JP3379960B2 - 尿失禁を治療するためのα▲下１Ｌ▼アゴニストの使用 - Google Patents
尿失禁を治療するためのα▲下１Ｌ▼アゴニストの使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療するため
のα1Lアゴニストの使用に関する。
のα1Lアゴニストの使用に関する。
女性における緊張性尿失禁の原因は、普通は、多くの
難産後などの骨盤底部の弱体によるものである。しかし
ながら、骨盤底部の神経疾患によるもの、尿道が先天的
に短いことによるもの又はときには手術に起因する括約
筋の損傷によるものもある。閉経後のエストロゲンレベ
ルの低下も緊張性尿失禁を助長する。
難産後などの骨盤底部の弱体によるものである。しかし
ながら、骨盤底部の神経疾患によるもの、尿道が先天的
に短いことによるもの又はときには手術に起因する括約
筋の損傷によるものもある。閉経後のエストロゲンレベ
ルの低下も緊張性尿失禁を助長する。
緊張性尿失禁とは、せき、圧迫、くしゃみ、重いもの
を持ち上げることなどによる腹圧上昇の結果として膀胱
の非閉塞性運動での膀胱排尿口の不全に起因する尿の無
意識の漏出を意味する。
を持ち上げることなどによる腹圧上昇の結果として膀胱
の非閉塞性運動での膀胱排尿口の不全に起因する尿の無
意識の漏出を意味する。
驚くべきことに、アドレナリン受容体のα1Lサブタイ
プが尿道緊張性の自制機構に顕著な効果を与えることが
わかった。
プが尿道緊張性の自制機構に顕著な効果を与えることが
わかった。
本発明は、尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療するため
に及び尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療する薬剤を調製
するために使用されるα1Lアドレノセプターアゴニスト
の使用に関する。下記一般式を有するアミノイミダゾリ
ン及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩を使用するこ
とが特に興味深い。
に及び尿失禁、特に緊張性尿失禁を治療する薬剤を調製
するために使用されるα1Lアドレノセプターアゴニスト
の使用に関する。下記一般式を有するアミノイミダゾリ
ン及びその薬理学的に許容しうる酸付加塩を使用するこ
とが特に興味深い。
一般式において、
Ｙは置換されていてもよいフェニル又はナフチル基を示
すか又はヘテロ原子として酸、イオウ又は窒素を含む完
全に飽和していなくてもよく置換されていてもよい５又
は６員複素管環を示し、 Ｘは−NH−、−CH2−、−OCH2−、−Ｏ−CHCH3−、CH＝
Ｎ−NH−、−Ｎ＝Ｎ−又は−NZ−（Ｚ＝−CH2−CH＝CH2
又はシクロプロピルメチル）を示す。
すか又はヘテロ原子として酸、イオウ又は窒素を含む完
全に飽和していなくてもよく置換されていてもよい５又
は６員複素管環を示し、 Ｘは−NH−、−CH2−、−OCH2−、−Ｏ−CHCH3−、CH＝
Ｎ−NH−、−Ｎ＝Ｎ−又は−NZ−（Ｚ＝−CH2−CH＝CH2
又はシクロプロピルメチル）を示す。
好ましい化合物は、Ｘが−NH−である及び／又はＹが
置換されていてもよいチエニル、フリル、ピロール、テ
トラヒドロピロール、ピリジル、ピラジニル、ピラニ
ル、1,3−チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニ
ル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テト
ラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チアゾリ
ル、チアジアジニル又はピペリジニルであり、Ｃ原子を
介してＸ基に結合される化合物である。チアメニジンを
使用することが好ましい。
置換されていてもよいチエニル、フリル、ピロール、テ
トラヒドロピロール、ピリジル、ピラジニル、ピラニ
ル、1,3−チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニ
ル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、テト
ラゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、チアゾリ
ル、チアジアジニル又はピペリジニルであり、Ｃ原子を
介してＸ基に結合される化合物である。チアメニジンを
使用することが好ましい。
本目的に好ましい化合物は、下記一般式を有するイミ
ダゾリン 下記一般式を有するイミダゾリン 式中、R1、R2、R3、R4及びR5は相互に独立して水素、C
1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキル、最も好ましく
はメチル、C3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロ
ピル、C1-6アルコキシ、好ましくはC1-4アルコキシ、最
も好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は
臭素、−CF3、−OCF3又は−NR6R7、ここで、 R6は水素、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、好ま
しくはC1-4アルキル、最も好ましくはメチル、又はC2-4
アシル、最も好ましくはアセチルを示し、 R7は水素、C3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプ
ロピル、C1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキル、最も
好ましくはメチル、又はC2-4アシル、最も好ましくはア
セチルを示す；又は R6とR7が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素より選
ばれた２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又
は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各
々C1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されてもよ
い；又は R6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、 を示すか又は R1とR2が共に下記式を有する縮合ピラゾール ここで、R8はC1-3アルキル、好ましくはメチルであ
る；又は 下記式を有する縮合チアジアゾール を形成し、ここで、R3、R4及びR5は上で定義した通りで
あり、水素を示すことが好ましい、及び その薬理的に許容しうる酸付加塩である。
ダゾリン 下記一般式を有するイミダゾリン 式中、R1、R2、R3、R4及びR5は相互に独立して水素、C
1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキル、最も好ましく
はメチル、C3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプロ
ピル、C1-6アルコキシ、好ましくはC1-4アルコキシ、最
も好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましくは塩素又は
臭素、−CF3、−OCF3又は−NR6R7、ここで、 R6は水素、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、好ま
しくはC1-4アルキル、最も好ましくはメチル、又はC2-4
アシル、最も好ましくはアセチルを示し、 R7は水素、C3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプ
ロピル、C1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキル、最も
好ましくはメチル、又はC2-4アシル、最も好ましくはア
セチルを示す；又は R6とR7が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素より選
ばれた２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又
は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各
々C1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されてもよ
い；又は R6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、 を示すか又は R1とR2が共に下記式を有する縮合ピラゾール ここで、R8はC1-3アルキル、好ましくはメチルであ
る；又は 下記式を有する縮合チアジアゾール を形成し、ここで、R3、R4及びR5は上で定義した通りで
あり、水素を示すことが好ましい、及び その薬理的に許容しうる酸付加塩である。
式ＩとＩ′及びI bとIIは、等価な互変異性体構造で
ある。一方の構造（例えば、I b）の調製は、各々の場
合における他方の構造（例えば、II）を包含する。
ある。一方の構造（例えば、I b）の調製は、各々の場
合における他方の構造（例えば、II）を包含する。
また、下記一般式I bを有するイミダゾリン
式中、R1は水素、エチル、メチル、フッ素、塩素、臭素
又はCF3を示し、 R2はメチル、フッ素、塩素、臭素又は−NR6R7、ここ
で、 R6は水素、C1-4アルキル、好ましくはメチル、C2-4アシ
ル、好ましくはアセチルを示し、 R7は水素、C1-4アルキル、好ましくはメチル、C2-4アシ
ル、好ましくはアセチルを示すか又は R6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する； を示し、 R3は水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、好まし
くはメチル、NH2又はシクロプロピルを示し、 R4は水素、C1-4アルキル、好ましくはメチル、フッ素、
塩素、臭素又はCF3を示し、 R5は水素、C1-4アルキル、好ましくはエチル又はメチ
ル、フッ素、塩素、臭素又はCF3を示すか又は R1とR2が共に下記式を有する縮合ピラゾール ここで、R8はメチルである、又は 下記式を有する縮合チアジアゾール を形成し、ここで、R3、R4及びR5は上で定義した通りで
あり、水素を示すことが好ましい、 が好ましく、特に R1が水素又はメチルであり； R2がメチル、塩素、CF3、NH2又はＮ（CH3）２であり； R3が水素、メチル、塩素又は臭素であり； R4が水素であり； R5が水素、メチル、メトキシ、塩素又は臭素である； ものが好ましい。
又はCF3を示し、 R2はメチル、フッ素、塩素、臭素又は−NR6R7、ここ
で、 R6は水素、C1-4アルキル、好ましくはメチル、C2-4アシ
ル、好ましくはアセチルを示し、 R7は水素、C1-4アルキル、好ましくはメチル、C2-4アシ
ル、好ましくはアセチルを示すか又は R6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する； を示し、 R3は水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、好まし
くはメチル、NH2又はシクロプロピルを示し、 R4は水素、C1-4アルキル、好ましくはメチル、フッ素、
塩素、臭素又はCF3を示し、 R5は水素、C1-4アルキル、好ましくはエチル又はメチ
ル、フッ素、塩素、臭素又はCF3を示すか又は R1とR2が共に下記式を有する縮合ピラゾール ここで、R8はメチルである、又は 下記式を有する縮合チアジアゾール を形成し、ここで、R3、R4及びR5は上で定義した通りで
あり、水素を示すことが好ましい、 が好ましく、特に R1が水素又はメチルであり； R2がメチル、塩素、CF3、NH2又はＮ（CH3）２であり； R3が水素、メチル、塩素又は臭素であり； R4が水素であり； R5が水素、メチル、メトキシ、塩素又は臭素である； ものが好ましい。
特に下記の化合物が挙げられる。
２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミ
ノ）イミダゾリジン、 ２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフ
ェニルイミノ）イミダゾリジン、 ２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチルフェニルイ
ミノ）イミダゾリジン、 ２−（３−アミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン、又は ２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイ
ミノ）イミダゾリジン。
ノ）イミダゾリジン、 ２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフ
ェニルイミノ）イミダゾリジン、 ２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチルフェニルイ
ミノ）イミダゾリジン、 ２−（３−アミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン、又は ２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイ
ミノ）イミダゾリジン。
複素環基−NR6R7の例は次の通りである。
ピロール、Δ２−ピロリン、Δ３−ピロリン、テトラヒ
ドロピロール、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾー
ル、イミダゾリン、1,3−チアゾール、ピペリジン、ピ
ペラジン、４−C1-4アルキルピペラジン、C1-4アルキル
ピペラジン、2,5−ジケトピペラジン、好ましくはＮ−
メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、フタ
ルイミド又はスクシンイミド。
ドロピロール、ピロリジン、ピロリジノン、イミダゾー
ル、イミダゾリン、1,3−チアゾール、ピペリジン、ピ
ペラジン、４−C1-4アルキルピペラジン、C1-4アルキル
ピペラジン、2,5−ジケトピペラジン、好ましくはＮ−
メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、フタ
ルイミド又はスクシンイミド。
他の基の成分であるものが含まれる上記定義の範囲内
のアルキルの例は、分枝鎖又は非分枝鎖C1-6アルキル、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル及びtert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルである。
のアルキルの例は、分枝鎖又は非分枝鎖C1-6アルキル、
例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、イソブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル及びtert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルである。
シクロアルキルは、一般的には、相互に同じか又は異
なってもよい、１個のハロゲン原子又は複数のハロゲン
原子、ヒドロキシ基、アルキル基、好ましくはメチルで
置換されてもよい炭素原子３〜６個を有する飽和環状炭
化水素を示す。例としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキ
シル、シクロヘキセニルが挙げられる。
なってもよい、１個のハロゲン原子又は複数のハロゲン
原子、ヒドロキシ基、アルキル基、好ましくはメチルで
置換されてもよい炭素原子３〜６個を有する飽和環状炭
化水素を示す。例としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキ
シル、シクロヘキセニルが挙げられる。
一般式I bで定義されたイミダゾリンには新規なもの
がある。従って、本発明は、新規な置換２−フェニルイ
ミノイミダゾリジン、医薬組成物におけるその使用及び
その調製方法に関する。
がある。従って、本発明は、新規な置換２−フェニルイ
ミノイミダゾリジン、医薬組成物におけるその使用及び
その調製方法に関する。
２−（フェニルイミノ）イミダゾリジン、その調製及
び医薬組成物としての使用は、例えば、ドイツ特許出願
第DE−OS−19 29 950号及び同第DE−OS−23 16 377号か
ら既知であり、記載された化合物の血圧降下特性が特に
強調されている。
び医薬組成物としての使用は、例えば、ドイツ特許出願
第DE−OS−19 29 950号及び同第DE−OS−23 16 377号か
ら既知であり、記載された化合物の血圧降下特性が特に
強調されている。
下記一般式IIを有する新規な置換２−（フェニルイミ
ノ）イミダゾリジンは、驚くべき薬理的特性を有し、尿
失禁の治療に特に適する。
ノ）イミダゾリジンは、驚くべき薬理的特性を有し、尿
失禁の治療に特に適する。
従って、本発明は、下記一般式IIの化合物及びその薬
理的に許容しうる酸付加塩に関する。但し、２−（３−
ジエチルアミノ−２−メチル）イミダゾリジンを除く。
理的に許容しうる酸付加塩に関する。但し、２−（３−
ジエチルアミノ−２−メチル）イミダゾリジンを除く。
式中、R1は水素、C1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキ
ル、最も好ましくはメチル、C3-6シクロアルキル、好ま
しくはシクロプロピル、C1-6アルコキシ、好ましくはC
1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、
好ましくは塩素又は臭素、−CF3又は−OCF3を示し； R2は−NR6R7、ここで、 R6は水素、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、好ま
しくはC1-4アルキル、最も好ましくはメチル、C2-4アシ
ル、最も好ましくはアセチルを示し； R7は水素、C3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプ
ロピル、C1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキル、最も
好ましくはメチル、C2-4アシル、最も好ましくはアセチ
ルを示す；又は R6とR7が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素の群よ
り選ばれた２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい
５又は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子
は各々C1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されても
よい； 又はR6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成す
る； を示し； R3は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、好ましくはC1-4ア
ルキル、最も好ましくはメチル、C1-6アルコキシ、好ま
しくはC1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、−CF
3又は−OCF3を示し； R4は水素、C1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキル、最
も好ましくはメチル又はハロゲンを示し； R5は水素、C1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキル、最
も好ましくはメチル、C1-6アルコキシ、好ましくはC1-4
アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、−CF
3又は−OCF3を示す。
ル、最も好ましくはメチル、C3-6シクロアルキル、好ま
しくはシクロプロピル、C1-6アルコキシ、好ましくはC
1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、
好ましくは塩素又は臭素、−CF3又は−OCF3を示し； R2は−NR6R7、ここで、 R6は水素、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル、好ま
しくはC1-4アルキル、最も好ましくはメチル、C2-4アシ
ル、最も好ましくはアセチルを示し； R7は水素、C3-6シクロアルキル、好ましくはシクロプ
ロピル、C1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキル、最も
好ましくはメチル、C2-4アシル、最も好ましくはアセチ
ルを示す；又は R6とR7が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素の群よ
り選ばれた２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい
５又は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子
は各々C1-4アルキル、好ましくはメチルで置換されても
よい； 又はR6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成す
る； を示し； R3は水素、ハロゲン、C1-6アルキル、好ましくはC1-4ア
ルキル、最も好ましくはメチル、C1-6アルコキシ、好ま
しくはC1-4アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、−CF
3又は−OCF3を示し； R4は水素、C1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキル、最
も好ましくはメチル又はハロゲンを示し； R5は水素、C1-6アルキル、好ましくはC1-4アルキル、最
も好ましくはメチル、C1-6アルコキシ、好ましくはC1-4
アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、ハロゲン、−CF
3又は−OCF3を示す。
一般式IIの好ましい化合物は、
R1が水素、C1-4アルキル、シクロプロピル、C1-4アルコ
キシ、ハロゲン、−CF3又は−OCF3を示し； R2が−NR6R7、ここで、 R6は水素、C3-6シクロアルキル、C1-4アルキル又はアセ
チルであり、 R7は水素、シクロプロピル、C1-4アルキル又はアセチル
であるか又は R6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する； R3が水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、
−CF3又は−OCF3であり； R4が水素、C1-4アルキル、メチル、ハロゲンであり； R5が水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、
−CF3又は−OCF3である； 特に R1が水素、C1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、C1-3
アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましく
は塩素又は臭素、−CF3であり； R2が−NR6R7、ここで、 R6は水素、シクロプロピル、C1-4アルキル、好ましくは
メチルであり、 R7は水素、C1-4アルキル、好ましくはメチルであるか又
はR6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、 を示し； R3が水素、C1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、C1-3
アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましく
は塩素又は臭素、−CF3であり； R4が水素、C1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、C1-3
アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましく
は塩素又は臭素であり； R5が水素、C1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、C1-3
アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましく
は塩素又は臭素、−CF3である； 特に R1が水素又はメチルであり； R2が−NR6R7、ここで、 R6とR7は相互に独立して水素、メチル又はメトキシであ
るか又はR6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成す
る、 を示し； R3が水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素を示し； R4が水素を示し； R5が水素、メチル、塩素又は臭素である； 化合物及びその薬理的に許容しうる酸塩、特に臭化水素
酸塩又は塩酸塩である。
キシ、ハロゲン、−CF3又は−OCF3を示し； R2が−NR6R7、ここで、 R6は水素、C3-6シクロアルキル、C1-4アルキル又はアセ
チルであり、 R7は水素、シクロプロピル、C1-4アルキル又はアセチル
であるか又は R6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する； R3が水素、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、
−CF3又は−OCF3であり； R4が水素、C1-4アルキル、メチル、ハロゲンであり； R5が水素、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ハロゲン、
−CF3又は−OCF3である； 特に R1が水素、C1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、C1-3
アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましく
は塩素又は臭素、−CF3であり； R2が−NR6R7、ここで、 R6は水素、シクロプロピル、C1-4アルキル、好ましくは
メチルであり、 R7は水素、C1-4アルキル、好ましくはメチルであるか又
はR6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する、 を示し； R3が水素、C1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、C1-3
アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましく
は塩素又は臭素、−CF3であり； R4が水素、C1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、C1-3
アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましく
は塩素又は臭素であり； R5が水素、C1-3アルキル、ｎ−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、好ましくはメチル、シクロプロピル、C1-3
アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、好ましく
は塩素又は臭素、−CF3である； 特に R1が水素又はメチルであり； R2が−NR6R7、ここで、 R6とR7は相互に独立して水素、メチル又はメトキシであ
るか又はR6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成す
る、 を示し； R3が水素、メチル、フッ素、塩素又は臭素を示し； R4が水素を示し； R5が水素、メチル、塩素又は臭素である； 化合物及びその薬理的に許容しうる酸塩、特に臭化水素
酸塩又は塩酸塩である。
特に下記の化合物が挙げられる。
２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミ
ノ）イミダゾリジン、 ２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフ
ェニルイミノ）イミダゾリジン、 ２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチルフェニルイ
ミノ）イミダゾリジン、 及び ２−（３−アミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン。
ノ）イミダゾリジン、 ２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフ
ェニルイミノ）イミダゾリジン、 ２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチルフェニルイ
ミノ）イミダゾリジン、 及び ２−（３−アミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン。
一般式Ｉ及びIIの化合物は、従来の技術からそれ自体
が既知の方法に従って調製される。好適方法の選択を、
具体的な実施例によって下記の合成スキームにおいて示
す。
が既知の方法に従って調製される。好適方法の選択を、
具体的な実施例によって下記の合成スキームにおいて示
す。
本発明の化合物の好ましい調製方法は、個々の例によ
って説明される。
って説明される。
出発物質、２−メチル−３−ニトロアニリンのメチル
化は、HCOOH/CH2Oを用いて又は硫酸ジメチルの代わりに
炭酸ジメチルを用いてロイカルト・ワーラッハ反応と同
じように行われる。
化は、HCOOH/CH2Oを用いて又は硫酸ジメチルの代わりに
炭酸ジメチルを用いてロイカルト・ワーラッハ反応と同
じように行われる。
化合物２は、慣用的な反応条件下で化合物１をブロム
化することにより調製される。
化することにより調製される。
下記の合成スキームは、化合物２、３及び４の調製を
示す。
示す。
他の代替的合成法を下記に示す。
化合物５及び類似の構造を有する化合物は、N.R.Ayya
ngar（Synthesis 1987,64）に記載された方法と同じよ
うに調製される。
ngar（Synthesis 1987,64）に記載された方法と同じよ
うに調製される。
実施例１
２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミ
ノ）イミダゾリジン 第１工程： 83.6gの２−メチル−３−ニトロアニリン、190gのK2C
O3及び260mlの水を共に100℃に加熱する。27mlの硫酸ジ
メチルを１時間かけて滴下し、次に、その混合液をもう
１時間加熱する。周囲温度に冷却した後、上方の層を除
去し、残りの水相をエーテルで４回抽出する。
ノ）イミダゾリジン 第１工程： 83.6gの２−メチル−３−ニトロアニリン、190gのK2C
O3及び260mlの水を共に100℃に加熱する。27mlの硫酸ジ
メチルを１時間かけて滴下し、次に、その混合液をもう
１時間加熱する。周囲温度に冷却した後、上方の層を除
去し、残りの水相をエーテルで４回抽出する。
合わせたエーテル抽出液を上層と混合し、MgSO4で乾
燥し、減圧下で蒸発する。73gのN,N−ジメチル−２−メ
チル−３−ニトロアニリンを得る。
燥し、減圧下で蒸発する。73gのN,N−ジメチル−２−メ
チル−３−ニトロアニリンを得る。
第２工程：
73gのN,N−ジメチル−２−メチル−３−ニトロアニリ
ンを800mlのメタノールに溶解し、触媒としてラネーニ
ッケルを用いて５バールの水素下20℃で水素添加する。
57gの３−ジメチルアミノ−２−メチルアニリンを得
る。
ンを800mlのメタノールに溶解し、触媒としてラネーニ
ッケルを用いて５バールの水素下20℃で水素添加する。
57gの３−ジメチルアミノ−２−メチルアニリンを得
る。
第３工程：
57gの３−ジメチルアミノ−２−メチルアニリン、1.1
5リットルのアセトン、36.6gのKSCN及び43.8mlの塩化ベ
ンゾイルを共に３時間還流する。周囲温度に冷却した
後、反応混合液を2.4kgの砕いた氷に注いだ。得られた
沈殿を85gのKOH、85mlの水及び255mlのエタノールと共
に60℃まで２時間加熱する。850mlの水を加えた後、エ
タノールを減圧下で留去する。得られた沈殿を処理した
後、72gのＮ−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェ
ニル）チオウレアを得る。
5リットルのアセトン、36.6gのKSCN及び43.8mlの塩化ベ
ンゾイルを共に３時間還流する。周囲温度に冷却した
後、反応混合液を2.4kgの砕いた氷に注いだ。得られた
沈殿を85gのKOH、85mlの水及び255mlのエタノールと共
に60℃まで２時間加熱する。850mlの水を加えた後、エ
タノールを減圧下で留去する。得られた沈殿を処理した
後、72gのＮ−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェ
ニル）チオウレアを得る。
第４工程：
工程３から得られた72gのチオウレアを345mlのメタノ
ールに溶解し、22.6mlのヨウ化メチルを加えた後にその
混合液を２時間還流する。得られた溶液を減圧下で蒸発
し、120gのＮ−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェ
ニル）−Ｓ−メチルイソチオウレアヨウ化水素酸塩を得
る。
ールに溶解し、22.6mlのヨウ化メチルを加えた後にその
混合液を２時間還流する。得られた溶液を減圧下で蒸発
し、120gのＮ−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェ
ニル）−Ｓ−メチルイソチオウレアヨウ化水素酸塩を得
る。
第５工程：
350mlのメタノール中工程４から得られた120gのチオ
ウレアを34.4mlの1,2−ジアミノエタンと混合し、17時
間還流する。次に、反応混合液を減圧下で蒸発し、残留
物を水に溶解する。希塩酸を用いてpH7に調整する。水
相を酢酸エチルで３回抽出する。次に、水相を5N NaOH
でアルカリ性にし、更に酢酸エチルで３回抽出し、抽出
液を合わせ、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発する。油状
物を得、これをシリカゲルでクロマトグラフィー処理す
る（溶離液トルエン、ジオキサン、エタノール、アンモ
ニア10:8:3:1＝“スーパーT"）。
ウレアを34.4mlの1,2−ジアミノエタンと混合し、17時
間還流する。次に、反応混合液を減圧下で蒸発し、残留
物を水に溶解する。希塩酸を用いてpH7に調整する。水
相を酢酸エチルで３回抽出する。次に、水相を5N NaOH
でアルカリ性にし、更に酢酸エチルで３回抽出し、抽出
液を合わせ、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発する。油状
物を得、これをシリカゲルでクロマトグラフィー処理す
る（溶離液トルエン、ジオキサン、エタノール、アンモ
ニア10:8:3:1＝“スーパーT"）。
17.9gの２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェ
ニルイミノ）イミダゾリジンを得る。融点116−118℃。
ニルイミノ）イミダゾリジンを得る。融点116−118℃。
実施例2:
２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフ
ェニルイミノ）イミダゾリジン 6.55gの２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェ
ニルイミノ）イミダゾリジンを75mlのクロロホルムに溶
解し、1.53mlの臭素を０℃で攪拌しながら加える。０℃
で２時間後、その溶液を減圧下で蒸発し、得られた残留
物を希塩酸と混合する。水溶液をエーテルで２回抽出
し、次に、水相を希NaOHでアルカリ性にし、エーテルで
３回以上抽出する。合わせたエーテル抽出液を減圧下で
蒸発し、残りの残留物をクロマトグラフィーで処理する
（シリカゲル、溶離液“スーパーT"（実施例１））。
ェニルイミノ）イミダゾリジン 6.55gの２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェ
ニルイミノ）イミダゾリジンを75mlのクロロホルムに溶
解し、1.53mlの臭素を０℃で攪拌しながら加える。０℃
で２時間後、その溶液を減圧下で蒸発し、得られた残留
物を希塩酸と混合する。水溶液をエーテルで２回抽出
し、次に、水相を希NaOHでアルカリ性にし、エーテルで
３回以上抽出する。合わせたエーテル抽出液を減圧下で
蒸発し、残りの残留物をクロマトグラフィーで処理する
（シリカゲル、溶離液“スーパーT"（実施例１））。
3.4gの２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−
メチルフェニルイミノ）イミダゾリジンを白色粉末とし
て得る、Mp.157−158℃。
メチルフェニルイミノ）イミダゾリジンを白色粉末とし
て得る、Mp.157−158℃。
記載した方法と同じように下記の化合物を調整した。
２−（４−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフ
ェニルイミノ）イミダゾリジン ２−（4,6−ジブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチ
ルフェニルイミノ）イミダゾリジン ２−（６−クロロ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフ
ェニルイミノ）イミダゾリジン ２−（３−アセチルアミノ−６−クロロフェニルイミ
ノ）イミダゾリジン、 Mp.236−238℃ ２−（２−メチル−３−フタルイミドフェニルイミノ）
イミダゾリジン、 Mp.189−190℃ ２−（６−クロロ−３−フタルイミドフェニルイミノ）
イミダゾリジン、 Mp.239−241℃ ２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチルフェニルイ
ミノ）イミダゾリジン、 Mp.155−157℃ ２−（３−アミノ−４−フルオロフェニルイミノ）イミ
ダゾリジン、（2HCl）、 Mp.222℃ ２−（３−アミノ−４−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン、（HCl）、 ２−（３−アミノ−６−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン、（HCl）、 Mp.194−196℃ ２−（３−アミノ−６−クロロフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン、（HCl）、 Mp.197−198℃ ２−（３−アミノ−4,6−ジブロモ−２−メチルフェニ
ルイミノ）イミダゾリジン、Mp.154−155℃ ２−（３−アミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン、（HCl）、 Mp.204−206℃ 下記の名称の化合物を特に挙げる。
ェニルイミノ）イミダゾリジン ２−（4,6−ジブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチ
ルフェニルイミノ）イミダゾリジン ２−（６−クロロ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフ
ェニルイミノ）イミダゾリジン ２−（３−アセチルアミノ−６−クロロフェニルイミ
ノ）イミダゾリジン、 Mp.236−238℃ ２−（２−メチル−３−フタルイミドフェニルイミノ）
イミダゾリジン、 Mp.189−190℃ ２−（６−クロロ−３−フタルイミドフェニルイミノ）
イミダゾリジン、 Mp.239−241℃ ２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチルフェニルイ
ミノ）イミダゾリジン、 Mp.155−157℃ ２−（３−アミノ−４−フルオロフェニルイミノ）イミ
ダゾリジン、（2HCl）、 Mp.222℃ ２−（３−アミノ−４−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン、（HCl）、 ２−（３−アミノ−６−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン、（HCl）、 Mp.194−196℃ ２−（３−アミノ−６−クロロフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン、（HCl）、 Mp.197−198℃ ２−（３−アミノ−4,6−ジブロモ−２−メチルフェニ
ルイミノ）イミダゾリジン、Mp.154−155℃ ２−（３−アミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン、（HCl）、 Mp.204−206℃ 下記の名称の化合物を特に挙げる。
２−（2,6−ジエチルフェニルイミノ）イミダゾリジン
２−（２−クロロ−６−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン ２−（2,6−ジクロロフェニルイミノ）イミダゾリジン ２−（２−クロロ−４−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン ２−（2,4−ジクロロフェニルイミノ）イミダゾリジン ２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイ
ミノ）イミダゾリジン ２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルイミノ）イミ
ダゾリジン ２−（３−ブロモ−２−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン ２−（２−クロロ−３−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン ２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル
イミノ）イミダゾリジン ２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルイミ
ノ）イミダゾリジン ２−（４−アミノ−3,5−ジブロモフェニルイミノ）イ
ミダゾリジン ２−（３−フルオロ−４−メチルフェニルイミノ）イミ
ダゾリジン ２−（６−ブロモ−２−フルオロフェニルイミノ）イミ
ダゾリジン ４−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）−２−メチ
ルインダゾール ５−クロロ−４−（イミダゾリン−２−イルアミノ）ベ
ンゾチアジアゾール（チザニジン） ２−［（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）アミ
ノ］−２−イミダゾリン（チアメニジン） ２−（2,5−ジクロロフェニルイミノ）イミダゾリジン 本発明の一般式Ｉ及びIIの化合物は、常法で生理的に
許容しうる酸付加塩に変換される。塩形成に適切な酸の
例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化
水素酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、カプロン酸、カプリン酸、吉草酸、
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、フタル
酸、ケイ皮酸、サリチル酸、アスコルビン酸、メタンス
ルホン酸及びエタンホスホン酸が挙げられる。
ゾリジン ２−（2,6−ジクロロフェニルイミノ）イミダゾリジン ２−（２−クロロ−４−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン ２−（2,4−ジクロロフェニルイミノ）イミダゾリジン ２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイ
ミノ）イミダゾリジン ２−（５−フルオロ−２−メチルフェニルイミノ）イミ
ダゾリジン ２−（３−ブロモ−２−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン ２−（２−クロロ−３−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン ２−（２−フルオロ−６−トリフルオロメチルフェニル
イミノ）イミダゾリジン ２−（２−クロロ−４−シクロプロピルフェニルイミ
ノ）イミダゾリジン ２−（４−アミノ−3,5−ジブロモフェニルイミノ）イ
ミダゾリジン ２−（３−フルオロ−４−メチルフェニルイミノ）イミ
ダゾリジン ２−（６−ブロモ−２−フルオロフェニルイミノ）イミ
ダゾリジン ４−（２−イミダゾリン−２−イルアミノ）−２−メチ
ルインダゾール ５−クロロ−４−（イミダゾリン−２−イルアミノ）ベ
ンゾチアジアゾール（チザニジン） ２−［（２−クロロ−４−メチル−３−チエニル）アミ
ノ］−２−イミダゾリン（チアメニジン） ２−（2,5−ジクロロフェニルイミノ）イミダゾリジン 本発明の一般式Ｉ及びIIの化合物は、常法で生理的に
許容しうる酸付加塩に変換される。塩形成に適切な酸の
例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化
水素酸、硫酸、リン酸、硝酸のような無機酸、酢酸、プ
ロピオン酸、酪酸、カプロン酸、カプリン酸、吉草酸、
シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル
酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、安息香酸、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、フタル
酸、ケイ皮酸、サリチル酸、アスコルビン酸、メタンス
ルホン酸及びエタンホスホン酸が挙げられる。
対応する臭化水素酸塩及び塩酸塩は、酸付加塩として
好ましい。
好ましい。
記載された化合物を含む医薬組成物は、カプセル剤、
坐薬、液剤、シロップ剤、乳剤又は分散性散剤の剤形で
用いられる、例えば、活性物質又は活性物質の組合わせ
を不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カル
シウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、コーンスター
チ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン又はゼラ
チン、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又は
タルク、及び／又は徐放性を得る物質、例えば、カルボ
キシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸
フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような既知の
賦形剤と混合することにより対応する錠剤が得られる。
錠剤は数層からなってもよい。
坐薬、液剤、シロップ剤、乳剤又は分散性散剤の剤形で
用いられる、例えば、活性物質又は活性物質の組合わせ
を不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カル
シウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、コーンスター
チ又はアルギン酸、結合剤、例えば、デンプン又はゼラ
チン、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又は
タルク、及び／又は徐放性を得る物質、例えば、カルボ
キシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、酢酸
フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような既知の
賦形剤と混合することにより対応する錠剤が得られる。
錠剤は数層からなってもよい。
従って、錠剤と同じようにつくったコアを錠剤の剤皮
に慣用的に用いられる物質、例えば、コリドン又はシェ
ラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖
で剤皮をかけることにより、剤皮を施した錠剤が製造さ
れる。徐放性を得るために又は配合禁忌を防ぐためにコ
アも数層からなる。同様に、除放性を得るために錠剤の
剤皮は数層からなってもよく、錠剤用に挙げられた賦形
剤が用いられる。
に慣用的に用いられる物質、例えば、コリドン又はシェ
ラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は砂糖
で剤皮をかけることにより、剤皮を施した錠剤が製造さ
れる。徐放性を得るために又は配合禁忌を防ぐためにコ
アも数層からなる。同様に、除放性を得るために錠剤の
剤皮は数層からなってもよく、錠剤用に挙げられた賦形
剤が用いられる。
本発明の活性物質又は活性物質の組合わせのシロップ
剤は、更に甘味剤、例えば、サッカリン、チクロ、グリ
セロール又は砂糖及び矯味剤、例えば、バニリン又はオ
レンジエキスのような香味剤が含まれる。また、懸濁補
助剤又は濃厚剤、例えば、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレ
ンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、ｐ−
ヒドロキシベンゾエートが含まれる。
剤は、更に甘味剤、例えば、サッカリン、チクロ、グリ
セロール又は砂糖及び矯味剤、例えば、バニリン又はオ
レンジエキスのような香味剤が含まれる。また、懸濁補
助剤又は濃厚剤、例えば、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレ
ンオキシドとの縮合生成物、又は防腐剤、例えば、ｐ−
ヒドロキシベンゾエートが含まれる。
注射用液剤は、常法で、例えば、防腐剤、例えば、ｐ
−ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチ
レンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加えることによ
り調製され、次に、注射用バイアル又はアンプルに移さ
れる。
−ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチ
レンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩を加えることによ
り調製され、次に、注射用バイアル又はアンプルに移さ
れる。
活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセル
剤は、例えば、有効成分を不活性担体、例えば、ラクト
ース又はソルビトールと混合し、その混合物をゼラチン
カプセルに充填することにより調製される。
剤は、例えば、有効成分を不活性担体、例えば、ラクト
ース又はソルビトールと混合し、その混合物をゼラチン
カプセルに充填することにより調製される。
適切な坐薬は、例えば、この目的に供給される担体、
例えば、ポリエチレングリコール又はその誘導体の中性
脂肪と混合することにより製造される。
例えば、ポリエチレングリコール又はその誘導体の中性
脂肪と混合することにより製造される。
経皮適用の場合、本発明の活性物質は、適切な担体
（プラスター）例えば、ポリアクリレートでつくられた
ものに組込まれる。放出速度を上げるために適切な補助
剤が用いられる。
（プラスター）例えば、ポリアクリレートでつくられた
ものに組込まれる。放出速度を上げるために適切な補助
剤が用いられる。
経口投与の場合、治療上１回の投与量として１〜50mg
の用量が提案される。
の用量が提案される。
実施例A:錠剤
２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミ
ノ） イミダゾリジン.HBr 10mg ラクトース 65mg コーンスターチ 125mg 第二リン酸カルシウム 40mg 可溶性デンプン 3mg ステアリン酸マグネシウム 4mgコロイドシリカ 4mg 全量 251mg 調製： 活性物質を賦形剤の一部と混合し、可溶性デンプンの
水溶性とよくこね、常法の篩で顆粒を製する。顆粒を残
りの賦形剤と混合し、重量250mgの錠剤コアに圧縮し、
次に、砂糖、タルク及びアラビアゴムを用いて常法で剤
皮をかける。
ノ） イミダゾリジン.HBr 10mg ラクトース 65mg コーンスターチ 125mg 第二リン酸カルシウム 40mg 可溶性デンプン 3mg ステアリン酸マグネシウム 4mgコロイドシリカ 4mg 全量 251mg 調製： 活性物質を賦形剤の一部と混合し、可溶性デンプンの
水溶性とよくこね、常法の篩で顆粒を製する。顆粒を残
りの賦形剤と混合し、重量250mgの錠剤コアに圧縮し、
次に、砂糖、タルク及びアラビアゴムを用いて常法で剤
皮をかける。
実施例B:アンプル
２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミ
ノ） イミダゾリン.HBr 1.0mg 塩化ナトリウム 18.0mg 蒸留水 全量 2.0ml 調製： 活性物質と塩化ナトリウムを水に溶解し、窒素下でガ
ラスアンプルに移す。
ノ） イミダゾリン.HBr 1.0mg 塩化ナトリウム 18.0mg 蒸留水 全量 2.0ml 調製： 活性物質と塩化ナトリウムを水に溶解し、窒素下でガ
ラスアンプルに移す。
実施例C:滴剤
２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミ
ノ） イミダゾリジン.HBr 0.02g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.07g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03g 脱イオン水 100ml 実施例D:注射液 ２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミ
ノ） イミダゾリジン.HBr 1.5部 エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩 0.2部 蒸留水 全量 100.0部 調製： 活性物質とエチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩を
十分量の水に溶解し、所望量にする。その溶液をろ過し
て浮遊粒子を除去し、無菌条件下で2mlのアンプルに移
す。更に、そのアンプルを滅菌し、密封する。各アンプ
ルは20mgの活性物質を含有する。
ノ） イミダゾリジン.HBr 0.02g ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル 0.07g ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03g 脱イオン水 100ml 実施例D:注射液 ２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミ
ノ） イミダゾリジン.HBr 1.5部 エチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩 0.2部 蒸留水 全量 100.0部 調製： 活性物質とエチレンジアミン四酢酸のナトリウム塩を
十分量の水に溶解し、所望量にする。その溶液をろ過し
て浮遊粒子を除去し、無菌条件下で2mlのアンプルに移
す。更に、そのアンプルを滅菌し、密封する。各アンプ
ルは20mgの活性物質を含有する。
記載した化合物の利点は、主として尿道に作用し心臓
血管系にほとんど又は全く影響しないことである。
血管系にほとんど又は全く影響しないことである。
本発明の化合物の選択的薬理活性は、実施例２の化合
物−２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチ
ルフェニルイミノ）イミダゾリジン−と比較化合物、フ
ェニルエフリンによって、ウサギにおいて尿道の管腔内
圧及び血圧を測定することにより証明される。
物−２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチ
ルフェニルイミノ）イミダゾリジン−と比較化合物、フ
ェニルエフリンによって、ウサギにおいて尿道の管腔内
圧及び血圧を測定することにより証明される。
雌の日本産白ウサギ（体重3.0〜3.5kg）をウレタン
（1kg/kg i.p.）で麻酔する。小さく切開してポリエチ
レンカニューレを膀胱に挿入する。37℃で約1.5mlの水
を含有する尿道内バルーンによって管腔内圧の変化を記
録する。尿道内圧を、圧力−電圧変換器によってポリグ
ラフに記録する。
（1kg/kg i.p.）で麻酔する。小さく切開してポリエチ
レンカニューレを膀胱に挿入する。37℃で約1.5mlの水
を含有する尿道内バルーンによって管腔内圧の変化を記
録する。尿道内圧を、圧力−電圧変換器によってポリグ
ラフに記録する。
頸を切開し、血圧を測定するために頸動脈にカニュー
レを挿入すると同時に呼吸を維持するために気管に挿入
する。血圧の変化を、圧力−電圧変換器によってポリグ
ラフに記録する。血流速度計を用いて心搏数を測定す
る。
レを挿入すると同時に呼吸を維持するために気管に挿入
する。血圧の変化を、圧力−電圧変換器によってポリグ
ラフに記録する。血流速度計を用いて心搏数を測定す
る。
フェニルエフリンと実施例２の化合物をポリエチレン
カニューレを介して大腿静脈に導入する、30μg/kgのフ
ェニルエフリンの用量を10μg/kgの実施例２の化合物と
比較する。
カニューレを介して大腿静脈に導入する、30μg/kgのフ
ェニルエフリンの用量を10μg/kgの実施例２の化合物と
比較する。
フェニルエフリンと比較すると、本発明の実施例２の
化合物は、尿道の収縮については2.73倍大きく、作用の
持続については4.3倍長い効力を示す。比較により、本
発明の化合物による血圧の上昇は比較化合物フェニルエ
フリンのわずか1.39倍である。血圧の上昇がフェニルエ
フリンに比べて有意でない程度（1.17倍）までしか延長
しないことは注目すべきである。これらの実験から、本
発明の化合物が尿道に選択作用があることがわかる。選
択的α1Lアドレノレセプターアゴニストであるので、本
発明の化合物は尿失禁、特に緊張性尿失禁の問題を治療
するのに適する。
化合物は、尿道の収縮については2.73倍大きく、作用の
持続については4.3倍長い効力を示す。比較により、本
発明の化合物による血圧の上昇は比較化合物フェニルエ
フリンのわずか1.39倍である。血圧の上昇がフェニルエ
フリンに比べて有意でない程度（1.17倍）までしか延長
しないことは注目すべきである。これらの実験から、本
発明の化合物が尿道に選択作用があることがわかる。選
択的α1Lアドレノレセプターアゴニストであるので、本
発明の化合物は尿失禁、特に緊張性尿失禁の問題を治療
するのに適する。
試験結果を表１に示す。
データは％で示す。
実施例２＝２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２
−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン
−メチルフェニルイミノ）イミダゾリジン
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12
(72)発明者 リュートケ スヴェン
ドイツ連邦共和国 デー55437 オッケ
ンハイム アム ザンクト ヤコブスベ
ルク 35
(72)発明者 村松 郁延
福井県吉田郡松岡町芝原３−18−２
(72)発明者 喜多川 久人
大阪府豊能郡豊能町光風台５−19−10
(72)発明者 内田 修次
大阪府豊中市上野東３−17−16
(56)参考文献 特開 昭58−109473（ＪＰ，Ａ)
特開 昭58−116417（ＪＰ，Ａ)
特開 昭56−147773（ＪＰ，Ａ)
米国特許4587257（ＵＳ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 233/50
C07D 403/12
C07D 409/12
C07D 417/12
ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (12)
- 【請求項１】尿失禁を治療する医薬組成物を調製するた
めの下記一般式Ｉ又はI'で表されるα1Lアゴニスト又は
その薬理的に許容しうる酸付加塩の使用。 （式中、Ｙは置換されていてもよいフェニル基を示し、 Ｘはα1Lアゴニストが式Ｉで表されるとき、−NH−、−
CH2−、−OCH2−、−Ｏ−CHCH2−、CH＝Ｎ−NH−、−Ｎ
＝Ｎ−又は−NZ−（Ｚ＝−CH2−CH＝CH2又はシクロプロ
ピルメチル）を示し、 α1Lアゴニストが式I'で表されるとき、−Ｎ＝、−CH
＝、−OCH＝、−Ｏ−CHCH＝又は−CH＝Ｎ−Ｎ＝を示
す。） - 【請求項２】式Ｉの化合物におけるＸが−NH−である
か、又は式I'の化合物におけるＸが−Ｎ＝である請求項
１記載の使用。 - 【請求項３】尿失禁が緊張性尿失禁である請求項１又上
は２記載の使用。 - 【請求項４】尿失禁を治療する医薬組成物を調製するた
めの下記一般式I bを有するフェニルアミノイミダゾリ
ン又はその薬理的に許容しうる酸付加塩の使用。 （式中、R1、R2、R3、R4及びR5は相互に独立して水素、
C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、
ハロゲン、−CF3、−OCF3又は−NR6R7、ここで、 R6は水素、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル又はC2-4
アシルを示し、 R7は水素、C3-6シクロアルキル、C1-6アルキル又はC2-4
アシルを示す；又は R6とR7が窒素原子と共に酸素、イオウ又は窒素からなる
群より２個までの追加のヘテロ原子を含んでもよい５又
は６員飽和又は不飽和環を形成し、追加の窒素原子は各
々C1-4アルキルで置換されてもよい；又は R6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する； を示すか、又は R1とR2が共に下記式を有する縮合ピラゾール ここで、R8はC1-3アルキルである、又は 下記式を有する縮合チアジアゾール を形成し、ここで、R3、R4及びR5は上で定義した通りで
ある。 - 【請求項５】R1、R2、R3、R4及びR5が相互に独立して水
素、C1-4アルキル、好ましくはメチル、シクロプロピ
ル、C1-4アルコキシ、好ましくはメトキシ、ハロゲン、
−CF3、−OCF3又は−NR6R7、ここで、 R6は水素、C3-6シクロアルキル、C1-4アルキル、好まし
くはメチル、又はアセチルを示し、 R7は水素、シクロプロピル、C1-4アルキル、好ましくは
メチル、又はアセチルを示す；又は R6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する； を示すか又は R1とR2が共に下記式を有する縮合ピラゾール ここで、R8はメチルである、又は 下記式を有する縮合チアジアゾール を形成し、ここで、R3、R4及びR5は上で定義した通りで
あり、好ましくは水素を示す、 請求項４記載の一般式I bのフェニルイミノイミダゾリ
ンの使用。 - 【請求項６】R1、R2、R3、R4及びR5が相互に独立して水
素、エチル、メチル、シクロプロピル、フッ素、塩素、
臭素、−CF3又は−NR6R7、ここで、 R6は水素、メチル又はアセチルを示し、 R7は水素、メチル又はアセチルを示す；又はR6とR7が窒
素原子と共にフタルイミドを形成する； を示すか又は R1とR2が共に下記式を有する縮合ピラゾール ここで、R8はメチルである、又は 下記式を有する縮合チアジアゾール を形成し、ここで、R3、R4及びR5は上で定義した通りで
あり、好ましくは水素を示す、 請求項４記載の一般式I bのフェニルイミノイミダゾリ
ンの使用。 - 【請求項７】R1が水素、エチル、メチル、フッ素、塩
素、臭素又は−CF3を示し、 R2がメチル、フッ素、塩素、臭素又は−NR6R7、ここ
で、 R6は水素、C1-4アルキル、好ましくはメチル、C2-4アシ
ル、好ましくはアセチルを示し、R7は水素、C1-4アルキ
ル、好ましくはメチル、C2-4アシル、好ましくはアセチ
ルを示す；又は R6とR7が窒素原子と共にフタルイミドを形成する； を示し、 R3が水素、フッ素、塩素、臭素、C1-4アルキル、好まし
くはエチル、NH2又はシクロプロピルを示し、 R4が水素、C1-4アルキル、好ましくはメチル、フッ素、
塩素、臭素又は−CF3を示し、 R5が水素、C1-4アルキル、好ましくはエチル又はメチ
ル、フッ素、塩素、臭素又は−CF3を示すか又は R1とR2が共に下記式を有する縮合ピラゾール ここで、R8はメチルである、又は 下記式を有する縮合チアジアゾール を形成し、ここで、R3、R4及びR5は上で定義した通りで
あり、好ましくは水素を示す、 請求項４記載の一般式I bのフェニルイミノイミダゾリ
ンの使用。 - 【請求項８】R1が水素又はメチルであり； R2がメチル、塩素、−CF3、−NH2又は−Ｎ（CH3）２で
あり； R3が水素、メチル、塩素又は臭素であり； R4が水素であり； R5が水素、メチル、メトキシ、塩素又は臭素である； 請求項４記載の一般式I bのフェニルアミノイミダゾリ
ンの使用。 - 【請求項９】該化合物が ２−（３−ジメチルアミノ−２−メチルフェニルイミ
ノ）イミダゾリジン、 ２−（６−ブロモ−３−ジメチルアミノ−２−メチルフ
ェニルイミノ）イミダゾリジン、 ２−（５−アミノ−２−クロロ−４−メチルフェニルイ
ミノ）イミダゾリジン、 ２−（３−アミノ−２−メチルフェニルイミノ）イミダ
ゾリジン又は ２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニルイ
ミノ）イミダゾリジンである請求項４記載の式I bのフ
ェニルアミノイミダゾリンの使用。 - 【請求項１０】尿失禁が緊張性尿失禁である請求項４〜
９いずれか１項記載の使用。 - 【請求項１１】請求項１記載の式Ｉ又は式I'で表される
α1Lアゴニスト又はその薬理的に許容しうる酸付加塩を
含有する尿失禁治療用医薬組成物。 - 【請求項１２】請求項４記載の式I bで表されるフェニ
ルアミノイミダゾリン又はその薬理的に許容しうる酸付
加塩を含有する尿失禁治療用医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| DE19514579A DE19514579A1 (de) | 1995-04-20 | 1995-04-20 | Verwendung von alpha¶1¶¶L¶-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz |
| DE19514579.8 | 1995-04-20 | ||
| PCT/EP1996/001568 WO1996032939A1 (de) | 1995-04-20 | 1996-04-13 | VERWENDUNG VON α1L-AGONISTEN ZUR BEHANDLUNG DER HARNINKONTINENZ |
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|---|---|---|---|
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| JP2002236562A Expired - Fee Related JP4141763B2 (ja) | 1995-04-20 | 2002-08-14 | 新規フェニルイミノイミダゾリジン |
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|---|---|---|---|
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