JPS6229577A - オキサゾリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） 〔式中、Ｒ□は水素原子あるいはカルボキシル基の保護
基、Ｒ２は窒素原子の保護基、Ｒ３は水酸基の保護基を
示す。〕 で表わされる新規なオキサゾリジン誘導体およびその製
造法に関する。

前記一般式（１）で表わされるオキサゾリジン誘導体は
還元による窒素−酸素結合および窒素−炭素結合の開裂
とそれに続く環化反応および二級水酸基の保護により、
一般式 〔式中、Ｒ４は水酸基の保護基である。〕で示される４
位の側鎖に１β−メチル基を有するβ−２クタム誘導体
へ導くことができる（下記参考側参照）。

式（ｎ）で示される４位の側鎖に１′β−メチル基を有
するβ−ラクタム誘導体は、優れた抗菌作用を示すｌ−
β−メチルカルバペネムの重要合成中間体として使用で
きる（Ｄ、Ｈ，５ｈ１ｈ等、。

Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、、　２１．２９　（１９８
４）。）。

従来、弐（ｎ）で示爆れる４位側鎖に１′β−メチル基
を有するβ−ラクタム誘導体を得るためには４位の酢酸
残基に存在する１′位の水素原子を強力な塩基で引き抜
いたのち、メチル基を導入する方法で合成されていた。

しかしこの方法は工業的に取シ扱いの困難なリチウムジ
インプロピルアミドを用い、−７８℃という低温で行う
ことが不可欠で、１、しかも不要のアノマーでおる１′
α−メチル基を有するβ−ラクタム誘導体が多く生成す
る（１′β／１′α＝ｙ４）という欠点を有し、工業的
に実施するには多大の困難を伴うことが明らかである。

本発明者等は従来の欠点を克服すべく鋭意検゛討した結
果、本発明のオキサゾリジン誘導体（１）が１β−メチ
ル基を有するβ−ラクタム誘導体を簡便に得るだめの重
要合成中間体であることを見い出し、本発明を完成した
。

本発明による一般式（１）のオキサゾリジン誘導体の合
成法は、 （１）安価に得られる光学活性（Ｓ）　−（＋）　−３
−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチルを原料と
して用い、不要の１′α−メチル基を有するアノマーが
生成しない。

（２）取シ扱いの容易な試薬によシ反応を達成すること
ができる。

（３）反応操作が簡便である。

等の特徴を有している。

前記一般式〔工〕におけるＲ□は水素原子あるいはカル
ボキシル基の保護基を示す。

カルボキシル基の保護基としては通常用いられるもので
あれば特に限定はないが、好適には、例エバヘンシル、
ｐ−メトキシベンジル、２．４−ジメトキシベンジル、
０−ニトロベンジル、ｐ−二トロベンジル、ｐ−クロロ
（メチルのような置換あるいは無置換のモノアリールメ
チル基、その他　例えば　メチル、エチル、インプロピ
ル、ｔθｒｔ−ブチルのような直鎖状もしくは分枝鎖状
のＣ□〜Ｃ４低級アルキル基、例えば２−ヨウ化メチル
、２，２．２−トリクロロエチルのようなハロゲノ０１
〜Ｃ２低級アルキル基、例えば　メトキシメチル、エト
キシメチル、インブトキシメチルのような０１〜Ｃ４の
低級アルコキシメチル基、例えば１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル
のような１−Ｃ０〜Ｃ３低級アルコキシカルボニルオキ
シエチル基、例りば　アリル、２−メチルアリル、３−
メチルアリルのような置換あるいは無置換の０３〜Ｃ６
低級アルケニル基、例えば　ジフェニルメチル、シーｐ
−アユシルメチルのような置換あるいは無置換のジアリ
ールメチル基、例えば　フェニル、４−二トロフェニル
、２．６−シメチルフエニルのような置換あるいは無置
換のアリール基等を挙げることができる。

Ｒ２は窒素原子の保護基を示す。好適には例えハハンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、２．４−ジメトキシベンジ
ル、０−ニトロにメチル、ｐ−二トロベンジルのような
置換あるいは無置換のモノアリールメチル基が用いられ
、その他　例えばジフェニルメチル、ジ−ｐ−アユシル
メチルのような置換あるいは無置換のジアリールメチル
基、例えば　トリチル基、例えば　ｐ−メトキシフェニ
ル、２．４−）メトキシフェニル、ｏ−＝）ｏフェニル
、ｐ−ニトロフェニル、２．４−ジニトロフェニルのよ
うな置換アリール基等を挙げることができる。′ Ｒ３は水酸基の保護基を示すが、水酸基の保護基として
は一般に用いられるもので可能であるが、好適には　例
えば　トリメチル７リル、トリエチルシリル、ｔ−−１
チルジメチルシリル、　　ｔ−７’チルジフエニル７リ
ルのようなトリアルキルシリル基、例えば　メトキシメ
チル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、ｔ−
ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチルのような
アルコキシあるいはアラルコキシ置換メチル基、例えば
　テトラヒドロピラニル基、例えばベンジル、ｐ−メト
キシ（メチル、２．４−ジメトキシベンジル、０−ニト
ロベンジル、ｐ−ニトロベンジル等の置換するいは無置
換のモノアリールメチル基、例えばア七チル、インジイ
ル等のアシル基等を挙げることができる。

以下に本発明化合物の製造方法について述べる。

本発明の前記一般式（１）で表わされるオキサゾリジン
誘導体は、例えば次の方法によシ製造することができる
。

〔式中、Ｒ工、Ｒ２およびＲ３は前述と同じ意味を示す
。〕 〔第１工程〕 本工程は光学活性（Ｓ）　−（＋）　−３−ヒドロキシ
−２−メチルプロピオン酸メチル（ｍ）の水酸基の保護
を行い、（Ｓ）−プロピオン酸メチル誘導体（ＩＶ）を
製造するものである。本工程は通常の方法に従って実施
することができる。

〔第２工程〕 本工程は第一工程で得られた（ｉＶ）のエステル基を還
元してアルデヒド誘導体（Ｖ）ｔ−製造するものである
。本工程は（ＩＶ）のエステル基を一段階でアルデヒド
基に変換または（ＩＶ）のエステル基を水酸基に還元し
たのち、再びアルデヒド基に酸化しＭを得る方法を採用
することができる。一段階での変換において用いられる
還元剤としては通常の還元剤を用いることができるが、
好適にはインブチルアルミニウムヒドリドが用いられる
。反応温度は一６０℃以下が好ましい。

また第２工程の別法として（ＩＶ）のエステル基のヒド
ロキシメチル基への還元を水素化アルミニウムリチウム
、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミニウム
ヒドリド を得たのち、これをピリジニウムクロロクロメート、ピ
リジニウムジクロメート、ジメチルスルホキシド酸化、
二酸化マンガン等で（ｖ）に酸化することも可能である
。

別法を用いる場合は二段階の反応操作を必要とするもの
の、反応は室温で行うことができる利点を有する。

〔第３工程〕 本工程は第２工程で得られたアルデヒド誘導体（Ｖ）と
ヒドロキシルアミン誘導体とを反応させ、ニトロン誘導
体（Ｖｌ）を製造するものである。用いられるヒドロキ
シルアミン誘導体は相当するオキシム誘導体から容易に
合成できる化合物である（Ｒ。

Ｆ，　Ｂｏｒｃｈ　　等，　　Ｊ．Ａｍ，　Ｃｈｅｍ．
Ｓｏｃ，、　９３．　　２８９７（１９７１）参照。）
。本工程を行うには脱水剤として、塩化カルシウム、モ
レキュラーシーブ等を用い、溶媒中で行うことが好まし
い。溶媒としてはベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒
、エーテル。

ＴＨＦ’、ジオキサン等のエーテル系溶媒を用いうる。

反応は０℃〜室温で円滑に進行する。

〔第４工程〕 本工程は第３工程で得られたニトロン誘導体（Ｖｌ）と
クロトン酸またはクロトン酸エステルとを反応させ、一
般式（１）で表わされるオキサゾリジン誘導体を製造す
るものである。

本工程は無溶媒または溶媒中で行うことができる。溶媒
を用いる場合にはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族系溶媒、エーテル、ＴＨＦ′、ジオキサン等のエー
テル系溶媒、ＤＭＦ，　ＤＭＳＯ等の極性溶媒を使用す
ることができる。反応はＯ℃＝１００℃で円滑に進行す
る。

尚、クロトン酸を用いて反応させる場合には、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン等の有機塩基をクロトン酸に対して自
量加えて実施すると効果的である。

以下実施例、参考例によシ本発明の詳細な説明するが、
本発明はこれらに限定きれるものではない。

なお略号の意味は次のとおシである。

ＴＢＤＭＳ：　ｔ−ブチルジメチルシリル基ＴＨＰ　　
：テトラヒドロピラニル基 Ｚ　　：ベンジルオキシカルボニル基 Ｂｕ：ｎ−ブチル基 Ｐｈ：フェニル基 Ｍｅ；メチル基 参考例　１ （Ｓ）　−（＋）　−３−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピオン酸メチル１．００１　（８，４７ｎｖｎｏｌ　）
とイミダゾール１．１５　Ｅ　（１６，９ｍｍｏｌ　）
を無水ジメチルホルムアミド１０ｔｒｒｌに溶解し、ｔ
−ブチル−ジメチルクロロシラン１．３０　、！ｉ’　
（８，６２ｍｍｏｌ　）を室温で加えた。室温で１．５
時間攪拌後、反応液に水１０ｍ１　　とヘキサン２０ｒ
ＩＬｌを加えた。有機層を分離後、水層をヘキサン１０
ｍ１で２回抽出した。ヘキサン抽出液’ｔｔとめて水５
ｍｌで３回洗滌した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧で留去して（Ｓ）　−（＋）　−３−（
ｔ−ブチルジメチル−シロキシ）−２−＃−ルプロピオ
ン酸メチル１．９１１１（９７％収率）を無色油状物と
して得た。この一部（１７９■）をクーゲルロール（登
録商標）で蒸留して得た精製物１７６　ｍ’？（浴温：
１２０℃／１４　ｍｍＨｇ　）を分析用サンプルとして
使用した。

〔α）、＋１８．９°　（Ｃ＝１．００．　ＣＨＣｌ３
）　；工Ｒ（ｎｅａｔ）　：　１７４０ｃｍ＝　；Ｍａ
８８９’ｅ　：　１７５（Ｍ−Ｂｕ）”　　；”ＨＮ！
ｉｌ！Ｒ（ＣＤ（Ｊ３）　：δ＝　０．０３　（６Ｈ，
ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、１．１３　（３Ｈ，（１
，Ｊ　＝７Ｈｚ）、２．６４　（ＩＨ、ｑ　、　Ｊ＝　
７Ｈｚ　）、３．６６（３Ｈ，ｓ）。

参考例　２ （Ｓ）−（＋）　−ａ　−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）−２−メチルプロピオン酸メチル１．３１　、ｌｉ
’　（５，６ｍｍｏｌ）を無水エーテル１８．５　ｔｔ
ｔｌに溶かし、アルゴン気流下−７８℃で１Ｍジインブ
チルアルミニウムヒドリド９のヘキサン溶液８．４　ｍ
ｌ（８，４ｍｍｏｌ　）を５分間で滴下した。３０分後
メタノール９０ｍ１、つづいて水０．８４ｍＡ’を加え
室温まで放置し、さらに室温で１時間攪拌した。ゲル状
になった反応溶液をフィルターで濾過し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後溶媒を減圧で留去した。得られた油状
物をシリカゲルカラム（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１
）で精製し、（Ｓ）−（＋）−３−（ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ）−２−メチルプロピオンアルデヒｌ’０．
８９ｇ（７８％収率）を無色油状物として得た。分析用
サンプルを得るために５７Ｗ１ｇを７−ゲルロールで蒸
留して精製物５３■（浴温：１１０℃／　１４　ｍｍＨ
ｇ　）　ｆ得た。

〔α〕。＋３７．８°（Ｃ＝１．２０．　ＣＨＣｌ３）
　　；工Ｒ（ｎｅａｔ）　：　１７３５ｃｍ　　＋１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝　０．０６　（６Ｈ，Ｓ
）、０．８８　（９Ｈ，ｓ）、１．０９　（３Ｈ，ｄ、
Ｊ＝７Ｈｚ　）、２．５７　（ＬＨ，ｔｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
と６Ｈｚ　）、３．８４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６Ｈｚ）
、９．７４（ＩＨ，ｄ、　１．５Ｈｚ）。

参考例　３ Ｎ−ベンジルヒドロキシルアミン（Ｒ，Ｆ、Ｅｏｒｃｈ
等、　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　９３．２８
９７（１９７１）の方法によシ合成）　３６８　ｍＶ（
３，０ｍｍｏｌ　）、塩化力ＪＬｔ　シウム３３０　ｍ
９（３，０ｍｍｏｌ　）の混合物にア゛ルゴン気流下無
水エーテル３０ｍ１を加え、０℃で攪拌しながら（Ｓ）
−（＋）−３−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）−２−
メチルプロピオンアルデヒド６００”９Ｃ３，Ｏｍｍｏ
ｌ）　　を滴下した。０℃で１時間攪拌した後、室温で
２時間攪拌した。反応溶液をフィルターで濾過し、溶媒
を減圧で留去した。得られた油状物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：５→
酢酸エチル）で精製しくＲ）−（−）　−Ｎ−（３−ｔ
−ブチルジメチルシロキシ−２−メチルプロピオン）−
ベンジルアミン−Ｎ−オキシド６５８■（６４チ収率）
を得た。

〔α）Ｄ−３７，７°（Ｃ＝　０．８９　、　ＣＨＣａ
３）　；工Ｒ（ｎｅａｔ）　：　１５９５ｃｍ　　　＋
Ｍａｓｓ　ｒＶｅ：　３０７　（Ｍ”）　：元素分析値
：Ｃ１□Ｈ２９０゜ＮＳｉとして計算値：　Ｃ；　６６
．４０、Ｈ；９．５１、Ｎ；４．５５％分植値：　Ｃ；
　６５．８６、Ｈ；　９．２５、Ｎ　；　４．４６係１
ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　：δ＝−０，０２（３Ｈ，Ｓ
）、０．００　（３Ｈ，Ｓ）、Ｑ、８４　（９Ｈ，Ｓ）
、１．１０　（３Ｈ、ｄ、　Ｊ＝　７Ｈｚ　）、３．１
０−３．４０（ＬＨ，ｂｍ）、３．６３（２Ｈ，ｔ、Ｊ
　＝５Ｈｚ）、４．８７　（２ｉ（、Ｓ）、６．５９　
（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝　７Ｈｚ　）、７．３７（５Ｈ，
Ｓ）。

実施例　１ （Ｒ）−←）−Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ
−２−メチル−１−プロピリデン）ベンシルアミン−Ｎ
−オキシド’４６９　Ｗ　（１，５３ｍｍｏｌ）を無水
トルエン５罰に溶かし、クロトン酸ハンシｉしＬ０８ｇ
（６，１４ｍｍｏｌ　）を加え８０℃で１０時間攪拌し
た。溶媒と過剰のクロトン酸ベンジルを１２０℃、ｌ　
Ｔｏｒ　ｒで留去し、得られた油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：
５）で精製し、２−はンジルー４−ばンジロキシカルボ
ニル−３−（（２’−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−１
７−メチル）エチルシー５−メチル−インオキサゾリジ
ン４４３ｍ９（６０％収率）を無色油状物として得た。

工Ｒ：１７３８ｃｍ　　。

Ｍａｓｓ　％　：　４８３　（Ｍ”）　ｙ”ＨＮＭＲ（
ＣＤ（Ｊ３）　：δ＝　０．００−０．０５　（６Ｈ，
Ｓ）、０．８８　（９Ｈ，Ｓ）、ｔ、３５　（３Ｈ、ｂ
ｄ）、５．２１−５．２４（２Ｈ，ｓ）、７．３０−７
．４１　（ＩＯＨ，ｓ）。

参考例　４ （１）２−ヘンシル−４−ベンジルオキシカルボニル−
３−（（２’−ｔ−ブチル−ジメチルシロキシ−１７−
メチル）エチルシー５−メチル−インオキサゾリジン１
７５ｍｇ（０，３６ｍｍ０ｌ）をメタノール３．６　ｍ
ｌに溶かし、１０係パラジウムカーボン５２　＝９を加
え５気圧の水素雰囲気下で４０時間攪拌した。反応溶液
をセライトで濾過して触媒を除去し、溶媒を減圧下留去
して３−アミノ−５−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−２
−（１’−ヒドロキシエチル）−４−メｆルベンタン酸
１１０■を得た。

（２）　　得られたβ−アミノ酸１１０ｍグを無水アセ
トニトリル３０ｍ１に溶かし、２．２′−ジピリジルジ
スルフィド９１ｍグ（０，４１ｍｍ０１　）を加えた後
、加熱還流しながラトリフェニルホスフイン１１０　ｔ
ｎｙ　（０，４２ｍｍｏ　ｌ　）を無水アセトニトリル
６．２コに溶かした溶液をゆっくり滴下した。さらに３
時間加熱還流の後、溶媒を減圧下留去し、生成物をＴＬ
Ｃで２分画に分離した。

（３）より極性の強い分画２１．０　ｍｌ（０，０７３
ｍｍｏｌ　）を無水ジクロロメタン１　ｍｌに溶かしｐ
−ジメチルアミノピリジン２６■（０，２１ｍｍｏｌ　
）　とクロロギ酸べ／ジル３０　ｍ！！（０，２１ｍｍ
ｏｌ　）を氷冷下加え、室温で１時間攪拌の後さらにｐ
−ジメチルアミノピリジン２６７’９　（０，２１ｒｒ
ａｒｔｏｌ　）とクロロギ酸はンジル３０１ａ（０，２
１ｒｕｒＬｏｌ　）を加え１時間攪拌した。溶媒を減圧
留去しＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で分離
精製して（３Ｓ、４Ｒ）　−３−（（１’Ｒ）−１’　
−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル）　−４
−（（１’Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシロキシメ
チル）エチルツーアゼチジン−２−オン２４．９■（１
６，４チ収率）を碍た。

〔α）　　＋１０．２°（Ｃ＝１．１０、ＣＨ（Ｊ３）
　；工Ｒ：Ｌ７６０ｃｒｎ　。

Ｍａｓｓ　　”ｇ、　：　４２２　（Ｍ”）　ｒ”ＨＮ
ＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　：δ＝０．０３（６Ｈ，ｓ）、０
．８８（９Ｈ，Ｓ）、０．９５（３Ｈ，ｄ、Ｊ　＝６．
８　Ｈｚ）、１．４４（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．４　Ｈｚ）
、１．５０−２．００（ＬＨ，ｍ）、３．１５（ＩＨ，
ｂａ）、５．１５　（２Ｈ，Ｓ）、７．３６（５Ｈ，Ｓ
）。

光学純度は、水晶を水素雰囲気下、触媒としてパラジウ
ムカーボンを用いる還元反応に付して脱ベンジルオキシ
カルボニル化を打い、得られた生成物について、光学活
性なシフト試薬トリス−（３−（ヘプタフルオロプロピ
ルヒドロキシメチレン）−ｄ−カン７オラト〕λ−ロピ
ウム（１１１）（Ｅｕ　（ｈｆｂｃ　）　３　）を使っ
て’Ｈ−ＮＭＲを測定して決定した。

その結果、本島の光学純度は９５　％　ｅｅ以上である
ことが判明した。

参考例　５ （３３，４Ｒ）　−３−Ｃ（１’Ｒ）　−１’−（ベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチル）　−４−（（１
’Ｒ）　−１’−（を−ブチルジメチルシロキシメチル
）エチル）−アゼチジ／−２−オン２６．４１８ｇ（０
，０６３ｍｍｏｌ　）を酢酸０．４ｒｒｔｌ、ＴＨＦ’
　０．２ｍｌ！、水０．１　ｒｎｅの混合溶媒に溶かし
、７０℃で３時間攪拌した。溶媒を留去した後シリカゲ
ルラフラムクロマト（ヘキサン：酢酸エチル＝４二６→
酢酸エチル）で分離精製して（３Ｓ　、　４Ｒ）−３−
〔（１’Ｒ）　−１’−（ベンジルオキシカルボニルオ
キシ）エチル）−４−（（１’Ｒ）−１’−（ヒビロキ
シメチル）エチル丁−アゼチジンー２−オン１２．５　
Ｔｑ　（６５％収率）を得た。

〔α〕っ　＋１０．１°（Ｃ＝　１．２６　、　ＣＨＣ
ｌ３）；工Ｒ（ｎｅａｔ）　：　１７４３ｃｒｎ　　。

Ｍａｓ　ｓ％：　３０７　（Ｍ”）　；ＩＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ１３）　：δ＝　０．９４（３Ｈ，ａ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、１．４６（３Ｈ，ａ、Ｊ＝６Ｈｚ）、 ３．１９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝＝９Ｈｚ、ＩＨｚ）、５．
０７（２Ｈ，Ｓ）、６．１０（ＩＨ，ｂｓ）、７．３５
（５Ｈ，Ｓ）。

参考例　６ （３３、４Ｒ）　−３−（（１’Ｒ）　−１’　−（ベ
ンジルオキシカルボニルオキシ）エチル）　−４−Ｃ（
ｔ’Ｒ）　−１’−罰′ドロキシメチル）エチル〕アゼ
チジンー２−オン５２．５１１ｇ（０，１７ｍｍ０１　
）をアセトンｌ１１Ｌｅに溶かし、室温でジョーンズ反
応剤を滴下した。変色しなくなっだ時点で滴下をやめ、
シリカゲルショートカラムで無機塩を除き、（３Ｓ、　
４Ｒ）　−３−Ｃ（１’Ｒ）　−１’−（ベンジルオキ
シカルボニルオキシ）エチル）　−４−〔（１鎖−１′
−力ルボキシエチル〕アゼチジン−２−オン５２．３　
ｍｇ（９５％収率）を得た。分析用サンプルを得る目的
でシリカゲルカラム（へそ＋ｔ＞：　Ｉ！！ＩＰ！ｉ奴
ト：ＩＪ腺＝３：　７　：　０．０１　）で精製した（
４２．６７１ｆｌ　、７８　％）。

ｍｐ　　　１１２−１１４℃； 〔α〕ゎ　＋６６５°（Ｃ＝　１．０５　、　ＣＨ（Ｊ
３）　；工Ｒ（ＫＢｒ）　：　１７５５．１７３０．１
６７５ｃｍ。

Ｍａｓｓ　％：　３２１　　（Ｍ＋）　：１ＨＮＭＲ（
ＣＤＣ１３）　：δ＝　１．２０　（３Ｈ，ａ、Ｊ＝　
７．０　Ｈｚ）、１．４０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ
）、２．６６（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．１
９（ＬＨ，ｄａ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、７．６Ｈｚ）、３．
８３（ＬＨ，ａａ、Ｊ＝２．２　Ｈｚ　、　５．７　Ｈ
ｚ）、５．１４（２Ｈ，５）、６．４２（ＩＨ，ｂｓ）
、７．３４（５Ｈ，Ｓ）。

実施例　２ （Ｒ）−（→−Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキシ
−２−メチル−１−プロピリデン）ベンジルアミン−Ｎ
−オキシド’６５８ｍ１ｉ＋　（２，１４ｍｍ０（４）
を無水ｌ・ルエン２．１ｍＡ’に溶かし、クロトン酸メ
チル２．２８ｍ１（２１，４７Ｈｙｌｏｌ）を加え８０
℃で１０時間攪拌した。溶媒と過剰のクロトン酸メチル
を減圧留去し、得られた油状物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精
製し、２−ベンジル−３−（（２’−ｔ−ブチル−ジメ
チルシロキシ−１７−メｆル）エチル）−４−メトキシ
カルボニル−５−メチルインオキサゾリジンを４種のジ
アステレオマーの混合物として６５４　ｍ’ｉ　（収率
７５係）得た。

ＩＲ、”　１７４０ｃｍ　　＊ Ｍａｅ　ｓ％：　４０７　（Ｍ”）　；’ＨＮＭＲ（Ｃ
Ｄ（４！３）　：δ＝−０．０２−０．０３　（６Ｈ，
ｓ）、０．８６（９Ｈ，Ｓ）、０．９７（３Ｈ，ａ）、
１．３０−１．４０（３Ｈ，ｄ）、３．７３．３．７２
．３．７６．３．７８（３Ｈ，Ｓ）、７．３２（５Ｈ，
Ｓ）。

参考例　７ （１）実施例２で得た９ ２−ベンジル−３−（（２’−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−１−メチル）エチルクー４−メトキシカルボニル
−５−メチルインオキサゾリジ／（１１７ｍ９．０、２
９　ｍｍｏｌ　）にＩＭの水酸化カリウムのメタノール
溶液１．３　ｍｇを加え、６０℃で３時間撹拌した後、
室温でＩＭの塩酸水溶液１．３ｍＪとジクロロメタ／３
ｔｒｔｌを加えた。有機層を分離後、水層をジクロロメ
タンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後
、減圧下溶媒を留去し、２−ベンジル−３−（（２’−
ｔ−−１チルジメチルシロキシ−１′−メチル）エチル
シー４−カルボキシ−５−メチルインオキサゾリジン１
０２．５ｍＶ（９１係収率）を得だ。

（２）　　このものをメタノール４ｍｌに溶かし、１０
％パラジウムカーボン６０■を加え、５気圧の水素下で
４０時間反応した。以下参考例４と同様に処理し、（３
Ｓ、４Ｒ）　−３（（１’Ｒ）　−１’　−（はンジル
オキシカルボニルオキシ）エチル）−４−（（１’Ｒ）
−１’　−（ｔ−プチルジメチルシＶキシメチル）エチ
ルツーアゼチジン−２−オン１９．２巧を得だ。

〔α）　　＋１０．１°（ｃ　１．ｏｓ　　ＣＨ（Ｊ３
）　；Ｄノ 工Ｒ，ＮＭＲ，Ｍａｓθスペクトルは参考例４のものと
一致した。

実施例　３ （Ｒ）　−（→−Ｎ−（３−ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ−２−メチに−１−７’ロヒリテン）ベンジルアミン
−Ｎ−オキ７ト’　１３０　ｍｇ（０，４２ｍａｉｌ　
）の無水トルエン溶液Ｃ３ｍ１）ＶＣクロトン酸７２　
ｍｇ（０，８４ｍｍｏｌ　）　　とＮ、　Ｎ−ジメチル
アニリ７１０７　μｌｌ　（０，８４ｍｍ０１）を加え
、９０℃で１０時間攪拌した。反応液に水冷下でｌＮ、
１４酸（０，８５ｒｔｔｅ　）を加え、ジクロロメタン
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去し粗製の２−ベンジル−３−（２−を−ブチル
ジメチルシロキシ−１−メチルエチル）　−５−メチル
インオキサゾリジン−４−カルボン酸１１７６ｍｇ得た
。このものの−卵（２４ｍｉｉ’）をとり、エーテル中
ジアゾメタンで処理し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製し、２
−ベンジル−３−（２−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−
１−メチルエチル）−５−メチル−４−メトキシカルボ
ニルイソオキサゾリジンの４種のジアステレオマー混合
物１５．４　ｍＬｊ（収率６５％）を得た。

参考例　８ ２−メチルプロ／＋？ンジオール１．０　、！ｉ’　（
０，０１１ｍｏｌ　）とジブチルスズオキシド２．７６
　ｇ　（０，０１１ｍｏｌ　）を無水ベンゼン３０ｍ１
！中で水を除去しながら７２時間還流攪拌した。少量の
不溶物を炉別したのち、Ｆ液を濃縮すると２．２−ジブ
チル−５−メチル−２−スタナー１，３−ジオキサン３
．５３．９　（定量的収率）が白色固体として得られた
。このもののうち１ｇをクロロホルム２０ｍ１に溶解し
、クロトン酸クロリド０．３２　ｍｌ　（３，２ｍｍｏ
ｌ　）を加え、１時間還流したのち、１０係の水を含む
ジオキサン５罰を加え、さらに１時間還流した。冷却後
、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩
水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去後、残渣を７−ゲルコール（登録商標）にて蒸留
（浴温：１７０℃／１２Ｔｏｒｒ　）　Ｌ、２−メチル
−３−クロトノイルオキシプロパノール’ｔ３５（１７
（７１％）得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ／３）　：δ＝　０．９７（３）（
、ｄ、Ｊ＝６．５　Ｈｚ）、１．８７（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ
＝５Ｈ２と１．５Ｈｚ）、１．７５−２．３５（ｌＨ，
ｍ）、２．７０（ＩＨ，ｂｒｓ）、３．５０（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｄ、、Ｊ＝６Ｈｚ）
、５．８５　（ＩＨ，ｄｑ　、Ｊ　＝１６Ｈｚと１．５
　Ｈｚ　）、７．００（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ　＝１６Ｈｚと
６Ｈｚ）。

参考例　９ ピリジニウムクロロクロメート５００　ｍｇ（２，３２
７１１＠ｏｌ）と無水セライト２．５Ｉを無水ジクロロ
メタン１０　ｍｅ中に懸濁し、２−メチル−３−クロト
ノイルオキシプロパノール２４６Ｔ？ｇ（１，５６ｍｍ
０２）のジクロロメタン溶液４ゴを滴下、２．５時間室
温で攪拌した。反応液を濾過したのち濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ベン
ゼン−３／４）で精製し、２−メチル−３−クロトノイ
ルオキシプロパナールを１２１η（５０％）得だ。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　：δ＝　１．１５（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８６　（３Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７Ｈ
２と１．５Ｈｚ）、２．５２−２．９５（ＩＨ，ｍ）、
４．３５（２Ｈ，ａ、Ｊ　＝６Ｈｚ）、５．８３（ＩＨ
，ｄｑ。

Ｊ＝１６Ｈｚと１．５　Ｈｚ　）、６．９８（ＩＨ，ｄ
ｑ　、Ｊ＝１６Ｈｚと７Ｈｚ）−９，７０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝１．５Ｈｚ）。

参考例　１０ インジルヒドロキシルアミン２３．８ｍ’！　（０，１
９３ｍｍｏｌ）と粉末塩化カルシウム２２　ｍＶ　（０
，２０ｍｍｏｌ　）を無水エーテル０．５　ｍｅに懸濁
し、　０℃に冷却した中へ、２−メチル−３−クロトノ
イルオキシプロパノール２６．８　”Ｉｓ’　（０，１
７３ｍｍ０１　）の無水エーテル溶液０．５ゴを滴下し
た。０℃で１時間、さらに室温で１時間反応し、反応混
合物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル−酢酸エチ
ル）で分離精製し、Ｎ−（３−クロトノイルオキシ−２
−メチルプロピリデン）ベンジルアミン−Ｎ−オキシ）
−’３３．１〜（７４壬）を得た。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝　１．１４（３Ｈ，
ｄ、Ｊ　＝７．０Ｈｚ）、１．８７（３Ｈ，ｄｄ、、Ｔ
＝６．８Ｈｚと１．６Ｈｚ）、３．２３−３．６８（ｌ
Ｈ，ｍ）、４．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４
．８８（２Ｈ，ｓ）、５．７８（ＬＨ，ｄｑ、Ｊ＝１５
．５Ｈｚと１．６Ｈｚ）、６．６０（ｄ、、Ｔ＝７．０
Ｈｚ）、６．９２（ＩＨ，ｄｑ、Ｊ＝１５．５Ｈｚと６
．８Ｈｚ）、７．３８（５Ｈ，Ｓ）。

参考例　１１ ２．２−ジブチル−５−メチル−２−スタナー１．３−
ジオキサ７１．４７　ｍｙ　（４，５７ｍｍｏｌ　）を
無水クロロホルム３０ｍ／！ｉ〆こ溶解し、塩化Ｒノゾ
イル６４３７ｎ！　（４，５７ｍｍｏｌ　）を加え１時
間滑流↑−７Ｌ打した。１０チの水を含むジオキサン５
ｍｌを加えたのち、さらに１時間還流した。反応液を参
考例８と同様に処理したのち、残渣をシリカゲル薄層ク
ロマトグラフィー（ｆｆ）［エチル／ハンゼノーＶ３）
で分離精し、２−メチル−３−ペンジイルオキシプロノ
ミノール７４１■（８４係）を得た。

１ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　：δ＝　１．０７（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．６−２．２　（２Ｈ，ｍ）、３
．３６−３．６２（２Ｈ，ｎｎ）、４．２ｏ−４３ｚ（
２Ｈ，ｍ）、７．２５　７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．９
０−８．１３（２Ｈ，Ｊ２））。

参考例　１２ ２−メチル−３−く／ジイルオキシプロパノール３６９
　Ｗ　（１，９ｍｍｏｌ）、ジヒドロピラン２７３　ｍ
ｙ（３，２ｓｙ１＠ｏｌ　）、ピリジニウムパラトルエ
ンスルホネート５０　”！’！　（０，２ｍｍｏｌ　）
を無水ジクロロメタＺＬＯｘｌ中、室温で２時間攪拌し
、ジヒドロピラン２００１４ｇ（２，３８１Ｈ１ｏｌ）
とピリジニウムパラトルエンスルホネート５０■（０，
２ｍｍ０１　）を追加しさらに３時間攪拌した。

反応液にエーテル５０　ｔｄを加え、食塩水で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後得られ
た残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ベンゼン＝　Ｖ４　）で分離精製し、ｌ−テトラヒ
トゞロビラニルオキシ−２−メチルー３−−？ンゾイル
オキシプロパン４６６．３ｍ９（８８係）を得た。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）　：δ＝　１．０７（３Ｈ，
ａ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４−１．８　（６Ｈ，ｍ）、２
．００−２．５５　（ＩＨ，ｍ）、３．３０　３．６５
（ＬＨ，ｍ）、３．７０−３．９５（ＩＨ，ｍ）、４．
２６−４．４３　（２Ｈ，ｍ）、４．６３　（ＩＨ，ｂ
ｒｓ　）、７．３５−７．６５　（３Ｈ，ｍ）、７，９
６　８．１７（２Ｈ，ｍ）。

参考例　１３ １−テトラヒドロピラニルオキシ−２−メチル−３−ベ
ンゾイルオキシプロパン４６０ｍ９（１，６５ｍｍｏｌ
　）全メタノールｌｏｚ、ｙｇに溶解し、１Ｍ−水駿化
すトリウム水溶液３ｒｎｌと水１０ｍＪｅ加え室温で５
時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出、水洗。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し得た残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／
ベンゼン＝［）で精製し、３−テトラヒドロピラニルオ
キシ−２−メチルプロパツール（２５４〜、８８チ）を
得た。

”ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　：δ＝　０．９０（３Ｈ，
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ　）、１．３−２．３　（７Ｈ，ｍ）、
２．５６　（１Ｂ、　ｂｒｓ　）、３．２−４．１（６
Ｈ，ｍ′）。

４．６０　（ＩＨ，ｂｒｓ　）。

参考例　１４ ３−テトラヒドロピラニルオキシ−２−メチルプロパツ
ール２５０■（１，４ｍｍｅ’　）のジクロロメタン溶
液４ｒＩＬｔをピリジニウムクロロクロメート５００哩
（２，３２ｍｍｏｌ　）とセライト２．５ｇのジクロロ
メタ／１０ｎＡ’懸濁液に加え、室温で３時間攪拌した
。反応液にエーテル１００　ｍｌを加えたのち、濾過し
、ｐ液を濃縮した。残漬をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／（ンゼン＝％）で精製し、１７
８■（７３％　）の３−テトラヒドロピラニルオキシ−
２−メチルプロ・ξナールを得た。

ＨＮＭＲ（ＣＤＣｅ３）　：δ＝　１．１３（３Ｈ，ｄ
、Ｊ　＝６Ｈｚ）、１．４０−１．８５　（６Ｈ，ｍ）
、２．４５　２．９０　（ＩＨ，ｍ）、３．４０　４．
１３（４Ｈ，ｍ）、４．６２（ＩＨ，ｂｒｓ）、９．７
５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ）。

参考例　１５ ３−テトラヒドロピラニルオキシ−２−メチルプロパナ
ール３７．９Ｍグ（０，２０ｍｍｏｌ　）のエーテル溶
液Ｌｒｎ１ｆベノジルヒドロキシルアミン２８．７　ｍ
ｇ（０，２３７１１ｍ０１　）と粉末塩化カルシウム２
２．２１１ｉｉ＋　（０，２０ｍｍｏｌ、）のエーテル
０．５ｍｅｇ？蜀液へ０℃で滴下し、１．５時間撹拌し
た。反応混合物をンリカゲル薄層りロマトグラフィー（
酢酸エチル）で分＋’Ｊ６１１’Ｊ　？ｓｋし、Ｎ−（
３−テトラヒドロピラニルオキシ−２−メチルプロビリ
デ／）ベンジルアミン−Ｎ−オキシド９３４９ｍ１ｉ＋
（５７％）’を得た。

”ＨＮＭＲ（、ＣＤ（Ｊ３）　：δ＝　１．１５（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３５　１．８０（６Ｈ，ｍ）
、３，２５　３．９０（５Ｈ，ｍ）、４．５５　（ＩＨ
，ｂｒｓ）、４．９０（２Ｈ，ｓ）、６．６７（ＬＨ，
ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．４０（５Ｈ，Ｓ）。

実施例　４ Ｎ−（３−テトラヒドロピラニルオキシ−２−メチルプ
ロピリデン）ベンジルアミン−Ｎ−オキシ）”　１３５
　ｍｆ　（０，４９ｍｒｒＬｏｌ　）、クロトン酸メチ
ル４９０”？　（４，９ｍｍｏｌ　）、トルエン（５ｍ
／りの混合物全１０５℃で３．５時間攪拌した。溶媒と
過剰のクロトン酸メチルを減圧留去したのち、残漬をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／クン
ダン＝１／４）で分離精製し、２−はンジルー３（（２
’−テトラヒドロピラニルオキシ− ー４−メトキシカルボニル−５−メチルインオキサゾリ
ジン１０　７　１ｎＶ　（５　８係）を得た。

ＩＲ：　１７４０ｃｍ　　　。

！、Ｉｔｓ％：　３７８　（Ｍ＋）。

参考例　１５ 実施例４で得た２−ベンジル−３（（２’−テトラヒト
９０ビラニルオキン−１′−メチル）エチル〕＝４−メ
トキシカルボニル−５−メチルインオキサゾリジンを参
考例４と同様に処理し、（３Ｓ、４Ｒ）−３（（１’Ｒ
）　−１’−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチ
ル）　−４−（（１’Ｒ）−１’−テトラヒトゝロピラ
ニルオキシメチル）エチルクーアゼチジン−２−オンを
得た。

工Ｒ：　１７５２ｃｍ　　。

Ｍａｓｓ　％：　３９１　（Ｍ”）　；１ＨＮＭＲ（Ｃ
Ｄ（Ｊ３）　：δ＝　０．９６．１．ｏ　Ｏ（３Ｈ、ａ
　、　Ｊ＝　６．ＢＨｚ）、１．４３　（３Ｈ，ｄ、Ｊ
＝６．４Ｈｚ）、４．５０（ＩＨ，ｂｒｓ’）、５．１
４　（２Ｈ，Ｓ）、５．９３　（ＩＨ，ｂｒｓ　）、７
．３５（５Ｈ，Ｓ）。

特許庁長官　　宇　賀　道　部　殿 オキサゾリジン誘導体 明細書全文

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は水素原子あるいはカルボキシル基の保
   護基、Ｒ＿２は窒素原子の保護基、Ｒ＿３は水酸基の保
   護基を示す。〕 で表わされるオキサゾリジン誘導体。