JPH10139780A - 新規な複素環式アミノメチル化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents

新規な複素環式アミノメチル化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物

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JPH10139780A
JPH10139780A JP9306849A JP30684997A JPH10139780A JP H10139780 A JPH10139780 A JP H10139780A JP 9306849 A JP9306849 A JP 9306849A JP 30684997 A JP30684997 A JP 30684997A JP H10139780 A JPH10139780 A JP H10139780A
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ダニエル・ルシュール
Pascal Carato
パスカル・カラト
Jean-Paul Bonte
ジャン−ポール・ボント
Patrick Depreux
パトリック・ドゥプリュ
Daniel-Henri Caignard
ダニエル−アンリ・カニャール
Mark Millan
マルク・ミラン
Adrian Newman-Tancredi
アドリアン・ニューマン−タンクレディ
Pierre Renard
ピエール・レナール
Marie-Claire Rettori
マリ−クレール・ルトリ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 精神行動障害の治療に有用である、新規な複
素環式アミノメチル化合物を提供する。 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化４４】 （式中、Ｒ1 はＨ又はアルキルなど；ｎは０又は１；Ａ
はＯ又はＳ；ＸはＣＨ2又は単結合；ＹはＣＨ又はＮ；
Ａｒはハロゲンなどで置換されていてもよいフェニル、
３−（ベンゾ〔ｄ〕１，２−チアゾリルなどである）で
示される化合物である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、新規な複素環式アミノメチル化
合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物に
関する。
【０００２】ベンゾオキサゾリノン、ベンゾチアゾリノ
ン又はベンゾオキサジノン残基を含む多くの複素環式ア
ルキルアミン類が既に報告されている。
【０００３】EP特許0110781 は、催眠薬及び心機能不全
の治療用薬剤として、６−（２−アミノエチル）ベンゾ
オキサゾリノン類を記載している。EP特許出願0 281 30
9 は、抗精神病薬として有用なピペラジノエチル−又は
−ブチルベンゾオキサゾリノン及び−ベンゾチアゾリノ
ン構造の化合物を記載している。
【０００４】FR特許2035749 は、中枢神経系障害の治療
に有用なアミノアルキルベンゾオキサジノン類を記載し
ている。
【０００５】刊行物の"Il farmaco" 89, 44(1), 77-88
は、アリールピペラジノブチルベンゾオキサゾリノン類
及びこれらは本質的には鎮痛性の性質を有することを記
載している。
【０００６】EP特許出願0 223 674 は、抗アテローム硬
化症及び抗脂血症（normolipemic）性を有するものとし
て、７−アシルベンゾオキサジノン及びこれらの誘導体
を記載している。
【０００７】EP特許出願0 478 446 は、５−ＨＴ1Aセロ
トニン作用性受容体に対して非常に高い親和性での結合
性を有する、複素環式エチル−及びブチルアミン類を記
載している。
【０００８】出願人らは、先行技術の化合物とは対照的
に、そして最も驚くべきことに、５−ＨＴ1A及びＤ2 受
容体に対して弱い親和性しか持たない、新規な複素環式
アミノエチル化合物、特にアミノメチルベンゾオキサゾ
リノン、−ベンゾチアゾリノン及び−ベンゾオキサジノ
ン化合物を発見した。同時に、先行技術の刊行物に挙げ
られた化合物との間で行われた比較により、先行化合物
は、Ｄ4 受容体に対して親和性を持たないことが事実上
確立されたのに対して、本発明の新規化合物はこれらＤ
4 受容体に対して優れた親和性を有する。
【０００９】Ｄ4 受容体は、気分及び記憶の制御に関係
する皮質辺縁系構造（前頭皮質、側坐核及び海馬）に局
在している（Bloom and Kupfer, in Psychopharmacolog
y "The fourth generation of progress" , Raven Pres
s, New York, 1995; Meador-Woodruff et al., Dopamin
e receptor mRNA expression in human striatum andne
ocortex, Neuropsychopharmacology, 1996; 15: 17-2
9）。これらの構造で、これもまた気分及び認識機能の
調節において重要な役割を担っている亜集団は、ＧＡＢ
Ａ作用型ニューロンに局在している〔Bloom and Kupfe
r, 1995（上記に引用）；Mrzkjak et al., " Localisat
ion of dopamine D4 receptors in GABAergic neurons
of the primate brain", Nature, 1996; 381: 245-24
8〕。精神病患者においてＤ4 受容体の密度が増大して
いることが幾つかの研究により証明されているが、同時
にクロザピン（clozapine)は、Ｄ4 受容体に対する高い
親和性を示す（Van Tol et al., "Cloning of the gene
for a human dopamine D4 receptor with high affini
ty for the antipsychotic clozapine", Nature, 1991;
350: 610-614)。更に、精神病、不安及び抑うつ状態並
びに認識及び注意障害に関係する神経伝達物質である
〔Bloom and Kupfer, 1995（上記に引用）〕ノルアドレ
ナリンは、Ｄ4 受容体に対する高い親和性を有する（La
nau et al., "Epinephrine and norepinephrine act as
potent agonists at the human recombinantD4.4 rece
ptor", Am. Soc. Neurosci., 1995; 21: 252.2)。これ
らの結果は、精神***症、不安、抑うつ、薬物濫用、衝
動状態（例えば攻撃性）及び記憶認識障害の治療におけ
る本発明の生成物の価値を証明する。更に、脊髄の表層
におけるＤ4 受容体の高濃度（Matsumoto et al., "Low
levels of mRNA for dopamine D4 receptor in human
cerebral cortex and striatum", J. Neurochem., 199
6;66: 915-919)は、痛み（例えば、神経障害的又は偏頭
痛的）の治療における価値を示唆している。
【００１０】更に具体的には、本発明は、一般式
（Ｉ）：
【００１１】
【化２０】
【００１２】〔式中、Ｒ1 は、水素原子又は低級アルキ
ル基を表すか、あるいはＲ1 は、下記式：
【００１３】
【化２１】
【００１４】（式中、ｍは１〜４の整数を表し、そして
Ａｒ1 はＣＯ−Ａｒ2 基（ここで、Ａｒ2 は、未置換
か、又はハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、トリ
フルオロメチル及び低級アルコキシから選択される１個
以上の基で置換されているフェニル環を表す）、又は＝
Ｃ−（Ａｒ2)2 基を表す、ここで、Ａｒ2 は上記と同義
である）で示される基を表し、ｎは、０又は１を表し、
Ａは、酸素又は硫黄原子を表し、Ｘは、ＣＨ2 基又は単
結合を表し、Ｙは、ＣＨ基又は窒素原子を表し、Ａｒ
は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコ
キシ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、
トリフルオロメチル又はアミノスルホニルから選択され
る１個、２個又は３個の基で置換されていてもよい、フ
ェニル又はナフチル基を表すか、あるいはＡｒは、ピリ
ジル若しくはピリミジニル基、又は下記式：
【００１５】
【化２２】
【００１６】で示される３−ベンゾイソチアゾリル基と
しても知られる３−（ベンゾ〔ｄ〕１，２−チアゾリ
ル）基を表す〕で示される化合物、適宜純粋な又は混合
されたその異性体、及び薬剤学的に許容しうる酸、又は
Ｒ1 ＝Ｈのときには薬剤学的に許容しうる塩基とのその
付加塩に関する。
【００１７】「低級アルキル」及び「低級アルコキシ」
という用語は、他に記載がない限り１〜６個の炭素原子
を含む直鎖又は分岐鎖の相当する基を意味する。
【００１８】薬剤学的に許容しうる酸としては、塩酸、
硫酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、メタ
ンスルホン酸、樟脳酸、エタンスルホン酸、クエン酸な
どを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００１９】薬剤学的に許容しうる塩基としては、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化カルシウム、
並びに炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム
などを挙げることができるが、これらに限定されない。
【００２０】本発明は好ましくは、 ・Ｒ1 は、水素原子、メチル基又は下記式：
【００２１】
【化２３】
【００２２】（式中、ｍは２であり、そしてＡｒ1 は下
記式：
【００２３】
【化２４】
【００２４】で示される基又は下記式：
【００２５】
【化２５】
【００２６】で示される基を表す）で示される基であ
り、 ・Ａが硫黄原子であり、かつＸが単結合を表し；即ち、
化合物は下記式：
【００２７】
【化２６】
【００２８】で示されるベンゾオキサゾリノンの誘導体
であるか、 ・Ａが酸素原子であり、かつＸが単結合を表し；即ち、
化合物は下記式：
【００２９】
【化２７】
【００３０】で示されるベンゾチアゾリノンの誘導体で
あるか、 ・Ａが酸素原子であり、かつＸがＣＨ2 基を表し；即
ち、これらの化合物は、下記式：
【００３１】
【化２８】
【００３２】で示されるベンゾオキサジノンの誘導体で
あり、 ・側鎖がｃ位に結合しており、 ・ｎが０を表し、 ・Ｙが窒素原子を表し、 ・Ａｒがフッ素原子、塩素原子又はメトキシ基で置換さ
れているフェニル基を表す式（Ｉ）の化合物、及び純粋
な又は混合されたその異性体、及び薬剤学的に許容しう
る酸、又はＲ1 が水素原子であるときには薬剤学的に許
容しうる塩基とのその付加塩に関する。
【００３３】好ましくは本発明は、 ・３−メチル−６−｛〔４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサゾリノン、
及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチアゾリノン、及
び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（２−フルオロフェニル）
−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチアゾリノン、及
び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・４−メチル−７−｛〔４−（２−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、及び薬剤
学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（２−フルオロフェニル）
−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサゾリノン、
及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・４−メチル−７−｛〔４−（２−フルオロフェニル）
−１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、及び薬剤
学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（４−クロロフェニル）−
１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサゾリノン、及
び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（４−クロロフェニル）−
１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチアゾリノン、及び
薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・６−｛〔４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕メチル｝ベンゾオキサゾリノン、及び薬剤学的
に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩、 ・６−｛〔４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラ
ジニル〕メチル｝ベンゾチアゾリノン、及び薬剤学的に
許容しうる酸又は塩基とのその付加塩、
【００３４】・４−メチル−７−｛〔４−（４−クロロ
フェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−
ピペリジル〕エチル｝−６−｛〔４−（２−フルオロフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサゾ
リノン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−｛２−〔４−（４′，４″−ジフルオロベンズヒ
ドリリデン）−１−ピペリジル〕エチル｝−６−｛〔４
−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕メチ
ル｝ベンゾオキサゾリノン、及び薬剤学的に許容しうる
酸とのその付加塩、 ・３−｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−
ピペリジル〕エチル｝−６−｛〔４−（２−フルオロフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチアゾリ
ノン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・４−メチル−７−｛〔４−（ベンゾ〔ｄ〕−１，２−
チアゾリル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキ
ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
ン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（ベンゾ〔ｄ〕−１，２−
チアゾリル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキ
サゾリノン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加
塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（ベンゾ〔ｄ〕−１，２−
チアゾリル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチア
ゾリノン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加
塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（４−アミノスルホニルフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサゾ
リノン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（４−アミノスルホニルフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチアゾリ
ノン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・４−メチル−７−｛〔４−（４−アミノスルホニルフ
ェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、
及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、
【００３５】・３−メチル−６−｛〔４−（３−メトキ
シフェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキ
サゾリノン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加
塩、 ・４−メチル−７−｛〔４−（３−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、及び薬剤
学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・４−メチル−７−｛〔４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、及び薬剤
学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチアゾリノン、及
び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びに ・３−メチル−６−｛〔４−（４−メトキシフェニル）
−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサゾリノン、
及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、に関す
る。
【００３６】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法にも関し、この方法において、（ａ）Ｒ1 基が低級ア
ルキル基を表す式（Ｉ）の化合物を得ようとするときに
は、式（II）：
【００３７】
【化２９】
【００３８】（式中、Ａは上記と同義であり、そして
Ｒ′1 は低級アルキル基を表す）で示される化合物を、
好ましくは酸性媒体中で、ヘキサメチレンテトラミンと
反応させて、式（III)：
【００３９】
【化３０】
【００４０】（式中、Ｒ′1 及びＡは上記と同義であ
る）で示される生成物を生成させ、これを水素化剤で処
理して、式（IV）：
【００４１】
【化３１】
【００４２】（式中、Ｒ′1 及びＡは上記と同義であ
る）で示される生成物を生成させ、（ｂ）Ｒ1 が低級ア
ルキル基以外である式（Ｉ）の化合物を得ようとすると
きには、式（Ｖ）：
【００４３】
【化３２】
【００４４】（式中、Ｒa は低級アルキル基を表し、そ
してＡは上記と同義である）で示される化合物を、水素
化剤で処理して、式（IVｂ）：
【００４５】
【化３３】
【００４６】（式中、Ａは上記と同義である）で示され
る化合物を得て、・ここで得られた式（IV）又は（IV
ｂ）の化合物を、ハロゲン化剤で処理して、式（VI）：
【００４７】
【化３４】
【００４８】（式中、Ｒ″1 は水素原子又は低級アルキ
ル基を表し、そしてＡは上記と同義であり、そしてＨａ
ｌはハロゲン原子を表す）で示される生成物を生成さ
せ、これを式（VII)：
【００４９】
【化３５】
【００５０】（式中、Ｙ、ｎ及びＡｒは式（Ｉ）と同義
である）で示されるアミンで処理して、式（Ｉ／ａ）：
【００５１】
【化３６】
【００５２】で示される、Ｘが単結合を表し、Ｒ″1 、
Ａ、Ｙ、ｎ及びＡｒは上記と同義である、式（Ｉ）の化
合物の特定の場合である生成物を得て、ＸがＣＨ2 基を
表す式（Ｉ）の生成物を得ようとするときには、これを
アルカリ性剤で処理して、式（VIII）：
【００５３】
【化３７】
【００５４】（式中、Ａ、Ｒ″1 、Ｙ、Ａｒ及びｎは上
記と同義である）で示される化合物を生成させ、この式
（VIII）の化合物をアルカリ性媒体中でブロモ酢酸エチ
ルで処理して、式（Ｉ／ｂ）：
【００５５】
【化３８】
【００５６】で示される、ＸがＣＨ2 基を表し、そして
Ｒ1 が低級アルキル基又は水素原子を表し、そしてＹ及
びＡｒは上記と同義である、式（Ｉ）の化合物の特定の
場合である生成物を生成させ、この式（Ｉ／ａ）又は
（Ｉ／ｂ）の化合物を、Ｒ1 が水素原子でも低級アルキ
ル基でもない式（Ｉ）の化合物を得ようとするときに
は、式（IX）：
【００５７】
【化３９】
【００５８】（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そ
してｍ及びＡｒ1 は式（Ｉ）と同義である）で示される
化合物で処理して、式（Ｉ／ｃ）：
【００５９】
【化４０】
【００６０】で示される、Ｒ1 が下記式：
【００６１】
【化４１】
【００６２】で示される基を表す、式（Ｉ）の化合物の
特定の場合である化合物を生成させ、こうして得られた
式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）又は（Ｉ／ｃ）の化合物を、
適宜、 ・結晶化、クロマトグラフィー、抽出、及び樹脂又は活
性炭の通過から選択される１つ以上の方法により精製
し、 ・適宜、純物質の形態又は混合物の形態で、その光学異
性体に分離し、 ・そして、必要であれば、薬剤学的に許容しうる酸、又
は薬剤学的に許容しうる塩基と塩形成を行う。
【００６３】Ａが酸素原子を表し、そしてＲ′1 がメチ
ル基を表す、式（III)の化合物を除いて、式（III)、
（IV）、（IVｂ）及び（VI）の化合物は、新規であり、
合成中間体を構成することで式（Ｉ）の化合物同様に、
それ自体本発明の一部を形成している（Renard et al.;
Bull. Soc. Pharm. Lille, 1979, 2-3, 125-138）。こ
れらの化合物の中で特に、以下のものが好ましい： ・３−メチル−６−ホルミルベンゾチアゾリノン、 ・３−メチル−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾオキサ
ゾリノン、 ・３−メチル−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾチアゾ
リノン、 ・６−（ヒドロキシメチル）ベンゾオキサゾリノン、 ・６−（ヒドロキシメチル）ベンゾチアゾリノン、 ・３−メチル−６−（ハロメチル）ベンゾオキサゾリノ
ン類、 ・３−メチル−６−（ハロメチル）ベンゾチアゾリノン
類、 ・６−（ハロメチル）ベンゾオキサゾリノン類、 ・６−（ハロメチル）ベンゾチアゾリノン類
【００６４】式（VIII）の化合物もまた新規であり、こ
れもまた合成中間体を構成することで式（Ｉ）の化合物
同様に本発明の一部を形成しており、更には、これらの
可能な異性体及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との
付加塩も同様である。
【００６５】式（Ｉ）の化合物は、有利な薬理学的性質
を有する。
【００６６】結合試験により、本発明の化合物が非常に
強力なＤ4 受容体リガンドとして挙動することが証明さ
れた。この親和性は、他の受容体、特にＤ2 に比較して
非常に大きな選択性により達成されている。このこと
は、上述の先行技術の化合物が、Ｄ4 受容体に対する親
和性はないが、反対にＤ2 受容体に対する高い親和性を
有するという事実のため、ますます驚くべきことであ
る。
【００６７】本発明の化合物は毒性が低く、そしてその
受容体プロフィールの結果として、精神***症及び種々
の範疇の精神病、気分及び認識機能の調節、不安、抑う
つ、薬物濫用、衝動状態及び記憶認識障害、更には偏頭
痛状態において良好な活性を有する。
【００６８】本発明の主題はまた、活性成分として少な
くとも１つの一般式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容
しうる酸、若しくは、薬剤学的に許容しうる塩基とのそ
の付加塩の１つを、単独又は１つ以上の不活性で非毒性
の賦形剤若しくは担体と組合せて含有する薬剤組成物で
ある。
【００６９】本発明の薬剤組成物としては、特に、経
口、非経口又は鼻内投与に適した、単純錠剤又は糖衣
錠、舌下錠、サシェ（sachets)、パケット（packets)、
硬ゼラチンカプセル剤、舌の下で溶解される製剤、トロ
ーチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤など
を挙げることができる。
【００７０】用量は、患者の年齢及び体重、疾患の性質
及び重篤度、並びに投与経路によっても変化する。投与
経路は、経口、鼻内、直腸内又は非経口であってよい。
【００７１】一般に、単位用量は、２４時間に１〜３回
の投与で、精神行動障害に対して０．０５mg〜３０mgの
範囲である。
【００７２】以下の実施例は、本発明を例示するもので
あり、本発明を限定するものではない。
【００７３】1Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、内部標準と
してＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて行った。化
学シフトは、百万分の１（ppm)で表される。赤外吸収ス
ペクトルは、分析すべき生成物約１％を含む臭化カリウ
ム錠剤の形態で記録した。
【００７４】調製は、本発明の一部を形成しないが、本
発明の化合物の合成を行うのに有用である。
【００７５】調製１：３−メチルベンゾチアゾリノン 水酸化ナトリウム１mol を水２，０００cm3 に溶解し、
ベンゾチアゾリノン１mol を加え、次に硫酸メチル１mo
l を滴下して加えた。混合物を磁気撹拌により室温で３
時間撹拌した。生成物から水分をとり、水洗し、乾燥し
て２−プロパノールで再結晶した。 モル質量（C8H7NOS)：１６５．２１g/mol-1 融点：７４℃ 収率：７６％ 移動率（Rf）：０．７ 溶離剤：シクロヘキサン／トルエン／アセトン（５：
２：３）
【００７６】赤外吸収スペクトル分析
【００７７】
【表１】
【００７８】核磁気共鳴スペクトル分析（８０MHz 、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6)
【００７９】
【表２】
【００８０】調製２：３−メチルベンゾオキサゾリノン 磁気撹拌しながら、水酸化ナトリウム１mol 及びベンゾ
オキサゾリノン１molを水２，０００cm3 に溶解して、
次に硫酸メチル１mol を滴下して加えた。撹拌を３時間
続けた。得られた沈殿物をろ過して、１％水酸化ナトリ
ウム水溶液（２×２００cm3)で洗浄し、次に洗水が中性
になるまで水洗した。生成物を乾燥して強度９５°のア
ルコールで再結晶した。 モル質量（C8H7NO2)：１４９．１５g/mol-1 融点：８６℃ 収率：７６％ Rf：０．９ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【００８１】赤外吸収スペクトル分析
【００８２】
【表３】
【００８３】核磁気共鳴スペクトル分析（８０MHz 、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6)
【００８４】
【表４】
【００８５】調製３：３−メチル−６−ホルミルベンゾ
チアゾリノン ３−メチルベンゾチアゾリノン０．０１０mol 及びヘキ
サメチレンテトラミン０．０１５mol を乳鉢で粉砕し、
次にこの２つの生成物を順に、油浴中で機械的に撹拌し
ながら１３０℃のポリリン酸５０ｇを含む丸底フラスコ
中に導入した。反応混合物を１３０℃に２０分間加熱し
た。冷却後、これを氷冷水３００cm3 中に注ぎ入れた。
混合物を１時間撹拌した。沈殿物から水分をとり、水洗
して乾燥した。ろ液をクロロホルム３０cm3 で３回抽出
した。クロロホルム相を水洗し、塩化カルシウムで乾燥
して、減圧下で溶媒を蒸発させた。生成物を乾燥して無
水エタノールで再結晶した。 モル質量（C9H7NO2S）：１９３．２２g/mol-1 融点：１３５℃ 収率：７３％ Rf：０．８ 溶離剤：シクロヘキサン／トルエン／アセトン（５：
２：３）
【００８６】赤外吸収スペクトル分析
【００８７】
【表５】
【００８８】核磁気共鳴スペクトル分析（８０MHz 、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6)
【００８９】
【表６】
【００９０】注意：この化合物（調製３）は、式（Ｉ）
の化合物と同様に本発明の一部を形成する。
【００９１】調製４：３−メチル−６−ホルミルベンゾ
オキサゾリノン ３−メチルベンゾオキサゾリノン０．１０mol 及びヘキ
サメチレンテトラミン０．１５mol を乳鉢で混合した。
混合物を、油浴中で撹拌しながら９０℃のポリリン酸２
００ｇを含む丸底フラスコ中に導入した。反応混合物
を、撹拌しながら１５０℃まで１０分間かけて加熱し
た。冷却後、これを氷冷水５００cm3 中に注ぎ入れ、１
時間撹拌した。得られた沈殿物から水分をとり、水洗し
て乾燥した。ろ液をクロロホルムで数回抽出した。合わ
せたクロロホルム相を水洗し、塩化カルシウムで乾燥し
て、減圧下で溶媒を蒸発させた。上記沈殿物と合わせ
て、得られた生成物を、水で再結晶した。 モル質量（C9H7NO3)：１７７．１６g/mol-1 融点：１４６℃ 収率：７４％ Rf：０．８ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【００９２】赤外吸収スペクトル分析
【００９３】
【表７】
【００９４】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ６）
【００９５】
【表８】
【００９６】調製５：３−メチル−６−（ヒドロキシメ
チル）ベンゾチアゾリノン ３−メチル−６−ホルミルベンゾチアゾリノン０．０１
０ｍｏｌ を、メタノール５０cm3 中に室温で導入し
た。水素化ホウ素ナトリウム０．０１５mol を、磁気撹
拌しながら少量ずつ加えた。室温で２時間撹拌後、メタ
ノールを減圧下で蒸発させて、次に残渣を水５０cm3 に
とった。沈殿物から水分をとり、乾燥し、次に２−プロ
パノールで再結晶した。 モル質量（C9H9NO2S）：１９５．２４g/mol-1 融点：１２０℃ 収率：７９％ Rf：０．５ 溶離剤：シクロヘキサン／トルエン／アセトン（５：
２：３）
【００９７】赤外吸収スペクトル分析
【００９８】
【表９】
【００９９】核磁気共鳴スペクトル分析（８０MHz 、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）
【０１００】
【表１０】
【０１０１】注意：この化合物（調製５）は、式（Ｉ）
の化合物と同様に本発明の一部を形成する。
【０１０２】調製６：３−メチル−６−ヒドロキシメチ
ルベンゾオキサゾリノン ３−メチル−６−ホルミルベンゾオキサゾリノン０．１
０ｍｏｌ をメタノール１５０cm3 中に導入した。水素
化ホウ素ナトリウム０．１５mol を、磁気撹拌しながら
室温で少量ずつ加えた。２時間後、メタノールを減圧下
で蒸発させて、残渣を水にとった。沈殿物から水分をと
り、次に水で再結晶した。 モル質量（C9H9NO3)：１７９．１７g/mol-1 融点：１２７℃ 収率：７３％ Rf：０．５ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１０３】赤外吸収スペクトル分析
【０１０４】
【表１１】
【０１０５】核磁気共鳴スペクトル分析（８０MHz 、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6)
【０１０６】
【表１２】
【０１０７】注意：この化合物（調製６）は、式（Ｉ）
の化合物と同様に本発明の一部を形成する。
【０１０８】調製７：６−ヒドロキシメチルベンゾオキ
サゾリノン ６−（エトキシカルボニル）ベンゾオキサゾリノン０．
０１mol 及び水素化アルミニウムリチウム０．０３mol
を、氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン５０cm3 中に
少量ずつ導入した。混合物を室温で１時間撹拌した。こ
れを６N 塩酸でｐＨ１まで酸性にした氷冷水１００cm3
中で加水分解した。生成物をクロロホルム５０cm3 で３
回抽出し、有機相を乾燥し、次に溶媒を蒸発させた。化
合物を乾燥して、アセトニトリルで再結晶した。 モル質量（C8H7NO3)：１６５．１４g/mol-1 融点：１５３〜１５４℃ 収率：４８％ Rf：０．２ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１０９】赤外吸収スペクトル分析
【０１１０】
【表１３】
【０１１１】核磁気共鳴スペクトル分析（８０MHz 、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6)
【０１１２】
【表１４】
【０１１３】注意：この化合物（調製７）は、式（Ｉ）
の化合物と同様に本発明の一部を形成する。
【０１１４】調製８：３−メチル−６−（クロロメチ
ル）ベンゾチアゾリノン ３−メチル−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾチアゾリ
ノン０．０１mol をクロロホルム５０cm3 中に導入し
た。塩化チオニル０．０２mol を滴下ロートにより滴下
して加えた。混合物を４時間還流した。クロロホルムを
減圧下で蒸発させ、その後、残渣を無水エタノールに３
回とることで微量の塩化チオニルを除去した。生成物を
乾燥して２−プロパノールで再結晶した。 モル質量（C9H8ClNOS)：２１３．６８g/mol-1 融点：１２８℃ 収率：９５％ Rf：０．８ 溶離剤：シクロヘキサン／トルエン／アセトン（５：
２：３）
【０１１５】赤外吸収スペクトル分析
【０１１６】
【表１５】
【０１１７】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０１１８】
【表１６】
【０１１９】注意：この化合物（調製８）は、式（Ｉ）
の化合物と同様に本発明の一部を形成する。
【０１２０】調製９：３−メチル−６−（クロロメチ
ル）ベンゾオキサゾリノン ３−メチル−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾオキサゾ
リノン０．１０mol をクロロホルム１００cm3 に溶解し
た。塩化チオニル０．２０mol を滴下ロートにより滴下
して加えた。混合物を４時間還流した。クロロホルムを
減圧下で蒸発させ、その後、残渣を無水エタノールに３
回とることで微量の塩化チオニルを除去した。生成物を
乾燥して２−プロパノールで再結晶した。
【０１２１】モル質量（C9H8ClNO2)：１９７．６２ｇ／
ｍｏｌ−１ 融点：１３２．５℃ 収率：８４％ Ｒｆ：０．８ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１２２】赤外吸収スペクトル分析
【０１２３】
【表１７】
【０１２４】核磁気共鳴スペクトル分析（８０MHz 、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6)
【０１２５】
【表１８】
【０１２６】注意：この化合物（調製９）は、式（Ｉ）
の化合物と同様に本発明の一部を形成する。
【０１２７】調製１０：６−（クロロメチル）ベンゾオ
キサゾリノン ６−（ヒドロキシメチル）ベンゾオキサゾリノン０．０
１mol をクロロホルム５０cm3 中に導入した。塩化チオ
ニル０．０２mol を滴下ロートにより滴下して加えた。
混合物を２時間還流した。クロロホルムを減圧下で蒸発
させ、その後、残渣を無水エタノールに３回とることで
微量の塩化チオニルを除去した。生成物を乾燥して２−
プロパノールで再結晶した。 モル質量（C8H6ClNO2)：１８３．５９g/mol-1 融点：１８６〜１８７℃ 収率：７２％ Rf：０．５ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１２８】赤外吸収スペクトル分析
【０１２９】
【表１９】
【０１３０】核磁気共鳴スペクトル分析（８０MHz 、Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6)
【０１３１】
【表２０】
【０１３２】注意：この化合物（調製１０）は、式
（Ｉ）の化合物と同様に本発明の一部を形成する。
【０１３３】調製１１：６−ヒドロキシメチルベンゾチ
アゾリノン ６−（エトキシカルボニル）ベンゾチアゾリノン０．０
１mol 及び水素化アルミニウムリチウム０．０３mol
を、氷浴中で冷却したテトラヒドロフラン５０cm3 中に
導入した。混合物を室温で３０分間撹拌した。これを、
６N 塩酸でｐＨ１まで酸性にした氷冷水１００cm3 中で
加水分解した。生成物をクロロホルム５０cm3 で３回抽
出し、有機相を乾燥し、その後、溶媒を蒸発させた。こ
の化合物を乾燥してアセトニトリルで再結晶した。 モル質量（C8H7NO2S）：１８１．２１g/mol-1 融点：１６８〜１７０℃ 収率：４０％ Rf：０．２ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１３４】赤外吸収スペクトル分析
【０１３５】
【表２１】
【０１３６】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０１３７】
【表２２】
【０１３８】注意：この化合物（調製１１）は、式
（Ｉ）の化合物と同様に本発明の一部を形成する。
【０１３９】調製１２：６−（クロロメチル）ベンゾチ
アゾリノン ６−（ヒドロキシメチル）ベンゾチアゾリノン０．０１
mol をクロロホルム５０cm3 中に導入して、塩化チオニ
ル０．０２mol を滴下ロートにより滴下して加えた。混
合物を２時間還流した。クロロホルムを減圧下で蒸発さ
せ、その後、残渣を無水エタノールに３回とることで微
量の塩化チオニルを除去した。生成物を乾燥してトルエ
ンで再結晶した。 モル質量（C8H6ClNOS)：１９９．６６g/mol-1 融点：１８３〜１８４℃ 収率：７３％ Rf：０．６ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１４０】赤外吸収スペクトル分析
【０１４１】
【表２３】
【０１４２】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０１４３】
【表２４】
【０１４４】注意：この化合物（調製１２）は、式
（Ｉ）の化合物と同様に本発明の一部を形成する。
【０１４５】実施例１：３−メチル−６−〔（４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−
ベンゾチアゾリノン ヒドロクロリド ３−メチル−６−（クロロメチル）ベンゾチアゾリノン
０．０１mol 、Ｎ−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジ
ン ヒドロクロリド０．０１２mol 及びトリエチルアミ
ン０．０２２mol を、ジオキサン２０cm3 に加えた。混
合物を磁気撹拌しながら６日間加熱還流した。無機残渣
をろ別して、その後、ジオキサンを減圧下で蒸発させ
た。残渣を水５０cm3 にとり、その後、ろ別して乾燥し
た。生成物を最少量の無水エタノールに溶解し、次いで
気体塩酸で飽和した無水エタノール１００cm3 を加え
た。沈殿物をろ別し、無水エタノールで洗浄し、乾燥
し、その後、メタノールで再結晶した。 モル質量（C20H24CIN3O2S)：４０５．９５g/mol-1 融点：１６８℃ 収率：３３％ Rf：０．８ 溶離剤：シクロヘキサン／トルエン／アセトン（５：
２：３）
【０１４６】赤外吸収スペクトル分析
【０１４７】
【表２５】
【０１４８】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０１４９】
【表２６】
【０１５０】実施例２：３−メチル−６−〔（４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕ベ
ンゾオキサゾリノン ヒドロクロリド ３−メチル−６−（クロロメチル）ベンゾオキサゾリノ
ン０．０１０ｍｏｌ 、トリエチルアミン０．０２０mo
l 、Ｎ−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジン０．０１
２mol 及びヨウ化カリウム０．００１mol を、アセトン
５０cm3 に加えた。混合物を磁気撹拌しながら４日間加
熱還流した。無機残渣をろ別して、その後、ろ液を減圧
下で蒸発乾固した。１N 塩酸２０cm3 及び酢酸エチル３
０cm3 を加えた。混合物を３０分間撹拌した。沈殿物を
ろ別し、酢酸エチルで数回洗浄し、乾燥して、その後、
メタノールで再結晶した。 モル質量(C20H24ClN3O3)：３８９．８８g/mol-1 融点：＞２６０℃（塩酸塩の形態） 融点：１４９〜１５０℃（塩基の形態） 収率：５２％ Rf：０．８ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１５１】赤外吸収スペクトル分析
【０１５２】
【表２７】
【０１５３】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０１５４】
【表２８】
【０１５５】実施例３：３−メチル−６−〔（４−（２
−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−
ベンゾチアゾリノン ３−メチル−６−（クロロメチル）ベンゾチアゾリノン
０．０１mol 、Ｎ−（ｏ−フルオロフェニル）ピペラジ
ン０．０１mol 及びトリエチルアミン０．０１mol を、
ジオキサン２０cm3 に加えた。混合物を磁気撹拌しなが
ら３日間加熱還流した。無機残渣をろ別して、その後、
ジオキサンを減圧下で蒸発させた。残渣を水５０cm3 に
とり、その後、ろ別し、乾燥して、１−プロパノールで
再結晶した。 モル質量（C19H20FN3OS)：３５７．４５g/mol-1 融点：１５２℃ 収率：６０％ Rf：０．８ 溶離剤：シクロヘキサン／トルエン／アセトン（５：
２：３）
【０１５６】赤外吸収スペクトル分析
【０１５７】
【表２９】
【０１５８】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０１５９】
【表３０】
【０１６０】実施例４：３−メチル−６−〔（４−（２
−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−
ベンゾオキサゾリノン ヒドロクロリド Ｎ−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジンをＮ−（ｏ−
フルオロフェニル）ピペラジンで置き換えた以外は、実
施例２を得るために記載されたのと同一の方法をとっ
た。 反応時間：３日間 モル質量（C19H21ClFN3O2)：３７７．８４g/mol-1 融点：＞２６０℃（塩酸塩の形態） 融点：１３４〜１３５℃（塩基の形態） 収率：５０％ 再結晶化溶媒：メタノール Rf：０．８ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１６１】赤外吸収スペクトル分析
【０１６２】
【表３１】
【０１６３】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０１６４】
【表３２】
【０１６５】実施例５：３−メチル−６−〔（４−（４
−クロロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−ベ
ンゾチアゾリノン Ｎ−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジンをＮ−（ｐ−
クロロフェニル）ピペラジンで、そして３−メチル−６
−（クロロメチル）ベンゾオキサゾリノンを３−メチル
−６−（クロロメチル）ベンゾチアゾリノンで置き換え
た以外は、実施例２を得るために記載されたのと同一の
方法をとった。塩酸塩の形態の生成物を、トリエチルア
ミンの存在下で酢酸エチル中で塩基の形態に変換した。 反応時間：２日間 モル質量（C19H20ClN3OS) ：３７３．９０g/mol-1 融点：１６２〜１６３℃ 収率：４５％ 再結晶化溶媒：メタノール Rf：０．７ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１６６】赤外吸収スペクトル分析
【０１６７】
【表３３】
【０１６８】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０１６９】
【表３４】
【０１７０】実施例６：３−メチル−６−〔（４−（４
−クロロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−ベ
ンゾオキサゾリノン Ｎ−（ｏ−メトキシフェニル）ピペラジンをＮ−（ｐ−
クロロフェニル）ピペラジンで置き換えた以外は、実施
例２を得るために記載されたのと同一の方法をとった。
塩酸塩の形態の生成物を、トリエチルアミンの存在下で
酢酸エチル中で塩基の形態に変換した。 反応時間：３日間 モル質量（Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ３Ｏ２） ：３５７．８
４g/mol-1 融点：１６５〜１６６℃ 収率：６５％ 再結晶化溶媒：メタノール Rf：０．８ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１７１】赤外吸収スペクトル分析
【０１７２】
【表３５】
【０１７３】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０１７４】
【表３６】
【０１７５】実施例７：４−メチル−７−〔（４−（２
−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサジン 段階Ａ：５−〔（４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル）メチル〕−２−（メチルアミノ）フェノ
ール 注意：この化合物は、実施例７と同様に本発明の一部を
形成する。 水酸化ナトリウム０．０８mol を水５cm3 に溶解して、
次いでメタノール２５cm3 及び３−メチル−６−〔（４
−（ｏ−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチ
ル〕ベンゾオキサゾリノン ヒドロクロリド０．０１mo
l を加えた。混合物を磁気撹拌しながら２時間加熱還流
した。メタノールを減圧下で蒸発させて、その後、残渣
を水５０cm3 に溶解した。溶液を氷浴に入れ、ｐＨ＝１
になるまで６N 塩酸を加え、その後、混合物を１０％炭
酸カリウム水溶液でｐＨ＝８〜９になるまでアルカリ性
にした。混合物を３０分間撹拌した。沈殿物をろ別し、
洗液が中性になるまで水洗し、乾燥し、その後、トルエ
ンで再結晶した。 モル質量（C19H26ClN3O2）：３６３．８８g/mol-1 融点：１５５〜１５６℃ 収率：６７％ Rf：０．７ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１７６】赤外吸収スペクトル分析
【０１７７】
【表３７】
【０１７８】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０１７９】
【表３８】
【０１８０】段階Ｂ：４−メチル−７−〔（４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン ナトリウム０．０１ｍｏｌ を無水エタノール４０cm3
に溶解した。無水エタノールを蒸発させ、その後、ジメ
チルスルホキシド２０cm3 及び５−〔（４−（ｏ−メト
キシフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２−
（メチルアミノ）フェノール０．０１mol を加えた。混
合物を３０分間撹拌し、ブロモ酢酸エチル０．０１mol
を加えて、その後、混合物を磁気撹拌しながら室温で１
６時間放置した。これを、氷冷水１００cm3 中で加水分
解し、次いで溶液をｐＨ＝１になるまで１N 塩酸で酸性
にし、その後、１０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ＝８〜
９になるまでアルカリ性にした。生成物を酢酸エチル３
０cm3 で３回抽出した。有機相を水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、その後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残
渣をエーテルで洗浄し、次に混合物をろ過して、エーテ
ルを減圧下で蒸発させた。生成物を乾燥して無水エタノ
ールで再結晶した。 モル質量（C21H25N3O3）：３６７．４４g/mol-1 融点：１４１〜１４３℃ 収率：４１％ Rf：０．８ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１８１】赤外吸収スペクトル分析
【０１８２】
【表３９】
【０１８３】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０１８４】
【表４０】
【０１８５】実施例８：４−メチル−７−〔（４−（２
−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ
オキサ ジン段階Ａ：５−〔（４−（２−フルオロフェニル）−
１−ピペラジニル）メチル〕−２−（メチルアミノ）フ
ェノール 注意：この化合物は、実施例８の化合物と同様に本発明
の一部を形成する。 ３−メチル−６−〔（４−（ｏ−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル）メチル〕ベンゾオキサゾリノン ヒ
ドロクロリドを３−メチル−６−〔（４−（ｏ−フルオ
ロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕ベンゾオキ
サゾリノン塩酸塩で置き換えた以外は、実施例７段階Ａ
に記載されたのと同一の方法をとった。 反応時間：２時間 モル質量（C18H22FN3O）：３１５．３９g/mol-1 融点：１７０〜１７１℃ 収率：７９％ 再結晶化溶媒：トルエン Rf：０．５ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１８６】赤外吸収スペクトル分析
【０１８７】
【表４１】
【０１８８】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０１８９】
【表４２】
【０１９０】段階Ｂ：４−メチル−７−〔（４−（２−
フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン 実施例８段階Ａで得られた化合物を用いて、実施例７段
階Ａから実施例７段階Ｂを得るために記載されたのと同
一の方法をとった。 反応時間：１６時間 モル質量（C20H22FN3O2)：３５５．４１g/mol-1 融点：１２６〜１２８℃ 収率：３６％ 再結晶化溶媒：無水エタノール Rf：０．８ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１９１】赤外吸収スペクトル分析
【０１９２】
【表４３】
【０１９３】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０１９４】
【表４４】
【０１９５】実施例９：４−メチル−７−〔（４−（４
−クロロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン 段階Ａ：５−〔（４−（４−クロロフェニル）−１−ピ
ペラジニル）メチル〕−２−（メチルアミノ）フェノー
ル この生成物は合成中間体を構成することが、実施例９と
同様に本発明の一部を形成する。出発物質として３−メ
チル−６−〔（４−（４−ｐ−フルオロフェニル）−１
−ピペラジニル）メチル〕ベンゾオキサゾリノンを用い
て、実施例８段階Ａを得るために記載されたのと同一の
方法をとった。 反応時間：２時間 モル質量（Ｃ１８Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ）：３３１．８４g/
mol-1 融点：１５９〜１６０℃ 収率：７６％ 再結晶化溶媒：トルエン Rf：０．４ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０１９６】赤外吸収スペクトル分析
【０１９７】
【表４５】
【０１９８】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０１９９】
【表４６】
【０２００】段階Ｂ：４−メチル−７−〔（４−（４−
クロロフェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−３−
オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキ
サジンヒドロクロリド 出発物質として実施例９段階Ａで得られた生成物を用い
て、実施例７段階Ｂを得るために記載されたのと同一の
方法をとった。生成物を、溶離液：ジクロロメタン／メ
タノール（９．９：０．１）によりシリカゲルカラムで
精製した。化合物を最少量のアセトンに可溶化し、気体
塩酸で飽和した無水エーテル１００ｃｍ３を加えた。沈
殿物をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥し、その後、再
結晶した。 モル質量（Ｃ２０Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２）：４０８．３
２g/mol-1 融点：２４３〜２４４℃ 収率：３２％ 再結晶化溶媒：９５°のエタノール Rf：０．８ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０２０１】赤外吸収スペクトル分析
【０２０２】
【表４７】
【０２０３】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０２０４】
【表４８】
【０２０５】実施例１０：６−〔（４−（２−フルオロ
フェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−ベンゾオキ
サゾリノン ６−（クロロメチル）ベンゾオキサゾリノン０．０１０
mol 、Ｎ−（ｏ−フルオロフェニル）ピペラジン０．０
１２mol 、トリエチルアミン０．０２０mol 及びヨウ化
カリウム０．００１mol を、アセトン５０cm3 に加え
た。混合物を磁気撹拌しながら２日間加熱還流した。無
機残渣をろ別し、アセトンを蒸発させた。１N 塩酸３０
cm3 及び酢酸エチル２０cm3 を加えた。混合物を磁気撹
拌しながら３０分間放置した。得られた沈殿物をろ別
し、酢酸エチルで数回洗浄した。塩酸塩の形態の生成物
を、トリエチルアミンの存在下で酢酸エチル中で塩基の
形態に変換した。生成物を乾燥し、その後、トルエンで
再結晶した。 モル質量（C18H18FN3O2)：３２７．３６g/mol-1 融点：１７７〜１７９℃ 収率：４６％ Rf：０．４ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０２０６】赤外吸収スペクトル分析
【０２０７】
【表４９】
【０２０８】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０２０９】
【表５０】
【０２１０】実施例１１：３−〔２−（４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリジル）エチル〕−６−
〔（４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
ル）メチル〕ベンゾオキサゾリノン ６−〔（４−（ｏ−フルオロフェニル）−１−ピペラジ
ニル）メチル〕ベンゾオキサゾリノン０．０１０ｍｏｌ
及び炭酸カリウム０．０６０mol を無水ジメチルホル
ムアミド５０cm3 中に導入した。混合物を還流下に３０
分間撹拌して、１−（２−クロロエチル）−４−（ｐ−
フルオロベンゾイル）ピペリジン ヒドロクロリド０．
０１２mol を加えた。混合物を磁気撹拌しながら３時間
加熱還流した。これを冷却し、無機固体をろ別し、ろ液
を氷冷水１００cm3 中に注ぎ入れた。生成した沈殿物を
ろ別し、水洗し、乾燥して、その後、無水エタノールで
再結晶した。 モル質量（C32H34F2N4O3）：５６０．６４g/mol-1 融点：１２４〜１２６℃ 収率：８２％ Rf：０．７ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０２１１】赤外吸収スペクトル分析
【０２１２】
【表５１】
【０２１３】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０２１４】
【表５２】
【０２１５】実施例１２：６−〔（４−（２−フルオロ
フェニル）−１−ピペラジニル）メチル〕−ベンゾチア
ゾリノン ヒドロクロリド ６−（クロロメチル）ベンゾチアゾリノン０．０１０mo
l 、Ｎ−（ｏ−フルオロフェニル）ピペラジン０．０１
２mol 、トリエチルアミン０．０２０mol 及びヨウ化カ
リウム０．００１mol を、アセトン５０cm3 に加えた。
混合物を磁気撹拌しながら２日間加熱還流した。無機残
渣をろ別し、アセトンを蒸発させた。１N 塩酸３０cm3
及び酢酸エチル２０cm3 を加えた。混合物を磁気撹拌し
ながら３０分間放置した。得られた沈殿物をろ別し、酢
酸エチルで数回洗浄した。生成物を乾燥して、その後、
強度９５°のエタノールで再結晶した。 モル質量（C18H19ClFN3OS)：３７９．８８g/mol-1 融点：＞２６０℃ 収率：６１％ Rf：０．５ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０２１６】赤外吸収スペクトル分析
【０２１７】
【表５３】
【０２１８】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０２１９】
【表５４】
【０２２０】実施例１３：３−〔２−（４−（４−フル
オロベンゾイル）−１−ピペリジル）エチル〕−６−
〔（４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニ
ル）メチル〕ベンゾチアゾリノン ジヒドロクロリド ６−〔（４−（ｏ−フルオロフェニル）−１−ピペラジ
ニル）メチル〕ベンゾチアゾリノン０．０１０mol 及び
炭酸カリウム０．０６０mol を、無水ジメチルホルムア
ミド５０cm3 中に導入した。混合物を還流下で３０分間
撹拌して、１−（２−クロロエチル）−４−（ｐ−フル
オロベンゾイル）ピペリジン ヒドロクロリド０．０１
２mol を加えた。混合物を磁気撹拌しながら１時間加熱
還流した。これを冷却し、無機固体をろ別し、ろ液を氷
冷水１００cm3 中に注ぎ入れた。生成した沈殿物をろ別
し、水洗し、その後、乾燥した。生成物を最少量のアセ
トンに可溶化し、次いで気体塩酸で飽和した無水エーテ
ル１００cm3 を加えた。沈殿物をろ過し、エーテルで洗
浄し、乾燥し、その後、無水エタノールで再結晶した。 モル質量（C32H36Cl2F2N4O2S）：６４９．６３g/mol-1 融点：２５１〜２５３℃ 収率：５６％ Rf：０．６ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０２２１】赤外吸収スペクトル分析
【０２２２】
【表５５】
【０２２３】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０２２４】
【表５６】
【０２２５】実施例１４：３−メチル−６−〔（４−
（ベンゾ〔ｄ〕−１，２−チアゾリル）−１−ピペラジ
ニル）メチル〕ベンゾチアゾリノン ３−メチル−６−（クロロメチル）ベンゾチアゾリノン
０．０１０ｍｏｌ 、１−（３−ベンゾイソチアゾリ
ル）ピペラジン０．０１２mol 、トリエチルアミン０．
０２０mol 及びヨウ化カリウム０．００１mol を、アセ
トン５０cm3 に加えた。混合物を磁気撹拌しながら２日
間加熱還流した。無機残渣をろ別し、アセトンを蒸発さ
せた。１N 塩酸３０cm3 及び酢酸エチル２０cm3 を加え
た。混合物を磁気撹拌しながら３０分間放置した。得ら
れた沈殿物をろ別し、酢酸エチルで数回洗浄した。塩酸
塩の形態の生成物を、トリエチルアミンの存在下で酢酸
エチル中で塩基の形態に変換した。生成物を乾燥して、
その後、メタノールで再結晶した。 モル質量（C20H20N4OS2)：３９６．５３g/mol-1 融点：１６３〜１６５℃ 収率：３１％ Rf：０．８ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０２２６】赤外吸収スペクトル分析
【０２２７】
【表５７】
【０２２８】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０２２９】
【表５８】
【０２３０】実施例１５：３−メチル−６−〔（４−
（ベンゾ〔ｄ〕−１，２−チアゾリル）−１−ピペラジ
ニル）メチル〕ベンゾオキサゾリノン ３−メチル−６−（クロロメチル）ベンゾオキサゾリノ
ン０．０１０mol 、１−（３−ベンゾイソチアゾリル）
ピペラジン０．０１２mol 、トリエチルアミン０．０２
０mol 及びヨウ化カリウム０．００１mol を、アセトン
５０cm3 に加えた。混合物を磁気撹拌しながら３日間加
熱還流した。無機残渣をろ別し、アセトンを蒸発させ
た。１N 塩酸３０cm3 及び酢酸エチル２０cm3 を加え
た。混合物を磁気撹拌しながら３０分間放置した。得ら
れた沈殿物をろ別し、酢酸エチルで数回洗浄した。塩酸
塩の形態の生成物を、トリエチルアミンの存在下で酢酸
エチル中で塩基の形態に変換した。生成物を乾燥して、
その後、無水エタノールで再結晶した。 モル質量（C20H20N4O2S)：３８０．４７g/mol-1 融点：１９３〜１９４℃ 収率：７２％ Rf：０．６ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０２３１】赤外吸収スペクトル分析
【０２３２】
【表５９】
【０２３３】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０２３４】
【表６０】
【０２３５】実施例１６：４−メチル−７−〔（４−
（ベンゾ〔ｄ〕−１，２−チアゾリル）−１−ピペラジ
ニル）メチル〕−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−１，４−ベンゾオキサジン ヒドロクロリド 段階Ａ：５−〔（４−（３−ベンゾイソチアゾリル）−
１−ピペラジニル）メチル〕−２−（メチルアミノ）フ
ェノール この生成物は、合成中間体を構成することが、実施例１
６と同様に本発明の一部を形成する。水酸化ナトリウム
０．０８mol を水５cm3 に溶解して、次にメタノール２
５cm3 及び３−メチル−６−〔（４−（３−ベンゾイソ
チアゾリル）−１−ピペラジニル）メチル〕ベンゾオキ
サゾリノン ヒドロクロリド０．０１mol を加えた。混
合物を、磁気撹拌しながら２時間加熱還流した。メタノ
ールを減圧下で蒸発させて、その後、残渣を水５０cm3
に溶解した。溶液を氷浴に入れ、ｐＨ＝１になるまで６
N 塩酸を加え、その後、混合物を１０％炭酸カリウム水
溶液でｐＨ＝８〜９になるまでアルカリ性にした。混合
物を３０分間撹拌した。得られた沈殿物をろ別し、洗液
が中性になるまで水洗し、乾燥し、その後、トルエンで
再結晶した。 モル質量（C19H22N4OS）：３５４．４７g/mol-1 融点：１５３〜１５４℃ 収率：５５％ 再結晶化溶媒：トルエン Rf：０．４ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０２３６】赤外吸収スペクトル分析
【０２３７】
【表６１】
【０２３８】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ6)
【０２３９】
【表６２】
【０２４０】段階Ｂ：４−メチル−７−〔（４−（３−
ベンゾ〔ｄ〕−１，２−チアゾリル）−１−ピペラジニ
ル）メチル〕−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
１，４−ベンゾオキサジン ヒドロクロリド ナトリウム０．０１mol を無水エタノール４０cm3 に溶
解した。無水エタノールを蒸発させ、その後、ジメチル
スルホキシド２０cm3 及び５−〔（４−（３−ベンゾイ
ソチアゾリル）−１−ピペラジニル）メチル〕−２−
（メチルアミノ）フェノール０．０１mol を加えた。混
合物を３０分間撹拌し、ブロモ酢酸エチル０．０１mol
を加えて、その後、混合物を磁気撹拌しながら室温で１
６時間放置した。これを、氷冷水１００cm3 中で加水分
解して、次いで溶液をｐＨ＝１になるまで１N 塩酸で酸
性にし、次に１０％炭酸カリウム水溶液でｐＨ＝８〜９
になるまでアルカリ性にした。混合物を１時間撹拌し
た。沈殿物をろ別し、洗液が中性になるまで水洗し、乾
燥し、その後、溶離液：ジクロロメタン／メタノール
（９．８：０．２）によりシリカゲルカラムで精製し
た。生成物を最少量のアセトンに可溶化し、気体塩酸で
飽和したエーテル１００cm3 を加えた。混合物を３０分
間撹拌した。沈殿物をろ別し、エーテルで洗浄し、乾燥
して、次に無水エタノールで再結晶した。 モル質量（C21H23ClN4O2S)：４３０．９６g/mol-1 融点：２４８〜２５０℃ 収率：６３％ Rf：０．６ 溶離剤：メタノール（アンモニアで飽和させた）／クロ
ロホルム（１：９）
【０２４１】赤外吸収スペクトル分析
【０２４２】
【表６３】
【０２４３】核磁気共鳴スペクトル分析（３００MHz 、
ＤＭＳＯ−ｄ６）
【０２４４】
【表６４】
【０２４５】実施例１７：３−｛２−〔４−（４′，
４″−ジフルオロベンズヒドリリデン）−１−ピペリジ
ニル〕エチル｝−６−〔（４−（２−フルオロフェニ
ル）−１−ピペラジニル）メチル〕ベンゾオキサゾリノ
ン ジヒドロクロリド １−（２−クロロエチル）−４−（ｐ−フルオロベンゾ
イル）ピペリジンを１−（２−クロロエチル）−４−
（４′，４″−ジフルオロベンズヒドリリデン）ピペリ
ジンで置き換えた以外は、実施例１１に記載された方法
を用いて、標題の生成物を得た。
【０２４６】適切な出発物質を用いた以外は、実施例１
〜１７と同じ方法を用いて、実施例１８〜２６の化合物
を得た： 実施例１８：３−メチル−６−｛〔４−（４−アミノス
ルホニルフェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベン
ゾオキサゾリノン ヒドロクロリド 実施例１９：３−メチル−６−｛〔４−（４−アミノス
ルホニルフェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベン
ゾチアゾリノン ヒドロクロリド 実施例２０：４−メチル−７−｛〔４−（４−アミノス
ルホニルフェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−３
−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオ
キサジン ヒドロクロリド 実施例２１：３−メチル−６−｛〔４−（３−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチアゾ
リノン ヒドロクロリド 融点：２０８〜２１０℃ 実施例２２：３−メチル−６−｛〔４−（３−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサ
ゾリノン ヒドロクロリド 融点：２２７〜２２９℃ 実施例２３：４−メチル−７−｛〔４−（３−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
ヒドロクロリド 融点：１８８〜１９０℃ 実施例２４：４−メチル−７−｛〔４−（４−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキソ
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
ヒドロクロリド 融点：１５６〜１５８℃ 実施例２５：３−メチル−６−｛〔４−（４−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチアゾ
リノン ヒドロクロリド 融点：＞２６０℃ 実施例２６：３−メチル−６−｛〔４−（４−メトキシ
フェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサ
ゾリノン ヒドロクロリド 融点：＞２５０℃
【０２４７】本発明の化合物の薬理学的試験 実施例Ａ：Ｄ４ 、Ｄ2 、及び５−ＨＴ1A受容体に対す
るin vitro親和性試験 典型的な結合試験法により５−ＨＴ1A、Ｄ4 及びＤ2 受
容体に対するin vitro親和性試験を行った。
【０２４８】これらの試験の結果により、本発明の化合
物が、５−ＨＴ1A及びＤ2 受容体に関して１０-7M のオ
ーダーのＫi を有することが判った（これは、ヨーロッ
パ出願478446の化合物よりも約１００倍低い親和性に相
当する）。
【０２４９】Ｄ4.4 受容体に対する親和性は、〔 3Ｈ〕
スピペロン（spiperone)（NEN, lesUlis 、フランス）
との競合実験により求めた。ヒトＤ4.4 受容体でトラン
スフェクションしたＣＨＯ細胞から調製した膜を、レセ
プター・バイオロジー社（メリーランド州、米国）から
購入した。この膜（膜タンパク質３０μg)を、〔 3Ｈ〕
スピペロン０．５nM及び非放射性リガンドと共に三重測
定で最終容量０．５mlで２５℃で６０分間インキュベー
トした。インキュベーション緩衝液は、ＴＲＩＳ−ＨＣ
ｌ（ｐＨ７．４）５０nM、ＮａＣｌ １２０mM、ＫＣｌ
５mM、ＭｇＣｌ2 ５mM及びＥＤＴＡ １mMを含んだ。
非特異結合は、ハロペリドール１０μMで測定した。イ
ンキュベーションの最後に、インキュベーション媒体
を、０．１％ポリエチレンイミンで含浸したワットマン
ＧＦ／Ｂフィルターでろ過して、冷却した緩衝液２mlで
３回洗浄した。フィルター上に保持された放射活性を液
体シンチレーション計数により測定した。結合等温線
は、「プリズム」ソフトウェア（グラフパッド・ソフト
ウェア社、サンジエゴ、米国）を用いて非線形回帰によ
り解析して、ＩＣ50値を求めた。これをチェン・プルソ
フの式（Cheng-PrusoffQuation)：
【０２５０】
【化４２】
【０２５１】（式中、Ｌは、〔 3Ｈ〕スピペロンの濃度
であり、そしてＫd は、ヒトＤ4.4 受容体の〔 3Ｈ〕ス
ピペロン解離定数（７０pM）である）により解離定数
（Ｋi)に変換した。
【０２５２】Ｄ4.4 受容体について、親和性Ｋi は、１
０-8〜１０-9のオーダーであったが、これに対してヨー
ロッパ出願478446の化合物は、１０-6M のオーダーの親
和性しか有さなかった。
【０２５３】実施例Ｂ：ヒトＤ4.4 受容体における有効
性の測定 〔35Ｓ〕ＧＴＰγＳ（NEN, Les Ulis 、フランス）の結
合を促進させてＧタンパクの活性化を測定することによ
り有効性を求めた。ヒトＤ4.4 受容体でトランスフェク
ションしたＣＨＯ細胞から調製した膜を、レセプター・
バイオロジー社（メリーランド州、米国）から購入し
た。この膜（膜タンパク質５０μg)を、〔35Ｓ〕ＧＴＰ
γＳ０．１nM及び非放射性リガンドと共に三重測定で最
終容量０．５mlで２５℃で２０分間インキュベートし
た。インキュベーション緩衝液は、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ
７．４）２０mM、ＧＤＰ３μM 、ＭｇＣｌ2 ３mM及びＮ
ａＣｌ１００mMを含んだ。インキュベーションの最後
に、インキュベーション媒体を、水で含浸したワットマ
ンＧＦ／Ｂフィルターでろ過して、冷却した緩衝液２ml
で３回洗浄した。フィルター上に保持された放射活性を
液体シンチレーション計数により測定した。結合等温線
は、「プリズム」ソフトウェア（グラフパッド・ソフト
ウェア社、サンジエゴ、米国）を用いて非線形回帰によ
り解析して、ＥＣ50及び有効性（Ｅmax)の値を求めた。
有効性は、ドーパミンにより誘導された〔35Ｓ〕ＧＴＰ
γＳの結合促進を百分率で表した。
【０２５４】拮抗作用の試験のために、〔35Ｓ〕ＧＴＰ
γＳを加える前に、固定濃度のドーパミンでアンタゴニ
ストと共に３０分間プレインキュベートした。ＩＣ50値
を下記式：
【０２５５】
【化４３】
【０２５６】（式中、〔アンタゴニスト〕は、アンタゴ
ニスト濃度であり、そしてＥＣ50は、アンタゴニストの
非存在下（ドーパミン単独）で測定したＥＣ50である）
によりアンタゴニスト能力定数（Ｋb)に変換した。実施
例１では、Ｋb は、２．３９±１．１０nMである。実施
例３では、Ｋb は、１６．１±５．０nMである。
【０２５７】実施例Ｃ：急性毒性 １群８匹のマウス（２６±２g)に６５０mg/kg 用量を経
口投与後、急性毒性を評価した。マウスは、第１日目及
び処理後２週間の間毎日、一定間隔で観察した。本発明
の多くの化合物は、完全に毒性がないことが明らかにな
った。これらの多くは、６５０mg/kg 用量で投与後、死
亡率を増大させることなく、また、一般的に、この用量
での投与後に何ら障害は見られなかった。
【０２５８】薬剤組成物 ３−メチル−６−〔（４−（２−フルオロフェニル）−
１−ピペラジニル）メチル〕ベンゾチアゾリノン ヒド
ロクロリド１mg用量を有する精神障害の治療を目的とす
る錠剤 １，０００錠のための調剤処方： ３−メチル−６−〔（４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル）メチ ル〕ベンゾチアゾリノン ヒドロクロリド １ｇ コムギデンプン ２０ｇ コーンスターチ ２０ｇ ラクトース ６５ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ 二酸化ケイ素 １ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＡＢ Ａ６１Ｋ 31/535 ＡＡＢ Ｃ０７Ｄ 263/58 Ｃ０７Ｄ 263/58 265/36 265/36 277/68 277/68 413/14 ２１１ 413/14 ２１１ 417/06 ２１１ 417/06 ２１１ 417/12 ２６３ 417/12 ２６３ ２７５ ２７５ 417/14 ２１１ 417/14 ２１１ (72)発明者 ジャン−ポール・ボント フランス国、エフ−59290 ワスクアル、 リュ・レオン・ジュオ 24 (72)発明者 パトリック・ドゥプリュ フランス国、エフ−59280 アルマンティ エール、リュ・ナショナル 75 (72)発明者 ダニエル−アンリ・カニャール フランス国、78230 ル・ペク、アヴニ ュ・ドゥ・ラ・レピュブリク 22 (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、エフ−78230 ル・ペック、 リュ・デュ・プレジダン・ウィルソン 19 (72)発明者 アドリアン・ニューマン−タンクレディ フランス国、エフ−78230 ル・ペク、リ ュ・ベラヴォアン １ (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、エフ−78000 ヴェルサイユ、 アヴニュ・ドゥ・ヴィルヌーヴ・レタン 50 (72)発明者 マリ−クレール・ルトリ フランス国、エフ−92400 クールブヴォ ワ、リュ・ヴィクトル・ユーゴー ５

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は、水素原子又は低級アルキル基を表すか、あるい
    はＲ1 は、下記式： 【化２】 （式中、ｍは、１〜４の整数を表し、そしてＡｒ1 は、
    ＣＯ−Ａｒ2 基（ここで、Ａｒ2 は、未置換か、又はハ
    ロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、トリフルオロメ
    チル及び低級アルコキシから選択される１個以上の基で
    置換されているフェニル環を表す）、又は＝Ｃ−（Ａｒ
    2)2 基を表し、ここで、Ａｒ2 は、上記と同義である）
    で示される基を表し、 ｎは、０又は１を表し、 Ａは、酸素又は硫黄原子を表し、 Ｘは、ＣＨ2 基又は単結合を表し、 Ｙは、ＣＨ基又は窒素原子を表し、 Ａｒは、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、低級ア
    ルコキシ、低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキ
    ル又はトリフルオロメチル又はアミノスルホニルから選
    択される１個、２個又は３個の基で置換されていてもよ
    い、フェニル又はナフチル基を表すか、あるいはＡｒ
    は、ピリジル若しくはピリミジニル基、又は下記式： 【化３】 で示される３−ベンゾイソチアゾリル基としても知られ
    る３−（ベンゾ〔ｄ〕１，２−チアゾリル）基を表す〕
    で示される化合物、適宜純粋な又は混合されたその異性
    体、及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加
    塩。（「低級アルキル」及び「低級アルコキシ」という
    用語は、他に記載がない限り１〜６個の炭素原子を含む
    直鎖又は分岐鎖の相当する基を意味する。）
  2. 【請求項２】 ・Ｒ1 は、水素原子、メチル基又は下記
    式： 【化４】 （式中、ｍは２であり、 そしてＡｒ1 は、下記式： 【化５】 で示される基又は下記式： 【化６】 で示される基を表す）で示される基であり、 ・Ａが硫黄原子であり、かつＸが単結合を表すか、 ・Ａが酸素原子であり、かつＸが単結合を表すか、 ・Ａが酸素原子であり、かつＸがＣＨ2 基を表し、 ・側鎖がｃ位に結合しており、 ・ｎが０を表し、 ・Ｙが窒素原子を表し、 ・Ａｒがフッ素原子、塩素原子又はメトキシ基で置換さ
    れているフェニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の
    化合物、純粋な又は混合されたその異性体、及び薬剤学
    的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
  3. 【請求項３】 ・３−メチル−６−｛〔４−（２−メト
    キシフェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオ
    キサゾリノン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付
    加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（２−メトキシフェニル）
    −１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチアゾリノン、及
    び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（２−フルオロフェニル）
    −１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチアゾリノン、及
    び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・４−メチル−７−｛〔４−（２−メトキシフェニル）
    −１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキソ−３，４−
    ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、及び薬剤
    学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（２−フルオロフェニル）
    −１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサゾリノン、
    及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・４−メチル−７−｛〔４−（２−フルオロフェニル）
    −１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキソ−３，４−
    ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、及び薬剤
    学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（４−クロロフェニル）−
    １−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサゾリノン、及
    び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（４−クロロフェニル）−
    １−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチアゾリノン、及び
    薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・６−｛〔４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラ
    ジニル〕メチル｝ベンゾオキサゾリノン、及び薬剤学的
    に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩、 ・６−｛〔４−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラ
    ジニル〕メチル｝ベンゾチアゾリノン、及び薬剤学的に
    許容しうる酸又は塩基とのその付加塩、 ・４−メチル−７−｛〔４−（４−クロロフェニル）−
    １−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキソ−３，４−ジ
    ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、及び薬剤学
    的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）１−ピ
    ペリジル〕エチル｝−６−｛〔４−（２−フルオロフェ
    ニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサゾリ
    ノン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−｛２−〔４−（４′，４″−ジフルオロベンズヒ
    ドリリデン）−１−ピペリジル〕エチル｝−６−｛〔４
    −（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル〕メチ
    ル｝ベンゾオキサゾリノン、及び薬剤学的に許容しうる
    酸とのその付加塩、 ・３−｛２−〔４−（４−フルオロベンゾイル）−１−
    ピペリジル〕エチル｝−６−｛〔４−（２−フルオロフ
    ェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチアゾリ
    ノン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・４−メチル−７−｛〔４−（ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕
    チアゾリル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキ
    ソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジ
    ン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕
    チアゾリル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキ
    サゾリノン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加
    塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（ベンゾ〔ｄ〕〔１，２〕
    チアゾリル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチア
    ゾリノン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加
    塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（４−アミノスルホニルフ
    ェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサゾ
    リノン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（４−アミノスルホニルフ
    ェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチアゾリ
    ノン、及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・４−メチル−７−｛〔４−（４−アミノスルホニルフ
    ェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキソ−
    ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、
    及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（３−メトキシフェニル）
    −１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサゾリノン、
    及び薬剤学的に許容しうる酸との付加塩、 ・４−メチル−７−｛〔４−（３−メトキシフェニル）
    −１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキソ−３，４−
    ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、及び薬剤
    学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・４−メチル−７−｛〔４−（４−メトキシフェニル）
    −１−ピペラジニル〕メチル｝−３−オキソ−３，４−
    ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン、及び薬剤
    学的に許容しうる酸とのその付加塩、 ・３−メチル−６−｛〔４−（４−メトキシフェニル）
    −１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチアゾリノン、及
    び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、並びに ・３−メチル−６−｛〔４−（４−メトキシフェニル）
    −１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサゾリノン、
    及び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩、から選択
    される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 【請求項４】 ３−メチル−６−｛〔４−（２−フルオ
    ロフェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾチア
    ゾリノンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及
    び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
  5. 【請求項５】 ３−メチル−６−｛〔４−（４−クロロ
    フェニル）−１−ピペラジニル〕メチル｝ベンゾオキサ
    ゾリノンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、及
    び薬剤学的に許容しうる酸とのその付加塩。
  6. 【請求項６】 式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、 （ａ）Ｒ1 基が低級アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物
    を得ようとするときには、式（II）： 【化７】 （式中、Ａは上記と同義であり、そしてＲ′1 は低級ア
    ルキル基を表す）で示される化合物を、ヘキサメチレン
    テトラミンと反応させて、式（III)： 【化８】 （式中、Ｒ′1 及びＡは上記と同義である） で示される生成物を生成させ、これを水素化剤で処理し
    て、式（IV）： 【化９】 （式中、Ｒ′1 及びＡは上記と同義である）で示される
    生成物を生成させ、 （ｂ）Ｒ1 が低級アルキル基以外である式（Ｉ）の化合
    物を得ようとするときには、式（Ｖ）： 【化１０】 （式中、Ｒa は低級アルキル基を表し、そしてＡは上記
    と同義である）で示される化合物を、水素化剤で処理し
    て、式（IVｂ）： 【化１１】 （式中、Ａは、上記と同義である）で示される化合物を
    得て、 ・ここで得られた式（IV）又は（IVｂ）の化合物をハロ
    ゲン化剤で処理して、式（VI）： 【化１２】 （式中、Ｒ″1 は水素原子又は低級アルキル基を表し、
    そしてＡは上記と同義であり、そしてＨａｌはハロゲン
    原子を表す）で示される生成物を生成させ、 これを式（VII)： 【化１３】 （式中、Ｙ、ｎ及びＡｒは式（Ｉ）と同義である）で示
    されるアミンで処理して、式（Ｉ／ａ）： 【化１４】 で示される、Ｘが単結合を表し、Ｒ″1 、Ａ、Ｙ、ｎ及
    びＡｒは上記と同義である、式（Ｉ）の特定の化合物を
    得て、 ＸがＣＨ2 基を表す式（Ｉ）の生成物を得ようとすると
    きには、これをアルカリ性剤で処理して、式（VIII）： 【化１５】 （式中、Ａ、Ｒ″1 、Ｙ、Ａｒ及びｎは上記と同義であ
    る）で示される化合物を生成させ、 この式（VIII）の化合物をアルカリ性媒体中でブロモ酢
    酸エチルで処理して、式（Ｉ／ｂ）： 【化１６】 で示される、ＸがＣＨ2 基を表し、そしてＲ1 が低級ア
    ルキル基又は水素原子を表し、そしてＹ及びＡｒは上記
    と同義である、式（Ｉ）の特定の化合物を生成させ、 この式（Ｉ／ａ）又は（Ｉ／ｂ）の化合物から、Ｒ1 が
    水素原子でも低級アルキル基でもない式（Ｉ）の化合物
    を得ようとするときには、式（IX）： 【化１７】 （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表し、そしてｍ及びＡ
    ｒ1 は式（Ｉ）と同義である）で示される化合物で処理
    して、式（Ｉ／ｃ）： 【化１８】 で示される、Ｒ1 が下記式： 【化１９】 で示される基を表す、式（Ｉ）の特定の化合物を生成さ
    せ、こうして得られた式（Ｉ／ａ）、（Ｉ／ｂ）又は
    （Ｉ／ｃ）の化合物を、適宜、 ・結晶化、クロマトグラフィー、抽出、及び樹脂又は活
    性炭の通過から選択される１つ以上の方法により精製
    し、 ・適宜、純物質の形態又は混合物の形態で、その光学異
    性体に分離し、 ・そして、必要であれば、薬剤学的に許容しうる酸又は
    塩基と塩を形成させることを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】 Ａが酸素原子を表し、そしてＲ′1 がメ
    チル基を表す、式（III)の化合物を除く、式（Ｉ）の化
    合物の合成中間体として有用な、請求項６記載の式（II
    I)、（IV）、（IVｂ）又は（VI）の化合物。
  8. 【請求項８】 ・３−メチル−６−ホルミルベンゾチア
    ゾリノン、 ・３−メチル−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾオキサ
    ゾリノン、 ・３−メチル−６−（ヒドロキシメチル）ベンゾチアゾ
    リノン、 ・６−（ヒドロキシメチル）ベンゾオキサゾリノン、 ・６−（ヒドロキシメチル）ベンゾチアゾリノン、 ・３−メチル−６−（ハロメチル）ベンゾオキサゾリノ
    ン、 ・３−メチル−６−（ハロメチル）ベンゾチアゾリノ
    ン、 ・６−（ハロメチル）ベンゾオキサゾリノン、又は ・６−（ハロメチル）ベンゾチアゾリノンである、請求
    項７記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式（Ｉ）の化合物の合成に有用な合成中
    間体である、請求項６記載の式（VIII）の化合物、その
    可能な異性体及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との
    その付加塩。
  10. 【請求項１０】 活性成分として請求項１〜５のいずれ
    か１項記載の少なくとも１つの化合物を、１つ以上の薬
    剤学的に許容しうる賦形剤又は担体と組合せて含む医薬
    組成物。
  11. 【請求項１１】 精神行動障害の治療薬である、請求項
    １０記載の医薬組成物。
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