BRPI0712381A2 - compostos de pirazolo[1,5-a]piridina substituìda e seus métodos de uso - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS PIRIDìNICOS [1,5-a]PIRAZOLO SUBSTITUìDOS E SEUS MéTODOS DE UTILIZAçãO. A presente inveção é direcionada a piridinas [1,5-a]pirazolo substituídas e métodos relacionados para sua síntese e uso.

Description

COMPOSTOS PIRIDÍNICOS [1,5-α]PIRAZOLO SUBSTITUÍDOS E SEUS

MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO

REFERÊNCIA CRUZADA A APLICAÇÕES RELACIONADAS

Este pedido reivindica o benefício da prioridade do pedido provisório dos Estados Unidos No. 60/811.604, depositado em 6 de junho de 2006, o conteúdo do mesmo é, por meio deste, explicitamente incorporado aqui por referência na sua totalidade.

Campo

A presente invenção refere-se geralmente aos compostos piridínicos [1,5-α]pirazolo substituídos e composições dos mesmos, assim como métodos de preparo e uso de tais compostos, entre outros.

Antecedentes

Ibudilast (3-isobutiril-2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina) é um fármaco de molécula pequena que vem sendo utilizado há vários anos no Japão e na Coréia para o tratamento de asma brônquica assim como para o tratamento de doenças cerebrovasculares como tonturas pós-derrame. Ele é vendido nesses países com o nome comercial, Ketas®. Indicações para a comercialização do ibudilast no Japão incluem seu uso como vasodilatador, para o tratamento de alergia, regeneração tecidual dos olhos, doenças oftalmológicas, e o tratamento de doenças alérgicas oftalmológicas (Thompson Current Drugs Reports. Seu uso no tratamento tanto de infarto cerebral crônico (Clinicai Trials.gov) quanto da esclerose múltipla (News.Medicai.Net; Pharmaceutical News, 2 de agosto de 2005) vem sendo explorado atualmente em ensaios clínicos separados, em curso. Os mecanismos de ação do ibudilast vem sendo explorados extensamente. Seu papel como um inibidor não seletivo do nucleotídeo cílico fosfodiesterase (PDE) foi descrito (Fujimoto, T., et al, J. of Neuroimmunology, 95(1999) 35-92). Adicionalmente, o ibudilast tem sido relatado por atuar como um antagonista de LTD4, um antiinflamatório, um antagonista de PAF, e um agente vasodilatador (Thompson Current Drugs Reports). Pensa-se também que o ibudilast exerce um papel neuroprotetor no sistema nervoso central de mamíferos, provavelmente através da supressão da ativação de células da glia (Mizuno et al. (2004) Neuropharmacology 46:401-411). Novas aplicações para o ibudilast continuam as ser exploradas.

Um análogo do ibudilast, KC-764 (2-metil-3-(1,4,5,6-tetrahidronicotinoil)pirazolo(1,5-a)piridina, desenvolvido por Kyorin Pharmaceutical Co., foi relatado como possuidor de atividades anti-plaquetária e anti-trombótica (Momo, Κ. , et al. , Arzneimittelforschung, 1992, janeiro 42 (1), 32-9) . 0 KC-764 possui uma estrutura química que difere do ibudilast nos substituintes das posições 2 e 3 do anel. Interessantemente, seu uso terapêutico relatado, principalmente como um agente antiplaquetário, difere significativamente do composto original, ibudilast.

Os requerentes descobriram que certos compostos pertencentes à família da piridina [1,5-a]pirazolo substituída são úteis no tratamento de doenças tais como a dor neuropática. Adicionalmente, tais compostos são úteis para tratar uma ou mais das seguintes: doenças inflamatórias, neuropatia induzida por retirada de opiáceos e taxol, assim como para terapia antiviral, entre outras. As deficiências das atuais abordagens terapêuticas em cada uma dessas áreas são bem conhecidas. Acredita-se que os compostos aqui descritos forneçam uma ou mais vantagens sobre terapias já existentes.

Sumário

A presente invenção é geralmente direcionada aos compostos piridínicos [1,5-a]pirazolo substituídos. Os compostos da invenção são particularmente úteis no tratamento de doenças tais como dor neuropática e enxaqueca, entre outras.

Em um aspecto, são fornecidos aqui compostos piridínicos [1,5-a]pirazolo 2,3,6-substituídos, que tem a seguinte estrutura:

<formula>formula see original document page 4</formula>

Os compostos da invenção possuem um ou mais substituintes conforme descrito em melhores detalhes abaixo, em uma ou mais das posições 2, 3 e 6 do anel. Isto é, um composto da invenção pode possuir um único substituinte na posição 2, um único substituinte na posição 3, ou um único substituinte na posição 6. Alternativamente, um composto da invenção pode ser 2,3-disubstituído, 2,6-disubstituído, ou 3,6-disubstituído. Além disso, um composto da invenção pode ser 2,3,6-trisubstituído.

Em uma modalidade particular, um composto de acordo com a estrutura I é duplamente substituído nas posições 2 e 3 do anel.

Referindo-se a estrutura I acima, cada um R2, R3 e R6 corresponde geralmente ao seguinte, onde:

R2 é independente H ou um radical orgânico selecionado do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, hidróxi, sulfidril, alcóxi, alcóxi substituído, arilóxi, arilóxi substituído, carbamoiloxi, tioalquil, tioalquil substituído, carbamoiltio, tioaril, tioaril substituído, amino e carbamoilamino;

R3 é independente H ou um radical orgânico selecionado do grupo constituído por alquil, alquil substituído, aril, alquenil, alquenil substituído, alquinil e alquinil substituído; e

R6 é independente H ou um radical orgânico selecionado do grupo constituído por hidróxi, sulfidril, alcóxi, arilóxi, tioalquil, tioaril, amino, halogêneo, alquil, alquenil, alquinil, aril, ciano, carboxil, e carboxiamido. Metades ilustrativas de carboxiamido incluem tanto as metades de amido lineares, bem como lactamas, morfolinamidas, tetrahidroquinolinamidas,

tetrahidroisoquinolinamidas, cumarinamidas, e semelhantes.

Preferivelmente, um composto piridínico[1,5-a]pirazolo substituío da invenção correspondente a estrutura I acima é um que quando R2 é isopropil e R3 é 2-metilpropan-l-ona, então R6 não é H (isto é, é um radical orgânico outro que não hidrogênio) .

Em uma modalidade da invenção, R2 é um alquil inferior, alquil inferior substituído, amino, aril, ou aril substituído.

Ainda em outra modalidade, R2 é fenil ou fenil substituído.

Em uma modalidade preferencial, R2 é alquil inferior ou alquil inferior mono-substituído.

Em uma modalidade patrticular, R2 é isopropil ou 2-hidroxipropan-2 -il.

Ainda em outra modalidade, R2 é fenil ou fenil mono-substituído.

Ainda em outra modalidade, R2 é um anel fenil que possui um único substituinte halogênio ou alcóxi. Os substituintes R2 preferenciais incluem grupos fenil 4-halo como 4-fluorofenil, 4-clorofenil, e 4-iodofenil, assim como substituintes 4-alcóxi fenil.

Em outra modalidade, R6 é H e R2 isopropil.

Ainda em outra modalidade, R3 tem a estrutura:

<formula>formula see original document page 6</formula>

onde representa o sistema do anel piridínico[1,5 - a]pirazolo, e o átomo de carbono mostrado na estrutura II acima está ligado covalentemente ao carbono 3 do anel, e C pode ser saturado ou insaturado.

Quando C na estrutura II for saturado, XeY são cada um, independentemente, selecionados do grupo que consiste em -H ou um radical orgânico selecionado do grupo composto 30 por hidroxil, amino, alcóxi, ciano, halo, sulfidril, tioalquil, alquil inferior, e alquil inferior substituído.

Em uma modalidade da estrutura II, quando C (referindo-se a estrutura II acima) está insaturado, X e Y,quando colocados juntos, formam uma ligação dupla ligada a um grupo funcional, Z, selecionado de O, Se N-Ril, onde Rn é selecionado entre -OH, -O-C(O)-NRi2Ri3, -O-C(O)-Rx4, e CR15R16,, e R12, R13, R14 e R15 são independentemente selecionados a partir de -H, alquil inferior, e aril. Deste modo, quando C é insaturado, XeY, quando colocados juntos com o átomo de carbono, podem formar uma ou mais das seguintes moléculas: -C=O, -C=S, -C=N-OH, -C=N-O-C(O)-NRi2Ri3, -C=N-O-C(O)-R14, -C=CR15R16, entre outras. Em uma modalidade preferencial, Rx2 e R13 são ambos hidrogênio.

Com relação à estrutura II acima, R10 é independente H ou um radical orgânico selecionado de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído e éster. Em uma modalidade preferencial, R10 é alquil inferior ou alquil inferior substituído. Grupos alquil inferiores de exemplo incluem isopropil e 2-hidoxiisopropil, entre outros. Em outra modalidade, R10 é um éster, por exemplo, um éster de alquil inferior.

Alternativamente, quando C é insaturado, X e Y, quando colocados juntos, formam uma ligação dupla com C que, quando juntos com R10, pode formar parte de um heterociclo aromático. Por exemplo, C, junto com X, Ye R10 pode formar parte de um anel piridínico, um anel pirazol, e um anel pirimidínico, um imidazol, a lH-imidazol-2-(3H)-tiona, um tiazol, um tiazol-2(5H)-imina, e semelhantes, incluindo versões substituídas dos mesmos. Por exemplo, em uma modalidade, R3 corresponde à estrutura II acima, onde C é insaturado, e C, quando juntos com X, Y, e Rio, forma um substituinte 3-piridin-4 - il, enquanto R2 é isopropil.

Ainda em outra modalidade, R3 corresponde a estrutura II acima, onde C é insaturado, e C, quando juntos com X, Y, e R10, forma um anel pirimidínico substituído, tendo um substituinte na posição 2 do anel pirimidínico, enquanto R2 é isopropil. Em uma modalidade sua particular, o substituinte na posição 2 no anel pirimidínico é um grupo isopopilamino. Preferencialmente, o anel pirimidínico está ligado ao núcleo do anel pirazolo[1,5-a] na posição 4.

Ainda em outra modalidade, R3 corresponde a estrutura II acima, onde C é insaturado, e C, quando junto com X, Y, e R10, forma um 1H-imidazol-2-(3H)-tiona, enquanto R2 é isopropil.

Em uma modalidade alternativa, R3 corresponde a estrutura II acima, onde C é insaturado, e C, quando junto com X, Y, e Rio, forma a tiazol-2 (5H) -imina, enquanto R2 é isopropil.

Em ainda outra modalidade, um composto da invenção pirimidina[1,5-a]pirazolo substituído possui a seguinte estrutura generalizada:

<formula>formula see original document page 8</formula> onde Z é O, N-OH, ou N-O-C(O)NH2; W é alquil inferior ou amino; e V é alquil inferior ou fenil substituído. Em uma modalidade, V é fenil mono-substituído , onde os substituintes podem ser orto, meta ou para. Em uma modalidade particular quando V é fenil mono-substituído, os substituintes são para, para um outro.

Em uma modalidade particular da estrutura III, W é -CH3 ou -NH2, e V é isopropil ou 4 - f luorof enil.

Em uma modalidade preferencial da estrutura III, Z é O, W é -NH2, e V é isopropil.

Ainda em outra modalidade preferencial da estrutura III, Z é N-O-C(O)NH2, W é metil, e V é isopropil.

Em mais uma modalidade preferencial da estrutura III, Z é N-OH, W é metil, e V é 4-fluorofenil.

Ainda em outra modalidade, R6 é -H ou um radical orgânico selecionado do grupo composto por hidroxi, alcóxi inferior , alquil inferior, e alquil inferior substituído. Grupos alquil inferios de exemplo incluem halometil, dihalometil, e trihalometil, entre outros.

Ainda em outra modalidade, é fornecido um composto com a estrutura mostrada abaixo:

<formula>formula see original document page 9</formula>

onde R3 é selecionado a partir de: <formula>formula see original document page 10</formula>

Compostos preferenciais piridina[1,5-α]pirazolo

substituídos da invenção incluem compostos que correspondem as seguintes designações aqui usadas: 1001, 1002, 1003, 1004, 1005, 1006, 1007, 1008, 1009, 1012, 1013, 1014, 1015, 1016, 1017, 1018, 1019, 1020, 1021, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1032, 1033, 1103, 1137, 1085 e 1087.

Em uma modalidade preferencial, referindo-se a estrutura I acima, R3 é selecionado a partir de alquil, alquil substituído, alcanoil (também referido como acil), e alcanoil substituído.

Ainda em outra modalidade, R3 é selecionado entre alquil inferior, alcanoil inferior, e alcanoil substituído.

As moléculas de R3 patemperatura ambienteicularmente preferidas incluem (i) alcanois substituídos com um ou mais substituintes polares como hidróxi, alcóxi, amino, e ciano, e (ii) alquil oximas. Exemplos de moléculas R3 incluem 2- aminoetanona, 2-amino-propan-l-ona, 2-metilpropan-l-ona oxima, e 2-metilpropan-l-ona-O-carbamoil oxima.

Em uma modalidade particularmente preferida, R2 é isopropil, R3 é selecionado de 2-aminoetanona, 2-amino-propan-1-ona, 2-metilpropan-l-ona oxima, e 2-metilpropan-l-ona-O-carbamoil oxima, e R6 é H.

Compostos ilustrativos de acordo com a invenção são fornecidos na tabela 1, assim como nos exemplos que acompanham. Isto é, uma modalidade particular da invenção inclui compostos de acordo com a estrutura I acima, onde cada um dos R2, R3 e R6 é selecionado a partir das estruturas fornecidas na tabela 1.

Ainda em outra modalidade, compostos particulares da invenção incluem aqueles em que cada R2, R3 e R6 possui a estrutura individual fornecida na tabela 1, para cada um dos respectivos compostos piridina [1,5-a] pirazolo substituídos nela fornecida.

Ainda em outra modalidade, um composto substituído do piridina [1,5-a]pirazolo é selecionado dos compostos 1013 (2-amino-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina-3-il)propan-1-ona), 1014 (1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina-3-il) -2 - me t ilpropan-1-ona-O-carbamoi1 oxima), 1019 (l-(2-(4-fluorofeniDpirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) -2-metilpropan-l-ona oxima), 1103 (2-isopropil-3-piridin-4-il-pirazolo [1,5-a]piridina), 1137 (isopropil-[4 -(2-isopropilpirazolo [1, 5 -a]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina, 1085 (4-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-lH-imidazol-2(3H)-tiona) , e 1087 (4-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)tiazol-2(5H)-imina).

A presente invenção também engloba formas farmacêuticas aceitáveis de sais e pro-drogas dos compostos precedentes.

A presente invenção prevê ainda uma composição farmacêutica compreendendo compostos pirazolo[1,5-a]piridina 2, 3 e 6 substituídos, como descritos acima. Tais composições podem incluir opcionalmente um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis.

Ainda em outro aspecto, neste documento é fornecido um método para preparar um composto piridina[1,5-a]pirazolo 2, 3 substituído. O método inclui a etapa 2 da acilação de um piridina [1,5-a]pirazolo 2-substituído em condições efetivas de fornecer um composto pirazolo[1,5-a]piridina compreendendo um grupo acil na posição 3 do anel ("2-substituído, 3-alcanoil pirazolo[1,5-a]piridina"). O reagente, um piridina [1,5-a]pirazolo 2-substituído, normalmente possui uma metade na posição 2 do anel selecionada a partir de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, hidróxi, sulfidril, alcóxi, alcóxi substituído, ariloxi, ariloxi substituído, alcanoil, carbamoiloxi, tioalquil,tioalquil substituído, carbamoiltio, tioaril, tioaril substituído, amino, halo, e carbamoilamino. Substituintes da posição 2 preferidos incluem alquil inferior, alquil inferior substituído, aril, aril substituído, alcóxi, halo e alcanoil. Substituintes da posição 2 particularmente preferidos incluem metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, sec-butil, fenil, halofenil e metoxifenil.

No método acima, o 2-substituído, 3-alcanoil pirazolo[1,5-a]piridina é posteriormente opcionalmente transformado em um ou mais compostos piridina [1,5-a]pirazolo2,3-substituídos desejados. Por exemplo, a funcionalidade da cetona resultante pode ser reduzida a um álcool, ou mesmo em um grupo alquil, por exemplo, usando a redução de Clemmensen. Alternativamente, o grupo ceto pode ser convertido a um oxima ou a uma imina ou hidrazona. Em mais uma abordagem, o 3-alcanoil pirazolo[1,5-a]piridina pode ser preparado para conter um grupo de saída, por exemplo, um grupo halo ou outro funcionalmente adequado, para permitir ainda mais transformações. Em uma abordagem preferencial, uma α-halo cetona é preparada a partir da reação de acilação.

Em uma modalidade particular do método, a reação de acilação é uma acilação de Friedel Crafts.

Ainda em outra modalidade, a reação de acilação compreende a reação de uma piridina[1,5-a]pirazolo 2-substituída com um α-halo alcanoil cloreto para fornecer um 3-(α-haloalcanoil)pirazolo[1,5-a]piridina 2-substituído . Ainda em mais uma modalidade, o 3- (a- haloalcanoil)pirazolo[1,5-a]piridina 2-substituído é, então, reagido com um reagente nucleofílico adequado para substituir o grupo α-halo com uma nova funcionalidade, por exemplo, um grupo amino, um grupo nitrila, um grupo hidroxil, ou semelhantes.

Ainda em outro aspecto, os compostos da invenção são úteis no tratamento de dor neuropática, como evidenciado pelos resultados utilizando modelos-padrão de dor neuropática. Os compostos da invenção foram visualizados como eficazes na atenuação significativa da alodinia mecânica. Assim, também é fornecido aqui um método para o tratamento de um sujeito mamífero experimentando dor neuropática pela administração, ao mesmo, de uma quantidade terapêutica eficaz de um composto piridina [1,5-cOpirazolo substituído, como aqui descrito. Como resultado 5 desta administração, o sujeito experimenta alívio (isto é, atenuação ou redução, eliminação ou inversão) da dor neuropática.

Sujeitos mamíferos para o tratamento incluem aqueles que sofrem de neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética, e dor neuropática associada a uma condição selecionada do grupo composto por enxaqueca, herpes, HIV, lesão traumática do nervo, acidente vascular cerebral, pós-isquemia, fibromialgia, distrofia simpática reflexa, Síndrome de dor regional complexa, e dor neuropática induzida pela quimioterapia contra o câncer (por exemplo, neuropatia induzida por taxol).

Em uma modalidade preferida do método de tratamento, a administração é por um tempo suficiente para resultar na atenuação ou ou eliminação da dor neuropática. Em outra modalidade do método, um composto piridina [1,5-a]pirazolo substituído como descrito acima é administrado em combinação com pelo menos um outro agente eficaz para o tratamento de dor neuropática. Tais agentes incluem gabapentina, memantina, pregabalina, morfina e opiáceos afins, canabinóides, tramadol, lamotrigina, carbamazepina, duloxetina, milnacipran, e antidepressivos tricíclicos, entre outros.

Ainda em outro aspecto, os compostos da invenção são inibidores de fosfodiesterase.

Além disso, ainda em outro aspecto, os compostos da invenção são particularmente eficazes na inibição da liberação de citocinas utilizando um ensaio padrão in-vitro de células mononucleares de sangue periférico. Mais especificamente, os compostos da invenção são eficazes na inibição da produção de TNF-a e IL-Ιβ. Assim, aqui também é fornecido um método para o tratamento de inflamação pela administração, a um sujeito que sofre de uma doença inflamatória, de uma quantidade terapêutica eficaz de um composto piridina [1,5-a]pirazolo substituído, da invenção.

Ainda em outro aspecto, é fornecido neste documento um método para o tratamento da retirada de opióides ou a dependência de opióides administrando, a um sujeito que sofre dos mesmos, uma quantidade terapêutica eficaz de um composto piridínico[1,5-a]pirazolo substituído,da invenção.

Ainda em outro aspecto, são fornecidos neste documento métodos para (i) atenuar ou abolir a "recompensa" mediada pela dopamina associada às ânsias aditivas, assim como (ii) atenuar sintomas da síndrome de retirada após a interrupção do uso de drogas ou comportamento compulsivo.

Especificamente, é fornecido aqui um método de supressão da liberação de dopamina nos núcleos accumbens de um sujeito com a administração, para o mesmo, de uma quantidade eficaz de um composto piridínico[1,5-a]pirazolo da invenção.

Em determinadas modalidades, o sujeito tem um adicional. Em determinadas modalidades, o adicional é a adição de uma droga, por exemplo, um opiáceo, cocaína, anfetamina, metanfetamina, canabinóide, álcool, ou adição de nicotina. Em outras modalidades, a adição é uma adição comportamental, por exemplo, uma alimentação, bebida, tabagismo, compras, jogos, sexo, ou uso adicional de computador.

Cada uma das características descritas da invenção tem o propósito de aplicar-se igualmente a cada uma e a todas as modalidades como aqui descritas, salvo quando indicado o contrário.

Objetos adicionais, vantagens e características da invenção serão definidos na descrição que segue e, em parte, se tornarão aparentes para aqueles habilitados na arte ao lerem o que vem a seguir, ou podem ser aprendidos pela prática da invenção.

Breve descrição das figuras

A fig.l é um gráfico que demonstra os resultados de um composto ilustrativo da invenção em um modelo crônico de lesão constritiva em um rato para avaliar a eficácia no tratamento da dor neuropática, como descrito com detalhes no exemplo 72. O modelo empregado mede a alodinia mecânica pela resposta aos filamentos de von Frey. O gráfico mostra o ponto inicial de retirada da pata de 50% (em gramas) para ratos veículo administrados ou composto 1014 intraperitonal em duas doses diferentes em diversos momentos após a administração; e

A fig.2 é um gráfico similar que demonstra os resultados de um composto ilustrativo da invenção em um modelo crônico de lesão constritiva em um rato para avaliar a eficácia no tratamento da dor neuropática como descrito com detalhes no exemplo 72. O modelo empregado mede a alodinia mecânica pela resposta aos filamentos de von Frey. O gráfico mostra o ponto inicial de retirada da pata em gramas em ratos veículo administrados ou composto 1013 intraperitonial em três diferentes doses (lOmg/kg; 20mg/kg; e 4 0mg/kg) em diversos momentos após a administração.

Descrição detalhada

A prática da presente invenção irá empregar, salvo indicação contrária, métodos convencionais de química, bioquímica, e farmacologia, dentro da habilidade da arte. Tais técnicas são explicadas inteiramente na literatura. Ver, por exemplo, A. L. Lehninger, Bioehemistry

(Wotemperatura ambienteh Publishers, Inc., current addition); Morrison and Boyd, Organic Chemistry (Allin and Bacon, Inc., current addition); Remington: The Science and Practice of Pharmacy, A. Gennaro, Ed. , 20aed. ; Goodman & Gilman The Pharmacological Basis of Therapeuties, J.

Griffith Hardman, L. L. Limbird, A. Gilman, 10aed.

Todas as publicações, patentes e pedidos de patente citados neste documento, seja acima ou abaixo, são incorporados por referência, na sua totalidade.

Definições

Antes de descrever a presente invenção com detalhes, deve-se entender que essa invenção não se limita a modalidades particulares, como tal pode variar, como será evidente a partir do acompanhamento da descrição, exemplos, e figuras.

Deve ser notado que, como usada nesta especificação e nas reivindicações pretendidas, as formas singulares "a", "um", e "o" incluem os plurais referentes, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Deste modo, por exemplo, referindo-se "uma droga" inclui uma única droga, bem como duas ou mais da mesma ou droga diferente, referindo-se a "um excipiente opcional", refere-se a um único excipiente opcional, bem como a dois ou mais do mesmo ou excipiente opcional diferente, e semelhantes.

Em descrever e reivindicar a presente invenção, a terminologia a seguir será usada de acordo com as definições descritas abaixo. As definições a seguir destinam-se a ser aplicadas independente se um termo é utilizado por si só ou em combinação com outro termo. Isto é, a definição de "alquil" se aplica a "alquil" assim como as porções "alquil" de "alcóxi", "alquilamino", etc.

"Alquil" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonatos, normalmente variando de 1 a 20 átomos no tamanho. Essas cadeias de hidrocarbonato são preferencialmente mas não necessariamente saturadas e podem ser ramificadas ou de cadeia reta, embora normalmente prefira-se cadeia reta. Grupos alquil de exemplo incluem metil, etil, propil, isopropil, butil, pentil, 1-metilbutil, 1-etilpropil, 3-metilpentil, e semelhantes. Como aqui utilizados, "alquil" inclui cicloalquil quando referidos três ou mais átomos de carbono.

"Inferior" em referência a um grupo funcional particular significa um grupo que tem de 1-6 átomos de carbono.

Por exemplo, "alquil inferior" refere-se a um grupo alquil que contem 1 a 6 átomos de carbono, e pode ser de cadeia simples ou ramificada, como exemplificado pelo metil, etil, propil, isopropil,, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, n-butil, i-butil, sec-butil, t-butil, e semelhantes.

"Cicloalquil" refere-se a uma cadeia de hidrocarbonato cíclico saturada ou insaturada, incluindo compostos ligados, fundidos, ou espiro cíclico, preferencialmente composto por cerca de 3 a 12 átomos de carbono, sendo melhor por cerca de 3 a 8.

termo "alquileno" inclui cadeias alquileno simples ou ramificadas tais como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, e semelhantes.

"Substituintes não-interferentes" são os grupos que, quando presentes em uma molécula, são tipicamente nãoreativos com outros grupos funcionais contidos nesta molécula.

O termo "subtituído" como, por exemplo, "alquil substituído" ou "aril substituído" refere-se a uma parte (por exemplo, um grupo alquil ou um grupo aril) substituída com um ou mais substituintes não-interferentes, tais como, mas não limitados a: C3-C8 cicloalquil (por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, e semelhantes) , halogênios (por exemplo, flúor, cloro, bromo, e iodo), ciano, oxo, acil, éster, sulfidril, amino, tioalquil, carbonil, carboxil, carboxiamido, alcóxi, alquil inferior, aril, aril substituído, fenil, fenil substituído, amidas cíclicas (por exemplo,ciclopentamida, ciclohexamida, etc., morfolinamida,tetrahidroquinolinamida, tetrahidroisoquinolinamida, cumarinamidas, e semelhantes) .

Para substituições em um anel fenil, os substituintes podem estar em qualquer orientação (por exemplo, orto, meta ou para).

"Alcóxi" refere-se a um grupo -O-R, onde R é alquil ou alquil substituído, preferencialmente alquil C1-C20 (por exemplo, metóxi, etóxi, propóxi, isoprpóxi, etc), preferencialmente C1-C7.

Como aqui usado, "alquenil" refere-se a um grupo de hidrocarbonatos ramificados ou não-ramifiçados de 1 a 15 átomos de comprimento, contendo pelo menos uma ligação dupla, tais como etenil, n-propenil, isopropenil, n-butenil, isobutenil, octenil, decenil, tetradecenil, e semelhantes.

O termo "alquinil" como usado aqui refere-se a um grupo de hidrocarbonatos ramificados ou não ramificados de 2 a 15 átomos de comprimento, contendo pelo menos uma ligação tripla, etinil, n-propinil, isopropinil, n-butinil, isobutinil, octinil, decinil, e assim por diante.

"Aril" significa um ou mais anéis aromáticos, cada um de 5 ou 6 átomos de carbono. Aril inclui múltiplos anéis aril que podem ser fundidos, como em naftil ou não fundidos, como em bifenil. Anéis aril podem ainda ser fundidos ou não fundidos com um ou mais hidrocarbonatos cíclicos, heteroaril, ou anéis heterocíclicos. Como usado aqui, "aril" inclui heteroaril. Grupos aril preferenciais contem um ou dois anéis aromáticos.

"Heteroaril" é um grupo aril que contem de um a quatro heteroátomos, preferencialmente N, O, ou S, ou uma combinação destes. Anéis heteroaril podem ainda ser fundidos com um ou mais hidrocarbonatos cíclicos, heterocíclico, aril, ou anéis heteroaril. Exemplos de anéis heteroaril icluem piridina, piridazina, pirrole, pirazol, triazol, imidazol, oxazol, isoxazole, thiazole, isothiazole,tetrahiquinolina, tetrahiquinolinamida,tetrahidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolinamida, cumarin, cumarinamida, e semelhantes. "Heterociclo" ou "heterocíclico" significa um ou mais anéis de 5-12 átomos, preferencialmente 5-7 átomos, com ou sem insaturação ou característica aromática e tendo pelo menos um átomo do anel que não seja um carbono.

Heteroátomos preferidos incluem o enxofre, o oxigênio, e o nitrogênio. wHeteroaril substituído" é o heteroaril que tem um ou mais grupos não-interferente como substituinte.

"Heterociclo substituído" é um heterociclo que tem uma ou mais cadeias laterais formadas de substituinte não-interf erente .

"Amino" como usado aqui, engloba ambos compostos amino mono-substituído e amino di-sustituído. Por exemplo, amino refere-se a parte, -NraRb, onde Ra e Rb são cada um independente -H, alquil, aril, ou alquilaril.

Derivados carbamoil, como aqui referidos, por exemplo, carbamoiloxi, carbamoxitio, e carbamoilamino, abrangem as partes de carbamoil onde o grupo amino aí compreendido pode ser não substituído, mono-substituído ou di-substituído como determinado na definição do grupo amino acima.

O termo "reativo" ou "ativado" quando utilizado em conjunto com um grupo funcional particular, refere-se a um grupo funcional que reage prontamente com um eletrófilo ou um nucleófilo, tipicamente presentes em outra molécula, para submeter-se a uma transformação. Isto é em contraste com aqueles grupos que exigem catalizadores fortes ou condições ásperas da reação a fim de reagir (isto é, um grupo "não-reator" ou "inerte").

O termo "protegido" ou "grupo de proteção" ou "grupo protetor" refere-se a presença de uma parte (isto é, o grupo de proteção) que impede ou bloqueia a reação de um grupo funcional quimicamente reativo em particular em uma molécula sob determinadas condições da reação. 0 grupo de proteção vai variar dependendo do tipo de grupo quimicamente reativo que está sendo protegido assim como das condições da reação a serem empregadas e a presença de reativo adicional ou grupo protetor na molécula, se existirem. Grupos de proteção conhecidos na arte podem ser encontrados em Greene, T.W., et al. , PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3a ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, NY (1999).

Como aqui usado, o termo "grupo funcional" ou qualquer sinônimo do mesmo visa abranger suas formas protegidas.

"Carregadores ou excipientes farmacêuticos aceitáveis"

refere-se a um excipiente que possa ser opcionalmente incluído na composição da invenção e que não cause efeitos toxicológicos adversos significativos ao paciente.

"Sal farmacêutico aceitável" inclui, mas não é limitado a, sais não tóxicos como sais de aminoacido, sais preparados com ácidos inorgânicos, tais como sais de cloreto, sulfato, fosfato, difosfato, brometo, e nitrato, ou sais preparados a partir do ácido inorgânico correspondente de qualquer um dos anteriores, por exemplo, hidrocloreto, etc., ou sais preparados com um ácido carboxílico orgânico ou ácido sulfônico, tais como malato, maleato, fumarato, tartarato, succinato, etilsuccinato, citrato, acetato, lactato, metanosulfonato, benzoato, ascorbato, para-toluenosulfonato, palmoato, salicilato, e 30 estearato, assim como sais de estolato, gluceptato e lactobionato. Sais similares contendo cátions farmacêuticos aceitáveis incluem, mas não são limitados ao, sódio, potássio, cálcio, alumínio, lítio,e amônio (incluindo amônio substituído) .

"Molécula ativa" ou "agente ativo" como aqui descrito inclui qualquer agente, fármaco, composto, composição de matéria ou mistura que forneça algum efeito farmacológico,freqüentemente benéfico, que possa ser demonstrado in-vivo ou in-vitro. Isto inclui alimentos, suplementos alimentares, nutrientes, nutraceuticos, fármacos, vacinas, anticorpos, vitaminas, e outros agentes benéficos. Como aqui usados, os termos também incluem qualquer substância fisiologicamente ou farmacologicamente ativa que produza um efeito local ou sistêmico em um paciente.

"Substancialmente" ou "essencialmente" significam quase totalmente ou completamente, por exemplo, 95% ou maior de alguma quantidade dada.

"Opcional" ou "opcionalmente" significam que uma circunstância subsequente descrita pode ou não ocorrer, de modo que a descrição inclua os exemplos onde a circunstância ocorra e exemplos onde a circunstância não ocorra.

Por "dor patológica" significa qualquer dor resultante de uma patologia, como de distúrbios funcionais e/ou alterações patológicas, lesões, queimaduras, ferimentos, e semelhantes. Uma forma de dor patológica é a "dor neuropática" que é a dor que se pensa iniciar a partir de um dano no nervo mas estendida ou exacerbada por outros mecanismos incluindo ativação de células da glia. Exemplos de dor patológica incluem, mas não são limitadas a, hiperalgesia térmica ou mecânica, alodinia térmica ou mecânica, dor do diabético, dor resultante de intestino irritável ou outro transtorno de órgão interno, dor da endometriose, dor do membro fantasma, síndrome da dor regional complexa, fibromialgia, dor lombar, dor proveniente de câncer, dor devido a uma infecção, inflamação ou trauma de nervos periféricos ou do sistema nervoso central, dor da esclerose múltipla, dor do encarceramento, e semelhantes.

"Hiperalgesia" significa uma sensação anormalmente aumentada de dor, tal como a dor resultante de uma sensibilidade excessiva ou sensibilidade. Exemplos de hiperalgesia incluem mas não são limitados a hiperalgesia ao frio ou ao calor.

"Hipalgesia" (ou "hipoalgesia") significa o sentido diminuído da dor.

"Alodinia" significa sensações de dor resultantes de estímulos normalmente não nocivos à superfície da pele ou do corpo. Exemplos de alodinia incluem, mas não são

limitados a, alodinia ao frio ou ao calor, alodinia tátil ou mecânica, e semelhantes.

"Nocicepção" é definido aqui como o sentido da dor. "Nociceptor" aqui refere-se a uma estrutura que medeia a nocicepção. A nocicepção pode ser resultante de um estímulo físico, tal como, mecânico, elétrico, térmico ou um estímulo químico. Nociceptores estão presentes em praticamente todos os tecidos do corpo.

"Analgesia" é definida aqui como o alívio da dor sem a perda de consciência. Um "analgésico" é um agente ou fármaco útil para o alívio da dor, outra vez, sem a perda de consciência.

O termo "sistema nervoso central" ou "SNC" inclui todas as células e tecidos do cérebro e medula espinhal de um animal vertebrado. Assim, o termo inclui, mas não é limitado a, neurônios, células da glia, astrócitos, líquido cefalo-raquidiano (LCR), espaços intersticiais e semelhantes.

"Células da glia" referem-se a diversas células do SNC também conhecidas como microglia, astrócitos e oligodendrócitos.

Os termos "sujeito", "individual" ou "paciente" são usados permutavelmente aqui e referem-se a vertebrados, de preferência a um mamífero. Os mamíferos incluem, mas não são limitados a, murinas, roedores, macacos, seres humanos, animais de exploração agrícola, animais de esporte e animais de estimação.

O termo "quantidade farmacologicamente eficaz" ou "quantidade terapêutica eficaz" de uma composição ou de um agente, de maneira aqui prevista, refere-se a uma

quantidade não tóxica mas suficiente da composição ou do agente para promover a resposta desejada, tal como a redução ou reversão da dor neuropática. A quantidade exata necessária vai variar de sujeito a sujeito, dependendo da espécie, da idade, e das condições gerais do sujeito, da severidade da condição que está sendo tratada, d fármaco ou dos fármacos particulares empregadas, formas de administração, e afins. Uma quantidade "eficaz" apropriada em todo caso individual pode ser determinada por uma das habilidades comuns na arte usando experimentação rotineira, baseado na informação aqui fornecida.

O termo "sobre", particularmente com referência a quantidade dada, significa englobar desvios de mais ou menos cinco porcento.

"Tratamento" ou "tratando" dor neuropática inclui: (1)prevenção da dor, isto é, fazendo com que a dor não ocorra ou que ocorra com menos intensidade em um sujeito que possa ser exposto a dor ou ter predisposição a dor mas ainda não a experimentou ou não a exibiu, (2) inibindo dor, isto é, parando o desenvolvimento ou revertendo a dor, ou (3) aliviando a dor, isto é, diminuindo a quantidade de dor experimentada pelo sujeito.

Por "tratando dor existente" entende-se atenuar, aliviar ou reverter a dor neuropática em um sujeito que vem 15 experimentando dor por pelo menos 24 horas, como de 24-96 horas ou mais, tais como 25 30 35 40 45 48 50 55 65 72 80 90 96 100, etc horas. 0 termo também pretende tratar a dor que que está ocorrendo há muito tempo, como por exemplo durante semanas, meses ou mesmo anos.

O termo "vício" é definido aqui como a utilização de uma droga de forma compulsiva ou a execução de um comportamento repetidamente que aumentam concentrações extracelulares de dopamina no núcleo accumbens. Um vício pode ser a uma droga que inclui, mas não é limitado a, psicoestimulantes, aos analgésicos narcóticos, aos álcoois e aos alcalóides viciantes como a nicotina, canabinóides, ou a combinação dos mesmos. Exemplares de psicoestimulantes incluem, mas não são limitados a, anfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, fenmetrazina, dietilpropion, metilfenidato, cocaína, fenciclidina, metilenedioximetanfetamina, e sais farmacêuticamente aceitáveis dos mesmos. Exemplares de analgésicos narcóticos incluem, mas não são limitados a, alfentanil, alfaprodina, anileridina, bezitramida, codeína, diidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, isometadona, levometorfano, levorfanol, metazocina, metadona, metopon, morfina, extratos de ópio, extratos fluidos de ópio, ópio em pó, ópio granulado, ópio bruto, tintura de ópio, oxicodona, oximorfona, pentidina, fenazocina, piminodina, racemetorfan, racemorfan, tebaína e sais farmacêuticamente aceitáveis dos mesmos. Drogas viciantes também incluem depressivos do sistema nervoso central, como os barbitúricos, clordiazepoxida, e álcoois, como por exemplo, etanol, metanol, e álcool isopropil. O termo vício também inclui dependências comportamentais, como por exemplo, comer compulsivamente, beber, fumar, fazer compras, jogar, fazer sexo, e uso de computador.

Um sujeito sofrendo de uma experiência de vício relacionado a um vício comportamental, as ânsias para usar uma substância no caso de um vício a uma droga ou opressão,

incitam a repetir um comportamento no caso de um vício comportamental, a inabilidade de interromper o uso da droga ou o comportamento compulsivo apesar das conseqüências indesejadas (por exemplo, impactos negativos sobre a saúde, relações pessoais, e financeiras, desemprego, ou, prisão), efeitos recompensadores/incentivantes associados a liberação de dopamina, e dependência, ou qualquer combinação dos mesmos.

Comportamentos relacionados com a toxicodependência, em referência ao vício a uma droga incluem comportamentos resultantes do uso compulsivo de uma droga caracterizado como dependência à substância. Sintomas comportamentais são (i) envolvimento opressivo ao uso de um droga, (ii) a garantia de sua oferta, e (iii) uma alta probabilidade de recidiva após a retirada.

Piridinas [1,5-a]pirazolo substituídos

A presente invenção engloba compostos piridana [1,5-a]pirazolo 2,3,6-substituídos. Baseado nos resultados de ambos ensaios parões in-vitro e in-vivo, os compostos da invenção foram descobertos como eficazes no tratamento da dor neuropática, assim como no tratamento de inflamações. Além disso, certos compostos da invenção são inibidores da fosfodiesterase. Estas e outras características da invenção serão agora descritas nas seções que seguem.

Os compostos da invenção podem ser descritos geralmente pela seguinte estrutura:

Estes compostos são referidos geralmente como compostos piridina [1,5-a] pirazolo, onde a numeração dos átomos do anel não-ligados é mostrada na estrutura I. Os compostos da invenção possuem tipicamente um substituinte em uma ou mais posições 2, 3, e/ou 6 do anel. Isto quer dizer, um composto da invenção pode ter um único substituinte na posição 2, um único substituinte na posição 3, ou um único substituinte na posição 6. Tais compostos são referidos como piridina [1,5-a] pirazolo mono-substituídos. Alternativamente, um composto da invenção pode ser 2,3-disubstutuído, 2,6-disubstituído, ou 3,6-disubstituído. Além disso, um composto da invenção pode ser 2,3,6-trisubstituído, onde cada um dos substituintes é selecionado independentemente. Preferencialmente, um composto de acordo com a invenção é um onde quando R2 é isopropil e R3 é 2-metilpropan-l-ona, R6 não é H.

Geralmente, com referência a estrutura I acima, R2 é independente H ou um radical orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, hidróxi, sulfidril, alcóxi, alcóxi substituído, ariloxi, ariloxi substituído, carbamoiloxi, tioalquil, tioalquil substituído, carbamoiltio, tioaril, tioaril substituído, amino, e carbamoilamino;

R3 é independente H ou um radical orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, e alquinil substituído; e

R6 é independente H ou um radical orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, sulfidrila,alcóxi, ariloxi, tioalquil, tioaril, amino, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, ciano, carboxilo, e carboxiamido. Moléculas ilustrativas de carboxiamido incluindo ambas moléculas lineares de amido assim como lactâmicos, morfolinamidas, tetrahidroquinolinamidas, tetrahidroisoquinolinamidas, cumarinamidas, e semelhantes. Preferencialmente, R6 é Η.

Modalidades preferidas de R2 incluem alquil,alquil inferior substituído, aril, e aril substituído. Representantes do grupo alquil inferior incluem metil,etil, propil, isopropil, 1-etilpropil, 1,2-dimetilpropil, l-etil-2-metilpropil, 2-etil-l-metilpropil,butil, isobutil, sec-butil, terc-butil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 1,1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3- dimetilbutil, 1-etilbutil, 2-etilbutil, 2,2-dimetilbutil, 3,3-dimetilbutil, pentil, isopentil, neopentil, terc-pentil, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, hexil, e isohexil. Grupos alquil inferior e alquil inferior substituídos preferidos incluem os anteriores,substituídos opcionalmente com um ou mais dos seguintes: hidroxil, ciano, hidroxiimino, carbamoiloxi, e halo. Grupos R2 particularmente preferidos incluem alquil inferior, aquil inferior substituído tal como alquil inferior mono-substituído, por exemplo, isopropil e 2-hidroxipropan-2-il, amino, aril, e aril substituído.

Grupos aril e aril subtituídos representativos incluem fenil, benzil, difenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, indenil e semelhantes destes substituídos. Grupos aril ilustrativos incluem fenil, fenil mono-substituído, fenil di-substituído, e fenil tri - substituído. Em uma modalidade particular, R2 é um anel feni que possui um único substituinte halogênio ou alcóxi. Substituintes R2 preferidos incluem grupos 4-halo fenil, como 4-fluorofenil, 4-clorofenil, e 4- iodofenil, assim como substituintes 4-alcóxi fenil, onde alcóxi é preferencialmente alcóxi inferior.

Em certos casos, R3 possui a estrutura:

<formula>formula see original document page 31</formula>

onde representa o sistema anelar pirazolo [1,5-a] 10 piridina, onde o carbono indicado é ligado ao carbono 3 do anel, e C pode ser saturado ou insaturado.

Caso C na estrutura II seja saturado, XeY são, cada um, selecionados independentemente do grupo que consiste em -H ou um radical orgânico selecionado do grupo que consiste 15 em hidroxil, amino, alcóxi, ciano, halo, sulfidril, tioalquil, alquil inferior, e alquil inferior substituído.

Quando C (referindo-se a estrutura II acima) é insaturado, X e Y, quando colocados juntos, formam uma ligação dupla ligada a um grupo funcional, Z, selecionado de O, S, e N-R11, onde R11 é selecionado de -0H, -O-C(O)-NR12Ri3, -O-C(O)-R14, e CR15R16, e R12, R13, R14 e R15 são, cada um, selecionados independentemente de -H, alquil inferior, e aril. Deste modo, quando C é insaturado, XeY, quando colocados juntos com o átomo de carbono, podem formar um ou mais das seguintes partes: ~C=0, -C=S, -C=N-OH, -C=N-O-C(O)-NR12R13, -C=N-O-C(O)-R14, -C=CR15R16, entre outras. Em um modelo preferido, R12 e R13 são ambos hidrogênio.

Referindo-se a estrutura II acima, R10 é independente H ou um radical orgânico selecionado de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, e éster. Em uma modalidade preferida, R10 é alquil inferior ou alquil inferior substituído. Substituintes exemplares como esses incluem isopropil e 2-hidroxiisopropil, entre outros. Ainda em outra modalidade Ri0 é um éster, por exemplo, um éster alquil inferior.

Alternativamente, em referência a estrutura II, quando C é insaturado, X e Y, quando colocados juntos, formam uma ligação dupla com C que, quando colocados juntos com R10 formam parte de um heterociclo aromático, preferencialmente um heterociclo contendo nitrogênio. Por exemplo, C, junto com X, Ye R10 pode fazer parte de um anel piridínico, um anel pirazolo, um anel pirimidínico, um anel piridazínico, e semelhantes, incluindo versões substituídas dos mesmos. Substituintes preferidos são alquil inferior e halo.

Em um exemplo representativo, R3 corresponde a estrutura II acima, onde C é insaturado, e C, quando junto com X e Y, e R10 forma um substituinte 3-piridin-4-il, enquanto R2 é isopropil. Em, contudo, outro exemplo ilustrativo, R3 corresponde

a estrutura II acima, onde C é insaturado, e C, quando junto com XeY, e R10, forma um anel de pirimidina substituído tendo um substituinte na posição 2 no anel de pirimidina, quando R2 é isopropil. Em uma modalidade particular disso, o substituinte na posição 2 do anel de pirimidina é do grupo isopropilamino. Preferencialmente, o anel de pirimidina está ligado ao anel pirazolo [1,5-a]piridina na posição 4.

Um composto piridínico [1,5-a] pirazolo substituído da invenção também pode possuir a seguinte estrutura generalizada:

<formula>formula see original document page 33</formula>

onde Z é O, N-OH, ou N-O-C(O)NH2; W é alquil inferior ou amino; e V é alquil inferior ou fenil substituído. Em uma modalidade, V é fenil mono-substituído, onde os substituintes podem ser orto, meta ou para. Em um modelo particular quando V é fenil mono-substituído, os substituintes são para. Estruturas representativas adicionais de acordo com a estrutura III incluem aquelas onde: (i) W é -CH3 ou -NH2, e V é isopropil ou 4- fluorofenil, (ii) Z é 0, W é -NH2 e V é isopropil, (iii) Z é N-O-C(O)NH2, W é metil, e V é isopropil, e (iv) Z é N-0H, W é metil, e V é 4-fluorofenil.

Retornando agora a parte, R6, R6 pode, em uma ou mais modalidades, ser -H ou um radical orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, alcóxi inferior, alquil inferior, e alquil inferior substituído. Exemplares de grupos alquil inferiores substituídos incluem halometil, dihalometil, e trihalimetil, entre outros.

Ainda um outro composto ilustrativo é um que tem a estrutura representada abaixo, <formula>formula see original document page 34</formula>

onde R3 é selecionado a partir de:

<formula>formula see original document page 34</formula>

Ainda um outro composto exemplar piridínico [1,5-a] pirazolo substituído possui a seguinte estrutura generalizada:

<formula>formula see original document page 34</formula> onde Z é O, N-OH, ou N-O-C(O)NH2.

Retornando a estrutura I acima, com referência a parte R3, grupos R3 exemplares incluem alquil, alquil substituído, alcanoil (também referido como acil), e alcanoil substituído. Por exemplo, as partes R3 representativas incluem alquil inferior, alquil inferior substituído, alcanoil inferior, e alcanoil substituído. Partes R3 particularmente preferidas incluem (i) alcanoil inferior substituído com um ou mais substituintes polares como hidróxi, alcóxi, amino, e cyano e (ii) alquil oximas.

Grupos R3 ilustrativos incluem 2-metilpropan-1-ona, 2-hidróxi-2-metilpropan-1-ona, 2-aminoetanona, 2-metilpropan-1-ona oxima, 2-metilpropan-1-ona-O-carbamoil oxima, 4-clorofenilmetanona, 4-metoxifenilmetanona, propan-1-ona, 2-metilpropan-1-ol, e 2-metilprop-l-enil isobutirate, 2-amino-propan-l-ona, e 2-metilpropan-1-ona-O-carbamoil oxima, entre outros.

Em certos casos, R6 é -H ou um radical orgânico selecionado a partir do grupo que consiste em hidróxi, alcóxi inferior, alquil inferior, e alquil inferior substituído. Exemplares de grupos alquil inferiores substituídos incluem halometil, dihalometil, e trihalometil, entre outros.

Preferencialmente, pelo menos um entre R2, R3, e R6 é 25 um substituinte outro que não o hidrogênio.

Compostos preferidos piridínicos [1,5-a]pirazolo substituídos da invenção incluem compostos que correspondem às seguintes designações usadas aqui: 1001, 1002, 1003, 1004, 1005, 1006, 1007, 1008, 1009, 1012, 1013, 1014, 1015, 30 1016, 1017, 1018, 1019, 1020, 1021, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1032, 1033, 1085, 1087, 1103, e 1137. As estruturas que correspondem a cada uma das designações dos compostos anteriores são fornecidas nos exemplos que acompanham, e na tabela 1.

Em uma modalidade particular preferida, R2 é isopropil, R3 é selecionado de 2-aminoetanona, 2-amino-propan-l-ona, 2-metilpropan-1-ona oxima, e 2-metilpropan-l-ona-O-carbamoil oxima, e R6 é H.

Compostos piridínicos [1,5-a] pirazolo substituídos particularmente preferidos incluem: 1013 (2-amino-l- (2-isopropilpirazolo[1,5-a] piridin-3-il)propan-l-ona), 1014 (1-(2-isopropilpirazolo[1, 5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona O-carbamoil oxima), 1019 (l-(2-(4- fluorofenil)pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-1-15 ona oxima), 1103 (2-isopropil-3-piridin-4-pirazolo[1,5 -a]piridina), e 1137 (isopropil-[4 -(2-isopropilpirazolo[1,5 -a]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina.

Modalidades particulares correspondentes a cada um R2, R3 e R6 são fornecidas na tabela 1 e nos exemplos que acompanham.

Como indicado anteriormente, uma referência a qualquer um ou mais das piridinas [1,5-a] pirazolo substituídos descritos aqui pretendem englobar, onde aplicáveis, qualquer e todos enantiômeros, misturas de enantiômeros incluindo misturas racêmicas, pró-drogas, sais de forma farmacêuticamente aceitáveis, hidratos (por exemplo, monohidratos, dihidratos, etc), solvatos formas físicas diferentes (por exemplo, sólidos cristalinos, sólidos amorfos), e metabólitos.

Método de síntese do pirazolo[1,5-g]piridina Os compostos piridínicos [1,5-α]pirazolo 2,3,6-substituídos da invenção são preparados usando técnicas convencionais da química orgânica sintética. Sínteses ilustrativas são fornecidas aqui pelo menos nos exemplos 1-5 75 e 75-78.

Um método preferido para preparar um composto piridínico [1,5-α]pirazolo 2,3-substituído da invenção compreende a etapa de acilação de uma piridina [1,5-α] pirazolo 2-substituída sob circunstâncias eficazes para fornecer um composto pirazolo[1,5-α]piridina que compreende um grupo acil na posição 3 do anel isto é, um "3-alcanoil pirazolo [1,5-α]piridina, 2-substituído". O reagente, uma piridina [1,5-a] pirazolo 2-substituída, possui tipicamente uma fração na posição 2 do anel selecionada a partir de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, hidróxi, sulfidril, alcóxi, alcóxi substituído, arilóxi, arilóxi substituído, alcanoil, carbamoiloxi, tioalquil, tioalquil substituído, carbamoiltio, tioaril, tioaril substituído, amino, halo, e carbamoilamino. Substituintes da posição 2 preferidos incluem alquil inferior, alquil inferior substituído, aril, aril substituído, alcóxi, halo, e alcanoil. Substituintes da posição 2 particularmente preferidos incluem metil, etil, propil, isopropil, terc-butil, sec-butil, fenil, halofenil, e metoxifenil.

No método descrito acima, o 2-substituído, 3-alcanoil pirazolo [1,5-α]piridina é opcionalmente posteriormente transformado em um ou mais compostos piridínicos [1,5- a]pirazolo 2,3-substituídos desejados. Por exemplo, a funcionalidade do ceto resultante pode ser reduzida a um álcool, ou mesmo a um grupo alquil, por exemplo, usando a redução de Clemmensen. Alternativamente, o grupo ceto pode ser convertido a um oxima ou a uma imina ou hidrazona. Em outra bordagem, o 3-alcanoil pirazolo[1,5-a]piridina pode ser preparado para conter um grupo de saída, por exemplo, um grupo halo ou outra funcionalidade adequada, para permitir ainda futuras transformações. Em uma abordagem preferencial, a reação de acilação resulta na formação de uma α-halo cetona.

Em uma modalidade particularmente preferida do método, a reação de acilação é uma acilação de Friedel Crafts. Geralmente, tais reações são realizadas reagindo um areno tal como um pirazolo [1,5-a] piridina com um cloreto de acil ou anidrido na presença de um catalisador ácido de Lewis adequado tal como AlCl3. Outro catalisador ácido de Lewis tais como metal triflatos também podem ser usados, por exemplo, lantanida III luminosa triflatos - Sc, Y, In, La, Ce, Pr, Dy, Er, Yb, B1, e Th. O método é eficaz para fornecer acilação em apenas uma posição do sistema anelar pirazolo [1,5-a]piridina. Por exemplo, para um pirazolo[1,5-a]piridina 2-substituído (por exemplo, tendo um alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alcóxi, éster, ou substituinte halo ou semelhante na posição 2), a acilação de Friedel Crafts com um cloreto ácido ou anidrido tipicamente resulta na introdução de um grupo acil na posição 3 do anel, devido à presença da ligação na cabeça do nitrogênio no sistema anelar.

Em uma abordagem preferida, a reação de acilação é 30 realizada reagindo um piridina [1,5-a] pirazolo 2- substituído com um cloreto α-halo alcanoil na presença de um catalisador ácido de Lewis como o cloreto de alumínio para fornecer um2-substituído, 3- (a-haloalkanoil)pirazolo[1,5-a] piridina. O resultante 2-5 substituído, 3-(α-haloalkanoil)pirazolo[1,5-a]piridina pode então opcionalmente ser transformado em um produto desejado, por exemplo, pela reação com um reagente nucleofílico adequado para substituir o grupo α-halo com uma nova funcionalidade, por exemplo, um grupo amino, um grupo nitrila, um grupo hidroxil, ou semelhantes.

Alternativamente, para preparar um pirazolo[1,5-a] piridina carbamato-oxima substituído, a reação de acilação é realizada reagindo uma piridina [1,5-a]pirazolo substituída com um cloreto de alcanoil na presença de um catalisador ácido de Lewis para fornecer o derivado acil correspondente. O grupo acil é posteriormente transformado na oxima correspondente. A transformação da oxima ao carbamato-oxima correspondente pode ser efetuada reagindo a oxima com um reagente tal como o imidazol-1-carboxamida, onde um ou ambos amido nitrogens é substituído opcionalmente com um alquil, alquil substituído, aril, ou grupo aril substituído. O reagente imidazol-1-carboxamida é tipicamente gerado do percursor amina e carbonildi-imidazol na presença de uma quantidade catalítica de uma base fraca tal como o imidazol, triazol, trietilamina, piridina, e semelhantes. A reação é tipicamente realizada em um solvente orgânico tal como o tetrahidrofuran, dioxana ou um hidrocarbonato clorado como o diclorometano.

Abordagens sintéticas ilustrativas adicionais para preparar compostos piridínicos [1,5-a]pirazolo substituídos são fornecidas nos exemplos que acompanham. Em particular, são fornecidos exemplos de abordagens para a introdução de determinados tipos de substituintes nas posições 2, 3, e/ou 6 do núcleo da estrutura anelar pirazolo[1,5 -a]piridina.

Produtos da reação são tipicamente purificados usando qualquer uma de uma série de técnicas convencionais de purificação para compostos orgânicos incluindo recristalização, destilação, cromatografia de coluna, cromatografia de camada fina, cromatografia líquida de alta performance, e semelhantes. Qualquer uma das várias colunas cromatográficas e materiais de embalagem podem ser empregados, dependendo dos componentes particulares a serem separados e das características do produto desejado. As técnicas cromatográficas incluem a fase normal, a fase reversa, a exclusão do tamanho, a exclusão do íon, e a cromatografia de troca iônica. Para a separação de enantiômeros, cromatografia quiral ou HPLC quiral podem ser empregadas usando colunas quirais tais como as disponíveis de Regis Technologies, Inc., e Chromtech. Veja por exemplo,

Gubitz, G., and Schmid, M.G., Eds. Methods in Molecular Biology, Vol.243, Chiral Separations Methods and Protocols, Humana Press.

Os produtos são tipicamente identificados usando qualquer uma das várias técnicas analíticas tais como a espectroscopia RMN, espectrometria maciça, o IR, a análise elementar, etc.

Métodos de Uso

Baseado em resultados usando modelo animal padrão como aqui descrito, os inventores descobriram que a administração de determinadas piridinas [1,5-a]pirazolo substituídas é surpreendentemente eficaz em fornecer uma redução mensurável na severidade da dor neuropática, e em particular, em fornecer uma redução mensurável na severidade de certos tipos de dor neuropática tal como a alodinia mecânica. Além disso,certos compostos, como fornecidos aqui, são particularmente eficazes na inibição da produção de citocinas induzida por lipopolissacarídeos, assim fornecendo uma indicação de sua eficácia no tratamento de doenças inflamatórias. Além disso, determinados compostos da invenção são inibidores eficazes da fosfodiesterase. Assim, baseado nos dados farmacológicos fornecidos aqui (veja tabela 2) , acredita-se que os compostos da invenção são particularmente eficazes no tratamento de uma ou mais das condições que seguem.

Os compostos da invenção são úteis no tratamento da dor neuropática associada a determinadas síndromes tais como neuralgias virais (por exemplo, herpes, AIDS), neuropatia diabética, dor do membro fantasma, dor do coto/neuroma, dor pós-isquemia (AVC), fibromialgia, distrofia simpática reflexa (RSD), síndrome dolorosa regional complexa (CRPS) , dor do câncer, ruptura do disco vertebral, lesão da medula espinhal, e neuralgia do trigêmeo, dor neuropática induzida pela quimioterapia contra o câncer, e enxaqueca, entre outras.

Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser úteis em tratar a tolerância e a retirada de opiáceos, e/ou como agentes antivirais.

Os compostos aqui fornecidos também podem ser úteis no tratamento da depressão. Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser úteis na supressão da liberação de dopamina no núcleo accumbens de um sujeito. Pensa-se que a liberação de dopamina no núcleo accumbens seja mediador da "recompensa"motivada pelo uso de droga e comportamento compulsivos associados com dependências.

Assim, os compostos da invenção podem ser usados para atenuar ou abolir a "recompensa" mediada pela dopamina associada a dependências, assim diminuindo ou eliminando ânsias associadas a dependências e síndromes comportamentais que acompanham, relacionados a dependência e retirada de um sujeito.

Em determinadas modalidades, uma quantidade terapêutica eficaz do composto pirazolo[1,5-a] piridina da invenção é administrada a um sujeito para o tratamento de uma toxicodependência. O sujeito pode ser viciado a uma ou mais drogas incluindo, mas não limitado a, psicoestimulantes, analgésicos narcóticos, álcoois e alcalóides aditivos, tais como a nicotina, canabinóides, ou combinação dos mesmos. Exemplares de psicoetimulantes incluem, mas não são limitados a, anfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, fenmetrazina,

dietilpropion, metilfenidato, cocaína, fenciclidina, metilenedioximetamf etamina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Exemplares de analgésicos narcóticos incluem,mas não são limitados a, alfentanil, alfaprodina,, anileridina, bezitramida, codeína, dihidrocodeína, difenoxilato, etilmorfina, fentanil, heroína, hidrocodona, hidromorfona, isometadona, levometorfano, levorfanol,metazocina, metadona, metopon, morfina, extrato de ópio, extrato fluido de ópio, ópio em pó, ópio granulado, ópio bruto, tintura de ópio, oxicodona, oximorfona, fetidina, fenazocina, piminodina, racemetorfan, racemorfan, tebaína e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Drogas que causam dependência também incluem depressivos do sistema nervoso central, incluindo, mas não limitado a, barbitúricos, clordiazepoxida, e alcoóis, como o etanol, metanol, e álcool isopropílico.

Ainda em outra modalidade, uma quantidade terapêutica eficaz de um composto da invenção é administrada a um sujeito para tratar um vício de comportamento. Um vício de comportamento pode incluir, mas não é limitado a, comer compulsivãmente, beber, fumar, fazer compras, jogar, fazer sexo, e uso de computador.

Um sujeito sofrendo de experiências de vícios de comportamento relacionados à dependência química, ansioso para usar uma substância no caso de uma dependência a drogas ou opressão incitam a repetir um comportamento no caso de vícios de comportamento, a inabilidade de parar o uso da droga ou o comportamento compulsivo apesar das conseqüências indesejadas (por exemplo, impactos negativos na saúde, relacionamentos pessoais, e as finanças, o desemprego, ou o aprisionamento), efeitos de recompensa/incentivo associados com a liberação de dopamina, e dependência, ou qualquer combinação dos mesmos.

Comportamento relacionado a vícios com referência a dependência a drogas inclui o comportamento resultante do uso compulsivo de uma droga caracterizado pela dependência a uma substância. A sintomática do comportamento é (i) envolvimento opressivo com o uso da droga, (ii) a garantia de sua oferta, e (iii) a elevada probabilidade de recidiva após a retirada. Os compostos aqui fornecidos podem ser úteis para o tratamento de comportamentos relacionados a vícios como descrito acima.

Compostos particularmente preferidos de acordo com os usos descritos acima incluem compostos 1013, 1014, 1019, 1103, e 1137.

Ainda em outro aspecto, determinados compostos da invenção são inibidores eficazes da TNF-α e/ou IL-1β.Baseado em sua habilidade de inibir a produção de TNF-a e IL-ip induzidos pela produção de lipopolissacarideos, os compostos da invenção também podem ser úteis no tratamento de qualquer uma entre diversas doenças inflamatórias. As desordens inf lamatórias representativas que podem ser tratadas administrando um composto da invenção incluem artrite reumatóide, bronquite, tuberculose, colecistite crônica, doença inflamatória intestinal, pancreatite aguda, sepse, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, distúrbio cutâneos inflamatórios tais como a psoríase e dermatite atópica, síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS), síndrome do desconforto respiratório agudo (ARDS), inflamação associada a câncer, a redução da angiogênese associado aos tumores, osteoartrite, diabetes, tratamento da doença enxerto versus hospedeiro e rejeição tecidual associada, doença de Crohn, hipersensibilidade tipo retardada, doença imuno-mediada e elementos inflamatórios do SNC; por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose múltipla, etc.

Examinando a atividade farmacológica dos compostos da invenção, descobriu-se que determinados piridinas [1,5- a]pirazolo substituídos são particularmente eficazes na inibição da fosfodiesterase (PDE) . Veja o exemplo 73, que descreve um ensaio ilustrativo para avaliar a inibição da fosfodiesterase. A fosfodiesterase regula o nível intracelular do segundo mensageiro, de AMPc e de GMPc, que afeta a sinalização celular. As indicações terapêuticas para inibição da PDE incluem hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, trombose, glaucoma, asma, doença autoimune e inflamação. Assim, qualquer uma ou mais das condições anteriores podem ser tratadas administrando um composto pirazolo[1,5-a]piridinas da invenção. Inibidores da fosfodiesterase particularmente preferidos como aqui fornecidos incluem compostos 1004, 1006, 1008, 1012, 1019, 1022, 1024, 1025, e 1026. Adicionalmente, os compostos aqui fornecidos podem ser usados para o tratamento da síndrome de abstinência a opióides em um sujeito mamífero. Isso quer dizer, em outro aspecto, é fornecido aqui um método para o tratamento de uma síndrome de abstinência a opióides em um sujeito 20 mamífero administrando uma ou mais piridinas [1,5-

а] pirazolo substituídas descritas aqui. Opióides exemplares incluem mas não são limitados a morfina e a metadona.

A ativação glial progressiva conduzida por opióides faz com que a glia libere substâncias neuro excitatórias, 25 incluindo citocinas pro inflamatórias interleucina-1 (IL-1) , fator de necrose tumoral (TNF), e interleucina-6 (IL-

b). Essas substâncias neuro excitatórias neutralizam a ação de alívio da dor dos opióides, tais como a morfina, e conduzem a sintomatologia da retirada, como demonstrado pelas experiências que envolvem a co-administração ou substâncias ou pro- ou anti-inflamatórias junto com a morfina. Certamente, se a analgesia com morfina é estabelecida e, em seguida permitida a se dissipar, uma analgesia potente pode ser rapidamente restabelecida injetando o antagonista do receptor de IL-1, sugerindo que a dissipação da analgesia seja causada pela atividade das citocinas pro inflamatórias de melhoria da dor em vez de pela dissipação do efeito analgésico da morfina.

A atividade de outros opióides também pode ser contrariada pela ativação da glia. Estudos mostram que a glia e as citocinas pro inflamatórias comprometem os efeitos analgésicos da metadona, pelo menos em parte, via receptores opióides não clássicos (Hutchinson, M.R., et al. (2005) Proc. Soe. Neurosci., in press). Esses resultados sugerem que a glia e as citocinas pro inf lamatórias estejam envolvidas na retirada da metadona, e provável retirada de outros opióides também. Estes dados também expandem as implicações clinicas da ativação glial, desde que a tolerância cruzada entre opióides possa ser explicada pela ativação do sistema de facilitação da dor glial, o que mina todas as tentativas de tratar a dor crônica com opióides.

Em resumo, os opióides excitam a glia, que por sua vez libera substâncias neuro excitatórias (como as citocinas pro inflamatórias) que se opõem aos efeitos dos opióides e criam sintomas de retirada após a cessação do tratamento com opióide. Os compostos que suprimem tal ativação glial, tais como os fornecidos aqui, também podem então ser novas terapêuticas benéficas para o tratamento da abstinência de opióides.

Ainda em outro aspecto, é fornecido aqui um método para potencializar a analgesia induzida por opióides em um sujeito pela administração de um inibidor da f osf odiesterase 4 (PDE 4) ou atenuador glial tal como a piridina[1,5-a]pirazolo substituído descrito aqui. Veja, por exemplo, a tabela 2. Em particular, é fornecido um método de tratamento ou prevenção da dor aguda ou subcrônica pela administração de uma quantidade eficaz de um inibidor da fosfodiesterase 4 (PDE 4) ou atenuador glial, tal como os compostos ilustrativos fornecidos aqui, em combinação com um analgésico opióide. O composto piridínico [1,5-a]pirazolo substituído administrado potencializa a analgesia induzida por opióides no sujeito.

Modelos In-Vivo e In-Vitro

Modelos padrão in-vitro e in-vivo podem ser usados para avaliar os usos terapêuticos potenciais dos compostos aqui fornecidos. Por exemplo, qualquer um ou mais dos modelos padrão de dor podem ser usados para avaliar a habilidade de um composto tais como aqueles descritos aqui para tratar a dor neuropática.

Modelo de hiperalgesia da pata induzida por carragenina: O teste da hiperalgesia da pata com carragenina é um modelo de dor inflamatória. Uma injeção subcutânea de carragenina é feita nas patas traseiras esquerdas dos ratos. Os ratos são tratados com um agente selecionado antes da injeção de carragenina, por exemplo, 30 minutos, ou depois, por exemplo, duas horas depois, da injeção de carragenina. A sensibilidade de pressão da pata de cada animal é testada com um algesímetro três horas após a injeção de carragenina. Veja, Randall et al. , Arch. Int. Pharmacodin. (1957) 111:409-419. Os efeitos dos agentes selecionados no edema de pata induzido pela carragenina também podem ser examinados. Este teste (veja, Vinegar et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. (1969) 166:96-103) permite uma avaliação da habilidade de um composto de reverter ou prevenir a formação do edema evocado pela injeção da carragenina na pata. O teste do edema da pata é realizado usando um pletismômetro para a medição da pata. Após a administração de um agente selecionado, uma solução de carragenina é injetada via subcutânea na lateral da pata na superfície plantar da pata traseira esquerda. Em três horas de tratamento com carragenina, o volume da pata tratada (esquerda) e da pata não tratada (direita) é medido usando um pletismômetro.

Teste do filamento de Von Frey: 0 efeito dos compostos na alodinia mecânica pode ser determinado pelo teste do filamento de Von Frey em ratos com uma ligação apertada do nervo espinhal L-5: um modelo de neuropatia periférica dolorosa. O procedimento cirúrgico é realizado como descrito por Kim et al., Pain (1992)50:355-363. Uma série calibrada de filamentos de Von Frey é utilizada para avaliar a alodinia mecânica (Chaplan et al. , J. Neurosci. Methods (1994)53^:55-63). Filamentos de aumentar a rigidez são aplicados perpendicular na altura média da superfície plantar na distribuição do nervo ciático da pata esquerda traseira. Os filamentos são lentamente comprimidos até ocorrer a flexão e, em seguida, são segurados por 4-6 segundos. A ordem de aplicação dos filamentos e o número de experimentações foram determinados pelo método up-down de Dixon (Chaplan et al. , supra). Recuar e lamber a pata e a retirada da pata no lado ligado são consideradas respostas positivas.

Lesão constritiva crônica: Respostas de alodinia ao calor e ao frio assim como sensações de alodinia mecânica podem ser avaliadas como descrito abaixo em ratos que tenham uma lesão constritiva crônica (CCI). Uma mononeuropatia unilateral é produzida em ratos usando o modelo de lesão constritiva crônica descrito em Bennett et ãl.f Pain (1988) 33^:87-107. A CCI é produzida em ratos anestesiados como segue. A face lateral do membro traseiro de cada rato é raspada e limpa com Nolvassan. Usando técnicas assépticas, uma incisão é feita na face lateral do membro traseiro no nível médio da coxa. O bíceps femoral é dissecado sem corte para expor o nervo ciático. No membro traseiro direito de cada rato, quatro ligaduras frouxamente amarradas (por exemplo, Chronic gut 4.0; Ethicon, Johnson and Johnson, Somerville, NJ) são feitas em torno do nervo ciático com aproximadamente 1-2 mm de distância. Do lado esquerdo de cada rato, é feita uma dissecção idêntica exceto que o nervo ciático não é ligado (fictício). O músculo é fechado com uma sutura contínua padrão com, por exemplo, Vicril 4-0 (Johnson and Johnson, Somerville, NJ) e a pele sobrejacente é fechada com grampos de ferida. Os ratos são marcados na orelha para a finalidade de identificação e retornados à habitação animal. 25

Este modelo é descrito em melhores detalhes no exemplo 72. Geralmente, os compostos da invenção que exibem um limiar de lesão constritiva crônica de 1,0 grama ou maior são preferidos para usar no tratamento de dor neuropática, enquanto compostos exibindo um limiar de lesão constritiva crônica de 1,5 gramas ou maior, ou ainda melhor 2,0 gramas ou maior são particularmente preferidos. Assim, os compostos 1009, 1012, 1013, 1014, 1017, 1019, 1026, 1085, 1103, e 113 7 são particularmente vantajosos para o tratamento da alodinia. Em resumo, os compostos citados anteriormente são particularmente eficazes no tratamento da dor neuropática, como demonstrado utilizando um modelo de rato com alodinia mecânica.

Modelo de Chung da dor neuropática em ratos: Respostas de alodinia ao frio e ao calor assim como sensações de alodinia mecânica podem ser avaliadas, como descrito abaixo, em ratos após lesão de nervo espinhal (por exemplo, ligação, operação). Os detalhes são inicialmente descritos em SH Kim and JM Chung, Pain (1992) 50:355-363.

Neuropatia induzida por quimioterapia para câncer: A neuropatia induzida pela quimioterapia usando paclitaxel (taxol) é descrita com detalhes em Polomano et al. , Pain (1994) 3:293-304. Os ratos tornaram-se alodínicos seguindo uma série de 4 injeções intraperitoniais de taxol em dias alternados. A hiperalgesia ao calor e ao frio pode ser avaliada como descrito abaixo, assim como a alodinia mecânica em resposta aos filamentos de von Frey.

0 Teste de Hargreaves: O teste de Hargreaves (Hargreaves et al., Pain (1998) 32:72-88) é também um modelo de calor radiante para dor. Os ratos com CCI são testados para hiperalgesia térmica pelo menos 10 dias pós-operatório. O instrumento do teste consiste em uma plataforma de vidro em elevada temperatura (80-82°F). Oito ratos de cada vez, representando todo os grupos de teste, são confinados individualmente em gaiolas plásticas invertidas no chão de vidro da plataforma pelo menos 15 minutos antes de testar. Uraa fonte de calor radiante colocada debaixo do vidro é destinada a parte plantar da pata traseira de cada rato. A aplicação de calor continua até a pata ser retirada (latência da retirada) ou o tempo decorrido seja de 20 segundos. Esta experimentação é igualmente aplicada à perna da operação fictícia. Duas a quatro experimentações são conduzidas em cada pata, alternadaraente, com pelo menos 5 minutos de intervalo entre as experimentações. A média desses valores representa a latência da retirada.

Modelo de alodinia ao frio: Os instrumentos do teste e métodos do teste comportamental são descritos no Gogas et ai., Analgesia (1997)2:111-118. 0 instrumento para testar alodinia ao frio em ratos neuropáticos (CCI) consiste em uma câmara Plexiglass com uma placa de metal 6cm do fundo da câmara. A câmara é enchida com gelo e água até uma profundidade de 2,5cm acima da placa metálica, com a temperatura do banho mantida em 0-4°C durante o teste. Cada rato é colocado dentro da câmara individualmente, um temporizador iniciado, e a resposta de latência do animal foi medida ao décimo de segundo mais próximo. Uma "resposta" é definida como uma retirada rápida da pata traseira ligada direita completamente para fora da água quando o animal está parado e não está girando. Uma mancada exagerada enquanto o animal está andando e girando não é classificada como uma resposta. A pontuação base dos animais para a retirada da perna ligada da água varia normalmente entre 7-13 segundos. O tempo máximo de imersão é de 20 segundos com um intervalo de 20 minutos entre os 30 testes. Informações adicionais a respeito dos modelos da dor neuropática estão disponíveis nas publicações a seguir. Bennett GJ, Xie YK (1988) "A peripheral mononauropaty in rat that produces disorders of pain sensation Iike those seen in man" Pain 33:87-107; Chaplan SR, Bach FW, Pogrel JW, Chung JM, Yaksh TL (1994) "Quantitative assessment of tactile alodinia in the rat paw" J. Neurosci. Meth. 53:55 -63; Fox A, Gentry C, Patel S, Kesingland A, Bevan S (2003) "Comparative activity of the anti-convulsants oxcarbazepine, carbamazepine, lamotrigin and gabapentin in a model of neropathic pain in the rat and guinea-pig" Pain 105: 355-362; Milligan ED, Mehmetemperatura ambiente KK, Hinde JL, Harvey LOJ, Matemperatura ambientein D, Tracey KJ, Maier SF, Watkins LR (2000) "Thermal hyperalgesia and mechanical allodinia produced by intrathecal administration of the Human Immunodeficiency Virus-I (HIV-I) envelope glycoprotein, gpl20" Brain Res. 861:105- 116; De Vry J, Kuhl E, Franken-Kunkel P, Eckel G (2004) "Pharmacological characterization of the chronic constriction injury model of neuropathic pain" Eur. J. Pharmacol. 491:137-148. Polomano RC, Mannes AJ, Clark US Bennett GJ (2001) "A painful peripheral neuropathy in the rat produced by the chemotherapeutic drug, paclitaxel" Pain 94:293-304.

Os modelos para avaliar a atividade anti-inflamatória incluem a medida da produção de citocina, por exemplo, TNF-a, IL-1β, em células mononucleares de sangue periférico ativadas por lipopolissacarídeos após exposição a um composto do teste como descrito no exemplo 74. Os resultados são fornecidos na tabela 2. Nesta consideração, isto é, para o uso como um agente anti-inf lamatório, os compostos preferidos são aqueles que têm um IC50 inferior ou igual a aproximadamente 50μΜ, preferivelmente menos do que aproximadamente 4 0μΜ, e mais preferivelmente, menos do que aproximadamente 3 0μΜ. Assim, os compostos preferidos para o uso como agentes anti-inflamatórios incluem 1001, 1004, 1006, 1007, 1008, 1009, 1013, 1014, 1018, e 1024. Já que as doenças inflamatórios crônicas são causadas pela produção prolongada de diversas citocinas pro-inflamatórias tais como TNF-a e IL- 1β , a habilidade de um composto de inibir eficazmente a produção de tais citocinas estimulada por LPS fornece uma indicação de sua eficácia em tratar uma ou mais doenças inflamatórias.

Os ensaios adicionais para avaliar a atividade anti-inflamatória são descritos nAnimal Models for Inflammation", OLAR Journal, 40 (4), 1999. Outros modelos animais apropriados que podem ser empregados para avaliar a atividade anti-inflamatória incluem os LPTA® Animal Models disponíveis de Xenogen (Alameda, CA), que usam ratos transgênicos com um repórter luciferase conduzido por um dos seguintes promotores: Gadd4 5b, iNos, IL-2, COX-2,Ptgs2, TNF-a, etc.

Métodos de administração

Os compostos da invenção podem ser administrados sistêmica ou localmente. Tais vias de administração incluem mas não são limitadas às vias, oral, intra-arterial, intratecal, intra-espinhal, intramuscular, intraperitonial, intravenosa, intranasal, subcutânea, e inalação.

Mais particularmente, os compostos fornecidos aqui podem ser administrados para o uso terapêutico por qualquer via apropriada, incluindo sem limitação, oral, retal, nasal, tópico (incluindo transdérraico, aerossol, oral e sublingual), vaginal, parenteral (incluindo subcutâneo, intramuscular, intravenoso e intradérmico), intratecal, e pulmonar. A via preferida vai, naturalmente, variar com a condição e a idade do receptor, a condição particular sendo tratada, e a combinação específica de fármacos empregados, se alguma.

Uma modalidade preferida de administração, por exemplo, para tratar a dor neuropática, é diretamente ao tecido neural tal como os nervos periféricos, a retina, gânglios da raiz dorsal, junção neuromuscular, assim como o SNC, por exemplo, para atingir células da glia da medula espinhal por injeção, por exemplo, a região ventricular, assim como para o estriado (por exemplo, o núcleo caudado ou putâmen do estriado) , medula espinhal e junção neuromuscular, com uma agulha, um cateter ou um dispositivo relacionado, usando as técnicas neurocirúrgicas conhecidas na arte, como pela injeção estereotática (veja, por exemplo, Stein et al. , JVirol 73:3424-3429, 1999; Davidson et al., PNAS 97:3428-3432, 2000; Davidson et al. , Nat.Genet. 3:219-223, 1993; e Alisky and Davidson, Hum. Gene Ther. 11:2315-2329, 2000) .

Um método particularmente preferido para atingir a glia da medula espinhal é pela administração intratecal, em vez de no próprio tecido da medula.

Um outro método preferido para administrar uma composição baseada piridina [1, 5-a]pirazolo substituída da invenção, por exemplo, para o tratamento da dor neuropática, é pela administração aos neurônios do gânglio da raiz dorsal (DRG) , por exemplo, pela injeção no espaço epidural com difusão subseqüente ao DRG. Por exemplo, tais composições podem ser entregues via canalização intratecal sob as condições eficazes para difundir a composição ao DRG. Veja, por exemplo, Chiang et al. , Acta Anaesthesiol.

Sin.. (2000) _38:31-36; Jain, K. K. . , Expert Opin. Investig. Drugs (2000) 9:2403-2410.

Ainda um outro modo de administração ao SNC usa um sistema convecção-reforçado de entrega (CED). Desta maneira, os compostos da invenção podem ser entregues a muitas células sobre áreas extensas do SNC. Qualquer dispositivo convecção-reforçado da entrega pode ser apropriado para a entrega de uma piridina [1, 5-a]pirazolo substituída da invenção. Em uma modalidade preferida, o dispositivo é uma bomba osmótica ou uma bomba de infusão. Ambas as bombas, osmótica e de infusão, estão disponíveis no comércio por uma variedade de fornecedores, por exemplo Alzet Corporation, Hamilton Corporation, Alza, Inc., Palo Alto, Califórnia). Tipicamente, uma composição da invenção é entregue através dos dispositivos CED, como segue. Um cateter, uma cânula ou o outro dispositivo de injeção é introduzido no tecido do SNC no sujeito escolhido. Mapas estereotáxicos e dispositivos de posicionamento estão disponíveis, por exemplo por ASI Instruments, Warren, MI. O posicionamento também pode ser conduzido usando os mapas anatômicos obtidos pela TC e/ou do MRI para ajudar a guiar o dispositivo da injeção ao alvo escolhido. Para uma descrição detalhada a respeito da entrega do CED, veja a patente no. 6,309,634 dos E.U., incorporada aqui por referência em sua totalidade Dosagens As quantidades terapêuticas podem ser empiricamente determinadas e vão variar com a doença particular que está sendo tratada, com o sujeito, e com a eficácia e a toxicidade de cada agente ativo contido na composição. A dose real a ser administrada vai variar dependendo da idade, do peso, e da condição geral do sujeito assim como da severidade da doença que está sendo tratada, da avaliação do profissional de saúde, e da piridina [1, 5-a]pirazolo substituída particular que está sendo administrada.

Quantidades terapeuticamente eficazes podem ser determinadas por aqueles habilitados na arte, e serão ajustadas às exigências de cada caso particular. Geralmente, uma quantidade terapêutica eficaz de uma piridina [1, 5-a]pirazolo substituída da invenção vai desde uma dosagem diária total de aproximadamente 0.1 e 10 00 mg/dia, melhor, em uma quantidade entre 1-200 mg/dia, 30-200 mg/dia, 1-100 mg/dia, 30-100 mg/dia, 30-300 mg/dia, 1-60 mg/dia, 1-40 mg/dia, ou 1-10 mg/dia, administrados como uma única dosagem ou como dosagens múltiplas. As quantidades preferidas de dosagens incluem dosagens superiores ou iguais a aproximadamente 10 mg BID, ou superiores ou iguais a aproximadamente 10 mg TID, ou superiores ou iguais a aproximadamente 10 mg QID. Isto quer dizer, uma quantidade preferida da dosagem é maior do que aproximadamente 20 mg/dia ou maior que 30 mg/dia. As quantidades da dosagem podem ser selecionadas de 30 mg/dia, 40 mg/dia, 50 mg/dia, 60 mg/dia, 70 mg/dia, 80 mg/dia, 90 mg/dia ou 100 mg/dia ou mais. Dependendo da quantidade da dosagem e da doença precisa a ser tratada, a administração pode ser uma, duas, ou três vezes diárias para um período de tempo de um dia a diversos dias, semanas, meses, e mesmo anos, e pode mesmo realizar-se por toda a vida do paciente. Os regimes de dose ilustrativos vão durar um período de, pelo menos, aproximadamente uma semana, de aproximadamente 1-4 semanas, de 1-3 meses, de 1-6 meses, de 1-50 semanas, de 1-12 meses, ou por tempo maior.

Na prática, uma dose unitária de qualquer composição dada da invenção pode ser administrada em uma variedade de programações de dose, dependendo do julgamento do clínico, necessidades do paciente, e assim por diante. A programação de dose específica será conhecida por aqueles de habilidade normal na arte ou pode ser determinada experimentalmente usando métodos de rotina. Exemplares de programações de dose incluem, sem limitação, a administração cinco vezes por dia, quatro vezes por dia, três vezes por dia, duas vezes por dia, uma vez por dia, dias alternados, três vezes por semana, duas vezes por semana, uma vez por semana, duas vezes por mês, uma vez por mês, e assim por diante.

Formulações

Além de compreender uma piridina [1, 5-a] pirazolo substituída da invenção, uma formulação terapêutica da invenção pode opcionalmente conter um ou mais componentes adicionais como descritos abaixo.

Uma composição da invenção pode compreender, além da piridina [1, 5-a]pirazolo substituída, um ou mais excipientes farmacêuticos aceitáveis ou transportadores. Os exemplares de excipientes incluem, sem limitação, o polietilenoglicol (PEG), óleo de rícino hidrogenado (HCO),cromóforos, carboidratos, amidos (por exemplo, amido de milho), sais inorgânicos, agentes antimicrobianos, antioxidantes,pastas/enchimentos,surfactantes, lubrificantes (por exemplo, estearato de cálcio ou de magnésio), glidantes tais como o talco, desintegrantes, 5 diluentes, amortecedores, ácidos, bases, película de revestimento, combinações dos mesmos, e semelhantes.

Uma composição da invenção pode incluir um ou mais carboidratos tais como um açúcar, um açúcar derivado tal como um alditol, o ácido aldônico, um açúcar esterifiçado, e/ou um açúcar polímero. Os excipientes específicos de carboidrato incluem, por exemplo: monossacarídeos, tais como frutose, maltose, galactose, glicose, D-manose, sorbose, e semelhantes; dissacarídeos, tais como lactose, sacarose,trealose,celobiose,e semelhantes; polissacarídeos, tais como o rafinose, melezitose, maltodextrinas, dextranos, amidos, e semelhantes; e alditois, tais como o manitol, xilitol, maltitol, lactitol, xilitol, sorbitol (glucitol), piranosil sorbitol, mioinositol, e semelhante.

Igualmente apropriada para o uso nas composições da invenção são os amidos derivados da batata e do milho, tais como o amido glicolato de sódio e o amido modificado diretamente compressível.

Excipientes representativos adicionais incluem o sal inorgânico ou os amortecedores tais como o ácido cítricô, o cloreto de sódio, o cloreto de potássio, o sulfato de sódio, o nitrato de potássio, o fosfato de sódio monobásico, o fosfato de sódio dibásico, e as combinações dos mesmos.

Uma piridina [1, 5-a] pirazolo substituído contendo a composição da invenção pode igualmente incluir um agente antimicrobiano, por exemplo, para prevenir ou intimidar o crescimento microbiano. Exemplos não-limitados de agentes antimicrobianos apropriados para a presente invenção incluem o cloreto de benzalcônio, o cloreto do benzetônio, o álcool benzílico, o cloreto do cetilpiridinio, o clorobutanol, o fenol, o álcool feniletil, o nitrato de fenilmercúrio, o timersol, e as combinações dos mesmos.

Uma composição da invenção também pode conter um ou mais antioxidantes. Os antioxidantes são usados para evitar a oxidação, impedindo desse modo a deterioração do(s) fármaco(s) ou de outros componentes da preparação. Os antioxidantes apropriados para o uso na presente invenção incluem, por exemplo, o palmitato ascorbilo, butilhidroxianisol, butil-hidroxitolueno, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, propil gaiato, bissulfito de sódio, formaldeído sulfoxilato de sódio, metabissulfito de sódio, e combinações dos mesmos.

Os excipientes adicionais incluem surfactantes tais como polissorbatos, por exemplo, " Tween 20" e " Tween 80," e pluronicos tais como F68 e F88 (ambos estão disponíveis da BASF, Mount Olive, New jersey), ésteres de sorbitano, lipídios (por exemplo, fosfolipxdios tais como a lecitina e outros fosfatidilcolinas, e fosfatidiletanolaminas), ácidos gordos e ésteres gordos, esteróides tais como o colesterol, e agentes quelantes, tais como o EDTA, o zinco e outros tais cátions apropriados.

Mais, uma composição da invenção pode opcionalmente incluir um ou mais ácidos ou bases. Não-limitando exemplos 3 0 dos ácidos que podem ser usados incluem aqueles ácidos selecionados do grupo que consiste no ácido clorídrico, no ácido acético, no ácido fosfórico, no ácido cítrico, no ácido málico, no ácido láctico, no ácido fórmico, no ácido tricloroacético, no ácido nítrico, no ácido perclórico, no ácido fosfórico, no ácido sulfúrico, no ácido fumárico, e nas combinações dos mesmos. Exemplos de bases apropriadas incluem, sem limitação, bases selecionadas do grupo que consiste no hidróxido de sódio, acetato do sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio, acetato de amônio, acetato do potássio, fosfato de sódio, fosfato do potássio, citrato de sódio, formiato de sódio, sulfato de sódio, sulfato de potássio, fumarato de potássio, e combinações dos mesmos.

A quantidade de qualquer excipiente individual na composição vai variar dependendo do papel do excipiente, das exigências da dosagem dos componantes do agente ativo, e das necessidades particulares da composição. Tipicamente, a quantidade ótima de qualquer excipiente individual é determinada por experimentação rotineira, isto é, preparando as composições que contêm quantidades variadas do excipiente (que varia de baixa à alta), examinando a estabilidade e outros parâmetros, e determinando então o intervalo em que o desempenho ideal é alcançado sem efeitos adversos significativos.

Geralmente, entretanto, o excipiente estará presente na composição em uma quantidade de aproximadamente 1% a aproximadamente 99% por peso, preferivelmente de aproximadamente 5% a aproximadamente 98% por peso, melhor de aproximadamente 15 a aproximadamente 95% por peso do excipiente. Em geral, a quantidade de excipiente presente em uma composição de ibudilast da invenção é selecionada do seguinte: pelo menos aproximadamente 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, ou mesmo 95% por peso.

Estes excipientes farmacêuticos anteriores junto com outros excipientes são descritos em "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", 19a ed., Williams & Williams, (1995), o "Physician1 s Desk Reference" , 52a ed., Medicai Economics, Montvale, NJ (1998), and Kibbe, A.H., Handbook 10 of Pharmaceutical Excipients, 3a ed., American Pharmaceutical Association, Washington, D.C., 2000.

Uma formulação (ou kit) de acordo com a invenção pode conter, além da piridina [1, 5-a]pirazolo substituída da invenção, um ou mais agentes ativos adicionais, por exemplo, um fármaco eficaz para tratar a dor neuropática. Tais ativos incluem a gabapentina, o memantina, o pregabalina, a morfina e opiáceos relacionados, canabinóides, tramadol, lamotrigina, carbamazepina, duloxetina, milnacipran, e antidepressivos tricíclicos.

Gabapentina, igualmente conhecido como Neurontin®, é estruturalmente relacionado ao neurotransmissor GABA. Embora estruturalmente relacionada ao GABA, a gabapentina não interage com os receptores de GABA, não é convertido metabolicamente em GABA ou em um agonista do GABA, e não é um inibidor da absorção ou da degradação de GABA. Gabapentina não tem nenhuma atividade nos receptores de GABAA ou de GABAB dos carreadores da absorção de GABA do cérebro, mas interage preferivelmente com uma ligação de alta afinidade nas membranas do cérebro (uma subunidade auxiliar dos canais de Ca2+ voltagem-sensíveis). O mecanismo exato da ação é desconhecido, só que seu local fisiológico de ação é o cérebro. A estrutura da gabapentina permite que passe livremente através da barreira hemato-encefálica. In vitro, a gabapentina tem muitas ações 5 farmacológicas inclusive de modular a ação da enzima sintética de GABA, aumentando respostas não-sinápticas de GABA do tecido neural, e redução da liberação de diversos neurotransmissores da mono-amina. As dosagens diárias da gabapentina tipicamente variam de aproximadamente 6 00 a 2400 mg/dia, melhor de aproximadamente 900 a 1800 mg/dia, e são administradas em doses divididas, por exemplo, três vezes por dia. As formas convencionais de dosagem da unidade são 300 ou 400 mg em cápsulas ou 600 ou 8 00 mg em comprimidos.

O agente ativo, memantina, é um antagonista do receptor. Acredita-se que a memantina funciona como uma fraca a moderada afinidade não competitiva (canal aberto) antagonista do receptor de NMDA que se liga aos canais de cátions NMDA receptores-operados . As quantidades diárias recomendadas da dosagem variam tipicamente de aproximadamente 5 mg a 20 mg.

O opiáceo, morfina, elicia seus efeitos ativando os receptores do opiáceo que estão distribuídos extensamente por todo o cérebro e corpo. Uma vez que um opiáceo alcança

o cérebro, ativa rapidamente os receptores do opiáceo encontrados em muitas regiões do cérebro e produz um efeito que se correlaciona com a área do cérebro envolvida. Há diversos tipos de receptores de opiáceo, incluindo os receptores delta, mu, e kappa. Os opiáceos e as endorfinas funcionam para bloquear sinais de dor ligando-se ao local do receptor do mu.

Os canabinóides, por exemplo, tetrahidrocanabinol, ligam-se aos receptores dos canabinóides referidos como CB1. Os receptores do CBi são encontrados no cérebro e em 5 tecidos periféricos; receptores do CBi estão presentes em quantidades elevadas no sistema nervoso central, excedendo os níveis de quase todos os receptores dos neurotransmissores. Um subtipo de receptor canabinóide adicional denominado "CB2" também foi identificado. Veja, por exemplo, Matemperatura ambientein, B.R., et al, The Journal of Suppotemperatura ambienteive Oncology, Vol. 2, number 4, Julho/ Agosto de 2004.

Embora seu mecanismo de ação ainda não seja explicado inteiramente, acredita-se que o opiáceo, tramadol, trabalhe com a modulação dos sistemas GABAergico, noradrenérgico e serotoninérgico. Tramadol, e seu metabolito, conhecido como Ml, foram encontrados para ligarem-se ao os receptores μ de opiáceo (assim exercendo seu efeito na transmissão GABAergica) , e para inibir a recaptação de 5-HT e de noradrenalina. Osegundo mecanismo acredita-se que

contribua desde que os efeitos analgésicos do tramadol não sejam antagonizados inteiramente pelos antagonistas dos receptores opióides naloxona. As dosagens diárias típicas variam de aproximadamente 5 0 a 100 miligramas cada 4 a 6 horas, com uma dosagem diária total para não exceder 400 miligramas.

Lamotrigina é uma feniltriazina que estabiliza as membranas neuronais obstruindo os canais de sódio voltagem-sensíveis, que inibem a liberação do glutamato e do aspartato (neurotransmissor aminoácido excitatório ). A dosagem diária da lamotrigina varia tipicamente de 25 miligramas por dia a 500 mg por dia. As quantidades diárias típicas da dosagem incluem 50 mg por dia, 100 mg por dia, 150 mg por dia, 200 mg por o dia, 300 mg por dia, e 500 mg por dia, não exceder 700 mg por dia.

Carbamazepina atua bloqueando os canais de sódio voltagem-sensíveis. 0 valor da dosagem adulta típica atinge de 100-200 miligramas uma ou duas vezes diárias, a uma dosagem aumentada de 800-1200 miligramas diariamente, administrados geralmente divididos em 2-3 doses.

Duloxetina é um inibidor potente da captação neuronal de serotonina e norepinefrina e um inibidor fraco da recaptação de dopamina. A quantidade diária da dosagem típica varia de aproximadamente 40 a 60 miligramas uma vez ao dia, ou 20 a 30 miligramas duas vezes ao dia.

Milnacipran atua como um inibidor da recaptação de serotonina e norepinefrina. As quantidades diárias da dosagem variam tipicamente de aproximadamente 50 a 100 miligramas uma vez ou duas vezes por dia.

As quantidades da dosagem fornecidas acima são destinadas a serem apenas diretrizes; a quantidade precisa de um agente ativo secundário a ser administrado durante a terapia combinada com uma piridina [1, 5-a]pirazolo substituída da invenção será, naturalmente, ajustada de acordo e dependerá de fatores tais como a população paciente destinada, o sintoma da dor ou doença neuropática particular a ser tratada, sinergias potenciais entre os agentes ativos administrados, e semelhantes, e será determinada prontamente por uma pessoa habilitada na arte baseada na orientação aqui fornecida. Preferivelmentef as composições são formuladas a fim de melhorar a estabilidade e estender a meia-vida do agente ativo. Por exemplo, a piridina [1, 5-a]pirazolo substituída pode ser entregue em uma formulação de liberação sustentada. Formulações controladas ou sustentadas de liberação são preparadas incorporando o ativo em um transportador ou veículo tal como lipossomos, polímeros impermeáveis não reabsorvíveis tais como copolímeros de etilenovinil acetato e copolímeros de Hytrel®, polímeros dilatáveis tais como hidrogéis, ou polímeros reabsorvíveis tais como o colágeno e determinados poli-ácidos ou poliésteres tais como aqueles usados para fazer suturas reabsorvíveis. Adicionalmente, uma piridina [1, 5-a]pirazolo substituída da invenção pode ser encapsulada, fixada à, ou associada à, partículas transportadoras. Os exemplos de partículas transportadoras incluem aquelas derivadas dos polímeros do polimetil metacrilato, assim como as micropartículas derivadas de poli (Iactidas) e de poli (lactideo-co-glicolideos) , conhecido como PLG. Veja, por exemplo, Jeffery et al. , Pharm. Res. (1993) I1O: 362-368; e McGee et al., J. Microencap. (1996).

Formas de entrega

As composições descritas aqui abrangem todos os tipos de formulações, e em particular, aquelas que são adequadas para a administração sistêmica ou intratecal. As formas de dosagem orais incluem comprimidos, pastilhas, cápsulas, xaropes, suspensões orais, emulsões, grânulos, e bolinhas. As formas alternativas incluem aerossóis, curativos transdérmicos, gels, cremes, pomadas, supositórios, os pós ou os liofilatos que podem ser reconstituídos, assim como líquidos. Os exemplos de diluentes apropriados para a reconstituição de composições sólidas, por exemplo, antes da injeção, incluem a água bacteriostática para a injeção, dextrose 5% em água, tampão salino fosfato , solução de Ringer, salina, água esterilizada, água desionizada, e combinações dos mesmos. No que diz respeito às composições farmacêuticas líquidas, as soluções e as suspensões são previstas. Preferivelmente, uma composição da invenção é uma adequada para a administração oral.

Passando agora para formulações de entrega oral , os comprimidos podem ser feitos pela compressão ou por molde, opcionalmente com um ou mais ingredientes ou aditivos acessórios. Os comprimidos feitos por compressão são preparados, por exemplo, comprimindo em uma máquina de comprimidos apropriada, os ingredientes ativos em uma forma de escoamento livre tal como em pó ou em grânulos, misturados opcionalmente com um aglutinante (por exemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose), o lubrificante, o diluente inerte, o conservante, o desintegrante (por exemplo, amido glicolato de sódio, povidona reticulada, carboximetilcelulose de sódio reticulada) e/ou o agente de superfície ativo ou dispersivo.

Os comprimidos moldados são feitos, por exemplo, moldando em uma máquina de comprimidos apropriada, uma mistura dos compostos pulverizados umedecidos com um diluente líquido inetemperatura ambientee. Os comprimidos podem opcionalmente ser revestidos ou marcados, e podem ser formulados para fornecer a liberação lenta ou controlada dos ingredientes ativos, usando, por exemplo, hidróxipropilmetilcelulose nas proporções variadas para fornecer o perfil desejado de liberação. Os comprimidos podem opcionalmente ser fornecidas com um revestimento, tal como uma película fina, revestimento de açúcar, ou um revestimento entérico para fornecer a liberação nas partes do intestino e não no estômago. Os processos, o equipamento, e os fabricantes de portagem para a fabricação dos comprimidos e das cápsulas são bem conhecidos na arte.

As formulações para a administração tópica na boca incluem as pastilhas compreendendo os ingredientes ativos, geralmente em uma base com sabor tal como a sacarose e a acácia ou o tragacanto e as pastilhas compreendendo os ingredientes ativos em uma base inetrte tal como a gelatina e a glicerina ou a sacarose e a acácia.

Uma composição farmacêutica para a administração tópica também pode ser formulada como uma pomada, um creme, uma suspensão, uma loção, um pó, uma solução, uma pasta, um gel, um spray, um aerossol ou um óleo.

Alternativamente, a formulação pode ser sob a forma de um curativo (por exemplo, um curativo transdérmico) ou de um curativo tal como uma bandagem ou um esparadrapo impregnado com os ingredientes ativos e opcionalmente um ou mais excipientes ou diluentes. As formulações tópicas podem adicionalmente incluir um composto que aumente a absorção ou penetração dos ingredientes pela pele ou outras áreas afetadas, tais como o dimetilsulfoxidem bisabolol, ácido oleico, o isopropil miristato, e o D-limonano, para nomear alguns.

Para emulsões, a fase oleosa é constituída por ingredientes conhecidos em uma maneira conhecida. Enquanto esta fase pode compreender apenas um emulsificante (se não sabido como um emulgente) , ela desejavelmente compreende uma mistura de pelo menos um emulsificante com uma gordura e/ou um óleo. Preferivelmente, um emulsificante hidrofílico é incluído junto com um emulsificante lipofíIico que atua como um estabilizador. Juntos, o(s) emulsificante(s) com ou sem o(s) estabilizador(es) compõe a assim chamada cera de emulsão, e a cera junto com o óleo e/ou a gordura compõe a assim chamada base de emulsão da pomada que forma a fase dispersada oleosa das formulações em creme. Os estabilizadores ilustrativos dos emulgentes e das emulsões incluem o Tween 60, a Span 80, o álcool de cetoestearílico, o álcool miristílico, o monoestearato de glicerila e o lauril sulfato de sódio.

As formulações para a administração retal são tipicamente sob a forma de um supositório com uma base adequada compreendendo, por exemplo, manteiga de cacau ou um salicilato.

As formulações apropriadas para a administração vaginal geralmente tomam a forma de um supositório, de tampões, creme, gel, pasta, espuma ou spray.

As formulações apropriadas para a administração nasal, em que o transportador é um sólido, incluem um pó grosseiro que tem um tamanho de partícula, por exemplo, cerca de 20 a 500 microns. Tal formulação é administrada tipicamente pela inalação rápida através da passagem nasal, por exemplo, de um recipiente do pó, realizado na proximidade do nariz . Alternativamente, uma formulação para a entrega nasal pode ser sob a forma de um líquido, por exemplo, um spray nasal ou gotas nasais. As formulações de aerossolizáveis para a inalação podem ser em forma de pó seco (por exemplo, apropriado para a administração por um inalador de pó seco), ou, alternativamente, podem ser na forma liquida, por exemplo, 5 para o uso em um nebulizador. Os nebulizadores para entregar uma solução aerossolizada incluem o AERx™ (Aradigm), o Ultravent® (Mallinkrodt), e o Acorn II® (Marquest Medicai Products). Uma composição da invenção também pode ser entregue usando um pressurizado, inaladorde dose calibrada (MDI) , por exemplo, o inalador de dose calibrada Ventolin®, contendo uma solução ou suspensão de uma combinação de fármacos como descrito aqui em um liquido inerte propulsor farmacêutico, por exemplo, um clorofluorcarbono ou fluorocarbono.

As formulações apropriadas para a administração parenteral incluem as soluções isotônicas estéreis aquosas e não aquosas apropriadas para injeção, assim como suspensões estéreis aquosas e não aquosas.

As formulações parenterais da invenção são contidas opcionalmente em recipientes selados de dose unitária ou multi-dose, por exemplo, ampolas e frascos, e podem ser armazenadas em uma condição congelada-seca (Iiofilizada) que exige somente a adição do transportador liquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. As soluções e as suspensões extemporâneas da injeção podem ser preparadas dos pós estéreis, dos grânulos e dos comprimidos dos tipos descritos previamente.

Uma formulação da invenção também pode ser uma formulação de liberação sustentada, tal que cada um dos componentes do fármaco é liberado ou absorvido lentamente ao longo do tempo, quando comparado a uma formulação não sustentada de liberação. As formulações de liberação sustentada podem empregar formas de pro-drogas do agente ativo,sistema de entrega do fármaco com liberação atrasada tais como lipossomas ou matrizes de polímero, hidrogéis, ou ligação covalente de um polímero tal como o polietilenoglicol ao agente ativo.

Além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações da invenção podem opcionalmente incluir outros agentes convencionais nas artes farmacêuticas e o tipo particular de formulação que está sendo empregado, por exemplo, para formas de administração oral, a composição para a administração oral também pode incluir agentes adicionais como edulcorantes, espessantes ou agentes flavorizantes.

As composições da presente invenção também podem ser preparadas em uma forma apropriada para aplicações veterinárias.

Exemplos

Deve-se compreender que embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com determinadas modalidades específicas preferidas dela, a descrição antecedente assim como os exemplos que seguem são destinados a ilustrar e não limitar o alcance da invenção. Outros aspectos, vantagens e modificações dentro do alcance da invenção serão aparentes àqueles habilitados na arte a que a invenção pertence.

Materiais e métodos

Todos os reagentes químicos, solventes, e semelhantes referidos nos exemplos adicionados estão comercialmente disponíveis salvo indicação contrária. Todos os dados RMN foram gerados por um espectrômetro RMN de 300 MHz manufaturado por Bruker ou por Varian.

EXEMPLO 1

Síntese do 2-amino-l-(2-isopropilpirazolo[1,5- a]piridin-3-il)etanona

<formula>formula see original document page 71</formula>

(a)ácido Hidroxilamina-O-sulfônico (113g, 1.Omol) foi dissolvido na água (500ml) e 2-metilpiridina (279g, 3mol) foi adicionado. A solução foi agitada a 90° C por 4 5 minutos, refrigerada no gelo, e K2CO3 (138g, Imol) foi adicionado em porções para controlar a formação de espuma. Depois que a adição estava completa, a suspensão bege foi evaporada a seco em um evaporador giratório a 40-50°C, foi adicionado etanol (450ml) e a suspensão foi filtrada com sucção. O precipitado foi lavado com 150ml de etanol, a solução refrigerada em um banho de gelo/sal e o HI (14Oml de 57%) foi adicionado lentamente em pequenas parcelas. Os cristais foram separados em aproximadamente 20 minutos, e foram filtrados e secos a vácuo para fornecer o l-amino-2-metilpiridinio iodeto, 87.2g (51%). O licor-mãe foi concentrado, refrigerado, e uma segunda safra de cristais recolhidas e secas para render 68.8g (40.4%) adicionais para um rendimento combinado de 156g (91.4%) (K.T. Potts, et al., J. Org. Chem. 33. 3766-3770 (1968)). (b)1-(2-isopropilpirazolo[1,5-α] piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona. O sal seco (113g) do exemplo 1 (a) foi suspenso no anidrido isobutírico (515g) em uma grande garrafa de parte inferior redonda equipada com um agitador mecânico e foi adicionado K2CO3 (85g) com agitação. A mistura foi refluída por 8 horas, de resfriada à temperatura ambiente e foi adicionada água (10 ml) seguida pela adição de K2CO3 (IOg) em parcelas. Depois da reação inicial vigorosa subsidiada, foram adicionados água (500ml) 10 e acetato de etila (500ml) , seguidos por 280g de K2CO3, adicionado em parcelas com agitação mecânica contínua para controlar a espuma. A mistura de reação foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, 5 OmL de NaOH a 50% foram adicionados, e a mistura extraída com acetato de etila (4 χ 15 250ml). A evaporação da solução rendeu um óleo viscoso, que foi destilado sob vácuo elevado para fornecer 25.2g (32.9%) de 2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridina (b.p. 45-75°C/0.25-0 . 5mm Hg), e 60.4g (51.3%) de 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-α] piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona (b.p.125-135° C/ 0 . ImmHg; m.p. 53-55°C) (T. Irikura, et al, Patente dos Estados Unidos 3.850.941, 26 de Novembro de 1974).

Composto 411.

(c)2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridina.1-(2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il) -2-metilpropan-l-ona (28.lg, 20mmol) foi adicionado a 200 ml do ácido sulfúrico a 50% com agitação por 10-15 min., e então refluído durante a noite. Após refrigerar, a solução foi neutralizada com aproximadamente 134g do NaOH adicionado em porções, mantendo a temperatura em 0-5°C, para um pH final de 8-8.5. A mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. O acetato de etila foi evaporado sob vácuo para fornecer 16.07g de 2-isopropilpirazoIo[1, 5-a] piridina (83.3%). (T. Irikura, Patente dos Estados Unidos 4.097.483, 27 de Junho de 1978) .

(d)2-isopropil-3-(2-cloroacetil)pirazolo[1,5- a]piridina. 2.Oml de 2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina, 2. Oml de 2-cloroacetil cloreto e 200mg de AlCl3 anidro foram misturados com o agitador na temperatura ambiente por 4 dias. Após refrigerar, 50 ml do acetato de etila foram adicionados, seguidos pela adição de solução de amônia refrigerada para pH 8-8.5 a 0-5°C. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. O acetato de etila foi evaporado sob pressão reduzida para obter 3g do composto bruto, que foi purificado em uma coluna do óxido de alumínio com hexano-diclorometano acetato de etila como o eluente para render 1.44g de 2-isopropil-3-(2-cloroacetil)pirazolo[1,5-a]piridina puros (rendimento 20 48.6%).

(e)cloridrato de 2-isopropil-3-(2-hexametilenetetramina-acetil)pirazolo[1,5-a]piridina. Para uma solução de 626mg (2.64mmol) de 2-isopropil-3-(2-cloroacetil)pirazolo[1,5-a]piridina em 2ml do clorofórmio foi adicionado 369mg (2.1mmol) haxametilenetetramina em Iml de clorofórmio na temperatura ambiente com agitação, e depois aquecido a 60° C por 1 hora. Após refrigerar, o sólido foi filtrado e lavado com éter etílico para render a 620mg (78.4%) do cloridrato de 2-isopropil-3-(2-hexametilenetetramina-acetil)pirazolo[1,5-a]piridina. (f)2-amino-l- (2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il) etanona. A 4.56 ml da solução de HCl etanolico (etanol:cone.HCl:água 20:4.8:4) foram adicionados 996mg (2.64mmol) do cloridrato de 2-isopropil-3-(2-hexametilenetetramina-acetil)pirazolo[1, 5-α] piridina. A mistura foi agitada em 40°C por 90 minutos. Depois que o solvente foi evaporado, o resíduo foi lavado com éter etílico. O sólido restante foi dissolvido na água e purificado em uma coluna Cis aberta com 0.05% HCl-acetonitrilo como o eluente para fornecer 510mg (79.3%.) do 2-amino-l- (2-isopropilpirazolo [1,5-α]piridin-3-il)etanona. Composto 1009.

EXEMPLO 2

Síntese do 2-amino-1-(2-isoropilpirazolo[1,5- a]piridina-3-il)propan-l-ona

(a) 2-cloro-l- (2-isopropilpirazolo [1, 5-α] piridina-3-il) etanona. 2.0ml de 2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridina, 2.Oml de 2-cloropropionil cloreto e 200mg de AlCl3 anídrico foram misturados com agitação na temperatura ambiente por 4 dias. Após refrigerar, 50ml do acetato de etila foram adicionados, seguidos pela solução 4 N KOH pré-resfriada para pH 8-8.5 em 0-5°C. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4.O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para obter 2.6g do composto bruto, que foi purificado em uma coluna de oxido de alumínio com hexano-diclorometano-etil como o eluente para render 1.16g 5 (37.2%.) de 2-cloro-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina-3-il)etanona.

(b)2-amino-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il) propan-l-ona. O NH3 (gás) foi borbulhado através de uma solução de 1.16g (4,6mmol) de 2-isopropil-3-(2-cloropropil)pirazolo[1,5-a]piridina em 100 ml da solução de 7N NH3-MeOH em 4O0C por 50-60 horas em um aparelho equipado com um condensador de seco-gelo. Após a evaporação do solvente a vácuo, o resíduo foi dissolvido em 15ml de éter de etila e precipitado pela adição da solução 4 N HCl-dioxana. O precipitante foi filtrado e lavado com éter de etila. O resíduo foi dissolvido na água e purificado em uma coluna C18 aberta com 0.05% HCl-acetonitrila como o eluente para obter 600mg (49.2%) do 2-amino-1-(2-isopropilpirazolo[1,5- a]piridin-3-il)propan-l-ona.

Composto 1013.

Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona oxima

EXEMPLO 3

<formula>formula see original document page 75</formula>

A uma solução de 2.3g (IOmmol) de 1-(2- isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il) -2-metilpropan-l-ona em 32ml de EtOH anídrico foram adicionados 1.5g (20mmol) de cloridrato de hidroxilamina, seguidos da adição gota a gota de 2.4g de NaOH em 6ml da água. A mistura foi agitada e refluída durante a noite. Após refrigerar, a solução foi derramada em uma solução de 8.3ml de 6N HCl e 38Oml de água gelada com agitação por 30 minutos. O precipitado foi filtrado e lavado com etil éter-hexano para fornecer 1. 2g (74.5%) de 1- (2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona oxima (como uma mistura de isômeros eis e trans), que foi separado em uma coluna do óxido de alumínio com acetato de hexano-diclorometano-etilo como o eluente para render 0.3g (eis-) e 0.325g (trans-) dos isômeros de 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-α] piridin-3-il)-2-metilpropan-l-15 ona oxima. Composto 1012.

EXEMPLO 4

Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il) -

2-metilpropan-l-ona O-carbamoil oxima

A uma solução de 37 6mg (1.53mol) de 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il) -2-metilpropan-l-ona oxima em 2ml de THF anidro foi adicionado 54 0μ1 de trimetilsilil isocianato (85%) gota a gota a O0C por 30 minutos. A reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo obtido purificado em uma coluna de óxido de alumínio com hexano-diclorometano-etil como o eluente para render 2OOmg (45.3%.) de 1-(2-isopropilpirazolo [1,5-5 a] piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona O-carbamoil oxima. Composto 1014.

EXEMPLO 5

2-Metil-I-(2-fenilpirazolo[1, 5-a] piridin-3-il)propan- 1-ona

<formula>formula see original document page 77</formula>

(a) 4-metil-l-fenilpent-l-in-3-ona. A uma solução de 10.6g (100mmol) de etinilbezeno em 50ml de THF anidro foram adicionados gota a gota 36ml do lítio n-butil (2.87M no hexano) a -50°C sob argônio com agitação durante um período de 10-15 minutos, seguido pela adição de 13.6g do cloreto de zinco anidro em 50 ml de THF gota a gota de -20°C a 0°C . A reação foi agitada a 0°C por minutos, e 10.5ml do cloreto de isobutiril foram adicionados gota a gota. Após a agitação a temperatura ambiente por 2 horas, a mistura foi extinguida com 6 Oml da solução saturada de cloreto de amônio, seguida por 10ml do hidróxido de amônio concentrado e por 100ml do éter de etila de 0-5°C e extraída 3 vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução saturada de cloreto de amônio outra vez, secas sobre MgSO4 e evaporadas sob vácuo para obter 19.4g de 4-metil-1-fenilpent-1-in-3-ona como um óleo bruto. (b)2-metil1-(2-fenilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il) propan-1-ona. 5g (20mmol) de 4-metil-l-fenilpent-l-in-3-ona e 4.45g de 1-aminopiridinio iodeto foram dissolvidos em 3Oml de acetonitrilo seco. A esta solução foi adicionada gota à gota 6. Og de DBU em IOml do acetonitrilo a O0C sob argônio durante 30 minutos. Esta mistura foi permitida agitar a temperatura ambiente durante a noite . O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o acetato de etila foi adicionado ao resíduo. Um sólido insolúvel foi removido por filtragem. A solução resultante do acetato de etila foi lavada com ácido cítrico a 10%, solução saturada do cloreto de amônio e seca sobre MgSO4. O acetato de etila foi evaporado para fornecer 5.2g do produto bruto, que foi purificado em uma coluna de óxido de alumínio com hexanodiclorometano-etil acetato como o eluente para render a 2 .18g (41.1%) de 2-metil-l-(2-fenilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-1-ona. Composto 1015.

EXEMPLO 6

Síntese do 2-metil-1-(2-fenilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-l-ona oxima

A uma solução de 5.32g (20mmol) de 2-metil-1-(2-fenilpirazolo [1,5-a]piridin-3-il) propan-1-ona em 32 ml de EtOH anidro foram adicionados 3g de cloridrato de hidroxi lamina, seguido pela adição gota a gota de uma solução de 4. Og de NaOH em 12ml de água. A mistura foi agitada e refluída durante a noite. Após refrigerar, a solução foi derramada em uma solução de 11ml de 6N HCl e 5 200ml de água gelada com agitação por 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para obter 4. 6g do composto bruto, que foi purificado em uma coluna do oxido de alumínio com hexano-diclorometano-etil acetato como o eluente para fornecer 1.58g (30.1%) de 2-metil-l-(2-fenilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-1-ona oxima.

Composto 1016.

EXEMPLO 7

Síntese de 2-metil-1-(2-fenilpirazolo[1,5-a]piridin-3 - il)propan-l-ona 0-carbamoil oxima.

A uma solução de 63Omg (2.24mmol) de 2-metil-l-(2 -fenilpirazolo [1,5-a]piridin-3-il)propan-l-ona oxima em 2ml de THF anidro foi adicionado 600μ1 de trimetilsilil isocianato (85%) gota a gota a 0°C C por 30 minutos. A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite, seguido pela adição de 500μ1 de piridina e agitada por mais 4 horas. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo obtido foi purificado em uma coluna de oxido de alumínio com hexano-diclorometano-etil acetato como o eluente para render 482mg (66.3%) de 2-metil-1-(2-fenilpirazolo [1, 5-a]piridin-3-il)propan-1-ona O-carbamoil oxima.

Composto 1017.

EXEMPLO 8

Síntese do 1-(2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona

Começando com 5.0g(41.25mmol)de 4-fluoroetinilbenzeno e 4.33ml de cloreto de isobutiril e 5.62g ZnCl2, o correspondente 1-(4-fluorofenil)-4-20 metilpent-1-in-3-ona foi preparado usando o mesmo procedimento do exemplo (a) para obter 8.3g do óleo bruto intermediário. De 4g (20mmol) de 1-(4-fluorofenil)-4 -metilpent-l-in-3-ona, 4.45g de 1-aminopiridinio iodeto e 6.Og DBU foi obtido 2.18g (44.8%) de l-(2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona usando o mesmo procedimento do exemplo (b) .

Composto 1018 .

EXEMPLO 9

Síntese do 1-(2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona oxima <formula>formula see original document page 81</formula>

A uma solução de 2.3g (8.15mraol) de 1-(2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona em 32ml de EtOH anidro foram adicionados 2.26g de hidroxilamina hidrocloreto, seguido por uma solução de 1.63g (8.15mmol) de NaOH em 5ml de água gota a gota. A mistura foi agitada e refluída durante a noite. Após refrigerar, a solução foi derramada em uma solução de 4.8ml 6 N HCl em 100ml de água gelada com agitação por 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. Após a evaporação do solvente sob vácuo, 4.6g do produto bruto foram obtidos. Purificação em uma coluna de óxido de alumínio com acetato de hexanodiclorometano-etil acetato como o eluente oferecendo 1.65g (67%) de 1-(2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona oxima. Composto 1019.

EXEMPLO 10

Síntese de 1-2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona -O-carbamoil oxima

<formula>formula see original document page 81</formula> A uma solução do 74 2mg (2.5mmol) de 1-(2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona oxima em 5ml de THF anidro foram adicionados 2ml do trimetilsilil isocianato (85%) gota a gota a 0°C por 30 minutos. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 48 horas, seguida pela adição de 50μl de piridina. Após a agitação por mais 4 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado em uma coluna do óxido de alumínio com hexano-diclorometano-etil acetato como eluente para render a 482mg (56.7%) de 1-(2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona -O-carbamoil oxima.

Composto 1020.

EXEMPLO 11

Síntese do 1-(2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona

Começando com 5.0g(36.7mmol) de 4- metoxietinilbenzeno, 3.85ml de cloreto de isobutiril, e 5.0g de ZnCl2, o correspondente 1-(4-metoxifenil)-4 -metilpent-l-in-3-ona foi preparado usando o mesmo procedimento do exemplo 5 (a) para obter 7.87g do óleo bruto intermediário. Começando com 7. 5g (3 7mmol) de 1-(4-metoxifenil)-4-metilpent-l-in-3-ona, 8.22g (37mmol) de 1-aminopiridinio iodeto e 11.6g DBU, 4.84g (45%) de 1-(2-(4- metoxifenil)pirazolo[1,5-α] piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona foi obtida como no exemplo 5(b).

Composto 1021.

EXEMPLO 12

Síntese do 1-(2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-α]piridin-5 3-il)-2-metilpropan-1-ona oxima

<formula>formula see original document page 83</formula>

A uma solução de 4.4 (14.9mmol) de 1-(2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-α] piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona em 32ml de EtOH anidro foram adicionados 4.15g de 15 hidroxilamina hidrocloreto, seguido por uma solução de 13.73g (14. 9mmol) do NaOH em 10ml de água gota a gota. A mistura foi agitada e refluída durante a noite. Após refrigerar, a solução foi derramada em uma solução de 6ml 6N HCl e 100ml de água gelada com agitação por 30 minutos.

A mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4 · Após a evaporação do solvente sob vácuo, foram obtidos 5g do produto bruto. A purificação em uma coluna do oxido de alumínio com hexano-diclorometano-etil acetato como o eluente ofereceu 2.33g (50.5%) de 1-(2-(4-

metoxifenil)pirazolo[1,5-α]piridin-3-il)metilpropan-l-ona oxima.

Composto 1022.

EXEMPLO 13

Síntese do 1- (2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-α]piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona O-carbamoil oxima <formula>formula see original document page 84</formula>

A uma solução de 775mg (2.5mmol) de l-(2-(4-metoxifenil)pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona oxima em 5ml de THF anidro foram adicionados 2ml de trimetilsilil isocianato (85%) gota a gota a 0°C por 30 minutos. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 48 horas, seguido pela adição de 500μl de piridina. Após agitar por mais 4 horas o solvente foi removido, e o resíduo foi extraído com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico a 10% duas vezes e secas sobre MgSO4. Após a evaporação do solvente, 900mg do produto bruto foi obtido, que foi purificado em uma coluna de oxido de alumínio com hexano-diclorometano-etil acetato como o eluente para 20 render 263mg (29.8%) de 1-(2-(4-metoxifenil)pirazolo [1,5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona O-carbamoil oxima.

Composto 1023.

EXEMPLO 14

Síntese do 1-(2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona

<formula>formula see original document page 84</formula> Começando com 4 . 9g (35.8mmol) de 4-cloroetinilbenzeno, 3.76ml de cloreto de isobutiril e 4.88g ZnCl2, o correspondente 1-(4-clorofenil)-4-metilpent-l-in-3-ona foi preparado usando o mesmo procedimento do exemplo 5 (a) para obter 9.2Ig do óleo bruto intermediário. Começando com 9.21g (35.8mmol) de 1-(4-clorofenil)-4-metilpent-l-in-3-ona, 9.90g (44mmol) de 1-aminopiridinio iodeto e Ilg de DBU7 o produto desejado foi obtido - 4.64g (43%) de 1-(2-(4-clorofenil)pirazolo[1, 5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-1- ona como no exemplo 5(b).

Composto 1024.

EXEMPLO 15

Síntese do 1-(2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona oxima

<formula>formula see original document page 85</formula>

A uma solução de 3. 5g (11.7mmol) de 1-(2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona em 65 ml de EtOH anidro foram adicionados 3.25g do hidroxilamina hidrocloreto, seguido por uma solução de 25 2.92g (11.7mmol) de NaOH em 8ml de água gota a gota. A mistura foi agitada e refluída durante a noite. Após refrigerar, a solução foi evaporada e derramada em uma solução de 6ml 6N de HCl e 100ml de água gelada com agitação por 30 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etila três vezes. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. Após a evaporação do solvente sob vácuo, 5.11g do produto bruto foram obtidos. Purificação em uma coluna do oxido de alumínio com hexano-diclorometano-etil acetato como eluente forneceu 1.86g 5 (50.7%) de 1-(2- (4-clorofenil)pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona oxima. Composto 1025.

EXEMPLO 16

Síntese do 1-(2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona O-carbamoil oxima

A uma solução de 7 83mg (2.5mmol) de 1-(2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona oxima em 5ml de THF anidro foram adicionados 2ml de trimetilsilil isocianato (85%) gota a gota em O0C por 30 minutos. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 8 horas, seguida pela adição de 500μ1 de piridina. Após a agitação por outras 4 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi extraído com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com IN HCl duas vezes, salgadas e secas sobre MgSO4. Após a evaporação do solvente sob vácuo, foram obtidos 935mg do produto bruto. Purificação em uma coluna do óxido de alumínio com hexano-diclorometano-etil acetato como eluente forneceu 62Img 30 (69.6%) de 1-(2-(4-clorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il) - 2-metilpropan-1-ona O-carbamoil oxima.

Composto 1026.

EXEMPLO 17

Síntese do (4-clorofenil) (2-isopropilpirazolo [1,5-a]piridin-3-il)metanona

<formula>formula see original document page 87</formula>

1.59g de 2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina, 1.74g de 4-clorobenzoil cloreto e 200mg AlCl3 anidro foram 15 misturados com a agitação a temperatura ambiente durante a noite, depois a 100-120°C por 4 horas. Após refrigerar, a mistura foi tratada com os 50 ml de diclorometano a 20% em acetato de etila e 15 ml de Na2CO3 a 10%, seguidos pela adição de 4N KOH para pH 8-8.5 a 0-5°C. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. 0 acetato de etila foi evaporado sob pressão reduzida para obter 2.6g do resíduo, que foi purificado em uma coluna do óxido de alumínio com hexano-diclorometano como o eluente para render 4 8 Omg (16.3%) de (4-clorofenil) (2-isopropilpirazolo[1, 5-a] piridin-3-il)metanona. Composto 1007.

EXEMPLO 18

Síntese do (2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)(4-metoxifenil)metanona <formula>formula see original document page 88</formula>

3.2ml de 2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridina, 2.2g de metoxibenzoil cloreto e 200mg de AlC3 anidro foram 10 misturados com a agitação a temperatura ambiente por 4 dias. Após refrigerar, 50ml do éter de etila foram adicionados à mistura, seguida pela adição da solução de 4N KOH para pH 8-8.5 em 0-5°C. A mistura foi extraída com acetato de etila duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. O acetato de etila foi evaporado sob pressão reduzida para obter 6.4g do produto bruto, que foi purificado em uma coluna do oxido de alumínio com hexano-diclorometano-etil acetato como o eluente para render 510mg (13.6%) de(2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il)(4-metoxifenil)metanona.

Composto 1008.

EXEMPLO 19

Síntese do 1-(2 -(4-fluorofenil)- 6-(trifluorofeniDpirazolo [1,5-α] piridin-3-il) -2-metilpropan-1-ona

<formula>formula see original document page 88</formula> (a)1-(4-fluorofenil)-2(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etanona. A uma solução de 4-fluoroacetofenona (13.8g, 100mmol) e 2-cloro-5-trifluorometilpiridina (20.g, 110mmol) em 400ml de THF anidrio foi adicionado NaH (5.56g, 220mmol) (lavado com pentano antes do uso) em diversas parcelas. A reação foi agitada sob o argônio a temperatura ambiente por 3 dias. A reação foi extinguida com cuidado com o H2O (300ml) , seguida pela adição do éter dietílico (200ml). A camada orgânica foi separada e extraída com o 6N HCl (2 χ 300ml). Os extratos aquosos foram refrigerados a 0°C e 6N NaOH foi adicionado gota a gota para ajustar o pH da solução ao pH 11-12. A mistura foi extraída então com éter dietílico (4 χ 150ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas então sobre MgSO4. A filtragem e a concentração forneceram 22.4g (79%) do composto de título como uma mistura tautomérica.

(b)1-(4-fluorofenil)-2-5-(trifluorometil)piridin-2-il)etanona oxima. A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-2- (5-(trifluorometil)piridin-2-il)etanona (8.00g, 28.2mmol) em metanol (100ml) a temperatura ambiente foram adicionados 15% NaOH (29ml, 109mmol) . A solução resultante foi agitada vigorosamente como hidroxilamina hidrocloreto foi adicionado em porções. A mistura foi aquecida para refluir por 1 hora, tratada com o carvão vegetal quando quente, e então filtrada rapidamente através do Celite antes de ser permitidas refrigerar. O filtrado foi concentrado a metade de seu volume original e refrigerado então a 0°C por 1 hora. Os sólidos resultantes foram coletados pela filtragem, lavados com água, e secos sob vácuo a 50°C durante a noite para fornecer 5.00g (59%) do composto de título como um sólido amarelo escuro.

O oxima, composto 1032, 1-(2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-2-mtilpropan-1-ona oxima, foi preparado em uma forma similar àquela descrita em (b) acima.

(c)2-(3-(4-fluorofenil)-2H-azirin-2-il)-5-(trifluorometil)piridina. A uma solução de 1-(4-fluorofenil)-2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)etanona oxima (4.00g, 13.4mmol) em diclorometano foi adicionado trietilamina (7.5ml, 53.6mmol, dist. de CaH2). A solução foi refrigerada a 0°C sob o argônio e o anidrido trifluoracético (2.2ml, 16.2mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada por 30 minutos e extinguida então com água (100ml) . A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um óleo. A purificação pela cromatografia flash (EtOAc-hexano de 15%) rendeu 3.08g (82%) do composto de título, que se cristalizou em pé.

(d)2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina. 2.82g (10.Ommol) de 2-(3-(4-fluorofenil)-2H- azirin-2-il)-5-(trifluorometil)pridina foram dissolvidos em 1,2,4 -triclorobenzeno (30ml, > 99%) e a mistura foi aquecida a 200°C por 10 horas. A mistura de reação foi refrigerada à temperatura ambiente e carregada em uma coluna de sílica. A coluna foi eluída com hexano para remover o 1,2,4-triclorobenzeno, e depois com o 20% Et2O-hexano para eluir o produto. A concentração forneceu 2.62g (94%) do composto de título.

(e)1-(2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1, 5-a] piridin-3-il)-2-metilprop- enil isobutirato. A 2.50g (8.9mmol) de 2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridina em 43ml do anídrido isobutírico foi adicionado conc. H2SO4 (5 gotas). A mistura foi agitada e aquecida a 142°C durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e derramada na água (120ml) a 0°C. A solução foi ajustada então ao pH 10 com 2N NaOH. A camada aquosa foi extraída com Et2O (3 x 100ml), seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada.O produto bruto foi purificado pela cromatografia flash de coluna (EtOAc-hexano de 3%) para fornecer 2.54g (68%) do composto de título como um sólido alaranjado. Composto 1033.

(f)1- (2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1, 5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona. Ao produto de (e) (0.45g, 1.07mmol) foi dissolvido em THF (1 ml) e refrigerado a 0°C. Uma solução 1.1 M de NaOMe em MeOH (1.3ml, 1.4mmol) foi adicionada gota a gota e a mistura aquecida à temperatura ambiente por 3 horas. A solução saturada de NH4Cl foi adicionada para ajustar a solução ao pH 6-7 e a mistura foi extraída com Et2O (4 χ 20 5ml) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3 χ 2ml), salgadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer o produto bruto como um sólido. A recristalização do hexano forneceu 0.35g (78%) de 1-(2-(4-fluorofenil)-6-(trifluorometil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona; m.p. 129-130°C. Composto 1027.

EXEMPLO 20

Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-1-ona 3.70g (23 mmol) 2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridina foram dissolvidas em 12.03g (92.4mmol) do anidrido propiônico e 2 gotas de H2SO4 conc. foram adicionadas. A mistura de reação foi aquecida para refluir até o consumo total do material de partida (determinado em 1H RMN, 7 horas). A solução marrom foi resfriada à temperatura ambiente, e derramada em uma mistura de gelo (20g) e K2CO3 (20g) . K2CO3 foi adicionado até que o pH da mistura de reação estivesse 11 e a mistura de reação foi então agitada a temperatura ambiente por uma hora adicional. A camada aquosa foi extraída quatro vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a salmoura, tratadas com o carvão vegetal, secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A cromatografia flash de coluna (hexanos-etil acetato, 9:1; o sílica desativada) do resíduo forneceu 760mg (15.4%) de 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-α] piridin-3-il)propan-1-ona como um óleo amarelo, que foi cristalizado quando armazenado no refrigerador; m.p. 41-43°C.

Composto 1001.

EXEMPLO 21

Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo[1, 5-α]piridin-3-il) -2-metilpropan-1-ol

<formula>formula see original document page 92</formula>

2.5g (10.76 mmol) de 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona foram dissolvidos em MeOH (50ml) (filtragem cora carvão vegetal) e refrigerado a 0°C. NaBH4 (570mg, 15.06ramol) foi adicionada em porções. A mistura de reação foi aquecida para refluir até a conversão completa do material de partida (2-4 horas). A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e extinguida pela adição da água (50ml) . A camada aquosa foi extraída quatro vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, tratadas com carvão vegetal, secas sobre Na2SO4, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Cromatografia flash de coluna (hexanos-etil acetato, 5:2; sílica desativada 10%) do resíduo (óleo amarelo) forneceu 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ol como um óleo incolor (1.7g, 68%), que cristalizou após trituração com pentano; m.p. 69°C.

Composto 1002.

EXEMPLO 22

Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo-4,5,6, 7-tatrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-matilpropan-1-amima

A uma solução de 600mg (4.6mmol) de N-benzil-1-(2-isopropilpirazolo [1,5-a] piridin-3-il) -2-metilpropan-l-amina em 10ml do ácido acético foram adicionados 100mg de PtO2 no frasco da hidrogenação. H2 foi aplicado em 50psi por 430 horas. A reação foi trabalhada pela filtração e pela diluição com o HCl 0.1N para fornecer 503mg do produto bruto. Purificação por C18 preparado HPLC forneceu 400mg de 1-(2-isopropil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-amina purificada após o liofilização.

Composto 1011.

Os produtos dos exemplos 22-58 foram caracterizados cada um pela espectrometria maciça de bombardeio rápido de átomo (FAB MS) para fornecer os íons correspondentes M+l. Os produtos também foram caracterizados por 1H RMN, e quando autorizados, suas estruturas ainda confirmadas por 13C RMN e espectroscopia RMN correlacionada (1H e 13C multinucleares).

EXEMPLO 23

Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-morfolinopropan-1-ona-hidrocloreto

A solução de 500mg (2mmol) 2-cloro-1- (2- isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-l-ona em 4ml de MeOH foram adicionados 227mg (2.6mmol) da morfolina e 150mg de NaI. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. O solvente foi removido e o resíduo foi dissolvido em 5ml de éter, seguido pelo titulação com 4N de HCl-dioxana para obter um precipitado. A recristalização do isopropanol/éter produziu 200mg de 1-(2- isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-morfolinopropan-l-ona hidrocloreto puro.

Composto 1034.

EXEMPLO 24 Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo[1, 5-α]piridin-3-il)-2-4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona hidrocloreto

<formula>formula see original document page 95</formula>

Uma mistura de 500mg (2mmol) de 2-cloro-1-(2-isopropilpirazolo [1,5-α]piridin-3-il)propan-1-ona, 272μl (2. 4mmol) de N-metilpiperazina e 50mg de NaI em 4ml de MeOH foi agitado à temperatura ambiente por 4 dias. O solvente foi removido e o resíduo bruto foi purificado em uma coluna de Al2O3. As frações que continham o produto purificado foram tituladas com 4N de HCl-dioxana para obter um precipitado. A Recristalização do isopropanol/éter produziu 150mg 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-α] piridin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ona hidrocloreto (mostrado na forma neutra acima).

Composto 1035.

EXEMPLO 25

Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo[1, 5-α]piridin-3-il)-2-(piperidin-1-il)propan-1-ona hidrocloreto

<formula>formula see original document page 95</formula>

Uma mistura de 500mg (2mmol) de 2-cloro-1-(2- isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il)propan-l-ona, 478ul (4.8mmol) de piperidina e 5Omg de NaI em 4ml de MeOH foi agitada a 50°C durante a noite. 0 resíduo obtido após a evaporação do solvente foi purificado em uma coluna de 5 Al2O3. As frações que continham o produto purificado foram tituladas com 4N de HCl-dioxana para obter um precipitado. A recristalização de isopropanol/éter produziu 175mg de 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a] piridin-3-il) -2-(piperidin-1-il) propan-l-ona hidrocloreto.

Composto 1036.

EXEMPLO 26

Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-(piperazin-l-il)propan-1-ona hidrocloreto

<formula>formula see original document page 96</formula>

Uma mistura de 980mg (3.90mmol) de 2-cloro-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-l-ona, 1.45g (4mmol) de N-Boc-piperazine e 100mg de NaI em 10ml de MeOH foi agitada a 50-70°C por 5 horas. O resíduo obtido após a evaporação do solvente foi purificado em uma coluna Al2O3.

As frações que continham o produto purificado foram tituladas com 4N de HCl-dioxona para obter um precipitado. A recristalização de isopropanol/éter produziu 150mg de 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-(piperazin-1-il) propan-1-ona hidrocloreto. Composto 1037.

EXEMPLO 27 Síntese do (3-cloropiridin-2-il)(2-

isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanona

O ácido picolinico foi reagido com o cloreto de thionilo para render o cloreto ácido correspondente, que foi usado sem purificação para acilar 2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina na presença de 300mg de AlCl3 à temperatura ambiente por 4 dias. 5g do produto bruto foram obtidos após trabalhado, seguido pela purificação em uma coluna Al2O3 para produzir 3 73mg de (3-cloropiridin-2-il)(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il) metanona. A estrutura foi atribuída por RMN e por LC-MS.

Composto 1038.

EXEMPLO 2 8

Síntese do 2-amino-l-(2-isopropilpirazolo[1,5-

a] piridin-3-il)-2-feniletanona

NH2

Uma mistura de 3.5ml (21.8mmol) de 2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina, 2ml (10.5mmol) de 2-cloro-fenilacetil cloreto e 300mg de AlCl3 foram agitados à temperatura ambiente por 4 dias. 0 1,5g de cloreto bruto resultante foi dissolvido em 150ml de MeOH, e reagido com o NH3 (gás) na presença de 2Omg de NaI a 4OO0C por 3 dias para obter 1.2g do produto bruto, seguido pela purificação em uma coluna de Al2O3 para obter 220mg de 2-amino-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il) -2-feniletanona. Composto 1039.

EXEMPLO 29

Síntese do 1-(2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-i1)propan-1-ona

4.35g (47mmol) de cloreto de propionil foram adicionados gota a gota a 4. 5g (23.5mmol) de 2-metil-l-aminopiridio brometo em 50ml de piridina a O0C por 20 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e refluída por outras 2 horas. 3.39g do produto bruto 2 0 obtido depois de trabalhado foram purificados em uma coluna Al2O3 e 1.27g de 1-(2-etilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-1-ona foram obtidos após a recristalização do éter/hexano.

Composto 1040.

EXEMPLO 30

Síntese do 2- (benzil(metil)amino)-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-1-ona Uma mistura de 2.37g (13.4mmol) de 2-cloro-l-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-1-ona, 1.74ml (13.4mmol) de N-metil benzilamina e 50mg de NaI em 15ml de MeOH foi refluída durante a noite. A mistura obtida após a evaporação do solvente foi purificada em uma coluna Al2O37 e recristalizada do éter/hexano para obter 1.5g de 2-(benzil(metil)amino)-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-1-ona. Composto 1041.

EXEMPLO 31

Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2- (metilamino)propan-l-ona hidrocloreto 700mg de 2-(benzil(metil)amino)-1-(2- isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-l-ona em 2.5ml H2O e 47. 5ml MeOH foram adicionados 30mg de Pd-C a 10%. A mistura foi hidrogenada em 50psi por 5 horas. O resíduo obtido após a filtração e a evaporação do solvente foi dissolvido no éter e tratado com HCl/éter para obter 640mg de 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-

(metilamino)propan-l-ona hidrocloreto. Composto 1042.

EXEMPLO 32

Síntese do N-(1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropil)ciclopropanamina <formula>formula see original document page 100</formula>

A uma mistura de 2.3g (10mmol) de 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona e 4.8ml (75mmol) do ciclopropilamina em 25ml do benzeno foram 10 adicionados 73 5μ1 de TÍCl4 gota a gota em 5ml do benzeno à temperatura ambiente por 20 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e refluída por 2 horas. A filtração e a evaporação do solvente forneceram uma imina intermediária, que foi dissolvida em 10ml de MeOH e reagida com o 378mg de NaBH4 à temperatura ambiente durante a noite. 4.3g do material bruto foi obtido após trabalhado. A recristalização de MeOH-acetona-éter rendeu 770mg de N-(1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropil)ciclopropanamina.

Composto 1044.

EXEMPLO 33

Síntese isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-amina hidrocloreto

<formula>formula see original document page 100</formula>

do

N-(ciclopropilmetil)-1-(2-

25

30 A uma mistura de 2.3g (IOmmol) de 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona e 2.37g (3Ommol) do aminometilciclopropano em 25ml do benzeno foram adicionados 548μ1 de TiCl4 em 5ml do benzeno à temperatura ambiente por 2 0 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora e refluída por 2 horas. A filtração e a evaporação do solvente forneceram um intermediário, que foi purificado pela cromatografia em uma coluna de Al2O3. 1.69g da imina intermediária purificada foi reduzida por 33 8mg de NaBH4 em 10ml de MeOH. O produto bruto foi purificado outra vez na coluna de Al2O3 para produzir 1g de um óleo. A titulção com 2N HCl-éter forneceu 616mg de N-(ciclopropilmetil)-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-amina hidrocloreto. Composto 1048.

EXEMPLO 34

Síntese do 2-(ciclopropilamino)-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-1-ona hidrocloreto

<formula>formula see original document page 101</formula>

621mg (2.4mmol) de 2-cloro-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a] piridin-3-il)propan-1-ona foram reagidos com 283mg (4.8mmol) de ciclopropilamina na presença de 20mg de NaI em 6ml de MeOH. O produto bruto obtido depois de trabalhado foi acidificado com 2N HCl-éter para fornecer 405mg de 2- (ciclopropilamino)-1-(2-isopropilpirazolo [1,5-α]piridin-3-i1)propan-1-ona hidrocloreto. Composto 1045.

EXEMPLO 35

Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il)-5 2-metilpropan-l-amina hidrocloreto 3.5g (15mmol) de 1-(2-isopropilpirazolo [1,5-α]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona foram agitados à temperatura 15 ambiente com 11.48ml (7xl5mmol) de benzilamina e 1,097μl de TiCl4 em 40ml de benzeno, a seguir refluído por 2 horas. A filtração e a evaporação do solvente forneceram um intermediário, que foi purificado pela cromatografia em uma coluna de Al2CO3 para fornecer 3.1g da imina 2 O intermediária. A redução da imina com 163mg de NaBH4 em MeOH forneceu a benzilamina bruta, que foi hidrogenada em Pd-C a 10%. O produto bruto foi purificado pela fase-reversa preparativa C18 HPLC. A adição de HCl diluído às frações contendo produto purificado seguida pela liofilização forneceu 399mg 1-(2-isopropilpirazolo[1,5 -a]piridin-3-il)-2-metilpropan-l-amina hidrocloreto .

Composto 1051.

EXEMPLO 36

Síntese do 2-amino-1-(2 -(4-fluorofenil)pirazolo[1,5 -a]piridin-3-il)propan-l-ona hidrocloreto <formula>formula see original document page 103</formula>

A uma mistura de 1.1 g (3.4mmol) de 2-(5-(4-fluorofenil)-3-oxopent-4-in-2-il)isoindolina-1,3-diona e 785mg (3.4mmol) de N-aminopiridinio iodeto em 10 ml de acetonitrilo foram adicionados 1.04g gota a gota de DBU em 5ml de acetonitrilo a O0C por 2 0 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e foi trabalhada com acetato de etila e cloreto de amônio para produzir 2-(1-(2-(4-fluorofenil) pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-1-oxopropan-2-il)isoindolina-1,3-diona como um sólido bruto. O intermediário do ftalimida foi reagido com 500μl do hidrato da hidrazina à temperatura ambiente em etanol durante a noite. Após trabalhado com acetato de etila e cloreto de amônio, 1g do produto bruto foi obtido. O produto bruto foi purificado pela fase-reversa preparativa C18 HPLC. A adição de HCl diluído às frações contendo produto purificado seguida pela liofilização forneceu IlOmg de 2-amino-1-(2-(4 -fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-l-ona hidrocloreto.

Composto 1052.

EXEMPLO 37

Síntese do ciclopropil(2-isopropilpirazolo[1,5 -

a]piridin-3-il)metanona <formula>formula see original document page 104</formula>

2-isopropil-pirazolo[1,5-α] piridina (2.00g, 12.4mmol) foi dissolvida em ciclopropil anidrido (8.00 g, 51.9 mmol). H2SO4 concentrado (3 gotas) foi adicionado à temperatura ambiente e a mistura foi então aquecida a 140°C por 28 horas. A mistura foi então refrigerada a 0°C, diluída com H2O (10mL) e NaOH a 50% (aq) foi adicionado para atingir o pH 11 da solução. Esta mistura foi extraída com Et2O (3 χ 10mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H2O (15mL), salmoura (15mL), secas (Na2SO4) , filtradas e concentradas. A mistura bruta foi então imediatamente sujeitada à cromatografia flash (90% EtOAc/hexano) para conseguir 1.02g (4.4mmol, 36%) do composto de título como um pó branco. Este material foi então recristalizado a partir do n-heptano para conseguir 0.6115g (2.7mmol, 22%) de SB-I1-61 como agulhas brancas, mp 72°C (n-heptano); IR (película fina) ν = 2969, 1635, 1506,1439 RMN 1HOOO MHZ, CDCl3) δ = 8.42 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.09 (d, J= 9.0 Hz, 1H) , 7.33-7.27 (m, 1H) , 6.82 (ddd, J = 6.8, 6.8, 1.2 Hz, 1H), 3.75 (sept, J = 6.9 Hz, 1H), 2.47-2.39 (m, 1H), 1.40 (d, J= 6.9 Hz, 6H) , 1.27-1.17 (m, 2H) , 0.99-0.93 (m, 2H) ; RMN 13C (150 MHz, CDCl3) δ = 194.8, 163.1, 141.6, 128.9, 127.4, 118.9, 113.2, 110.7, 27.8, 22.4, 20.4, 10.2; MS (EI) m/z 229 (Μ+ 1, 18.2), 228 (M+", 100.0), 213 (46.4), 200 (13.1), 199 (23.4), 198 (14.1), 185 (23.2), 171 (23.2), 160 (13.5), 145 (11.8), 132 (10.2), 131 (13.8), 119 (11.6), 117 30 (18.0), 92 (10.2), 91 (10.9), 90 11.0), 84 (11.2), 78 (17.6), 69 (24.6) 51 (10.9); HRMS (EI) calculado para C14H16N2O: 228.1263, encontraram: 228.1261; Anal. Calculado para C14H16N2O: C, 73.66%; H, 7.06%; Encontrado: C, 73.93%; H, 7.25%. Composto 1046.

EXEMPLO 3 8

Síntese do ciclopropil(2-ciclopropilpirazolo [1,5-a] piridin-3-il)metanona

<formula>formula see original document page 105</formula>

1-aminopiridinio iodeto (5.2g, 0.024mol) foi suspenso 10 em ciclopropil anidrido (22.0g 70.143mol) e K2CO3 (3.4g, 0.025mol) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida lentamente a 190 0C e mantida na mesma temperatura por 8 horas e depois agitada à temperatura ambiente por 12 horas. A suspensão foi diluída com o H2O (5 0ml) e basifiçada com NaOH de 50% a 50°C. A camada aquosa foi refrigerada à temperatura ambiente e extraída quatro vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, tratadas com o carvão vegetal, secas sobre MgSO4 anidro e filtradas. 0 solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado pela cromatografia flash de coluna (EtOAc: hexanos, 10:1 a 5:1) para dar o composto de título como um sólido incolor (2.4 g, 44%) após recristalização a partir do n-heptano.

mp 102-104 0C (n-heptano); IR (película fina) ν = 25 3091, 3007, 1638, 1509, 1438, 1393, 1325, 1262, 1206, 1182 cm"1; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ = 8.39 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.33 - 7.41 (m, 1H) , 6.90 (dt, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H) , 2.75 - 2.87 (m, 1H) , 2.51 - 2.63 (m, 1H) , 1.26 - 1.34 (m, 2H) , 1.16 - 1.23 (m, 2H) 1.07 - 1.15 (m, 2H) 0.97 - 1.06 (m, 2H) ; RMN 13C (75 MHz7 CDCl3) δ = 195.2, 158.6, 142.0, 128.5, 127.6, 119.2, 113.6, 112.4, 20.2, 10.2, 9.9, 8.6; MS (EI) m/z (%): 226 (54), 225 (11), 211 (33), 199 (14), 198 (26), 185 (59), 183 (12), 170 (26), 169 (43), 157 (27), 156 (14), 155 (20), 142 (13), 130 (16), 1 17 (18), 90 (12), 78 (27), 51 (13), 41 (33); HRMS (EI) 10 Calculado para Ci4Hx4N2O: 226.1106, encontrado: 226.1107; Anal. Calculado para Ci4H14N2O: C, 74.31%; H, 6.24%; Encontrado: C, 74.27%; H, 6.28%.

Composto 1047.

EXEMPLO 3 9

Síntese do 1-(2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-15 metilpropan-1-ona

<formula>formula see original document page 106</formula>

Uma mistura de 700mg (4.7mmol) de 2-metoxipirazolo[1, 5-a]piridina, 550mg de cloreto de isobutiril e 300mg de AlCl3 foi agitada em 2ml de DCE à temperatura ambiente por 5 horas. A reação foi extinguida com NH4Cl saturado e extraída com acetato de etila para render 1g do produto bruto. A purificação em uma coluna de Al2O3 forneceu 323mg de 1-(2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona . Composto 1055.

EXEMPLO 4 0 106/172

Síntese do 2-amino-1-(2-metoxipirazolo[1,5-α]piridin-3-il)propan-1-ona

metoxipirazolo[1,5-α]piridina, 393μl de 2-cloro-propionil cloreto e 300mg de AlCl3 foi agitada em 2ml de DCE à temperatura ambiente por 5 horas. A reação foi extinguida com NH4Cl saturado e extraída com acetato de etila para render 663mg da α-clorocetona bruta. A α-clorocetona bruta foi reagida sem purificação adicional com 1.03g de NaN3 em 5ml de DMF durante a noite para fornecer 1g da a-azidocetona bruta. A redução da α-azidocetona foi realizada com o 1.17g de Ph3P em 10ml de THF contendo 60μl de H2O. O produto foi purificado em uma coluna Al2O3 para render 116mg do 2-amino-1-(2-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-1-ona.

Composto 1057.

<formula>formula see original document page 107</formula>

EXEMPLO 41

Síntese do 2-amino-1-(2-isopropilpirazolo[1#5- α] piridin-3-il)butan-l-ona

<formula>formula see original document page 107</formula>

Seguindo o mesmo procedimento para a síntese do composto 1057, 250 mg de 2-amino-1-(2- isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)butan-l-ona foram obtidos de 4g (25mmol) de 2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina, 3. 5g de 2-cloro-butiril cloreto e 600mg de 5 AlCl3. Composto 1060.

EXEMPLO 4 2

Síntese do 2-amino-l-(isopropilpirazolo[1, 5-a]piridin-3-il)-4-metilpentan-1-ona

Seguindo o mesmo procedimento para a síntese do 15 composto 1057, 259mg de 2-amino-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-4-metilpentan-l-ona foram obtidos de 3 . 2g (20mmol) de 2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina, 3.37g (2Ommol) de 2-cloro-valeril cloreto e 600mg de AlCl3-Composto 1061.

EXEMPLO 43

Síntese do 1- (2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-1-ona

<formula>formula see original document page 108</formula>

A uma mistura de 8. 7g (38mmol) de 4-cloro-1-(4-fluorofenil) pent-1-in-3-ona e 10g (45mmol) de N- aminopiridinio iodeto em 14Oml de acetonitrilo foram adicionados gota a gota 11g de DBU em 50ml de acetonitrilo a 0°C por 20 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi então agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a evaporação do solvente, a mistura bruta foi purificada em uma coluna de Al2O3, e o produto desejado recristalizado a partir do etil acetato-hexano para obter 200mg de 1-(2-(4-fluorofenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-1-ona.

Composto 1070.

EXEMPLO 44

Síntese do 1-(2-(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona

<formula>formula see original document page 109</formula>

Uma mistura de 560mg (3.45mmol) de N, N- dimetilpirazolo[1,5-a]piridin-2-amina, 355μ1 (3.45mmol) de isobutiril cloreto e 100mg de AlCl3 foi agitada em 3ml de DCE à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinguida com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc, e o produto bruto foi purificado em uma coluna de Al2O3 para fornecer 208mg de 1-(2-(dimetilamino)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona.

Composto 1072.

EXEMPLO 45

Síntese do 2-amino-1-(2-(dimetilamino)pirazolo[1, 5-a] piridin-3-il)propan-1-ona <formula>formula see original document page 110</formula>

Uma mistura de 620mg (3.85mmol) de N, N-

dimetilpirazolo [1,5-a]piridin-2-amina, 458.4μl de 2-cloro-propionil cloreto e 100mg de AlCl3 foi agitada em 6ml de DCE à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinguida com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc para fornecer 756mg do intermediário bruto da α-clorocetona. A reação da α-clorocetona com 1.17g de NaN3 em 5ml de DMF, seguido pela redução com 1.17g de Ph3P em IOml de THF contendo 72μl de H2O conduziu a 1.3g do produto bruto. A purificação em uma coluna de Al2O3 rendeu 4 04mg do 2-amino-1-(2-(dimetilamino)pirazolo[1, 5-a]piridin-3-il)propan-1-ona.

Composto 1075.

EXEMPLO 46

Síntese do 2-amino-1-(2isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)hexan-l-ona

<formula>formula see original document page 110</formula>

Uma mistura de 4g (25mmol) de 2-isopropilpirazolo [1,5-ajpiridina, 5.32g (25mmol) de 2-bromohexanoil cloreto e 600mg de AlCl3 foi agitada em 6ml de DCE à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi extinguida com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc para fornecer 4.85g do intermediário da α-bromocetona. A reação da a-bromocetona com 5.Ig de NaN3 em 2 5ml de DMF, seguida pela redução com o 5 Ph3P em 5 Oml de THF contendo 594μ1 de H2O, rendeu 9g do produto bruto. A purificação do produto bruto em uma coluna de sílica gel forneceu 200mg de 2-amino-l-(2-isopropilpirazolo [1,5-a]piridin-3-il)hexan-l-ona e 1.5g do material de partida 2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina 10 recuperado. Composto 1077.

EXEMPLO 47

Síntese do 2-amino-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-

a] piridin-3-il)-3-metoxipropan-1-ona

<formula>formula see original document page 111</formula>

Uma mistura de 4g (25mmol) de 2-isopropilpirazolo[1,5-a] piridina, 3.9g (25mmol) de 2-cloro-3-metoxi-propionil cloreto e 600mg de AlCl3 em 6ml de DCE foi agitada à temperatura ambiente por 3 dias. A mistura foi extinguida com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc para fornecer 6.3g do intermediário bruto da α-clorocetona. A reação da a-clorocetona com 5. Ig de NaN3 em 25ml de DMF, seguida pela redução com 4.76g de Ph3P em 50ml de THF contendo 594μ1 de H2O forneceu 9g do produto bruto. A purificação do produto desejado foi realizada em uma coluna de sílica gel para fornecer 560mg de 2-amino-1-(2-isopropilpirazolo2[1,5 -a]piridin-3-il)-3-metoxipropan-l-ona junto com 1. 6g do material de partida recuperado 2-isopropilpirazolo [1,5-a]piridina.

Composto 1082.

EXEMPLO 48

Síntese do (Z)-2-(hidroxiimino)-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-l-ona

<formula>formula see original document page 112</formula>

Uma mistura de 6.4g (40mmol) de 2- isopropilpirazolo[1,5-a]piridina, 3.7g (40mmol) de propionil cloreto e 400mg de AlCl3 foi agitada à temperatura ambiente em 5ml de CS2 por 3 dias. A mistura foi extinguida com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc para fornecer 5.44g de 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a] piridin-3-il)propan-l-ona, que foi purificado em uma coluna de sílica gel para render 700mg do intermediário puro junto com 3 .53g do material de partida. 700mg de 1- (2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-1-ona foram

reagidos com 600μl de IM do t-BuOK a -20°C por 20 minutos, seguidos pela adição de 600μ1 do isoamilnitrito a 0°C e agitados à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinguida com NH4Cl saturado e extraída com EtOAc para fornecer 1.2g do produto bruto, que foi purificado em uma coluna de sílica gel para fornecer 314mg de(Z)-2(hidroxiimino)-1-(2-isopropilpirazolo [1,5- a]piridin-3-il)propan-1-ona.

Composto 1083. EXEMPLO 4 9

Síntese do 4-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)1H-imidazol-2(3H)-tiona

Uma mistura de 200mg (0.63 mmol) de 2-cloro-1-(2- isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)etanona, 100mg do tiouréia e 100μl de HOAc foi agitada em 1.5ml de dioxana a 60-70°C por 30 minutos. 197mg de 4-(2-

isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-lH-imidazol-2(3H)-tiona foi obtido após trabalhado.

Composto 1085.

EXEMPLO 50

Síntese do 4-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)tiazol-2(5H)-imina

Uma mistura de 200mg (0.63 mmol) de 2-cloro-l-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)etanona, 100mg do tiouréia e 160mg de hidreto de sódio foi agitada em 2ml de dioxana contendo 120μl de H2O a 60-7 0°C por 30 minutos. 100mg de 4-(2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il)tiazol-2(5H)-imina foram obtidos após o trabalho.

Composto 1087.

EXEMPLO 51

Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il)-1-oxopropan-2-il acetato

<formula>formula see original document page 114</formula>

Uma solução de 2-cloro-l-(2-isopropilpirazolo[1,5-α] piridin-3-il)propan-l-ona (l.Og, lequivalente) e acetato de potássio (0.6g, 1. 5equivalentes) em 5 mL de DMF foi 15 agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A solução foi trabalhada com acetato de etila e água para dar um óleo bruto. O óleo foi purificado pela cromatografia flash de coluna com sílica gel para fornecer 1-(2 -isopropilpirazolo-[1,5-α]piridin-3-il)-1-oxopropan-2-il acetato (0.95g,rendimento de 86%) como uma pasta.

Composto 1067.

EXEMPLO 52

Síntese do 2-hidróxi-l-(2-isopropilpirazolo[1,5-α] piridin-3-il)propan-1-ona

<formula>formula see original document page 114</formula>

Uma solução de 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-1-oxopropan-2-il acetato (0.33g, lequivalente) e 1M NaOH (1.5mL, 1.25equivalentes) em 3 mL de THF foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. A solução foi trabalhada com acetato de etila e NaHCO3 saturado. 0 sólido bruto obtido foi recristalizado a patirr do acetato de etila e do hexano para fornecer 2-hidróxi-l-(2-isopropilpirazolo[1,5-5 a]piridin-3-il)propan-l-ona (0.27g, rendimento de 96%) como um sólido branco. Composto 1068.

EXEMPLO 53

Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metoxipropan-l-ona

<formula>formula see original document page 115</formula>

Uma solução do 2-hidróxi-l-(2-isopropilpirazolo[1,5-a] piridin-3-il)propan-l-ona (0.6g, lequivalente), óxido de prata (5g, Sequivalentes) , e iodeto de metil (2.5mL, 15equivalentes) em 2 mL de THF foi agitada dentro um tubo selado à temperatura ambiente por 26 horas. A mistura foi filtrada para remover os sólidos precipitados. O filtrado foi trabalhado com acetato de etila e NaHCO3 saturado. O óleo bruto obtido foi purificado pela cromatografia flash. de coluna com sílica gel para dar 1- (2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metoxipropan-l-ona como um óleo. Composto 106 9.

EXEMPLO 54

Síntese do 2-isopropilpirazolo [1,5-a]piridin-3 - carbaldeído <formula>formula see original document page 116</formula>

Após agitar 3mL de DMF à temperatura ambiente, oxicloreto fosforoso puro (0.8mL 1.3equivalentes) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, seguida pela adição gota a gota de 2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina pura (lg, lequivalente). A solução foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas e derramada em 100 mL da água gelada. O pH da solução aquosa foi ajustado a 8 usando NaOH sólido. O precipitado formado foi coletado pela filtragem e seco sob pressão reduzida para fornecer 2 -isopropilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldeído (0.97g, rendimento de 82%) como um sólido branco.

Composto 1073.

EXEMPLO 55

Síntese do (E) -2-((2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metileno)hidrazina-carboxiamida

Uma mistura de 2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina-3 -carbaldeído (0.5g, lequivalente), hidrocloreto de semicarbazida (0.35g, 1.2equivalentes), e trietilamina (0.4mL, 1.Iequivalente) em 5 mL de metanol foi refluída por 30 minutos. A solução foi concentrada e os sólidos brutos produzidos foram extraídos com THF, e a mistura foi filtrada com uma camada grossa de 1 polegada de sulfato de sódio sobre uma almofada fina de sílica gel para remover o sal do amônio. 0 filtrado foi concentrado e o sólido depositado foi recristalizado a partir de THF e hexanos para dar (E)-2-((2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metileno)hidrazinacarboxiamide (0.46g, rendimento de 70%) como um sólido amarelo. Composto 1074.

EXEMPLO 56

Síntese do S-I-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-l-oxopropan-2-il ethanethioate

<formula>formula see original document page 117</formula>

Uma solução de 2-cloro-l-(2-isopropilpirazolo[1,5- a]piridin-3-il)propan-1-ona (0.9 g, lequivalente) e tioacetato de potássio (0.61g. 1.5equivalentes) em 4mL de DMF foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A solução resultante foi trabalhada com EtOAc e água. O produto bruto foi purificado pela cromatografia flash de coluna com sílica gel para dar S-I- (2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-1-oxopropan-2-il etanotioato (0.58g, rendimento de 55%) como um sólido amarelo. Composto 1081.

EXEMPLO 5 7 Síntese do 2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina-3-ácido carboxílico

Uma mistura de 2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldeído (1.5g, lequivalente) e permanganato de potássio (2.9g, 2. Iequivalentes) em 10mL de THF foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. Uma solução de hidróxido de potássio (2.2g, 5equivalentes) em 10mL de água foi adicionada e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi filtrada para remover os sólidos insolúveis e o filtrado foi extraído para remover o aldeído que não reagiu. A solução aquosa restante foi acidificada com HCl concentrado e os precipitados foram coletados pela filtração e secos sob pressão reduzida para dar 2-isopropilpirazolo[1, 5-a] piridina-3-ácido carboxílico (0.98g, rendimento de 60%) como um sólido. Composto 1079.

EXEMPLO 58

Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)etanona

O cloreto de alumínio sólido (0.82g, 2equivalentes) foi adicionado a uma solução de acetil cloreto (0.24mL, dos 1.1equivalentes) em ImL de diclorometano e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. A 2-isopropilpirazolo[1,5-a] piridina pura (0.5g, lequivalente) foi adicionada gota a gota a esta solução à temperatura ambiente (o exotérmico foi observado), e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 20 horas e trabalhada com EtOAc e NaHCO3 saturado. O produto bruto foi purificado pela cromatografia flash de coluna com sílica gel para dar 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)etanona (0.29g, rendimento de 46%) como um sólido. Composto 1080.

EXEMPLO 59

Síntese do 3-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)fenilamina

Um procedimento sintético geral para as reações de Suzuki utilizadas para sintetizar os compostos 1100-1104 e 1111-1112 é fornecido abaixo. A síntese particular mostrada abaixo é para o composto 1100.

<formula>formula see original document page 119</formula>

Etapa 1. 1- (2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il) -2-metil-propan-l-ona (30.0g, 115mmole), água (100ml), e ácido sulfúrico concentrado (100ml) foram combinados e agitados a 130°C por 18 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e derramada em uma solução de gelo (400g) e água (200ml) . A solução foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre o sulfato de sódio, filtrada, e concentrada a vácuo. O óleo foi purificado pela destilação a vácuo para dar 14.9g (81%) de 2-isopropil-pirazolo [1,5-a] piridina. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J = 7.3 Hz7 1 Η), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 1 Η), 7.00 (t, J = 7.3 Hz, 1H) , 6.66 (t, J = 7.5 Hz, 1 Η) , 6.28 (s, 1Η) , 3.16 (sept, J = 7.0 Hz, 1 Η) , 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6H) .

Etapa 2. 2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridina (18.42g, 115mmol) e N-iodosuccinimida (28.45g, 126mmol) foram dissolvidos em uma mistura de 1,2-dicloroetano (300ml) e tetrahidrofuran (300ml). A mistura foi agitada em refluxo por 18 horas. A mistura foi refrigerada e concentrada à vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia flash com sílica gel (0 a 20% acetato de etil nos hexanos) para dar 30.9 g (94%) de 3-iodo-2-isopropil-pirazolo[1,5 -a] piridina. RMN 1H (250 MHz, CDCl3) õ 8.36 (d, J = 7.0 Hzi 1H) , 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1Η) , 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1Η) , 6.67 (t, J = 7.6 Hz, 1Η) , 3.20 (sept, J = 7.0 Hz7 1 Η) , 1.37 (d, J = 6.8 Hz1 6 H).

Etapa 3. Em um frasco de reação de microondas de 20 ml foi adicionado 3-iodo-2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridina (690mg, 2.41mmol), ácido 3-aminofenilborônico monohidratado (411mg,2.65mmol),complexo [1,1'- bis(difenilfosfino)farroceno] dicloropaládio(II)com diclorometano (197mg, 0.24mmol), acetonitrilo (8ml), e solução aquosa de Na2CO3 a 1 M (5ml) . A mistura foi colocada em um reator de microonda por 2 horas a 140°C. A mistura de reação foi concentrada à vácuo, e o material bruto particionado entre o diclorometano e água. A camada orgânica foi separada, seca sobre o sulfato de sódio, filtrada, e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia flash com sílica gel (0 a 30% acetato de etil era hexanos) para dar 205mg (34%) de 3- (2-isopropil-pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-fenilamina. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J = 7.0 Hz, 1 Η) , 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1 Η) , 7.25-7.18 (m, 1 Η) , 7.03-6.97 (m, 1 Η) , 6.81 (d, J = 7.3 Hz, 1 Η) , 6.71 (s, 1Η) , 6.67-6.62 (m, 2 Η) , 3.65 (amplos, 2H), 3.35 (sept, J = 6.9 Hz, 1Η) , 1.35 (d, J" = 6.8 Hz, 6H) . LC/MS 252.3 m/z (M+H+) .

Composto 1100 .

EXEMPLO 60

Síntese do 4-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)fenilamina 4-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-fenilamina foi preparado de 3-iodo-2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridina 20 e ácido 4-aminofenilborônico monohidratado seguindo o método usado na etapa 3 da síntese do 3-(2-isopropil-pirazolo [1,5-a] piridin-3-il) -fenilamina como no exemplo 59 acima (134 mg, 18%). RMN ^(250 MHz, DMS0-d6) δ 8.58 (d, J = 7.0 Hz, 1Η), 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1 Η), 7.14-7.04 (m, 3 25 Η) , 6.77 (t, J = 7.0 Hz, 1 Η) , 6.67 (d, J = 8.5 Hz, 2 Η) , 5.15 (s, 2 Η) , 3.23 (sept, J = 6.8 Hz, 1 Η) , 1.26 (d, J = 7.0 Hz, 6H) . LC/MS 252.3 m/z (M+H+) .

Composto 1101.

EXEMPLO 61

Síntese do 2-isopropil-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirazolo[1,5-a]piridina <formula>formula see original document page 122</formula>

2-isopropil-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-pirazolo [1,5-a]piridina foi preparado a partir de 3-iodo-2-isopropil-pirazolo [1,5-a]piridina e do ácido 4-morfolinofenilborônico 10 depois do método usado na etapa 3 da síntese de 3-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-fenilamina (exemplo 59) (157mg, 16%). RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 6.3 Hz, 1Η) , 7.45 (d, J = 9.0 Hz, 1Η) , 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 2 Η) , 7.15 - 7.06 (m, 3 Η) , 6.81 (t, J = 6.5 Hz, 1Η) , 15 3.79-3.75 (m, 4 Η) , 3.25 (sept, J = 6.3 Hz, 1Η) , 3.22-3.15 (m, 4 Η) , 1.27 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ; LC/MS 322.3 m/z (M+H+) .

Composto 1102.

EXEMPLO 62

Síntese do 2-isopropil-3-piridin-4-il-pirazolo [1,5- a]piridina

<formula>formula see original document page 122</formula>

2-isopropil-3-piridin-4-il-pirazolo[1,5-a]piridina foi preparada da piridina a partir do 3-iodo-2-isopropil-pirazolo [1,5-a]piridina e do ácido 4-piridinaborônico depois do método usado na etapa 3 da síntese de 3- (2-isopropil-pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-fenilamina (exemplo 59) (1584 mg, 34%). RMN ^(250 MHz7 DMSO-d6) δ 8.87-8.82 (m, 3 Η), 8.09 (d, J = 6.5 Hz, 2 Η), 7.95 (d, J = 9.0 Hz,Η) , 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1 Η) , 7.1 1 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.48 (sept, J = 6.8 Hz, 1Η), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; LC/MS 238.3 m/z (M+H+) .

Composto 1103.

EXEMPLO 63

Síntese do 2-isopropil-3-(lH-pirazolo-4-il)-pirazolo[1,5-a]piridina

A dois frascos de reação de microonda de 20 ml foi adicionado, em cada um, 3-iodo-2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridina (486mg, 1.69mmol), terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-pirazolecarboxilato (500mg,1.69mmol),complexo [1.1'-bis(difenilfosfino)dicloropaládio(II) com diclorometano (13 9mg, 0.17mmol), acetonitrila (8ml), e IM da Solução aquosa de NaHCO3 (5ml) . A mistura foi colocada em um reator de microonda por 2 horas a 140°C. A mistura de reação dos dois frascos foi combinada e concentrada à vácuo, e o material bruto foi particionado entre o diclorometano e a água. A camada orgânica foi separada, seca sobre o sulfato de sódio, filtrada, e concentrada à vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia flash com sílica gel (0 a de 50% acetato de etil nos hexanos) para dar o análogo protegido. O análogo protegido foi dissolvido em ácido trifluoroacético a 20% em diclorometano (50ml) e agitado à temperatura ambiente. A reação foi monitorada por HPLC para a conclusão (2 horas). A mistura foi concentrada à vácuo, e o material concentrado foi dissolvido no ácido clorídrico 4N em dioxana. Foi adicionado éter à solução ácida para precipitar para fora o material desejado. O material foi filtrado e seco à vácuo sob vácuo elevado para dar a 235mg (31%) de 2-isopropil-3-(1H-pirazol-4-il)-pirazolo[1,5-a] piridina como o sal do ácido clorídrico. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (amplos, 1 Η), 8.64 (d, J = 7.0 Hz, 2Η) , 8.07 (s, 1 Η) , 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1Η) , 7.19 (dd, J = 7.8, 6.8 Hz, 1 Η) , 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.30 (sept, J 15 = 7.0 Hz, 1 Η), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); LC/MS 227.1 m/z (M+H+) .

Composto 1104.

Síntese do 2-isopropil-3-piridin-3-il-pirazolo [1,5-a]piridina

<formula>formula see original document page 124</formula>

2-isopropil-3-piridin-3-il-pirazolo[1, 5-a]piridina foi preparada a partir do 3-iodo-2-isopropil-pirazolo[1,5 -a]piridina e do ácido 3-piridinaborônico depois do método usado na etapa 3 da síntese do 3-(2 -isopropil-pirazolo[1,5 -a]piridin-3-il)-fenilamina (exemplo 59) (240mg, 32%). RMN

EXEMPLO 64 1H (250 MHz, DMSO-de) δ 8.69 (d, J = 7.3 Hzi 1 Η), 8.67 (s, 1 Η), 8.55 (d, J = 4.0 Hz, 1 Η), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 2 Η), 7.56-7.47 (m, 1Η), 7.20 (t, J= 8.8 Hz, 1 Η), 6.89 (t, J= 6.8 Hz, 1 Η), 3.24 (sept, J = 7.0 Hz, 1 Η), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 6Η) ; LC/MS 237.9 m/z (M+H+) .

Composto 1111.

EXEMPLO 65

Síntese do 2-isopropil-3-(1-metil)-lH-pirazol-4-il) -pirazolo [1,5-a]piridina 2-isopropil-3-(l-metil-lH-pirazol-4-il)-pirazolo [1, 5-

<formula>formula see original document page 125</formula>

a]piridina foi preparaa a partir do 3-iodo-2-isopropil-pirazolo [1,5-a]piridina e do ácido l-metilpirazole-4-borônico éster pinacol depois do método usado na etapa 3 da síntese de 3-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il) -20 fenilamina (Example59) (138mg, 13%). RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 6.8 Hz, 1Η) , 7.93 (s, 1Η) , 7.64 (s, 1Η) , 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1Η) , 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1 Η) , 6.80 (t, J = 6.8 Hz, 1 Η) , 3.91 (s, 3 Η) , 3.29 (sept, J = 7.0 Hz, 1Η), 1.29 (d, J = 6.8 Hz, 6H); LC/MS 241.1 m/z 25 (M+H+).

Composto 1112.

EXEMPLO 66

Síntese do isopropil-[4-(2-isopropilpirazolo [1, 5-a] piridin-3-il)piridin-2-il]-amina

Um procedimento generalizado empregado para sintetizar os compostos 1137, 1139, e 1134 - 1136 é fornecido abaixo. O esquema abaixo mostra a síntese do composto 1137.

<formula>formula see original document page 126</formula>

Etapa 1. 2-isopropil-pirazolo[1,5-]piridina (10.00g, 66.7mmol), anídrido acético (IOOml), e ácido sulfúrico concentrado (10 gotas) foram combinados e agitados por 3 horas no reflux. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e derramada em água gelada (300 ml) . A mistura foi extinguida com hidróxido de sódio de 2N até pH> 10, e a solução extinta foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre o sulfato de sódio, filtrada, e concentrada à vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia flash de sílica gel (0 a 4 0% acetato etil em hexanos) para dar 11. 8g (87%) de 1-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-etanona. RMN 1H (250 MHz, DMS0-d6) δ 8.47 (d, J = 6.8 Hz, 1Η) , 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1Η) , 7.38 (t, J = 7.3 Hz, 1 Η) , 6.89 (t, J = 6.0 Hz, 1Η), 3.76 (sept, J= 6.9 Hz, 1 Η), 2.60 (s, 3Η), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 6H) ; LC/MS 203.3 m/z (M+H+) .

Etapa 2 . 1- (2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)- etanona (7.56g, 3.74mmol) e N,N-dimetilformamida dimetilacetal (80ml) foram combinadas e agitadas em refluxo por 24 horas. A mistura de reação foi concentrada à vácuo, e N,N-dimetilformamida dimetilacetal (80 ml) foi adicionado à mistura de reação concentrada e agitado em refluxo por 245 horas. A mistura de reação foi concentrada à vácuo mais uma vez, e uma terceira porção de N,N-dimetilformamida dimetil acetal (8 0ml) foi adicionada à mistura de reação concentrada e agitada em refluxo por um terceiro período de 24 horas. A mistura de reação foi concentrada à vácuo, e o material bruto foi purificado pela cromatografia flash de sílica gel (0 a 40% acetona em diclorometano) para dar 4.30g (44%) de uma mistura 2:1 de Ε-3-dimetilamino-l-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-propenona e Z-3-dimetilamino-1-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-propenona. RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ 8.37 (d, J = 6.8 Hz, 1Η) , 7.99 (d, J = 9.0 Hz, 1Η) , 7.69 (d, J = 12.5 Hz, 1 Η) , 7.17 (t, J = 7.0 Hz, 1 Η) , 6.72 (t, J = 6.0 Hz, 1Η) , 5.49 (d, J = 12.5 Hz, 1Η) , 3.70 (sept, J = 6.8 Hz, 1 Η) , 2.95 (s, 6 Η), 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 H); LC/MS 258.4 m/z (M+H+) para E-3-dimetilamino-1-(2-isopropil-pirazolo [1,5-a] piridin-3-il)-propenona. RMN 1H (250 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 6.8 Hz, 1 Η), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1 Η), 7.71 (d, J = 12.3 Hz, 1Η) , 7.17 (t, J = 6.8 Hz, 1Η) , 6.73 (t, J" = 7.0 Hzi 1Η), 5.50 (d, J = 12.3 Hz, 1Η), 3.72 (sept, J = 25 6.9 Hz, 1 Η) , 2.97 (s, 6Η) , 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; LC/MS 258.4 m/z (M+H+) para o Z-3-dimetilamino-1-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-propenona.

Etapa 3. isopropilamina (9.2ml, 108.0mmol), sulfato de 2-metil-2-tiopseudouréia (15.00g, 107.9mmol), e piridina (30ml) foram combinados e agitados a 30°C por 18 horas. A mistura foi concentrada à vácuo para dar o N-isopropil-guanidina. LC/MS 102.1 m/z (M+H+) .

Etapa 4. 3-Dimetilamino-I-(2-isopropil-pirazolo [1,5-a]piridin-3-il)-propenona (2.90g, 11.3mmol) e N-isopropil-guanidina (4.00g, 39.5mmol) foram dissolvidos em etóxido desódio 2M em ethanol (150ml) , e a mistura foi agitada em reflux. A mistura de reação foi monitorada por HPLC para a conclusão (24 horas) . A mistura foi concentrada e extinguida com solução saturada do bicarbonato de sódio. A mistura extinta foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre o sulfato de sódio, filtrada, e concentrada a vácuo. O material bruto foi purificado pela cromatografia flash dom sílica gel (0 a 10% metanol em diclorometano). Uma recristalização no metanol e nos hexanos deu o isopropil-[4-(2-isopropil-pirazolo [1,5-a] piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina.sal do hidrocloreto foi obtido dissolvendo o produto no cloreto de hidrogênio 4N no dioxana (4ml) , seguido pela precipitação com éter. O precipitado foi dissolvido na água, refrigerado a -78°C, e seco em um liofilizador para obter o isopropil-[4-(2-isopropil-pirazolo[1, 5-a] piridin-3-il)-pyrimidin-2-il]-amina como o sal hidrocloreto 798mg (24%). RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (d, J = 6.8 Hz, 1 Η) , 8.36-8.22 (m, 2 Η) , 7.66-7.55 (m, 1Η) , 7.20-7.07 (m, 2H) , 4.18 (amplos, 1Η) , 3.72 (sept, J = 6.9 Hz, 1Η) , 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 Η) , 1.28 (d, J = 6.5 Hz, 6 H) ; LC/MS 296.3 m/z (M+H+) .

Composto 1137.

EXEMPLO 67

Síntese do 4-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)pirimidin-2-ilamina <formula>formula see original document page 129</formula>

3-Dimetilamino-l-(2-isopropil-pirazolo[1,5-α]piridin- 3-il)-propenona (591mg, 2.30mmol), hidrocloreto de guanidina (878mg, 9.19mmol), carbonato de potássio (2.54g, 18.38mmol), e DMF (60ml) foram combinados e agitados por 48 horas a 120°C. A mistura de reação foi concentrada à vácuo.

10 O material bruto foi purificado pela cromatografia flash com sílica gel (2 a 10% metanol em diclorometano) para fornecer (210mg, 36%) de 4-(2-Isopropil-pirazolo[1,5-α] piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamina. RMN 1H (250 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (d, J = 7.3 Hz, 1 Η) , .8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1Η) ,

15 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1 Η) , 7.36 (dd, J = 7.9, 6.8 Hz, 1Η) , 6.96 (t, J = 6.9 Hz, 1Η) , 6.79 (d, J = 5.3 Hz, 1Η) , 6.55 (s, 2 Η) , 3.71 (sept, J = 6.9 Hz, 1Η) , 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H) ; LC/MS 254.3 m/z (M+H+) . Compound 1139.

EXEMPLO 68

Síntese do 3- [4-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-3- il)-pirimidin-2-ilamino]-propan-l-ol

<formula>formula see original document page 129</formula>

Etapa 1.N- (3-hidróxi-propil)-guanidina foi preparada a partir de 3-amino-propan-1-ol e sulfato de 2-metil-2-tiopseudouréia depois do método usado na etapa 3 da síntese do isopropil-[4-(2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il) - pirimidin-2-il]-amina (exemplo 66). LC/MS 118.2 m/z (M+H+) .

Etapa 2.3-[4-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-ilamino]-propan-1-ol foi preparado a partir de 3-dimetilamino-l-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-5 il)-propenona e N-(3-hidróxi-propil)-guanidina depois do método usado na etapa 4 da síntese do isopropil-[4-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (exemplo 66), exceto quando a purificação HPLC-preparativa fosse usada no lugar da recristalização (166mg, 18%) . RMN 1H (250 MHz7 DMS0-d6) δ 8.85 (d,J = 7.0 Hz, 1Η) , 8.44-8.22 (m,3Η) , 7.59 (t, J = 7.0 Hz, 1 Η) , 7.18-7.05 (m, 2Η) , 4.07 (amplos, 1 Η) , 3.79 (sept, J =6.9 Hz, 1Η) , 3.58-3.33 (m, 4 Η) , 1.77 (pent, J = 6.6 Hz, 2 Η) , 1.37 (d, J = 6.5 Hz, 6H) ; LC/MS 312.3 m/z (M+H+) . Composto 1134.

EXEMPLO 69

Síntese do [4-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amina

<formula>formula see original document page 130</formula>

Etapa 1. N-[3- (4-metil-piperazin-1-il)-propil] - guanidina foi preparada a partir de 3-(4-metil-piperazin-l-il) -propilamina e sulfato de 2-metil-2-tiopseudouréia depois do método usado na etapa 3 da síntese do isopropil-[4-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (exemplo 66). LC/MS 200.2 m/z (M+H+).

Etapa 2. [4-(2-isopropil-pirazolo[1, 5-a]piridin-3-il)-amina

<formula>formula see original document page 130</formula> pirimidin-2-il]- [3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-amina foi preparada a partir de 3-dimetilamino-l-(2-isopropil-pirazolo [1,5-a]piridin-3-il)-propenona e N-[3-(4-metil-piperazin-l-il)-propil]-guanidina depois do método usado na etapa 4 dasíntesedoisopropil-[4-(2-

isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (exemplo 66),exceto se a purificação HPLC-preparativa fosse usada no lugar da recristalização (162mg, 19%). RMN 1H (250 MHz, DMSO-dç) δ 8.72 (d, J = 6.8 Hz, 1 Η) , 8.28-8.20 (m, 2Η), 7.37 (t, J = 7.8 Hz7 1Η), 7.16-7.10 (m, 1 Η), 6.99 (t, J = 6.6 Hz, 1 Η), 6.80 (d, J = 7.3 Hzf 1 Η), 3.78 (sept, J = 7.3 Hz, 1 Η) , 2.56-2.32 (m, 10 Η) , 2.22 (s, 3 Η) , 2.10-2.06 (m, 2 Η), 1.73 (pent, J = 6.9 Hz, 2Η), 1.35 (d, J = 6.8 Hz, 6 H) ; LC/MS 394.3 m/z (M+H+) .

Composto 1135.

EXEMPLO 70

Síntese do ciclopropil-[4-(2-isopropilpirazolo[1,5-

a] piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina

<formula>formula see original document page 131</formula>

Etapa 1. N-ciclopropil-guanidina foi preparado a partir da ciclopropilamina e do sulfato de 2-metil-2-2 thiopseudouréia depois do método usado na etapa 3 da síntese do isopropil-[4-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (exemplo 66). LC/MS 100.2 m/z (M+H+) .

Etapa 2. ciclopropil-[4-(2-isopropil-pirazolo [1,5-a]piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina foi preparada a partir de 3-dimetilamino-1-(2-isopropil-pirazolo [1,5-a]piridin-3-il)-propenona e N-ciclopropil-guanidina depois do método usado na etapa 4 da síntese do isopropil-[4-(2-isopropilpirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina (exemplo 66), exceto a purificação HPLC-preparativa que foi usada no lugar do recristalização (34mg, 7%) . RMN 1H (250 MHz, DMSOd6) δ 8.86 (d, J = 6.8 Hzi 1 Η) , 8.57 (d, J = 8.3 Hz, 1Η), 8.27 (d, J = 6.5 Hzi 1 Η), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1 Η), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 4.62 (amplo s, 1 Η), 3.86-3.78 (m, 10 1 Η) , 2.80-2.72 (m, 1Η) , 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 6 Η) , 0.90-0.84 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H) ; LC/MS 294.2 m/z (M+H+) .

Composto 113 6.

EXEMPLO 71

Síntese do 2-isopropil-3-(lH-pirazol-3-il)pirazolo [1,5-a]piridina

<formula>formula see original document page 132</formula>

3-Dimetilamino-1-(2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-propenona (860mg, 3.34mmol), hidrazina (l.Oml, 31.8 5mmol), e etóxido de sódio 2N em etanol (70ml) foram combinados e agitados em refluxo por 18 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada à vácuo. A pasta seca foi parcionada entre a solução de bicarbonato de sódio e o acetato de etila saturados. A camada orgânica foi separada, seca sobre o sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado pela cromatograf ia flash com sílica gel (0 a 15% metanol em diclorometano). O composto puro foi dissolvido em HCl dioxana IN (2 ml) , e precipitado fora da solução com éter para dar a 230mg (87%) de 2-isopropil-3-(lH-pirazol-3-il) -pirazolo [1,5-a] piridina como o sal do hidrocloreto. RMN 1H(250 MHz, DMSO-dô) δ 8.66 (d, J = 7.0 Hzi 1 Η), 7.95 (s, 1Η) , 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1Η) , 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1 Η) , 6.89 (t, J = 6.8 Hz, IH), 6.60 (s,1Η), 6.55 (amplo s, 1 Η) , 3.54 (sept, J" = 6.5 Hz, 1Η) , 1.30 (d, J= 6.8 Hz, 6H) ; LC/MS 227.1 m/z (M+H+) . Composto 1141.

A tabela 1 fornece um sumário de compostos exemplares de acordo com a invenção, incluindo estruturas para cada R2, R3 e R6, nome correspondente, e referência ao exemplo relevante que descreve a síntese ou a literatura de referência. Tabela 1

<table>table see original document page 134</column></row><table> <table>table see original document page 135</column></row><table> <table>table see original document page 136</column></row><table> <table>table see original document page 137</column></row><table> <table>table see original document page 138</column></row><table> <table>table see original document page 139</column></row><table> <table>table see original document page 140</column></row><table> <table>table see original document page 141</column></row><table> <table>table see original document page 142</column></row><table> <table>table see original document page 143</column></row><table> <table>table see original document page 144</column></row><table> <table>table see original document page 145</column></row><table> <table>table see original document page 146</column></row><table> <table>table see original document page 147</column></row><table> <table>table see original document page 148</column></row><table> <table>table see original document page 149</column></row><table> <table>table see original document page 150</column></row><table> <table>table see original document page 151</column></row><table> <table>table see original document page 152</column></row><table> <table>table see original document page 153</column></row><table> Exemplo 72

Alodinia mecânica medida através da Resposta aos filamento de von Frey para exemplares de compostos pirazolo [1, 5-a]piridina substituídos da invenção.

Para induzir alodinia, os ratos Sprague Dawley masculinos submeteram-se a ferimento constritivo crônico (CCI) do nervo ciático como descrito por Bennett e Xie, Pain 1988; 33(1): 87-107. A superfície plantar das patas traseiras foi estimulada com os filamentos de von Frey (Stoelting) para induzir uma resposta de retirada por analisadores cegos. A força de dobra da fibra exigida para induzir uma resposta de retirada de 50% foi calculada depois da cirurgia do CCI (linha basal pré-dose) . Os ratos com alodinia N=5-6 receberam uma única administração intraperitonial do composto ou veículo teste. Duas horas após a dose, o ponto inicial de retirada da pata de 50% foi determinado outra vez pelos verificadores cegos usando filamentos de von Frey. A mudança de 50% na linha de base relativa à linha de base pré-dose é relatada na tabela 2 para vários compostos piridina[1,5-a]pirazolo substituídos da invenção.

Os compostos que exibem um limiar de lesão constritiva crônica de 1. Ogramas ou maiores são preferidos para o uso no tratamento da dor neuropática, enquanto compostos que exibem um limiar de lesão constritiva de 1.5gramas ou maiores, ou mesmo preferencialmente 2.0gramas ou maiores são particularmente preferidos. Assim, os compostos 1009, 1012, 1013, 1014, 1019, 1026, 1085, 1103, e 1137 são particularmente vantajosos para tratar a alodinia. Em resumo, os compostos acima mencionados são particularmente eficazes para tratar· a dor neuropática,como demonstrado usando um modelo de rato com alodinia mecânica.

Um gráfico de 50% do limiar de retirada da pata em gramas para o veículo e o composto 1014 administrados intraperitonialmente em duas doses diferentes em vários momentos após a administração é fornecido na FIG. 1. Similarmente, o FIG. 2 é uma parcela de 50% do limiar de retirada da pata em gramas para o veículo e o composto 1013 administrados intraperitonialmente em três doses diferentes (10 mg/kg; 20 mg/kg; e 40 mg/kg) em vários momentos após a administração.

Exemplo 73

Inibição de PDE para compostos exemplares piridina [1#5-a]pirazolo substituídos da invenção.

Em uma placa de 96 poços, a enzima fosfodiesterase (PDE)(0.5-lmU/poço) derivada do cérebro bovino (Sigma) foi combinada com 5uM do substrato AMPc (Sigma) . Os compostos do teste (0-200uM) ou o veículo (0.5% DMSO) foram adicionados à enzima/substrato e incubados por 1 hora. Usando um kit PDELight® (Cambrex) , a quantidade de AMP produzida na reação de hidrólise do AMPc foi quantificada usando reagente de detecção deAMPc PDELight que converte o AMP diretamente a ATP. O ensaio usa luciferase, que catalisa a formação de luz a partir do ATP recém formado e do luciferin. A luminescência foi lida em um luminômetro Victor Light 1420. Os cálculos IC5o foram traçados usando uma curva de regressão não-linear.

Os resultados IC50 são relatados na tabela 2 para vários compostos piridina [1,5-a]pirazolo substituídos da invenção. Os compostos que exibem um IC50 menor do que aproximadamente 50μΜ, preferencialmente menor do que aproximadamente 2 0μΜ, melhor ainda menor do que aproximadamente 15μΜ, e ainda melhor menor do que aproximadamente ΙΟμΜ são preferidos em termos de sua habilidade de inibir eficazmente a fosfodiesterase. Assim, nesta consideração, a partir desses compostos avaliados, os compostos preferidos incluem 1004, 1006, 1008, 1012, 1019, 1022, 1024, 1025, e 1026.

Exemplo 74

Estimulação de células sangüíneas periféricas mononucleares (PBMCs) por lipopolissacarídeos para compostos exemplares de piridina [1,5-a]pirazolo substituídos da invenção.

Os valores de IC50 foram determinados para compostos representativos da invenção baseados em sua habilidade de inibir a produção de citocinas induzida por LPS em células sangüíneas mononucleares humanas. PBMCs humanas (células mononucleares do sangue periférico) foram isoladas sobre um gradiente Ficoll tampão de revestimentos obtidos da Cruz Vermelha local. Foram semeados IO6 PBMC células/poço em 24 placas de cultura boas do tecido em um meio RPMI 1640 suplementado com o soro humano a 10%, tampão do hepes e o piruvato de sódio. As células foram tratadas com 0.1% DMSO (veículo) ou compostos do teste (1, 10, e 100uM) 30 minutos antes da ativação com LPS (lipopolissacarídeo) (E. Coli) em 10ng/mL. 6-10 horas após estimulação dos LPS os sobrenadantes da cultura foram coletados e os níveis de citocinas TNF-a e o IL-ip foram quantificados por ELISA (R&D Systems) e/ou Luminex ( Linco Diagnostics) . Os cálculos de IC50 foram traçados usando uma curva de regressão não-linear para compostos exemplares piridina[1,5-α] pirazolo substituídos da invenção; os resultados são fornecidos na tabela 2.

Como demonstrado pelos resultados na tabela 2, determinados compostos da invenção são particularmente úteis para tratar doenças inflamatórios, como indicado por sua habilidade de suprimir a liberação citocinas mediadas pelos LPS no ensaio descrito acima. Nesta consideração, isto é, para o uso como um agente anti-inflamatório, os compostos preferidos são aqueles que têm um IC50 menor ou igual a aproximadamente 50μΜ, preferencialmente menor do que aproximadamente 4 0μΜ, e melhor ainda, menor do que aproximadamente 3 0μΜ. Assim, compostos preferidos para o uso como agentes anti-inflamatórios incluem 1001, 1004, 1006, 1007, 1008, 1009, 1013, 1014, 1018, e 1024. Visto que as 15 doenças inf lamatórios crônicas são causadas pela produção prolongada de diversas citocinas pro-inflamatórias tais como TNF-a e IL- 1β, a habilidade de um composto de inibir eficazmente a produção destas citocinas estimulada por LPS fornece uma indicação de sua eficácia em tratar uma ou mais 20 condições inflamatórias .

Tabela 2

Sumário dos resultados dos ensaios para compostos pirazolo [1,5-α] piridina substituídos.

<table>table see original document page 157</column></row><table> <table>table see original document page 158</column></row><table> <table>table see original document page 159</column></row><table> <table>table see original document page 160</column></row><table> <table>table see original document page 161</column></row><table>

Nota (a) . Alodinia mecânica medida pela resposta às fibras de von Frey em 2 horas pós-dose (10mg/Kg, IP, ou como indicado); relatado como mudança no limiar de retirada pré-dosagem.

Note (b) . PDE obtido do extrato do cérebro usando AMPc como substrato;

Note (c) . Inibição da liberação de citocina estimulada por LPS pelas PBMCs.

Exemplo 75

Sintese do 1- (2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2 - mthilpropan-1-ona

Etapa 1. ciclopropil (2-ciclopropilpirazolo [1, 5-a] piridin-3-il)metanona (1.0g, 4.42mmol) foi aquecido no benzeno (80ml) para refluir em um instrumento Dean-Stark, na presença de monohidrato de TsOH (0.8g, dos 4.2 lmmol, 0.95eq.), por minutos. Etileno glicol recém destilado (2.0g, 32.24mmol, 7.3eq) foi adicionado e a solução bifásica foi mantida no refluxo por mais 12 horas. A reação foi refrigerada à temperatura ambiente e extraída com uma solução saturada de NaHCO3 (25ml χ 3) . A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada à vácuo. A purificação pela cromatografia de coluna (4:1 hexano:etil acetato) forneceu 2-ciclopropilpirazolo[1,5-a]piridina como um óleo ligeiramente amarelo (0.61g, 3.85mmol, 87%).

IR (película) ν = 3435, 3081, 2088, 1635, 1523, 1435, 1331, 1254, 1221, 1021 cm"1; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ = 8.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 6.96 (t, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.57 (t, J = 7.0 Hz, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 2.02 -2.14 (m, 1H) , 0.96 - 1.05 (m, 2H), 0.83 - 0.91 (m, 2H) ; RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ = 158.2, 140.9, 127.9, 123.0, 116.9, 1 10.4, 92.5, 9.3, 8.6 MS (EI) m/z (%) : 159 (12), 158 (100), 157 (90), 156 (27), 155 (11), 132 (18), 131 (15), 130 (28), 118 (15), 80 (14), 79 (12), 78 (15), 69 (21), 64 (11), 57 (10), 44 (19), 41 (14) .

<formula>formula see original document page 162</formula> Etapa 2 . 2-ciclopropilpirazolo[1, 5-α]piridina (0.61g, 3.85mmol) foi aquecida a 140°C no anidrido isobutírico (10.0ml, 60.24mmol) por 15 minutos. H2SO4 (conc, 5 gotas) foi adicionado à reação, e a temperatura mantida por 12 horas adicionais. A reação foi refrigerada 50°C, e NaOH (50% aquoso) adicionado até que o pH da solução estivesse -11. Ao refrigerar à temperatura ambiente, a mistura aquosa foi extraída com CHCI3 (4 χ 25ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas à vácuo para fornecer uma 10 mistura 1:2 de 1-(2-ciclopropilpirazolo [1, 5-α] piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona e o éster enol 1-(2-ciclopropilpirazolo [1, 5-α]piridin-3-il)-2-metilprop-l-enil isobutirato. A mistura bruta foi tratada com o MeOH/MeONa recém preparado (1.0M, IOml) ã temperatura ambiente por 8 horas. A reação foi extinguida com o NH4Cl (aquoso) , extraído com CHCl3 (4 χ 25ml) e as fases orgânicas combinadas, secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas à vácuo. O composto de título, 1-(2-ciclopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona, foi recuperado como um sólido cristalino amarelo (0.35g,1.53mmol, 39.7%). MP 108-109°C; IR (película) ν = 3077, 2972, 2930, 2871, 1638, 1622, 1538, 1499, 1466, 1424, 1360, 1260, 1207, 1 145, 1081 cm"1; (300 MHz, CDCl3) RMN 1H δ = 8.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H) , 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 1H) , 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1H) , 6.88 (t, J = 6.5 Hz, 1H) , 3.59 (sept, J = 6.8 Hz, 1H) , 25 2.42 - 2.56 (m, 1H), 1.27 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 1.05 - 1.18 (m, 4H) ; RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ = 199.7, 158.3, 142.3, 128.4, 127.6, 119.2, 113.4, 110.4, 38.0, 18.8, 9.5, 8.4; MS (EI) m/z (%) : 228 (26), 200 (17), 186 (13), 185 (100), 157 (37), 117 (12), 78 (13), 41 (19); HRMS (EI) calculado para C14H16N2O: 228.1263, encontraram: 228.1259; Anal. Calculado para C10Hi2N2: C, 73.66%; H, 7.06%; Encontrado: C, 73.13%; H, 6.95%. Composto 1050 .

Exemplo 76

Síntese do cloridrato de 3-(benzilamino)-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridina-3-il) -2-metilpropano-1-ona

A 2-isopropil-pirazolo[1,5-a]piridina (6.80 g, 42.50 mmol) em anidrido n-propionico (15mL, 97%) a 140°C foi adicionado H2SO4 concentrado (0.5ml). A mistura foi mantida a 140°C 10 durante a noite, de resfriada à temperatura ambiente basifiçada com NaOH (50% aquoso) até pH> 11. A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (3 χ 10 0 mL) , seca (Na2SO4) , filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado pela cromatografia flash de coluna (100% hexano, 9:1 hexano:acetato de etila) para fornecer 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3 -i1)propan-1-ona (4.81g, 22.27mmol, 53%) como um óleo amarelo. 1- (2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-1-ona (0.500g, 2.3mmol), paraformaldeído (0.069g, 2.3mmol), e hidrocloreto de benzilamina (0.32 9g, 2.3mmol) foram 2 0 adicionados a uma garrafa de 5-mL de fundo redondo. A este hidrocloreto etanólico (lmL, HCl 1.25% concentrado em etanol) foi adicionado e a mistura foi aquecida para refluir por 16 horas. A mistura então foi resfriada e diluída com o Et2O (5mL) e IM NaOH (aq) (10mL) . A camada aquosa foi então extraída com Et2O (4 χ 5mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para oferecer um óleo marrom escuro. Este óleo foi sujeitado à cromatografia flash de coluna ( 10% gradiente de EtOAc/hexano que varia de 0 a 90%) que forneceu 0.073g (rendimento de 9.5%) de 3-(benzilamino)-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona como um óleo amarelo pálido.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ =8.47 (d, J= 7.0 Hz, 1H) , 8.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H),7.37 (dt, J = 8.9, 0.9 Hz, 1H) , 5 7.30-7.25 (m, 4H) , 7.23-7.18 (m, 1H) , 6.89 (dt, J = 7.0, 0.9 Hz7 1H) , 3.78 (sept, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.78 (s, 2H), 3.54-3.43 (m, 1H) , 3.17 (dd, J = 11.7, 7.5 Hz, 1H) , 2.69 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H) , 1.40 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.39 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.25 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ 10 198.1, 164.4, 141.4, 140.4, 129.2, 128.3, 128.0, 127.7, 126.8, 118.9, 113.1, 109.3, 54.2, 52.3, 44.8, 27.7, 22.4, 22.1, 16.0; MS (EI) m/z 336 (M+l, 0.5), 335 (M+ 1,-5), 217 (19.1), 216 (20.7), 188 (13.3), 187 (100.0), 106 (11.2), 91 (66.2); HRMS (EI) Calculado para C2iH25N3O: 335.1998, encontraram: 335.1995.

A MeOH (2mL) resfriado em banho de gelo sob o argônio foi adicionado AcCl (0.047mL) gota a gota. Esta solução foi agitada por minutos antes de adicionar gota a gota a 3-(benzilamino)-1-(2-isopropilpirazolo[1, 5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1 -ona (0.200g) em Et2O seco (5 mL) , que também foi resfriado em um banho de gelo. O solvente foi evaporado e o resíduo foi tratado com o hexano (Iml), o solvente foi evaporado e um sólido amarelo foi obtido. Este sólido foi agitado em 10mL de uma solução contendo MeOH (1%) e Et2O (99%) por 8 horas. O sólido foi filtrado, lavado com Et2O e seco sob pressão reduzida para oferecer 172mg de 3-(benzilamino)-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona hidrocloreto como um sólido amarelo pálido, mp = 171-175°C (Et2O, pentano),IR (KBr) ν = 3428, 3034, 2965, 2784, 25589, 2425, 1642, 1538, 1507, 1481, 1440, 1360, 1264, 1210, 1188, 972; RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ = 9.60 (bs, 1Η) , 9.23 (bs, 1H) , 8.86 (d, J = 6.8 Hzi 1H) , 8.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H) , 7.56 - 7.68 (m, 3H) , 7.37 - 7.47 (m, 3H) , 7.15 (tr, J = 6.8 Hz, 1H) , 4.15 - 4:23 (m, 2H) , 3.87-3.95 (m, 1H) , 3.74 (sept, J = 6.8 Hz, 1H) , 3.34 - 3.42 (m, 1H) , 2.94 - 3.01 (m, 1H) , 1.33 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H) , 1.22 (d, J = 7.6 Hz, 3H) ; RMN 13C (150 MHz, CDCl3) δ = 194.8, 164.4, 140.9, 132.3, 130.7, 130.6, 129.6, 129.4, 129.0, 118.7, 114.7, 107.4, 48.2, 41.3, 27.6, 22.9, 22.3, 17.1; MS rn/z (FAB) 337 (M-H, 25.5), 336 (M+, 100.0), 218 (16.7), 217 (99.6), 187 (28.1), 173 (17.8), 161 (13.1), 120 (31.9); HRMS (FAB) Calculado C2IH2eN3O: 336.2076; encontrado: 336.2066.

Composto 1066.

Exemplo 7 7

Síntese do 3-amino-1-(2-isopropilpirazolo [1, 5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona hidrocloreto

<formula>formula see original document page 166</formula> 3-(benzilamino) -1- (2-isopropilpirazolo [1, 5-α] piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona (0.312g, 0.93mmol) foi dissolvido em MeOH (25mL) . A garrafa foi evacuada e lavada com argônio (3 ciclos). 0 Pd em C (0.312g, 10wt%) foi adicionado em pequenas porções. A garrafa então foi evacuada e lavada com hidrogênio (4 ciclos). A mistura heterogênea foi então agitada vigorosamente por 2 horas antes de evacuar e de nivelar com argonio (3 ciclos). A mistura foi filtrada então através do Celite, lavando com MeOH (50 mL) , e concentrada.O óleo 10 amarelo escuro foi sujeitado então à cromatografia flash de coluna (100% MeOH) enquanto monitorando as frações com HPLC e RMN 1H. As primeiras frações principais continham 0.164g (53% de material inicial recuperado) ; o qual foi seguido por 0.0379g (rendimento de 16%) da 3-amino-(2- isopropilpirazolo[1,5-α] piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona como um óleo amarelo.

RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ = 8.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.3 7 (dt, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H) , 6.88 (dt, J = 6.9, 0.6 Hz, 1H) , 3.77 (sept, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.39-20 3.28 (m, 1H) , 3.22-3.16 (m, 1H) , 2.80-2.77 (m, 1H) , 1.38 (d, J = 6.9 Hz7 3H) , 1.37 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; MS (EI) m/z 246 (M+l, 2.9), 245 (M+, 17.7) 213 (14.0), 188 (14.0), 187 (100.0), 161 (16.1), 160 (27.9), 117 (10.6), 86 (46.7), 84 (72.6), 71 (10.7), 57 (23.5), 55 (10.2), 49 (15.1), 47 (18.8), 44 (1 1.1), 43 (24.9), 41 (16.7); HRMS (EI) calculado para C14H19N3O: 245.1528; encontrado: 245.1533.

A MeOH (2mL) resfriado em um banho de gelo sob o argônio foi adicionado AcCl (0.12 mL) gota a gota. Esta solução foi agitada por 10 minutos antes de adicionar gota a gota a 3- amino-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona (0.340g) em Et2O seco (10mL) , que foi resfriado igualmente em um banho de gelo.O precipitado se formou imediatamente que foi filtrado, lavando com o Et2O (4 χ 15mL) oferecendo 0.390g de um sólido amarelo. Este sólido foi agitado dentro 20mL de uma solução contendo MeOH (1%) e pentano (99%) por 8 horas. O solvente foi aspirado então para oferecer 313mg de 3-amino-1(2-isopropilpirazolo[1,5-α] piridin-3-il)- 2-metilpropan-1-ona hidrocloreto como um sólido amarelo.

mp = 110-115°C (MeOH, pentano), RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ = 8.87 (d, J = 7.2 Hz, 1H) , 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.01 (br s, 3H) , 7.66 (t, J = 8.4 Hz, 1H) , 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H) , 3.76-3.71 (m, 2H) , 3.25-3.23 (m, 1H) , 2.91-2.89 (m, 1H) , 1.34 15 (d, J = 7.2 Hz, 3H) , 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 3H) , 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; RMN 13C (150 MHz, CDCl3) δ = 195.1, 164.4, 140.9, 130.6, 129.7, 118.7, 114.7, 107.6, 42.0, 40.7, 27.7, 22.9, 22.3, 16.5; IR (KBr) ν = 3400, 3369, 2967, 2873, 1630 cm"1; MS (FAB+) m/z 247 (M+l, 17.7), 246 (M+, 100.0), 217 (24.2), 187 (21.5), 161 (71.7), 147 (11.6), 136 (10.9), 91 (10.3), 73 (42.4), 43 (10.0), (22.9); HRMS (FAB+) Calculado para Ci4H20N3O: 246.1606, encontraram 246.1604.

Composto 1065.

Exemplo 78

Síntese do 1-(2-isopropilpirazolo[1, 5-α] piridin-3-il)-2 -metil-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona hidrocloreto 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il)propan-l-ona (0.500g, 2.3mmol) (1.10g, 5.Immol) foi dissolvido em DMF seco (8.8mL). A esta solução foram adicionados piperidina hidrocloreto (0.985g, 1 8.Immol) e paraformaldeído (0.306g, 10.2mmol). O frasco foi removido com argônio, selado e aquecido a 85°C por 16 horas, onde todo o material inicial havia sido consumido. O fraco foi resfriado à temperatura ambiente e diluído então com Et2O (IOmL) e H2O (5mL) . As camadas foram separadas e o pH da camada aquosa foi ajustado ao pH 12 antes de extrair com Et2O (5 χ 5mL) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas então com H2O (5 χ 5mL) , salmoura (IOmL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para oferecer óleo marrom (1.88g). Este óleo bruto foi sujeitado à cromatografia flash de coluna (4 0% EtOAc/hexano e então MeOH 20 100%) para render 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il) -2-metil-3- (piperidin-1-il)propan-l-ona (1.34g, rendimento de

84%) como óleo amarelo.

IR (película fina) ν = 2965, 2933, 1646, 1630, 1457, 1439; RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ = 8.4 6 (d, J = 6.9 Hz, 1H) , 8.08 (d, 25 J = 9.0 Hz, 1H) , 7.37 (dt, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H) , 6.88 (dt, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 3.75 (sept, J = 6.9 Hz, 1H) , 3.57-3.46 (m, 1H) , 2.46-2.38 (m, 5H) , 1.52-1.45 (m, 4H) , 1.40-1.35 (m, 2H) , 1.39 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.38 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.22 (d, J = 6.9 Hz, 3H) ; RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ = 198.7, 164.0, 141.4, 129.1, 127.5, 118.9, 11.31, 109.5, 62.0, 54.9, 42.4, 27.7, 25.9, 24.2, 22.4, 22.2, 16.9; MS (EI) m/z 313 (Μ+, 2.1), 228 (17.9), 213 (14.0), 187 (30.3), 99 (12.3), 98 (100.0), 97 (17.2), 84 (12.9), 41 (13.2); HRMS (ΕΙ) Calculado para 5 Ci9H27N3O: 313.2154, encontraram: 313.2164. A MeOH (1 mL) resfriado em um banho de gelo sob o argônio foi adicionado AcCl (0.18mL) gota a gota.

Esta solução foi agitada por 10 minutos antes de adicionar gota a gota ao 1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metil-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona (0.661g) em Et2O seco (IOmL), que foi refrigerado igualmente em um banho de gelo. 0 precipitado foi formado imediatamente que foi filtrado, lavando com o Et2O (4 χ 15mL) oferecendo 0.419 g de um sólido off-white. Este sólido foi agitado então em 20mL de uma solução que contendo MeOH (2%), pentano (60%) e EtOAc (38%) por 3 horas. 0 solvente foi aspirado então para oferecer 323mg de 1- (2-isopropilpirazolo [1, 5-a] piridin-3-il) -2-metil-3- (piperidin-l-il)propan-l-ona hidrocloreto como um sólido branco puro.

mp = 166- 167°C (MeOH, pentano, EtOAc) , IR (KBr) ν = 3435, 2973, 2953, 2936, 1635, 1503, 1475, 1441, 1185; RMN 1H (600 Mz, DMSO) δ = 10.41 (s, 1H) , 8.86 (d, J = 6.0 Hz, 1H) , 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H) , 7.65-7.62 (m, 1H) , 7.16-7.14 (m, 1H) , 4.03-3.95 (m, 1H), 3.79-3.74 (m, 1H) , 3.70-3.66 (m, 1H) , 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.23 (d, J = 12.0 Hz, 1H) , 3.06 (dt, J = 12.0, 3.6 Hz, 1H) , 2.98-2.92 (m, 1H) , 2.85-2.76 (m, 1H) , 1.84-1.77 (m, 1H) , 1.75-1.70 (m, 3H) , 1.64-1.61 (m, 1H) , 1.39-1.33 (m, 1H) , 1.31 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H) , 1.22 (d, J = 7.3 Hz, 3H) ; RMN 13C (150 MHz, DMSO) δ = 194.0, 164.3, 140.4, 130.1, 129.3, 118.4, 114.3, 106.7, 57.1, 53.5, 52.1, 39.4, 27.2, 22.2, 22.2, 22.1, 21.7, 21.1, 17.6; MS (F AB+) (M+l, 7.7), 314 (M+, 33.3), 98 (100.0); HRMS (F AB+) Calculado para C19H28N3O: 314.2232, encontraram: 314.2169; Anal. Calculado 5 para C19H28N3OCl: C, 65.22%; H, 8.07%; Encontrado: C, 65.37%; H, 8.09%.

Composto 1063.

EXEMPLO 79

Síntese do 2-isopropil-3-(2-metilprop-1-enil)pirazolo [1,5-a]piridina

<formula>formula see original document page 171</formula>

A uma solução de 9. 2g de 1- (2-isopropilpirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona em 25ml de MeOH foi adicionado 1.5g de NaBH4. A solução foi agitada à temperatura 20 ambiente durante a noite. 10.25g de 1-(2- isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ol oleoso foi obtido após trabalhado. 1.05g de 1-(2-isopropilpirazolo [1,5-a]piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ol em

10ml do benzeno foi tratado com o 0.92g dos PCIs e 1ml da piridina com agitação por 3 horas à temperatura ambiente. O 2-isopropil-3-(2-metilprop-l-enil)pirazolo[1,5-a]piridina bruto obtido foi purificado em uma coluna de Al2O3 para fornecer 255mg do composto puro.

Composto 1049.

EXEMPLO 80 Síntese do 2-(benzilamino)-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-l-ona

A 2.51g de 2-cloro-l-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3- il) propan-l-ona e 2.25ral de benzilaraina em20 ml de MeOH foram adicionados IOmg de NaI e a solução foi refluída por 4 horas, depois foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. 0 2-(benzilamino)-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a] piridin-3- il)propan-l-ona bruto foi purificado em uma coluna de Al2O3 para render 2.51g do composto puro. Composto 1071.

Muitas modificações e outras modalidades da invenção virão à mente de uma pessoa habilitada na arte a que esta invenção pertence tendo o benefício dos ensinos apresentados na descrição antecedente. Conseqüentemente, deve ser compreendida que a invenção não deve ser limitada às modalidades específicas divulgadas aqui, como tal são apresentadas a título de exemplo. A intenção da descrição detalhada antecedente, embora discutindo modalidades exemplares, é ser interpretada para cobrir todas as modificações, alternativas, e equivalentes das modalidades como pode cair dentro do espírito e âmbito da invenção como definido pela divulgação adicional. Embora os termos específicos sejam empregados aqui, eles são usados em um sentido genérico e descritivo somente, e não para finalidades de limitação.

Um número de publicações e de patentes foram mencionadas acima. Cada um das publicações e patentes mencionadas são incorporadas por este meio pela referência em suas totalidades.

Claims (52)

1. Composto piridínico pirazolo[1,5-a] 2,3,6-substituído caracterizado pelo fato de possuir a seguinte estrutura: <formula>formula see original document page 174</formula> onde: R2 ser independente H ou um radical orgânico selecionado do grupo que consiste no alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, hidróxi, sulfidril, alcóxi, alcóxi substituído, arilóxi, arilóxi substituído,carbamoiloxi, tioalquil,tioalquil substituído, carbamoiltio, tioaril, tioaril substituído, amino, e carbamoilamino; R3 ser independente H ou um radical orgânico 15 selecionado do grupo que consiste no alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, e alquinil substituído; e R6 ser independente H ou um radical orgânico selecionado do grupo que consiste em hidróxi, sulfidril, alcóxi, arilóxi, tohioalquil, tohioaril, amino, halogênio, alquil, alquenil, alquinil, aril, ciano, carboxil, e carboxiamido, onde pelo menos um dos R2, R3, e R6 é outro que não um hidrogênio, e caso R2 seja isopropil e R3 seja o 2-metilpropan-1-ona, então Re é um radical orgânico outro que não o hidrogênio.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, 5 caracterizado por ser di-substituído nas posições 2 e 3 do anel.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizado pelo fato de R2 ser selecionado do grupo que consiste em alquil inferior,alquil inferior substituído, amino, aril, ou aril substituído.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de R2 ser um alquil inferior, alquil inferior substituído, fenil ou fenil substituído.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado por R2 ser alquil inferior ou alquil inferior mono-substituído.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de R2 ser selecionado do isopropil, -2-hidróxipropan-2-il, fenil e fenil mono-substituído.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R6 ser H e R2 é isopropil.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de R2 ser um anel fenil que possui um único halogênio ou um substituinte alcóxi.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de R2 ser 4-halo fenil.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de R3 possuir a estrutura: <formula>formula see original document page 176</formula> onde // representa o sistema anelar pirazolo[1, 5- a]piridina, o átomo de carbono na estrutura II é unido por uma ligação covalente ao carbono 3 do anel, e C é saturado ou insaturado, onde o seguinte se aplica: (i) quando C na estrutura II é saturado, XeY são, cada um, selecionados independente do grupo que consiste em -H ou um radical orgânico selecionado do grupo que consiste no hidroxil, amino, alcóxi, ciano, halo, sulfidril, tioalquil, alquil inferior, e alquil inferior substituído, (ii) quando C na estrutura II é insaturado, XeY, quando colocados juntos, formam uma ligação dupla unido a um grupo funcional, Z, selecionado a partir de O, S, e N-R11, onde R11 é selecionado a partir de -0H, -O-C (O) -NR12Ri3 , -O-C(O)-R14, e CR15Ri6, e R12, R13, R14 e R15 são, cada um, selecionados independente a partir de-H, alquil inferior, e aril, e Ri0 é H independente ou um radical orgânico selecionado de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído, alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, e éster.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de Ri0 ser selecionado a partir de alquil inferior, alquil inferior substituído, e éster.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de R10 ser isopropil ou 2-hidróxiisopropil.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de C ser insaturado, e X e Y, quando tomados junto com C, formam uma parte selecionada de: -C=O, -C=S, -C=N-OH, -C=N-O-C(O)-NR12R13, -C=N-O-C(O)- R14, e -C=CRisRig.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de R12 e R13 serem ambos hidrogênio.

15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de R3 possuir a estrutura: <formula>formula see original document page 177</formula> onde // representa o sistema anelar pirazolo[1,5-ajpiridina, C é unido por uma ligação covalente ao carbono 3 do anel, e é insaturado, onde XeY, quando colocados juntos com C, formam uma ligação dupla com C que, quando colocados juntos com R10, formam parte de um heterociclo aromático.

16. Composto, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de C, junto com X, Y, e Rxo formar parte de um heterociclo aromático selecionado de uma piridina, um pirazolo, uma pirimidina, um piridazina, um imidazole, um 1H-imidazole-2-(3H)-tiona, um tiazolo, e um tiazol-2(5H)-imina, cada qual pode opcionalmente ser mono- ou di-substituído.

17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de C ser insaturado, e C, quando junto com X, Y, e R10, forma um substituinte de 3-piridin-4-il, e R2 é isopropil.

18. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de C ser insaturado, e C, quando junto com X, Y, e R10, forma um anel de pirimidina substituído que tem um substituinte na posição 2, e R2 ser isopropil.

19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de o substituinte na posição 2 do anel de pirimidina ser isopropi lamino, e do anel de pirimidina estar unido ao núcleo do anel pirazolo[1,5-a] piridina em sua posição 4.

20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de possuir a estrutura: W ser alquil inferior ou amino; e V ser alquil inferior ou fenil substituído.

21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de W ser - CH3 ou - NH2, e V é isopropil ou 4-fluorofenil. <formula>formula see original document page 178</formula> onde por Z é 0, N-0H, ou N-O-C(O)NH2.

22. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de Z ser O, W ser - NH2, e V ser isopropil.

23. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de Z ser N-O-C(O)NH2, W ser metil, e V ser isopropil.

24. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de Z ser N-OH, W ser metil, e V ser 4 -fluorofenil.

25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de possuir a estrutura: <formula>formula see original document page 179</formula> onde R3 é selecionado de: <formula>formula see original document page 179</formula>

26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de R3 ser selecionado de alquil, do alquil substituído, alkanoil e alkanoil substituído.

27. Composto, de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de R3 ser selecionado de alquil inferior, alquil inferior substituído, alkanoil inferior, e alcanoil substituído.

28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de R3 ser selecionado de 2-aminoetanona, 2-amino-propan-1-ona, 2-metilpropan-1-ona oxima , e 2-metilpropan-1-ona-O-carbamoil oxima.

29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R2 ser isopropil, R3 ser selecionado de 2-aminoetanona, 2-amino-propan-l-ona, 2-metilpropan-1-ona oxima e 2-metilpropan-1-ona-O-carbamoil oxima, e R6 ser H.

30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste no composto 1013 (2-amino-l-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propan-1-ona),1014 (1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona-O-carbamoil oxima), 1019(1-(2-(4- fIuorofeniDpirazolo[1,5-a] piridin-3-il)-2-metilpropan-1-ona oxima), 1103 (2-isopropil-3-piridin-4-il-pirazolo [1,5-a]piridina, 1 137 (isopropil-[4-(2-isopropilpirazolo [1,5-a] piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina,1085(4-(2- isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-1H-imidazolo-2(3H)-tiona), e 1087 (4-(2-isopropilpirazolo[1,5-a]piridin-3 - il)tiazol-2(5H)-imina).

31. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto da piridina [1,5-a] pirazolo 2,3,6-substituído de qualquer uma das reivindicações anteriores e um excipiente farmacêutico aceitável.

32. Método para preparar uma 3-alcanoil pirazolo [1,5-a]piridina 2-substituída caracterizado por compreender a acilação uma piridina [1,5-a] pirazolo 2-substituída sob as condições eficazes para fornecer um composto pirazolo [1,5-a]piridina que compreende um grupo do acil na posição 3 do anel.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pela dita piridina [1, 5-a] pirazolo 2-substituída possuir uma parte na posição 2 do anel selecionada de alquil, alquil substituído, aril, aril substituído , alquenil, alquenil substituído, alquinil, alquinil substituído, hidróxi, sulfidril, alcóxi alcóxi substituído, ariloxi, ariloxi substituído, alcanoil, carbamoiloxi,tioalquil, tioalquil substituído,carbamoiltio, tioaril, tioaril substituído, amino, halo, e carbamoilamino.

34. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato do substituinte na posição 2 do anel ser selecionado de alquil inferior, alquil inferior substituído, aril, aril substituído, alcóxi, halo, e alcanoil.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato do substituinte na posição 2 do anel ser selecionado de metil, etil, propil, isopropil,terc-butil, sec-butil, fenil, halofenil, e metoxifenil.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32, 33, 34 e 35, caracterizado pelo fato da etapa de acilação compreender uma acilação de Friedel Crafts.

37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32, 33, 34 e 35, caracterizado pelo fato da acilação compreender a reação de uma piridina [1, 5-a] pirazolo 2-substituída com um cloreto do α-halo alcaniol na presença do cloreto de alumínio para fornecer um 2- substituído, 3-(α-haloalcanoil)pirazolo [1,5-a]piridina.

38. Método, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por compreender ainda a reação do 2-substituído, 3-(α-haloalcanoil) pirazolo[1,5-a]piridina com um nucleófílo para substituir o grupo α-halo em conseqüência.

39. Método para tratar um sujeito mamífero experimentando a dor neuropática caracterizado pelo fato de compreender a administração ao sujeito uma quantidade terapêutica eficaz de um composto substituído da pirazolo [1, 5-a] piridina de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, -23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30, em que como resultado de tal administração, o sujeito experimenta alívio da dor neuropática.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de o sujeito mamífero sofre de uma circunstância selecionada a partir de neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, neuropatia diabética.

41. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato do sujeito mamífero dito sofrer de dor neuropática associada com uma condição selecionada do grupo consistindo de enxaqueca, herpes, HIV, lesão traumática do nervo, acidente vascular cerebral, pós-isquemia, fibromialgia, distrofia simpática reflexa, 5 síndrome da dor regional complexa, e dor neuropática induzida pela quimioterapia contra o câncer.

42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39, 40 e 41, caracterizado pelo fato da administração ser ao longo de um período de tempo eficaz para resultar na atenuação ou eliminação da dor neuropática.

43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39, 40 e 41, caracterizado pelo fato de R.6 do composto pirazolo [1,5-a] piridina substituído ser H e R2 é isopropil.

44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39, 40 e 41, caracterizado pelo fato do composto piridina[1,5-a] pirazolo substituído dito possui a estrutura: <formula>formula see original document page 183</formula> onde Z é O, N-OH, ou N-O-C(O)NH2; W é alquil inferior ou amino; e V é alquil inferior ou fenil substituído.

45. Método, de acordo com qualquer uma das 30 reivindicações 39, 40 e 41, caracterizado pelo fato do composto substituído da pirazolo[1,5-a] piridina possuir a estrutura: <formula>formula see original document page 184</formula> e R3 é selecionado de: <formula>formula see original document page 184</formula>

46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39, 40 e 41, caracterizado por o composto substituído dito da pirazolo [1,5-a] piridina ser selecionado do grupo consistindo nos compostos 1013 (2-amino-1-(2-isopropilpirazolo[1,5-a] piridin-3-il)propan-1- ona), 1014 (1-(2-isopropilpirazolo[1,5-α]piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona O-carbamoil oxima), 1019 (1- (2- (4-fluorofenil)pirazolo[1,5-α]piridin-3-il)-2-metilpropan-l-ona oxima), 1103 (2-isopropil-3-piridin-4-il-pirazolo[1,5-5 a]piridina), e 1137 (isopropil-[4-(2-isopropilpirazolo [1,5-α] piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-amina.

47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 39, 40 e 41, caracterizado por o composto substituído dito da pirazolo [1,5-a] piridina ser administrado em combinação com pelo menos um outro agente eficaz para tratar a dor.

48. Método para tratar inflamação caracterizado pelo fato de compreender a administração a um sujeito que sofre de uma condição inflamatória uma quantidade terapêutica eficaz de um composto da piridina [1, 5-α] pirazolo substituído de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30.

49. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, -14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30, caracterizado por ser para o uso médico veterinário ou humano no tratamento a dor neuropática.

50. Uso de um composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13,14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 2 9 e 3 0 caracterizado por ser na manufatura de um medicamento para tratar a dor neuropática em um sujeito mamífero.

51. Uso de um composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30 caracterizado por ser na manufatura de um medicamento para tratar uma condição inflamatória em um 5 sujeito mamífero.

52. Uso de um composto de qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, -21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30 caracterizado por ser tratar a dependência a opióides ou a síndrome da retirada do opióide em um sujeito mamífero.