JPH06509109A - 選択的トリストミン ｈ３受容体拮抗薬としてのｓ−（３−（４（５））−イミダゾリル）プロピル）イソチオウレア - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 選択的トリストミント３受容体拮抗薬としての５−（１（４（５））−イミダゾ リル）プロピル）イソチオウレア 本発明は、イミダゾール誘導体からなることを特徴とする医薬組成物、ヒスタミ ンＨ１−拮抗活性を有する薬剤の製造におけるそれらの使用、およびそれらを投 与することによるヒスタミンＨ８−受容体遮断方法に関する。

哺乳動物の生理学的に活性な内因性化合物であるヒスタミンは、受容体と称され るある部位と相互作用することによってその作用を及ぼす。受容体の１つのタイ プは、ヒスタミンＨ１−受容体として知られており［アシュ（Ａｓｈ）およびシ ールド（Ｓｃｈｉｌｄ）、Ｂｒ１ｔ、　Ｊ　、　Ｐｈａｒ＋ｍａｃ、　Ｃｈｅ＋ ｇｏｔｈｅｒ、２７．４２７　（１９６６）］、これらの受容体によって媒介さ れるヒスタミンの作用は、メピラミンなどのＨ４−拮抗薬によって遮断される。

受容体の第２のタイプは、メピラミンによって遮断されないが、プリムアミド（ ｂｕｒｉｍａｍｉｄｅ）またはシメチジンなどＨ３−拮抗薬によって遮断される ヒスタミンＨ９−受容体として知られている［ブラック（Ｂ　１ａｃｋ）ら、ネ イチ＋　（Ｎａｔｕｒｅ）　１９７２．２３６．３８５］。（Ｒ）−ａ−メチル ヒスタミンなどのＨ８−作動薬によって刺激され、チオペラミドなどのＨ３−拮 抗薬によって遮断されるヒスタミンＨ３−受容体として知られている受容体の第 ３のタイプは、最近、同定された［例えば、アラン（Ａ　ｒｒａｎｇ）ら、ネイ チャー　１９８７．３２７．１１７およびファン・デル・ヴエルフ（Ｖａｎ　ｄ ｅｒ　Ｗｅｒｆ）ら、（１９８９）ｌ−レンズ・イン・ファーマコロジカル・サ イエンシズ（Ｔ　ｒｅｎｄｓＰｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｓｃｉ、　）　１０．１５ ９］。

ＵＳ−Ａ−３７５９９４４には、Ｈ８−受容体以外のヒスタミン受容体に作用す ることが記載されており、胃酸のヒスタミン刺激性分泌の阻害などの、Ｈ，−拮 抗薬によって阻害されないヒスタミンのある作用を阻害するのに有用なものであ るイソチオウレア誘導体が開示されている。開示されている特定のイソチオウレ アは、Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］イソチオウレア・三臭 化水素酸塩である。この化合物は、Ｅｕｒ、　Ｊ　、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔ　− Ｃｈｉｎ、　Ｔｈｅｒ、、２１（４）、３０５−９　（１０８６）にも開示され ており、弱い部分的Ｈ，−作用作用上び弱いＨ，−作用薬であると記載されてい る。

今、前記イミダゾール化合物が非常に有効な選択的ヒスタミンＨ３−拮抗薬であ ることが見いだされた。

したがって、本発明は、医薬的に許容される担体、およびヒスタミンＨ３−受容 体を選択的に遮断するのに充分な量のＳ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プ ロピル］イソチオウレアまたはその医薬的に許容される塩からなることを特徴と する医薬組成物を提供するものである。

別の態様では、本発明は、ヒスタミンＨ３−拮抗活性を有する薬剤の製造におけ るＳ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］イソチオウレアまたはその 医薬的に許容される塩の使用を提供するものである。

さらなる態様では、本発明は、受容体を遮断するのに有効な量のＳ−［３−（４ （５）−イミダゾリル）プロピル］イソチオウレアまたはその医薬的に許容され る塩の受容体を投与することを特徴とする、ヒスタミンＨ３−受容体の遮断を必 要とする宿主におけるヒスタミンＨ８−受容体の遮断方法を提供するものでもあ る。

医薬的に許容される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエ ン酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、フマル酸、／ユウ酸、メタンスルホ ン酸およびエタンスルホン酸で形成された塩が挙げられる。

ヒトおよび他の哺乳動物の治療のためにＳ−［３−（４（５）−イミダゾリル） プロピル］イソチオウレアまたはその医薬的に許容される塩を使用するために、 それは、通常、医薬組成物として、標準的な製薬業務に従って製剤化される。

Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロビルコイソチオウレアおよびその医 薬的に許容される塩は、標準的な手段で、例えば、経口投与、舌下投与、非経口 投与、経皮投与、直腸投与、吸入投与、口腔内投与によって投与することができ る。

経口投与または口腔内投与される場合に有効なＳ−［３−（４（５）−イミダゾ リル）プロピル］イソチオウレアおよびその医薬的に許容される塩は、液剤、シ ロップ剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤などの投与形態に適切に製剤化さ れ得る。経口液体製剤は、一般に、当該化合物または塩の、フレーバー剤または 着色剤を含有するエタノール、グリセリンまたは水などの液体担体中懸濁液また は溶液からなる。該組成物が錠剤形態である場合、固体製剤を製造するのに慣用 的に使用される医薬担体を使用することができる。かかる担体の例としては、ス テアリン酸マグネシウム、デンプン、セルロース、ラクトースおよびシュークロ ースが挙げられる。該組成物がカプセル剤形態である場合、例えば、ゼラチン硬 カプセル中で前記担体を使用する慣用の被包が好適である。該組成物がゼラチン 軟カプセルの形態である場合、例えば、水性がム、セルロース、ケイ酸塩または 油などの、分散物または懸濁液を調製するために慣用的に使用される医薬担体が 考慮され、ゼラチン軟カプセルに一体化される。

典型的な非経口組成物は、所望により、ポリエチレングリコール、ポリビニル− ピロリドン、２−ピロリドン、シクロデキストリン、レシチン、落花生油または ゴマ油などの非経口的に許容される油または可溶化剤を含有していてもよい、該 化合物または塩の無菌水性または非水性担体中溶液または懸濁液からなる。

典型的な坐剤製剤は、この方法で投与される場合に有効なＳ−［３−（４（５） −イミダゾリル）プロピル］イソチオウレアまたはその医薬的に許容される塩、 ならびに、高分子グリコール、ゼラチン、ココアバターまたは他の低融点植物ロ ウもしくは脂肪またはそれらの合成類似物などの結合剤および／または滑沢剤か らなる。

典型的な経皮製剤は、例えば、クリーム、軟膏、ローションまたはペーストなど の慣用の水性または非水性賦形剤からなるか、あるいは、薬物を添加した硬膏剤 、バッチまたは膜の形態である。

典型的な吸入用組成物は、ジクロロジフルオロメタンまたはトリクロロフルオロ メタンなどの慣用の噴射剤を使用してエーロゾルの形態で投与される溶液、懸濁 液または乳液の形態であるか、あるいは、吸入用粉末形態である。

好ましくは、当該組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤または軽量されたエーロ ゾル投薬などの単位投与形態であり、それによって、患者は、−回投与を自分自 身に投与してもよい。

経口投与のための各投与単位は、Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピ ル］イソチオウレアまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基として計算し て、好適には、０．１ｍｇ〜５０■９、好ましくは、ｌａｇ〜２５１９を含有し 、非経口投与のための各投与単位は、好適には、０．１ｍｇ〜２５謬りを含有す る。

経口投与のための日用量計画は、Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピ ル］イソチオウレアまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基として計算し て、好適には、約０．１婁９〜２００１９、好ましくは、１菖ｇ〜１００＠９で ある。非経口投与のための日用量計画は、Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル ）プロビルコイソチオウレアまたはその医薬的に許容される塩を、遊離塩基とし て計算して、好適には、約０．１１９〜１００ｍ９、例えば約１１〜４０財であ る。当該有効成分は、必要な場合に、例えば、１日１〜４回、または輸液によっ て投与されてもよい。吸入による投与について、投与量は、弁によって制御され 、必要な場合に投与され、成人については、好都合には、Ｓ−［３−（４（５） −イミダゾリル）プロピルコイソチオウレアまたはその医薬的に許容される塩０ ．１〜５．０１９の範囲である。

本発明化合物は、例えば、配合して、同時に、または連続して、他の医薬的に活 性な化合物と一緒に投与してもよい。好都合には、本発明化合物および他の活性 化合物は、医薬組成物中に製剤化される。例えば、ジアゼパムは、Ｓ−［３−（ ４（５）−イミダゾリル）プロピル］イソチオウレアからなる医薬組成物中に含 まれてもよい。

Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］イソチオウレアのヒスタミン Ｈ３−拮抗活性は、トルツェキアコヴスキ−（Ｔｒｚｅｃｉａｋｏｗｓｋｉ）　 ［（１９８７）、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・イクスペリメ ンタルセラビューティクス（Ｊ　、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅ ｒ、　）、２４３．８７４−８８０１によって開示された方法と同様の方法によ って評価された。モルモットの回腸の電気的誘発傘体応答の阻害は、逐次的方法 で、勾配濃度の（Ｒ）−αメチル−ヒスタミン（２５μｌまたは７９μｌの体積 ）を器官浴に添加することによって実験した。応答が平衡に達した後、各濃度の 作動薬を浴外に洗浄した。化合物の各添加間は、４分間であった。拮抗薬試験で は、拮抗薬平衡化時間のために、１０分間を使用した。拮抗活性は、当該化合物 の、傘縮に対する（Ｒ）−α−メチルヒスタミンの阻害効果を遮断する能力によ って定量化した。

傘縮に対する（Ｒ）−α−メチルヒスタミンの阻害効果の５０％拮抗作用を生じ た化合物の濃度を、ＩＣ，。（ｎＭ）として示す。以下の結果が得られた：ヒス タミンＨ２−またはＨ２−受容体でのＳ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プ ロピル］イソチオウレアの活性は、実質的には、バーソンズ（Ｐ　ａｒｓｏｎｓ ）ら、［エイジエンツ・アンド・アクションズ（Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ａｃｔ ｉｏｎｓ）　、１９７６．７（１）、３１］による記載に従って評価された。１ ０−’Ｍまでの濃度は、ヒスタミンＨ１−およびＨ２−受容体での作動または拮 抗活性を有していなかった。

前記結果は、Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］イソチオウレア は、非常に有効な選択的ヒスタミンＨ８−拮抗薬であり、ヒスタミンＨ３−受容 体での方がヒスタミンＨ８−またはＨ２−受容体でよりも約１０００倍有効であ る。

ヒスタミンＨ３−受容体は、ヒスタミンなどの神経伝達物質の合成および放出を 刺激すると思われ、したがって、消化器官において、ならびに、神経、心臓血管 および免疫系において、神経伝達物質放出を増加させると思われる。それらは、 精神作用を持っていると思われ、アルツハイマー病および年齢関連記憶障害の処 置を含む認識障害において有用性を有する。

以下の実施例によって、本発明の医薬組成物を説明する。

実施例１ 以下の成分： を含有する経口投与用医薬組成物は、成分Ａ（所望により、二塩基性リン酸カル シウム・二水和物をラクトースまたは微結晶性セルロースに代えてもよい）を− 緒に混合し、ポリビニルピロリドンの濃い溶液を添加し、顆粒化し、乾燥し、次 いで、この乾燥した顆粒をスクリーニングし、この乾燥した顆粒に成分Ｂを添加 し、該混合物を、遊離塩基１０ｍｐ、２５■９または５０■９を含有する錠剤に 打錠することによって調製する。

国際調査報告 国際調査報告

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．医薬的に許容される担体、およびヒスタミンＨ３−受容体を選択的に遮断す るのに充分な量のＳ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］イソチオウ レアまたはその医薬的に許容される塩からなることを特徴とする医薬組成物。
2. ２．各投与単位がＳ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］イソチオウ レア０．１ｍｇ〜５０ｍｇからなることを特徴とする経口投与に適している請求 項１記載の医薬組成物。
3. ３．各投与単位がＳ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］イソチオウ レア０．１ｍｇ〜２５ｍｇからなることを特徴とする非経口投与に適している請 求項１記載の医薬組成物。
4. ４．ヒスタミンＨ３−拮抗活性を有する薬剤の製造におけるＳ−［３−（４（５ ））−イミダゾリル）プロピル］イソチオウレアまたはその医薬的に許容される 塩の使用。
5. ５．受容体を遮断するのに充分な量のＳ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プ ロピル］イソチオウレアまたはその医薬的に許容される塩を投与することを特徴 とするヒスタミンＨ３−受容体の遮断を必要とする宿主におけるヒスタミンＨ３ −受容体遮断方法。