JP3704625B2 - 高度に濃縮されたアミノ酸溶液 - Google Patents
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Description
【０００１】
発明の背景
本発明は一般的には栄養を患者に供給するための溶液に関するものである。より特に、本発明はアミノ酸溶液に関するものである。
【０００２】
アミノ酸類を非経口的溶液状で患者に供給することは知られている。これらの溶液は完全非経口的栄養（ＴＰＮ）用に使用することができる。そのような溶液の例には、イリノイ州ディアフィールドのクリンテク・ヌートリッション・カンパニーから入手できる電解質を含んでいるかまたは含んでいない１０％、８．５％、５．５％および３．５％トラヴァソルＲ（アミノ酸）注射が包含される。
【０００３】
側鎖アミノ酸類、すなわち、イソロイシン、ロイシン、およびバリン、を非経口的溶液状で供給することも知られている。そのような製品の例は、イリノイ州ディアフィールドのクリンテク・ヌートリッション・カンパニーから入手できる４％ブランチャミン（側鎖アミノ酸）である。
【０００４】
例えば流体制限された患者の如き種々の医学的理由のために、できるだけ濃縮されたＴＰＮ用のアミノ酸溶液を製造することが望ましい。もちろん、そのような溶液に適切な栄養バランスを有していなければならない。同様に、例えば貯蔵および輸送容量の如き簡便性理由のためにも、できるだけ大きいアミノ酸濃度を有するＴＰＮ溶液を製造することが望ましい。
【０００５】
現在では、発明者達が知る限りの入手可能なＴＰＮ用の最高濃度のアミノ酸溶液は１５％（重量／容量）溶液である。それより高い濃度のアミノ酸溶液を供するための試みがなされているが、これの試みは全く成功していない。
【０００６】
増加された濃度のアミノ酸溶液を開発するための試みのこれまでの一方法は、アミノ酸成分類を単に増加させることであった。しかしながら、１５％調合物の成分類を比例して増加させる時にはこの方法は具合がよくない。アミノ酸類を比例して増加させるだけで、アミノ酸類が溶液から沈澱し始める。
【０００７】
この問題を解決するための試みの一方式は、最も可溶性であるアミノ酸類を混合物に充填することにより合計アミノ酸濃度を高めることである。この方法を用いると、逆に比較的可溶性の小さいアミノ酸類は意義ある量では増加されない。しかしながら、この方式で得られるものは多分比較的たくさん濃縮されているが栄養的に有用でないアミノ酸溶液である。
【０００８】
高度に濃縮された側鎖アミノ酸類並びにアミノ酸類の溶液を製造することも望まれている。現在、そのような溶液を得るための唯一の方法は例えばブランチャミンＲの如き側鎖アミノ酸溶液を例えばトラヴァソルＲの如き広いアミノ酸組成を有する他のアミノ酸溶液と混合することである。しかしながら、そのような混合によっては高度に濃縮されたアミノ酸溶液は得られない。さらに、貯蔵が可能な単一の安定性溶液はこの方法によっては供されない。
【０００９】
発明の要旨
本発明は、栄養的に有用な高度に濃縮されたアミノ酸溶液を提供するものである。一態様では、調合物は側鎖アミノ酸類が高く且つアミノ酸類の合計百分率も高い広いアミノ酸組成を有している。
【００１０】
さらに、本発明は最大アミノ酸濃度を得るためのアミノ酸組成を選択する方法も提供するものである。
【００１１】
このために、１８％（重量／容量）以上の合計アミノ酸濃度を含んでいるアミノ酸類の栄養的に適切なバランスを有するアミノ酸溶液が提供される。
【００１２】
一態様では、約１８−約２２％（重量／重量）の側鎖アミノ酸類および１８％（重量／容量）以上の合計アミノ酸濃度を含んでいるアミノ酸溶液が提供される。
【００１３】
一態様では、アミノ酸類であるロイシン、イソロイシン、バリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒスチジン、アルギニン、フェニルアラニン、メチオニン、スレオニン、アラニン、グリシン、プロリン、セリンを少なくとも含んでおり、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒスチジンおよびアルギニン対フェニルアラニン、メチオニン、スレオニン、アラニン、グリシン、プロリンおよびセリンの後者に対する前者の比（重量／重量）が０．５７−０．６５であり、そしてグルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒスチジンおよびアルギニン対フェニルアラニン、メチオニン、スレオニン、アラニン、グリシン、プロリン、セリン、ロイシン、イソロイシンおよびバリンの後者に対する前者の比（重量／重量）が約０．４５である高濃度アミノ酸溶液が提供される。
【００１４】
一態様では、少なくとも１８％（重量／容量）のアミノ酸濃度、０．５７−０．６５の５−７のｐＩ（等電点）を有するアミノ酸類対５−７の範囲外のｐＩを有するアミノ酸類（側鎖アミノ酸類および２％以下の重量／重量で存在しているアミノ酸類以外）の前者に対する後者の重量比を有する高濃度アミノ酸溶液が提供される。
【００１５】
高濃度アミノ酸溶液の製造方法も本発明により提供される。
【００１６】
多数の利点が本発明により得られる。生じるアミノ酸溶液は最近入手可能なアミノ酸溶液より少なくとも３３％ほどさらに濃縮されている。溶液は１８％以上の側鎖アミノ酸類および４５％以上の必須アミノ酸類を含むことができる。
【００１７】
増加された濃度により、必要な栄養を供給しながら流体制限された患者にアミノ酸溶液を使用することが可能になる。さらに、比較的小さい輸送および貯蔵質量が同一アミノ酸量に関する価格を減少させる。側鎖アミノ酸類の濃度または必須アミノ酸類の百分率を犠牲にすることなく、増強された組成物が得られる。
【００１８】
本発明の他の特徴および利点は本発明の好適態様の詳細な記載中に記されておりそしてそこから明らかになるであろう。
【００１９】
本発明の好適態様の詳細な記載
本発明は、栄養的に有効なアミノ酸組成を供する高濃度アミノ酸溶液を提供するものである。アミノ酸組成に対する最大アミノ酸濃度の決定方法も提供される。
【００２０】
このために、１８％（重量／容量）以上の合計アミノ酸濃度を少なくとも含んでいるアミノ酸の栄養的に適切なバランスを有している安定なアミノ酸液か提供される。これはこれまでに入手可能な最も濃縮れさている、すなわち１５％濃度の、溶液と比べて３３％の増加である。
【００２１】
本発明に従うと、アミノ酸類はそれらのｐＩ値（等電点）並びに組成物の百分率濃度を基にして分類される。それにより多くのアミノ酸類は型１または型２であると分類される。
【００２２】
本発明に従うと、型１対型２のアミノ酸類の比がある範囲内の時に、最大アミノ酸濃度が得られる。この範囲外の値は安定でないかまたはアミノ酸混合物用の最高アミノ酸濃度に相当しない。
【００２３】
本発明に従うと、２０％（重量／容量）のアミノ酸溶液が得られる。さらに、これらの値を使用することにより、安定な生成物がより容易に得られる。
【００２４】
本発明の方法に従いアミノ酸類が分類される。混合物中の個々のアミノ酸類を用いて行う代わりに、これらの分類を用いて最大安定性を決めるための溶液の特性を調節する。これは該方法を非常に簡素化するものであり、その理由は他のアミノ酸類の存在下または不存在下での個々のアミノ酸類の最大溶解度を測定しなければならないことの代わりにアミノ酸群の溶解度を種々の比で測定できるからである。
【００２５】
代表的溶液中には１７種のアミノ酸類が存在できることを単に認識することにより、増加された容易性は良さがわかり易い。これまでの濃度増加方法を用いると、個別のアミノ酸類の溶解度を１６種の他のアミノ酸類と比較しなければならなかった。本発明に従うと、１群だけのアミノ酸類を他の群のアミノ酸類と比較することだけが必要である。
【００２６】
本発明に従うと、調合物に関して調合物が不安定になるであろう値を決定することは容易である、最大濃度を決めるために使用される値は、アミノ酸溶液のマトリックスの性質の反映である。この複合混合物では、溶液の安定性を種々の方向に向ける作用をする多くの物理的および化学的原則が存在している。
【００２７】
低い、すなわち１５重量／容量％以下の、アミノ酸濃度においては、マトリックスの特徴は厳密なものではない。しかしながら、濃度が増加しそしてアミノ酸類の一部が単独で水中でのそれらの溶解度より高い水準で存在している時には、該特徴は安定溶液を得るための重要な要素となるであろう。
【００２８】
アミノ酸類の一部の物理化学的性質を以下に示す。
【００２９】
アミノ酸略語
アミノ酸 略語
ロイシン ＬＥＵ
イソロイシン ＩＬＥ
バリン ＶＡＬ
フェニルアラニン ＰＨＥ
メチオニン ＭＥＴ
リジン ＬＹＳ
スレオニン ＴＨＲ
トリプトファン ＴＲＰ
ヒスチジン ＨＩＳ
アラニン ＡＬＡ
グリシン ＧＬＹ
アルギニン ＡＲＧ
プロリン ＰＲＯ
チロシン ＴＹＲ
セリン ＳＥＲ
アスパチギン酸 ＡＳＰ
グルタミン酸 ＧＬＵ
【００３０】
物理化学的性質１，２
【００３１】
【表１】
【００３２】
（１）酢酸塩として使用される。酢酸リジンの重量はリジンの重量の１．４１倍である。
（２）３５℃における
（３）２１℃における
（４）ＢＣ−側鎖、Ｅ−必須、ＮＥ−非必須
【００３３】
本発明者らは、アミノ酸群を（型１，型２および他のもの）に分類して、１５％以下のアミノ酸濃度の各個別成分の影響を研究することなく最高濃度を有する調合物を開発することができるシステムを見いだした。
【００３４】
限定要素が溶液中の物質の保有性であるような多くの成分類を含む溶液を開発するためには個々のアミノ酸類の溶解度を有する広範囲のマトリックスおよび種々の濃度の各成分を含む多くの溶液が必要であろう。この情報を用いても、当該アミノ酸の溶解度だけでなく溶液の他の存在全てに関するものに対する１種のアミノ酸の存在の影響間の未知の関係のために調合物の安定性は疑わしいであろう。
【００３５】
発明者達は、高濃度アミノ酸溶液の組成を決定する際に重要な４種の型のアミノ酸類および相対比を同定した。これらのアミノ酸類は、型１、型２、側鎖、および特殊と分類される。範疇は下記の如く割り当てられている：特殊アミノ酸類は該特殊アミノ酸の濃度がアミノ酸類の２重量／重量％以下であるものであり、側鎖アミノ酸類はもちろんロイシン、イソロイシン、バリンであり、型２のアミノ酸類は５−７のｐＩ値（等電点）を有するもの（非イオン性群）であり、そして型１のアミノ酸類は５−７の範囲外のｐＩ値（等電点）を有するもの（イオン性群）である。
【００３６】
各群中の各アミノ酸の量はアミノ酸調合物の希望する性質を基にして決められる。発明者達は、アミノ酸類の最大濃度を生じる側鎖アミノ酸濃度および型１対型２の比、並びに２０％（重量／容量）以下への合計アミノ酸濃度の低下なしで得られる最大側鎖アミノ酸濃度を決めた。
【００３７】
好適には２０重量／容量％のアミノ酸溶液中の最大側鎖アミノ酸濃度は約０．６２の型１／型２の重量比を有することが見いだされた。溶液はまた、約０．４５の型１／型２＋側鎖アミノ酸の値によっても特徴づけられている。
【００３８】
約０．５７−約０．６５の型１／型２の（重量／重量）比の値を有する調合物だけが安定であることが見いだされた。そのような調合物の必ずしも全てが安定性であることはないかもしれないが、発明者達はこの範囲内にはいらない調合物を考慮から除外できるということを見いだした。
【００３９】
例示用ではあるが限定用ではない本発明の実施例を以下に示す。
【００４０】
【実施例１】
以下に示されている調合物Ａを製造した。
【００４１】
調合物Ａはアミノ酸類であるロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、およびバリンに関するものであることが実験で見いだされた。
【００４２】
溶液のイオン特性を減じるために溶液を改質した。最もイオン性の大きい種類であるリジンおよびグルタミン酸が減じられた。リジンの量の減少は酢酸塩の量も減少させた。グルタミン酸も減少されて溶液のイオン特性を低下させそして濃度はそれの水中溶解度に最も近くにされた。グルタミン酸は２５℃における１００ｍｌ当たり０．８４グラムの溶解度を有していた。増加されたアミノ酸類は、非イオン性がより大きくそしてより可溶性が高いものであった。これらはグリシン、セリン、およびプロリンであった。
【００４３】
調合物変化：
【００４４】
【表２】
【００４５】
（１）酢酸塩として加えられたリジン
【００４６】
調合物Ａが非常にイオン性であるという仮定に従うと、混合物のイオン特性を変化（低下）させることにより関与するアミノ酸類を溶液状に保てると信じられている。これを最も効果的に行うために、アミノ酸類を下記の４群に分割した：（１）側鎖アミノ酸類、（２）特殊アミノ酸類、（３）非−イオン性アミノ酸類、および（４）イオン性アミノ酸類。
【００４７】
側鎖アミノ酸類はロイシン、イソロイシン、およびバリンである。特殊アミノ酸類はチロシンおよびトリプトファンである。それらの量は他のアミノ酸類に関して変化させることができないため、それらは別個の群である。非−イオン性群は、それの等電点が５．０−７．０の間であるアミノ酸類からなっている。残りのアミノ酸類はイオン性範疇に分類された。調合物Ａは３２．０５％（重量／重量）の「イオン性」アミノ酸類を含有しておりそしてＢ調合物は３０．５％を含んでいると計算されていた。
【００４８】
この理論を証明しそして最高の側鎖濃度を有する最良の調合物を開発するため、Ｂ調合物の４種の別の変種が誘導された。Ｂ調合物に対して比例して増加された２０％（重量／重量）の側鎖アミノ酸類を有する２種の調合物が誘導された。
【００４９】
１種の調合物では、側鎖アミノ酸重量における差異（１００ｍｌ当たり０．４グラムの増加）はイオン性群（Ｂ２ＯＨ）中での比例減少により捕われておりそして他では非−イオン性群（Ｂ２ＯＬ）中での減少で捕われた。他の２種の調合物は、側鎖基を調合物Ｂ１８中の１８％（重量／重量）から１６％（重量／重量）の側鎖アミノ酸類に減少させることにより、誘導された。この損失は、イオン性群（Ｂ１６Ｌ）における増加によりまたは非−イオン性群と（Ｂ１６Ｈ）の増加により、構成されていた。調合物は、調合物（Ｂ）、百分率側鎖（１６，１８または２０）および非−イオン性群の相対的量（Ｈ−高いまたはＬ−低い）に従い命名されていた。
【００５０】
Ｂ調合物：
【００５１】
【表３】
【００５２】
（１）酢酸塩として加えられたリジン
【００５３】
溶解度実験：側鎖、イオン性および非−イオン性アミノ酸類の配合物を製造し、そしてチロシンおよびトリプトファンを別個に添加してこれらの配合物からそれぞれ２００ｍｌの５種のＢ調合物を製造した。アミノ酸類を８０℃に加熱された水に加え、そして０．５ｍｌの酢酸を加えた。溶液を３０分間攪拌しそして冷却した。調合物Ｂ２０Ｈの溶液は８０℃における３０分後に表面上に浮いている少量の未溶解物質を有していた。５種の溶液全部を氷浴中で２５℃に冷却し、ｐＨを酢酸を用いて６．０に調節し、そして容量を２００ｍｌに調節した。溶液を０．２μ膜フィルターを通して濾過した。各溶液の２個の１００ｍｌ部分を１００ｍｌのガラス瓶中に密封した。１組は５℃でそして他は２５℃で貯蔵された。
【００５４】
１週間後に、全ての溶液を沈澱に関して検査した。２５℃で貯蔵されたＢ２０Ｌ試料中では、溶液の上部に浮いているフレークが見えた。２５℃で貯蔵された他の全ての溶液および５℃で貯蔵された全ては透明であった。２週間後にも、沈澱した唯一の溶液はＢ２０Ｌであった。液体の上部にガラスに沿って物質の輪が存在していた。２５℃でのＢ２０Ｌ以外の２５℃および５℃で貯蔵された全ての溶液は３週間後に透明であった。
【００５５】
この実験は、溶液のイオン性を減少させることにより全体的溶解度が増加されることを証明していた。２０％（重量／重量）の側鎖アミノ酸類を含有している調合物を製造することができた。
【００５６】
【実施例２】
安定性を測定するために２種の組成物Ｃ−Ｆを製造した。組成物は側鎖アミノ酸類を含んでいた。アミノ酸類の型（ＲＯＴ）の割合並びに安定性は以下に示されている。組成物は合計アミノ酸類の１８重量／重量％を側鎖アミノ酸類として含んでおり、そしてアミノ酸類の合計濃度は変えられた。
【００５７】
【表４】
【００５８】
この実験は０．５７−０．６５のＲＯＴ（１／２）比を有する組成物の必ずしも全てが安定性であるわけではないことを示しているが、発明者達はこの範囲内にはいる２１．０８％の高濃度範囲の組成物が安定性であることは測定した。
【００５９】
【実施例３】
下記のアミノ酸溶液を製造しそして安定性であることを見いだした。
【００６０】
試験製品調合物：
【００６０】
【表５】
【００６１】
Ｉ＝イオン性アミノ酸類（型１）
Ｎ＝非イオン性アミノ酸類（型２）
【００６２】
上記の最初の処方（Ｂ１８）である１８％（重量／重量）の側鎖アミノ酸類を有する２０％（重量／容量）アミノ酸調合物は少なくとも１２ケ月にわたり安定性であることが見いだされた。
【００６３】
ここに記されている現在好適な態様に対する種々の変更および改質は当技術の専門家には明白であろうということを理解すべきである。そのような変更および改質は本発明の精神および範囲から逸脱しない限りそしてそれの付随利点を減じない限り行うことができる。従って、そのような変更および改質は添付されている特許請求の範囲により包括されるものである。
発明の背景
本発明は一般的には栄養を患者に供給するための溶液に関するものである。より特に、本発明はアミノ酸溶液に関するものである。
【０００２】
アミノ酸類を非経口的溶液状で患者に供給することは知られている。これらの溶液は完全非経口的栄養（ＴＰＮ）用に使用することができる。そのような溶液の例には、イリノイ州ディアフィールドのクリンテク・ヌートリッション・カンパニーから入手できる電解質を含んでいるかまたは含んでいない１０％、８．５％、５．５％および３．５％トラヴァソルＲ（アミノ酸）注射が包含される。
【０００３】
側鎖アミノ酸類、すなわち、イソロイシン、ロイシン、およびバリン、を非経口的溶液状で供給することも知られている。そのような製品の例は、イリノイ州ディアフィールドのクリンテク・ヌートリッション・カンパニーから入手できる４％ブランチャミン（側鎖アミノ酸）である。
【０００４】
例えば流体制限された患者の如き種々の医学的理由のために、できるだけ濃縮されたＴＰＮ用のアミノ酸溶液を製造することが望ましい。もちろん、そのような溶液に適切な栄養バランスを有していなければならない。同様に、例えば貯蔵および輸送容量の如き簡便性理由のためにも、できるだけ大きいアミノ酸濃度を有するＴＰＮ溶液を製造することが望ましい。
【０００５】
現在では、発明者達が知る限りの入手可能なＴＰＮ用の最高濃度のアミノ酸溶液は１５％（重量／容量）溶液である。それより高い濃度のアミノ酸溶液を供するための試みがなされているが、これの試みは全く成功していない。
【０００６】
増加された濃度のアミノ酸溶液を開発するための試みのこれまでの一方法は、アミノ酸成分類を単に増加させることであった。しかしながら、１５％調合物の成分類を比例して増加させる時にはこの方法は具合がよくない。アミノ酸類を比例して増加させるだけで、アミノ酸類が溶液から沈澱し始める。
【０００７】
この問題を解決するための試みの一方式は、最も可溶性であるアミノ酸類を混合物に充填することにより合計アミノ酸濃度を高めることである。この方法を用いると、逆に比較的可溶性の小さいアミノ酸類は意義ある量では増加されない。しかしながら、この方式で得られるものは多分比較的たくさん濃縮されているが栄養的に有用でないアミノ酸溶液である。
【０００８】
高度に濃縮された側鎖アミノ酸類並びにアミノ酸類の溶液を製造することも望まれている。現在、そのような溶液を得るための唯一の方法は例えばブランチャミンＲの如き側鎖アミノ酸溶液を例えばトラヴァソルＲの如き広いアミノ酸組成を有する他のアミノ酸溶液と混合することである。しかしながら、そのような混合によっては高度に濃縮されたアミノ酸溶液は得られない。さらに、貯蔵が可能な単一の安定性溶液はこの方法によっては供されない。
【０００９】
発明の要旨
本発明は、栄養的に有用な高度に濃縮されたアミノ酸溶液を提供するものである。一態様では、調合物は側鎖アミノ酸類が高く且つアミノ酸類の合計百分率も高い広いアミノ酸組成を有している。
【００１０】
さらに、本発明は最大アミノ酸濃度を得るためのアミノ酸組成を選択する方法も提供するものである。
【００１１】
このために、１８％（重量／容量）以上の合計アミノ酸濃度を含んでいるアミノ酸類の栄養的に適切なバランスを有するアミノ酸溶液が提供される。
【００１２】
一態様では、約１８−約２２％（重量／重量）の側鎖アミノ酸類および１８％（重量／容量）以上の合計アミノ酸濃度を含んでいるアミノ酸溶液が提供される。
【００１３】
一態様では、アミノ酸類であるロイシン、イソロイシン、バリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒスチジン、アルギニン、フェニルアラニン、メチオニン、スレオニン、アラニン、グリシン、プロリン、セリンを少なくとも含んでおり、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒスチジンおよびアルギニン対フェニルアラニン、メチオニン、スレオニン、アラニン、グリシン、プロリンおよびセリンの後者に対する前者の比（重量／重量）が０．５７−０．６５であり、そしてグルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒスチジンおよびアルギニン対フェニルアラニン、メチオニン、スレオニン、アラニン、グリシン、プロリン、セリン、ロイシン、イソロイシンおよびバリンの後者に対する前者の比（重量／重量）が約０．４５である高濃度アミノ酸溶液が提供される。
【００１４】
一態様では、少なくとも１８％（重量／容量）のアミノ酸濃度、０．５７−０．６５の５−７のｐＩ（等電点）を有するアミノ酸類対５−７の範囲外のｐＩを有するアミノ酸類（側鎖アミノ酸類および２％以下の重量／重量で存在しているアミノ酸類以外）の前者に対する後者の重量比を有する高濃度アミノ酸溶液が提供される。
【００１５】
高濃度アミノ酸溶液の製造方法も本発明により提供される。
【００１６】
多数の利点が本発明により得られる。生じるアミノ酸溶液は最近入手可能なアミノ酸溶液より少なくとも３３％ほどさらに濃縮されている。溶液は１８％以上の側鎖アミノ酸類および４５％以上の必須アミノ酸類を含むことができる。
【００１７】
増加された濃度により、必要な栄養を供給しながら流体制限された患者にアミノ酸溶液を使用することが可能になる。さらに、比較的小さい輸送および貯蔵質量が同一アミノ酸量に関する価格を減少させる。側鎖アミノ酸類の濃度または必須アミノ酸類の百分率を犠牲にすることなく、増強された組成物が得られる。
【００１８】
本発明の他の特徴および利点は本発明の好適態様の詳細な記載中に記されておりそしてそこから明らかになるであろう。
【００１９】
本発明の好適態様の詳細な記載
本発明は、栄養的に有効なアミノ酸組成を供する高濃度アミノ酸溶液を提供するものである。アミノ酸組成に対する最大アミノ酸濃度の決定方法も提供される。
【００２０】
このために、１８％（重量／容量）以上の合計アミノ酸濃度を少なくとも含んでいるアミノ酸の栄養的に適切なバランスを有している安定なアミノ酸液か提供される。これはこれまでに入手可能な最も濃縮れさている、すなわち１５％濃度の、溶液と比べて３３％の増加である。
【００２１】
本発明に従うと、アミノ酸類はそれらのｐＩ値（等電点）並びに組成物の百分率濃度を基にして分類される。それにより多くのアミノ酸類は型１または型２であると分類される。
【００２２】
本発明に従うと、型１対型２のアミノ酸類の比がある範囲内の時に、最大アミノ酸濃度が得られる。この範囲外の値は安定でないかまたはアミノ酸混合物用の最高アミノ酸濃度に相当しない。
【００２３】
本発明に従うと、２０％（重量／容量）のアミノ酸溶液が得られる。さらに、これらの値を使用することにより、安定な生成物がより容易に得られる。
【００２４】
本発明の方法に従いアミノ酸類が分類される。混合物中の個々のアミノ酸類を用いて行う代わりに、これらの分類を用いて最大安定性を決めるための溶液の特性を調節する。これは該方法を非常に簡素化するものであり、その理由は他のアミノ酸類の存在下または不存在下での個々のアミノ酸類の最大溶解度を測定しなければならないことの代わりにアミノ酸群の溶解度を種々の比で測定できるからである。
【００２５】
代表的溶液中には１７種のアミノ酸類が存在できることを単に認識することにより、増加された容易性は良さがわかり易い。これまでの濃度増加方法を用いると、個別のアミノ酸類の溶解度を１６種の他のアミノ酸類と比較しなければならなかった。本発明に従うと、１群だけのアミノ酸類を他の群のアミノ酸類と比較することだけが必要である。
【００２６】
本発明に従うと、調合物に関して調合物が不安定になるであろう値を決定することは容易である、最大濃度を決めるために使用される値は、アミノ酸溶液のマトリックスの性質の反映である。この複合混合物では、溶液の安定性を種々の方向に向ける作用をする多くの物理的および化学的原則が存在している。
【００２７】
低い、すなわち１５重量／容量％以下の、アミノ酸濃度においては、マトリックスの特徴は厳密なものではない。しかしながら、濃度が増加しそしてアミノ酸類の一部が単独で水中でのそれらの溶解度より高い水準で存在している時には、該特徴は安定溶液を得るための重要な要素となるであろう。
【００２８】
アミノ酸類の一部の物理化学的性質を以下に示す。
【００２９】
アミノ酸略語
アミノ酸 略語
ロイシン ＬＥＵ
イソロイシン ＩＬＥ
バリン ＶＡＬ
フェニルアラニン ＰＨＥ
メチオニン ＭＥＴ
リジン ＬＹＳ
スレオニン ＴＨＲ
トリプトファン ＴＲＰ
ヒスチジン ＨＩＳ
アラニン ＡＬＡ
グリシン ＧＬＹ
アルギニン ＡＲＧ
プロリン ＰＲＯ
チロシン ＴＹＲ
セリン ＳＥＲ
アスパチギン酸 ＡＳＰ
グルタミン酸 ＧＬＵ
【００３０】
物理化学的性質１，２
【００３１】
【表１】
（１）酢酸塩として使用される。酢酸リジンの重量はリジンの重量の１．４１倍である。
（２）３５℃における
（３）２１℃における
（４）ＢＣ−側鎖、Ｅ−必須、ＮＥ−非必須
【００３３】
本発明者らは、アミノ酸群を（型１，型２および他のもの）に分類して、１５％以下のアミノ酸濃度の各個別成分の影響を研究することなく最高濃度を有する調合物を開発することができるシステムを見いだした。
【００３４】
限定要素が溶液中の物質の保有性であるような多くの成分類を含む溶液を開発するためには個々のアミノ酸類の溶解度を有する広範囲のマトリックスおよび種々の濃度の各成分を含む多くの溶液が必要であろう。この情報を用いても、当該アミノ酸の溶解度だけでなく溶液の他の存在全てに関するものに対する１種のアミノ酸の存在の影響間の未知の関係のために調合物の安定性は疑わしいであろう。
【００３５】
発明者達は、高濃度アミノ酸溶液の組成を決定する際に重要な４種の型のアミノ酸類および相対比を同定した。これらのアミノ酸類は、型１、型２、側鎖、および特殊と分類される。範疇は下記の如く割り当てられている：特殊アミノ酸類は該特殊アミノ酸の濃度がアミノ酸類の２重量／重量％以下であるものであり、側鎖アミノ酸類はもちろんロイシン、イソロイシン、バリンであり、型２のアミノ酸類は５−７のｐＩ値（等電点）を有するもの（非イオン性群）であり、そして型１のアミノ酸類は５−７の範囲外のｐＩ値（等電点）を有するもの（イオン性群）である。
【００３６】
各群中の各アミノ酸の量はアミノ酸調合物の希望する性質を基にして決められる。発明者達は、アミノ酸類の最大濃度を生じる側鎖アミノ酸濃度および型１対型２の比、並びに２０％（重量／容量）以下への合計アミノ酸濃度の低下なしで得られる最大側鎖アミノ酸濃度を決めた。
【００３７】
好適には２０重量／容量％のアミノ酸溶液中の最大側鎖アミノ酸濃度は約０．６２の型１／型２の重量比を有することが見いだされた。溶液はまた、約０．４５の型１／型２＋側鎖アミノ酸の値によっても特徴づけられている。
【００３８】
約０．５７−約０．６５の型１／型２の（重量／重量）比の値を有する調合物だけが安定であることが見いだされた。そのような調合物の必ずしも全てが安定性であることはないかもしれないが、発明者達はこの範囲内にはいらない調合物を考慮から除外できるということを見いだした。
【００３９】
例示用ではあるが限定用ではない本発明の実施例を以下に示す。
【００４０】
【実施例１】
以下に示されている調合物Ａを製造した。
【００４１】
調合物Ａはアミノ酸類であるロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、およびバリンに関するものであることが実験で見いだされた。
【００４２】
溶液のイオン特性を減じるために溶液を改質した。最もイオン性の大きい種類であるリジンおよびグルタミン酸が減じられた。リジンの量の減少は酢酸塩の量も減少させた。グルタミン酸も減少されて溶液のイオン特性を低下させそして濃度はそれの水中溶解度に最も近くにされた。グルタミン酸は２５℃における１００ｍｌ当たり０．８４グラムの溶解度を有していた。増加されたアミノ酸類は、非イオン性がより大きくそしてより可溶性が高いものであった。これらはグリシン、セリン、およびプロリンであった。
【００４３】
調合物変化：
【００４４】
【表２】
（１）酢酸塩として加えられたリジン
【００４６】
調合物Ａが非常にイオン性であるという仮定に従うと、混合物のイオン特性を変化（低下）させることにより関与するアミノ酸類を溶液状に保てると信じられている。これを最も効果的に行うために、アミノ酸類を下記の４群に分割した：（１）側鎖アミノ酸類、（２）特殊アミノ酸類、（３）非−イオン性アミノ酸類、および（４）イオン性アミノ酸類。
【００４７】
側鎖アミノ酸類はロイシン、イソロイシン、およびバリンである。特殊アミノ酸類はチロシンおよびトリプトファンである。それらの量は他のアミノ酸類に関して変化させることができないため、それらは別個の群である。非−イオン性群は、それの等電点が５．０−７．０の間であるアミノ酸類からなっている。残りのアミノ酸類はイオン性範疇に分類された。調合物Ａは３２．０５％（重量／重量）の「イオン性」アミノ酸類を含有しておりそしてＢ調合物は３０．５％を含んでいると計算されていた。
【００４８】
この理論を証明しそして最高の側鎖濃度を有する最良の調合物を開発するため、Ｂ調合物の４種の別の変種が誘導された。Ｂ調合物に対して比例して増加された２０％（重量／重量）の側鎖アミノ酸類を有する２種の調合物が誘導された。
【００４９】
１種の調合物では、側鎖アミノ酸重量における差異（１００ｍｌ当たり０．４グラムの増加）はイオン性群（Ｂ２ＯＨ）中での比例減少により捕われておりそして他では非−イオン性群（Ｂ２ＯＬ）中での減少で捕われた。他の２種の調合物は、側鎖基を調合物Ｂ１８中の１８％（重量／重量）から１６％（重量／重量）の側鎖アミノ酸類に減少させることにより、誘導された。この損失は、イオン性群（Ｂ１６Ｌ）における増加によりまたは非−イオン性群と（Ｂ１６Ｈ）の増加により、構成されていた。調合物は、調合物（Ｂ）、百分率側鎖（１６，１８または２０）および非−イオン性群の相対的量（Ｈ−高いまたはＬ−低い）に従い命名されていた。
【００５０】
Ｂ調合物：
【００５１】
【表３】
（１）酢酸塩として加えられたリジン
【００５３】
溶解度実験：側鎖、イオン性および非−イオン性アミノ酸類の配合物を製造し、そしてチロシンおよびトリプトファンを別個に添加してこれらの配合物からそれぞれ２００ｍｌの５種のＢ調合物を製造した。アミノ酸類を８０℃に加熱された水に加え、そして０．５ｍｌの酢酸を加えた。溶液を３０分間攪拌しそして冷却した。調合物Ｂ２０Ｈの溶液は８０℃における３０分後に表面上に浮いている少量の未溶解物質を有していた。５種の溶液全部を氷浴中で２５℃に冷却し、ｐＨを酢酸を用いて６．０に調節し、そして容量を２００ｍｌに調節した。溶液を０．２μ膜フィルターを通して濾過した。各溶液の２個の１００ｍｌ部分を１００ｍｌのガラス瓶中に密封した。１組は５℃でそして他は２５℃で貯蔵された。
【００５４】
１週間後に、全ての溶液を沈澱に関して検査した。２５℃で貯蔵されたＢ２０Ｌ試料中では、溶液の上部に浮いているフレークが見えた。２５℃で貯蔵された他の全ての溶液および５℃で貯蔵された全ては透明であった。２週間後にも、沈澱した唯一の溶液はＢ２０Ｌであった。液体の上部にガラスに沿って物質の輪が存在していた。２５℃でのＢ２０Ｌ以外の２５℃および５℃で貯蔵された全ての溶液は３週間後に透明であった。
【００５５】
この実験は、溶液のイオン性を減少させることにより全体的溶解度が増加されることを証明していた。２０％（重量／重量）の側鎖アミノ酸類を含有している調合物を製造することができた。
【００５６】
【実施例２】
安定性を測定するために２種の組成物Ｃ−Ｆを製造した。組成物は側鎖アミノ酸類を含んでいた。アミノ酸類の型（ＲＯＴ）の割合並びに安定性は以下に示されている。組成物は合計アミノ酸類の１８重量／重量％を側鎖アミノ酸類として含んでおり、そしてアミノ酸類の合計濃度は変えられた。
【００５７】
【表４】
この実験は０．５７−０．６５のＲＯＴ（１／２）比を有する組成物の必ずしも全てが安定性であるわけではないことを示しているが、発明者達はこの範囲内にはいる２１．０８％の高濃度範囲の組成物が安定性であることは測定した。
【００５９】
【実施例３】
下記のアミノ酸溶液を製造しそして安定性であることを見いだした。
【００６０】
試験製品調合物：
【００６０】
【表５】
Ｉ＝イオン性アミノ酸類（型１）
Ｎ＝非イオン性アミノ酸類（型２）
【００６２】
上記の最初の処方（Ｂ１８）である１８％（重量／重量）の側鎖アミノ酸類を有する２０％（重量／容量）アミノ酸調合物は少なくとも１２ケ月にわたり安定性であることが見いだされた。
【００６３】
ここに記されている現在好適な態様に対する種々の変更および改質は当技術の専門家には明白であろうということを理解すべきである。そのような変更および改質は本発明の精神および範囲から逸脱しない限りそしてそれの付随利点を減じない限り行うことができる。従って、そのような変更および改質は添付されている特許請求の範囲により包括されるものである。
Claims (15)
- 少なくとも１８％（ｗｔ／ｖｏｌ）のアミノ酸濃度を有し、そして側鎖アミノ酸（側鎖）およびアミノ酸組成中に２％（ｗｔ／ｗｔ）以下の量で存在するアミノ酸（特殊）を除いて、５〜７の範囲外の等電点を有するアミノ酸（イオン性）の、５〜７の範囲内の等電点を有するアミノ酸（非イオン性）に対する比（イオン性／非イオン性）（ｗｔ／ｗｔ）が０．５７〜０．６５である、栄養的に有用なアミノ酸組成を有する安定な高濃度アミノ酸溶液。
- 側鎖アミノ酸（側鎖）および２％（ｗｔ／ｗｔ）以下の量で存在するアミノ酸（特殊）を除いて、５〜７の範囲外の等電点を有するアミノ酸（イオン性）の、５〜７の範囲内の等電点を有するアミノ酸（非イオン性）プラス側鎖アミノ酸（側鎖）に対する比（イオン性）／（非イオン性＋側鎖）（ｗｔ／ｗｔ）が０．４２５〜０．４５７である請求項１のアミノ酸溶液。
- アミノ酸として少なくともロイシン、イソロイシン、バリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒスチジン、アルギニン、フェニルアラニン、メチオニン、スレオニン、アラニン、グリシン、プロリン、セリンを含み、
グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒスチジンおよびアルギニン（イオン性アミノ酸）の、フェニルアラニン、メチオニン、スレオニン、アラニン、グリシン、プロリンおよびセリン（非イオン性アミノ酸）に対する比（イオン性）／（非イオン性）が０．５７〜０．６５（ｗｔ／ｗｔ）であり、
グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒスチジンおよびアルギニン（イオン性アミノ酸）の、フェニルアラニン、メチオニン、スレオニン、アラニン、グリシン、ロイシン、イソロイシンおよびバリン（非イオン性＋側鎖）に対する比（イオン性）／（非イオン性＋側鎖）が０．４２５〜０．４５７である請求項１のアミノ酸溶液。 - （イオン性）／（非イオン性）の比が０．６２％（ｗｔ／ｗｔ）であり、そしてアミノ酸濃度が２０％（ｗｔ／ｖｏｌ）である請求項１のアミノ酸溶液。
- アミノ酸組成が側鎖アミノ酸を１８％（ｗｔ／ｗｔ）含んでいる請求項１のアミノ酸溶液。
- アミノ酸組成が側鎖アミノ酸を２０％（ｗｔ／ｗｔ）含んでいる請求項１のアミノ酸溶液。
- 下記のアミノ酸組成を有する請求項１ないし３のいずれかのアミノ酸溶液：
（ｇ／ｌ）
ロイシン １０．５０
イソロイシン １１．５０
バリン １８．００
グルタミン酸 ９．２０
アスパラギン酸 ４．００
リジン １３．９４
ヒスチジン １２．１９
アルギニン ２０．２４
フェニルアラニン ９．００
メチオニン ６．５０
スレオニン ９．７６
アラニン ２７．４６
グリシン ２０．５０
プロリン １３．３５
セリン １０．１６
チロシン ０．５０
トリプトファン ３．２０
アミノ酸（ｇ／ｌ）合計 ２００．００ - 下記のアミノ酸組成を有する請求項１ないし３のいずれかのアミノ酸溶液：
（ｇ／ｌ）
ロイシン １０．８０
イソロイシン １０．８０
バリン １４．４０
グルタミン酸 １０．２０
アスパラギン酸 ６．００
リジン １３．５０
ヒスチジン １１．８０
アルギニン １９．６０
フェニルアラニン １０．００
メチオニン ７．６０
スレオニン ９．８０
アラニン ２７．６０
グリシン ２０．６０
プロリン １３．４０
セリン １０．１６
チロシン ０．５０
トリプトファン ３．２０
アミノ酸（ｇ／ｌ）合計 ２００．００ - 下記のアミノ酸組成を有する請求項１ないし３のいずれかのアミノ酸溶液：
（ｇ／ｌ）
ロイシン １０．５０
イソロイシン １１．５０
バリン １８．００
グルタミン酸 ９．９５
アスパラギン酸 ５．８５
リジン １３．１６
ヒスチジン １１．５１
アルギニン １９．１０
フェニルアラニン ９．７５
メチオニン ７．４１
スレオニン ９．５６
アラニン ２６．９０
グリシン ２０．０９
プロリン １３．０７
セリン ９．９５
チロシン ０．５０
トリプトファン ３．２０
アミノ酸（ｇ／ｌ）合計 ２００．００ - 下記のアミノ酸組成を有する請求項１ないし３のいずれかのアミノ酸溶液：
（ｇ／ｌ）
ロイシン １０．５０
イソロイシン １１．５０
バリン １８．００
グルタミン酸 １０．２０
アスパラギン酸 ６．００
リジン １３．５０
ヒスチジン １１．８０
アルギニン １９．６０
フェニルアラニン ９．６０
メチオニン ７．３０
スレオニン ９．４０
アラニン ２６．５０
グリシン １９．７５
プロリン １２．８５
セリン ９．８０
チロシン ０．５０
トリプトファン ３．２０
アミノ酸（ｇ／ｌ）合計 ２００．００ - 下記のアミノ酸組成を有する請求項１ないし３のいずれかのアミノ酸溶液：
（ｇ／ｌ）
ロイシン １０．５０
イソロイシン １１．５０
バリン １８．００
グルタミン酸 ９．２０
アスパラギン酸 ４．００
リジン １３．６０
ヒスチジン １１．９０
アルギニン １９．８０
フェニルアラニン ９．００
メチオニン ６．５０
スレオニン ９．９０
アラニン ２７．８０
グリシン ２０．８０
プロリン １３．５０
セリン １０．３０
チロシン ０．５０
トリプトファン ３．２０
アミノ酸（ｇ／ｌ）合計 ２００．００ - 少なくともアミノ酸１８％（ｗｔ／ｖｏｌ）を含んでいるアミノ酸溶液を調製するにあたり、少なくとも部分的に個別のアミノ酸のイオン性もしくは非イオン性特徴に基づいてアミノ酸の比率を選定するステップを含んでいる、請求項１ないし３のいずれかのアミノ酸溶液の製造方法。
- グルタミン酸、アスパラギン酸、リジン、ヒスチジンおよびアルギニン（イオン性アミノ酸）の、フェニルアラニン、メチオニン、スレオニン、アラニン、グリシン、プロリン、セリン、ロイシン、イソロイシンおよびバリン（非イオン性＋側鎖）に対する比（イオン性）／（非イオン性＋側鎖）（ｗｔ／ｗｔ）が０．４２５〜０．４５７になるようにアミノ酸を選定するステップを含んでいる請求項１２の方法。
- 側鎖アミノ酸を除いてアミノ酸組成中に２％（ｗｔ／ｗｔ）を超える量で存在する５〜７の範囲外の等電点を有するアミノ酸（イオン性）の、５〜７の範囲内の等電点を有するアミノ酸（非イオン性）に対する比（イオン性）／（非イオン性）（ｗｔ／ｗｔ）が０．５７〜０．６５の範囲内になるようにアミノ酸を選定するステップを含んでいる請求項１３の方法。
- アミノ酸組成中に側鎖アミノ酸を１８〜２２％（ｗｔ／ｗｔ）供給するステップを含んでいる請求項１２の方法。
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