JP3711561B2 - アンチトロンビン−▲iii▼液状製剤およびその安定化方法 - Google Patents
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Description
本発明は、長期保存において安定なアンチトロンビン−IIIの液状製剤およびアンチトロンビン−III液状製剤の安定化方法に関する。
背景技術
アンチトロンビン−III(以下、AT−IIIという。)は血漿中に存在するα2グロブリンに属する糖蛋白質の一種で、その分子量は65,000〜68,000である。AT−IIIはプロテアーゼ阻害活性を有しており、トロンビンの凝固活性に対する強い阻害作用、およびその他の血液凝固因子、活性化X因子、活性化IX因子などに対する阻害作用をも有している。その他、プラスミンやトリプシンに対する阻害作用があることも報告されている。これらの阻害作用は、一般にヘパリンの共存下でより速やかに進行することが知られている。
このような薬理作用を有するAT−IIIは、凝固異常亢進の補正、具体的には汎発性血管異常症(DIC)の治療を目的として用いられるものである。ところで、AT−IIIは溶解状態では安定性が悪く、重合化により静注投与における副作用の原因ともなることから、これまで凍結乾燥の態様で製剤化されていた。
一方、液状製剤は、乾燥製剤に比べると使用時における注射用蒸留水への溶解の必要もなく簡便に投与でき、また製造工程で凍結乾燥操作を必要とせず製造上経済的であるなどの利点があるが、上記の如く、AT−IIIは溶液状態では安定性に劣ることからAT−III液状製剤の実用化は遅れていた。僅かに試薬の分野で、AT−IIIをヘパリンの共存下、溶液状態で4℃7日間保存可能であったことを確認したにすぎない(特開昭55−103463号)。
発明の開示
本発明の目的は、AT−IIIの溶液状態での安定性を改善し、長期保存が可能で、特に4℃から室温での長期保存において安定であり、かつ投与の簡易なAT−III液状製剤を提供することである。本発明の他の目的は、AT−III液状製剤の保存安定性を改善する方法を提供することである。
前述の如き従来技術における問題を解消するため本発明者らは、溶液状態でのAT−IIIの安定化について広範な検討を試みてきたところ、安定化剤として有機酸もしくはその塩、糖硫酸エステルまたは界面活性剤を配合することにより、AT−IIIの溶液状態での安定性が著しく改善され、長期保存においてもAT−IIIが安定であることを見出した。また本発明者らは、AT−IIIがpH9〜10の溶液中では安定化剤を添加せずとも極めて安定であることを見出した。さらにこのように調製したAT−III液状製剤が、臨床面でも薬理効果および安全性において何ら問題のないことを見出し本発明を完成したものである。特に、AT−IIIは、注射剤として好ましいpH範囲であるpH7〜8の溶液中では安定性が悪いが、安定化剤として上記化合物を配合することにより、pH7〜8の溶液中におけるAT−IIIの安定性が著しく改善される。
すなわち本発明は、
(1)AT−IIIおよび有機酸もしくはその塩を含有することを特徴とするAT−IIIの液状製剤、
(2)AT−IIIおよび糖硫酸エステルを含有し、pHが7〜10であることを特徴とするAT−IIIの液状製剤、
(3)pHが9〜10であることを特徴とするAT−IIIの液状製剤、
(4)AT−IIIおよび界面活性剤を含有することを特徴とするAT−IIIの液状製剤、
(5)AT−III液状製剤に安定化剤として有機酸もしくはその塩を添加することからなるAT−III液状製剤の保存安定化方法、
(6)AT−III液状製剤に安定化剤として糖硫酸エステルを添加し、pHを7〜10に調整することからなるAT−III液状製剤の保存安定化方法、
(7)AT−III液状製剤をpH9〜10に調整することからなるAT−III液状製剤の保存安定化方法、並びに
(8)AT−III液状製剤に界面活性剤を添加することからなるAT−III液状製剤の保存安定化方法に関する。
【図面の簡単な説明】
図1は、AT−III乾燥製剤を溶解して調製した水溶液中のAT−IIIの安定性と本発明の液状製剤中のAT−IIIの安定性とを比較した実験例3の結果を示すグラフである。
1:安定化剤無添加のAT−III乾燥製剤の水溶液の経時安定性。
2:安定化剤として1w/v%クエン酸ナトリウムおよび3w/v%アスパラギン酸ナトリウムを配合したAT−III溶液の経時安定性。
3:安定化剤として1w/v%クエン酸ナトリウムおよび3w/v%酒石酸ナトリウムを配合したAT−III溶液の経時安定性。
4:安定化剤として1w/v%クエン酸ナトリウムおよび3w/v%DL−リンゴ酸ナトリウムを配合したAT−III溶液の経時安定性。
発明の詳細な説明
(I)AT−IIIについて
本発明で使用されるAT−IIIは、ヒト由来のもので医薬として使用できる程度に精製されたものであれば特に制限されるものではなく、例えばヒトの全血、血漿、血清または凝固した血液から圧搾された血清などから精製することができる。使用される血液としては、特にHBs抗原、抗HIV抗体に対して陰性であり、GTPが正常値の2倍以下であるものが好ましい。
血液,血漿からのAT−IIIの精製法としては、例えば特開昭48−35017号公報(米国特許3842061号)、特公昭59−7693号公報(米国特許4340589号)、特開平1−275600号公報(EP339919)、EP551084に開示の方法等が例示される。
例えば、血漿からクリオプリシピテートを除去した上清の低温エタノール画分IV−1、画分IVまたは画分II+IIIを、更にヘパリンアフィニティークロマトグラフィーなどの操作を経て精製する方法などが挙げられる。
また、細胞培養法〔例えば、特表昭57−500768号公報(EP53165)参照〕、遺伝子工学法〔例えば、特開昭58−162529号公報(EP90505)参照〕などにより調製されるAT−IIIも使用できる。
(II)AT−IIIの液状製剤
本発明(1)のAT−III液状製剤は、AT−IIIおよび有機酸もしくはその塩を含有してなる液状製剤であり、好ましくは有機酸が二塩基酸またはクエン酸である液状製剤である。より好ましくは、AT−III、二塩基酸もしくはその塩、およびクエン酸もしくはその塩を含有してなる液状製剤である。
本発明において有機酸とは、分子内に少なくとも1個、好ましくは1〜3個のカルボキシル基(−COOH)を有する化合物をいう。一塩基酸、二塩基酸、三塩基酸とは、それぞれカルボキシル基を1、2または3個有する化合物をいう。
本発明で使用される有機酸は、脂肪族または芳香族、飽和または不飽和、一塩基酸(モノカルボン酸)、二塩基酸(ジカルボン酸)または三塩基酸(トリカルボン酸)のいずれでもよい。好ましくは炭素数2〜10、より好ましくは炭素数2〜6のものが挙げられる。一塩基酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸などの飽和脂肪族モノカルボン酸、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンなどの一塩基酸のアミノ酸が例示される。二塩基酸としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸などの飽和脂肪族ジカルボン酸、マレイン酸、フマル酸などの不飽和脂肪族ジカルボン酸、フタル酸などの芳香族ジカルボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの二塩基酸のアミノ酸、リンゴ酸、酒石酸などの二塩基酸のヒドロキシ酸が例示される。三塩基酸としては、クエン酸などの三塩基酸のヒドロキシ酸が例示される。好ましくは、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、アスパラギン酸、クエン酸である。
さらに、かかる有機酸は塩の態様をしていてもよい。有機酸の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等の有機塩等が例示される。好ましくは、ナトリウム塩である。
本発明で使用される有機酸塩として、より好ましくはリンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムである。
有機酸としては、二塩基酸もしくはその塩とクエン酸もしくはその塩とを組合わせて使用することが好ましい。より好ましくは、二塩基酸もしくはその塩とクエン酸塩の組合せである。クエン酸塩としては、例えばクエン酸のナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、クエン酸のマグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。好ましくは、クエン酸ナトリウムである。
本発明(1)の液状製剤のpHは通常pH6〜10、好ましくはpH7〜9であり、より一層好ましくはpH7〜8である。pH7〜8の製剤は、注射時の疼痛が緩和されるので、注射剤として使用するのに適している。
本発明(1)の製剤は、pH6〜10において安定なAT−III液状製剤であり、就中pH7〜8においてさえも長期保存に安定であることを特徴とするAT−III液状製剤である。
pHの調整は通常の方法で行うことができ、例えば調整剤として水酸化物または適当な緩衝液などを用いて行ってもよい。水酸化物としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が例示される。緩衝液としてはリン酸塩緩衝液、重炭酸塩緩衝液、トリス緩衝液等が例示される。
本発明(1)のAT−III液状製剤は、AT−IIIを通常1〜1000単位/ml、好ましくは1〜200単位/ml、より好ましくは25〜100単位/mlの割合で含有するものである。本明細書においてAT−III 1単位とは、正常人血漿1ml中に含まれるAT−III量に相当するAT−IIIの量をいう。
液状製剤に配合される有機酸もしくはその塩の濃度は、それら総量として、通常0.1〜10w/v%、好ましくは1〜5w/v%、より好ましくは1〜3w/v%である。有機酸として、二塩基酸もしくはその塩、およびクエン酸もしくはその塩を配合する場合、二塩基酸もしくはその塩の濃度は、好ましくは1〜5w/v%、より好ましくは1〜3w/v%であり、クエン酸もしくはその塩の濃度は、好ましくは0.5〜5w/v%、より好ましくは1〜3w/v%である。
本発明(2)のAT−III液状製剤は、AT−IIIおよび糖硫酸エステルを含有し、pHが7〜10であることを特徴とする。
糖硫酸エステルとしては、ヘパリン、デキストラン硫酸等が例示され、好ましくはヘパリンである。
本発明(2)のAT−III液状製剤は、AT−III 1〜1000単位/ml、好ましくは10〜100単位/mlおよびヘパリン1〜1000単位/ml、好ましくは10〜100単位/mlを含有する。両者の組成比としてはAT−III 1単位当たりヘパリン0.1〜100単位、好ましくは1〜5単位が例示される。
本発明(2)の液状製剤のpHとしては、7〜10、好ましくは8〜10が例示される。pH8〜10の製剤は、AT−IIIの溶液中での保存安定性に優れる点で好ましい。pHの調整は通常の方法で行うことができ、例えば上記発明(1)の製剤と同様に水酸化物または緩衝液を用いて行なうことができる。
本発明(2)の製剤には、さらに安定化剤として上記発明(1)の製剤で使用する有機酸またはその塩を配合してもよい。有機酸またはその塩の配合量は上記発明(1)の製剤の説明を参照すればよい。
本発明(3)のAT−III液状製剤はpHが9〜10であることを特徴とする。好ましくはpH9.3〜9.8である。
pHの調整は通常の方法で行うことができ、例えば上記発明(1)の製剤と同様に水酸化物または緩衝液を用いて行うことができる。
本発明(3)のAT−III液状製剤は、AT−IIIを通常1〜1000単位/ml、好ましくは1〜200単位/ml、より好ましくは25〜100単位/mlの割合で含有するものである。
本発明(3)の液状製剤は、安定化剤の存在なくしても、長期保存において安定な製剤であるが、さらに安定化剤として上記発明(1)の製剤で使用する有機酸またはその塩(例えばクエン酸、クエン酸塩、アミノ酸)を配合してもよい。有機酸またはその塩の配合量は上記発明(1)の製剤の説明を参照すればよい。
本発明(4)の液状製剤は、AT−IIIおよび界面活性剤を含有することを特徴とする。界面活性剤の添加により、保存中の不溶性異物の発生を防止することができる。
界面活性剤としては、非イオン系界面活性剤が好ましく、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば商品名:トウィーン)、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体(例えば商品名:プルロニック)、ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば商品名:トリトン)等が例示される。これらの界面活性剤の分子量は2,000〜20,000が好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの脂肪酸としては、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、オレイン酸等の炭素数12〜18の脂肪酸が挙げられる。
好ましくは、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体を使用する。
本発明(4)のAT−III液状製剤は、AT−IIIを通常1〜1000単位/ml、好ましくは1〜200単位/ml、より好ましくは25〜100単位/mlの割合で含有する。界面活性剤の濃度は通常0.01〜1w/v%、好ましくは0.01〜0.1w/v%、より好ましくは0.02〜0.05w/v%である。
本発明の液状製剤の浸透圧は、ヒトおよび動物の生理的条件と同じかもしくはそれに近いことが好ましい。
本発明の液状製剤には、本発明の目的に反しない限りAT−III以外の薬効成分を配合することができる。
また本発明の液状液剤には、本発明の目的に反しない限り、通常液状製剤に用いられる添加剤、例えば等張化剤(ソルビトール、マンニトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルコース、塩化ナトリウム等)、防腐殺菌剤(塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、パラクロルメタキセノール、クロルクレゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸またはその塩、チメロサール、クロロブタノール等)、キレート剤(エデト酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等)、粘稠剤(ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム等)等を通常使用される添加量で配合することが出来る。
本発明の液状製剤には、さらに補助安定化剤として糖を添加してもよい。本発明で使用される糖としては、例えば単糖類、二糖類、糖アルコール、アミノ糖等が挙げられる。単糖類としてはグルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、アラビノース、イノシトール等が、二糖類としてはサッカロース、ラクトース、マルトース等が、また糖アルコールとしてはマンニトール、ソルビトール、キシリトール等が例示される。またアミノ糖としては、グルコサミンおよびアミノ糖誘導体であるN−アセチル−D−グルコサミンなどが例示される。
好ましくは、サッカロース、ラクトース、ソルビトール、イノシトール、マルトース、N−アセチル−D−グルコサミン、マンニトールである。
糖を配合する場合、その濃度は通常0.1〜40w/v%、好ましくは0.5〜20w/v%、より好ましくは5〜10w/v%である。
本発明(1)〜(3)の液状製剤には、補助安定化剤として界面活性剤をさらに添加してもよい。界面活性剤の添加により、保存中の不溶製異物の発生を防止することができる。界面活性剤としては、非イオン系界面活性剤が好ましく、例えばポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル(例えば商品名:トウィーン)、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体(例えば商品名:プルロニック)、ポリアルキレングリコール(例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール等)、ポリオキシエチレンアルキルエーテル(例えば商品名:トリトン)等が例示される。これらの界面活性剤の分子量は2,000〜20,000が好ましい。ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルの脂肪酸としては、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、オレイン酸等の炭素数12〜18の脂肪酸が挙げられる。
界面活性剤を配合する場合、その濃度は通常0.01〜1w/v%、好ましくは0.01〜0.1w/v%、より好ましくは0.02〜0.05w/v%である。
また、本発明の液状製剤には、さらにその他の安定化剤を配合することもできる。例えば、無機塩、アルブミン、アプロチニン、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはその塩などが挙げられる。
無機塩としては特に限定されないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム等が例示される。
本発明の液状製剤としては、AT−IIIが他の成分と共に水中に溶解された態様であれば特に制限されるものではなく、例えば注射剤、点滴剤などの態様のものが例示される。溶解させる水としては、例えば注射用蒸留水、滅菌精製水等が例示される。
本発明の液状製剤は、液剤の種類に応じ、自体既知の手段を用いて調製することができる。また所望により加熱処理、除菌濾過などの処理を施すことができる。
このようにして調製された本発明液状製剤は、通常4℃〜室温において長期保存が可能である。通常10℃以下で少なくとも2年間、室温で少なくとも6カ月間の保存が可能である。好ましくは10℃以下での保存である。
本発明のAT−III液状製剤は、通常25℃で少なくとも6カ月間、より好ましくは4℃で少なくとも3年間保存した後でも、製剤調製時におけるAT−III活性の少なくとも80%、好ましくは90%以上保持する。
本発明の液状製剤は、先天性AT−III欠乏に起因する血栓形成傾向およびAT−III低下を伴う汎発性血管内凝固症候群(DIC)の治療に有用である。
本剤の投与方法は、従来のAT−III注射剤もしくは点滴剤の処方に準じることができ、例えば、本発明液状製剤を緩徐に静注もしくは点滴静注する方法が挙げられる。
通常、本発明製剤は1日1,000〜3,000単位(又20〜60単位/kg)の割合で投与されるが、かかる投与量は年齢、体重、症状などにより適宜増減してもよい。
なお、産科的、外科的DICなどで緊急処置として本剤を使用する場合は、1日1回40〜60単位/kgを投与することが好ましい。
発明の効果
AT−IIIと安定化剤(有機酸もしくはその塩、糖硫酸エステルまたは界面活性剤)を配合してなる本発明のAT−III液状製剤によれば、加熱処理時および長期保存時におけるAT−III活性の低下、重合化を防止することができる。
また本発明によれば、従来製剤ではAT−IIIの活性維持が困難であったpH7〜8においてさえも、長期にわたり液状のままでAT−IIIを安定に維持することができる。
さらにpH9〜10の範囲にある本発明のAT−III液状製剤によれば、安定化剤の存在なくしても加熱処理時および長期保存時におけるAT−III活性の低下、重合化を防止することができる。
本発明の製剤は、長期保存においてもAT−IIIを安定に保持する液状製剤である。このため、本発明の液状製剤はそのまま商品(注射剤など)として提供することができる。従って、使用に際して用時溶解することなく、そのまま注射剤等として患者に投与することができるため、投与時の操作が簡略化でき臨床使用上有用である。また製造工程において、凍結乾燥工程を省くことができるため、製造の効率化、および経済化を図ることができる。
実施例
次に、実施例を示して本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでない。
実施例1
AT−III 500単位、リンゴ酸ナトリウム250mg、クエン酸ナトリウム50mgを注射用水5mlに溶解し、pHを7.5に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例2
AT−III 500単位、酒石酸ナトリウム250mg、クエン酸ナトリウム50mgを注射用水5mlに溶解し、pHを7.5に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例3
AT−III 500単位、アスパラギン酸ナトリウム250mg、クエン酸ナトリウム50mgを注射用水5mlに溶解し、pHを7.5に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例4
AT−III 500単位、アスパラギン酸ナトリウム250mgを注射用水5mlに溶解し、pHを7.5に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例5
AT−III 500単位、リンゴ酸ナトリウム250mg、ソルビトール150mgを注射用水5mlに溶解し、pHを8.0に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例6
AT−III 500単位、リンゴ酸ナトリウム250mg、ソルビトール250mg、クエン酸ナトリウム50mgを注射用水5mlに溶解し、pHを7.0に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例7
AT−III(乾燥製剤、商品名ノイアート、ミドリ十字社製)500単位およびヘパリン1000単位を適量の注射用水に溶解して全量を20mlとした。pHを8に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例8
AT−III 500単位、塩化ナトリウム50mg、クエン酸ナトリウム52mg、マンニトール200mgおよびヘパリン500単位を注射用水20mlに溶解し、pHを8に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例9
AT−III(乾燥製剤、商品名ノイアート、ミドリ十字社製)500単位を注射用蒸留水20mlに溶解して、pHを9に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例10
AT−III(乾燥製剤、商品名ノイアート、ミドリ十字社製)500単位を注射用蒸留水20mlに溶解して、pHを10に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例11
AT−III(乾燥製剤、商品名ノイアート、ミドリ十字社製)500単位、サッカロース200mgを注射用水100mlに溶解して、pHを9.3に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例12
AT−III(乾燥製剤、商品名ノイアート、ミドリ十字社製)500単位、マンニトール50mg、クエン酸ナトリウム50mgを注射用水10mlに溶解して、pHを9.8に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例13
AT−III 500単位、クエン酸ナトリウム250mgを注射用水5mlに溶解して、pHを7.5に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例14
AT−III 500単位、クエン酸ナトリウム250mg、サッカロース500mgを注射用水5mlに溶解して、pHを7.5に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例15
AT−III 500単位、クエン酸ナトリウム250mg、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体(商品名プルロニックPF68)2mgを注射用水5mlに溶解して、pHを7.5に調整してAT−III液状製剤とした。
実施例16
AT−III 500単位、リンゴ酸ナトリウム150mg、クエン酸150mg、サッカロース250mg、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体(商品名プルロニックPF68)0.5mgを注射用水5mlに溶解して、pHを7.5に調整してAT−III液状製剤とした。
以下の実験例において、本発明のAT−III液状製剤中のAT−IIIの安定性を調べた。
なお、AT−IIIの安定性は、残存するAT−III活性および/またはAT−IIIの重合化の割合から評価した。なお、以下に述べるように、AT−III活性はAT−III活性測定キット(テストチームAT−III・2キット:第一化学薬品製)を用いて測定し、AT−IIIの重合化の割合はHPLC(高速液体クロマトグラフィー)分析によって測定した。
(1)AT−III活性の測定
検体希釈液50μl〔2.4U/mlヘパリン,40mM トリス−塩酸緩衝液,0.14M NaCl,10mM EDTA(pH8.4)中〕をチューブに採り、ヒトトロンビン溶液〔0.9%塩化ナトリウム、0.05%ウシ血清アルブミン(BSA),0.05%ポリエチレングリコール(PEG)6000中、1U/mlトロンビン含有)100μlを加え、37℃で5分間プレインキュベートした後、合成基質液(S−2238:HD−フェニルアラニル−L−ピペコリル−L−アルギニル−p−ニトロアニリド・二塩酸塩)100μlを加え、さらに37℃で5分間インキュベートした。発色後、クエン酸溶液を1ml加えて反応を停止させ、分光光度計で波長405nmの吸光度を測定した。測定検体と同時に正常ヒト血漿(1U AT−III/ml)を測定し、その検量線から検体のAT−III含量を測定した。
(2)HPLC分析
G3,000SWXLカラム(東ソー社製)を0.3M NaCl加0.05Mリン酸塩緩衝液(pH7.0)で平衡化した後、流速0.7ml/分で測定を行った。
実験例1
AT−III溶液(AT−III力価:80.4U/ml、0.5%クエン酸ナトリウム緩衝液、pH7.5、8.0、8.5または9.0)に5w/v%アスパラギン酸ナトリウムおよび1w/v%クエン酸ナトリウムを配合して、pH7.5〜9.0で55℃で30分間加熱処理を行い、AT−III活性の残存率を測定した。結果を表1に示す。表中コントロールは加熱処理前の試料をさし、そのAT−III活性(力価)70.2U/mlを100%として各試料中のAT−III活性の残存率を求めた。
pH7.5〜9でAT−III活性は99.9%以上の残存率を示し、いずれも安定であった。
実験例2
各種安定化剤(アスパラギン酸ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、DL−リンゴ酸ナトリウム)を3w/v%もしくは5w/v%配合するAT−III溶液(AT−III力価:80.4U/ml、pH7.5)を調製し、それぞれについて55℃、1〜10時間加熱におけるAT−IIIの安定性を経時的に測定して、比較検討を行った。結果を表2に示す。
実験例3
精製AT−III溶液(1.0%クエン酸ナトリウム、pH7.5、AT−III力価:85.9U/ml)にアスパラギン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、DL−リンゴ酸ナトリウムをそれぞれ3w/v%ずつ配合して、それぞれについて55℃、1〜10時間加熱におけるAT−IIIの安定性を経時的に測定して、比較検討を行った。また比較対照として市販のAT−III乾燥製剤の水溶液(0.25%塩化ナトリウム,0.26%クエン酸ナトリウム,1%マンニトール)について同様にAT−IIIの安定性を調べた。結果を表3および図1に示す。
AT−III乾燥製剤の水溶液では、AT−IIIは55℃、1時間の加熱で18%まで失活するのに対して、安定化剤を配合した溶液では、AT−III活性が約70〜100%も残存していた。特に1w/v%クエン酸ナトリウムおよび3w/v%DL−リンゴ酸ナトリウムを配合した場合は、55℃、10時間加熱においてもAT−III活性が80%以上も残存しており、従来品(乾燥製剤)の水溶液)より約60倍以上も安定化効果が高まっていた。
実験例4
AT−III溶液(AT−III力価:113.4U/ml)にリンゴ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよび各種の糖を配合したものを、pH7.5に調整して55℃で10時間の加熱処理を行い、加熱処理後のAT−III活性の残存率を測定することにより、糖の併用効果を調べた。結果を表4に示す。加熱処理前の試料のAT−III活性(力価)113.4U/mlを100%として各試料中のAT−III活性の残存率を求めた。
実験例5
AT−III溶液(AT−III力価:85.9U/ml,pH7.5)に0.5w/v%クエン酸ナトリウムおよび各種安定化剤(アスパラギン酸ナトリウム,グルタミン酸ナトリウム,酒石酸ナトリウム、DL−リンゴ酸ナトリウム、グリシンまたは酢酸ナトリウム)を添加し、それぞれを55℃で1〜10時間加熱処理した。各種安定化剤および0.5w/v%クエン酸ナトリウムのAT−IIIに対する安定化効果をHPLC分析を用いて重合物の生成度を測定することによって調べた。結果を表5に示す。
なお、表中の記号は生成した重合物の含量が、◎:重合物2%未満、○:重合物2〜5%、▲:重合物5〜10%、×:重合物10%以上であったことを示す。
安定化剤として二塩基酸とクエン酸とを組合わせて使用した場合、AT−IIIの重合化が抑制され、高い安定化効果が認められた。
実験例6
pH7.5のAT−III溶液に安定化剤として3w/v%アスパラギン酸ナトリウム、3w/v%酒石酸ナトリウムまたは3w/v%リンゴ酸ナトリウムを配合した検体を調製して、それぞれ55℃で1〜10時間加熱処理した後、AT−III力価の残存量を調べた。
その結果、安定化剤無添加のAT−III溶液に比して、3w/v%リンゴ酸ナトリウム、3w/v%酒石酸ナトリウム、3w/v%アスパラギン酸ナトリウムの順で高いAT−IIIに対する安定化効果が認められた。
実験例7
AT−III溶液(AT−III力価:125.1U,pH7.5)にリンゴ酸ナトリウムおよび各種安定化剤(グリシン、ソルビトール、クエン酸ナトリウム)を添加した検体(表6参照)を作成して、それぞれ25℃で6か月間保存した。6か月後、検体中のAT−III活性の残存率を測定した。結果を表6に示す。
実験例8
AT−III溶液(AT−III 100U/ml)に3.5w/v%クエン酸ナトリウムを添加し、pHを7.5に調整してAT−III液状製剤を調製した。この製剤を40℃で1週間、または25℃で1カ月保存した後、AT−III活性を測定し、活性残存率を求めた。結果を表7に示す。
実験例9
AT−III溶液(AT−III 100U/ml)に表8に記載の安定化剤を添加し、pHを7.5に調整してAT−III液状製剤を調製した。これらの製剤を40℃で1週間保存した後、AT−III活性を測定し、活性残存率を求めた。結果を表8に示す。
実験例10
AT−III溶液(AT−III 100U/ml)に表9に記載の安定化剤を添加し、pHを7.5に調整してAT−III液状製剤を調製した。これらの製剤を4℃または25℃で1カ月保存した後、AT−III活性を測定し、活性残存率を求めた。結果を表9に示す。
実験例11
AT−III溶液(AT−III 110U/ml)に3w/v%クエン酸ナトリウムおよび3w/v%リンゴ酸ナトリウムを添加し、pHを7.5に調整した。ここにポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体(商品名プルロニックPF68)またはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(商品名Tween 80、和光純薬社製)0.01〜0.04w/v%を添加してAT−III液状製剤を調製した。これらの製剤を125rpmで25℃、48時間振とうした後、AT−III残存活性の測定および不溶性異物について肉眼観察を行った。結果を表10に示す。表中の記号は、++:不溶性異物が観察された、±:不溶性異物がわずかに観察された、−:不溶性異物が観察されなかったことを示す。
界面活性剤の添加により不溶性異物の発生が抑制された。
実験例12
液状製剤へのヘパリンの添加量と安定性の関係を調べた。
AT−III濃度10U/mlと、ヘパリン0〜500U/ml、pH7〜7.5の条件下で60℃10分間の加熱処理を行った。ヘパリン無添加および0.5U/ml存在下ではAT−III活性残存率は共に5%程度であったが、5U/ml、50U/mlおよび500U/ml存在下では18%、45%および94%であり、ヘパリン量が多くなるほどAT−IIIの安定化傾向が認められた。
実験例13
本発明のAT−III液状製剤のpHと製剤中のAT−IIIの安定性との関係を調べた。
pH6、7、8、9および10に調整したAT−III液状製剤(AT−III力価:25単位/ml)をそれぞれ用意し、各々50℃で30分間加熱処理した。その後各AT−III液状製剤のAT−III活性残存率を調べて、加熱処理に対するAT−IIIの安定性を比較した。
その結果、pH6のAT−III液状製剤ではAT−IIIは非常に不安定であった。しかし、pHが7、8、9及び10の液状製剤においては、そのAT−III活性残存率は52%、75%、88%及び92%とpHが9〜10の範囲で高くなるほどAT−IIIが極めて安定であることが確認された。
実験例14
実験例13の方法に準じて、各pHに調整したAT−III液状製剤(AT−III力価:25単位/ml)を55℃で30分間加熱処理して、その後各AT−III液状製剤のAT−III活性残存率を調べた。
その結果、pH6においてAT−IIIは非常に不安定であった。しかし、pHが7、8、9及び10と高くなるにつれて、AT−III活性残存率も24%、45%、69%、及び84%と多くなり、pHが9〜10の範囲でAT−IIIが安定であることが確認された。
参考例
コーンの冷エタノール分画法で得られた画分IV−1のペースト10kgを生理食塩水100lに懸濁し、硫酸バリウムを5w/v%になるように加え、室温で30分間攪拌し、微量に存在するプロトロンビンを硫酸バリウムに吸着させて除去した。この上清液をpH6.5に調整し、ポリエチレングリコール#4,000を13w/v%となるように加え、生じた沈澱を遠心分離して除き、さらにポリエチレングリコール#4,000を30w/v%になるように加え、生じた沈澱を遠心分離して回収した。この沈澱を冷生理食塩水約20lに溶解し、予め生理食塩水で調整されたヘパリンセファロースのカラムに注入し、AT−IIIをカラムに吸着させた。このカラムを0.4Mの塩化ナトリウム溶液で洗浄して不純蛋白を除いた後、2.0Mの塩化ナトリウム溶液をカラムに流して溶出してくる部分を回収した。
このAT−IIIの水溶液にクエン酸ナトリウムを0.6Mの濃度に加え、pH7.8に調整した後、60℃で10時間の加熱処理を施した後、塩化ナトリウム(最終濃度3M)およびクエン酸ナトリウム(最終濃度20mM)を添加し、pH7.5に調整した。一方、3M塩化ナトリウム含有20mMクエン酸ナトリウム緩衝液(pH7.5)で平衡化したブチル型ポリビニル系担体(ブチルトヨパール650、東洋曹達(株)製)にAT−III含有水溶液を接触させたのちに上記緩衝液で展開し、未吸着画分を回収した。続いて0.5%クエン酸ナトリウム緩衝液(pH7.5)に対して一夜透析を行い精製AT−IIIを得た。
Claims (16)
- アンチトロンビン−IIIと、アスパラギン酸、酒石酸、リンゴ酸からなる群より選ばれる二塩基酸もしくはその塩と、クエン酸もしくはその塩とを含有することを特徴とするアンチトロンビン−IIIの液状製剤。
- さらに糖を含有する請求の範囲1に記載の製剤。
- さらに界面活性剤を含有する請求の範囲1に記載の製剤。
- pHが7〜8である請求の範囲1、2および3のいずれかに記載の製剤。
- 製剤中のアスパラギン酸、酒石酸、リンゴ酸からなる群より選ばれる二塩基酸もしくはその塩、およびクエン酸もしくはその塩の濃度が、それら総量として0.1〜10w/v%である請求の範囲1、2、3および4のいずれかに記載の製剤。
- pHが9〜10であることを特徴とするアンチトロンビン−IIIの液状製剤。
- pHが9.3〜9.8である請求の範囲6に記載の製剤。
- アンチトロンビン−III液状製剤に安定化剤として、アスパラギン酸、酒石酸、リンゴ酸からなる群より選ばれる二塩基酸もしくはその塩、およびクエン酸もしくはその塩を添加することからなるアンチトロンビン−III液状製剤の保存安定化方法。
- 補助安定化剤として、さらに糖を添加する請求の範囲8に記載の方法。
- 補助安定化剤として、さらに界面活性剤を添加する請求の範囲8に記載の方法。
- アンチトロンビン−III液状製剤のpHを7〜8に調整する請求の範囲8、9および10のいずれかに記載の方法。
- 製剤中のアスパラギン酸、酒石酸、リンゴ酸からなる群より選ばれる二塩基酸もしくはその塩、およびクエン酸もしくはその塩の濃度が、それら総量として0.1〜10w/v%となるように添加する請求の範囲8、9、10および11のいずれかに記載の方法。
- アンチトロンビン−III液状製剤のpHを9〜10に調整することからなるアンチトロンビン−III液状製剤の保存安定化方法。
- アンチトロンビン−III液状製剤のpHを9.3〜9.8に調整することからなる請求の範囲13記載の方法。
- アンチトロンビン−IIIおよびコハク酸もしくはその塩を含有することを特徴とするアンチトロンビン−IIIの液状製剤。
- アンチトロンビン−III液状製剤に安定化剤としてコハク酸もしくはその塩を添加することからなるアンチトロンビン−III液状製剤の保存安定化方法。
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