NO322888B1 - Monofunksjonelle EDTA-, DTPA- og TTHA-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter - Google Patents

Monofunksjonelle EDTA-, DTPA- og TTHA-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter Download PDF

Info

Publication number
NO322888B1
NO322888B1 NO19983103A NO983103A NO322888B1 NO 322888 B1 NO322888 B1 NO 322888B1 NO 19983103 A NO19983103 A NO 19983103A NO 983103 A NO983103 A NO 983103A NO 322888 B1 NO322888 B1 NO 322888B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
general formula
denote
residue
mmol
Prior art date
Application number
NO19983103A
Other languages
English (en)
Other versions
NO983103D0 (no
NO983103L (no
Inventor
Bernd Raduechel
Johannes Platzek
Ulrich Niedballa
Peter Mareski
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO983103D0 publication Critical patent/NO983103D0/no
Publication of NO983103L publication Critical patent/NO983103L/no
Publication of NO322888B1 publication Critical patent/NO322888B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/16—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by amino or carboxyl groups, e.g. ethylenediamine-tetra-acetic acid, iminodiacetic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Foreliggende oppfinnelsen angår nye monofunksjonelle EDTA-, DTPA- og TTHA-derivater, og deres anvendelse ved fremstilling av farmasøytiske preparater.
Metallkomplekser omfattende en kj,ent chelatdanner (ligand) og metallioner, er velkjente farmasøytiske preparater som ofte anvendes i medisinsk diagnostikk og terapi av tungmetallforgiftninger. Slik ble blant annet megluminsaltet av gadolinium (III)-komplekser av dietylentriaminpentaeddiksyre (DTPA) godkjent under handelsnavnet "Magnevist" som kontrastmiddel for MR-tomografi.
Ved utvikling av nyere preparater kreves det vanlig-vis at en eller flere kompetente chelatdannende ligander, som f.eks. etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), dietylentriaminpentaeddiksyre (DTPA) eller trietylentetraminheksaeddiksyre (TTHA), bindes til et annet molekyl. Slik er det f.eks. mulig
å binde en EDTA-rest til et monoklonalt antistoff med spesi-fisitet overfor tumorer, for å markere og dermed detektere disse ved hjelp av et kompleksdannet radioaktivt metallion. En slik fremgangsmåte ble beskrevet av f.eks. Kuhlmann und Stein-stråsser (Nucl. Med. Biol. 15 (1988) s 617-627. Videre er det mulig å binde flere rester av kompleksdannere til en polymer grunnsubstans og dermed øke antall metallioner tilstede som kontrastgivende komponenter i molekylet. Slike typer forbindelser beskrives f.eks. i den europeiske patentsøknad EP 331616.
Ved fremstilling av slike forbindelser er det i hvert enkelt tilfelle nødvendig å utvikle slike monofunksjonelle kompleksdannerderivater. Til det benyttet Kuhlmann og Stein-stråsser bis-anhydridet av DTPA, som først ble beskrevet av Hnatowich (Int. J. Radiat. Isdt. 33_ (1982), s 327 - 332). Hovedproblemet ved fremgangsmåten som anvender bisanhydridet
av DTPA er imidlertid den dårlige løselighet i organiske løsningsmidler som medfører mange ytterligere problemer.
Et annet problem ved anvendelse av DTPA-bisanhydrider til kobling av DTPA på aminholdige molekyler, er den uunngåelige dannelse av nettverk, hvilket ble bevist gjennom en kritisk undersøkelse av Maisano et al. (Bioconj. Chem. 3 (1992), s 212-217). På grunn av dette foreslo oppfinneren av den europeiske patentsøknad EP 331616 å anvende et av monoan-hydridene dannet av bisanhydridet, som inneholder enda en etylester (se eksempel 13a). Dette derivat viser riktignok en bedre, men fortsatt utilfredsstillende løselighet, og inneholder samtidig med etylestergruppen en rest som utilsiktet lett forsåpes, og derfor blir vanskelig å håndtere. Syntesen er dessuten kostbar, blant annet på grunn av den nødvendige kromatografiske separasjon.
Den delvis alkaliske forsåpning av DTPA-pentametyl-ester som beskrives i US 5252317, gir alltid blandings-produkter, fordi forsåpningen av natur forløper statistisk.
Hensikten med foreliggende oppfinnelse er å frem-bringe nye derivater av EDTA, DTPA og TTHA, som muliggjør en selektiv kobling til andre molekyler. Utover dette bør de være lette å fremstille, og ha en bedre løselighet enn de til nå kjente derivater. Samtidig bør de inneholde en karboksylsyre-beskyttelsesgruppe som etter ønske lett.og selektivt kan avspaltes, men som ikke utilsiktet avspaltes ved videre manipulasjon av molekylene.
Denne oppgave løses gjennom foreliggende oppfinnelse, i særdeleshet gjennom de nye stoffene ifølge patentkrav 1 og 2, og fremgangsmåten i patentkrav 6. Foretrukne utførelses-former ifølge oppfinnelsen er gjenstand for uselvstendige krav.
Formålet med foreliggende oppfinnelse er derfor forbindelser med generell formel I
der
n har tallverdien 0, 1 eller 2
A<1> betegner resten -CHjCCVBu
R<1> og R<2>betegner enten hydrogen eller betegner sammen
-(CH2)ra, der m kan ha tallverdien 3 til 6, forutsatt
at R<1> og R2 bare sammen kan betegne -(CH2)m- når
n er 0.
Formel I omfatter EDTA-(n=0), DTPA-(n=l) og TTHA-(n=2)-derivater, der DTPA er det foretrukne derivat. Eddik-syrefunksjonen i gruppen A<1> er på formen tert-butylester. Dette demonstrerer fordelen ved at disse etter behov ved behandling med trifluoreddiksyre lett og selektivt kan avspaltes. Forbindelsene løses lett i organiske løsningsmidler, slik at de enkelt kan bindes til et stort antall molekyler. Etter avspalting av syrebeskyttelsesgruppen kan metallkomplekset,
som er egnet for medisinsk anvendelse innen diagnostikk og/eller terapi, dannes.
Oppfinnelsen angår videre forbindelser med generell formel II
der
n har tallverdien 0, 1 eller 2,
A<1> betegner resten -CHjCO^Bu,
A<2> betegner resten -CH2C02H,
R<1> og R<2>betegner enten hydrogen eller betegner sammen -(CH2)m-, der m kan ha tallverdien fra 3 til 6 forutsatt at R<1> og R<2> bare sammen kan betegne
- (CH2) m- når n er 0.
Forbindelsene med generell formel II betegner således
EDTA-, DTPA- og TTHA-derivater. De tilstedeværende eddiksyre-grupper i forbindelsene, er en som finnes som fri syregruppé, resten derimot finnes som tertiærbutylester. Disse forbindelsene viser også en fremragende løselighet i organiske løs-ningsmidler, slik at de på samme måte som forbindelser med generell formel I enkelt og sikkert kan bindes til et stort antall molekyler. Gruppene R<1> og R<2> kan for EDTA-derivater også sammen betegne en oligometylenrest, slik at de sammen med karbonatomene i ryggraden danner en sykloalkylring, fortrinn-svis en sykloheksylring.
Oppfinnelsen angår videre en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med generell formel I
der
n har tallverdien 0, 1 eller 2,
A<1> betegner resten -CH2C02<t>Bu,
R<1> og R<2>betegner enten hydrogen eller betegner sammen - (CH2)m-,
der m kan ha tallverdien 3 til 6, forutsatt at R<1> og
R<2> bare sammen kan betegne -(CH2)m- når n er 0, kjennetegnet ved at en forbindelse med generell formel III
der R<1>, R<2> og n betegnes som ovenfor omsettes med et beskyttelsesgruppereagens til en forbindelse med generell formel IV
der R<1>, R2 og n betegnes som ovenfor, og
L betegner trifluoracetyl- eller en benzylgruppe, etterfulgt av at dette omsettes med en forbindelse med generell formel V
der X betegner klor, brom eller jod, og de dannede forbindelser overføres gjennom avspalting av beskyttelsesgruppen L til forbindelser med generell formel I.
Innføringen av beskyttelsesgruppen L skjer enten ved at trifluoracetylbeskyttelsesgruppen innføres på en slik måte at det amin som er innsatt som addukt reageres med trifluor-eddiksyreetylester, eller ved at benzylbeskyttelsesgruppen innføres på en slik måte at aminet først reagerer med benzaldehyd, og det dannede produkt reduseres med natriumborhydrid. Mellomproduktet som alltid dannes med generell formel IV reageres deretter med halogeneddiksyretertiærbutylester. Etter avspalting av beskyttelsesgruppen L ved alkoholisk ammonolyse av trifluoracetylgruppen eller ved katalytisk hydrering av benzylgruppen, dannes den ønskede forbindelse med generell formel I direkte. Nøyaktige betingelser og fremgangsmåter beskrives i eksemplene. Fagpersoner på området har oversikt over fagkunnskapen som er nødvendig for å modifisere syntesen og dermed tilpasse den til de til enhver tid gjeldende behov.
Formålet med oppfinnelsen er videre en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel III, som kjennetegnes ved at en forbindelse med generell formel I reageres med halogeneddiksyre (klor-, brom- eller jodeddik-syre). Denne fremgangsmåte kan også utføres slik at reaksjonen utføres med en halogeneddiksyreester der det som estergruppe velges en gruppe som kan forsåpes uten innflytelse av tertiær-butylesterfunksjonen. Det er f.eks. mulig å omsette en forbindelse med generell formel I med halogeneddiksyrebenzyl-ester. Fra den dannede forbindelse kan benzylresten fjernes gjennom katalytisk hydrering (katalysator f.eks. palladium på aktivt karbon), slik at forbindelsen med generell formel II danns. Analogt med denne variant kan også reaksjon med en forbindelse med generell formel I og halogeneddiksyremetyl-ester, og en etterfølgende avspalting av metylresten med en
ekvivalent basemengde finne sted.
Forbindelser med generell formel I og II kan benyttes på mange måter til fremstilling av medikamenter for medisinsk diagnostikk eller terapi. De kan i særdeleshet anvendes ved fremstilling av medikamenter for MRI-, røntgen- eller radio-diagnostikk. De kan også anvendes ved fremstilling av medikamenter for radioterapi. Detaljer i ovennevnte anvendelses-kategorier kan f.eks. finnes i EP 430863. Forbindelsene kan også anvendes ved fremstilling av medikamenter, som kan anvendes som motgift mot tungmetallforgiftninger. Oppfinnelsen angår således også de nevnte anvendelser for fremstilling av farmasøytiske medikamenter.
De etterfølgende eksempler skal beskrive formålet med oppfinnelsen uten å innskrenke den: Eksempel 1
6,9-bis(t-butoksykarbonylmetyl)-3-karboksymetyl-3 ,6,9-triazaundekankarbonsyre-di-t-butylester
a) 1-trifluoracetyl-1,4,7-triazaheptan
21,6 ml (200 mmol) 1,4,7-triazaheptan ble løst i 300
ml absolutt tetrahydrofuran tildekket med nitrogen. Dette ble
avkjølt til 0 °C og 26,2 ml (220 mmol) trifluoreddiksyreetyl-ester løst i 400 ml absolutt tetrahydrofuran ble tilsatt
dråpevis. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble løsningen konsentrert ved 35 - 40 °C i vakuum.
Utbytte: 39,6 g (99,4 % teoretisk)
Etter tynnsjiktkromatografi (kiselgel, dioksan/vann/ammoniakk= 10/1/1) bestod reaksjonsproduktet av en blanding monoamid og diamid i forholdet 9:1.
Elementanalyse: C6H12F3N30
b) 6,9-bis(t-butyloksykarbonylmetyl)-3-trifluoracetyl-
3,6,9-triazaundekandikarbonsyre-di-t-butylester
39,6 g (178,9 mmol monoamid) av amidblandingen fremstilt under la) ble løst i 450 ml absolutt dimetylformamid. Dette ble blandet med 138,21 g (1000 mmol) kaliumkarbonatpulver, 195,06 g (1 mol) bromeddiksyre-t-butylester ble dyppet til under iskjøling og reaksjonen ble fullført under omrøring over natten ved romtemperatur. Dette ble fortynnet med dietyleter, saltet ble sugd av, filtratet konsentrert i vakuum og dimetylformamid ble deretter fjernet ved vakuum-oljepumpe. Resten ble renset gjennom søylekromatografi på kiselgel. Som elueringsmiddel ble en blanding av heksan og eddikester benyttet.
Utbytte: 104,1 g (88,7 % teoretisk)
Elementanalyse: C30H52F3N3O9
c) 6,9-bis (t-butoksykarbonylmetyl)-3,6,9-t r i a z aundekandi karbonsyre-di-t-butylester
32,79 g (50 mmol) av forbindelsen fremstilt under lb) ble løst i 400 ml metanol. Dette ble blandet med 200 ml konsentrert ammoniakk og fikk stå under omrøring ved romtemperatur over helgen. Tynnsjiktskromatogrammet viste at det ikke lenger var noe utgangsmateriale til stede. Blandingen ble konsentrert i vakuum, ektrahert med diklormetan, vasket med vann, den organiske løsning ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet i vakuum. Tittelforbindelsen ble dannet som viskøs olje.
Utbyttet: 26,64 g (95,2 % teoretisk)
Elementanalyse: C2BH53N308
d) 3-benzyloksykarbonylmetyl-6,9-bis(t-butoksykarbonylmetyl)-3,6,9-triazaundekandikarbonsyre-di-t-
butylester
14,0 g (25 mmol) av forbindelsen fremstilt under lc) ble løst i 120 ml absolutt dimetylformamid. Dette ble blandet med 3,86 g (28 mmol) kaliumkarbonatpulver, avkjølt til 0 °C og 5,96 g (26 mmol) bromeddiksyrebenzylester ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, helt over i isvann, ekstrahert med eddikester, den organiske løs-ning ble tørket over natriumsulfat og konsentrert til tørrhet i vakuum. Tittelforbindelsen ble renset gjennom søylekromato-grafi på kiselgel. Som elueringsmiddel ble en blanding av heksan og eddikester benyttet. Tittelforbindelsen er en viskøs olje. Utbytte: 15,47 g (87,4 % teoretisk)
Elementanalyse: C37H6iN3°io
e) 6,9-bis(t-butoksykarbonylmetyl)-3-karboksymetyl-3,6,9-triazaundekandikarbonsyre-di-t-butylester
7,08 g (10 mmol) av forbindelsen fremstilt under ld) ble løst i 200 ml isopropanol. Det ble tilsatt 250 mg katalysator (Pd 20 %/C), evakuert, luftet med hydrogen og hydrert ved normalt trykk. Det ble tatt ut 224 ml hydrogen. Katalysatoren ble filtrert fra, vasket godt med isopropanol og løsningen ble konsentrert til tørrhet i vakuum. Tittelforbindelsen ble dannet som skum.
Utbytte: 5,91 g (95,6 % teoretisk)
Elementanalyse: C30H55N3O10
f) 6,9-bis(tert-butoksykarbonylmetyl)-3-pentylaminokarbonylmetyl-3,6,9-triazaundekandisyre-di-tert-butylester
5,00 g (7,91 mmol) tittelforbindelse fra eksempel le) ble løst i 25 ml dimetylformamid og tilsatt 894 mg (7,77 mol) N-hydroksysuccinimid. Blandingen.ble avkjølt til O °C og tilsatt 1,603 g- (7,77 mmol) disykloheksylkarbodiimid. Dette.ble omrørt i en time ved 0 °C og deretter 4 timer ved romtemperatur. Blandingen ble avkjølt til 0 °C og en løsning av 0,62 g pentylamin (7,06 mmol) i 10 ml dimetylformamid ble tilført dråpevis i løpet av 10 minutter. Det hele ble omrørt i 1 time ved 0 °C, deretter over natten ved romtemperatur. Etter
fjerning av løsningsmiddelet i vakuum ble løsningen dampet til tørrhet, og resten ble ekstrahert i 100 ml eddiksyreetylester. Utfelt urea ble filtrert fra og filtratet ble vasket to ganger med 100 ml 5 % vandig sodaløsning. Den organiske fase ble
tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum til tørrhet. Resten ble kromatografert på kiselgel (løpemiddel: n-heksan/eddiksyreetylester 20:1). Det ble dannet 4,81 g av tittelforbindelsen (88 % teoretisk) som fargeløs olje.
Elementanalyse:
g) 6, 9-bis-(karboksymetyl)-3-pentylaminokarbonylmetyl-3,6,9-triazaundekandisyre
4,50 g (5,79 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lf) ble løst i 100 ml trifluoreddiksyre. Løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Den ble inndampet til tørrhet i vakuum og resten ble kromatografert på kiselgel (løpemiddel: etanol/25 % vandig ammoniakk-løsning 20:1). Den produktinne-holdende fraksjon ble inndampet til tørrhet i vakuum. Resten ble løst i 100 ml vann. Det ble tilsatt 20 ml sur ionebytter IR 120 (H+-form) og omrørt i 10 minutter ved romtemperatur. Ionebytteren ble filtrert fra_ og løsningen dampet til tørrhet i vakuum.
Utbytte: 2,35 g (69 % teoretisk) av et glassaktig fast stoff. Vanninnhold: 3,44 %
Elementanalyse (utført på vannfri substans):
h) Gadoliniumkompleks av 6,9-bis(karboksymetyl)-3-pentyl-aminokarbonylmetyl-3,6,9-triazaundekandisyre-mono-natriumsalt
2,5 g (4,52 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel lg ble løst i 75 ml destillert vann, og porsjonsvis blandet med til sammen 1,65 g (4,57 mmol) gadoliniumoksid. Etter en reaksjonstid på 3 timer ved 80 °C ble den nå klare reaksjons-løsning avkjølt til romtemperatur og pH justert til 7,2. Etter filtrering over PTFE-filter ble det dannede filtrat fryse-tørket.
Utbytte: g.48 g (69 % teoretisk) amorft pulver
vanninnhold: 3,59 %
Elementanalyse (utført på vannfri substans):
Eksempel 2
6,9-bis(t-butoksykarbonylmetyl)-3-karboksymetyl-3,6,9-t r i a z aunde kandi karbonsyre-di-1-buty1ester
a) 1-benzyl-l,4,7-triazaheptan
En løsning av 108,26 ml (998 mmol) 1,4,7-triazaheptan
i 750 ml absolutt metanol ble ved 0 °C under omrøring tilsatt
dråpevis med en løsning av 20,0 g (188 mmol) benzaldehyd i 100 ml absolutt metanol. Etter en reaksjonstid på 2 timer ved 0 °C ble porsjonsvis til sammen 7,13 g (188 mmol) natriumborhydrid innblandet og omrørt videre i 12 timer ved 25 °C. For ferdigstillelse ble reaksjonsblandingen filtrert over kiselgel og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Den dannede oljeaktige rest ble blandet med diklormetan (250 ml) og vann (250 ml) , og ekstrahert. Etter gjentatte ekstraksjoner av vannfasen med diklormetan ble den samlede organiske fase tørket over
riatriumsulfat, filtrert og løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Resten ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: metanol/vandig ammoniakkløsning 20/1).
Utbytte: 31,52 g (86,7 % teoretisk) av en fargeløs olje.
Elementanalyse: CX1H19N3
b) 6,9-bis(t-butyloksykarbonylmetyl)-3-benzyl-3,6,9-t r i a z aunde kandi karbonsyre-di-t-butylester
19,54 g (101,1 mmol) av tittelforbindelsen fremstilt under 2a) ble løst i en blanding av 400 ml tetrahydrofuran og 80 ml vann, og tilsatt 64,3 g (465,15 mmol) kaliumkarbonat. Deretter ble det tilsatt dråpevis 90,75 g (465,15 mmol) bromeddiksyre-t-butylester og reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble den vandige fase avtappet og ekstrahert med 200 ml eddiksyreetylester. Den samlede organiske fase ble vasket en gang med mettet natriumkloridløsning og tørket over natriumsulfat. Løsningen ble filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet fullstendig i vakuum. Den gjenværende olje ble renset ved søyle-kromatografi (elueringsmiddel: heksan/eddiksyreetylester 1:1).
Utbytte: 48,8 g (74,4 % teoretisk)
E1 ement ana 1 ys e: C3 5H5 9N3 08
c) 6,9-bis(t-butoksykarbonylmetyl)-3,6,9-triazaundekandikarbonsyre-di-t-butylester
12,55 g (19,31 mmol) av løsningen fremstilt under 2b) ble løst i 150 ml 2-propanol. Det ble tilsatt 1,0 g katalysator (Pd 20/C), evakuert, boblet med hydrogen og
hydrert ved normalt trykk. Etter en reaksjonstid på 5 timer
ved 25 °C ble det ved tynnsjiktskromatografi ikke påvist noe utgangsmateriale. Katalysatoren ble filtrert fra, løsningen ble vasket godt med 2-propanol, og konsentrert til tørrhet i vakuum.
Utbytte: 10,57 g (97,7 % teoretisk) som fargeløs og viskøs olje.
Elementanalyse: C28H53N308
d) 3-benzyloksykarbonylmetyl-6,9-bis(t-butoksykarbonylmetyl)-3,6,9-triazaundekandikarbonsyre-di-t-butylester
I analogi med eksempel ld) gav omsetningen av 10,46 g (18,69 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 2c) med 2,76 g (20 mmol) kalsiumkarbonat og 4,77 g (20 mmol) bromeddiksyrebezyl-ester 11,6 g (88,2 % teoretisk) tittelforbindelse som viskøs ol je.
Elementanalyse: C37H61N3O10
e) 6,9-bis(t-butoksykarbonylmetyl)-3-karboksymetyl-3,6,9-triazaundekandikarbonsyre-di-t-butylester
I analogi med eksempel le) gav hydrogenolyse av 9,74 g (13,76 mmol) tittelforbindelse fra eksempel 2d) ved anvendelse av 300 mg katalysator (Pd 20 %/C)
tittelforbindelsen som fargeløst skum.
Utbytte: 8,17 g (96,2 % teoretisk)
Elementanalyse: C30H55N3O10
Eksempel 3
3-karboksymetyl- 6 -t-butoksykarbonylmetyl-3,6-diaza-oktan-di karbonsyre-di-t-butylester
a) 1-benzyl-l,4-diazabutan
60,0 g (998 mmol) 1,4-diazabutan ble løst i 750 ml
absolutt metanol og avkjølt til 0 °C. Ved denne temperatur fulgte en dråpevis tilsetning av 20,0 g (188 mmol) benzaldehyd løst i 100 ml absolutt metanol. Etter en reaksjonstid på 2 timer ved 0 °C fulgte en porsjonsvis tilsetning av til sammen 7,13 g (188 mmol) natriumborhydrid. Etter 12 timer ved 25 °C ble reaksjonsløsningen sugd opp over kiselgur og løsnings-middelet fjernet i vakuum. Den gjenværende oljeaktige rest ble ekstrahert med 500 ml diklormetan og vasket 3 ganger med 100 ml vann. Etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat ble løsningsiddelet fjernet i vakuum. Den dannede oljeaktige rest ble kromatografert på kiselgel (elueringsmiddel: metanol/vandig ammoniakkløsning 20:1).
Utbytte: 24,2 g (85,7 % teoretisk)
Elementanalyse -. C9H14N2
b) 3-benzyl-6-t-butyloksykarbonylmetyl-3,6-dia zaokt andi karbonsyre-di-1-buty1ester
15,04 g (100,11 mmol) av tittelforbindelsen fremstilt under 3a) ble løst i en blanding av 400 ml tetrahydrofuran og 80 ml vann, og blandet med 49,76 g (360 mmol) kaliumkarbonat. Deretter ble 70,22 g (360 mmol) bromeddiksyre-t-butylester tilsatt dråpevis, og reaksjonsløsningen ble kokt med tilbake-løp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vannfasen avtappet og ekstrahert med 200 ml eddiksyreetylester. Den samlede organiske fase ble vasket en gang med mettet natrium-kloridløsning og tørket over natriumsulfat. Den ble filtrert
og løsningsmiddelet ble fjernet fullstendig i vakuum. Den gjenværende olje ble renset på søylekromatografi
(elueringsmiddel: heksan/eddiksyreetylester 1:1).
Utbytte: 47,15 g (95,6 % teoretisk) som fargeløs olje.
Elementanalyse: C27H44N206
c) 6-t-butoksykarbonylmetyl-3,6-diazaoktandikarbonsyre-di-t-butylester
31,11 g (63,15 mmol) av forbindelsen fremstilt under 3b) ble løst i 250 ml 2-propanol. Dette ble tilsatt 1,0 g katalysator (Pd 20 %/C), evakuert, boblet med hydrogen og hydrert ved normalt trykk. Etter en reaksjonstid på 5 timer ved 25 °C påvises ikke lenger noe utgangsmateriale på tynnsjiktskromatografi. Katalysatoren ble filtrert fra, vasket godt med 2-propanol og løsningen ble konsentrert til tørrhet i vakuum.
Utbytte: 20,07'g (78,95 % teoretisk) som fargeløs olje.
Elementanalyse: C20H3aN206
d) 3 -benzyloksykarbonylmetyl-6-1-butoksykarbonylmetyl-3,6-diazaoktandikarbonsyre-di-t-butylester
6,0 g (14,91 mmol) av tittelforbindelsen fremstilt under 3c) ble løst i en blanding av 125 ml tetrahydrofuran og 25 ml vann og tilsatt 2,68 g (19,38 mmol) kaliumkarbonat. Deretter ble det tilsatt dråpevis 4,44 g (19,38 mmol) bromeddiksyrebenzylester og reaksjonsløsningen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vannfasen tappet av og ekstrahert med 200 ml eddiksyreetyl-' ester. Den samlede organiske fase ble vasket en gang med mettet natriumkloridløsning og tørket over natriumsulfat. Den
ble filtrert og løsningsmiddelet fjernet fullstendig i vakuum. Den gjenværende olje ble renset på søylekromatografi (elueringsmiddel: heksan/eddiksyreetylester 1:1).
Utbytte: 6,76 g (82,4 % teoretisk) som fargeløs olje.
Elementanalyse: C29H46N208
e) 3-karboksymetyl-6-t-butoksykarbonylmetyl-3,6-diazaoktan-dikarbonsyre-di-t-butylester
4,8 g (8,72 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 3d) ble løst i 50 ml 2-propranol og blandet med 150 mg katalysator (20 % Pd/C). Løsningen ble evakuert, boblet med hydrogen og hydrert ved normalt trykk i 6 timer. For ferdigstillelse ble katalysatoren filtrert fra og vasket godt med 2-propanol. Filtratet ble konsentrert til tørrhet. Den dannede rest ble renset ved søylekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/2-propanol 10:1) gav tittelforbindelsen som fargeløs olje.
Utbytte: 3,4 g (85 % teoretisk)
Elementanalyse: C22H40N2O8
Eksempel 4
(±)-trans-N,N',N'-tri-t-butoksykarbonylmetyl-N'-benzyloksykarbonylmetyl-1,2-diaminosykloheksan
a) (±)-trans-N-benzyl-1,2-diaminosykloheksan
60,0 g (525,4 mmol) (±)-trans-1,2-diaminosykloheksan
ble løst i 750 ml absolutt metanol og avkjølt til 0 °C. Ved denne temperatur ble det tilsatt dråpevis 10,5 g (99 mmol) benzaldehyd løst i 100 ml absolutt metanol. Etter en reaksjonstid på 2 timer ved 0 °C ble det tilsatt porsjonsvis til
sammen 3,74 g (99 mmol) natriumborhydrid. Etter 12 timer ved 25 °C ble reaksjonsblåndingen sugd av over kiselgur og løs-ningsmiddelet fjernet i vakuum. Den gjenværende oljeaktige rest ble ekstrahert med 50.0 ml diklormetan og vasket 3 ganger i 100 ml vann. Etter inntørking av den organiske fase over natriumsulfat ble løsningsmiddelet fjernet i vakuum. Den dannede oljeaktige rest ble kromatografert på kiselgel (elueringsmmiddel: metanol/vandig ammoniakkløsning 20:1).
Utbytte: 93,1 g (86,8 % teoretisk)
Elementanalyse: C13H20N2
b) (±)-trans-N-benzyl-N,N',N'-tri-t-butoksykarbonylmetyl-1,2-diaminosykloheksan 80 g (391,56 mmol) tittelforbindelse fremstilt under 4a) ble løst i en blanding av 1000 ml tetrahydrofuran og 250 ml vann og tilsatt 195 g (1409,6 mmol) kaliumkarbonat. Deretter ble det tilsatt dråpevis 275 g (1409,6 mmol) bromeddiksyre-t-butylester og reaksjonsløsningen ble kokt med tilbake-løp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vannfasen tappet av og ekstrahert med 600 ml eddiksyretylester. Den samlede organiske fase ble vasket en gang med mettet natrium-kloridløsning og tørket over natriumsulfat. Den ble filtrert og løsningsmiddelet ble fjernet fullstendig i vakuum. Den gjenværende olje ble renset på søylekromatografi (elueringsmiddel: heksan/eddiksyreetylester 1:1). Utbytte: 197,81 (92,4 % teoretisk) som fargeløs olje Elementanalyse: C31H50N2O6c) (±)-trans-N,N',N'-tri-t-butoksykarbonylmetyl-1,2-di-aminosykloheksan 30,0 g (54,87 mmol) av forbindelsen fremstilt under 4b) ble løst i 250 ml 2-propan. Dette ble blandet med 1,0 g katalysator (Pd 20 %/C), evakuert, boblet med hydrogen og hydrert ved normalt trykk. Etter en reaksjonstid på 5 timer ved 25 °C ble ikke lenger noe utgangsmateriale påvist ved tynnsjiktskromatografi. Katalysatoren ble filtrert fra, vasket godt med 2-propanol og løsningen ble konsentrert til tørrhet i vakuum. Utbytte: 20,8 g (83,2 % teoretisk) som fargeløs olje Elementanalyse: C24H44N206
d) (+)-trans-N,N',N'-tri-t-butoksykarbonylmetyl-N-benzyl-oksykarbonylmetyl-1,2-diaminosykloheksan
5,0 g (10,95 mmol) tittelforbindelse fremstilt under 4c) ble løst i en blanding av 125 ml tetrahydrofuran og 25 ml vann og blandet med 1,96 g (14,23 mmol) kaliumkrbonat. Deretter ble 3,2 g (14,23 mmol) bromeddiksyrebenzylester dryppet til og reaksjonsløsningen ble kokt med tilbakeløp i 3 timer. Etter avkjøling til romtemperatur ble vannfasen avtappet og ekstrahert med 2 00 ml eddiksyreetylester. Den samlede organiske fasen ble vasket en gang med mettet natriumkloridløsning og tørket over natriumsulfat. Den ble filtrert og løsnings-middelet ble fullstendig fjernet i vakuum. Den gjenværende olje ble renset ved søylekromatografi (elueringsmiddel: heksan/eddiksyreetylester 1:1).
Utbytte: 5,52 g (83,5 % teoretisk) som fargeløs olje.
Elementanalyse: C33H52N208
e) (±)-trans-N,N',N'-tri-t-butoksykarbonylmetyl-N-karboksymetyl-1,2-diaminosykloheksan
4,0 g (6,60 mmol) av tittelforbindelsen fra eksempel 4d) ble løst i 50 ml 2-propanol og blandet med 150 mg katalysator (20 % Pd/C). Det ble evakuert, boblet med hydrogen og hydrert ved normalt trykk i 6 timer. For ferdigstillelse ble katalysatoren filtrert fra og vasket godt med 2-propanol. Filtratet ble konsentrert til tørrhet. Den gjenværende rest ble renset ved søylekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: diklormetan/2-propanol 10:1) og tittelforbindelsen ble dannet som fargeløs olje.
Utbytte: 3,0 g (88,2 % teoretisk).
Elementanalyse: C26H46N20B

Claims (11)

1. Forbindelse med generell formel I der n har tallverdien 0, 1 eller 2 A<1> betegner resten -CHjCO^Bu R<1> og R<2>betegner enten hydrogen eller betegner sammen -(CH2)m-, der m kan ha tallverdien 3 til 6, forutsatt at R<1> og R<2> bare sammen kan betegne -(CH2)m- når n er 0.
2. Forbindelse med generell formel II der A<1> betegner resten -CHjCO^Bu, A<2> betegner resten -CH2C02H, R<1> og R<2>betegner enten hydrogen eller betegner sammen -(CH2)m-, der m kan ha tallverdien 3 til 6, forutsatt at R<1> og R<2> bare sammen kan betegne -(CH2)m- når n er 0.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved atnerl.
4. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, , karakterisert ved at R<1> og R2 betegner hydrogen.
5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, , karakterisert ved at R<1> og R<2> sammen betegner - (CH2)4-.
6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med generell formel I der n har tallverdien 0, 1 eller 2, A<1> betegner resten -CHjCH^Bu, R<1> og R<2>betegner enten hydrogen eller betegner sammen -(CH2)m- der m kan ha verdien 3 til 6 forutsatt at R<1> og R<2 >bare sammen kan betegne -(CH2)m- når n er 0, karakterisert ved at en forbindelse med generell formel III der R<1>, R<2> og n betegnes som ovenfor omsettes med et beskyttel-sesreagens til en forbindelse med generell formel IV der R<1>, R2 og n betegnes som ovenfor og L betegner en trifluoracetyl- eller en benzylgruppe, etterfulgt av at denne forbindelse omsettes med en forbindelse med generell formel V der X betegner klor, brom eller jod, og den dannede forbindelse overføres gjennom avspalting av beskyttelsesgruppen L til en forbindelse med generell formel I
7. Anvendelse av en forbindelse med generell formel I der n har tallverdien 0, 1 eller 2, A<1> betegner resten -CHjCO^Bu, R<1> og R<2>betegner enten hydrogen eller betegner sammen -(CH2)ra-, der m kan ha verdien 3 til 6, forutsatt at R<1> og R<2> bare sammen kan betegne -(CH2)m- når n er 0, for fremstilling av et medikament for medisinsk diagnostikk eller terapi.
8. Anvendelse av en forbindelse med generell formel II der n har tallverdien 0, 1 eller 2, A<1> betegner resten -CHjCO^Bu, A<2> betegner resten -CH2C02H, R<1> og R<2>betegner enten hydrogen eller betegner sammen -(CH2)m-, der m kan ha verdien 3 til 6 forutsatt at R<1 >og R<2> bare sammen kan betegner -(CH2)ra når n er 0 for fremstilling av et medikament for medisinsk diagnostikk eller terapi.
9. Anvendelse ifølge krav 7 eller 8 for fremstilling av et medikament for MRI-diagnostikk, røntgendiagnostikk eller radiodiagnotikk.
10. Anvendelse ifølge krav 7 eller 8 for fremstilling av et medikament for radioterapi.
11. Anvendelse ifølge krav 7 eller 8 for fremstilling av et medikament som er effektivt som motgift mot tungmetallforgiftninger.
NO19983103A 1996-01-04 1998-07-03 Monofunksjonelle EDTA-, DTPA- og TTHA-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter NO322888B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19601060A DE19601060C2 (de) 1996-01-04 1996-01-04 Neue monofunktionalisierte EDTA-, DTPA- und TTHA-Derivate und deren Verwendung in der medizinischen Diagnostik und Therapie
PCT/DE1996/002476 WO1997025305A1 (de) 1996-01-04 1996-12-20 Neue monofunktionalisierte edta-, dtpa- und ttha-derivate und deren verwendung in der medizinischen diagnostik und therapie

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO983103D0 NO983103D0 (no) 1998-07-03
NO983103L NO983103L (no) 1998-07-03
NO322888B1 true NO322888B1 (no) 2006-12-18

Family

ID=7782685

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19983103A NO322888B1 (no) 1996-01-04 1998-07-03 Monofunksjonelle EDTA-, DTPA- og TTHA-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter

Country Status (12)

Country Link
US (1) US6080785A (no)
EP (1) EP0871608B1 (no)
JP (1) JP3993235B2 (no)
AT (1) ATE191456T1 (no)
AU (1) AU1870397A (no)
CA (1) CA2241825C (no)
DE (2) DE19601060C2 (no)
ES (1) ES2145517T3 (no)
GR (1) GR3033822T3 (no)
NO (1) NO322888B1 (no)
PT (1) PT871608E (no)
WO (1) WO1997025305A1 (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7405320B2 (en) 1998-06-22 2008-07-29 Immunomedics, Inc. Therapeutic and diagnostic conjugates for use with multispecific antibodies
AU4017600A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Mallinckrodt, Inc. Divergent method for the synthesis of diethylene triaminepenta aceticacid esters
AU3766000A (en) * 1999-03-26 2000-10-16 Mallinckrodt, Inc. Method for the synthesis of non-symmetrical dtpa compounds
WO2000058269A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Mallinckrodt Inc. Dtpa esters with orthogonal removable protecting groups
JP2001114792A (ja) * 1999-10-12 2001-04-24 Nihon Medi Physics Co Ltd ビスホスホン酸誘導体およびその放射性核種標識体
FR2809002B1 (fr) * 2000-05-18 2003-01-24 Oreal Utilisation de derives de l'acide n,n'-dibenzyl ethylene diamine n,n'-diacetique comme agent anti-pollution
DE60136476D1 (de) 2000-09-29 2008-12-18 Anormed Inc -stickstoffhaltigen zyklischen polyaminen und deren verbindungen
JP5004438B2 (ja) * 2005-06-09 2012-08-22 行政院原子能委員会核能研究所 Ｄｔｐａ誘導体の製造方法
US8168296B2 (en) * 2007-02-07 2012-05-01 Air Products And Chemicals, Inc. Benzylated polyalkylene polyamines and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1076146A (en) * 1963-06-05 1967-07-19 Sinclair Research Inc Lubricant compositions
GB1453694A (en) * 1972-08-25 1976-10-27 Shoe & Allied Trades Res Ass Stabilization of polymeric materials against hydrolysis
DE3806795A1 (de) * 1988-02-29 1989-09-07 Schering Ag Polymer-gebundene komplexbildner, deren komplexe und konjugate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel
DE19508058A1 (de) * 1995-02-21 1996-08-22 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von DTPA-Tetraestern der terminalen Carbonsäuren und deren Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Mittel
US5618513A (en) * 1995-06-07 1997-04-08 Mallinckrodt Medical, Inc. Method for preparing radiolabeled peptides

Also Published As

Publication number Publication date
JP3993235B2 (ja) 2007-10-17
US6080785A (en) 2000-06-27
WO1997025305A1 (de) 1997-07-17
GR3033822T3 (en) 2000-10-31
NO983103D0 (no) 1998-07-03
DE59604919D1 (de) 2000-05-11
EP0871608B1 (de) 2000-04-05
CA2241825C (en) 2005-09-27
DE19601060C2 (de) 2002-04-25
JP2000502715A (ja) 2000-03-07
NO983103L (no) 1998-07-03
DE19601060A1 (de) 1997-07-10
EP0871608A1 (de) 1998-10-21
CA2241825A1 (en) 1997-07-17
AU1870397A (en) 1997-08-01
ATE191456T1 (de) 2000-04-15
ES2145517T3 (es) 2000-07-01
PT871608E (pt) 2000-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kang et al. Synthesis, characterization, and crystal structure of the gadolinium (III) chelate of (1R, 4R, 7R)-. alpha.,. alpha.',. alpha.''-trimethyl-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7-triacetic acid (DO3MA)
US5573752A (en) Aromatic amide compounds and metal chelates thereof
Soloshonok et al. Stereochemically defined C-substituted glutamic acids and their derivatives. 1. An efficient asymmetric synthesis of (2S, 3S)-3-methyl-and-3-trifluoromethylpyroglutamic acids
Cakić et al. Synthetic strategies for preparation of cyclen-based MRI contrast agents
NO322888B1 (no) Monofunksjonelle EDTA-, DTPA- og TTHA-derivater, fremgangsmate for fremstilling av disse og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter
ITMI970929A1 (it) Procedimento per la coniugazione di chelanti con molecole contenenti gruppi amminici
Legigan et al. Active Esters as Pseudostoppers for Slippage Synthesis of [2] Pseudorotaxane Building Blocks: A Straightforward Route to Multi‐Interlocked Molecular Machines
DE69911314T2 (de) Markierungsreagenzien und deren Verwendung
Ricci et al. Application of reductive samariation to the synthesis of small unnatural peptides
CN109912684A (zh) 一种用于抗体药物偶联物的药物-连接子mc-mmaf的制备方法及其中间体
Li et al. Facile synthesis of 1-(acetic acid)-4, 7, 10-tris (tert-butoxycarbonylmethyl)-1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane: a reactive precursor chelating agent
Pickersgill et al. Preparation of functionalized, conformationally constrained DTPA analogues from L-or D-serine and trans-4-hydroxy-L-proline. Hydroxymethyl substituents on the central acetic acid and on the backbone
Sun et al. Application of aziridinium ring opening for preparation of optically active diamine and triamine analogues: highly efficient synthesis and evaluation of DTPA-based MRI contrast enhancement agents
Glenny et al. Improved synthetic methods to mixed-donor thiacrown ethers
Leigh et al. An ammonium/bis-ammonium switchable molecular shuttle
Qing et al. Sensitive fluorescent sensors for malate based on calix [4] arene bearing anthracene
Costero et al. Synthesis of a new allosteric carrier containing three conformationally related subunits
EP3634945A2 (en) A biodegradable diethanolamine derivative chelating agent and preparation process thereof
KR20220114616A (ko) 지르코늄 착체의 합성 방법
Lazny et al. New simple polymeric supports with hydrazone linkers for solid-phase synthesis of ketones and primary amines
WO2020006340A1 (en) Compositions and methods for protein labeling, modification, analysis, and targeted delivery
Ian Dinuclear palladium complexes incorporating amidato, carbamato and urea bridging groups
JPH03197468A (ja) 二官能性大環状キレート配位子およびその製造法
Schlesinger et al. Copper-free click bioconjugation of technetium-99m complexes using strained cyclononyne derivatives
JPH05320147A (ja) ペンダント型二官能性大環状キレート配位子、その製造法および金属錯体