１１１Ｏ１、収率７５％）を得た。

本化合物の物性値は以下の通りである。

ＩＨ−ＮＭＲ（０２０、δ　ｐｐｍ　　　）　　　；２
．１６〜４．１６（ｍ、３１Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｎ
、Ｊ＝８．１Ｈｚ）　。

７．０９（ｄ、２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈ２）−ＩＲ（にＢｒ
　、　ａｎ−１）　； ３４２５　１６４０、１６３５．１６２０．１６１０．
１５９０１５２０　１４００、１３３０ 、ｍｐ：〉２２５°Ｃ（分解）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式［ I ］、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・［ I
   ］ 式中、Ｚは生体物質と結合しうる官能基またはそれに変
   換可能な官能基を表わし、Ａは炭素数１から１０個の２
   価の炭化水素基を表わすＲ＾１は炭素数２から９個の直
   鎖または分枝鎖の２価の炭化水素基を表わす。 Ｙは▲数式、化学式、表等があります▼なる構造で表わ
   され る。ここでＲ＾２は炭素数２から９個の直鎖または分枝
   鎖の２価の炭化水素基を表わし、ｎは１または２である
   。Ｗは同一または互いにに異なってもよく、水素原子、
   カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニルアルキル
   基であり、かつすべてが水素原子の場合を除いたものを
   表わす。 で表わされる二官能性大環状キレート配位子、およびそ
   の塩。 ２、前記式［ I ］中、Ｚがニトロ基、アミノ基；保護
   されたアミノ基；シアノ基；イソチオシアノ基；または
   ハロアセトアミド基である請求項１に記載の二官能性大
   環状キレート配位子、およびその塩。 ３、前記式［ I ］中、Ａがメチレン基、エチレン基、
   プロピレン基または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０から３の整数を表わす）である請求項１
   または２に記載の二官能性大環状キレート配位子、およ
   びその塩。 ４、前記式［ I ］中、Ｒ＾１が▲数式、化学式、表等
   があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはそれらの任意
   の位置に炭素 数１〜７個の炭化水素基を１から２個有する２価の炭化
   水素基である請求項１から３のいずれか一項に記載の二
   官能性大環状キレート配位子、およびその塩。 ５、前記式［ I ］中、Ｙが▲数式、化学式、表等があ
   ります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、 Ｗは前記式［ I ］の定義と同じ。）またはそれらの任
   意の位置に炭素数１〜７個の炭化水素基を１から４個有
   する２価の炭化水素基である請求項１から４のいずれか
   一項に記載の二官能性大環状キレート配位子、およびそ
   の塩。 ６、前記式［ I ］中、Ｗが同一または互いに異なって
   もよく、水素原子、カルボキシメチル基、カルボキシエ
   チル基、メトキシカルボニルメチル基、メトキシカルボ
   ニルエチル基、エトキシカルボニルメチル基、エトキシ
   カルボニルエチル基、ベンジルオキシカルボニルメチル
   基、またはベンジルオキシカルボニルエチル基であり、
   かつすべてが水素原子の場合を除いたものである請求項
   １から５のいずれか一項に記載の二官能性大環状キレー
   ト配位子、およびその塩。 ７、下記式［II］、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・［II］ 〔式中、Ｚ、Ａ、Ｒ＾１は前記式［ I ］の定義とＮ同
   じ。Ｙ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼なる構
   造で 表わされる。ここで、Ｒ＾２、ｎは前記式［ I ］の定
   義と同じ。〕 で表わされる大環状ポリアミン類、およびその塩。 ８、前記式［II］中、Ｚがニトロ基；アミノ基；保護さ
   れたアミノ基；シアノ基；イソチオシアノ基；またはハ
   ロアセトアミド基である請求項７に記載の大環状ポリア
   ミン類、およびその塩。 ９、前記式［II］中、Ａがメチレン基、エチレン基、プ
   ロピレン基または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｍは０から３の整数を表わす）である請求項７
   または８に記載の大環状ポリアミン類、およびその塩。 １０、前記式［II］中、Ｒ＾１が▲数式、化学式、表等
   があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼またはそれらの任意
   の位置に炭素 数１〜７個の炭化水素基を１から２個有する２価の炭化
   水素基である請求項７から９のいずれか一項に記載の大
   環状ポリアミン類、およびその塩。 １１、前記式［II］中、Ｙ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ またはそれらの任意の位置に炭素数１〜７個の炭化水素
   基を１から４個有する２価の炭化水素基である請求項７
   から１０のいずれか一項に記載の大環状ポリアミン類、
   およびその塩。 １２、下記式［II］で表わされる大環状ポリアミン類、
   またはその塩と、 下記式［III］、 Ｘ−Ｗ＾１・・・・・・［III］ 〔式中、Ｘはハロゲン原子またはアルコールの活性化誘
   導体を表わし、Ｗ＾１はカルボキシアルキル基、アルコ
   キシカルボニルアルキル基を表わす。〕 で表わされるアルキル化剤を、塩基の存在下で縮合せし
   め、しかる後に必要に応じて脱保護および／または前記
   式［II］中の官能基Ｚを生体物質と反応しうる官能基に
   変換することを特徴とする前記式［ I ］で表わされる
   二官能性大環状キレート配位子、およびその塩の製造法
   。 １３、下記式［IV］、 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・［IV］ 〔式中、Ｚ、Ａ、Ｒ＾１は前記式［ I ］の定義と同じ
   。Ｙ＾１は前記式［II］の定義と同じ。〕で表わされる
   大環状ポリアミンジオキソ誘導体を、還元剤で処理する
   ことを特徴とする前記式［II］で表わされる大環状ポリ
   アミン類、およびその塩の製造法。