KR19980703559A - 이미다조［1,2-ａ］피리딘 유도체 - Google Patents

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KR19980703559A
KR19980703559A KR1019970706963A KR19970706963A KR19980703559A KR 19980703559 A KR19980703559 A KR 19980703559A KR 1019970706963 A KR1019970706963 A KR 1019970706963A KR 19970706963 A KR19970706963 A KR 19970706963A KR 19980703559 A KR19980703559 A KR 19980703559A
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폴 존 베스윅
아이언 박스터 캠벨
앨런 네일러
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그레이엄브레레톤
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Abstract

본 발명은, R0가 할로겐을 나타내고, R1및 R2가 서로 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬, 하나이상의 불소 원자로 치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, SC1-4알킬, C(O)H 또는 C(O)C1-4알킬 중에서 선택된 것이고, R3는 C1-4알킬을 나타내는, 하기 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 유도체을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 강력하고 선택적인 COX-2의 억제제이며, 각종 상태 및 질병의 통증, 발열 및 염증 치료에 사용된다.
화학식 I

Description

이미다조［1,2-ａ］피리딘 유도체
본 발명은 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 제약 조성물 및 의약으로서 이들의 용도에 관한 것이다.
효소인 시클로옥시제나제 (COX)는 최근 COX-1 및 COX-2라는 두가지 동종형 (isoform)으로 존재한다는 것이 밝혀졌다. COX-2가 분열 촉진제 (mitogen), 내독소 (endotoxin), 호르몬, 시토카인 및 성장인자를 비롯한 많은 작용물질에 의해 급속하고 용이하게 유도될 수 있는 반면 COX-1은 원래부터 밝혀진 구성효소 (constitutive enzyme)에 해당한다. COX의 작용에 의해 생겨난 프로스타그란딘은 생리적, 병리적 기능을 모두 갖는다. 일반적으로 COX-1은 위장의 통합성 및 신장 혈류의 보존과 같은 중요한 생리적 기능을 담당한다고 알려져 있다. 반대로 유도효소인 COX-2는 염증 작용제, 호르몬, 성장인자 및 시토카인과 같은 작용제에 반응해 효소의 급속한 유도가 일어나는 프로스타그린딘의 병리적 효과를 담당한다고 알려져 있다. 따라서 COX-2의 선택적 억제제는, COX-1을 억제함으로써 일어나는 강력한 부작용이 없는 항염증제, 해열제 및 진통제의 성질을 갖는다. 본 발명자들은 이제서야 COX-2의 강력하고 선택적 억제제인 신규 화합물군을 발견했다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 유도체를 제공한다.
상기 식에서, R0는 할로겐을 나타내고, R1및 R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, SC1-4알킬, C(O)H 또는 C(O)C1-4알킬 중에서 선택된 것이고, R3는 C1-4알킬을 나타낸다.
제약상 허용되는 유도체란 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 에스테르, 또는 그러한 에스테르의 염 또는 용매화물, 또는 복용자에게 투여했을 때, (직접 또는 간접적으로) 화학식 I의 화합물 또는 그의 활성 대사산물 또는 잔류물을 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 의미한다.
제약적 사용을 위해서 상기의 염은 생리적으로 허용되는 염일 것이나, 다른 염은 화학식 I의 화합물 및 생리적으로 허용되는 그의 염의 제조에서 용도를 찾을 수 있다는 것이 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 적합한 염에는 무기 또는 유기 산, 바람직하게는 염산염, 브롬화수소산염 및 황산염과 같은 무기산으로 제조된 산 부가 염이 포함된다.
할로겐이라는 용어는 불소, 염소 브롬 또는 요오드를 가리키는데 사용된다.
알킬이라는 용어는 하나의 기 또는 기의 일부로서 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸 또는 t-부틸기를 의미한다.
치환체인 R1및 R2는 하기에서 정의된 바와 같이 화학식 I의 피리딘 고리의 5-, 6-, 7- 또는 8 위치에 있을 수 있다.
바람직하게는, R1은 8 위치에 있으며, R2는 7 위치에 있거나 또는 R1이 H 이외의 것인 경우에는 5-, 6- 또는 7 위치에 있다. 더욱 바람직하게는, R1은 8 위치에 있고, R2는 7 위치에 있거나 또는 R1이 C1-4알킬 (예를 들면, 메틸)인 경우에는 5- 또는 7 위치에 있다.
바람직하게는 R0은 불소를 의미한다.
바람직하게는 R1은 수소, 염소, 브롬, C1-4알킬 (예를 들면, 메틸), 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 메틸 (예를 들면, CH2F 또는 CF3), C1-4히드록시알킬 (예를 들면, CH2OH 또는 CH(OH)CH3), SC1-4알킬 (예를 들면, SCH3), C(O)H 또는 C(O)C1-4알킬 (예를 들면, C(O)CH3)이다. 더욱 바람직하게는, R1은 H, 염소, 브롬, 메틸, CH2F, CF3, SCH3, C(O)H 또는 C(O)CH3를 의미한다. 가장 바람직하게는 R1은 C(O)CH3를 의미한다.
바람직하게는, R2는 H, 염소, 브롬 또는 C1-4알킬(예를 들면, 메틸)을 나타낸다. 더욱 바람직하게는, R2는 H, 브롬 또는 메틸을 나타낸다.
바람직하게는, R3은 메틸을 나타낸다.
R0이 불소를 나타내고, R1이 H, 염소, 브롬, C1-4알킬 (예를 들면, 메틸), 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메틸 (예를 들면, CH2F 또는 CF3), C1-4히드록시알킬 (예를 들면, CH2OH 또는 CH(OH)CH3), SC1-4알킬 (예를 들면, SCH3), C(O)H 또는 C(O)C1-4알킬 (예를 들면, C(O)CH3)을 나타내고, R2가 H, 염소, 브롬 또는 C1-4알킬 (예를 들면, 메틸)을 나타내고, R3가 메틸을 나타내는, 일군의 화학식 I의 화합물 (A군)이 본 발명 내에 제공된다.
R0이 불소를 나타내고, R1이 H, 염소, 브롬, 메틸, CH2F, CF3, SCH3, C(O)H 또는 C(O)CH3를 나타내고, R2가 H, 염소, 브롬 또는 메틸을 나타내고, R3가 메틸을 나타내는, 부분군의 화합물이 A군내에 제공된다.
R0이 불소를 나타내고, R1이 8 위치에 있으며 H, 염소, 브롬, C1-4알킬 (예를 들면, 메틸), 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 메틸 (예를 들면, CH2F 또는 CF3), C1-4히드록시알킬 (예를 들면, CH2OH 또는 CH(OH)CH3), SC1-4알킬 (예를 들면, SCH3), C(O)H 또는 C(O)C1-4알킬 (예를 들면, C(O)CH3)을 나타내고, R2가 7 위치에 있거나, 또는 R1이 H가 아닌 경우에는 5-, 6- 또는 7 위치에 있으며, H, 염소, 브롬 또는 C1-4알킬 (예를 들면, 메틸)을 나타내고, R3가 메틸을 나타내는, 또다른 한 군의 화학식 I의 화합물 (B군)이 본 발명 내에 제공된다.
R0이 불소를 나타내고, R1이 8 위치에 있으며, H, 염소, 브롬, 메틸, CH2F, CF3, SCH3, C(O)H 또는 C(O)CH3를 나타내고, R2가 7 위치에 있거나 또는 R1이 메틸인 경우는 5- 또는 7 위치에 있으며, H, 브롬 또는 메틸을 나타내고, R3가 메틸을 나타내는, 부분군의 화합물이 B군내에 제공된다.
R0이 불소를 나타내고, R1이 8 위치에 있으며 H, 염소, 브롬, C1-4알킬 (예를 들면, 메틸), 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 메틸 (CH2F 또는 CF3), C1-4히드록시알킬 (예를 들면, CH2OH 또는 CH(OH)CH3), SC1-4알킬 (예를 들면, SCH3), C(O)H 또는 C(O)C1-4알킬 (예를 들면, C(O)CH3)을 나타내고, R2가 H를 나타내고, R3가 메틸을 나타내는, 또다른 한 군의 화학식 I의 화합물 (C군)이 본 발명 내에 제공된다.
R0이 불소를 나타내고, R1이 8 위치에 있으며, H, 염소, 브롬, 메틸, CH2F, CF3, CH(OH)CH3, SCH3, C(O)H, 또는 C(O)CH3를 나타내고, R2가 H를 나타내고, R3가 메틸을 나타내는, 부분군의 화합물이 C군내에 제공된다.
(바람직한) 상기의 군의 화합물내에서 특히 바람직한 화합물 군은 R1이 C(O)CH3를 나타내는 것이다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 기하학적, 호변체적 및 광학적 형태를 비롯한 그의 모든 이성질체 및 제약상 허용되는 그의 유도체 및 이들의 혼합물 (예를 들면, 라세미체 혼합물)을 포괄한다는 것이 이해되어야 한다.
본 발명의 바람직한 화합물은
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐)-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;
8-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메탄술파닐-이미다조[1,2-a]피리딘;
8-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
8-플루오로메틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-7,8-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르브알데히드;
5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;
6-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘;
[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-메탄올;
(±) 1-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-에탄-1-올 및 이들의 제약상 허용되는 유도체이다.
특히 바람직한 본 발명의 화합물은 8-아세틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 및 그의 제약상 허용되는 유도체이다.
본 발명의 화합물은 COX-2의 강력하고 선택적인 억제제이다. 이 활성은 COX-1 보다는 COX-2를 선택적으로 억제하는 이들의 능력에 의해 예증된다.
이들의 선택적 COX-2 억제 활성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 사람 및 수의학의 의약에서, 특히 각종 증상 및 질병의 통증, 발열 및 염증의 치료에서의 용도로 인해 관심을 받는다. 그러한 증상 및 질병은 당분야에 잘 알려져 있으며, 류머티스성 발열; 보통 감기와 같이 인플루엔자 또는 다른 바이러스 감염으로 수반되는 증상; 하배부 및 목 통증; 두통; 치통; 염좌 및 의력; 근염; 신경통; 활막염; 류마티스성 관절염을 포함한 관절염; 골관절염을 포함한 변성 관절 질환; 통풍 및 강직성 척추염; 건염; 점액낭염; 건선, 습진, 화상 및 피부염을 비롯한 피부관련 질환; 스포츠 상해 및 외과적 치과적 절차로부터 일어나는 것과 같은 상해를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 COX-2의 선택적 억제로 매개되는 기타 질병 치료에 유용할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 화합물은 세포 변태 및 종양적 변태 및 신진대사적 종양 성장을 억제하기 때문에 결장 암과 같은 특정 암 질병의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 신경의 유리 라디칼의 생성 (및 이로 인한 산화적 스트레스)을 억제함으로써 신경 손상을 막고, 발작, 간질 및 간질 발작 (대발작, 작은 발작, 가족성간대성간질 및 부분 발작)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 프로스타노이드 유도 평활근 수축을 억제하여 월경 불순 및 조산의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 염증 진행을 방해하기 때문에, 천식, 알레르기성 비염 및 호흡기 질환 증후군; 염증성 장 질환, 크론병, 위염, 과민성 대장 증세 및 궤양성 대장염과 같은 위장 질환, 및 맥관성 질환, 편두통, 동맥주위염 결절, 갑상선염, 무형성 빈혈, 호지킨병, 공피증, I형 당뇨병, 중증성 근무력증, 다발성 경화증, 유육종증, 네트로틱 증후군, 베쳇 증후군, 다근염, 치은염, 결막염, 심근 허열과 같은 질병에서의 염증 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 망막염, 망막증, 포도막염과 같은 눈병 및 눈 조직에 대한 급성 상해의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 치매, 특히 퇴행성 치매 (노인성 치매, 알츠하이머병, 피크병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨병 및 크로이츠펠트-야콥병을 포함함) 및 맥관성 치매 (다발 경색 치매; multi-infarct dementia를 포함함) 뿐아니라 두개내 공간 점유 병변 (intracranial space occupying lesion), 외상, 감염 및 관련된 질환 (HIV 감염 포함), 물질대사, 독성물질, 산소결핍증 및 비타민 부족으로 동반되는 치매와 같은 인지적 장애, 및 노화에 수반되는 경증 인지적 손상, 특히 노화 관련 기억 손상의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 면에 따르면, 본 발명자들은 사람 또는 수의 의약으로서의 용도로 화학식 I의 화합물 또는 그것의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
본 발명의 또하나의 측면에 따르면, 본 발명자들은 COX-2의 선택적 억제에 의해 매개되는 질환 치료에 있어서의 용도로 화학식 I의 화합물 또는 그것의 제약상 허용되는 유도체를 제공한다.
본 발명의 또다른 면에 따르면, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 유효량을 사람 또는 동물 환자에 투여하는 것으로 이루어지는, COX-2의 선택적 억제에 의해 매개되는 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또하나의 측면에 따르면, 본 발명자들은 염증성 장애의 치료를 위한 치료제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 그것의 제약상 허용되는 유도체의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 면에 따르면, 본 발명자들은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 유효량을 사람 또는 동물 환자에 투여하는 것으로 이루어지는 염증성 장애를 앓고 있는 사람 또는 동물 환자를 치료하는 방법을 제공한다.
명백하게 달리 언급되지 않다면, 치료란 만성 증후군 치료 및 예방 치료 모두를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 1 종 이상의 다른 치료제와 유리하게 병용할 수 있다. 부속 치료를 위한 적당한 약품의 예에는 글리신 길항제, 나트륨 채널 억제제 (예를 들면, 라모트리진), 기질 P 길항제 (예를 들면, NK1길항제), 아세트아미노펜 또는 펜아세틴과 같은 통증 완화제; 매트릭스 메탈로프로티나제 억제제; 산화질소 합성효소 (NOS) 억제제 (예를 들면, iNOS 또는 nNOS 억제제); 종양 괴사 인자 α의 분비 또는 작용 억제제; 항체 치료 (예를 들면, 모노클론 항체 치료); 카페인을 비롯한 흥분제; 라니티딘과 같은 H2-길항제; 수산화 알루미늄 또는 마그네슘과 같은 산 중화물; 시메티콘과 같은 항풍기제 (antiflatulent); 페닐에피린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 옥시메타졸린, 에피네프린, 나파졸린, 크실로메타졸린, 프로필헥세드린 또는 레보-데속시에페드린과 같은 소염제 (decongestant); 코데인, 히드로코돈, 카르미펜, 카르베타펜탄 또는 덱스트라메토르판과 같은 진해제; 이뇨제; 또는 진정성 또는 비진정성 항히스타민제가 포함된다. 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 1 종 이상의 다른 치료제와 병용하여 사용하는 것을 포괄한다는 것이 이해되어야 할 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 제약 조성물의 형태로 편리하게 투여된다. 따라서 본 발명의 또하나의 측면에서 본 발명자들은 사람 또는 수의 의약에서의 용도에 적합한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체로 이루어진 제약 조성물을 제공한다. 그러한 조성물은 1 종 이상의 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 부가혼합물로 종래의 방식으로 사용하기 위해 편리하게 제공될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 임의의 적당한 방식의 투여용으로 제조될 수 있다. 예를 들면 이들은 국소 투여 또는 흡입에 의한 투여, 바람직하게는 경구 투여, 경피 투여 또는 비경구 투여용으로 제조할 수 있다. 제약 조성물은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체의 조절된 분비를 수행할 수 있는 형태일 수 있다.
경구 투여의 경우, 제약 조성물은 예를 들면, 허용되는 부형제와 함께 종래의 방법으로 제조되는 정제 (설하선 정제를 포함), 캡슐, 분말, 용액, 시럽 또는 현탁액 형태를 가질 수 있다.
경피 투여의 경우, 제약 조성물은 경피 이온영동 패치와 같은 경피 패치의 형태로 제공될 수 있다.
비경구 투여의 경우에는, 제약 조성물은 주사 또는 연속 주입 (예를 들면, 정맥내, 혈관내 또는 피하로)으로써 제공될 수 있다. 조성물은 오일성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼의 형태일 수 있고 현탁제, 안정제 및(또는) 분산제와 같은 정식 약품을 포함할 수 있다. 주사에 의한 투여의 경우 이들은 단위 투여 제형 또는 바람직하게는 방부제가 첨가된 다회 투여 제형의 형태를 띨 수 있다.
다르게는, 비경구 투여의 경우 활성 성분이 적당한 비히클과 함께 재구성되기 위한 분말 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 축적질 제제로서 제조될 수 있다. 그렇게 오래 작용하는 제제는 내이식 (예를 들면, 피하 또는 근육내로) 또는 근육 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 본 발명의 화합물은 적당한 중합체 또는 친지성 물질 (예를 들어 허용되는 오일 중의 에멀젼) 또는 이온교환 수지 또는 예를 들면 드물게 용해되는 염과 같은 드물게 용해되는 유도체로 제조될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 다른 치료제와 함께 병용하여 사용할 수 있다. 따라서 본 발명은 또다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체와 함께 추가의 치료제로 이루어진 혼합물을 제공한다.
상기한 혼합물은 제약 제제의 형태로 사용되기 위해 편리하게 제공될 수 있기 때문에 상기한 바와 같은 혼합물과 제약상 허용되는 담체 또는 부형제로 이루어진 제약 제제는 본 발명의 추가적인 측면을 구성한다. 그러한 혼합물의 개별적인 성분은 별도로 또는 합한 제약 제제로 연속적으로 또는 동시에 투여할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체를 동일한 질병 상태에 대해 활성인 제2 치료제와 함께 병용하여 사용하는 경우, 각 화합물의 용량은 화합물 단독으로 사용하는 경우와 다를 수 있다. 적당한 용량은 당분야의 숙련자에 의해 용이하게 이해될 것이다.
사람의 치료를 위해서 제안된 화학식 I의 화합물의 하루 용량은 0.01 mg/kg 내지 500 mg/kg, 구체적으로는 0.05 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예를 들면 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg일 수 있으며 1 내지 4 용량을 알맞게 투여할 수 있다. 사용하는 정확한 용량은 환자의 나이와 상태 및 투여 경로에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 예를 들면, 0.25 mg/kg 내지 10 mg/kg의 하루 용량이 전신 투여에 적합할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 유사한 구조의 화합물의 제조에 대해 당분야의 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조를 위한 적당한 방법이 하기에 기재되어 있다. 하기 화학식에서 R0내지 R3은 다른 지시가 없는한, 상기 화학식 I에 정의된 바와 같고 Lg는 술포네이트 (예를 들면, 메탄술포네이트) 또는 할로겐 (예를 들면, 브롬)과 같은 이탈기를 의미한다.
제1 방법 A에 따르면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물 또는 보호된 그의 유도체와 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 반응시켜 제조한다.
반응은 극성 용매 (예를 들면, 아세토니트릴 또는 이소프로판올)와 같은 용매에서, 예를 들면 환류시키면서 승온에서, 임의로는 알칼리 금속 중탄산염 또는 탄산염 (예를 들면, 탄산칼륨)과 같은 염기가 있는 상태에서 편리하게 일어난다.
화학식 II에서 Lg와 관련하여 적당한 이탈 원소 또는 기는 많은 유기 화학 표준 교재, 예를 들면, 문헌 {Jerry March, Advanced Organic Chemistry 제4판, (Wiley, 1992)} 중 357 쪽의 표 10.10에 기재되어 있다. 상기 반응에서 특정 이탈기를 선택하는 것은 R0내지 R3(및 원하는 화학식 I의 화합물) 및 사용된 반응 조건에 따라 달라질 수 있다는 것이 당분야의 숙련가에 의해 이해될 것이다.
또다른 방법 B에 따르면, 화학식 I의 화합물은 화힉식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 산화제를 반응시켜 제조할 수 있다.
편리하게 산화는 칼륨 퍼옥시모노포스페이트 (OxoneTM으로 알려짐)와 같은 모노퍼술페이트 화합물을 사용하여 수행하며, 반응은 수성 알코올 (예를 들면, 수성 메탄올)과 같은 용매 중에서 -78 ℃와 주변 온도 사이에서 수행한다.
또다른 방법 C에 따르면, 화학식 I의 화합물은 전구체로 다른 화학식 I의 화합물을 사용하여 상호전환에 의해 제조할 수 있다.
따라서, 예를 들면, R1또는 R2가 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 화학식 I의 화합물은 R1또는 R2가 H를 의미하는 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 적당한 할로겐화제 (예를 들면, 클로로-, 브로모- 또는 요오드화제)를 처리하여 제조할 수 있다. 적당한 시약은 상응하는 N-할로숙신이미드를 포함한다. 편리하게는 반응을 할로겐화 탄화수소 (예를 들면, 클로로포름)와 같은 용매가 있는 상태에서 주변 온도에서 수행한다.
R1또는 R2가 하나 이상의 불소 원자로 치환된 C1-4알킬을 의미하는 화학식 I의 화합물은 R1또는 R2가 상응하는 C1-4히드록시알킬을 나타내는 화학식 I의 화합물로부터 적당한 불소원을 처리하여 제조할 수 있다. 적당한 불소원으로는 예를 들면, 디에틸아미노황 트리플루오라이드가 포함된다. 편리하게는 반응을 할로겐화탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄)와 같은 용매가 있는 상태에서, -78 ℃와 같은 저온에서 수행한다.
R1또는 R2가 C(O)H를 나타내는 화학식 I의 화합물은 R1또는 R2가 CH2OH를 나타내는 화학식 I의 상응하는 화합물로부터 산화시켜 제조할 수 있다. 적당한 산화제는 예를 들면, 산화망간(IV)을 포함한다. 편리하게는 할로겐화탄화수소 (예를 들면, 클로로포름) 과 같은 용매가 있는 상태에서 승온에서 (예를 들면, 환류시키면서) 산화를 수행한다.
R1또는 R2가 C1-4히드록시알킬을 의미하고 이 히드록시기가 피리딘 고리에 연결된 탄소에 부착되어 있는 화학식 I의 화합물은, R1또는 R2가 상응하는 알데히드 또는 케톤을 나타내는 화학식 I의 화합물을 환원시켜 제조할 수 있다. 적당한 환원제에는 디이소부틸알루미늄 히드리드와 같은 수소화물 환원제가 포함된다. 편리하게는, 할로겐화탄화수소 (예를 들면, 디클로로메탄)와 같은 용매가 있는 상태에서, -78 ℃ 정도의 저온에서 반응을 수행한다.
상기 기재한 반응은 불필요한 부반응을 막기 위해, 분자내에 하나 이상의 민감한 기를 보호하는 것이 특정 단계에서 필수적이거나 바람직할 수 있다는 것이 당분야의 숙련가들에 의해 이해되어야 할 것이다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 방법 D는 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키는 것을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 제조에 사용되는 보호기는 종래의 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들면 보호기와 보호기의 제거 방법까지 기재되어 있는 문헌 {Theodora W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis 제2판 (John Wiley and Sons, 1991)}에 기재된 것을 참조한다.
화학식 II의 화합물은 화학식 V의 화합물로부터 편리한 수단으로 제조할 수 있다.
따라서, Lg가 할로겐을 나타내는 화학식 II의 화합물은 감온에서 염소화 탄화수소와 같은 용매 중에서 할로겐화제로 처리하여 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있다. 예를 들면, Lg가 브롬을 의미하는 경우에는, 강산 (예를 들면, 아세트산 중의 브롬화수소산)이 있는 상태에서 브롬과 같은 브롬화제를 사용하여 편리하게 수행한다.
Lg가 술포네이트를 나타내는 화학식 II의 화합물은 상응하는 α-히드록시 케톤을 산화시키고 술폰화제로 처리하여 화학식 V의 화합물로부터 제조할 수 있다. 적당한 산화제는 예를 들면, Pb(OAc)4, 디메틸디옥시란 및 문헌 [F. A. Davis, J. Org. Chem., 1984, 49(17), 3284]에 기재되어 있는 것을 포함한다. 적당한 술폰화제는 술포닐클로라이드 (예를 들면, 메탄술포닐클로라이드)와 같은 술포닐할라이드를 포함한다. 술폰화는 아민 (예를 들면, 트리에틸아민)과 같은 염기의 존재하에, 할로겐화탄화수소와 같은 용매 중에서 편리하게 수행한다.
화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 화합물로부터 나트륨 술피네이트와 같은 알칼리 술피네이트로 처리하여 제조할 수 있다. 반응은 디메틸 술폭시드와 같은 극성 용매 중에서, 승온에서 편리하게 수행한다.
화학식 III의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 예를 들면, 문헌 {J. A. Turner, J. Org. Chem., 1983,48, 3401; M. Malinowski, Bull. Soc. Chim. Belg., 1988,97, 51; W. O. Siegl, J. Het. Chem., 1981,18, 1613-18; 또는 F. Trecourt 등, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990,9, 2409-2415}에 기재된 것과 같은 논문 기재 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 공지된 화합물이거나 또는 예를 들면, 문헌 {N. Seko 등, Chem. Pharm. Bull., 1991, 39, (3), 651-7, 또는 I. Lalazori 등, J. Med. Chem. 1971,14, 1138-40}에 기재된 것과 같은 논문 기재 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체는 종래의 화학방법, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 제조에 대해 본 명세서에 기재된 것과 유사한 화학방법을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 기재한 어떤 중간체는 신규 화합물이며, 본 명세서의 모든 신규 중간체는 본 발명의 추가적 측면을 형성한다는 것이 이해되어야 한다. 화학식 II 및 IV의 화합물은 중요한 중간체로 본 발명의 특별한 측면을 나타낸다.
편리하게, 본 발명의 화합물은 분리한 후 유리 염기의 형태로 처리한다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염은 종래의 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)은 상기한 반응 단계 중 하나의 처리 공정 동안 형성될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하는 것이 아니다. 모든 온도는 ℃ 단위이다. 플래시 크로마토그래피는 Merck 9385 실리카를 사용하여 수행했다. 얇은 층 크로마토그래피 (TLC)는 실리카 평판 상에서 수행했다. NMR은 Brucker 300 Mhz 분광기로 용매로서 CDCl3를 사용하여 수행했다. 화학 이동은 내부 화학 이동 기준으로서 테트라메틸실란에 관해서 δ ppm으로 주어진다. 약자 Et = 에틸, s = 단일 피크, d = 이중 피크, t = 삼중 피크 및 m = 다중 피크를 의미한다.
중간체 1
2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논
건조 디메틸 술폭시드 (10 ml) 중의 2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-플루오로-페닐)-에타논 {참고 문헌 : I. Lalazori 등, J. Med. Chem. 1971, 14, 1138-40} (3 g) 및 나트륨 메탄 술피네이트 (1.58 g)의 혼합물을 18 시간 동안 질소 하에서 105 내지 110 ℃로 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 물 (500 ml)에 붓고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기 추출물을 실리카로 흡착시키고 에틸 아세테이트 : 헥산 (1:1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 융점이 115 내지 116 ℃인 표제 화합물을 백색 고체 (2.1 g)로서 얻었다.
중간체 2
2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논
디클로로메탄 (30 ml) 및 빙초산 (15 ml) 중의 2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (1.6 g) 용액을 0 ℃로 냉각시키고 48 % 브롬산 (3 방울)으로 처리했다. 아세트산 (2 ml) 중의 브롬 (875 mg) 용액을 첨가하고 4 시간 동안 계속 교반시켰다. 혼합물을 디클로로메탄 (35 ml)로 희석하고, 용액을 물로 세척후, 건조하고 농축시켜 표제 화합물을 융점이 124 내지 126 ℃인 노란색 고체 (2.0 g)로 얻었다.
중간체 3
3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민
2-클로로-3-트리플루오로메틸-피리딘 (5 g), 요오드화구리 (1) (5 g) 및 액체 암모니아 (50 ml)의 혼합물을 80 ℃ (내부 온도)의 오토클레이브에서 28 시간 동안 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 메탄올/클로로포름 (1/1-250 ml)으로 슬러리화하고 여과했다. 여액을 실리카 상으로 흡착시키고 에틸아세테이트/헥산(1/1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 표제 화합물을 융점이 71 내지 72 ℃인 백색 고체 (1.4 g)로 얻었다.
MH+=163
TLC SiO2, Rf 0.50 (에틸 아세테이트/헥산 (1/1)) 검출 UV/KMnO4
중간체 4
2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술파닐-페닐)-에타논
2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-플루오로-페닐)-에타논 (10.0 g), 나트륨 메탄티올레이트 (3.0 g) 및 디메틸 술폭시드 (10 ml)의 혼합물을 약 100 ℃, 질소하에서 8 시간 동안 가열했다. 냉각된 혼합물을 물 (250 ml)에 가하고 10 분 동안 교반시키고 여과시켰다. 생성된 고체를 이소프로판올 (100 ml)로부터 2회 결정화하여 융점이 143 내지 144 ℃인 백색 고체 (5.0 g)로서 표제 화합물을 얻었다.
중간체 5
2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술파닐-페닐)-에타논
0 ℃에서 48 % HBr (15 방울)을 포함하는 디클로로메탄 (75 ml) 및 아세트산 (30 ml) 중의 2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술파닐-페닐)-에타논 (4.8 g) 용액을 아세트산 (6 ml) 중의 브롬 (2.6 g)으로 적가하여 처리했다. 용액을 10 분동안 0 ℃에서 교반시키고 상온에서 3 시간 동안 디클로로메탄 (100 ml)으로 희석했으며, 물 (2 x 100 ml)로 세척했다. 건조된 (MgSO4) 유기 상을 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 (30 ml)로 적정하여 융점이 117 - 119 ℃인 백색 고체 (4.5 g)로 표제 화합물을 얻었다.
TLC SiO2(Et2O : 헥산 1 : 1) Rf 0.6 검출 u.v. KMnO4, 이소프로판올.
중간체 6
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
아세토니트릴 (25 ml) 중의 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술파닐-페닐)-에타논 (4.0 g) 및 2-아미노피리딘 (1.2 g)의 용액을 질소하에서 2 시간 동안 환류시키고 상온에서 16 시간 동안 방치했다. 용액을 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르 (CH2Cl2에 가해짐)로 용출하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 융점이 115 내지 118 ℃인 백색 고체 (1.6 g)로서 표제 화합물을 얻었다.
TLC SiO2(Et2O) Rf 0.5 검출 u.v., 이소프로판올
중간체 7
8-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
헥산 중의 n-부틸리튬 (1.6 ml; 0.35 ml)을 -78 ℃, 질소 분위기 하에서 테트라히드로푸란 (2 ml) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (167 mg)에 적가했다. 용액을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반시키고 테트라히드로푸란 (0.25 ml) 중의 헥사클로로에탄 (142 mg)으로 처리했다. 용액을 30 분 동안 상온으로 가온하고 물 (2 ml)을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 ml)로 추출하고 건조된 (MgSO4) 추출물을 증발시켜 융점이 148 내지 149 ℃인 크림색 고체 (180 mg)로 표제 화합물을 얻었다.
MH+= 369
중간체 8
3-메틸술파닐-피리딘-2-일아민
건조 테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 2,2-디메틸-N-피리딘-2-일-프로피온아미드 {참고 문헌 : J. A. Turner J. Org. Chem. 1983,48, 3401} (890 mg) 용액을 -78 ℃로 냉각시키고 n-부틸리튬 (6.25 ml, 1.6 M) 용액으로 처리했다. 이 용액을 4 시간 동안 0 ℃에서 교반시키고, 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 디메틸디술피드 (235 mg) 용액을 첨가하고 주변 온도에서 30 분 동안 계속 교반시켰다. 2 N 염산 (1 ml)를 첨가하고 용액을 진공 농축시켰다. 잔류물 및 2 N 염산 (15 ml)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 고체 탄산칼륨을 첨가하여 염기화했다. 염기 혼합물을 에틸 아세테이트 (15 ml)로 추출하고 유기 추출물을 건조하고 (Na2SO4) 실리카 상으로 흡착시켰다. 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 무색 오일 (490 mg)로 얻었다.
MH+= 141
TLC SiO2, Rf 0.48 (에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1)) 검출 u.v., KMnO4
중간체 9
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르복실산 메틸 에스테르
건조 아세토니트릴 중의 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (700 mg) 및 2-아미노-니코틴산 메틸 에스테르 (287 mg) 용액을 밤새 환류시키면서 가열했다. 반응 혼합물을 실리카 상으로 농축시키고, 에틸아세테이트/시클로헥산 5:1로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 노란색 고체 (176 mg)으로 얻었다.
MH+= 425
TLC SiO2, Rf 0.21 (에틸 아세테이트/시클로헥산 5 : 1) 검출 u.v.
중간체 10
8-아세틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
헥산 중의 n-부틸리튬 (1.6 m; 0.5 ml)을 -78 ℃에서 테트라히드로푸란 (3 ml) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (250 mg) 용액에 적가했다. 용액을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반시키고 테트라히드로푸란 (0.25 ml) 중의 N-메틸,N-메톡시아세트아미드 (90 mg)로 처리했다. 용액을 60 분 동안 실온으로 가온하고 물 (10 ml)을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 5 ml)로 추출하고, 건조된 (MgSO4) 추출물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 컬럼에서 정제하고 헥산 : 디에틸에테르 (3 : 1)로 용출하여 표제 화합물을 크림색 고체 (130 mg)로서 얻었다.
MH+= 377
TLC SiO2(Et2O) Rf 0.9 검출 u.v.
실시예 1
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
건조 아세토니트릴 중의 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (233 mg) 및 2-아미노피리딘 (59 mg)의 용액을 밤새도록 환류시키면서 가열했다. 반응 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고 에틸아세테이트로 용출하여 플래시 크로마토그래피로 정제함으로써 융점이 198 내지 200 ℃인 크림색 고체 (100 mg)로 표제 화합물을 얻었다.
MH+= 367.2
실시예 2
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
건조 아세토니트릴 중의 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (233 mg) 및 2-아미노-3-메틸피리딘 (68 mg) 용액을 밤새도록 환류시키면서 가열했다. 반응 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고, 디클로로메탄/메탄올 (19 : 1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피로 정제함으로써 융점이 180 내지 182 ℃인 엷은 갈색 고체 (61 mg)로 표제 화합물을 얻었다.
MH+= 381
실시예 3
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
탄산칼륨 (276 mg) 중의 건조 아세토니트릴 중의 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (742 mg) 및 3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일아민 (342 mg) 용액을 밤새도록 환류시키면서 가열했다. 반응 혼합물을 실리카 상으로 농축시키고 에틸 아세테이트로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써 노란색 고체를 얻었다. 프로판-2-올로부터 재결정하여 추가로 정제하여 융점이 260 내지 261 ℃인 노란색 결정 (210 mg)으로 표제 화합물을 얻었다.
분석 : 실측치 : C, 57.7; H, 3.0; N, 6.2; S, 7.3
C21H14F4N2O2S 이론치 : C, 58.1; H, 3.25; N, 6.45; S, 7.4 %
MH+= 435
TLC SiO2, Rf 0.25, (에틸 아세테이트) 검출 u.v.
실시예 4
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐)-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
아세토니트릴 (10 ml) 중의 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (233 mg) 및 2-아미노-4-메틸피리딘 (68 mg)의 용액을 18 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고 플래시 크로마토그래피로 에틸 아세테이트/헥산 (1/1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 융점이 194 내지 196 ℃인 담황색 고체 (105 mg)를 표제 화합물로 얻었다.
MH+= 381
TLC, SiO2, Rf 0.26, (에틸 아세테이트/헥산 (2/1)) 검출 u.v.
실시예 5
8-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
메탄 (8 ml) 및 물 (2 ml) 중의 8-클로로-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 (150 mg)의 현탁액을 OxoneTM(561 mg)으로 처리하고 상온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 물 (50 ml)로 처리하고 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출했다. 건조된 (MgSO4) 추출물을 증발시키고 생성된 고체를 끓는 이소프로판올 (8 ml)로 10 분동안 처리하고 냉각시키고 여과하여 융점이 242 내지 244 ℃인 백색 고체 (85 mg)를 표제 화합물로 얻었다.
TLC SiO2(Et2O) Rf 0.5 검출 u.v. KMnO4
MH+= 401
실시예 6
3-(4-플루오로-페닐)-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메탄술파닐-이미다조[1,2-a]피리딘
아세토니트릴 (15 ml) 중의 3-메틸술파닐-피리딘-2-일아민 (140 mg) 및 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (371 mg) 용액을 밤새 환류시키면서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피로 융점이 224 내지 226 ℃인 백색 고체 (179 mg)로서 표제 화합물을 얻었다.
MH+= 413
TLC, SiO2, Rf 0.60, (에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1)) 검출 u.v./KMnO4
실시예 7
8-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
아세토니트릴 (15 ml) 중의 3-브로모-피리딘-2-일아민 {참고 문헌 : M. Malinowski. Bull. Soc. Chim. Belg. 1988,9751} (173 mg) 및 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (371 mg) 용액을 밤새 환류시키면서 가열했다. 상온으로 냉각시키자마자 표제 화합물이 용액으로부터 결정화되며, 여과하여 융점이 266 내지 268 ℃인 백색 고체 (241 mg)로 분리했다.
MH+= 446
분석 : 실측치 : C, 53.5; H, 3.0; N, 6.2; F, 4.3; S, 7.1
C20H14BrFN2O2S 이론치 : C, 53.9; H, 3.2; N, 6.3; F, 4.3; S, 7.2 %
TLC SiO2, Rf 0.61, (에틸 아세테이트/시클로헥산 (2/1)) 검출 u.v. KMnO4
실시예 8
8-플루오로메틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
디클로로메탄 (10 ml) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-메탄올 (200 mg) 용액을 -78 ℃에서 5 분에 걸쳐 디에틸아미노황 트리클로라이드 (0.067 ml)의 냉각된 용액에 첨가했다. 용액을 상온까지 30 분동안 가온했다. 물 (15 ml)을 교반시키면서 조심스럽게 첨가하고 유기 상을 분리하고 건조하고 (Na2SO4) 실리카에 흡착시켰다. 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1)으로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 백색 고체로 얻었고, 프로판-2-올 (10 ml)로 결정화하여 추가로 정제함으로써 융점이 221 내지 222 ℃인 백색 결정 (85 mg)을 얻었다.
MH+= 399
분석 : 실측치 : C, 63.1; H, 3.9 ; N, 6.8; F, 9.4; S, 8.1
C21H16F2N2O2S 이론치 : C, 63.3; H, 4.05; N, 7.1; F, 9.5; S, 8.05 %
실시예 9
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-7,8-디메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
아세토니트릴 (15 ml) 중의 3,4-디메틸-피리딘-2-일아민 {참고 문헌 : W. O. Siegl, J. Het. Chem. 1981,18, 1613 - 18} (122 mg) 및 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (371 mg) 용액을 밤새 환류시키면서 가열했다. 냉각된 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고 에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. 프로판-2-올 (10 ml)로부터 결정화하여 융점이 228 내지 230 ℃인 백색 결정 (136 mg)으로 얻었다.
MH+= 395
분석 : 실측치 : C, 66.6; H, 4.7 ; N, 6.9; F, 4.8; S, 8.2
C22H19N2FO2S 이론치 : C, 67.0; H, 4.85; N, 7.1; F, 4.8; S, 8.1 %
실시예 10
3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르브알데히드
클로로포름 (50 ml) 중의 [3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-메탄올 (500 mg) 및 산화망간 (IV) (1.32 g) 용액을 16 시간 동안 환류시키면서 가열했다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고 여액을 실리카 상으로 농축시키며, 에틸 아세테이트/시클로헥산 (4/1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 밝은 노란색 고체 (315 mg)로 얻었다.
MH+= 395
분석 : 실측치 : C, 63.71; H, 3.55; N, 6.89; S, 8.07
C21H15FN2O3S 이론치 : C, 63.95; H, 3.83; N, 7.10; S, 8.13 %
실시예 11
5-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
클로로포름 (20 ml) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]-피리딘 (380 mg) 용액을 주변 온도에서 고체 N-브로모숙신이미드 (178 mg) 일부로 처리하고 생성된 용액을 밤새 교반시켰다. 물 (50 ml)을 첨가하고 유기 상을 모으고 건조하고 (Na2SO4) 실리카 상으로 흡착시켰다. 시클로헥산/에틸 아세테이트 (1/1)로 용출하여 플래시 크로마토그래피로 표제 화합물을 융점이 277 내지 279 ℃ (dec)인 백색 고체 (106 mg)로 얻었다.
MH+ = 461
TLC, SiO2, Rf 0.22 (에틸 아세테이트/시클로헥산 (1/1)) 검출 u.v. KMnO4
실시예 12
8-아세틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
메탄올 (8 ml) 및 물 (2 ml) 중의 8-아세틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술파닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 현탁액을 OxoneTM(436 mg)으로 처리하고 상온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 생성된 현탁액을 물 (50 ml)로 처리하고 에틸 아세테이트 (50 ml)로 추출했다. 건조된 (MgSO4) 추출액을 증발시키고 생성된 고체를 끓는 이소프로판올 (3 ml)로 10 분 동안 처리하고 냉각시키며, 여과하여 표제 화합물을 융점이 236 내지 237 ℃인 백색 고체 (85 mg)를 얻었다.
TLC, SiO2(Et2O), Rf 0.5 검출 u.v. KMnO4
MH+ = 401
실시예 13
6-브로모-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-8-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘
1-아미노-4-브로모-2-메틸피리딘 (500 mg), 2-브로모-2-(4-플루오로-페닐)-1-(4-메탄술포닐-페닐)-에타논 (1.0 g) 및 아세토니트릴 (10 ml)의 혼합물을 20 시간 동안 질소하에서 환류시키고 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (20 ml)와 함께 5 분동안 가루로 빻고 냉각시킨 후 여과했다. 공정을 반복하여 표제 화합물을 베이지색 분말 (580 mg)로서 얻었다.
MH+ = 461
TLC, SiO2(Et2O), Rf 0.6 검출 u.v. KMnO4
실시예 14
8-아세틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘
중탄산나트륨 (2.31 g)을 함유하는 아세토니트릴 (125 ml) 중의 3-아세틸-2-아미노피리딘 {참고 문헌 : F. Trecourt 등, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 9, 2409-2415} (2.50 g) 및 2-브로모-2-(4-플루오로페닐)-1-(4-메탄술포닐페닐)에타논 (6.82 g) 용액을 밤새 환류시키면서 가열했다. 혼합물을 고온으로 여과하고 여액을 방치하여 상온까지 냉각시켰다. 표제 화합물을 용액으로부터 결정화하고 여과하여 분리해서 노란색 고체 (3.58 g)로 얻었다.
TLC SiO2, Rf 0.34, (에틸 아세테이트/헥산 (1.3/1)) 검출 u.v. 요오드
1H NMR 3.04 (3H, s, CH3SO2-), 3.16 (3H, s, CH3CO-), 6.90 (1H, t, J=7.0Hz, H-6), 7.31 (2H, t, J=8.8Hz) 및 7.45 (2H, dd, J=5.2Hz, 8.8Hz)-C6H4F-, 7.85 (2H, d, J=8.4Hz) 및 7.91 (2H, d, J=8.4Hz)-C6H4SO2, 7.93 (1H, dd, J=1.1, 7.0Hz, H-7), 8.02 (1H, dd, J=1.1, 7.0Hz, H-5).
실시예 15
[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8일]-메탄올
건조 테트라히드로푸란 (130 ml) 중의 3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]-8-카르복실산 메틸 에스테르 (1.85 g)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고 디이소부틸알루미늄 히드리드 (17.4 ml; 디클로로메탄 중의 1.0 M 용액)로 처리했다. 일단 첨가가 완료되면, 혼합물을 25 ℃까지 가온하고 2 시간 동안 계속 교반시켰다. 메탄올 (80 ml)을 첨가하고 혼합물을 실리카 상으로 농축시켰다. 디클로로메탄/에탄올/암모니아 100/8/1로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 백색 발포체 (1.54 g)으로서 얻었다.
MH+ = 397
TLC (SiO2), Rf 0.28 (디클로로메탄/에탄올/암모니아 100/8/1) 검출 U.V.
실시예 16
(±)-1-[3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]에탄-1-올
건조 디클로로메탄 (10 ml) 중의 [3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘-8-일]-메탄올 (204 mg) 용액을 -78 ℃까지 냉각시켰다. 디이소부틸알루미늄 히드리드 (디클로로메탄 1 ml 중의 1.0 M)를 적가하고 혼합물을 주변 온도까지 30 분에 걸쳐 가온했다. 메탄올 (10 ml)을 일부 첨가하고 추가로 30 분 동안 계속 교반시켰다. 반응 혼합물을 실리카 상으로 흡착시키고 에틸 아세테이트로 용출하여 플래시 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 융점이 201 내지 203 ℃인 백색 고체 (120 mg)로 얻었다.
TLC, SiO2, Rf 0.45 (에틸아세테이트) 검출 U.V.
실시예 17-정제
a) 본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오즈 95.0 mg
미결정 셀룰로오즈 90.0 mg
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 8.0 mg
마그네슘 스테아레이트 2.0 mg
압축 중량 200.0 mg
본 발명의 화합물, 미결정 셀룰로오즈, 락토오즈 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 500 마이크론 체를 통해 체질하고 적당한 혼합기로 배합한다. 마그네슘 스테아레이트를 250 마이크론 체를 통해 체질하고 활성 블렌드와 배합한다. 블렌드는 적당한 펀치를 사용하여 정제로 압축한다.
b) 본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오즈 165.0 mg
예비젤라틴화 녹말 20.0 mg
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 8.0 mg
마그네슘 스테아레이트2.0 mg
압축 중량 200.0 mg
본 발명의 화합물, 락토오즈 및 예비젤라틴화 녹말을 함께 배합하여 물로 과립화한다. 습한 덩어리를 건조하고 제분한다. 마그네슘 스테아레이트 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 250 마이크론 체로 스크리닝하고 과립과 배합한다. 생성된 블렌드를 적당한 정제 펀치를 사용하여 압축한다.
실시예 18 - 캡슐
a) 본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오즈 193.0 mg
마그네슘 스테아레이트2.0 mg
충전 중량 200.0 mg
본 발명의 화합물 및 예비젤라틴화 녹말을 500 마이크론 메시 체를 통해 스크리닝하고 함께 배합하고, 마그네슘 스테아레이트 (250 마이크론 체로 체질함)로 매끄럽게 한다. 블렌드를 적당한 크기의 단단한 젤라틴 캡슐에 채운다.
b) 본 발명의 화합물 5.0 mg
락토오즈 177.0 mg
폴리비닐피롤리돈 8.0 mg
가교결합된 폴리비닐피롤리돈 8.0 mg
마그네슘 스테아레이트2.0 mg
충전 중량 200.0 mg
본 발명의 화합물 및 락토오즈를 함께 배합하고 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화한다. 습한 덩어리를 건조하고 분쇄한다. 마그네슘 스테아레이트 및 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈을 250 마이크론 체를 통해 스크리닝하고 과립과 배합한다. 생성된 블렌드를 적당한 크기의 단단한 젤라틴 캡슐에 채운다.
실시예 19 - 시럽
b) 본 발명의 화합물 5.0 mg
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 45.0 mg
프로필 히드록시벤조에이트 1.5 mg
부틸 히드록시벤조에이트 0.75 mg
사카린 나트륨 5.0 mg
솔비톨 용액 1.0 ml
적당한 완충액 qs
적당한 향미료 qs
정제된 물 10 ml 까지
히드록시프로필 메틸셀룰로오즈를 고온의 정제된 물의 일부에 히드록시벤조에이트와 함께 분산시키고, 용액을 주변 온도로 냉각시킨다. 사카린 나트륨, 향미료 및 솔비톨 용액을 벌크 용액에 첨가한다. 본 발명의 화합물을 남아있는 물의 일부에 용해시키고 벌크 용액에 첨가한다. 적당한 완충액은 pH를 최대 안정성의 범위로 조절하면서 첨가한다. 용액을 부피를 맞추고 여과하여 적당한 용기에 담는다.
실시예 20 - 주사 제제
% w/v
본 발명의 화합물 1.00
주사 B.P.를 위한 물 100.00 까지
염화나트륨을 첨가하여 용액의 삼투성을 조절할 수 있고 pH는 최대 안정성의 pH로 조절하고(거나), 희석 산 또는 알킬리를 사용하거나 또는 적당한 완충 염을 첨가하여 본 발명의 화합물 용액을 용이하게 하도록 조절할 수 있다. 산화방지제 및 금속 킬레이트 염도 포함될 수 있다. 용액을 맑게 하고 물로 최종 부피를 맞추며 pH를 재측정하고 필요하다면 조절하여 화학식 I의 화합물 10 mg/ml를 제공한다.
용액은 주사를 위해 예를 들면 암포울, 유리병 또는 주사기에 채워 밀폐함으로써 포장할 수 있다. 암포울, 유리병 또는 주사기는 무균으로 (예를 들면, 용액을 여과하여 멸균하고 무균 조건에서 멸균 암포울로 채워질 수 있음) 채워질 수 있고(거나) 최종적으로 멸균될 수도 있다 (예를 들면, 허용되는 주기 중 하나로 오토클레이브 내에서 가열함으로써). 용액은 질소의 불활성 분위기 하에서 포장될 수 있다.
바람직하게는 용액을 암포울로 채우고 유리를 함께 융해시켜 봉합한 후 최종적으로 멸균시킨다.
또한 멸균 제제는 화학식 I의 화합물 0.5, 2.0 및 5 % w/v 를 함유하는 유사한 방식으로 제조되어 화학식 I의 화합물 각각 5, 20 및 50 mg/ml를 제공한다.
생물학적 데이터
사람의 COX-1 및 COX-2에 대한 억제 활성을 사람의 COX-1 및 사람의 COX-2의 cDNA로 안정적으로 감염된 COS 세포에서 측정했다. 실험하기 24시간 전에, COS 세포를 이들이 길러진 175 cm2플라스크로부터 24-웰 세포 배양 평판으로 하기한 순서에 따라 옮겼다. 열로 비활성화된 우태아 혈청 (10 % v/v), 페니실린 (100U/ ml), 스트렙토마이신 (100 ㎍/ml) 및 제네시틴 (600 ㎍/ml)을 첨가한 Dulbecco의 개선된 이글스 배지 (DMEM)인 인큐베이션 배지를 융합성 세포의 플라스크 (1 플라스크가 융합도로 대략 1 x 107개의 세포 포함)로부터 제거했다. 인산 완충 염수 (PBS) 10 ml를 플라스크에 첨가하여 세포를 세척했다. PBS를 제거하고, 세포를 10 ml의 트립신으로 20 초 동안 세척한 후, 트립신을 제거하고 세포가 산개하게 될 때까지 1 내지 2 분 동안 인큐베이터 (37 ℃)내에 플라스크를 놓았다. 그 다음 플라스크를 인큐베이터에서 꺼내고 세포를 새 인큐베이션 배지 10 ml에 재현탁시켰다. 플라스크의 내용물을 250 ml 멸균 용기로 옮기고 이어서 인큐베이션 배지의 부피를 100 ml로 맞추었다. 1 ml 세포 현탁액을 4x24-웰 세포 배양 평판의 각 웰로 피펫으로 옮겼다. 그 다음 평판을 인큐베이터 (37 ℃, 95 % 공기/ 5 % CO2)에 밤새 넣어두었다. 1 개 이상의 플라스크를 사용하는 경우엔, 세포를 합한 후, 24-웰 평판으로 분배했다.
밤새 인큐베이션한 후, 인큐베이션 배지를 24-웰 세포 배양 평판으로부터 완전히 제거하고 250 ㎕ 새 DMEM (37 ℃)으로 대체했다. 시험 화합물을 DMSO 중의 필요한 시험 농도 250 배로 맞추고 1 ㎕ 부피의 웰로 첨가했다. 그 다음 평판을 빙빙 돌리며 조심스럽게 혼합한 후 1 시간 동안 인큐베이터내에 놓아두었다 (37 ℃, 95 % 공기/5 % CO2). 인큐베이션 기간 후에, 아라키돈산 (750 μM) 10 ㎕를 각 웰에 첨가하여 최종 아라키돈산 농도가 30 μM이 되게 했다. 그 다음 평판을 15 분 동안 인큐베이션한 후, 인큐베이션 배지를 평판의 각 웰로부터 제거하고 -20 ℃에서 보관한 후, 프로스타그란딘 E2(PGE2) 수준을 효소 면역정량을 이용하여 결정했다. 시험 화합물의 억제 성능을 IC50값으로 나타내며, 세포로부터 PGE2 분비를 50 %까지 억제하는데 필요한 화합물의 농도로 정의한다. COX-1 대 COX-2의 억제 선택률은 각 IC50값을 비교해서 계산했다.
COX-2 및 COX-1의 억제에 대한 하기의 IC50값을 본 발명의 화합물에 대해 얻었다.
실시예 번호 COX-2 : IC50(nM) COX-1 : IC50(nM)
1 428 100,000
2 54 10,445
3 144 100,000
4 159 100,000
5 38 100,000
6 212 100,000
7 71 100,000
8 38 100,000
9 38 100,000
10 476 100,000
11 18 6,295
12 142 100,000
13 275 100,000
15 750 100,000
16 650 100,000

Claims (19)

  1. 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 유도체.
    화학식 I
    식 중, R0는 할로겐을 나타내고, R1및 R2는 서로 독립적으로 H, 할로겐, C1-4알킬, 하나 이상의 불소 원자로 치환된 C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4히드록시알킬, SC1-4알킬, C(O)H 또는 C(O)C1-4알킬 중에서 선택된 것이고, R3는 C1-4알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 메틸을 나타내는 화합물.
  3. 제1 또는 2항에 있어서, R0이 불소를 나타내는 화합물.
  4. 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 수소, 염소, 브롬, C1-4알킬 (예를 들면, 메틸), 1 내지 3 개의 불소 원자로 치환된 메틸 (예를 들면, CH2F 또는 CF3), C1-4히드록시알킬 (예를 들면, CH2OH 또는 CH(OH)CH3), SC1-4알킬 (예를 들면, SCH3), C(O)H 또는 C(O)C1-4알킬 (예를 들면, C(O)CH3)을 의미하는 화합물.
  5. 제1 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소, 염소, 브롬 또는 C1-4알킬 (예를 들면, 메틸)을 의미하는 화합물.
  6. 제1 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R0이 불소를 나타내고, R1이 H, 염소, 브롬, C1-4알킬 (예를 들면, 메틸), 1 내지 3개의 불소 원자로 치환된 메틸 (예를 들면, CH2F 또는 CF3), C1-4히드록시알킬 (예를 들면, CH2OH 또는 CH(OH)CH3), SC1-4알킬 (예를 들면, SCH3), C(O)H 또는 C(O)C1-4알킬 (예를 들면, C(O)CH3)을 나타내고, R2가 H, 염소, 브롬 또는 C1-4알킬 (예를 들면, 메틸)을 나타내고, R3가 메틸을 나타내는 화합물.
  7. 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, R0이 불소를 나타내고, R1이 H, 염소, 브롬, 메틸, CH2F, CF3, SCH3, C(O)H 또는 C(O)CH3를 나타내고, R2가 H, 브롬 또는 메틸을 나타내고, R3가 메틸을 나타내는 화합물.
  8. 제1 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 8 위치에 있고, R2가 7 위치에 있거나 또는 R1이 H 이외의 것일 때는 5-, 6- 또는 7 위치에 있는 것인 화합물.
  9. 제1 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 8 위치에 있고, R2가 7 위치에 있거나 또는 R1이 C1-4알킬 (예를 들면, 메틸)일 때는 5- 또는 7 위치에 있는 것인 화합물.
  10. 제1 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C(O)CH3인 화합물.
  11. 8-아세틸-3-(4-플루오로-페닐)-2-(4-메탄술포닐-페닐)-이미다조[1,2-a]피리딘 및 그의 제약상 허용되는 유도체.
  12. 제1 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 염산염, 브롬화수소산염 또는 황산염의 형태인 화합물.
  13. (A) 화학식 II의 화합물 또는 보호된 그의 유도체와 화학식 III의 화합물 또는 그의 보호된 유도체를 반응시키거나; 또는
    (B) 화학식 IV의 화합물 또는 그의 보호된 유도체와 산화제를 반응시키거나; 또는
    (C) 화학식 I의 화합물을 또다른 화학식 I의 화합물로 상호전환하거나; 또는
    (D) 화학식 I의 화합물의 보호된 유도체를 탈보호시키고 임의로는 (A) 내지 (D) 방법에 의해 제조된 화학식 I의 화합물을 그의 제약상 허용되는 유도체로 전환시키는 것으로 이루어지는, 제1 내지 12항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체의 제조 방법.
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    식 중, Lg는 이탈기를 나타낸다.
  14. 1 종 이상의 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합된 제1 내지 12항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체로 이루어지는 제약 조성물.
  15. 사람 또는 수의 의약에 사용되기 위한 제1 내지 12항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  16. COX-2의 선택적 억제에 의해 매개되는 질환 치료에서 사용되기 위한, 제1 내지 12항에 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체.
  17. COX-2의 선택적 억제로 매개되는 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물 환자에게 제1 내지 12항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 효과적인 양을 투여하는 것을 이루어지는, COX-2의 선택적 억제로 매개되는 질환을 앓고 있는 사람 또는 동물 환자의 치료 방법.
  18. 염증 장애의 치료용 치료제의 제조에 있어서, 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 의해 정의된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 유도체의 용도.
  19. 염증 장애를 앓고 있는 사람 또는 동물 환자에게 제1 내지 12항 중 어느 한 항에서 정의된 화학식 I의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 효과적인 양을 투여하는 것으로 이루어지는, 염증 장애를 앓고 있는 사람 또는 동물 환자의 치료 방법.
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