KR100326788B1

KR100326788B1 - 벤질리덴유도체의제조방법

Info

Publication number: KR100326788B1
Application number: KR1019940011338A
Authority: KR
Inventors: 하가노부히로; 이나가끼마사나오; 마즈모또사이찌; 가마따스스무
Original assignee: 시오노 요시히코; 시오노기세이야쿠가부시키가이샤
Priority date: 1993-05-26
Filing date: 1994-05-25
Publication date: 2002-06-20
Also published as: NO941934L; CN1044238C; JPH0741470A; CA2124136C; JP3507124B2; CA2124136A1; DK0626377T3; TW290539B; AU674739B2; EP0626377B1; US5463052A; GR3031470T3; CN1099751A; ES2137323T3; ATE182589T1; AU6335194A; HU9401569D0; NO941934D0; EP0626377A1; DE69419662D1

Abstract

본 발명은 염기의 존재하에 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅲ)의 특정한 입체이성 벤질리덴 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다:

상기식에서,

R¹및 R²는 각각 독립적으로 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐이고;

Y 는 SO₂, SO 또는 CO 이고;

-A- 는 임의로 치환된 저급 알킬렌이고;

-B- 는 -CH₂- 또는 -O- 이거나; 또는

-A-와 -B-는 함께 임의로 치환된 페닐렌 또는 임의로 치환된 저급 알케닐렌을 형성할 수도 있고,

R 은 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알킬옥시, 헤테로사이클 환 또는 N-보호 그룹이고,

X 는 저급 알콕시 또는 할로겐이다.

Description

벤질리덴 유도체의 제조방법

본 발명은 PGE₂, LTB₄및 IL-1의 생성을 억제하는 능력을 가지며 우수한 비-스테로이드성 염증 치료제로 유용할 수 있는 벤질리덴 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.

하기 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 벤질리덴 유도체는 약학적으로 유용한 많은 화합물들을 포함하는 것으로 공지되어 있다:

상기식에서,

Y 는 SO₂, SO 또는 CO 이고;

A- 는 임의로 치환된 저급 알킬렌이고;

B- 는 -CH₂- 또는 -O- 이거나; 또는

-A- 와 -B- 는 함께 임의로 치환된 페닐렌 또는 임의로 치환된 저급 알케닐렌을 형성할 수도 있고;

R 은 수소, 임의로 치환된 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 임의로 치환된 아릴알킬옥시, 헤테로사이클 환 또는 N-보호 그룹이다.

예를들어, -A- 가 -CH₂CH₂- 이고, -B- 가 -O- 이고, Y 가 CO 이고, R 이 -CH₃이고, R¹및 R²가 둘다 t-부틸인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 궤양유발 가능성이 낮은 염증 치료제로 유용할 수 있다고 제안되었다. 성 제이. 엘. 등(Sung J. L. ct al.,)의 문헌[Drugs of the Future 17(1) : 12-14(1992)]; 및 에스. 윙 등(S. Wong et al)의 문헌 [Agents Actions 37: 90-98 (1992)]. 또한, 일반식(Ⅲ)의 벤질리덴 유도체 부류는 시험관내에서 PGE₂, LTB₄및 IL-1 의 생성을 억제하고 생체내에서 위점막의 손상을 적게 하면서 부종을 예방하는 능력을 가지며 우수한 비-스테로이드성 염증 치료제일 수 있음이 밝혀졌다. 이들 내용은 미합중국 특허원 제 08/l42,146 호에 상응하는 유럽 특허원 제 93308369.3 호(공개공보 제 595546 호)에 기술되어 있다.

일반식(Ⅲ)의 벤질리덴 유도체는, 예를들어 하기 반응도식에 따라 통상적인방법으로 제조할 수 있다.

상기 반응 도식에서, R 은 상기 정의된 바와같고, R³는 미합중국 특허원 제 08/142,146 호에 상응하는 유럽 특허원 제 93308369.3 호(공개공보 제 595546 호)에서의 하이드록시-보호 그룹이다. 따라서, 하이드록시-보호된 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤즈알데하이드 4 는 알돌 반응을 위한 조건하에서 γ-설탐 유도체 2와 반응하여 알돌 부가화합물 5 를 생성한다. 화합물 5 는 산의 존재하에 탈보호되고 탈수되어, (E)- 및 (Z) 형태의 입체이성체의 혼합물로 목적하는 벤질리덴 유도체 3' 를 생성하고, 이어서 특정의 이성체를 원하는 경우 분리시킨다. 예를들어, R 이 -CH₃인 일반식 3' 의 화합물(5-(3.5-디-t-부틸 -4-하이드록시벤질리덴)-2-메틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드)은, 래트의 활액 막 세포에서 PGE₂의 생성, 래트의 복강 세포에서 LTB₄의 생성 또는 THP-1 세포에서 LPS 자극하에 IL-1 의 생성에 대한 억제 활성을 평가하는 시험에서, 하기와 같은 상이한 활성을 나타냈다.

그러나, 일반식(Ⅲ)으로 표시된 화합물의 이성체를 분리하는 것은 어려우며, 목적하는 벤질리덴 유도체의 산업적 생산을 저해하는 다루기 힘든 절차를 필요로 한다. 따라서, 입체선택적이며 산업공정에 적용할 수 있는, 화합물(Ⅲ), 특히 그의 이성체의 신규한 제조방법은 비-스테로이드성 염증치료제와 같은 의약품 개발을 촉진하는데 필요하다.

본 발명가들은 일반식(Ⅲ) 화합물의 목적하는 이성체를 선택적으로 제조하는 방법을 확립할 목적으로 본 발명을 연구하였으며 염기의 존재하에 퀴논 메티드 화합물 및 질소-함유 헤테로사이클 화합물을 반응시켜 목적하는 고순도의 입체이성체를 고수율로 제조할 수 있음을 밝혔다.

그리하여, 본 발명은 염기의 존재하에 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 일반식(Ⅲ)의 벤질리덴 유도체를 제조하는 방법을 제공한다:

상기식에서,

X 는 저급 알콕시 또는 할로겐이고;

Y 는 SO₂, SO 또는 CO 이고;

-A- 는 임의로 치환된 저급 알킬렌이고;

-B- 는 -CH₂- 또는 -O- 이거나; 또는

본 발명에 따르면, 일반식(Ⅲ)의 목적하는 약학 활성 벤질리덴 유도체는 이탈 그룹 X 로 치횐된 일반식(Ⅰ)의 퀴논 메티드 화합물(즉, 4-메틸렌-2,5-사이클로헥사디에논 유도체)을, 일반식(Ⅱ)의 헤테로사이클 화합물을 유기리튬 화합물과 같은 염기로 처리하여 제조한 음이온으로 처리함으로써 입체선택적 방법으로 수득할 수 있다.

본 원에 기술되고 특허청구된 바와같이, 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어들을 다음과 같이 정의한다.

용어 "저급 알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₈알킬, 예를들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, s-펜틸, t-펜틸, n-헥실, 네오헥실, i-헥실, s-헥실, t-헥실, 헵틸 및 옥틸을 의미한다. 바람직한 저급 알킬 그룹은 잭쇄 또는 분지쇄 C₁C₄알킬이고, 가장 바람직한 것은 메틸 또는 에틸이다.

용어 "저급 알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₆알콕시, 예를들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, i-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, s-펜틸옥시, t-펜틸옥시, n-헥실옥시, 네오헥실옥시, i-헥실옥시, s-헥실옥시 및 t-헥실옥시를 의미한다. 바람직한 저급 알콕시 그룹은 (C₁-C₃알콕시이고, 가장 바람직한 것은 메톡시이다.

용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하고, 바람직한 것은 염소이다.

용어 "저급 알킬렌"은 C₁-C₅, 바람직하게는 C₁-C₄의 선형 알칸의 양쪽 말단의 탄소 각각에서 수소 원자를 빼서 형성된 그룹을 의미한다. 이용 가능하며 바람직한 저급 알킬렌의 예는 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌이다.

용어 "저급 알케닐렌"은 C₂-C₅, 바람직하게는 C₂-C₄의 선형 알켄의 양쪽 말단의 탄소 각각에서 수소원자를 빼서 형성된 그룹을 의미한다. 이용가능하며 바람직한 저급 알케닐렌의 예는 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 등이다.

"임의로 치환된 페닐렌"의 정의에서 치환체들의 예는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 등이다.

"임의로 치환된 알킬렌"의 정의에서 치환체의 예는 저급 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 페닐 등이다. 페닐은 치환체(들)을 가질 수도 있다.

"임의로 치환된 알케닐렌"의 정의에서 치환체의 예는 저급 알킬, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 저급 알콕시, 페닐 등이다. 페닐은 치환체(들)을 가질 수도 있다.

용어 "헤테로사이클 환"은 황, 질소 및 산소 중에서 선택된 헤테로 원자를 1 내지 4 개 함유한 사이클 그룹, 예를들어 피리딜, 퍼푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 의미한다.

용어 "사이클로알킬"은 C₃-C₇사이클로알킬, 예를들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 의미한다. 바람직한 것은 C₃-C₅사이클로알킬, 특히 사이클로프로필이다.

용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸을 의미한다. 용어 "임의로 치환된 아릴"에서 정의된 바와같이, 아릴은 할로겐, 저급 알콕시, 저급 일킬, 니트로 및 트리플루오로메틸중에서 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수도 있다. 임의로 치환된 아릴의 예는 페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-메틸페닐, 4-니트로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디니트로페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸이다.

용어 "아릴알킬"은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 그룹을 아릴 그룹(들)으로 치환시킴으로써 형성된 그룹이며, "임의로 치환된 아릴"에 대한 정의에서 기술된 것들과 유사한 하나 이상의 치환체(들)로 치환될 수도 있다. 임의로 치환된 아릴알킬의 예는 벤질, 4-클로로벤질, 4-메톡시벤질, 4-메틸벤질옥시, 3,4-디클로로벤질, 3,4-디메톡시벤질, 4-니트로벤질, 2-페닐에틸, 2-(4-클로로페딜)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 1-나프틸메틸 및 2-나프틸메틸이며, 바람직한 것은 벤질이다.

용어 "아릴알킬옥시"는 상기 정의된 바와같은 저급 알콕시 그룹을 아릴 그룹(들)으로 치환시키므로써 형성된 그룹을 의미하며, "임의로 치환된 아릴"에 대한 정의에서 기술된 것들과 유사한 하나이상의 치한체(들)로 치환될 수도 있다. 임의로 치환된 아릴알킬옥시의 예는 벤질옥시, 4-클로로벤질옥시, 4-메톡시벤질옥시, 4-메틸벤질옥시, 3.4-디클로로벤질옥시, 3.4-디메톡시벤질옥시, 4-니트로벤질옥시, 2-페닐에틸옥시, 2-(4-클로로페닐)에틸옥시, 2-(4-메톡시페닐)에틸옥시, 1-나프틸메틸옥시 및 2-나프틸메틸옥시이며, 바람직한 것은 벤질옥시이다.

"치환된 저급 알킬"의 정의에서 치환체의 예는 할로겐, 하이드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디-저급-알킬아미노 등이다.

본 방법에서 유용한 N-보호 그룹은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 것들중에서 선택될 수 있으며, 예를들면, t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 4-니트로벤질, 트리메틸실릴, 디메틸-t-부틸실릴, 디페닐-t-부틸실릴등이다.

본 발명에서 유용한 염기는 유기리튬 화합물, 예를들어 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬 디이소프로필 아미드(LDA), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS) 등이다. 바람직한 것은 LDA 및 LiHMDS 이다.

본 방법은 임의의 출발 화합물(Ⅰ) 및 (Ⅱ)를 사용하여 수행할 수 있으나, 특정의 바람직한 화합물, 예를들어 X 가 저급 알콕시, 특히 메톡시인 화합물(Ⅰ), 및 Y 가 SO₂인 화합물(Ⅱ)가 있다. 제조하려는 가장 바람직한 화합물은 (E)-5(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질리덴)-2-에틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드이다.

본 발명의 방법은 이해를 돕기 위해 특정한 화합물들을 사용하여 하기에 상세히 설명될 것이다. 상기 화합물들은 예시목적으로 간단히 사용되며, 당해분야의 숙련된자는 일반식(Ⅲ) 임의의 화합물들을 적당한 출발물질을 선택하여 본 발명에 따라 제조할 수 있음을 쉽게 기대할 수 있다.

단계 1

출발물질, 퀴논 메티드 1(즉, 4-치환된 메틸렌, 2,6-디-t-부틸-2,5-사이클로헥사디엔-1-온)(화합물 1)은 당해 분야에 공지된 방법중 하나에 의해 제조될 수 있다. 따라서, X 가 할로겐인 일반식(Ⅰ) 화합물 및 X 가 저급 알콕시인 일반식(Ⅰ) 화합물은 상기 반응도식에 도시된 바와 같이, 각각 유럽 공개공보 제 414206 호에 상응하는 미합중국 특허 제 5,093,363 호 및 문헌[J. Org. Chem. 35, 3714-3717(1970)]의 교시내용에 따라 제조할 수 있다.

화합물 1a(4-클로로메틸렌-2,6-디-t-부틸-2,5-사이클로헥사디엔-1-온)은 트리에틸아민의 존재하에 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤즈알데하이드 6을 메탄 설포닐 클로라이드로 처리하여 수득할 수 있다.

R⁴가 각각 메틸 및 에틸인 화합물(1b) 및 (1c)는 화합물 6을 통상적인 방법으로 아세탈 화합물(7)로 전환시키고, 생성된 화합물 7 을 가열하여 쉽게 수득한다.

단계 2: 화합물 (Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 반응

반응에 앞서, 화합물(2)를 염기, 특히 유기리튬 화합물로 처리하여 음이온을 발생시킨다. 본 방법에 유용한 유기리튬 화합물의 예는 유기 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 것들을 포함하며, 예를들면 n-부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬디이소프로필아미드(LDA), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS)등이다. 반응을 에테르, 테트라하이드로푸란(THF), 디메톡시에탄, 디옥산 등과 같은 에테르 용매; 및 n-헥산, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 용매중에서, 바람직하게는 THF 의 단독 용매중에서, 헥사메틸포스포르아미드(HMPA), 테트라메틸에틸렌디아민 등의 존재하에 수행한다.

단계 1 에서 제조한 약 0.1 내지 2 당량, 바람직하게는 0.5 내지 1 당량의 퀴논 메티드(예를들어, 화합물 1a 내지 c)는 반응이 완결될 때까지 약 -100 내지 50℃, 바람직하게는 -70 내지 0℃ 에서 상기 제조한 화합물 2 의 음이온과 반응한다. 생성된 생성물은 적당한 산으로 처리하여 목적하는 화합물 3을 생성시킨다. 유용한 산의 예는 염산과 같은 무기 산 및 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 산이다.

하기 실시예는 본 발명을 더 예시하기 위해 제공되어 있으며, 이들을 제한하려는 것은 아니다.

제조예 1

4-클로로메틸렌-2,6-디-t-부틸-2,5-사이클로헥사디엔-1-온(1a)의 제조방법

염화메틸렌(70ml)중의 3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤즈알데하이드(6)(7.02g, 30mmol)의 용액에 트리에틸아민(8.36ml, 60mmol)을 적가하였다. 메탄설포닐 클로라이드(47ml, 60mmoL)를 가한 후, 혼합물을 5 시간동안 가열환류시켰다. 생성된 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조생성물(1a)(8.156g)을 생성시키고, 이를 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

NMR(CDCl₃)δppm; 1.28(9H, s), 1.32(9H, s), 6.81(1H, d, J=2.4Hz),7.42(1H, d, J=2.4Hz).

제조예 2

2,6-디-t-부틸-4-메톡시메틸렌-2,5-사이클로헥사디엔-1-온(1b)의 제조방법

무수 크실렌(60ml)에 화합물(6)(23.4g, 0.1mol), 에틸오르토포르메이트 (6Oml) 및 순수 메탄올(60ml)을 연속적으로 가하였다. 염화암모늄(2g)을 가한 후, 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시켰다. 생성된 반응 혼합물을 상압에서 농축하여 약 150ml의 용매를 증류하여 제거하였다. 무수 크실린(200ml)을 가하여 잔사를 실온으로 냉각시키고, 솜마개를 통해 여과하여 염화암모늄을 제거하였다. 여액을 4A분자체가 장착된 딘-스타크 장치에서 24 시간동안 가열환류시키고, 감압하에 농축하여 갈색 결정 잔사를 수득하였다. 잔사를 공업용 에테르와 리그로인의 혼합물로부터 재결정화하여 목적 화합물(1b)(20.32g 82%)를 수득하였다. 융점 137-139℃.

NMR (D₆-아세톤) δppm: 1.61(9H, s), 1.64(9H, s), 4.43(3H, s), 3.68(1H,d, J=2.2Hz), 7.76-7.82(2H, m).

제조예 3

2,6-디-t-부틸-4-에톡시메틸렌-2,5-사이클로헥사디엔-1-온(1Ic)의 제조방법

회합물(6)(23.4g. 0.1mol), 에틸 오르토포르메이트(60ml), 순수 메탄올 (60ml) 및 염화암모늄(2g)을 무수 크실렌(60ml)중에서 반응시키고, 생성된 반응 혼합물을 제조예 2 에 기술된 방법과 유사하게 처리하여 목적 화합물(1c)(22.01g, 84%)을 수득하였다. 융점 114-117℃.

NMR (D₆-아세톤) δppm: 1.61(9H, s), 1.64(9H, s), 1.75(3H, t, J=7.0Hz), 4.69(2H, q, J=7.0Hz), 3.68(1H, d, J=2.2Hz), 7.76-7.82(2H, m).

실시예 1

방법(A)에 의한 (E)-5-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질리덴)-2-에틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(3a)의 제조방법

디이소프로필아민(10.58ml, 73mmol)을 n 헥산중의 n-부틸리튬의 용액(1.68M, 39ml, 66mmol)에 20 분에 걸쳐 교반하고 빙냉시키면서 적가하고, 15 분동안 다시교반하여 리튬 디이소프로필아미드(이후에서는 LDA 로 지칭함)를 제조하였다. LDA 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF(60ml) 및 헥사메틸포스포르아미드(이후에서는 HMPA 라 지칭함)(12ml)와 혼합하였다. 생성된 용액에 -70 내지 -65℃ 에서 THF(30ml)중의 N-에틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(2a)(4.47g, 30mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물에 -70 내지 -65℃ 에서 THF(30ml)중의 상기 제조예 1 에서 제조한 조 4-클로로메틸렌-2,6-디-t-부틸-2,5-사이클로헥사디엔-1-온(1a)(30mmoL)의 용액을 적가하였다. -70℃ 에서 30 분동안, 이어서 실온에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 2N HCl(40ml)을 함유한 빙냉수에 붓고, 에틸아세테이트(350ml)(X2)로 추출하였다. 에틸아세테이트 용액을 물(50ml)(X3) 및 포화 염수(50ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔사(12.73g)를 톨루엔(150ml)에 용해시켰다. 이 용액에 p-툴루엔설폰산(p-TsOH)수화물(1.87g, 9.8mmol)을 가하고, 혼합물을 30 분동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 묽은 수용액(100ml)에 붓고, 에틸아세테이트(300ml)로 추출하였다. 유기 층을 물(150ml)로, 이어서 포화염수(150ml)로 세척한 후, 무수 광산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 톨루엔/에틸아세테이트(2:1)로 용출하면서 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피를 사용하여 정제하고, 디클로로메탄/디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 1.86g(17%)의 목적 화힙물(3a)를 수득하였다. 융점 135-137℃.

NMR (CDCl₃) δppm: 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 1.45(18H, s), 3.07-3.19(4H, m), 3.28(2H, q, J=7.2Hz), 5.50(1H, s), 7.24-7.26(3H, m).

원소분석 (C₂₀H₃₁NO₃S)

계산치: C, 65.71; H, 8.55; N, 3.83; S, 8.77

실측치: C, 65.65; H, 8.43; N, 3.85; S, 8.78.

실시예 2

방법(B) 및 (C)에 의한 화합물(3a)의 제조방법

(1) 방법(B)

디이소프로필아민(29.72ml, 0.21mmol)을 n-헥산중의 n-부틸리튬의 용액 (1.60M, 125ml, 0.2mol)에 20분에 걸쳐 교반하고 빙냉시키면서 적가하고, 15 분동안 다시 교반하여 LDA 용액을 제조하였다. LDA 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF(320ml)와 혼합하였다. 생성된 용액에 -70 내지 -65℃ 에서 THF(60ml)중의 N-에틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(2a)(29.84g, 0.2mmol)의 용액을 적가하였다. -70℃에서 30 분동안 교반한 후, 반응 혼합물에 70 내지 -65℃ 에서 THF(60ml)중의 상기 제조예 2 에서 제조한 2,6-디-t-부틸-4-메톡시메틸렌-2,5-사이클로헥사디엔-1-온(1b)(24.8g, 0.1mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃ 로 가온하고, 2.5시간동안 교반하고, 2N HCl(226ml)을 함유한 빙냉수에 붓고, 에틸아세테이트(500ml)(X2)로 추출하였다. 유기층을 물(200ml) 및 포화염수(200ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔사(48.77g)를 디클로로메탄/디이소프로괼 에테르로부터 재결정화하여 30.2g(83%)의 목적화합물(3a)을 수득하였다.

(2) 방법 (C)

본 방법에서는 LDA 대신에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(LiHMDS)를 사용함을 제외하고는 상기 방법 (B)에 기술된 절차와 거의 동일하게 사용하였다.

THF(50ml) 중의 화합물(2a)(7.625g, 51.1mmol)의 용액에 교반하고 얼음으로 냉각시키면서 LiHMDS의 용액(THF 중의 1.0M)(56.2ml, 56.2mmol)을 적가하고, 생성 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 교반하고 -55 내지 -48℃로 냉각하면서 THF(60ml)중의 상기 제조예 2 에서 제조한 화합물(1b)(6.35g, 25.5mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 약 1 시간동안에 걸쳐 실온으로 점점 가온시켰다. 반응이 완결된 후, 반응 생성물을 상기 (1)에 기술된 방법과 유사하게 처리하여 목적 화합물(3a) (5.0g, 54%)를 수득하였다.

실시예 3

방법 (D)에 의한 화합물(3a)의 제조방법

디이소프로필아민(7.43ml, 52.5mmol)을 20 분에 걸쳐 교반하고 빙냉시키면서 n-헥산중의 n-부틸리튬의 용액(1.60M, 31ml, 50mmol)에 적가하고, 15 분동안 다시 교반하여 LDA 용액을 제조하였다. LDA 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF(80ml)와 합하였다. 생성된 용액에 -70 내지 -65℃ 에서 THF(15ml)중의 화합물(2a)(7.46g, 50mmol)의 용액을 적가하고. -70℃에서 30 분동안 교반하였다. 반응 혼합물에 -70 내지 -65℃ 에서 THF(15ml)중의 상기 제조예 3 에서 제조한 2,6-디-t-부틸-4-에톡시메틸렌-2,5-사이클로헥사디엔-1-온(Ic) (6.56g 25mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -30℃ 로 가온하고, 4.0시간동안 교반하고, 1N HCl(130ml)을 함유한 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트(350ml)(X2)로 추출하였다. 유기 상을 물(100ml) 및 포화 염수(200ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔사(13.8g)를 디클로로메탄/디이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 6.01g(66%)의 목적 화합물(3a)을 수득하였다.

실시예 4

(E)-5-(3.5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질리덴)-2-메틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드 (3b)의 제조방법

디이소프로필아민(9.34ml, 72mmol)을 20 분에 걸쳐 교반하고 빙냉시키면서 n-헥산중의 n-부틸리튬의 용액(1.60M, 39ml, 66mmol)에 적가하고. 15 분동안 다시 교반하여 LDA 용액을 제조하였다. LDA 용액을 -78℃로 냉각시키고, THF(160ml)와 합하였다. 생성된 용액에 -70 내지 -65℃ 에서 THF(40ml)중의 N-메틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(2b)(8.96g, 60mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 -70℃에서, 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물에 -70 내지 -65℃ 에서 THF(40ml)중의 상기 제조예 2 에서 제조한 화합물(1b)(7.45g, 30mmol)의 용액을 적가하였다. -70℃ 에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1NHCl(170ml)을 함유한 빙냉수에 붓고, 에틸 아세테이트(300ml)(X2)로 추출하였다. 유기 층을 물(200ml) 및 포화 염수 (200ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔사(17.8g)를 톨루엔(350ml)에 용해시켰다. 이 용액에 p-툴루엔설폰산(p-TsOH) 수화물(3.70g, 19.5mmol)을 가하고, 혼합물을 30 분동안 125℃에서 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨의 포화 수용액(150ml)에 붓고, 에틸아세테이트(150ml)로 추출하였다. 유기 층을 탄산수소나트륨의 포화 수용액 (150ml), 물(100ml) 및 포화염수(100ml)로 세척한 후, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 감압하에 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄/디이소프로필 에테르로부터 재결정하여 7.31g (69%) 목적 화합물(3b)을 수득하였다. 융점 168-170℃.

NMR (CDCl₃) δppm: 1.45(18H, s), 2.76(3H, s), 3.07-3.16(2H, m), 3.20-3.32(2H, m), 5.51(1H, s), 7.23-7.29(3H, m).

원소분석(C₁₉H₂₉NO₃S)

계산치: C, 65.71; H, 8.55; N, 3.83; S, 8.77

실측치: C, 65.65; H, 8.43; N, 3.85; S, 8.78.

실시예 5

2-사이클로프로필-5-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질리덴)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(3c)의 제조방법

상기 실시예 2(1)에 기술된 방법에 따라, n-헥산중의 n-부틸리튬의 용액 (1.60M, 12.5ml, 20mmol) 및 디이소프로필아민 (2.97ml, 21mmol)의 용액으로부터 LDA 용액을 제조하고, THF(20ml)를 LDA 용액에 가하고. 생성된 혼합물을 THF(10ml)중의 N-사이클로프로필-1,2-이소티아졸리딘-1,1-비옥사이드(2c)(3.22g, 20mmol)와, 이어서 THF(10ml)중의 화합물(1b)(2.48g, 10mmol)의 용액과 반응시키고, 생성된 반응 혼합물을 상기 기술한 방법과 동일하게 처리하여 목적 화합물(3c)을 수득하였다. 수율, 2.57g(68%), 융점 202-204℃.

NMR (CDCl₃) δppm: 0.68-0.90(4H, m), 1.44(18H, s), 2.28-2.40(1H, m), 3.08(2H, dt, J=2.6, 6.7Hz), 3.36(2H, t, J=6.7Hz), 5.51(1H, s), 7.20-7.25(3H, m).

원소분석(C₂₁H₃₁NO₃S)

계산치: C, 66.81; H, 8.28; N, 3.71; S, 8.49

실측치: C, 66.76; H, 8.03; N, 3.72; S, 8.41.

실시예 6

5-(3,5-디 t-부틸-4-하이드록시벤질리덴)-2-메톡시-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(3d)의 제조방법

상기 실시예 2(1)에 기술된 방법에 따라, n-헥산중의 n-부틸리튬의 용액 (1.60M, 12.5ml, 20mmol) 및 디이소프로필아민 (2.97ml, 21mmol)의 용액으로부터 LDA 용액을 제조하고, THF(20ml)를 LDA 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 THF(10ml)중의 N-메톡시-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(2d)(2.48g, 20mmol)와, 이어서 THF(10ml)중의 화합물(1b)(2.48g, 10mmol)의 용액과 반응시키고, 생성된 반응혼합물을 상기 기술한 방법과 동일하게 처리하여 목적 화합물(3d)을 수득하였다.

수율, 2.46g(67%); 융점 166-168℃.

NMR (CDCl₃) δppm: 1.45(18H, s), 3.11(2H, dt, J=2.8, 7.0Hz), 3.66(2H, t, J=7Hz), 3.81(3H, s), 5.55(1H, s), 7.25-7.35(3H, m).

원소분석(C₁₉H₂₉NO₄S)

계산치: C, 62.10; H, 7.95; N, 3.81; S, 8.72

실측치: C, 61.90; H, 7.88; N, 3.91; S, 8.67.

실시예 7

(E)-5-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질리덴)-2-페닐-1,2-이소티아졸리단-1,1-디옥사이드(3e)의 제조방법

상기 실시예 2(1)에 기술된 방법에 따라 n 헥산중의 n-부틸리튬의 용액 (1.60M, 12.5ml, 20mmol) 및 디이소프로필아민 (2.97ml, 21mmol)의 용액으로부터 LDA 용액을 제조하고, THF(20ml)를 LDA 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 THF(10ml)중의 N-페닐-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(2e)(3.95g, 20mmol)와, 이어서THF(10ml)중의 화합물(1b)(2.48g, 10mmol)의 용액과 반응시키고, 생성된 반응 혼합물을 상기 기술한 방법과 동일하게 처리하여 목적 화합물(3c)을 수득하였다. 수율, 2.27g(55%); 융점 195-196℃.

NMR (CDCl₃) δppm: 1.47(18H, s), 3.31(2H, d, t, 2=2.6, 6.6Hz), 3.80(2H, t, J=6.6Hz), 5.54(1H, s), 7.17-7.26(3H, m).

원소분석(C₂₄H₃₁NO₃S)

계산치: C, 69.70; H, 7.56; N, 3.19; S, 7.75

실측치: C. 69.68; H, 7.47; N, 3.32; S, 7.71.

실시예 8

(E)-4-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질리덴)-2-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-1,2-옥사진-3-온(3f)의 제조방법

상기 실시예 2(1)에 기술된 방법에 따라, THF(710ml)중의 LDA 의 용액을 n-헥산중의 n-부틸리튬의 용액(1.63M, 174ml, 283.6mmol) 및 디이소프로필아민 (37.8ml, 283.5mmol)으로부터 제조하고, THF(200ml)중의 화합물(1b)(31.1g, 270mmol) 및 THF(300ml)중의 화합물(4a)(26.8g, 108mmol)의 용액을 교반하고 -50 내지 -55℃ 에서 냉각시키면서 연속적으로 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 약 1.5 시간에 걸쳐 실온으로 점차적으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 염화암모늄의 포화 수용액(1.2ℓ)으로 처리하고, 에틸아세테이트(1.2ℓ)로 추출하였다. 에틸아세테이트 추출액을 물(1ℓ)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고. 감압하에 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피 하였다. 목적 화합물 (3f)은 문헌[Drugs of the Future 17(1); 12-14(1992)]에 공지된 화합물이며, n-헥산/에틸 아세테이트(5:1)로 용출시킨 분획물로부터 수득하였다. 수율: 15.19g(42%); 융점: 174-176℃.

IR (KBR) ㎝^-1: 3223, 1642, 1574, 1437, 1194.

NMR (CDCl₃) δppm: 1.45(18H, s, 2 ×^tBu), 3.04(2H, dt, J=2.2, 6.OHz, CH2), 3.35(3H, s, CH3), 4.20(2H, t, J=6.0Hz, CH2), 5.45(1H, s, OH), 7.32(2H, s, 2∼ArH), 7.76(1H, t, J=2.2Hz, CH).

원소분석(C₂₀H₂₉NO₃)

계산치: C, 72.47; H, 8.82, N, 4.23

실측치: C, 72.43; H, 8.86; N, 4.29.

실시예 9

(E)-6-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질리덴)-2-메틸-4,5-디하이드로-6H-1,3,2-티아옥사진-1,1-디옥사이드(3g)의 제조방법

상기 실시예 2(1)에 기술된 방법에 따라, n-헥산중의 n-부틸리튬의 용액 (1.60M, 2.5ml, 20mmol) 및 디이소프로필아민 (2.97ml, 21mmol)으로 부터 제조한 LDA 의 용액에 THF(20ml)를 가하고, 생성용액을 THF(10ml)중의 화합물(4b)(3.03g, 20mmol) 및 THF(10ml)중의 화합물(1b)(2.48g, 10mmol)의 용액과 연속적으로 반응시켰다. 생성된 반응 혼합물을 상기와 유사한 방법으로 처리하여 목적 화합물(3g)을 수득하였다. 수율: 2.31g(63%), 융점: 215-216.5℃.

NMR (CDCl₃) δppm: 1.44(18H, s, 2 ×Bu^t), 3.00(3H, s, CH3), 3.26-3.32 (2H, m, CH2), 4.12-4.17(2H, m, CH2), 5.49(1H, s, OH), 7.15(2H, s, Ar-H),7.55(1H, broad, CH).

원소분석(C₁₉H₂₉NO₄S)

계산치: C, 62.10; H, 7.95; N, 3.81; S, 8.72

실측치: C, 62.03; H, 7.91; N, 3.92; S, 8.51.

실시예 10

(E)-5-(3,4-디-t-부틸-4-하이드록시벤질리덴)-2-(4-메톡시벤질)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(3h)의 제조방법.

상기 실시예 2(1)에 기술된 방법에 따라, n-헥산중의 n-부틸 리튬의 용액 (1.60M, 81ml, 0.130mol) 및 디이소프로필아민 (18.5ml, 0.132mol)으로 부터 제조한 LDA 의 용액에 THF(80ml) 가하고. 생성용액을 THF(120ml)중의 화합물(2f) (28.98g, 0.120mol) 및 THF(120ml)중의 화합물(1b)(15g, 60mmol)의 용액과 연속적으로 반응시켰다. 생성된 반응 혼합물을 상기와 유사한 방법으로 처리하여 목적 화합물(3h)을 수득하였다. 수율: 25.55g(93%), 융점: 189-192℃.

NMR (CDCI₃) δppm: 1.44(18H, s, 2 ×Bu^t), 3.03-3.18(4H, m, 2 ×CH₂), 3.81(3H, s, OMe), 4.16(2H, s, CH2), 5.50(1H, s, OH), 6.88(2H, d, J=8.8Hz, 2 ×Ar-H), 7.24-7.27(5H, m, 4 ×Ar-H+CH).

원소분석(C₂₆H₃₅NO₄S)

계산치: C, 68.24; H, 7.71; N, 3.06; S, 7.01

실측치: C, 68.08, H, 7.70; N, 3.08; S, 6.96.

상기 언급된 바와같이, 본 발명은 비-스테로이드성 염증 치료제와 같은 약학적으로 유용한 화합물을 비롯한 일반식(Ⅲ)의 벤질리덴 유도체를 고수율로 효과적으로 입체선택적으로 제조하는 방법을 제공하고, 그리하여 그의 산업적 제조방법이 이용가능하며, 의약품의 연구 및 개발을 향상시키는데 기여한다.

Claims

염기의 존재하에 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 방법:

상기식에서,

R¹및 R²는 각각 독립적으로 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₈알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₆알콕시 또는 할로겐이고;

Y 는 SO₂, SO 또는 CO 이고;

-A- 는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 5 이하의 선형 알킬렌이고;

-B- 는 -CH₂- 또는 -O- 이거나; 또는

-A- 와 -B- 는 함께 치환되거나 치환되지 않은 페닐렌 또는 치환되거나 치환되지 않은 탄소수 2 내지 5의 선형 알케닐렌을 형성할 수도 있고;

R 은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₈알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₆알콕시, 하이드록시, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₈알킬, 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 나프틸에 의해 지환된 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₆알콕시, 황, 질소 및 산소로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 사이클 환 또는 N-보호그룹이고;

X 는 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₆알콕시 또는 할로겐이다.
제 1 항에 있어서,

X 가 직쇄 또는 분지쇄 C₁-C₆알콕시인 방법.
제 2 항에 있어서,

X 가 메톡시인 방법.
제 1 항에 있어서,

Y 가 SO₂인 방법.
제 1 항에 있어서,

염기가 유기리튬 화합물인 방법.
제 5 항에 있어서,

염기가 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드인 방법.