JP3094384B2 - 臨床医学で使用されるヒスタミン受容体ｈ３の新規な拮抗作用化合物と、その受容体の拮抗物質として作用する医薬組成物と、その製造方法 - Google Patents
臨床医学で使用されるヒスタミン受容体ｈ３の新規な拮抗作用化合物と、その受容体の拮抗物質として作用する医薬組成物と、その製造方法Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、ヒスタミン受容体H3の拮抗物質として臨床
医学で使用される化合物と、この化合物を含む医薬組成
物と、この化合物の医薬としての応用とに関するもので
ある。
医学で使用される化合物と、この化合物を含む医薬組成
物と、この化合物の医薬としての応用とに関するもので
ある。
ヨーロッパ特許出願EP−Ａ−0,214,058号およびEP−
Ａ−0,338,939号には、イミダゾールエチルアミン誘導
体のヒスタミン受容体H3の重要な拮抗特性が記載されて
いる。これらの化合物はナノモル濃度で作用するため、
インビトロで極めて強力である。また、これらの化合物
は齧歯目（ラットまたはネズミ）に対してインビボで極
めて有効で、約1mg/kgの投与量で脳および各種周辺器官
の内因性ヒスタミンの合成と放出とを阻害し、例えば
（Ｒ）−α−メチルヒスタミンの50％有効投与量は経口
で3mg/kgである〔アラング（Arrang）達,Nature 1987,3
27,117〜123,ガルバーグ（Garbarg）達,Eur.J.Pharmaco
l.,1989,164,1〜11〕。インビボでのこの強い作用は放
射酵素測定法またはラジオイムノアッセイによる（Ｒ）
−α−メチルヒスタミンの血漿値の測定によっても確認
でき、経口で3mg/kgで投与するだでH3受容体を刺激する
のに十分な血漿値（＞10nM）が６時間以上維持される
〔ガルバーグ（Garbarg）達,Eur.J.Pharmacol.1989,16
4,1〜11〕。また、健康な志願者の群にこの化合物を１
人当たり175mgの投与量で投与した結果、（Ｒ）−α−
メチルヒスタミンの血漿値は齧歯目で得られた結果から
予想される値の約10分の１になることを本出願人は確認
した。
Ａ−0,338,939号には、イミダゾールエチルアミン誘導
体のヒスタミン受容体H3の重要な拮抗特性が記載されて
いる。これらの化合物はナノモル濃度で作用するため、
インビトロで極めて強力である。また、これらの化合物
は齧歯目（ラットまたはネズミ）に対してインビボで極
めて有効で、約1mg/kgの投与量で脳および各種周辺器官
の内因性ヒスタミンの合成と放出とを阻害し、例えば
（Ｒ）−α−メチルヒスタミンの50％有効投与量は経口
で3mg/kgである〔アラング（Arrang）達,Nature 1987,3
27,117〜123,ガルバーグ（Garbarg）達,Eur.J.Pharmaco
l.,1989,164,1〜11〕。インビボでのこの強い作用は放
射酵素測定法またはラジオイムノアッセイによる（Ｒ）
−α−メチルヒスタミンの血漿値の測定によっても確認
でき、経口で3mg/kgで投与するだでH3受容体を刺激する
のに十分な血漿値（＞10nM）が６時間以上維持される
〔ガルバーグ（Garbarg）達,Eur.J.Pharmacol.1989,16
4,1〜11〕。また、健康な志願者の群にこの化合物を１
人当たり175mgの投与量で投与した結果、（Ｒ）−α−
メチルヒスタミンの血漿値は齧歯目で得られた結果から
予想される値の約10分の１になることを本出願人は確認
した。
本出願人は、驚くべきことに、ヒスタミン誘導体、特
に前記ヨーロッパ特許出願EP−Ａ−0,214,058号およびE
P−Ａ−0,338,939号に記載のものの第１アミン基をブロ
ックすることによって、中性媒体中でゆっくりと加水分
解して誘導体を再度遊離するインビボで極めて有効な化
合物が得られることを発見した。このことはヒスタミン
受容体H3に対して強い親和性と選択性を有するアミン全
体にいえる。
に前記ヨーロッパ特許出願EP−Ａ−0,214,058号およびE
P−Ａ−0,338,939号に記載のものの第１アミン基をブロ
ックすることによって、中性媒体中でゆっくりと加水分
解して誘導体を再度遊離するインビボで極めて有効な化
合物が得られることを発見した。このことはヒスタミン
受容体H3に対して強い親和性と選択性を有するアミン全
体にいえる。
従って、本発明の対象は、中性媒体中でゆっくりと加
水分解されるように結合をアミンの第１アミン官能基に
与える基が結合されたアミンから誘導される化合物Ｒ−
NH2（ここで、Ｒはアミンがヒスタミン受容体H3に対し
て強い親和性を有するようなもの）にある。
水分解されるように結合をアミンの第１アミン官能基に
与える基が結合されたアミンから誘導される化合物Ｒ−
NH2（ここで、Ｒはアミンがヒスタミン受容体H3に対し
て強い親和性を有するようなもの）にある。
この「化合物」には各種のアイソマー（forme isomer
ique）と、場合によっては後で詳細に説明するように、
水との縮合で得られる誘導体とが含まれる。
ique）と、場合によっては後で詳細に説明するように、
水との縮合で得られる誘導体とが含まれる。
特に、本発明で用いられるアミンＲ−NH3はヒスタミ
ン誘導体であり、より正確には前記ヨーロッパ特許出願
EP−Ａ−0,214,058号およびEP−Ａ−0,338,939号に記載
のものと同じ化学式のアミンであり、下記化学式で表わ
される： （ここで、R5、R6、R7、R8は各々水素原子またはメチル
基を表すか、または、R5とR6が一緒になってメチレン基
を形成し、R7は水素原子、メチル基またはカルボキシル
基を表し、R5、R6、R7、R8は同時に水素を表すことはな
い） この式に対応するアミンとしては特に下記のものが挙
げられる： 1. α−メチルヒスタミンまたは４−（２−アミノプロ
ピル）−イミダゾール、特にその立体異性体Ｒ（−）；
（R5＝CH3;R6＝R7＝R8＝Ｈ）〔ジェラルド（Gerhard）
とシュナック（Schunack）,Arc.Pharm.,（Weinheim）,1
980,313,709に記載〕 2. α，α−ジメチルヒスタミンまたは４−（２−メチ
ル−２−アミノプロピル）−イミダゾール（R5＝R7＝CH
3;R6＝R8＝Ｈ）〔シュナック（Schunack）,Joint Meeti
ng of the American Chemical Society,Div.of Med.Che
m.およびThe American Society for Pharmacology and
experimental therapeutic,Boston,USA,18〜22,8月,198
5〕 3. β−メチルヒスタミンまたは４−（１−メチル−２
−アミノエチル）−イミダゾール（R6＝CH3;R5＝R7＝R8
＝Ｈ）〔ガヌラン（Ganellin）達、J.Med.Chem.1973,1
6,616（ラセミ形）、シュナック（Schunack）達,Fronti
ers in histamine research,ガヌラン（C.R.Ganellin）
とシュワルツ（J.C.Schwartz）、Pergamon Press,1985,
39頁（立体異性体）〕 4. β，β−ジメチルヒスタミンまたは４−（1,1−ジ
メチル−２−アミノエチル）−イミダゾール（R5＝R7＝
H;R6＝R8＝CH3）〔デュラン（Durant）達,J.Med.Chem.1
976,19,923〕 5. ２−（４−イミダソリル）−シクロプロピルアミン
（R5＝R6＝CH2;R7＝R8＝Ｈ）〔バーガー（Burger）達,
J.Med.Chem.1970,13,33〕 6. α−メチルヒスチジンとその立体異性体（R5＝CH3;
R7＝COOH;R6＝R8＝Ｈ）〔ロビンソン（B.Robinson）と
シェパード（T.M.Shepherd）,J.Chem.Soc.,1961,5037〜
８〕 7. α，β−ジメチルヒスタミンとその立体異性体（R5
＝R8＝CH3;R6＝R7＝Ｈ）〔EP−Ａ−0,338,939号〕 本発明の好ましいアミンは、特に（Ｒ）α−メチルヒ
スタミン、α，α−ジメチルヒスタミンおよびα，β−
ジメチルヒスタミンである。
ン誘導体であり、より正確には前記ヨーロッパ特許出願
EP−Ａ−0,214,058号およびEP−Ａ−0,338,939号に記載
のものと同じ化学式のアミンであり、下記化学式で表わ
される： （ここで、R5、R6、R7、R8は各々水素原子またはメチル
基を表すか、または、R5とR6が一緒になってメチレン基
を形成し、R7は水素原子、メチル基またはカルボキシル
基を表し、R5、R6、R7、R8は同時に水素を表すことはな
い） この式に対応するアミンとしては特に下記のものが挙
げられる： 1. α−メチルヒスタミンまたは４−（２−アミノプロ
ピル）−イミダゾール、特にその立体異性体Ｒ（−）；
（R5＝CH3;R6＝R7＝R8＝Ｈ）〔ジェラルド（Gerhard）
とシュナック（Schunack）,Arc.Pharm.,（Weinheim）,1
980,313,709に記載〕 2. α，α−ジメチルヒスタミンまたは４−（２−メチ
ル−２−アミノプロピル）−イミダゾール（R5＝R7＝CH
3;R6＝R8＝Ｈ）〔シュナック（Schunack）,Joint Meeti
ng of the American Chemical Society,Div.of Med.Che
m.およびThe American Society for Pharmacology and
experimental therapeutic,Boston,USA,18〜22,8月,198
5〕 3. β−メチルヒスタミンまたは４−（１−メチル−２
−アミノエチル）−イミダゾール（R6＝CH3;R5＝R7＝R8
＝Ｈ）〔ガヌラン（Ganellin）達、J.Med.Chem.1973,1
6,616（ラセミ形）、シュナック（Schunack）達,Fronti
ers in histamine research,ガヌラン（C.R.Ganellin）
とシュワルツ（J.C.Schwartz）、Pergamon Press,1985,
39頁（立体異性体）〕 4. β，β−ジメチルヒスタミンまたは４−（1,1−ジ
メチル−２−アミノエチル）−イミダゾール（R5＝R7＝
H;R6＝R8＝CH3）〔デュラン（Durant）達,J.Med.Chem.1
976,19,923〕 5. ２−（４−イミダソリル）−シクロプロピルアミン
（R5＝R6＝CH2;R7＝R8＝Ｈ）〔バーガー（Burger）達,
J.Med.Chem.1970,13,33〕 6. α−メチルヒスチジンとその立体異性体（R5＝CH3;
R7＝COOH;R6＝R8＝Ｈ）〔ロビンソン（B.Robinson）と
シェパード（T.M.Shepherd）,J.Chem.Soc.,1961,5037〜
８〕 7. α，β−ジメチルヒスタミンとその立体異性体（R5
＝R8＝CH3;R6＝R7＝Ｈ）〔EP−Ａ−0,338,939号〕 本発明の好ましいアミンは、特に（Ｒ）α−メチルヒ
スタミン、α，α−ジメチルヒスタミンおよびα，β−
ジメチルヒスタミンである。
本発明の化合物は、上記のアミンの第１のアミン基に
結合されたケトンまたはアルデヒド、特に、環状ケトン
またはアルデヒドの残基で構成することができる。
結合されたケトンまたはアルデヒド、特に、環状ケトン
またはアルデヒドの残基で構成することができる。
本発明の化合物は下記の式（１）に対応する化合物に
するのが好ましい： （ここで、 R2は環状アリールまたはヘテロアリール基であり、場合
によってはR3に結合されていてもよく、場合によっては
R4と一緒にモノ置換または多置換されていてもよく、 R3はＨ、任意の適当な置換基または脂肪族、環状または
芳香族のチェーンであり、R2またはR4と同じでもよく、 R4はＨ、OH、CH3、OR3、COOR3、ハロゲン、CF3、アルキ
ル（置換されていてもよい）等の任意の適当な置換基で
あり、 Ｒ−Ｎは出発原料アミンＲ−NH2に由来するもの） R2がR4で挙げたものと異なる置換基で同時に置換され
ていてもよいということは理解できよう。
するのが好ましい： （ここで、 R2は環状アリールまたはヘテロアリール基であり、場合
によってはR3に結合されていてもよく、場合によっては
R4と一緒にモノ置換または多置換されていてもよく、 R3はＨ、任意の適当な置換基または脂肪族、環状または
芳香族のチェーンであり、R2またはR4と同じでもよく、 R4はＨ、OH、CH3、OR3、COOR3、ハロゲン、CF3、アルキ
ル（置換されていてもよい）等の任意の適当な置換基で
あり、 Ｒ−Ｎは出発原料アミンＲ−NH2に由来するもの） R2がR4で挙げたものと異なる置換基で同時に置換され
ていてもよいということは理解できよう。
本発明の対象は、下記一般式（２）： （ここで、R5、R6、R8は各々水素原子またはメチル基を
表すか、または、R5とR6が一緒になってメチレン基を形
成し、R7は水素原子、メチル基またはカルボキシル基を
表し、R5、R6、R7、R8は同時に水素を表すことはない） で表されるヒスタミンから誘導される化合物であって、
中性媒体中でゆっくりと加水分解をさせる結合を与える
基がアミンの第１アミン官能基に結合されていることを
特徴とするヒスタミン受容体H3に強い親和性を有する化
合物にある。
表すか、または、R5とR6が一緒になってメチレン基を形
成し、R7は水素原子、メチル基またはカルボキシル基を
表し、R5、R6、R7、R8は同時に水素を表すことはない） で表されるヒスタミンから誘導される化合物であって、
中性媒体中でゆっくりと加水分解をさせる結合を与える
基がアミンの第１アミン官能基に結合されていることを
特徴とするヒスタミン受容体H3に強い親和性を有する化
合物にある。
本発明の好ましい化合物は下記一般式（３）： （ここで、 R5、R6、R7、R8は前記の意味を表し、 R2は環状アリールまたはヘテロアリール基であり、場
合によってはR3に結合されていてもよく、場合によって
はR4と一緒にモノ置換または多置換されていてもよく、 R3はＨ、任意の適当な置換基または脂肪族、環状また
は芳香族のチェーンであり、R2またはR4と同じでもよ
く、 R4はＨ、OH、CH3、OR3、COOR3、ハロゲン、CF3、アル
キル（置換されていてもよい）等の任意の適当な置換基
であり、 で表されるアゾメチンまたはこれらの塩、特に塩酸塩ま
たはマレイン酸塩で構成されることを特徴としている。
合によってはR3に結合されていてもよく、場合によって
はR4と一緒にモノ置換または多置換されていてもよく、 R3はＨ、任意の適当な置換基または脂肪族、環状また
は芳香族のチェーンであり、R2またはR4と同じでもよ
く、 R4はＨ、OH、CH3、OR3、COOR3、ハロゲン、CF3、アル
キル（置換されていてもよい）等の任意の適当な置換基
であり、 で表されるアゾメチンまたはこれらの塩、特に塩酸塩ま
たはマレイン酸塩で構成されることを特徴としている。
以下、本発明の好ましい化合物を示すが、本発明が以
下の化学式のものに限定されるものではない。
下の化学式のものに限定されるものではない。
（ここで、Ｎはアミンの第１アミン官能基の窒素原子で
あり、アミン分子の残りの部分は示されていない）。こ
のアミン分子の残りの部分は、下記の２つのヒスタミン
誘導体のいずれかにすることができる： （１） （Ｒ）α−メチルヒスタミン （２） α，α−ジメチルヒスタミン α，β−ジメチルヒスタミン、特にそのα−Ｒ、β−
Ｓ異性体。
あり、アミン分子の残りの部分は示されていない）。こ
のアミン分子の残りの部分は、下記の２つのヒスタミン
誘導体のいずれかにすることができる： （１） （Ｒ）α−メチルヒスタミン （２） α，α−ジメチルヒスタミン α，β−ジメチルヒスタミン、特にそのα−Ｒ、β−
Ｓ異性体。
本発明の化合物は遊離アミンと環状アルデヒドまたは
ケトンとの縮合で合成するのが好ましい。それによっ
て、中性媒体中でゆっくりと加水分解されるシッフ（Sc
hiff）塩基が生じる。
ケトンとの縮合で合成するのが好ましい。それによっ
て、中性媒体中でゆっくりと加水分解されるシッフ（Sc
hiff）塩基が生じる。
以下、合成法の実施例を説明する。
（Ｒ）−α−MeHAジヒドロマレエートからの（Ｒ）−
（−）−２−〔Ｎ−〔１−（1H−イミダゾール−４−イ
ル）−２−プロピル］の調製 2.24g（20ミリモル）のカリウム−ｔ−ブトキシドを3
0mlの無水の２−プロパノールに溶解させる。1.79（５
ミリモル）の（Ｒ）−α−MeHAジヒドロマレエート添加
した後、得られた懸濁液を一晩撹拌する。分離した物質
（マレイン酸二ナトリウム）を濾過して分離し、5mlの
無水の２−プロパノールで２回洗浄する。集めた濾液を
蒸発・乾燥させ、40mlの無水エタノール中に再溶解させ
る。1.19g（６ミリモル）の２−ヒドロキシベンゾフェ
ノンを添加した後、溶液を15分間還流させ、蒸発・乾燥
させる。得られた油にジエチルエーテルと種結晶とを添
加し、混合物を攪拌して結晶化させる。得られた黄色の
物質をシクロヘキサン／無水酢酸エチルから２度再結晶
させる。
（−）−２−〔Ｎ−〔１−（1H−イミダゾール−４−イ
ル）−２−プロピル］の調製 2.24g（20ミリモル）のカリウム−ｔ−ブトキシドを3
0mlの無水の２−プロパノールに溶解させる。1.79（５
ミリモル）の（Ｒ）−α−MeHAジヒドロマレエート添加
した後、得られた懸濁液を一晩撹拌する。分離した物質
（マレイン酸二ナトリウム）を濾過して分離し、5mlの
無水の２−プロパノールで２回洗浄する。集めた濾液を
蒸発・乾燥させ、40mlの無水エタノール中に再溶解させ
る。1.19g（６ミリモル）の２−ヒドロキシベンゾフェ
ノンを添加した後、溶液を15分間還流させ、蒸発・乾燥
させる。得られた油にジエチルエーテルと種結晶とを添
加し、混合物を攪拌して結晶化させる。得られた黄色の
物質をシクロヘキサン／無水酢酸エチルから２度再結晶
させる。
収率:63.7％ Ｆ :142〜144℃（シクロヘキサン/EtOAc） C19H19N3O（305.4） 計算値 C74.73 H6.27 N13.76 測定値 C74.43 H6.33 N13.79 1HNMR:［D6］DMSO（300MHz） δ＝15.63（ｓ、D2Oで置換可能、1H、Im−NH）、 11.73（br,D2Oで置換可能、1H、OH）、 5.51〜6.54（ｍ、11H、arom）、 3.53（dt、J1＝J2＝6Hz、1H、CH−CH2）、 2.73（ｄ、Ｊ＝6Hz、3H、CH3） ppm rel.TMS、 MS:EI m/z（rel.int.［％］） 305（［Ｍ］+,6）、224（43）、172（72）、171
（44）、144（34）、118（51）、89（40）、69（86）、
41（100） IR:3076m,2966m,2600ns,1961s,1606s,1571cm-1 ［α］20 D＝−295.4゜（MeOH、ｃ＝１） 場合によっては、得られた化合物はその特性、特に加
水分解性および徐々に出発アミンを放出する特性を失わ
ずに誘導体に再結合する。また、上記化合物を各種形態
の混合物で存在させることもできる。
（44）、144（34）、118（51）、89（40）、69（86）、
41（100） IR:3076m,2966m,2600ns,1961s,1606s,1571cm-1 ［α］20 D＝−295.4゜（MeOH、ｃ＝１） 場合によっては、得られた化合物はその特性、特に加
水分解性および徐々に出発アミンを放出する特性を失わ
ずに誘導体に再結合する。また、上記化合物を各種形態
の混合物で存在させることもできる。
従って、上記誘導体および上記化合物の各種形態の混
合物も本発明の対象である。
合物も本発明の対象である。
下記は（Ｒ）−α−メチルヒスタミンの場合の現象を
示したものである： 本発明の医薬または薬理組成物は、生体内で徐々に生
化学的に有効な成分に転化するプロドラッグとして作用
する。
示したものである： 本発明の医薬または薬理組成物は、生体内で徐々に生
化学的に有効な成分に転化するプロドラッグとして作用
する。
本発明の他の対象は、本発明の化合物と、薬学上許容
されるビヒークルまたは賦形剤を含む薬理組成物にあ
る。
されるビヒークルまたは賦形剤を含む薬理組成物にあ
る。
本発明のさらに他の対象は、ヒスタミンまたはH3受容
体によって調節される他の中間体の合成と放出を阻害す
る医薬、特に、鎮静、睡眠調節、抗けいれん、抗めま
い、抗うつ、抗アレルギー、抗喘息、止痒、抗炎症（胃
腸の範囲も含む）、抗分泌、または抗潰瘍作用を有する
医薬への式（１）、好ましくは、式（２）または（３）
の化合物の応用にある。
体によって調節される他の中間体の合成と放出を阻害す
る医薬、特に、鎮静、睡眠調節、抗けいれん、抗めま
い、抗うつ、抗アレルギー、抗喘息、止痒、抗炎症（胃
腸の範囲も含む）、抗分泌、または抗潰瘍作用を有する
医薬への式（１）、好ましくは、式（２）または（３）
の化合物の応用にある。
本発明の上記以外の利点は、非限定的な実施例として
示した以下の本発明化合物と、これらの化合物を用いた
実験の説明から明らかになろう。
示した以下の本発明化合物と、これらの化合物を用いた
実験の説明から明らかになろう。
下記化合物I: を（Ｒ）α−メチルヒスタミンの縮合で合成した。
以下のことが明らかになった： １） 化合物Ｉは、組織抽出物の存在下または非存在下
で、中性媒体中で、インビトロでゆっくりと加水分解さ
れる（25℃で、1/2〜３時間）。
で、中性媒体中で、インビトロでゆっくりと加水分解さ
れる（25℃で、1/2〜３時間）。
２） 齧歯目に経口投与した場合、インビトロで化学的
加水分解して良好に吸収される。このことは生成した
（Ｒ）α−メチルヒスタミンのラジオイムノアッセイで
測定した血漿値によって証明される。
加水分解して良好に吸収される。このことは生成した
（Ｒ）α−メチルヒスタミンのラジオイムノアッセイで
測定した血漿値によって証明される。
３） 化合物Ｉは齧歯目ではインビボで良好に加水分解
される。すなわち、化合物Ｉを投与すると、血漿の
（Ｒ）α−メチルヒスタミン値は、同じモル量の遊離ア
ミンを投与した場合より高くなり、その値がより長時間
維持される。従って、内因性ヒスタミン合成がより顕著
に減少する（特に脳内）。
される。すなわち、化合物Ｉを投与すると、血漿の
（Ｒ）α−メチルヒスタミン値は、同じモル量の遊離ア
ミンを投与した場合より高くなり、その値がより長時間
維持される。従って、内因性ヒスタミン合成がより顕著
に減少する（特に脳内）。
４） チンパンジーと健康なヒトの志願者に化合物Ｉを
投与した場合、血漿の（Ｒ）α−メチルヒスタミン値は
同じ量の遊離アミンを投与した場合の20〜100倍にな
り、しかも、化合物Ｉ（その血漿値は常に遊離アミンの
投与の場合の５〜10倍である）は徐々に加水分解される
ので、H3受容体の活性化に対応する値がより長時間維持
される。
投与した場合、血漿の（Ｒ）α−メチルヒスタミン値は
同じ量の遊離アミンを投与した場合の20〜100倍にな
り、しかも、化合物Ｉ（その血漿値は常に遊離アミンの
投与の場合の５〜10倍である）は徐々に加水分解される
ので、H3受容体の活性化に対応する値がより長時間維持
される。
ヒトの場合の経口投与による有効量は約１〜20mgで、
これは遊離アミンの場合の有効量100〜300mgよりはるか
に少ない。従って、毒性および副作用が減少し、単位投
与量の製造コストが低下する。さらに、化合物Ｉは遊離
アミンよりもリポフィリックである（親油性が高い）の
で、消化壁または脳血管壁等の膜壁を容易に通過するこ
とができ、遊離アミンの場合には一般にほとんど接近す
ることができないH3受容体に接近することができる。
これは遊離アミンの場合の有効量100〜300mgよりはるか
に少ない。従って、毒性および副作用が減少し、単位投
与量の製造コストが低下する。さらに、化合物Ｉは遊離
アミンよりもリポフィリックである（親油性が高い）の
で、消化壁または脳血管壁等の膜壁を容易に通過するこ
とができ、遊離アミンの場合には一般にほとんど接近す
ることができないH3受容体に接近することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アラング，ジャン―ミッシェル フランス国 91190 ジフ シュール イヴェット アヴェニュ ドゥ ジェネ ラル ルクレク 160 レジダンス ド ゥ シャトー ドュ クールセル バテ ィマン 11 (72)発明者 シュナック，ヴォルター ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 38 スパニッシュ アレー 95 (72)発明者 リップ，ラルフ ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 30 イェナーエル シュトラーセ ８ (72)発明者 スタルク，ホルガー ドイツ連邦共和国 1000 ベルリン 30 クルムバッヒェル シュトラーセ 12 (72)発明者 ルコント，ジャンヌ―マリー フランス国 75003 パリ リュ ドゥ フラン―ブルジュワ 30 (72)発明者 シュワルツ，ジャン―シャルル フランス国 75014 パリ ヴィラ ス ーラ ９ (56)参考文献 特開 昭60−36462（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−43260（ＪＰ，Ａ) Ｐｏｌｙｈｅｄｒｏｎ，９（10）, 1293−６（1990) Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（Ｃ）, 1968，406−10（1968) Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，47（13）, 2663−６（1982) Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，26（７）, 1031−８（1987) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】下記一般式で表されるヒスタミン受容体H3
に強い親和性を有するヒスタミンから誘導される化合物
または薬学上許容されるその塩： （ここで、 R5、R6、R7、R8は各々が水素原子またはメチル基を表し （R5とR6は一緒になってメチレン基を形成してもよい。
ただし、R5、R6、R7およびR8が同時に水素を表すことは
ない）、 R2はアリール基またはヘテロ環を表し（これらのアリー
ル基またはヘテロ環は必要に応じてR3に結合していても
よく、また、R4でモノ置換または多置換されていてもよ
い）、 R3はＨか、R2またはR4と同じ意味を有し、 R4はＨ、OR3、COOR3、ハロゲン、CF3または置換されて
いてもよいアルキル基を表す） - 【請求項２】R2がR4基がモノ置換または多置換されてい
てもよいフェニル基またはイミダゾリル基である請求項
１に記載の化合物または薬学上許容されるその塩。 - 【請求項３】R2がR4基が置換されていてもよいフェニル
基であり、R4基がヒドロキシ、メトキシ、ハロゲンまた
はCOO−CH3を表し、R3がフェニル基を表す請求項１に記
載の化合物または薬学上許容されるその塩。 - 【請求項４】R2がR4基が置換されていてもよいフェニル
基であり、R4基がヒドロキシ、メチル、ハロゲンまたは
ジメチルアミノ基を表し、R3が水素またはメチル基を表
す請求項１に記載の化合物または薬学上許容されるその
塩。 - 【請求項５】R2がイミダゾリル基を表し、R3とR4基が水
素を表す請求項１に記載の化合物または薬学上許容され
るその塩。 - 【請求項６】R5がCH3を表し、R5、R7およびR8基がＨを
表す請求項１に記載の化合物または薬学上許容されるそ
の塩。 - 【請求項７】R5およびR7がCH3を表し、R6およびR8基が
Ｈを表す請求項１に記載の化合物または薬学上許容され
るその塩。 - 【請求項８】R5およびR8がCH3を表し、R6およびR7基が
Ｈを表す請求項１に記載の化合物または薬学上許容され
るその塩。 - 【請求項９】請求項１に記載の化合物と、薬理上許容さ
れるビヒークルまたは賦形剤とを含む、鎮静、睡眠調
節、抗けいれん、抗めまい、抗うつ、抗アレルギー、抗
喘息、止痒、抗炎症、抗分泌または抗潰瘍作用を有す
る、H3受容体によって調節される中間物の合成および放
出を阻害する医薬組成物。 - 【請求項１０】下記一般式： （ここで、 R5、R6、R7、R8は各々が水素原子またはメチル基を表し （R5とR6は一緒になってメチレン基を形成してもよい。
ただし、R5、R6、R7およびR8が同時に水素を表すことは
ない）、 R2はアリール基またはヘテロ環を表し（これらのアリー
ル基またはヘテロ環は必要に応じてR3に結合されていて
もよく、また、R4でモノ置換または多置換されていても
よい）、 R3はＨか、R2またはR4と同じ意味を有し、 R4はＨ、OR3、COOR3、ハロゲン、CF3または置換されれ
いてもよいアルキル基を表す） で表される化合物または薬学上許容されるその塩と、薬
理上許容されるビヒークルまたは賦形剤とで構成され
る、鎮静、睡眠調節、抗けいれん、抗めまい、抗うつ、
抗アレルギー、抗喘息、止痒、抗炎症、抗分泌または抗
潰瘍作用を有する、H3受容体によって調節される中間物
の合成および放出を阻害する医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| FR9005776A FR2661909B1 (fr) | 1990-05-09 | 1990-05-09 | Nouveaux composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation. |
| PCT/FR1991/000384 WO1991017146A1 (fr) | 1990-05-09 | 1991-05-10 | Nouveaux composes agonistes du recepteur h3 de l'histamine a usage therapeutique, compositions pharmaceutiques agissant comme agonistes dudit recepteur et procede de preparation |
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| US5639775A (en) * | 1992-04-01 | 1997-06-17 | The University Of Toledo | 4-[4'-piperodinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as H3 -receptor antagonists and therapeutic uses thereof |
| EP0633882A1 (en) * | 1992-04-01 | 1995-01-18 | The University Of Toledo | 4- 4'-piperidinyl or 3'-pirrolidinyl] substituted imidazoles as h3-receptor antagonists and therapeutic uses thereof |
| US6407132B1 (en) | 1997-07-25 | 2002-06-18 | James Black Foundation Limited | Substituted imidazole derivatives and their use as histamine H3 receptor ligands |
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| Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（１３），２６６３−６（１９８２） |
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