JP4226650B2 - 医薬としてのシクロペンタンヘプタン(エン)酸,2―ヘテロアリールアルケニル誘導体 - Google Patents
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Description
1.発明の分野
本発明は、1位にヒドロキシ、アルキルオキシ、アミノおよびアミド置換基を有し得るシクロペンタンヘプタン酸,2−ヘテロアリールアルキルまたはアルケニル誘導体、例えば、1−OHシクロペンタンヘプタン酸,2−ヘテロアリールアルケニル誘導体に関する。そのような誘導体はとりわけ、7−[5−ヒドロキシ−2−(ヘテロ原子−置換ヒドロキシヒドロカルビル)−3−ヒドロキシシクロペンチル]ヘプタンまたはヘプテン酸、並びに該酸のアミン、アミド、エーテル、エステルおよびアルコール誘導体で、1個またはそれ以上のヒドロキシル基がエーテル基で置き換わったものである。本発明の化合物は、有効な眼圧降下剤であり、緑内障の処置に特に適当である。更に、本発明の化合物は、全身性高血圧および肺疾患において用途の広い平滑筋弛緩剤であり、胃腸疾患、生殖、受精、失禁、ショック、炎症、免疫調節、骨代謝疾患、腎不全、癌および他の過剰増殖性疾患にも適用する。
2.関連分野の説明
眼圧降下剤は、多様な高眼圧症状、例えば術後およびレーザートラベクレクトミー後の高眼圧や、緑内障の処置において、並びに術前の補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧の上昇により特徴付けられる眼疾患である。緑内障は、その病因により、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人の原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角緑内障であるか、または急性もしくは慢性の閉塞隅角緑内障であり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼内腫瘍または拡大した白内障のような既存の眼疾患から生じる。
原発性緑内障の原因は、未だ解明されていない。その眼圧上昇は、房水流出遮断による。慢性開放隅角緑内障においては、前房およびその解剖学的構造は正常に見えるが、房水の排出は妨げられる。急性または慢性の閉塞隅角緑内障においては、前房が浅く、透過角が狭く、虹彩がシュレンム管の入口の小柱網を閉塞し得る。瞳孔の拡張により、虹彩根部が隅角に対して前方に押され、および瞳孔ブロックを起こして、病状を急進し得る。前房隅角の狭い眼は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障に患る素因を有する。
続発性緑内障は、後房から前房、次いでシュレンム管への房水の流れのいかなる妨害によっても起こる。前房の炎症性疾患は、膨隆虹彩における完全な虹彩後癒着を起こすことにより房水排出を妨げ得、排液路を滲出物で閉塞し得る。他の通常の原因は、眼内腫瘍、拡大した白内障、網膜中心静脈閉塞、眼の外傷、手術操作および眼内出血である。
すべての種類を考慮すると、緑内障は、40歳を超えるすべての人の約2%に起こり、視力が急速に損われるまで何年間も無症候性であり得る。手術が指示されない場合、局所用β−アドレナリン受容体拮抗剤が、従来、緑内障処置薬物として選択されている。
ある種のエイコサノイドおよびその誘導体は、眼圧降下活性を有することが報告されており、緑内障処置に使用することが推奨されている。エイコサノイドおよび誘導体は、プロスタグランジンおよびその誘導体のような、多くの生物学的に重要な化合物を包含する。プロスタグランジンは、下記式で示されるプロスタン酸の誘導体であるといえる:
プロスタン酸骨格の脂環上の構造および置換基によって、様々な種類のプロスタグランジンが知られている。更なる分類は、側鎖中の不飽和結合数に基づいてなされ、プロスタグランジンの種類の後に数字で示され[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]、また、脂環上の置換基の配置に基づいてもなされ、αまたはβで示される[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2α)]。
プロスタグランジンはかつて、有効な眼圧上昇剤であると見なされていた;しかし、過去10年間に蓄積された証拠によると、いくつかのプロスタグランジンは非常に有効な眼圧降下剤であり、緑内障の長期処置に好適であることがわかった[例えば、ビト,エル・ゼット(Bito,L.Z.)、バイオロジカル・プロテクション・ウィズ・プロスタグランジンズ(Biological Protection with Prostagandins)、コーヘン,エム・エム(Cohen,M.M.)編、ボカ・レイトン(Boca Raton)、フロリダ、CRCプレス社(CRC Press Inc.)、1985、第231〜252頁;並びにビト,エル・ゼット、アプライド・ファーマコロジー・イン・ザ・メディカル・トリートメント・オブ・グラウコマズ(Applied Pharmacology in the Medical Treatment of Glaucomas)、ドランス,エス・エム(Drance,S.M.)およびニューフェルド,エイ・エイチ(Neufeld,A.H.)編、ニューヨーク、グルーン・アンド・ストラットン(Grune & Stratton)、1984、第477〜505頁参照]。そのようなプロスタグランジンは、PGF2α、PGF1α、PGE2、およびそれらの脂溶性エステル(例えば、1−イソプロピルエステルのようなC1−C2アルキルエステル)を包含する。
プロスタグランジンによる眼圧降下の詳しいメカニズムは未だわかっていないが、実験結果により、ブドウ膜強膜流出の増加によるものであることが示された[ニルソン(Nilsson)ら、インベスティゲイティブ・オフサルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.)(補遺)、284(1987)]。
PGF2αのイソプロピルエステルは、親化合物よりもはるかに大きい降圧活性を有することがわかっている。これは、角膜透過性がより高いことによると考えられる。1987年にこの化合物は、「かつて報告されたうちで最も強力な眼圧降下剤」であると文献に記載された[例えば、ビト,エル・ゼット、アーカイブズ・オブ・オフサルモロジー(Arch.Ophthalmol.)、105、1036(1987)、およびシーボルド(Siebold)ら、プロドラッグ(Prodrug)5、3(1989)参照]。
プロスタグランジンは顕著な眼内副作用を持たないと考えられるが、眼表面(結膜)充血および異物感は、ヒトの眼に対するそのような化合物(とりわけPGF2αおよびそのプロドラッグ、例えば1−イソプロピルエステル)の局所適用に伴って起こる。高眼圧を伴う症状(例えば緑内障)の処置におけるプロスタグランジンの臨床的使用可能性は、上記のような副作用の故に非常に制限されている。
アラーガン社(Allergan,Inc.)に譲渡された一連の同時係属米国特許出願において、眼圧降下活性が高く、副作用は無い、または実質的に副作用の無いプロスタグランジンエステルが開示されている。同時係属米国特許出願第596430号(1990年10月10日出願)は、ある種の11−アシル−プロスタグランジン、例えば11−ピバロイル、11−アセチル、11−イソブチリル、11−バレリル、および11−イソバレリルPGF2αに関する。同時係属米国特許出願第175476号(1993年12月29日出願)には、眼圧降下作用を有する15−アシルプロスタグランジンが開示されている。同様に、プロスタグランジンの11,15−、9,15−および9,11−ジエステル、例えば11,15−ジピバロイルPGF2αも、眼圧降下活性を有することが知られている。同時係属米国特許出願第385645号(1989年7月7日出願、米国特許第4994274号に対応);第584370号(1990年9月18日出願、米国特許第502862号に対応);第585284号(1990年9月18日出願、米国特許第5034413号に対応)参照。
上昇した眼圧の処置に有用であり、従って緑内障の処置に有用である他の化合物を開示および特許請求した、アラーガン社に譲渡された特許および特許出願は他にもある。そのような特許および特許出願は、米国特許出願第08/174535号(発明の名称:「医薬として有用なシクロペンタン(エン)ヘプテンまたはヘプタン酸およびその誘導体(Cyclopentane(ene)Heptenoic or Heptanoic Acids and Derivatives Thereof Useful as Therapeutic Agents)」、1993年12月28日出願)、および米国特許出願第08/443992号(発明の名称:「医薬として有用なシクロペンタンヘプタン(エン)酸,2−ヘテロアリールアルケニル誘導体(Cyclopentane Heptan(ene)oic Acid,2-Heteroarylalkenyl Derivatives as Therapeutic Agents)」、1995年5月18日出願)を包含する。
上記特許出願の開示を、特に引用により本発明の一部とする。
発明の概要
本発明は、高眼圧を処置する方法であって、式I:
[式中、波線は、その結合がαまたはβ結合であることを意味し、破線は、その結合が二重結合または一重結合であることを意味し、Rはヘテロアリール基または置換ヘテロアリール基であり、R1はヒドロキシルまたは炭素数20まで(例えば10まで)のヒドロカルビルオキシもしくはヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシ、好ましくは炭素数6までの低級アルキルオキシ基であり、Xは−OR6および−N(R6)2から成る群から選択する基であり(R6は水素または炭素数1〜6の低級アルキル基)、Yは=Oまたは2個の水素基であり、R1の少なくとも1個はヒドロカルビルオキシまたはヘテロ原子置換ヒドロカルビルオキシである。]
で示される化合物の処置有効量を、眼圧の高い哺乳動物に投与することを含んで成る方法に関する。
とりわけ、ヘテロアリール基上の置換基は、低級アルキル(例えばC1−C6アルキル)、ハロゲン(例えばフルオロ、クロロ、ヨードおよびブロモ)、トリフルオロメチル(CF3)、COR7(例えばCOCH3)、COCF3、SO2NR7、SO2NH2、NO2、CNなどから成る群から選択し得る(R7は炭素数1〜6の低級アルキル基)。
本発明は更に、式I[式中、記号は前記と同意義である。]で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を眼科学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有し、計量適用に適当な容器に充填された眼用溶液にも関する。
本発明は更に、
内容物を計量された形態でディスペンスするのに適当な容器;および
その中に充填された、前記のような眼用溶液
を含んで成る薬剤生成物にも関する。
本発明は更に、心血管、肺−呼吸器、胃腸、増殖性、アレルギー性疾患、ショックおよび高眼圧を処置する方法であって、式Iで示される化合物の有効量を投与することを含んで成る方法を提供する。
以下説明する、本発明の方法において使用する上記式で示される化合物の幾つかは新規であり、自明ではない。
【図面の簡単な説明】
図1は、特に実施例4(a)〜(e)および5(a)〜(e)において説明する、1−カルボン酸化合物およびそのエステル誘導体の化学合成を示す図式である。
図2は、特に実施例6(b)〜(g)において説明する、1−アミド化合物の化学合成を示す図式である。
図3は、特に実施例7(f)〜(i)において説明する、1−イソプロピルエステル化合物の化学合成を示す図式である。
図4は、15−メトキシ置換カルボン酸化合物およびそのイソプロピル誘導体の化学合成を示す図式である。
発明の詳細な説明
本発明は、シクロペンタンヘプタン(エン)酸,2−ヘテロアリールアルキルまたはアルケニル誘導体の、処置剤(例えば眼圧降下剤)としての使用に関する。本発明に従って使用する化合物は、式I:
[式中、置換基および記号は前記と同意義である。]
で示される。
好ましくは、本発明に従って使用する化合物は、式II:
[式中、ハッチングした線はα結合を表し、三角形に塗り潰した線はβ結合を表し、置換基および記号は前記と同意義である。]
で示される。5および6位の炭素間(C−5)、並びに13および14位の炭素間(C−13)の結合における破線は、その結合が一重または二重結合であることを意味する。C−5またはC−13において2本の実線を用いる場合は、その二重結合の配置を特定して示す。C−8、C−9およびC−11のハッチングした線は、α配置を意味する。C−12の三角形に塗り潰した線は、β配置を意味する。本発明のより好ましい化合物群は、式III:
[式中、ZはOおよびSから成る群から選択する基であり、AはN、−CHおよびCから成る群から選択する基であり、R2は水素、ハロゲンおよび炭素数1〜6の低級アルキルから成る群から選択する基であり、R3およびR4は水素、ハロゲンおよび炭素数1〜6の低級アルキルから成る群から選択する基であるか、または
と共に縮合アリール環を形成し、R5は炭素数1〜6の低級アルキルである。]
で示される化合物を包含する。好ましくは、Xが−N(R6)2である場合、Yは=Oである。
より好ましくは、R5はメチルであり、R2、R3またはR4の少なくとも1個は、それぞれ、クロロ、ブロモおよび低級アルキルから成る群から選択する。本発明の一態様においては、R2、R3またはR4の少なくとも1個がクロロまたはブロモ(より好ましくはR2、R3またはR4の少なくとも1個がブロモ)であるか、あるいはR2、R3またはR4の少なくとも2個がクロロまたはブロモである。本発明の他の態様においては、R2、R3またはR4の少なくとも1個が、エチル、プロピルまたはブチルである。
他の好ましい化合物群は、式IV:
で示される化合物を包含する。
上記本発明の化合物は、既知の方法によって、または後述の実施例に従って合成し得る。特に好ましい本発明の化合物例を次に挙げる。
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−メトキシ−5−(3−(2−メチル)−チエニル−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−メトキシ−5−(2−フラニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸、
イソプロピル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−メトキシ−5−(2−フラニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート。
薬学的に許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、被投与体および投与を行う環境に対して不都合な影響を及ぼさないいずれの塩であってもよい。例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよび亜鉛のような無機イオンとの塩が、特に好ましい。
薬剤組成物は、少なくとも1種の本発明化合物または薬学的に許容し得るその酸付加塩の処置有効量を活性成分として、眼科学的に許容し得る通常の薬剤賦形剤と組み合わせることによって、および眼への局所適用に適当な単位用量形態を形成することによって調製し得る。処置有効量は通例、液体製剤中約0.0001〜5%(w/v)、好ましくは約0.001〜1.0%(w/v)である。
眼科的な適用のためには、主な賦形剤として生理食塩液を用いて溶液を調製することが好ましい。そのような眼用溶液のpHは、適当な緩衝系によって6.5〜7.2に保つことが好ましい。このような製剤は、薬学的に許容し得る通常の保存剤、安定剤および界面活性剤をも含有し得る。
本発明の薬剤組成物中に使用し得る好ましい保存剤は、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を包含するが、これらに限定されるものではない。好ましい界面活性剤は、例えば、トゥイーン(Tween)80である。同様に、本発明の眼用製剤中に種々の好ましい賦形剤を使用し得る。このような賦形剤は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポロキサマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースおよび精製水を包含するが、これらに限定されるものではない。
必要に応じて、または好都合に、浸透圧調整剤を添加し得る。浸透圧調整剤は、塩、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトールおよびグリセリンを包含するが、これらに限定されるものではなく、眼科学的に許容し得る他の適当な浸透圧調整剤も使用し得る。
眼科学的に許容し得る製剤が得られるのであれば、pH調整のためにどのような緩衝剤および手段を用いてもよい。緩衝剤は、酢酸、クエン酸、リン酸およびホウ酸の緩衝剤を包含する。製剤のpHを調整するために、必要に応じて酸または塩基を使用し得る。
同様に、本発明において使用するための眼科学的に許容し得る抗酸化剤は、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンを包含するが、それらに限定されるものではない。
本発明の眼用製剤が含有し得る他の佐剤成分はキレート剤である。好ましいキレート剤はエデト酸二ナトリウムであるが、その代わりに、またはそれと組み合わせて他のキレート剤も使用し得る。
上記成分は通例、次のような量で使用する:
成分 量(%w/v)
活性成分 約0.001〜5
保存剤 0〜0.10
賦形剤 0〜40
浸透圧調整剤 1〜10
緩衝剤 0.01〜10
pH調整剤 q.s.(pH4.5〜7.5)
抗酸化剤 必要量
界面活性剤 必要量
精製水 必要量(100%とする)
本発明の活性化合物の実際の用量は、化合物によって、および処置する症状によって異なる。当業者はその知識の範囲内で、適当な用量を選択することができる。
本発明の眼用製剤は、眼への適用を容易にするよう、計量適用に適した形態(例えばドロッパー付き容器)に充填することが好都合である。滴下適用に適した容器は通例、不活性で無毒性の適当なプラスチック材料製であり、溶液を通例約0.5〜15ml収容する。
以下の実施例(図1〜4の反応式にまとめて示す)によって本発明を制限することなく更に説明する。化合物の呼称は、実施例においても図においても同じものを使用する。
化合物5a
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(2−(3−クロロ)ベンゾチエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
工程1: エノン2aの合成
0℃に冷却したテトラヒドロフラン(THF)(2.0ml)中の水素化ナトリウム(27mg、1.15ミリモル)の懸濁液に、THF(2.2ml)中のジメチル4−(2−(3−クロロ)ベンゾチエニル)−2−オキソ−ブチルホスホネート(363mg、1.15ミリモル)を加えた。(本実施例におけるベンゾチエニルは、本発明の開示および請求の範囲においてRで表され、図面においてArで表されるヘテロアリールの一例である。)0.25時間後、THF(2.0ml)中のアルデヒド1(507mg、1.04ミリモル)の溶液を加え、反応混合物を8時間にわたってゆっくりと23℃に昇温した。(図1において、THPはテトラヒドロピラニルを表す。)飽和NH4Cl水溶液によって反応を停止し、酢酸エチル(EtOAc)で抽出した。水相をやや酸性とし、EtOAcで再抽出した。合した有機相を塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:1 ヘキサン/EtOAc)によって、エノン2a(729mg)を得た。
工程2: アルコール3aの合成
0℃でメタノール(MeOH)(2.1ml)中のエノン(729mg、1.05ミリモル)の溶液に、ナトリウムテトラヒドリドボレート(40mg、1.05ミリモル)を加えた、2時間後、溶媒を減圧下に除去し、残渣を1N−NaOHおよびEtOAcと共に0.5時間撹拌した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーまたはHPLC(シリカゲル、3:1 ヘキサン/EtOAc)によってα−アルコール3aを分離した。
工程3: トリオール4aの合成
MeOH(0.4ml)中のアルコール3aとピリジニウムp−トルエンスルホネート(PPTs)(53mg、0.212ミリモル)との溶液を40℃に4時間加熱した。溶媒を減圧除去し、残渣をEtOAcで希釈し、1N−HCl、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗った。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下に濃縮して、トリオール4aを得た。
工程4: カルボン酸5aの合成
トリオール4aをTHF(0.8ml)で希釈し、水酸化リチウム(H2O中0.5N溶液0.4ml、0.186ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を1N−HClで酸性とし、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 EtOAc/MeOH)により精製して、遊離酸5a(14.0mg)を得た。
化合物5aの合成手順(工程1〜4)に従って、反応式1に示すように、下記化合物を合成した。
化合物5b
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(5−(2,3−ジブロモ)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
前記5aの合成手順に従って、ジメチル4−(5−(2,3−ジブロモ)チエニル)−2−オキソ−ブチルホスホネートを用いて遊離酸5b(45mg)を得た。
化合物5c
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(2−メチル)フラニル−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
前記5aの合成手順に従って、ジメチル4−(5−(2−メチル)フラニル)−2−オキソ−ブチルホスホネートを用いて、遊離酸5c(63.6mg)を得た。
化合物5d
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(3−(2,5−ジブロモ)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
前記5aの合成手順に従って、ジメチル4−(3−(2,5−ジブロモ)チエニル)−2−オキソ−ブチルホスホネートを用いて、遊離酸5d(74mg)を得た。
化合物5e
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(5−(2−ブロモ−3−メチル)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
前記5aの合成手順に従って、ジメチル4−(5−(2−ブロモ−3−メチル)チエニル)−2−オキソ−ブチルホスホネートを用いて、遊離酸5e(40.6mg)を得た。
アミド6b〜gの合成(反応式2)
化合物6b
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(5−(2,3−ジブロモ)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
5bの合成工程3から分離した3α−トリオール4b(27mg、0.048ミリモル)を塩化アンモニウム(76mg、1.42ミリモル)と共に管に入れた。アンモニアガス(〜4.5ml)を、−70℃で管に圧入した。管を密閉し、65℃に16時間加熱した。管を−70℃に冷却して開放し、放置してアンモニアを蒸発させた。残渣を1:1 EtOAc/H2Oに溶解した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 CH2Cl2/MeOH)により、標記化合物6b(16.8mg)を得た。
化合物6c
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(5−(2−メチル)フラニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
前記6bの合成手順に従って、3α−トリオール4c(51mg、0.126ミリモル)を標記化合物6c(25.1mg)に変換した。
化合物6d
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(3−(2,5−ジブロモ)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
前記6bの合成手順に従って、3α−トリオール4d(24mg、0.42ミリモル)を標記化合物6d(12mg)に変換した。
化合物6e
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(5−(2−ブロモ−3−メチル)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
前記6bの合成手順に従って、3α−トリオール4e(63mg、0.126ミリモル)を、標記化合物6e(33mg)に変換した。
化合物6f
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(2−フラニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
前記6bの合成手順に従って、メチル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(2−フラニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート4f(50mg、0.127ミリモル)を、標記化合物6f(12mg)に変換した。
化合物6g
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(4−(2−メチル)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド
前記6bの合成手順に従って、メチル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(4−(2−メチル)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート4g(65mg、0.154ミリモル)を、標記化合物6g(35.8mg)に変換した。
反応式3に示すように、イソプロピルエステル7f〜iを対応するカルボン酸5f〜i(カルボン酸5a〜eと同様に合成したもの)から合成した。
化合物7f
イソプロピル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(2−フラニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
ベンゼン(1.5ml)中の、予め合成したカルボン酸5f(11.0mg、0.029ミリモル)およびO−イソプロピル−N,N’−ジイソプロピルイソ尿素(270mg、1.45ミリモル)の溶液を、75℃に4時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、100%EtOAc)により精製して、標記化合物7f(3.7mg)を得た。
化合物7g
イソプロピル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(4−(2−メチル)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
前記7fの合成手順に従って、予め合成したカルボン酸5g(10mg、0.025ミリモル)を、標記化合物7g(7.3mg)に変換した。
化合物7h
イソプロピル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(5−(2−メチル)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
前記7fの合成手順に従って、予め合成したカルボン酸5h(10mg、0.025ミリモル)を、標記化合物7h(7.8mg)に変換した。
化合物7i
イソプロピル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(3−(2−メチル)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート
前記7fの合成手順に従って、7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(3−(2−メチル)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸5i(10mg、0.025ミリモル)を、標記化合物7i(7.0mg)に変換した。
化合物11f
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−メトキシ−5−(2−フラニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
工程1: C−15ヒドロキシル基のメチル化
0℃で、CH2Cl2(1.5ml)中のアルコール混合物8f(160mg、0.28ミリモル)および2,6−ジ−t−ブチル−ピリジン(0.22ml、1.00ミリモル)の溶液に、メチルトリフレート(MeOTF)(97ml、0.86ミリモル)を加えた。次いで、反応混合物を室温に昇温し、16時間撹拌を続けた。飽和NaHCO3水溶液で反応を停止後、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機相を1N−HCl、塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、4:1 ヘキサン/EtOAc)により、15α,β−メチルエーテル混合物9f(123mg)を得た。
工程2: ビス−テトラヒドロピラニル保護基の除去
MeOH(3.0ml)中のアルコール9f(123mg、0.214ミリモル)およびピリジニウムp−トルエンスルホネート(40mg、0.16ミリモル)の溶液を、40℃に4時間加熱した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をEtOAcで希釈後、1N−HCl、飽和NaHCO3水溶液および塩水で洗った。有機相を乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、1:1 ヘキサン/EtOAc、次いで100%EtOAc)により精製して、15α−メチルエーテル10f(20.6mg)を得た。
工程4: カルボン酸11fの合成
エステル10f(10mg、0.025ミリモル)をTHF(0.4ml)で希釈し、水酸化リチウム(H2O中0.5N溶液0.2ml、0.05ミリモル)を加えた。16時間後、反応混合物を1N−HClで酸性化し、EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗い、乾燥(MgSO4)し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9:1 MeOH/EtOAc)により精製して、カルボン酸11f(5.0mg)を得た。
化合物11i
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−メトキシ−5−(3−(2−メチル)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸
前記11fの合成手順に従って、アルコール混合物8i(295mg、0.50ミリモル)を、標記化合物11i(9.4mg)に変換した。
化合物12f
イソプロピル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−メトキシ−5−(2−フラニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエート 12f
無水イソプロパノール(3.0ml)中のエステル10f(20mg、0.05ミリモル)および炭酸カリウム(20.4mg、0.15ミリモル)の混合物を、100℃に16時間加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を1:1 EtOAc/H2O(〜20ml)と共に0.5時間撹拌した。有機相を分離し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、2:1 ヘキサン/EtOAc)により精製して、標記化合物12f(20.2mg)を得た。
以下説明するいくつかのインビトロアッセイにおいて、上記化合物のいくつかの活性を試験し、その結果を表1および表2に示す。
分離した平滑筋標品の異なるプロスタノイド受容体におけるインビトロ活性を測定した。分離したネコ虹彩括約筋の収縮として、FP活性を測定した。分離したウサギ頸静脈平滑筋の弛緩として、EP4活性を測定した。分離したラット胸部大動脈リングの収縮として、TP−血管収縮活性を測定した。健康なヒトから提供された血小板に対する作用を調べるために、血小板の豊富な血漿を明細書中に記載の化合物と共にインキュベートした。20μMアデノシンジホスフェート(ADP)によって誘導する血小板豊富血漿中の血小板凝集を抑制する化合物の活性として、凝集抑制活性を測定した。
上記化合物は、骨粗鬆症、便秘、腎疾患、生殖器機能障害、脱毛症、糖尿病、癌、および免疫調節疾患の処置に使用し得る。
ウサギ頸静脈標品の血管内皮のFP受容体(FPVASCと仮称)においても、多くの例が顕著な活性を示す。そのような剤は血管拡張剤であり得るので、高血圧症、および組織血流の悪化する疾患において有効であり得る。そのような病態は、全身性高血圧、アンギナ、卒中、網膜血管疾患、跛行、レイノー病、糖尿病、および肺循環昇圧を包含するが、それらに限定されるものではない。
眼圧に対するいくつかの実施例の化合物の効果も、表に示す。0.1%ポリソルベート80および10mMトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン・ヒドロクロリド(TRIS)塩基を含有する賦形剤中、化合物を記載の濃度とした。イヌの眼表面に、25μlを投与し、他方の眼には対照として賦形剤を投与した。圧平空気眼圧測定法により、眼圧を測定した。イヌの眼圧測定は、薬物投与直前および6時間後に行った。
本発明の化合物は、急性心筋梗塞、血栓症、高血圧症、肺循環昇圧、虚血性心臓疾患、欝血性循環不全、および狭心症を包含する種々の病理生理学的疾患の処置にも有用であり得る。そのような場合、血管を拡張することによって症状を軽減するいずれの方法で化合物を投与してもよい。例えば、経口、経皮、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮または口腔内投与を行い得る。
本発明の化合物は、単独で、または他の既知の血管拡張剤と組み合わせて使用し得る。
本発明の化合物は、適当な基剤(例えば白色ワセリン、鉱油、ワセリンおよびラノリンアルコール)中、活性成分約0.10〜10%の軟膏に調製し得る。他の適当な基剤は、当業者に自明である。
本発明の薬剤製剤は、既知の方法によって、例えば化合物(水に溶解または懸濁する)を従来の方法で溶解または懸濁させることによって調製する。他の前記病理生理学的疾患の処置において投与するため。経口的に使用し得る薬剤製剤は、ゼラチン製プッシュフィットカプセル、並びにゼラチンおよび可塑剤(例えばグリセロールまたはソルビトール)から成る密封軟カプセルを包含する。プッシュフィットカプセルは、賦形剤(例えばラクトース)、結合剤(例えばデンプン)および/または滑沢剤(例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウム)並びに場合により安定剤と混合し得る、液体形態の活性化合物を含有し得る。軟カプセル中では、活性化合物は適当な液体(例えば緩衝塩溶液)に溶解または懸濁していることが好ましい。更に、安定剤を加え得る。
本発明の薬剤製剤は、例えばゼラチンカプセルまたは他の適当な賦形剤中の液体形態で提供することに加えて、活性化合物の薬学的に使用し得る製剤への調製を促進する適当な佐剤を含有し得る。すなわち、経口的に使用する薬剤製剤を得るのに、活性化合物溶液を固体担体に付着させ、場合によりその混合物を粉砕し、顆粒混合物を加工し、適当な助剤を加えて(必要に応じて)、錠剤または糖衣錠コアとすることができる。
適当な佐剤は、とりわけ、賦形剤、例えば、糖(例えばラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール)、セルロース製剤および/またはリン酸カルシウム(例えばリン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム)、並びに結合剤、例えばデンプンペースト(例えばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプンを用いたもの)、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび/またはポリビニルピロリドンである。要すれば、上記デンプン、カルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはその塩(例えばアルギン酸ナトリウム)を、崩壊剤として加えてもよい。助剤はとりわけ、流動性調節剤および滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸もしくはその塩(例えばステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム)および/またはポリエチレングリコールである。糖衣錠コアには、適当なコーティング(要すれば胃液耐性のもの)を施す。この目的のために、高濃度糖溶液を使用し得る。該溶液は場合により、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび/または二酸化チタン、ラッカー溶液並びに適当な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。胃液耐性のコーティングを形成するには、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートの溶液を使用する。錠剤または錠剤コーティングに、例えば識別のため、または活性化合物用量組み合わせを指示するために、色素または顔料を加え得る。
静脈内または非経口投与用の適当な製剤は、活性化合物の水溶液を包含する。更に、油性注射用懸濁液として活性化合物懸濁液を投与してもよい。水性の注射用懸濁液は、懸濁液の粘度を上昇する物質(例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールおよび/またはデキストランを包含する)を含有し得る。場合により、そのような懸濁液は安定剤をも含有し得る。
以上の記載は、本発明の実施に使用し得る特定の方法および組成物を詳細に説明したもので、好ましい態様を示すものである。しかし、同様の方法で所望の薬理学的性質を有する他の化合物をも合成し得ること、および開示された化合物は、異なる出発物質から異なる化学反応によっても合成し得ることは、当業者には明らかである。例えば、本発明は、開示した化合物のある種のプロドラッグおよび誘導体(R6が
であるもの)を包含する。このような化合物は、当分野において既知の方法で、すなわち、前記1−ヒドロキシまたは1−アミノもしくは1−アミド誘導体等を、適当な酸塩化物または酸無水物でアセチル化することによって合成し得る。また、R6は
であってもよく、その場合、前記1−ヒドロキシまたは1−アミノもしくは1−アミド誘導体を適当なオルトエステルと反応させる。同様に、異なる薬剤組成物を調製し、使用して、実質的に同様の結果を得ることもできる。すなわち、以上の説明は詳細であり得るが、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではなく、本発明の範囲は、以下の請求の範囲によってのみ制限される。
Claims (15)
- 高眼圧の処置に有用な化合物であって、式III:
[式中、波線は、その結合がαまたはβ配置であることを意味し、ハッチングした線はα結合を表し、三角形に塗り潰した線はβ結合を表し、
Xは−OR6および−N(R6)2から成る群から選択される基であり(R6は水素、炭素数1〜6の低級アルキル基、
から成る群から選択される基であり、R5は炭素数1〜6の低級アルキル基である)、
Yは=Oまたは2個の水素基であり、
ZはOおよびSから成る群から選択される基であり、Aは−CHおよびCから成る群から選択される基であり、
R2は水素、ハロゲンおよび炭素数1〜6の低級アルキルから成る群から選択される基であり、
R3およびR4は水素、ハロゲンおよび炭素数1〜6の低級アルキルから成る群から選択される基であり、及び
R7は炭素数1〜6の低級アルキルである。]
で示される化合物または薬学的に許容し得るその塩。 - Xが−OHまたは−NH2である請求項1または2記載の化合物。
- Yが=Oで、Xが−OHである請求項1または2記載の化合物。
- Yが=Oで、Xがイソプロポキシである請求項1または2記載の化合物。
- ZがSである請求項1または2に記載の化合物。
- ZがOである請求項1または2に記載の化合物。
- 化合物が、7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−メトキシ−5−(3−(2−メチル)−チエニル−1E−ペンテニル)シクロペンチル)−5Z−ヘプテン酸である請求項6記載の化合物。
- 化合物が、7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−メトキシ−5−(2−フラニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸である請求項7記載の化合物。
- 化合物が、イソプロピル7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−メトキシ−5−(2−フラニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテノエートである請求項7記載の化合物。
- 下記群から選択される化合物。
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(2−(3−クロロ)ベンゾチエニル−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(5−(2,3−ジブロモ)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(2−メチル)フラニル−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(3−(2,5−ジブロモ)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(5−(2−ブロモ−3−メチル)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(5−(2,3−ジブロモ)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(5−(2−メチル)フラニル)−1ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(3−(2,5−ジブロモ)チエニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(5−(2−ブロモ−3−メチル)チエニル)−1Eペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(2−フラニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(4−(2−メチル)チエニル)−1−E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテンアミド、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(2−フラニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸イソプロピル、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(4−(2−メチル)チエニル)−1E−ペンテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸イソプロピル、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(5−(2−メチル)チエニル)−1E−ペンテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸イソプロピル、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−ヒドロキシ−5−(3−(2−メチル)チエニル)−1E−ペンテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸イソプロピル、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−メトキシ−5−(2−フラニル)−1E−ペンテニル)シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸、
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−メトキシ−5−(3−(2−メチル)チエニル)−1E−ペンテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸、及び
7−[3α,5α−ジヒドロキシ−2−(3α−メトキシ−5−(2−フラニル)−1E−ペンテニル)−シクロペンチル]−5Z−ヘプテン酸イソプロピル。 - 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩を含む、哺乳動物における高眼圧を治療するための医薬組成物。
- 全身性高血圧を処置するための医薬組成物であって、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩の処置有効量を、眼科学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有し、計量適用に適当な容器に充填された眼用溶液。
- 内容物を計量された形態でディスペンスするのに適当な容器;および該容器内の、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩を眼科学的に許容し得る無毒性液体賦形剤と共に含有する眼用溶液、を含んで成る医薬品。
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