JP4168086B1 - イミダゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【課題】高いα1L−アドレナリン受容体選択性と優れた代謝安定性を有する尿失禁治療剤を提供すること。
【解決手段】2−[(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)メチル]イミダゾリン又はその薬理学上許容される塩を腹圧性尿失禁等の膀胱疾患の治療剤として用いる。また前記化合物をα1L−アドレナリン受容体作動薬として用いる。また上記化合物をα1B−アドレナリン受容体に比べ、α1L−アドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤として用いる。
【選択図】なし
【解決手段】2−[(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)メチル]イミダゾリン又はその薬理学上許容される塩を腹圧性尿失禁等の膀胱疾患の治療剤として用いる。また前記化合物をα1L−アドレナリン受容体作動薬として用いる。また上記化合物をα1B−アドレナリン受容体に比べ、α1L−アドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤として用いる。
【選択図】なし
Description
本発明はイミダゾリン誘導体に関する。
尿失禁は、不随意に尿が漏れる状態であると定義されており、直接生命に関わることはないものの、生活の質(QOL)を著しく阻害し、***症や褥瘡の発生を増大する。また、高齢者における尿失禁の頻度は高く、高齢者自身の自尊心を傷つけて生活意欲を失わせるなど心理的影響も大きい。尿失禁を患っている高齢者自身にとっては当然のこと、介護者にとっても大きな問題となっており、尿失禁への対策の必要性は増大している。
尿失禁の治療法としては、下部尿路リハビリテーション、薬物治療、外科的治療がある。薬物治療に用いられる薬剤は尿失禁のタイプにより異なるが、腹圧性尿失禁においては、エフェドリン、クレンブテロール、イミプラミン等が使用されている。しかしながらこれらの薬物の効果には限界があるとともに、それぞれに有害な副作用があることが知られている。特にα−アドレナリン受容体作動薬であるエフェドリンについては、同時に血管を収縮させ、血圧を上昇させることが治療上の障害となっている。そのため、副作用のない新たな尿失禁治療薬の登場が望まれているが、今日までいずれも成功していない。
最近、α1−アドレナリン受容体は4種類のサブタイプに分類され、α1L−サブタイプが尿道の収縮に、α1B−サブタイプが血管の収縮に関与していることが明らかとなった(非特許文献1)。したがって、α1L−アドレナリン受容体に選択的に作用する薬物は血圧上昇などの副作用を惹き起こすことなく、腹圧性尿失禁を治療することが期待される。
一方、発明者らは、次式(A)、
尿失禁の治療法としては、下部尿路リハビリテーション、薬物治療、外科的治療がある。薬物治療に用いられる薬剤は尿失禁のタイプにより異なるが、腹圧性尿失禁においては、エフェドリン、クレンブテロール、イミプラミン等が使用されている。しかしながらこれらの薬物の効果には限界があるとともに、それぞれに有害な副作用があることが知られている。特にα−アドレナリン受容体作動薬であるエフェドリンについては、同時に血管を収縮させ、血圧を上昇させることが治療上の障害となっている。そのため、副作用のない新たな尿失禁治療薬の登場が望まれているが、今日までいずれも成功していない。
最近、α1−アドレナリン受容体は4種類のサブタイプに分類され、α1L−サブタイプが尿道の収縮に、α1B−サブタイプが血管の収縮に関与していることが明らかとなった(非特許文献1)。したがって、α1L−アドレナリン受容体に選択的に作用する薬物は血圧上昇などの副作用を惹き起こすことなく、腹圧性尿失禁を治療することが期待される。
一方、発明者らは、次式(A)、
で表されるイミダゾリジン誘導体等がα1L−受容体の作動薬であり、尿失禁治療薬として有用であることを見出し、特許出願している。(特許文献1〜4)
本発明者らは、さらに研究を進めた結果、後記式(I)で表されるフェニルメチルイミダゾリン誘導体(以下、本発明化合物という。)が優れた代謝安定性を有し、高いα1L−選択性を有することを見出し、本発明を完成した。
なお、本発明化合物は、前記特許文献1の一般式Iに広義には含まれるが、この特許には具体的に本発明化合物は記載されていない。
ところで、特許文献1の一般式I又はI’には、塩酸トラゾリン(2−ベンジル−2−イミダゾリン塩酸塩)やクロニジン塩酸塩(2−(2,6−ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン モノ塩酸塩)が広義には含まれている。
塩酸トラゾリンはα−受容体拮抗剤として知られ、そしてクロニジン塩酸塩はα2−受容体作動性の高血圧症治療剤として市販されているが、クロニジンが作用するα2−受容体は本発明化合物の標的受容体であるα1L−受容体とは全く別のサブタイプである(上述のとおり、α1L−受容体はα1−受容体の一つである)。また、何れの化合物も尿失禁治療剤として使用されていない。即ち、特許文献1の一般式I又はI’に含まれる個々の化合物がアドレナリン受容体のどのサブタイプに作用するのか、また、尿失禁治療剤として使用できるか否かは、更なる研究が必要と考えられる。
同じく本発明化合物が広義には含まれるフェニルメチルイミダゾリン誘導体に関する特許として、特許文献5,6があるが、これらにも本発明化合物に関する具体的な記載はなく、その用途は殺虫剤等である。
一方、特許文献7,8には、尿失禁治療剤の用途を有するフェニルメチルイミダゾリン誘導体が記載されているが、フェニル基の置換基としてスルホンアミド基を有する点で本発明化合物とは明確に相違する。
本発明者らは、さらに研究を進めた結果、後記式(I)で表されるフェニルメチルイミダゾリン誘導体(以下、本発明化合物という。)が優れた代謝安定性を有し、高いα1L−選択性を有することを見出し、本発明を完成した。
なお、本発明化合物は、前記特許文献1の一般式Iに広義には含まれるが、この特許には具体的に本発明化合物は記載されていない。
ところで、特許文献1の一般式I又はI’には、塩酸トラゾリン(2−ベンジル−2−イミダゾリン塩酸塩)やクロニジン塩酸塩(2−(2,6−ジクロロフェニルイミノ)イミダゾリジン モノ塩酸塩)が広義には含まれている。
塩酸トラゾリンはα−受容体拮抗剤として知られ、そしてクロニジン塩酸塩はα2−受容体作動性の高血圧症治療剤として市販されているが、クロニジンが作用するα2−受容体は本発明化合物の標的受容体であるα1L−受容体とは全く別のサブタイプである(上述のとおり、α1L−受容体はα1−受容体の一つである)。また、何れの化合物も尿失禁治療剤として使用されていない。即ち、特許文献1の一般式I又はI’に含まれる個々の化合物がアドレナリン受容体のどのサブタイプに作用するのか、また、尿失禁治療剤として使用できるか否かは、更なる研究が必要と考えられる。
同じく本発明化合物が広義には含まれるフェニルメチルイミダゾリン誘導体に関する特許として、特許文献5,6があるが、これらにも本発明化合物に関する具体的な記載はなく、その用途は殺虫剤等である。
一方、特許文献7,8には、尿失禁治療剤の用途を有するフェニルメチルイミダゾリン誘導体が記載されているが、フェニル基の置換基としてスルホンアミド基を有する点で本発明化合物とは明確に相違する。
本発明の目的は尿失禁治療剤として有用なイミダゾリン誘導体を提供することにある。
即ち、本発明は次式(I)、
で表される2−[(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)メチル]イミダゾリン又はその薬理学上許容される塩に関する。
また、本発明は上記式(I)の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する膀胱疾患の治療剤に関する。
また本発明は上記式(I)の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するα1L−アドレナリン受容体作動薬に関する。
さらにまた本発明は上記式(I)の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するα1B−アドレナリン受容体に比べ、α1L−アドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤に関する。
また、本発明は上記式(I)の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する膀胱疾患の治療剤に関する。
また本発明は上記式(I)の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するα1L−アドレナリン受容体作動薬に関する。
さらにまた本発明は上記式(I)の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するα1B−アドレナリン受容体に比べ、α1L−アドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤に関する。
次に本発明を詳細に説明する。
本発明化合物の薬理学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸等の酸付加塩が挙げられる。
本発明化合物は例えば次の合成スキームに記載した方法等で製造することができる。
本発明化合物の薬理学的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、メタンスルホン酸等の酸付加塩が挙げられる。
本発明化合物は例えば次の合成スキームに記載した方法等で製造することができる。
(式中、Etはエチル基を表し、Halは塩素原子等のハロゲン原子を表す。)
即ち、式(a)で表されるニトリル体に、ハロゲン化水素の存在下、エタノールを作用させ、式(b)で表されるイミノエステル・ハロゲン化水素塩を得た後、エチレンジアミンを作用することで本発明化合物を得ることができる。
次に薬理実験について記載する。
α1−アドレナリン受容体は機能的に4種類に分類される。このうちα1B−受容体はイヌ頚動脈の収縮に、そしてα1L−受容体はイヌ大腿動脈の収縮に関与している。
α1−アドレナリン受容体は機能的に4種類に分類される。このうちα1B−受容体はイヌ頚動脈の収縮に、そしてα1L−受容体はイヌ大腿動脈の収縮に関与している。
後記実施例2では、上記の2つの動脈を用いて、2−[(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)メチル]イミダゾリン塩酸塩(本発明化合物の塩酸塩)及び2−(6−ブロモ−3−ジメチルアミノ−2−メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン塩酸塩(WO96/32939の実施例2記載の化合物の塩酸塩;比較化合物A)及び2−[(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)イミノ]イミダゾリジン塩酸塩(WO2002/064570の実施例27記載の化合物の塩酸塩;比較化合物B)のα1L−選択性を評価した。
表1に示されるように、本発明化合物(塩酸塩)はα1B−受容体よりもα1L−受容体に1470倍という高い選択性を示し、その選択性は比較化合物Aより約7倍、比較化合物Bより約50倍高かった。
また、後記実施例3では、ラット大脳皮質組織片における3H−silodosinおよび3H−prazosin結合試験を行い、本発明化合物(塩酸塩)と比較化合物Bのα1−アドレナリン受容体に対する親和性を測定したところ、表2から明らかなように、本発明化合物(塩酸塩)のα1L−サブタイプに対する親和性は、α1B−サブタイプよりも約30倍高かった。これに対し、比較化合物Bは、α1Lとα1Bの両サブタイプに対し同じ親和性を示した。即ち、本発明化合物(塩酸塩)は比較化合物Bよりもα1Lに対して選択性の高い化合物であることが明らかとなった。
一方、本発明化合物(塩酸塩)は、後記実施例4記載のように比較化合物Aに比べ、ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性が優れていることが確認できた。(表3)
一方、本発明化合物(塩酸塩)は、後記実施例4記載のように比較化合物Aに比べ、ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性が優れていることが確認できた。(表3)
従って、本発明化合物は高いα1L−選択性を有し、優れた代謝安定性を有することから膀胱疾患、好ましくは尿失禁、さらに好ましくは腹圧性尿失禁の治療剤の有効成分として有用である。
また本発明化合物は、α1L−アドレナリン受容体作動薬として有用である。
さらにまた本発明化合物は、α1B−アドレナリン受容体に比べ、α1L−アドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤の有効成分として有用である。
また本発明化合物は、α1L−アドレナリン受容体作動薬として有用である。
さらにまた本発明化合物は、α1B−アドレナリン受容体に比べ、α1L−アドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤の有効成分として有用である。
本発明化合物は、ヒトに対して一般的な経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法によって投与することができる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。
製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、D−マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム(CMC−Ca)などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ゼラチン、ポリビニルピロリドン(PVP)などが挙げられる。
投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を1日約0.01mg〜100mg,経口投与で1日0.05mg〜500mgであるが、年齢、症状等により増減することができる。
次に、実施例を挙げ、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例1
(1)5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルベンズアルデヒド
パラホルムアルデヒド(456mg)、塩化ヒドロキシルアンモニウム(1056mg)及び水(6.8mL)の懸濁液を透明になるまで70℃で加熱した。酢酸ナトリウム(1247mg)を加え、15分間加熱還流した。室温まで冷却後、亜硫酸ナトリウム(40mg)、硫酸銅(II)五水和物(260mg)及び酢酸ナトリウム(387mg)の水溶液(0.7mL)を加え、ホルムアルドキシムの10%溶液を得た。
5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルアニリン(1.84g)と水(16mL)を混合し、氷冷攪拌下に濃塩酸(2.3mL)を滴下し、さらに氷冷下で1時間攪拌した。得られた懸濁液に亜硝酸ナトリウム(0.76g)の水溶液(2mL)を氷冷攪拌下に5分間を要して滴下後、氷冷下15分間攪拌した。これに酢酸ナトリウム(525mg)の水溶液(1.4mL)を加えた。この溶液を先に調製したアルドキシムの溶液に激しく攪拌しながら氷冷下に10分間を要して滴下した。室温で1時間攪拌後、反応混合物に濃塩酸(9.2mL)を加え、2時間加熱還流した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:20)で精製し、表題化合物(458mg)を褐色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3) δ:1.24(6H,d,J=6.87Hz)、2.61(3H,s)、3.27(1H,m)、7.44(1H,d,J=2.30Hz)、7.63(1H,d,J=2.30Hz)、10.3(1H,s)
(1)5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルベンズアルデヒド
パラホルムアルデヒド(456mg)、塩化ヒドロキシルアンモニウム(1056mg)及び水(6.8mL)の懸濁液を透明になるまで70℃で加熱した。酢酸ナトリウム(1247mg)を加え、15分間加熱還流した。室温まで冷却後、亜硫酸ナトリウム(40mg)、硫酸銅(II)五水和物(260mg)及び酢酸ナトリウム(387mg)の水溶液(0.7mL)を加え、ホルムアルドキシムの10%溶液を得た。
5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルアニリン(1.84g)と水(16mL)を混合し、氷冷攪拌下に濃塩酸(2.3mL)を滴下し、さらに氷冷下で1時間攪拌した。得られた懸濁液に亜硝酸ナトリウム(0.76g)の水溶液(2mL)を氷冷攪拌下に5分間を要して滴下後、氷冷下15分間攪拌した。これに酢酸ナトリウム(525mg)の水溶液(1.4mL)を加えた。この溶液を先に調製したアルドキシムの溶液に激しく攪拌しながら氷冷下に10分間を要して滴下した。室温で1時間攪拌後、反応混合物に濃塩酸(9.2mL)を加え、2時間加熱還流した。得られた反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:20)で精製し、表題化合物(458mg)を褐色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3) δ:1.24(6H,d,J=6.87Hz)、2.61(3H,s)、3.27(1H,m)、7.44(1H,d,J=2.30Hz)、7.63(1H,d,J=2.30Hz)、10.3(1H,s)
(2)(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)メタノール
5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルベンズアルデヒド(333mg)のTHF(5mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(51mg)を室温で加え、メタノール(1mL)を添加した。60℃で1時間攪拌後、反応溶液を1M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6)で精製し、表題化合物(0.263g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3) δ:1.21(6H,d,J=6.86Hz)、2.26(3H,s)、3.19(1H,m)、4.68(2H,d,J=5.90Hz)、7.18(1H,d,J=2.30Hz)、7.22(1H,d,J=2.30Hz)
5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルベンズアルデヒド(333mg)のTHF(5mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(51mg)を室温で加え、メタノール(1mL)を添加した。60℃で1時間攪拌後、反応溶液を1M塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6)で精製し、表題化合物(0.263g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3) δ:1.21(6H,d,J=6.86Hz)、2.26(3H,s)、3.19(1H,m)、4.68(2H,d,J=5.90Hz)、7.18(1H,d,J=2.30Hz)、7.22(1H,d,J=2.30Hz)
(3)5−クロロ−1−(クロロメチル)−3−イソプロピル−2−メチルベンゼン
窒素雰囲気下、(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)メタノール(0.261g)のベンゼン溶液(5mL)に塩化チオニル(0.2mL)を室温で加え、室温で2時間次いで60℃で1時間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮することにより、表題化合物(0.276g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3) δ:1.21(6H,d,J=6.87Hz)、2.34(3H,s)、3.19(1H,m)、4.57(2H,s)、7.16(1H,d,J=2.30Hz)、7.21(1H,d,J=2.30Hz)
窒素雰囲気下、(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)メタノール(0.261g)のベンゼン溶液(5mL)に塩化チオニル(0.2mL)を室温で加え、室温で2時間次いで60℃で1時間攪拌した。この反応溶液を減圧濃縮することにより、表題化合物(0.276g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3) δ:1.21(6H,d,J=6.87Hz)、2.34(3H,s)、3.19(1H,m)、4.57(2H,s)、7.16(1H,d,J=2.30Hz)、7.21(1H,d,J=2.30Hz)
(4)(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)アセトニトリル
5−クロロ−1−(クロロメチル)−3−イソプロピル−2−メチルベンゼン(0.276g)のエタノール(4mL)および水(1mL)混合溶液にシアン化ナトリウム(67mg)を加え、4時間還流した。溶媒を除去後、得られた残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6)で精製し、表題化合物(0.208g)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3) δ:1.22(6H,d,J=6.83Hz)、2.26(3H,s)、3.18(1H,m)、3.65(2H,s)、7.20(1H,d,J=1.95Hz)、7.22(1H,d,J=1.95Hz)
FAB−MS:208(M+1)
5−クロロ−1−(クロロメチル)−3−イソプロピル−2−メチルベンゼン(0.276g)のエタノール(4mL)および水(1mL)混合溶液にシアン化ナトリウム(67mg)を加え、4時間還流した。溶媒を除去後、得られた残渣を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:6)で精製し、表題化合物(0.208g)を淡黄色油状物として得た。
1H−NMR(CDCl3) δ:1.22(6H,d,J=6.83Hz)、2.26(3H,s)、3.18(1H,m)、3.65(2H,s)、7.20(1H,d,J=1.95Hz)、7.22(1H,d,J=1.95Hz)
FAB−MS:208(M+1)
(5)2−[(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)メチル]イミダゾリン
(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)アセトニトリル(0.2g)のジエチルエーテル(7mL)溶液にエタノール(0.055mL)を加えた。この反応溶液を塩化水素ガスで10分間バブリングさせ、冷蔵庫にて1昼夜静置後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール(4.5mL)に溶解させ、氷冷下にて、エチレンジアミン(64mg)のエタノール溶液(1.5mL)を滴下した。室温にて一昼夜攪拌後、この反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:1)で精製し、表題化合物(0.122g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δ:1.17(6H,d,J=6.87Hz)、2.17(3H,s)、3.17(1H,m)、3.79−3.86(4H,m)、3.93(2H,s)、7.24(1H,s)、7.26(1H,s)、9.93(1H,br)
FAB−MS:251(M+1)
(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)アセトニトリル(0.2g)のジエチルエーテル(7mL)溶液にエタノール(0.055mL)を加えた。この反応溶液を塩化水素ガスで10分間バブリングさせ、冷蔵庫にて1昼夜静置後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール(4.5mL)に溶解させ、氷冷下にて、エチレンジアミン(64mg)のエタノール溶液(1.5mL)を滴下した。室温にて一昼夜攪拌後、この反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=20:1)で精製し、表題化合物(0.122g)を黄色油状物として得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δ:1.17(6H,d,J=6.87Hz)、2.17(3H,s)、3.17(1H,m)、3.79−3.86(4H,m)、3.93(2H,s)、7.24(1H,s)、7.26(1H,s)、9.93(1H,br)
FAB−MS:251(M+1)
(6)2−[(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)メチル]イミダゾリン塩酸塩
2−[(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)メチル]イミダゾリン (0.122g)の酢酸エチル溶液(3mL)に0.5M HCl/酢酸エチル溶液(1mL)を室温で加え、氷冷下に1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(0.116g)を肌色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δ:1.17(6H,d,J=6.87Hz)、2.16(3H,s)、3.17(1H,m)、3.81−3.84(4H,m)、3.93(2H,s)、7.24(1H,d,J=2.20Hz)、7.27(1H,d,J=2.20Hz)、9.88(1H,br)
FAB−MS::251(M+1)
2−[(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)メチル]イミダゾリン (0.122g)の酢酸エチル溶液(3mL)に0.5M HCl/酢酸エチル溶液(1mL)を室温で加え、氷冷下に1時間攪拌した。析出した固体を濾取し、表題化合物(0.116g)を肌色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6) δ:1.17(6H,d,J=6.87Hz)、2.16(3H,s)、3.17(1H,m)、3.81−3.84(4H,m)、3.93(2H,s)、7.24(1H,d,J=2.20Hz)、7.27(1H,d,J=2.20Hz)、9.88(1H,br)
FAB−MS::251(M+1)
実施例2
摘出血管におけるα1−アドレナリン受容体サブタイプに対する選択性
(実験方法)
イヌ大腿動脈および頚動脈は雄性ビーグル犬より、ペントバルビタール麻酔下に摘出した。イヌ大腿動脈および頚動脈はラセン状標本とし、内皮を除去するために血管の内側をろ紙で軽くこすった。標本は95%O2、5%CO2の混合ガスを通気し、37℃に保たれた修正Krebs−Henseleit液で満たされた10mlのOrgan bath中に懸垂された。標本の張力変化は電気的に変換され、ペン書きオシログラフで記録された。
摘出血管におけるα1−アドレナリン受容体サブタイプに対する選択性
(実験方法)
イヌ大腿動脈および頚動脈は雄性ビーグル犬より、ペントバルビタール麻酔下に摘出した。イヌ大腿動脈および頚動脈はラセン状標本とし、内皮を除去するために血管の内側をろ紙で軽くこすった。標本は95%O2、5%CO2の混合ガスを通気し、37℃に保たれた修正Krebs−Henseleit液で満たされた10mlのOrgan bath中に懸垂された。標本の張力変化は電気的に変換され、ペン書きオシログラフで記録された。
(実験結果)
(1)α1B−アドレナリン受容体に対する作用
イヌ頚動脈において、いずれの被験化合物も非選択的なα1−受容体作動薬であるフェニレフリンよりも弱い収縮しか示さなかった。また、全ての標本が50%以上の収縮を示すことはなかったため(10−4Mのフェニレフリンによる収縮を100%とした)、EC50値は算出できなかった。比較化合物Aでは最大収縮が標本によっては14%しかなかったため、EC10値を算出し、効力を評価した。
(2)α1L−アドレナリン受容体に対する作用
イヌ大腿動脈において、いずれの被験化合物もフェニレフリンよりも強い収縮を示した。EC10値(10−4Mのフェニレフリンによる収縮を100%とした)で比較すると、本発明化合物(塩酸塩)が最も強かった。(表1)。
(3)α1L−アドレナリン受容体に対する選択性
α1L−アドレナリン受容体に対する効力をα1B−受容体サブタイプに対する作用と比較した。
上記で算出したEC10値に基づいて選択性を比較した。
表1に示されるように、本発明化合物(塩酸塩)は、α1B−受容体よりもα1L−受容体に1470倍という高い選択性を示し、その選択性は比較化合物Aより約7倍、比較化合物Bよりも約50倍高かった。
(1)α1B−アドレナリン受容体に対する作用
イヌ頚動脈において、いずれの被験化合物も非選択的なα1−受容体作動薬であるフェニレフリンよりも弱い収縮しか示さなかった。また、全ての標本が50%以上の収縮を示すことはなかったため(10−4Mのフェニレフリンによる収縮を100%とした)、EC50値は算出できなかった。比較化合物Aでは最大収縮が標本によっては14%しかなかったため、EC10値を算出し、効力を評価した。
(2)α1L−アドレナリン受容体に対する作用
イヌ大腿動脈において、いずれの被験化合物もフェニレフリンよりも強い収縮を示した。EC10値(10−4Mのフェニレフリンによる収縮を100%とした)で比較すると、本発明化合物(塩酸塩)が最も強かった。(表1)。
(3)α1L−アドレナリン受容体に対する選択性
α1L−アドレナリン受容体に対する効力をα1B−受容体サブタイプに対する作用と比較した。
上記で算出したEC10値に基づいて選択性を比較した。
表1に示されるように、本発明化合物(塩酸塩)は、α1B−受容体よりもα1L−受容体に1470倍という高い選択性を示し、その選択性は比較化合物Aより約7倍、比較化合物Bよりも約50倍高かった。
比較化合物A :次式(A)、
で表される2−(6−ブロモ−3−ジメチルアミノ−2−メチルフェニルイミノ)イミダゾリジン(WO96/32939の実施例2記載の化合物)の塩酸塩
比較化合物B:次式(B),
で表される2−[(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)イミノ]イミダゾリジン((WO2002/064570の実施例27記載の化合物)の塩酸塩
本発明化合物:次式(I)、
で表される2−[(5−クロロ−3−イソプロピル−2−メチルフェニル)メチル]イミダゾリン
実施例3
α1−アドレナリン受容体サブタイプ選択性の検討
(実験方法)
Morishimaら(Morishima S,Suzuki F,Yoshiki H,Anisuzzaman AS Md,Sathi ZS,Tanaka T,Muramatsu I, Br.J.Pharmacol. ,153,1485−1494(2008))の方法(ラット大脳皮質組織切片で、α1L−アドレナリン受容体を、α1A、α1B−アドレナリン受容体と区別して検出)を用い、本発明化合物(塩酸塩)と比較化合物Bのα1−サブタイプ選択性を調べた。
即ち、摘出したラット大脳皮質を実体顕微鏡下で約2.5mm×2.5mm×3mmの組織片に細かく切断し、組織片結合実験に使用した。組織片はmodified Krebs−Henseleit液中、4℃で16時間インキュベートした。α1L−サブタイプの検出(α1A−サブタイプも同時に検出される)には、500pM 3H−silodosinを用い、被験化合物のさまざまな濃度の3H−silodosin結合に対する拮抗から親和性を調べた。また、α1B−サブタイプに対する親和性は、300pM 3H−prazosin結合(α1A−サブタイプも同時に検出される)に対する拮抗から検討した。
なお、ここで用いた3H−silodosinはα1Lとα1A−サブタイプに特異的に結合するラジオリガンドであり、3H−prazosinはα1Aとα1B−サブタイプに特異的なラジオリガンドである。
α1−アドレナリン受容体サブタイプ選択性の検討
(実験方法)
Morishimaら(Morishima S,Suzuki F,Yoshiki H,Anisuzzaman AS Md,Sathi ZS,Tanaka T,Muramatsu I, Br.J.Pharmacol. ,153,1485−1494(2008))の方法(ラット大脳皮質組織切片で、α1L−アドレナリン受容体を、α1A、α1B−アドレナリン受容体と区別して検出)を用い、本発明化合物(塩酸塩)と比較化合物Bのα1−サブタイプ選択性を調べた。
即ち、摘出したラット大脳皮質を実体顕微鏡下で約2.5mm×2.5mm×3mmの組織片に細かく切断し、組織片結合実験に使用した。組織片はmodified Krebs−Henseleit液中、4℃で16時間インキュベートした。α1L−サブタイプの検出(α1A−サブタイプも同時に検出される)には、500pM 3H−silodosinを用い、被験化合物のさまざまな濃度の3H−silodosin結合に対する拮抗から親和性を調べた。また、α1B−サブタイプに対する親和性は、300pM 3H−prazosin結合(α1A−サブタイプも同時に検出される)に対する拮抗から検討した。
なお、ここで用いた3H−silodosinはα1Lとα1A−サブタイプに特異的に結合するラジオリガンドであり、3H−prazosinはα1Aとα1B−サブタイプに特異的なラジオリガンドである。
(結果)
本発明化合物(塩酸塩)と比較化合物Bはいずれも、3H−silodosinおよび3H−prazosinの大脳皮質切片に対する結合を濃度依存的に拮抗した。
本発明化合物(塩酸塩)と比較化合物Bは、3H−silodosin結合を1相性に抑制した。したがって、α1Lとα1A−サブタイプに対し、同じ親和性を示すことが示唆された。比較化合物Bは3H−prazosinの結合に対しても1相性に拮抗し、α1Aとα1B−サブタイプに同じ親和性を持つと考えられた。すなわち、比較化合物Bはα1Aとα1B−サブタイプを区別しないと考えられた。これに対し、本発明化合物(塩酸塩)は3H−prazosin結合を幅広い濃度で拮抗し、コンピューター解析の結果、2つの結合部位に分けられることが示唆された。すなわち、本発明化合物(塩酸塩)は3H−prazosinが結合するα1Aとα1B−サブタイプに対し、異なった親和性を示すことが明らかになった。これらの結果を表2に示す。
表2から分かるように、本発明化合物(塩酸塩)のα1L−サブタイプに対する親和性は、α1B−サブタイプよりも約30倍高かった。
これに対し、比較化合物Bは、α1Lとα1Bの両サブタイプに同じ親和性を示した。
以上より、本発明化合物(塩酸塩)は比較化合物Bよりもα1L−サブタイプに対して選択性の高い化合物であることが明らかとなった。
本発明化合物(塩酸塩)と比較化合物Bはいずれも、3H−silodosinおよび3H−prazosinの大脳皮質切片に対する結合を濃度依存的に拮抗した。
本発明化合物(塩酸塩)と比較化合物Bは、3H−silodosin結合を1相性に抑制した。したがって、α1Lとα1A−サブタイプに対し、同じ親和性を示すことが示唆された。比較化合物Bは3H−prazosinの結合に対しても1相性に拮抗し、α1Aとα1B−サブタイプに同じ親和性を持つと考えられた。すなわち、比較化合物Bはα1Aとα1B−サブタイプを区別しないと考えられた。これに対し、本発明化合物(塩酸塩)は3H−prazosin結合を幅広い濃度で拮抗し、コンピューター解析の結果、2つの結合部位に分けられることが示唆された。すなわち、本発明化合物(塩酸塩)は3H−prazosinが結合するα1Aとα1B−サブタイプに対し、異なった親和性を示すことが明らかになった。これらの結果を表2に示す。
表2から分かるように、本発明化合物(塩酸塩)のα1L−サブタイプに対する親和性は、α1B−サブタイプよりも約30倍高かった。
これに対し、比較化合物Bは、α1Lとα1Bの両サブタイプに同じ親和性を示した。
以上より、本発明化合物(塩酸塩)は比較化合物Bよりもα1L−サブタイプに対して選択性の高い化合物であることが明らかとなった。
(本発明化合物及び比較化合物Bは実施例2と同じ。)
実施例4
ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性
(試験方法)
被験化合物をNADPH存在下ヒト肝ミクロソームとともに37℃でインキュベーションし、所定時間に反応液中の未変化体濃度を測定した。得られた測定値に基づいて、インキュベーション時間0分を100%とした未変化体残存率を算出し、代謝の程度を調べた。
ヒト肝ミクロソームにおける代謝安定性
(試験方法)
被験化合物をNADPH存在下ヒト肝ミクロソームとともに37℃でインキュベーションし、所定時間に反応液中の未変化体濃度を測定した。得られた測定値に基づいて、インキュベーション時間0分を100%とした未変化体残存率を算出し、代謝の程度を調べた。
(結果)
表3に被験化合物の30分、60分、120分後の残存率(%)を示す。
表3に示すように、ヒト肝ミクロソームによる代謝に対して、本発明化合物(塩酸塩)は、比較化合物Aに比較して安定であることが確認された。
表3に被験化合物の30分、60分、120分後の残存率(%)を示す。
表3に示すように、ヒト肝ミクロソームによる代謝に対して、本発明化合物(塩酸塩)は、比較化合物Aに比較して安定であることが確認された。
(本発明化合物及び比較化合物Aは実施例2と同じ。)
Claims (6)
- 請求項1の式(I)記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する膀胱疾患の治療剤。
- 膀胱疾患が尿失禁である請求項2記載の治療剤。
- 尿失禁が腹圧性尿失禁である請求項3記載の治療剤。
- 請求項1の式(I)記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するα1L−アドレナリン受容体作動薬。
- 請求項1の式(I)記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分として含有するα1B−アドレナリン受容体に比べ、α1L−アドレナリン受容体の関与が高い疾患に対する治療剤。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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---|---|---|---|---|
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SG72827A1 (en) * | 1997-06-23 | 2000-05-23 | Hoffmann La Roche | Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives |
CN1471514A (zh) * | 2000-10-14 | 2004-01-28 | ���ָ��Ӣ��ķ�������Ϲ�˾ | 用于治疗尿失禁的新颖间-氨基-苯亚氨基-咪唑烷衍生物 |
DE10106214A1 (de) * | 2001-02-10 | 2002-08-14 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue Alkyl-phenylimino-imidazolidin-Derivate zur Behandlung der Harninkontinenz |
EP1333028A1 (en) * | 2002-01-31 | 2003-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | 2'-Halo-3',5'-dialkoxyphen-1'-yl-imino-2-imidazolidine derivatives and the use thereof for the treatment of urinary incontinence |
NZ535823A (en) * | 2002-04-23 | 2007-07-27 | Hoffmann La Roche | Imidazolin-2-ylmethyl substituted aralkylsulfonamides |
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