JP3298875B2 - 三置換―および四置換グアニジン類およびそれらの興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての用途 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この出願は米国特許出願第07/487036号（1990年３月
２日出願）の一部継続出願である。

［発明の分野］ この発明は三置換−および四置換グアニジン類、およ
び神経防御的作用を有するこれらのグアニジン類を含有
する医薬組成物に関するものである。この発明はさら
に、これらの化合物の興奮性アミノ酸アンタゴニストと
しての用途を含み、例えば疾患の病理生理学がグルタミ
ン酸/N−メチル−ｄ−アスパラギン酸（NMDA）受容体の
アゴニストによる神経細胞の過興奮を含んでいる神経系
疾患の処置方法に関する。そのような過興奮は、てんか
んの場合には神経系の機能障害をもたらし、低酸素症、
低血糖、脳または脊髄の虚血、脳または脊髄外傷の場
合、およびパーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性
側索硬化症（ALS）、アルツハイマー病、ダウン症候
群、およびコルサコフ病のような神経変性疾患では、神
経細胞の変性をもたらす。

［発明の背景］ 多くの置換グアニジン類が特許文献に報告されてい
る。例えば第1411731号および第1422506号にはジフェニ
ルグアニジンがゴム加硫促進剤として、また第1597233
号にはＮ−ｏ−トリル−N'−フェニル−グアニジンがゴ
ム加硫促進剤として報告されており、第1672431号には
N,N'−ジ−ｏ−メトキシフェニル−グアニジンが、特に
水溶性塩の形で治療目的に有用であると報告されてい
る。第1730338号にはＮ−ｐ−ジメチルアミノ−フェニ
ル−N'−フェニル−グアニジンがゴム加硫促進剤として
報告され、第1795738号にはＮ−ジエチル−N'−フェニ
ル−グアニジン、Ｎ−ジエチル−N'−イソアミルグアニ
ジン、Ｎ−ジメチル−N'−イソアミルグアニジン、およ
びＮ−ジメチル−N'−エチルグアニジン等を含むN,N'−
ジアルキル−ジ置換グアニジン類の製造方法が報告され
ている。第1850682号にはイミン窒素原子上に追加的な
置換基を有するジ置換グアニジンのゴム加硫促進剤の製
造方法が報告されている。第2145214号にはジ置換グア
ニジン類、例えばジアリールグアニジン類（特にジキシ
リルグアニジン）の駆虫薬としての用途が報告されてお
り、第2254009号にはsym−ジ−２−オクチルグアニジ
ン、また第2274476号および第2289542号にはsym−ジシ
クロヘキシルグアニジンが殺虫薬および蛾の幼虫忌避薬
として報告されている。第2633474号には1,3−ビス（ｏ
−エチルフェニル）グアニジンおよび1,3−ビス（ｐ−
エチルフェニル）グアニジンがゴム加硫促進剤として、
第3117994号にはN,N',N"−三置換グアニジン類、および
その塩類が静菌作用化合物として報告されている。第31
40231号にはＮ−メチル−およびＮ−エチル−N'−オク
チルグアニジン類およびその塩類が血圧降下薬として報
告されている。第3248246号には、置換基が疎水性炭化
水素基である1,3−ジ置換グアニジンが実施例５に報告
されており、そのうちの１つは一方がナフチルメチルで
他方がｎ−ブチルであるグアニジンである。第3252816
号には多くのＮ−置換−および未置換のシンナミルグア
ニジン類、およびそれらに対応するN'−およびN"−アル
キル置換化合物、およびそれらの塩類が血圧降下薬とし
て報告されている。第3270054号にはN'−および／また
はN"−窒素原子上に少なくとも２個の低級アルキル基を
有するＮ−２−アダマント−１−イル−およびＮ−２−
ホモアダマント−１−イル−オキシエチル−チオエチル
−およびアミノエチル−グアニジン誘導体が交換神経遮
断薬および抗ウイルス薬として報告されている。第3301
755号にはＮ−エチレン系で置換しないアルキルグアニ
ジン類、および対応するN'−および／またはN"−低級ア
ルキル化合物が血統降下薬および血圧降下薬として報告
され、第3409669号にはＮ−シクロヘキシルアミノ−
（3,3−ジアルキル置換プロピル）グアニジン類、およ
び対応するN'−アルキル−および／またはN"−アルキル
置換化合物が降圧薬として報告されている。第3547951
号には血圧降下活性を示す1,3−ジオキソラン−４−イ
ル−アルキル置換グアニジン類が報告され、他方のアミ
ノ基で可能性ある置換基としてｎ−ブチルを含む低級ア
ルキルが報告されている。第3639477号には食欲減退作
用を有するプロポキシルグアニジン化合物が報告されて
おり、第3681459号、第3769427号、第3803324号、第390
8013号、第3976787号、および第4014934号には芳香族置
換グアニジン誘導体が報告され、フェニル環にヒドロキ
シおよび／またはハロゲン置換基を有する化合物が血管
収縮療法に使用できると報告されている。第3804898号
にはＮ−ベンジルシクロブテニル−およびＮ−ベンジル
シクロブテニル−アルキルグアニジン類および対応する
Ｎ−アルキル−および／またはN"−アルキル置換化合物
が降圧薬として報告され、第3968243号にはＮ−アラル
キル置換グアニジン類、および対応するN'−アルキル−
N"−アルキル−、およびN',N'−アラルキル化合物が心
臓不整脈の処置に有用であると報告されている。第3795
533号にはｏ−ハロゲン化ベンジリデンアミノグアニジ
ン類が報告され、精神病的デプレッションを克服する抗
うつ薬としての用途が報告されている。第4007181号に
はイミン窒素原子をアダマンチルによって置換した多く
のN,N'−ジ置換グアニジン類が抗不整脈活性および利尿
活性を有することが報告され、第4051256号にはＮ−フ
ェニル−およびＮ−ピリジル−N'−シクロアルキルグア
ニジン類が抗ウイルス薬として報告されている。第4052
455号および第4130663号にはスチリルアミジン類が鎮痛
薬として、または血小板凝集を防止する薬剤として報告
されている。第4109014号にはＮ−ヒドロキシ置換グア
ニジン類および対応するＮ−メチル−ジ置換グアニジン
類が血管収縮薬として報告され、第4169154号にはうつ
病の処置におけるグアニジン類の用途が報告されてい
る。第4393007号にはＮ−置換−および未置換、および
Ｎ−置換メチル−N'−未置換、単置換、ジ置換−N"−未
置換および置換のグアニジン類が節遮断薬として報告さ
れている。第4471137号にはN,N,N',N"−テトラアルキル
グアニジン類が化学合成に有用な立体障害性の塩基であ
ると報告されている。第4709094号には1,3−ジ置換グア
ニジン類、例えば1,3−ジブチルグアニジンおよび1,3−
ジ−ｏ−トリルグアニジンがシグマ脳受容体リガンドと
して報されている。

その他の置換グアニジン類の例として、例えば第1422
506号、第1642180号、第1756315号、第3159676号、第32
28975号、第3248426号、第3283003号、第3320229号、第
3479437号、第3547951号、第3639477号、第3784643号、
第3949089号、第3975533号、第4060640号、および第416
1541号等がある。

H.W.ゲルックら［ジャーナル・オブ・メジシナル・ケ
ミストリー、12巻、712頁（1969年）］は、可能性ある
抗ウイルス薬としてN,N'−ジ−（アダマンタン−１−イ
ル）グアニジン塩酸塩、Ｎ−（アダマンタン−１−イ
ル）−N'−シクロヘキシルグアニジン塩酸塩、Ｎ−（ア
ダマンタン−１−イル）−N'−ベンジルグアニジン塩酸
塩等を含む多くのアダマンチル・ジ置換グアニジン類の
合成を報告している。

Ｌ−グルタミン酸は中枢神経系の興奮性シナプスで化
学伝達物質として作用するアミノ酸であると広く考えら
れている。グルタミン酸に対するニューロン応答は複雑
で、少なくとも３種の異なった受容体型に依存して行わ
れるようであり、それぞれに関連する特異的なリガン
ド、即ちカイニン酸、キスカル酸、およびＮ−メチル−
Ｄ−アスパラギン酸にしたがって、KA、QAおよびNMDAサ
ブタイプと命名されている。これらの受容体の１または
それ以上の型を活性化するアミノ酸を興奮性アミノ酸
（EAA）と呼ぶ。

興奮性アミノ酸受容体のNMDAサブタイプは脳における
正常な興奮性シナプス伝達中に活性化される。正常な条
件下におけるNMDA受容体の活性化は興奮性シナプスにお
ける長期間の増強現象、記憶様現象に起因する。ニュー
ロンの過興奮はてんかん性発作で起こり、NMDA受容体の
過活性化がてんかんの病理生理学の原因となっているこ
とが判明した。

またNMDA受容体は、脳または脊髄の虚血後に起こる神
経細胞死にも強く関与している。虚血が起こると脳は脳
卒中発作または心臓発作をもたらし、内在性グルタミン
酸の過剰遊離が起こり、その結果、NMDA受容体の刺激過
多におちいる。イオンチャンネルはNMDA受容体と連関す
る。認識部位、即ちNMDA受容体はイオンチャンネルの外
側にある。グルタミン酸がNMDA受容体と相互作用すると
イオンチャンネルが開口し、それによってカチオンの流
れは細胞膜を横断して、例えばCa²⁺およびNa⁺は細胞内
へ入り、K⁺は細胞外へ出る。グルタミン酸とNMDA受容体
との相互作用によって生じるこのイオンの流れ、特にCa
²⁺イオンの流入は神経細胞死に重要な役割を演じている
と信じられる［例えばS.M.ロスマンおよびJ.W.オルニ
ー、トレンヅ・イン・ニューロサイエンシズ、10巻
（７）、299〜302頁（1987年）参照］。

したがってNMDA受容体の活性化反応を遮断する薬剤
は、てんかんのような神経疾患の処置、または低酸素症
または低血糖によって生じ、あるいは脳卒中発作、外
傷、および心臓発作中に起こる脳虚血を伴う神経細胞死
の予防に治療的用途がある。神経系の多数の疾患はNMDA
受容体の過活性化によって起こり得る神経変性を伴う。
したがってNMDA受容体を介する応答に対するアンタゴニ
ストは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチン
トン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、コルサコ
フ病のような疾患の処置に可能性を有する。

NMDA受容体・イオンチャンネル複合体に関する研究か
ら、PCP受容体として知られるイオンチャンネル内の受
容体部位が決定された［J.P.ビンセント、B.カータロフ
スキー、P.ジェネスト、J.M.カメンカ、M.ラズダンスキ
ー、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・USA、76巻、4
678〜4682頁（1979年）、S.R.ザッキンおよびR.S.ザッ
キン、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・USA、76
巻、5372〜5376頁（1979年）、M.S.ソンダース、J.F.W.
キーナ、E.ウエーバー、トレンヅ・イン・ニューロサイ
エンシズ、11巻（１）、37〜40頁（1988年）、およびN.
A.アニス、S.C.ベリー、N.R.バートン、D.ロッジ、ブリ
ティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、79
巻、565〜575頁（1983年）参照］。PCP受容体へ結合す
る化合物はイオンチャンネル遮断剤として作用でき、そ
れによって細胞膜を通過するイオンの流れを阻止する。
PCP受容体と相互作用する薬物は、このような機序によ
り、NMDA受容体でグルタミン酸アゴニスト作用を低下さ
せる非競合的アンタゴニストとして作用する。

既知のPCP受容体リガンドとしては、PCP（即ち、フェ
ンシクリジン）および１−［１−（２−チエニル）−シ
クロヘキシル］−ピペリジン（TCP）のようなその同族
体、ベンゾモルファン（シグマ）オピアート類、および
（＋）−５−メチル−10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ
［a,d］シクロヘプテン−5,10−イミン［即ち、薬物MK
−801（米国特許第4399141号）参照］等が挙げられる。
またE.H.F.ウオング、J.A.ケンプ、T.プリーストリー、
A.R.ナイト、G.N.ウッドラフ、L.L.イバーセン［プロシ
ーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オ
ブ・サイエンシズ・オブ・ザ・USA、83巻7104〜7108頁
（1986年）］、およびW.J.トンプソンら［ジョーナル・
オブ・メジシナル・ケミストリー、33巻、789〜808頁
（1990年）］を参照。

発明者らは、PCP受容体に対して高い結合親和性を示
し、既知のPCP受容体リガンドとは構造的に異なる化合
物を確認した。

［発明の要約］ この発明の目的は、NMDA受容体・チャンネル複合体の
PCP受容体に対して高い親和性を示す三置換−および四
置換グアニジン類を提供することである。

この発明のもう一つの目的は、NMDA受容体・チャンネ
ル複合体のPCP受容体に対して高い親和性を示し、脳シ
グマ受容体に対して低い親和性を示す三置換−および四
置換グアニジン類を提供することである。

この発明のもう一つの目的は、PCP受容体研究を助け
る三置換−および四置換グアニジン類を提供することで
ある。さらにこの発明の目的は、てんかんのような神経
疾患の処置、および神経変性を伴う神経系疾患の処置に
有用な三置換−および四置換グアニジン類を提供するこ
とである。

さらにこの発明の目的は、NMDA受容体アゴニストによ
る神経細胞の過興奮を伴う神経系の疾患を処置し、また
は予防する方法を提供することにある。

さらにこの発明の目的は、PCP受容体に高い親和性を
有する三置換−および四置換グアニジン化合物の有効量
を投与することによって、NMDA受容体アゴニストによる
神経細胞の過興奮を伴って起こる神経系の機能障害、例
えばてんかんを処置し、または予防することにある。

さらにこの発明の目的は、PCP受容体に高い親和性を
有する三置換−および四置換グアニジン化合物の有効量
を投与することにより、低酸素症、低血糖、脳または脊
髄の虚血、脳または脊髄外傷等に起因する神経変性状態
および／または神経細胞死を処置し、または予防するこ
とにある。

さらにこの発明の目的は、PCP受容体に高い親和性を
有する三置換−および四置換グアニジン類の有効量を投
与することにより、パーキンソン病、ハンチントン病、
筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー症、ダウン症候
群、およびコルサコフ病のような各種神経変性疾患を伴
う神経変性状態を処置し、または予防することにある。
さらにこの発明の目的は、PCP受容体に高い親和性を有
する三置換−および四置換グアニジン類の有効量を投与
することにより、慢性アルコール中毒によって生じる状
態、コルサコフ病を処置し、または予防することにあ
る。

当業者であれば、本明細書および添付した請求の範囲
を検討することによって、さらにこの発明の目的および
利点を明らかにし得よう。

［図面の簡単な説明］ この発明に関するその他の各種の目的、特徴、および
付随する利点は、本明細書に添付した図面について考察
することによって一層よく理解され、一層完全に評価さ
れるであろう。

第１図は、実施例として示し、請求の範囲に包含され
る幾つかの化合物に関する放射性リガンド結合検定によ
って得られた成績に基づく試験管内神経毒性検定の成績
の図面による比較である。

［好ましい実施態様］ これらの目的は、PCP受容体に対して高い結合親和性
を示すある種の三置換−および四置換グアニジン類の測
定によって達成された。

この発明の好ましいN,N,N'−三置換グアニジン類は、
式（Ｉ） ［式中、Ｒ、R'およびR"はそれぞれ独立してC₁〜C₈アル
キル基、C₂〜C₆アルケニル基、C₂〜C₆アルキニル基、シ
クロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換した
シクロアルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ
以上の置換基で置換したシクロアルケニル基、炭素環ア
リール基、１またはそれ以上の置換基で置換した炭素環
アリール基、アルキルアリール基、１またはそれ以上の
置換基で置換したアルキルアリール基、アラルキル基、
１またはそれ以上の置換基で置換したアラルキル基、ヘ
テロ環基、１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロ
環基、ヘテロアリール基、または１またはそれ以上の置
換基で置換したヘテロアリール基であって、 ここで上記の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨー
ドのようなハロゲン、C₁〜C₈アルキル、C₁〜C₈アルコキ
シ、シアノ、C₃〜C₁₅ジアルキルアミノアルキル、カル
ボキシ、カルボキシアミド、C₁〜C₈アルキルチオ、アリ
ル、アラルキル、C₃〜C₆シクロアルキル、アロイル、ア
リールアルコキシ、C₂〜C₈アシル、アリール、ヘテロア
リール、ベンゼン環と縮合したアリール、ベンゼン環と
縮合したヘテロアリール、C₃〜C₆ヘテロシクロアルキ
ル、ベンゼン環と縮合したC₃〜C₆ヘテロシクロアルキ
ル、C₁〜C₈アルキルスルホニル、アリールチオ、アミ
ノ、C₁〜C₈アルキルアミノ、C₂〜C₁₅ジアルキルアミ
ノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、
C₁〜C₈N−アルキルカルバモイル、C₂〜C₁₅N,N−ジアル
キルカルバモイル、ニトロ、アジド、またはC₂〜C₁₅ジ
アルキルスルファモイルである］ で示されるグアニジン類、または生理学上許容し得るそ
の塩であり、これらの化合物はPCP受容体に対して高い
結合性を示す。

好ましくは式（Ｉ）に関連して、好ましいN,N,N'−三
置換グアニジン類は、ＲおよびR'が独立してシクロアル
キル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロア
ルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ以上の置
換基で置換したシクロアルケニル基、炭素環アリール
基、１またはそれ以上の置換基で置換した炭素環アリー
ル基、アルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基
で置換したアルキルアリール基、アラルキル基、１また
はそれ以上の置換基で置換したアラルキル基、ヘテロ環
基、１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロ環基、
ヘテロアリール基、または１またはそれ以上の置換基で
置換したヘテロアリール基であり、R'は独立してC₁〜C₈
アルキル基、C₂〜C₆アルケニル基、C₂〜C₆アルキニル
基、アルキルアリール基、または置換したアルキルアリ
ール基である。

特に好ましいN,N,N'−三置換グアニジン類は、N,N'−
ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチルグアニジン、N,N'−
ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−エチルグアニジン、N,N'−
ジ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン、
Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−N'−メチル−N'−
（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
ル）−Ｎ−メチル−N'−（１−ナフチル）グアニジン、
Ｎ−エチル−N,N'−ジ−（ｍ−エチルフェニル）グアニ
ジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−
（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ
−エチルフェニル）−N'−（４−インデニル）グアニジ
ン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−
（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−
（ｍ−エチルフェニル）−N'−（ｏ−イソプロピルフェ
ニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェ
ニル）−N'−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−エチル
−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（ｍ−メチルフェ
ニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−インダニ
ル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エ
チル−Ｎ−（４−インデニル）−N'−（ｍ−エチルフェ
ニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｏ−ヨードフェ
ニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−
エチル−Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−N'−（ｍ
−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１
−ナフチル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジ
ン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−N'−
（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル
−N,N'−ジ−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−
イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（４
−インダニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
（ｍ−エチルフェニル）−N'−（４−インデニル）グア
ニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
ル）−N'−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−イ
ソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（ｏ−
イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル
−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（１−ナフチル）
グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェ
ニル）−N'−（ｍ−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ−
イソプロピル−Ｎ−（４−インダニル）−N'−（ｍ−エ
チルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
（４−インデニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）−グ
アニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｏ−ヨードフェニ
ル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−イ
ソプロピル−Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−N'−
（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル
−Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）
グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−メチルフェ
ニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−
メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（４−イン
ダニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフ
ェニル）−N'−（４−インデニル）グアニジン、Ｎ−メ
チル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（ｏ−ヨード
フェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチル
フェニル）−N'−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニ
ジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−
（ｍ−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−
（４−インダニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）グア
ニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−インデニル）−N'−
（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−
（ｏ−ヨードフェニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）
グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェ
ニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−
メチル−Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（ｍ−エチルフェ
ニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−メチルフェ
ニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−
（８−クマリニル）−N'−（３−エチルフェニル）−N'
−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（８
−クマリニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（８−ク
マリニル）−N'−（３−エチルフェニル）−Ｎ−エチル
グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（８−クマリ
ニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）
−N'−（３−メチルフェニル）−N'−メチルグアニジ
ン、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（３−ニトロフェニ
ル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−
N'−（３−アジドフェニル）−N'−メチルグアニジン、
Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−N'−（３−エチ
ルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フル
オロ−１−ナフチル）−N'−（３−エチルフェニル）−
N'−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−
（４−フルオロ−３−エチルフェニル）−N'−メチルグ
アニジン、Ｎ−（２−フルオロ−１−ナフチル）−N'−
（３−エチルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−
（５−フルオロ−１−ナフチル）−N'−（３−エチルフ
ェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（８−フルオロ
−１−ナフチル）−N'−（３−エチルフェニル）−N'−
メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（２−
フルオロ−３−エチルフェニル）−N'−メチルグアニジ
ン、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（６−フルオロ−３−
エチルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（１−
ナフチル）−N'−（2,4−ジフルオロ−３−エチルフェ
ニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）
−N'−（2,6−ジフルオロ−３−エチルフェニル）−N'
−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（2,
4,6−トリフルオロ−３−エチルフェニル）−N'−メチ
ルグアニジン、Ｎ−（2,4−ジフルオロ−１−ナフチ
ル）−N'−（３−エチルフェニル）−N'−メチルグアニ
ジン、Ｎ−（2,4−ジフルオロ−１−ナフチル）−N'−
（３−エチルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−
（2,4,5−トリフルオロ−１−ナフチル）−N'−（３−
エチルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（2,4,
8−トリフルオロ−１−ナフチル）−N'−（３−エチル
フェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フルオ
ロ−１−ナフチル）−N'−（2,6−ジフルオロ−３−エ
チルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フ
ルオロ−１−ナフチル）−N'−（2,4−ジフルオロ−３
−エチルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（７
−フルオロ−１−ナフチル）−N'−（４−フルオロ−３
−エチルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（４
−フルオロ−１−ナフチル）−N'−（４−フルオロ−３
−エチルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（４
−フルオロ−１−ナフチル）−N'−（６−フルオロ−３
−エチルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（８
−クマリニル）−N'−（３−エチルフェニル）−N'−エ
チルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（８−ク
マリニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリ
ニル）−N'−（３−ニトロフェニル）−N'−メチルグア
ニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−N'−（３−メチルフ
ェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニ
ル）−N'−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）−N'
−メチルグアニジン、N,N'−ジ−（８−クマリニル）−
Ｎ−メチルグアニジン、N,N'−ジ−（８−クマリニル）
−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（２−フルオロナフチ
ル）−N'−（３−メチルフェニル）−N'−メチルグアニ
ジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−N'−（３−メチ
ルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（５−フル
オロナフチル）−N'−（３−メチルフェニル）−N'−メ
チルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−N'−
（３−メチルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−
（2,4−ジフルオロナフチル）−N'−（３−メチルフェ
ニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（2,4,5−トリフ
ルオロナフチル）−N'−（３−メチルフェニル）−N'−
メチルグアニジン、Ｎ−（2,4,8−トリフルオロナフチ
ル）−N'−（３−メチルフェニル）−N'−メチルグアニ
ジン、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（２−フルオロ−３
−メチルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（１
−ナフチル）−N'−（４−フルオロ−３−メチルフェニ
ル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−
N'−（５−フルオロ−３−メチルフェニル）−N'−メチ
ルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（３−ニト
ロフェニル）−N'−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフ
チル）−N'−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）−
Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−N'−メチルグア
ニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−N'−（３−トリフル
オロメチルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−
（１−ナフチル）−N'−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）−N'−エチルグアニジン、およびＮ−（８−クマ
リニル）−N'−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
N'−エチルグアニジン等である。

またこの発明は、式（II） ［式中、Ｒ、R'、R"およびR'''はそれぞれ独立してC₁〜
C₈アルキル基、C₂〜C₆アルケニル基、C₂〜C₆アルキニル
基、シクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置
換したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、１また
はそれ以上の置換基で置換したシクロアルケニル基、炭
素環アリール基、１またはそれ以上の置換基で置換した
炭素環アリール基、アルキルアリール基、１またはそれ
以上の置換基で置換したアルキルアリール基、アラルキ
ル基、１またはそれ以上の置換基で置換したアラルキル
基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の置換基で置換した
ヘテロ環基、ヘテロアリール基、または１またはそれ以
上の置換基で置換したヘテロアリール基であって、 ここで上記の置換基は独立して、クロロ、フルオロ、ブ
ロモ、ヨードのようなハロゲン、C₁〜C₈アルキル、C₁〜
C₈アルコキシ、シアノ、C₃〜C₁₅ジアルキルアミノアル
キル、カルボキシ、カルボキシアミド、C₁〜C₈アルキル
チオ、アリル、アラルキル、アルキルアリール、C₃〜C₆
シクロアルキル、アロイル、アリールアルコキシ、C₂〜
C₈アシル、アリール、ヘテロアリール、ベンゼン環と縮
合したアリール、ベンゼン環と縮合したヘテロアリー
ル、C₃〜C₆ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環と縮合し
たC₃〜C₆ヘテロシクロアルキル、C₁〜C₈アルキルスルホ
ニル、アリールチオ、アミノ、C₁〜C₈アルキルアミノ、
C₂〜C₁₅ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシア
ルキル、カルバモイル、C₁〜C₈N−アルキルカルバモイ
ル、C₂〜C₁₅N,N−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、ア
ジド、またはC₂〜C₁₅ジアルキルスルファモイルであ
る］ で示されるN,N,N',N'−四置換グアニジン類、または生
理学上許容し得るその塩に関するものであって、これら
の化合物はPCP受容体に対して高い結合性を示す。

好ましくは式（II）に関連して、好ましいN,N,N',N'
−四置換グアニジン類は、ＲおよびR"が独立してシクロ
アルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ以上
の置換基で置換したシクロアルケニル基、炭素環アリー
ル基、１またはそれ以上の置換基で置換した炭素環アリ
ール基、アルキルアリール基、１またはそれ以上の置換
基で置換したアルキルアリール基、アラルキル基、１ま
たはそれ以上の置換基で置換したアラルキル基、ヘテロ
環基、１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロ環
基、ヘテロアリール基、または１またはそれ以上の置換
基で置換したヘテロアリール基であり、 R'およびR'''は独立してC₁〜C₈アルキル基、C₂〜C₆アル
ケニル基、C₂〜C₆アルキニル基、アルキルアリール基、
置換したアルキルアリール基、シクロアルキルアリール
基、または置換したシクロアルキルアリール基である。

式（II）で示される特に好ましいグアニジン類は、Ｒ
およびR"が独立して炭素環アリール基、置換したシクロ
アルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ以上の
置換基で置換したシクロアルケニル基、炭素環アリール
基、置換した炭素環アリール基、アルキルアリール基、
置換したアラルキル基、ヘテロ環基、置換したヘテロ環
基、ヘテロアリール基、または置換したヘテロアリール
基であり、R'およびR'''はC₁〜C₈アルキル基である。特
に好ましいN,N,N',N'−四置換グアニジン類は、N,N'−
ジエチル−N,N'−ジ−（ｍ−エチルフェニル）グアニジ
ン、N,N'−ジエチル−N,N'−ジ−（１−ナフチル）グア
ニジン、N,N'−ジエチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）
−N'−（４−インダニル）グアニジン、N,N'−ジエニル
−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（４−インデニ
ル）グアニジン、N,N'−ジエチル−Ｎ−（ｍ−エチルフ
ェニル）−N'−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、N,
N'−ジエチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（ｏ
−イソプロピルフェニル）グアニジン、N,N'−ジエチル
−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（１−ナフチル）
グアニジン、N,N'−ジエチル−Ｎ−（１−ナフチル）−
N'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、N,N'−ジエチ
ル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−N'−（ｍ−エチルフ
ェニル）グアニジン、N,N'−ジイソプロピル−N,N'−ジ
−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、N,N'−ジイソプ
ロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（４−イン
ダニル）グアニジン、N,N'−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ
−エチルフェニル）−N'−（４−インデニル）グアニジ
ン、N,N'−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
ル）−N'−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、N,N'−
ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−
（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、N,N'−ジイ
ソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（１−
ナフチル）グアニジン、N,N'−ジイソプロピル−Ｎ−
（ｍ−エチルフェニル）−N'−（ｍ−メチルフェニル）
グアニジン、N,N'−ジメチル−N,N'−ジ（ｍ−エチルフ
ェニル）グアニジン、N,N'−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エチ
ルフェニル）−N'−（４−インダニル）グアニジン、N,
N'−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（４
−インデニル）グアニジン、N,N'−ジメチル−Ｎ−（ｍ
−エチルフェニル）−N'−（ｏ−ヨードフェニル）グア
ニジン、N,N'−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）
−N'−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、N,N'
−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（１−
ナフチル）グアニジン、N,N'−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エ
チルフェニル）−N'−（ｍ−メチルフェニル）グアニジ
ン、Ｎ−エチル−N'−イソプロピル−N,N'−ジ−（ｍ−
エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−
エチルフェニル）−N'−（４−インダニル）−N'−イソ
プロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフ
ェニル）−N'−（４−インデニル）−N'−イソプロピル
グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）
−N'−（ｏ−ヨードフェニル）−N'−イソプロピルグア
ニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'
−（ｏ−イソプロピルフェニル）−N'−イソプロピルグ
アニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−
N'−（１−ナフチル）−N'−イソプロピルグアニジン、
Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（ｍ−
メチルフェニル）−N'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−
エチル−Ｎ−（４−インダニル）−N'−（ｍ−エチルフ
ェニル）−N'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−
Ｎ−（４−インデニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）
−N'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｏ
−ヨードフェニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）−N'
−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｏ−イ
ソプロピル−フェニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）
−N'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１
−ナフチル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）−N'−イソ
プロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−メチルフ
ェニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）−N'−イソプロ
ピルグアニジン、N,N'−ジイソプロピル−N,N'−ジ−
（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、N,N'−ジイソプロ
ピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（４−インダ
ニル）グアニジン、N,N'−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−
エチルフェニル）−N'−（４−インデニル）グアニジ
ン、N,N'−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
ル）−N'−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、N,N'−
ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−
（ｏ−イソプロピル−フェニル）グアニジン、N,N'−ジ
イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（１
−ナフチル）グアニジン、N,N'−ジイソプロピル−Ｎ−
（ｍ−エチルフェニル）−N'−（ｍ−メチルフェニル）
グアニジン、N,N'−ジイソプロピル−Ｎ−（４−インダ
ニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、N,N'
−ジイソプロピル−Ｎ−（４−インデニル）−N'−（ｍ
−エチルフェニル）グアニジン、N,N'−ジイソプロピル
−Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−N'−（ｍ−エチルフェ
ニル）グアニジン、N,N'−ジイソプロピル−Ｎ−（ｏ−
イソプロピルフェニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）
グアニジン、N,N'−ジイソプロピル−Ｎ−（１−ナフチ
ル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、N,N'−
ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−N'−
（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−N,N'
−ジ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−イソプロピルグア
ニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'
−（４−インダニル）−N'−イソプロピルグアニジン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（４−
インデニル）−N'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（ｏ−ヨードフ
ェニル）−N'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−
Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（ｏ−イソプロピル
フェニル）−N'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル
−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（１−ナフチル）
−N'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ
−エチルフェニル）−N'−（ｍ−メチルフェニル）−N'
−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−イ
ンダニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）−N'−イソプ
ロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−インデニ
ル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）−N'−イソプロピル
グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）
−N'−（ｍ−エチルフェニル）−N'−イソプロピルグア
ニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニ
ル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）−N'−イソプロピル
グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）−N'−
（ｍ−エチルフェニル）−N'−イソプロピルグアニジ
ン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−N'−
（ｍ−エチルフェニル）−N'−イソプロピルグアニジ
ン、Ｎ−エチル−N,N'−ジ−（ｍ−エチルフェニル）−
N'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチル
フェニル）−N'−（４−インダニル）−N'−メチルグア
ニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'
−（４−インデニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−エ
チル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−N'−（ｏ−ヨード
フェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−
（ｍ−エチルフェニル）−N'−（ｏ−イソプロピルフェ
ニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ
−エチルフェニル）−N'−（１−ナフチル）−N'−メチ
ルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
ル）−N'−（ｍ−メチルフェニル）−N'−メチルグアニ
ジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−インダニル）−N'−（ｍ
−エチルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（４−インデニル）−N'−（ｍ−エチルフェニ
ル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｏ−
ヨードフェニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）−N'−
メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｏ−イソプロピ
ルフェニル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）−N'−メチ
ルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチル）−N'
−（ｍ−エチルフェニル）−N'−メチルグアニジン、Ｎ
−エチル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−N'−（ｍ−エ
チルフェニル）−N'−メチルグアニジン、N,N'−ジ−
（１−ナフチル）−N,N'−ジメチルグアニジン、Ｎ−
（８−クマリニル）−N'−（３−エチルフェニル）−N,
N'−ジメチルグアニジン、N,N'−ジ−（８−クマリニ
ル）−N,N'−ジメチルグアニジン、N,N'−ジ−（８−ク
マリニル）−Ｎ−メチル−N'−エチルグアニジン、Ｎ−
（１−ナフチル）−N'−（３−ニトロフェニル）−N,N'
−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−
（３−アジドフェニル）−N,N'−ジメチルグアニジン、
Ｎ−（８−クマリニル）−N'−（３−ニトロフェニル）
−N,N'−ジメチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）
−N'−（３−アジドフェニル）−N,N'−ジメチルグアニ
ジン、Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−N'−（３
−エチルフェニル）−N,N'−ジメチルフェニルグアニジ
ン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）−N'−（３−
エチルフェニル）−N,N'−ジメチルグアニジン、Ｎ−
（１−ナフチル）−N'−（４−フルオロ−３−エチルフ
ェニル）−N,N'−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフ
チル）−N'−（３−メチルフェニル）−N,N'−ジメチル
グアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−N'−（３−メチ
ルフェニル）−N,N'−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−
ナフチル）−N'−（３−ニトロフェニル）−N,N'−ジエ
チルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（３−ア
ジドフェニル）−N,N'−ジエチルグアニジン、Ｎ−（８
−クマリニル）−N'−（３−ニトロフェニル）−N,N'−
ジエチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−N'−
（３−アジドフェニル）−N,N'−ジエチルグアニジン、
Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−N'−（３−エチ
ルフェニル）−N,N'−ジエチルフェニルグアニジン、Ｎ
−（４−フルオロ−１−ナフチル）−N'−（３−エチル
フェニル）−N,N'−ジエチルグアニジン、Ｎ−（１−ナ
フチル）−N'−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）
−N,N'−ジエチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−
N'−（３−メチルフェニル）−N,N'−ジエチルグアニジ
ン、およびＮ−（８−クマリニル）−Ｎ−（３−メチル
フェニル）−N,N'−ジエチルグアニジン等である。

代表的なアルキル基は、例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチ
ル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルであ
る。

代表的なシクロアルキル基は、３〜12個の炭素原子を
有する、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、1,4−メチレン−シクロ
ヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、イソボルニ
ル、メンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル
メチル、１−または２−シクロヘキシルエチル、および
１−、２−または３−シクロヘキシルプロピルである。

代表的なシクロアルケニル基は、５〜12個の炭素原子
を有するシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロ
ヘプテニル、およびシクロオクテニル基等である。

代表的な炭素環アリール基は、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチル、ビフェニル、フェナントリル、およ
びアントラシル基等である。

代表的なアルキルアリール基またはアラルキル基は、
例えば18個までの炭素原子を有し、１〜３個の独立し、
または縮合した芳香環を含み得、例えばフェニル、ベン
ジル、C₁〜C₃アルキルフェニル、ニトロフェニル、アジ
ドフェニル、ナフチル、１−および２−フェニルエチ
ル、１−、２−または３−フェニル−プロピル、ｏ−、
ｍ−またはｐ−トリル、m,m'−ジメチル−フェニル、ｏ
−、ｍ−またはｐ−エチルフェニル、m,m'−ジエチル−
フェニル、ｍ−メチル−m'−エチル−フェニル、ｏ−プ
ロピルフェニル、およびｏ−イソプロピルフェニル等で
ある。

代表的なヘテロ芳香環は、クマリニル、ピリジル、ピ
ラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニル、
チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリ
ル、ベンゾフラニル、およびベンゾチアゾリル等であ
る。

代表的なアルケニル基は、アリル、２−ブテニル、２
−ペンテニル、および２−ヘキセニル基等である。

代表的なアルキニル基は、２−ブチニル、２−ペンチ
ニル、および２−ヘキシニル基等である。

代表的なアロイル基は、上に列挙したアリール基で置
換したカルボニル基を含む。

代表的なアリールアルコキシ基は、上に列挙したアリ
ール基で置換したC₁〜C₈アルコキシ基を含む。

代表的なヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロフ
ラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホ
リノ、およびピロリジニル基等を含む。

ジ置換グアニジン類は、参考文献として本明細書に包
含させた米国特許第4709094号の対象であって、そのな
かで報告されている好ましい化合物は、式（III） ［式中、ＲおよびR¹は互いに独立してアルキル、シクロ
アルキル、炭素環アリール、アルキルアリール、または
アラルキルである］で示される。全体としてこれらの化
合物は、この特許でシグマ脳受容体に対して高い選択性
を有する結合活性を示すと報告されている。またDTGそ
のものもシグマ受容体に対して強力な選択性を示す［E.
ウエーバー、M.ソンダース、M.クアラム、S.マクリー
ン、S.ポウ、J.F.W.キーナ、プロシーディングズ・オブ
・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・
オブ・ザ・USA、83巻、8786〜8788頁（1986年）］。同
時係属出願中の特許出願第07/237367号には、この部類
に属する追加的な特異的なジ置換グアニジン類がPCP受
容体に対して高い結合活性を示すことが報告されてい
る。この発明では、ある種の三置換−および四置換グア
ニジン類が、PCP受容体に対して同様に高い結合活性を
示すことが判明した。また予想外なことに、ある種の三
置換−および四置換グアニジン類は例外的にシグマ受容
体に対して低い結合性を示した。したがってこれらの三
置換−および四置換グアニジン類は、シグマを介する生
理学的な応答を生じさせない処置方法に使用できる。

三置換−および四置換グアニジン類は、予製したアル
キルまたはアリールシアンアミドとアミンの反応により
［S.R.セーファーら、ジャーナル・オブ・オーガニック
・ケミストリー、13巻、924頁（1948年）参照］、また
は対応するＮ−置換アルキルまたはアリールシアンアミ
ドとの反応により容易に製造することができる。この方
法は、置換基が同一でないN,N'−ジアリール−N'−低級
C₁〜C₈アルキルグアニジン類を製造するのに最も適した
方法である。非対称グアニジン類の最近の合成法につい
ては、参考のために本明細書に包含させたG.J.デュラン
ら［ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミストリー、28
巻、1414頁（1985年）］およびC.A.マリアノフら［ジャ
ーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、51巻、18
82頁（1986年）］の報告を参照せよ。

対称および非対称N,N,N'−三置換グアニジン類を合成
する最も直接的な経路は、N,N−ジアルキルアリールア
ミンをブロモシアン1.2当量と反応させ［H.W.J.クレス
マン、オーガニック・シンセシス、コレクティブ・ボリ
ューム ３、608〜609頁（1955年）］、ついで生成した
ジ置換シアンアミドを、これと同一のもとの反応相手
（対称化合物の場合）、または別の反応相手（非対称化
合物の場合）のアミン塩酸塩１当量とクロロベンゼン中
で加熱する方法である［M.P.カバノーら、プロシーディ
ングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サ
イエンシズ・オブ・ザ・USA、85巻、2844〜2848頁（198
8年）］。対称四置換グアニジン類は、Ｎ−モノアルキ
ルアリールアミンをブロモシアン0.5当量とエタノール
中または無溶媒で加熱することによって製造できるが
［E.ウエーバーら、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナ
ショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ
・USA、83巻、8784〜8788頁（1986年）］、非対称グア
ニジン類は、N,N−ジアルキルアリールアミンをブロモ
シアン1.2当量と反応させ［H.W.J.クレスマン、オーガ
ニック・シンセシス、コレクティブ・ボリューム ３、
608〜609頁（1955年）］、ついで得られたシアンアミド
を、別の反応相手のＮ−モノアルキルアリールアミン塩
酸塩１当量とクロロベンゼン中で加熱することによって
製造する［M.P.カバノーら、プロシーディングズ・オブ
・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・
オブ・ザ・USA、85巻、2844〜2848頁（1988年）］。

この発明は、三置換−または四置換グアニジンがPCP
受容体に高い結合活性を有する場合、三置換−または四
置換グアニジンの有効量を１単位用量ずつ含有する単位
用量形態で、対象、例えばヒトへ全身投与するのに適し
た医薬組成物を提供する。

またこの発明は、哺乳動物の神経細胞でPCP受容体に
対して高い結合活性を示し、神経防御作用を有するN,N,
N'−三置換グアニジン、および生理学的に許容し得るそ
の塩類を提供する。

またこの発明は、哺乳動物の神経細胞でPCP受容体に
対して高い結合活性を示し、神経防御作用を有するN,N,
N',N'−四置換グアニジン、および生理学的に許容し得
るその塩類を提供する。

またこの発明は、PCP受容体に対して高い親和性を有
する三置換−または四置換グアニジンの有効量を、その
ような処置を必要とする対象へ投与することを含む脳卒
中発作または外傷性脳損傷、てんかん、または神経変性
疾患の続発症を含むある種の神経疾患の処置または予防
方法を提供する。そのような三置換−または四置換グア
ニジン類は、NMDA受容体依存性効果の非競合的遮断剤と
しての用途を有する。

さらにこの発明は、神経細胞のPCP受容体に対して高
い親和性を有する三置換−または四置換グアニジンを、
そのような神経毒性効果の症状を呈し、もしくはその疑
いのある対象、例えばヒトへ、神経毒性効果を改善する
有効量を投与することを含む神経細胞のNMDA受容体と相
互作用するグルタミン酸によって誘発された神経毒性効
果を改善する方法を提供する。「高い親和性」の用語
は、PCP受容体結合検定で１μＭまたはそれ以下のI
C₅₀、一層好ましくは以下に説明する代表的なPCP受容体
検定で最高でも0.5μＭのIC₅₀を示す化合物を意味す
る。

またこの発明は、神経細胞のPCP受容体に対して高い
親和性を有する三置換−または四置換グアニジンを、哺
乳動物へ神経毒性を抑制する有効量で投与することを含
むNMDA受容体・イオンチャンネル関連の神経毒性の抑制
方法を提供する。

またこの発明は、神経細胞のPCP受容体に対して高い
親和性を有する三置換−または四置換グアニジンを、哺
乳動物へ疾患を処置する有効量で投与することを含む慢
性アルコール中毒によって生じる状態、コルサコフ病の
処置方法を提供する。コルサコフ病のラットモデルニお
いて、動物をNMDAアンタゴニストMK−801で前処置する
と細胞消失、出血、アミノ酸変化の程度が著しく減少す
る［P.J.ラングレースら、ソサエティーオブ・ニューロ
サイエンス・アブストラクツ、14巻、774頁（1988年）
参照］。したがってこの発明の三置換−および四置換グ
アニジン類は、コルサコフ病に合併する細胞消失、出
血、アミノ酸変化の減少に有用性をもつ。

そのような三置換−および四置換グアニジン類、およ
びその他のNMDA受容体依存性応答の非競合的遮断薬は、
（ａ）トリチル化したMK−801の競合的置換によるPCP受
容体に対する結合親和性の測定、（ｂ）グルタミン酸暴
露によって起こる神経細胞死を防止する化合物の活性を
測定する試験管内細胞毒性研究、（ｃ）動物モデルを使
用する生体内神経防御能の測定を含む方法によって決定
できる。

PCP受容体に対する有機化合物の結合活性の評価は、
放射性リガンド結合検定を用いて実施する。トリチル化
したMK−801を使用してPCP受容体を標識し、これに置き
換わり得る化合物の活性を試験する。競合的置換結合成
績を評価する場合、好ましい化合物は、PCP受容体に対
して高い親和性（即ち、低いIC₅₀値）を示す化合物であ
る。

PCP結合活性研究では、IC₅₀値が最高約１μＭ、好ま
しくは最高約0.5μＭであれば高い結合親和性を意味す
る。

シグマ結合研究では、IC₅₀値が最低約１μＭであれば
低い結合親和性を意味する。シグマ受容体結合検定は、
参考文献として本明細書に包含させたウエーバーらの報
告のように、好ましくは³H−DTGに対して実施し得る
［ウエーバーら、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・
USA、83巻、8784〜8788頁（1986年）］。

神経毒性研究では、培養した哺乳動物ニューロンまた
はEAA受容体を発現する細胞系を試験管内でグルタミン
酸および研究中の化合物へ暴露させる。細胞から培地へ
遊離される乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH）の酵素量を細
胞死の尺度とする。この試験管内の細胞死検定について
は、後段さらに詳細に説明する。

生体内神経毒性研究では、マクドナルドらの実験モデ
ルを使用できる［J.W.マグドナルドら、シグマ・アンド
・フェンシクリジン・ライク・コンパウンズ・アズ・モ
レキュラー・プローブズ・イン・バイオロジー、E.F.ド
ミノおよびJ.M.カメンカ編、697〜707頁（1988年）、NP
P・ブックス社、アンアーバー、ミシガン］。このモデ
ルでは、ラット仔の大脳半球の一つへNMDAを注射する
と、低酸素症虚血によって生じる病変に似た脳損傷を起
こす。NMDAによって生じる病変を制限する試験化合物の
活性が、化合物の神経防御作用の尺度である。化合物は
腹腔内へ投与するから、このモデルはまた化合物の血液
脳関門通過能に関する情報をも提供する。

上述のようにこの発明の三置換−および四置換グアニ
ジン類は、PCP受容体に対して高親和性を示し、シグマ
受容体に対して低親和性を示す。したがって上記の神経
変性疾患および関連疾患状態の処置に追加して、この発
明のグアニジン類は、可能性あるPCP受容体リガンドを
スクリーニングする動物モデルにおける薬理学的な手段
としても使用し得る。

この発明の化合物は、経鼻的、経口的、または例えば
筋肉内、腹腔内、皮下、または静脈内注射のような注射
により、あるいは経皮的、点眼、または経腸的手法によ
って投与できる。最適投与量は通常の手法よって決定で
きる。すべてではないがこの発明で使用する三置換−お
よび四置換グアニジン類の大部分は、実質上水に不溶性
であるから、通常、これをプロトン化した形で、例えば
製薬上許容し得る有機酸塩または無機酸塩の形、例えば
塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸
塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩等の形で投
与する。

この発明の化合物は、通常の賦形薬、即ち有効化合物
と有害に反応しない非経口的、経腸的、または経鼻的適
用に好適な、製薬上許容し得る有機または無機担体物質
と混合して使用できる。好適な製薬上許容し得る担体と
しては、水、塩類溶液、アルコール、植物油、ポリエチ
レングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラ
フィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリ
ド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられるが、そ
れだけに限定されるものではない。医薬製剤は滅菌で
き、所望により有効化合物と有害に反応しない助剤、例
えば潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧
に影響を与える塩類、緩衝液、着色剤、フレーバーおよ
び／または芳香性物質等と混合することができる。

非経口適用に特に好適な形態は溶液であって、好まし
くは油性または水性溶液、および懸濁剤、乳剤、または
坐薬等を含む埋め込み製剤である。アンプルは便利な単
位用量形態である。

経腸適用に特に好適な形態は、タルクおよび／または
炭水化物担体等を結合剤として使用する錠剤、糖衣錠、
またはカプセル剤であって、担体としては、好ましくは
ラクトースおよび／またはトウモロコシ澱粉および／ま
たはバレイショ澱粉である。シロップまたはエリキシル
等も使用でき、この場合、甘味媒質を使用する。徐放性
組成物を製剤することもでき、例えばマイクロカプセル
化、多層コーティング等により、崩壊度の異なる皮膜で
有効成分を保護する製剤を包含する。

静脈内投与、または例えば皮下、腹腔内、または筋肉
内投与のような非経口投与が好ましい。この発明の化合
物は、疾患の病理生理学がNMDA受容体のアゴニストによ
る神経細胞の過興奮を含む場合、哺乳動物の対象、例え
ばヒトの処置に特に有用である。そのような対象は、代
表的にパーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索
硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群、およびコル
サコフ病のような神経変性疾患を患っている対象であ
る。また例えばてんかん、または低酸素症、低血糖、脳
または脊髄の虚血、または脳または脊髄外傷に起因する
神経細胞の変性による神経系の機能障害を患い、または
患っていると思われる対象もこの処置に好適な対象であ
る。この処理に対する代表的な候補対象は、心臓発作、
脳卒中発作、脳または脊髄損傷患者、合併症として脳虚
血の可能性のある大手術を受けようとする患者、および
血流中のガス塞栓に起因する減圧病を患う患者（ダイバ
ー）等である。

使用する有効化合物の実際に好ましい量は、使用する
具体的な化合物、製剤化した個々の組成物、適用方式、
および投与する特定の部位によって変わり得ることは理
解し得よう。当業者であれば、所定の投与計画のための
最適な投与割合は、通常の用量決定試験を用い、前述の
指針を勘案して容易に確定することができる。

米国特許第1411713号のグアニジン類と同様に、この
発明のグアニジン類もゴム加硫促進剤として使用し得
る。

さらに詳細な説明がなくても、当業者であれば、以上
の説明を用いてこの発明を完全に利用できると信じる。
したがって下記の好ましい態様は、単に説明のために示
したものであって、これによって発明の範囲を限定する
ものではない。

引用したすべての特許出願、特許、および出版物の完
全な資料を参考のために包含する。

［実施例］ 以下の実施例では、融点はトマス・フーバー装置（融
点230℃以下の化合物）または「メルト・テンプ」（融
点230℃以上の化合物）で開管毛細管中で測定し、未補
正のままで示した。すべての化合物のNMRスペクトル
は、ジェネラル・エレクトリックQE−300で記録し、化
学シフトは重水素化した溶媒残基のシグナルに対するpp
m（CHCl₃、7.26ppm、HCD₂OD、3.30ppm、TMS、0.00ppm）
で報告した。IRスペクトルはニコレット5DXB FT−IRま
たはパーキン・エルマー1420型で、CHCl₃法または液膜
法で記録した。すべての化合物のIRおよびNMRスペクト
ルは、それらの構造の帰属と一致した。元素分析はデザ
ート・アナリティックス（トゥーソン、AZ）またはガル
ブレイス・ラボラトリーズ（ノックスビル、TN）で実施
した。N,N−ジメチル−１−ナフチルアミン、臭化エチ
ル、Ｎ−フェニル−１−ナフチルアミン、３−エチルア
ニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−１−ナフチルアミン、BrCN、
CH₃I、６−ブロモヘキサノイルクロリド、ブチルリチウ
ム（2.5M）はアルドリッヒ・ケミカル社から入手し、そ
のまま使用した。ｏ−トルイジンはアルドリッヒ社から
入手し、気密性バルブでつないだ蒸留装置で新たに減圧
蒸溜した。ブロムクレゾールグリーンスプレー試薬は、
シグマ社から購入した。ジメチルホルムアミドおよびト
リエチルアミンはCaSO₄中で撹拌し、減圧下で蒸溜し、
モレキュラーシーブ上で貯蔵した。クロロベンゼンはCa
H₂から新たに蒸留した。エーテルおよびテトラヒドロフ
ランはナトリウムおよびベンゾフェノン上で還流し、N₂
大気中で新たに蒸留した。その他の溶媒はすべて試薬級
を使用した。実施例１ Ｎ−メチル−N,N'−ジ−（１−ナフチル）グアニジン塩
酸塩（化合物IV）の製造 （ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミド 磁気撹拌子および還流冷却器を備えた二頚丸底フラス
コにN,N−ジメチル−１−ナフチルアミン（4.35g、25.4
ミリモル）およびBrCN（2.99g、28.2ミリモル）を一度
に加えた。懸濁液を油浴（90℃に予熱）に加え、N₂大気
中で21時間撹拌還流した。この間、ガスが放出され、還
流冷却器を通して発泡装置により検出された。溶媒とし
て塩化メチレンを使用し、UVにより可視化するTLCによ
って反応を追跡した。21時間後、混合物を冷却し、エー
テル100mlを追加して不溶性の第３級アミン塩（669mg）
を濾去した。エーテル濾液を5M HCl水溶液で抽出し（４
×30ml）、ついで水で洗浄した（５×20ml）。エーテル
層をK₂CO₃無水顆粒上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、
気密性バルブでつないだ蒸留装置で減圧蒸留してＮ−メ
チル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミドを黄色の油状
物質として得た。2.22g（48％）（b.p.180℃/1.5mmHg）
［ホーマー・W.J.クレスマン、オーガニック・シンセシ
ス、コレクティブ・ボリューム ３、608頁、170〜171
℃/1mmHg］。

IR（CDCl₃）:3065、2943、2256、2218、1394cm^-1。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ7.92（d,1H）、7.69（d,1H）、7.
56（d,1H）、7.33（m,4H）、3.21（s,3H）。

（ｂ）磁気撹拌子および還流冷却器を備えた三頚丸底フ
ラスコに１−ナフチルアミン臭化水素酸塩（181mg、0.8
34ミリモル）の乾燥クロロベンゼン懸濁液（5ml）を加
え、N₂大気下で15分間撹拌した。Ｎ−メチル−Ｎ−（１
−ナフチル）シアンアミド（141mg、0.774ミリモル）の
乾燥クロロベンゼン溶液をナフチルアミン臭化水素酸塩
懸濁液に2.5分間で滴下した。ついで反応を予熱した油
浴（150℃）へ加え、５日間還流した。反応をTLC（EtOH
−CHCl₃ 2:1）で追跡した。ついでクロロベンゼンを減
圧加熱によって蒸発留去した。得られた油状物質をEtOH
（5ml）に溶解し、水40mlを加え、0.1N NaOH（12ml）を
添加することにより混合物を塩基性にした。ついでCHCl
₃（４×8ml）で溶液を抽出し、K₂CO₃で乾燥し、濾過し
た。溶媒を留去して紫色の油状物質を得た（322mg）。
この油状物質をCHCl₃ 1mlに溶解して、調製用TLCプレー
トへ加え、EtOH/CHCl₃（1:1）で１回溶出した。Rf 0.2
のバンドをEtOHでシリカゲルから溶離し、濃縮乾固した
（87.2mg）。ついでこれをEtOH（2ml）に溶解して、氷
浴に加え、これへ5NHCl（1ml）を加えた。生じた可溶性
の塩を濃縮乾固して紫色の油状物質を得た。この茶色の
油状物質をETOH（1ml）に溶解し、エーテル蒸気を拡散
した室に５日間放置し、濃厚な黄かっ色の結晶を得た。
この結晶を採取し、EtOH（1ml）に再溶解し、活性炭（2
0mg）を脱色し、セライト濾過助剤ベッド（0.5cm）を通
して濾去し、透明な濾液を得、これを直ちにエーテル蒸
気を拡散した室へ放置した。１日後、生じた白色結晶の
堆積を採取し、完全に乾燥したＮ−メチル−N,N'−ジ−
（１−ナフチル）グアニジンHCl（26.8mg、0.074ミリモ
ル、10％）を得た。

mp249〜250℃。

IR（KBr）:3075、2925、1656、1619、1594、1306、1394
cm^-1。¹ H−NMR（CD₃OD）:8.1〜7.5（m,14）、3.69（s,3）。¹³
C NMR（CD₃OD）:CN₃ 158.6;Ar 138.1、136.8、136.2、1
32.0、131.5、130.7、130.3、129.7、129.3、128.4、12
8.3、128.0、127.5、127.5、127.6、126.8、122.9、12
2.4;CH₃ 40.81。

元素分析（C₂₂H₁₉N₃HClとして）： 計算分析値:C 73.02;H 5.57;N 11.61; 実測値:C 73.15;H 5.49;N 11.74。

実施例２ N,N'−ジ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−グア
ニジン（化合物Ｖ）の製造 （ａ）Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアン
アミド ｍ−エチルフェニルシアンアミド（1.46g、10ミリモ
ル）および水素化ナトリウム（480mg、20ミリモル、ヘ
キサンであらかじめ３回洗浄）の無水THF（10ml）溶液
を80〜85℃で2.5時間加熱した。室温に冷却したのち、
ヨウ化メチル（3.5g、25ミリモル）を添加し、室温で２
時間撹拌を続けた。メタノール（10ml）、ついで水（20
ml）を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した
（３×25ml）。有機層を濃縮したのち、SiO₂によるフラ
ッシュクロマトグラフィーに掛け、Ｎ−（ｍ−エチルフ
ェニル）−Ｎ−メチルシアンアミドを無色の液体として
得た（960mg、60％）。IR（フィルム法）:2220、3400cm
^-1。

（ｂ）Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアン
アミド（640mg、４ミリモル）およびｍ−エチルアニリ
ン塩酸塩（630mg、４ミリモル）の混合物を160℃に予熱
した油浴で2.5時間加熱し、ついで室温に放冷した。生
じた固体をジクロロメタンで取り出し、10％NaOH溶液で
洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をSiO₂によるフラッ
シュクロマトグラフィーに掛け、N,N'−ジ−（ｍ−エチ
ルフェニル）−Ｎ−メチル−グアニジンを無色の液体と
して得た（630mg、56％）。

IR（CHCl₃）:1630、3400、3500m^-1。¹ H−NMR（CDCl₃）：δ1.21〜1.29（m,6H）、2.58〜2.72
（m,4H）、3.40（s,3H）、6.79〜7.33（m,8H）。

元素分析（C₁₈H₂₃N₃として）： 計算分析値:C 76.83;H 8.24;N 14.93; 実測値:C 76.50;H 8.06;N 14.97。

実施例３ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（ｏ−イソプ
ロピルフェニル）グアニジン塩酸塩（化合物VI）の製造 （ａ）イソプロピルアニリン塩酸塩 ｏ−イソプロピルアニリン（11.2g、79.1ミリモル）
をエーテル（60ml）に溶解し、HClガスを飽和したエー
テルをこれに滴下して白色の沈殿を得た。沈殿を採取
し、乾燥した（13.0g）。沈殿（2.23g、13.6ミリモル）
をエタノール（6ml）に溶解し、活性炭（500mg）を加
え、混合物をセライト濾過助剤を通して濾過した。得ら
れた透明な濾液を遠心用試験管に入れ、エーテル（28m
l）を徐々に加えると、白色の針状結晶を得た（1.06g、
6.16ミリモル）。mp183〜184℃。¹ H−NMR（CD₃OD）:1.30（d,6）、3.12（sept,1）、7.32
（m,2）、7.43〜7.54（m,2）。

（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（ｏ−
イソプロピルフェニル）グアニジン 5mlの丸底フラスコにＮ−メチル−Ｎ−ナフチルアミ
ン（227mg、1.25ミリモル）およびｏ−イソプロピルア
ニリン塩酸塩（236mg、1.37ミリモル）を加え、撹拌子
を加えた。この黄色の混合物をN₂気流中で2.5時間加熱
した。生じた黄かっ色ガラス上の油状物質を冷却し、メ
タノール（2ml）に溶解し、少量を取ってCHCl₃:EtOH
（2:1）で溶出するTLCプレートの先端へ付着させた。TL
CはRf0.0〜0.1のスポットを示し、ブロモクレゾールグ
リーンスプレー試薬（アルドリッヒ・ケミカル社から入
手し、そのまま使用）を噴霧すると、青色のスポットお
よびRf0.6〜0.7を示す出発物質のかすかなスポットを得
た。残りの黄かっ色の溶液を水（20ml）へ加え、ついで
0.1N NaOH（10ml）をこの溶液に一度に加えて、遊離塩
基を生成した。乳状の溶液をCH₂Cl₂で抽出し（４×10m
l）、K₂CO₃で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して茶色の油状
物質を得た（375mg）。この茶色の油状物質をシリカゲ
ル（100mg）上へ吸着させ、あらかじめCH₂Cl₂で溶出し
たシリカゲルカラム（18g）の先端へ配置した。カラム
をCH₂Cl₂（50ml）、CH₂Cl₂:EtOH（25:1、50ml）、CH₂Cl
₂:EtOH（10:1、50ml）、ついでCH₂Cl₂:EtOH（1:1、50m
l）で順次溶出した。TLCからCH₂Cl₂:EtOH（1:1）で各画
分を溶出して取り、類似のRf0.1を示す画分を合わせ
て、これを凝縮乾固し、紫色の油状物質を得た（338m
g）。これをエーテル（10m）に溶解し、不溶性の紫色の
沈殿を棄てた。可溶性の溶液を遠心用試験管へ加え、HC
lガスを飽和したエーテルを滴下して、粘性の紫色の固
体を塩酸塩として得た（306mg）。粘性の固体を濃縮乾
固し、ついでEtOH（1ml）に溶解し、エーテル蒸気を拡
散した室で２日間放置し、うすいピンク色の柱状結晶を
得た。柱状結晶を採取し、乾燥し、もう一度EtOH（1m
l）に溶解し、活性炭（40mg）を加えてセライト濾過助
剤を通して濾過した。濾液をエーレンマイヤーフラスコ
へ加え、エーテル蒸気を拡散した室で放置し、１日後、
うすいピンク色の柱状結晶を得た（205mg、46％）。mp2
31〜232℃。¹ H−NMR（環境温度、CD₃OD）:1.03〜1.24（幅広いd,
6）、3.61（s,3）、7.21〜7.47（幅広いm,4）、7.65〜
8.08（m,7）。¹³C−NMR（CD₃OD）:CN₃ 157.8;Ar 146.
7、138.2、130.1、129.5、128.8、128.6、127.7、127.
0、126.9、126.3、126.0、124.9、120.9;CH₃ 39.1;（CH
₃）₂CH 62.7、27.9、22.3。IR（KBr）:3062、2969、286
9、2750、2363、1975、1662、1619、1550、1444、140
6、1206、1088cm^-1。

質量分析:m/e（C₂₁H₂₃N₃として）： 計算値:317.1892;実測値:317.1890。

実施例４ Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）−
N'−メチルグアニジン塩酸塩（化合物VII）の製造 ｍ−エチルフェニル−Ｎ−メチルシアンアミド（520m
g、3.25ミリモル）および１−アミノナフタレン塩酸塩
（508mg、3.25ミリモル）の混合物を160℃に予熱した油
浴に３時間加へ、ついで室温へ放冷した。生じた固体を
ジクロロメタンに取り、10％NaOH溶液で洗浄した。有機
層を濃縮し、得られた残留物を無水EtOH（2ml）に溶解
し、希HClで処理した。これを濃縮し、固体を無水EtOH
−Et₂Oで２回再結晶してＮ−（１−ナフチル）−N'−
（ｍ−エチルフェニル）−N'−メチルグアニジン塩酸塩
を帯黄白色の針状結晶として得た（403mg、37％）。mp2
23〜225℃。

IR（CHCl₃）:1630、3400cm^-1。¹ H NMR:（CD₃OD）：δ1.275（t,3H,J＝7.9Hz）、2.742
（q,2H,J＝7.9Hz）、3.555（s,3H）、7.30〜8.01（m,11
H）。

元素分析（C₂₀H₂₁N₃Clとして）： 計算分析値:C 70.67;H 5.93;N 12.36; 実測値:C 71.00;H 6.55;N 12.10。

実施例５ Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）−
N'−エチルグアニジン（化合物VIII）の製造 （ａ）ｍ−エチルフェニルシアンアミド ｍ−エチルアニリン（6.06g、50ミリモル）のEt₂O（5
0ml）溶液を撹拌しながら、これへブロモシアン（3.31
g、31.26ミリモル）のEt₂O（25ml）溶液を徐々に添加
し、さらに室温で６時間撹拌を続けた。ｍ−エチルアニ
リン臭化水素酸塩の白色沈殿（4.46g）を濾去し、濾液
をH₂O（２×20ml）で洗浄した。エーテル層を蒸発して
表題の化合物を稠密な液体として得た（3.85g、96.5
％）。

IR（フィルム法）:2225cm^-1。

（ｂ）Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−エチルシアン
アミド ｍ−エチルフェニルシアンアミド（2.26g、15.45ミリ
モル）および水素化ナトリウム（820mg、34.2ミリモ
ル、ヘキサンであらかじめ３回洗浄）の無水THF（20m
l）懸濁液を80〜85℃で2.5時間加熱した。反応を室温へ
放冷したのち、臭化エチル（4.66g、42.76ミリモル）を
加え、さらに室温で６時間撹拌を続けた。メタノール
（20ml）、ついで水（40ml）を加え、ジクロロメタンで
抽出した（３×25ml）。有機層を濃縮し、これを高速フ
ラッシュクロマトグラフィーに掛けて表題の化合物を淡
黄色の液体として得た（2.36mg、88％）。

IR（フィルム法）:2220cm^-1。

（ｃ）Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（ｍ−エチルフェニ
ル）−N'−エチルグアニジン Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−エチルシアンアミ
ド（500mg、2.86ミリモル）および１−アミノナフタレ
ン塩酸塩（520mg、2.86ミリモル）の混合物を160℃に予
熱した油浴で２時間加熱し、ついで室温へ放冷した。生
じた固体をジクロロメタンで取り出し、10％NaOH溶液で
洗浄した。有機層を濃縮し、生じた残留物をシリカゲル
によるフラッシュクロマトグラフィーに掛けてＮ−（１
−ナフチル）−N'−（ｍ−エチルフェニル）−N'−エチ
ルグアニジンをうす茶色の液体として得た（610mg、67
％）。IR（CHCl₃）:1625、3400、3500cm^-1。¹ H NMR:（CDCl₃）：δ1.28（t,3H,J＝7.6Hz）、1.36
（t,3H,J＝7.0Hz）、2.70（q,2H,J＝7.6Hz）、4.08（q,
2H,J＝7.0Hz）、7.52〜7.05（m,9H）、7.82（dd,1H,J＝
6.66および3.21Hz）、8.2（t,1H,J＝5.96Hz）。

実施例６ N,N'−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−エチルグアニジン塩
酸塩（化合物IX）の製造 （ａ）Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミド
の製造 ブロモシアン（3.32g、31.3ミリモル）およびN,N−ジ
エチル−１−ナフチルアミン（5g、25ミリモル）の混合
物を窒素大気下に100℃で４時間加熱した。これを室温
へ放冷し、エーテルを加えて不溶性のN,N−ジエチル−
１−ナフチルアミン臭化水素酸塩を濾去した。エーテル
層を15％HCl水溶液（２×50ml）、ついで水（２×50m
l）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥した。これを濾過し、濃縮
し、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラ
フィーに掛けてＮ−エチル−Ｎ−（１−ナフチル）シア
ンアミドを黄色稠密な液体として得た（2.34g、48
％）。

（ｂ）N,N'−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−エチルグアニ
ジン塩酸塩の製造 １−ナフチルアミン塩酸塩（520mg、2.9ミリモル）お
よびＮ−エチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミド
（570mg、2.9ミリモル）の混合物を窒素大気下に180℃
で３時間加熱した、これを室温へ放冷し、透明なうす茶
色の固体を得た。これをジクロロメタン（35ml）に溶解
し、10％NaOH水溶液（10ml）で洗浄し、Na₂SO₄上で乾燥
した。これを濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフィーに掛けて無色稠密な液
体を得た。これを0.5Mメタノール−HCl溶液で室温で４
時間処理し、濃縮して明るい白色の固体を得た（230m
g、22.5％）。

IR（CHCl₃）:1650、3400cm^-1。¹ H NMR:（CDCl₃）：δ1.21（t,3H,J＝7.5Hz）、3.68
（q,2H,J＝7.5Hz）、7.32〜7.87（m,14H）。

実施例７ Ｎ−メチル−N'−フェニル−N,N'−ジ−（１−ナフチ
ル）グアニジン塩酸塩（化合物Ｘ）の製造 （ａ）Ｎ−フェニルナフチルアミン塩酸塩 減圧蒸留し、白色の結晶堆積物の突出が生成している
うす紫色の油状物質Ｎ−フェニル−１−ナフチルアミン
（1.41g、6.44ミリモル）を15mlの丸底フラスコへ加え
た。この懸濁液をエーテル（50ml）に溶解し、氷浴で冷
却した。***液へHClガスを飽和したエーテル（25ml）
を加えて、うす紫色の固体を得、これを採取して乾燥し
た。ついで紫色の固体をMeOH（20ml）に加熱溶解し、こ
れを静置すると、HCl塩のうすいピンク色の小葉状の結
晶が生成した（963mg、3.77ミリモル、60％）。

mp164〜167℃。

（ｂ）Ｎ−メチル−N'−フェニル−N,N'−ジ−（１−ナ
フチル）グアニジン塩酸塩 5mlの丸底フラスコへＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチ
ル）シアンアミド（447mg、2.45ミリモル）［H.W.J.ク
レスマン、オーガニック・シンセシス、コレクティブ・
ボリューム ３、608頁（1955年）］、Ｎ−フェニルナ
フチルアミン塩酸塩（668mg、2.61ミリモル）を加え、
撹拌子を加えた。フラスコを吸引によって排気し、N₂を
吹き込んだ。反応容器を150℃に予熱した油浴へ加え、N
₂大気下で３時間撹拌した。５分後、黄かっ色の熔融物
を生じ、15分後には茶色に変化した。茶色の熔融物を室
温へ冷却し、MeOH（5ml）に溶解した。ついで茶色の溶
液を、0.1N NaOH（30ml）を含有する分液ロートへ注入
すると、乳濁した黄かっ色の油状物質を生じ、これをCH
₂Cl₂で抽出した。画分を合わせ、濃縮乾固し、茶色の油
状物質を得た（990mg）。茶色の油状物質をエーテル（2
0ml）に溶解し、生じた沈殿を濾去して棄てた。茶色の
エーテル溶液を1N HCl溶液で抽出し（５×10ml）、すべ
ての抽出物を合わせた。ついで黄かっ色の溶液へNaOH粒
を加えることによって、pH12の塩基性とし、CH₂Cl₂で抽
出し（４×10ml）、濃縮乾固することによって紫色の油
状物質を得た（439mg）。紫色の油状物質をシリカゲル
（500mg）上に載せ、これをシリカゲルカラム（20g、直
径3cm）の先端に配置した。CH₂Cl₂のヘキサン溶液中（5
0ml）でCH₂Cl₂量を増加し、ついでCH₂Cl₂中でEtOHの量
を増加する溶出液でカラムを溶出した。ついで画分毎に
TLCを取り、CH₂Cl₂:EtOH（8:1）で溶出すると、Rf0.0〜
0.1にUVの吸収スポットを生じ、ブロムクレゾールグリ
ーンスプレー試薬を噴霧することによって青色を呈する
画分を合わせ、濃縮乾固して、灰色がかった油状物質を
得た（150mg）。この油状物質をエーテル（15ml）に溶
解し、濾過した。エーテル濾液を氷浴で冷却し、HClガ
スで飽和したエーテルを滴下して、乾燥することによ
り、うす緑色の油状物質を得た（49.5mg）。油状物質を
EtOH（0.5ml）に溶解し、エーテル蒸気を拡散した室に
２日間放置してＮ−メチル−N'−フェニル−N,N'−ジ−
（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩を小さい星形の結晶
として得た（30.3mg、0.070ミリモル、３％）。mp270〜
272℃。¹ H−NMR（CD₃OD）:3.60（s,3）、6.80〜7.64（幅広い
ｍ、19）。IR（KBr）:3520、3438、3045、2934、1674、
1598、1568、1486、1416、1393、1275、1117、1076、10
18cm^-1。

質量分析:m/e（C₂₈H₂₃N₃として）： 計算値:401.1892;実測値:401.1880。

実施例８ Ｎ−メチル−N'−エチル−N,N'−ジ−（１−ナフチル）
グアニジン塩酸塩（化合物XI）の製造 （ａ）Ｎ−エチル−１−ナフチルアミン塩酸塩 50mlの遠心用試験管に、エーテル（20ml）に溶解した
Ｎ−エチル−１−ナフチルアミン（1.57g、9.16ミリモ
ル）を加えた。この溶液へHClガスを飽和したエーテル
を加え、うすいピンク色の沈殿を得た。沈殿を採取し、
乾燥した。ついで沈殿をMeOH（50ml）に溶解し、活性炭
（150mg）で脱色し、セライト濾過助剤ベッドを通して
濾過し、淡黄かっ色の溶液を得た。過剰のMeOHを蒸発す
ると油状物質が得られ、これを静置すると白色の針状結
晶を生じた。混合物へエーテル（12ml）を加え、懸濁液
を20時間静置した。生じたうすいいピンク色の針状結晶
を採取して、乾燥した（1.48g、7.12ミリモル、78
％）。mp218〜220℃。¹ H−NMR（CD₃OD）:1.44（t,3）、3.36（q,2）、7.59〜
8.08（m,7）。

（ｂ）Ｎ−メチル−N'−エチル−N,N'−ジ−（１−ナフ
チル）グアニジン塩酸塩 5mlの丸底フラスコへＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチ
ル）シアンアミド（594mg、3.25ミリモル）、Ｎ−エチ
ル−１−ナフチルアミン塩酸塩（678mg、3.25ミリモ
ル、1.01当量）を加え、撹拌子を加えた。フラスコを吸
引によって排気して、N₂を吹き込んだ。反応容器を150
℃に予熱した油浴へ10分間加え、ついで温度を徐々に17
5℃に上昇すると、黄色の熔融物を生じた。これをN₂大
気下で3.5時間撹拌した。この時間が経過すると、反応
混合物は茶色に変化した。茶色の熔融物を室温へ戻し、
これをMeOH（4ml）に溶解した。この茶色の溶液を0.1N
NaOH（30ml）とともに分液ロートへ加え、CH₂Cl₂（４×
10ml）で抽出した。画分を合わせ、濃縮乾固して黄かっ
色の油状物質を得た（1.19g）。黄かっ色の油状物質を
シリカゲル上へ載せて、これをシリカゲルカラム（20
g、直径3cm）の先端へ配置し、CH₂Cl₂のヘキサン溶液中
で、CH₂Cl₂量を増加しながら溶出し、ついでCH₂Cl₂、CH
₂Cl₂:EtOH（50:1）、CH₂Cl₂:EtOH（4:1）、およびEtOH
で順次溶出した。TLCを取り、CH₂Cl₂:EtOH（8:1）で溶
出するとRf0.0〜0.15でUVの吸収スポットを示し、ブロ
ムクレゾールグリーンスプレー試薬を噴霧することによ
り青色を呈する画分をとり、これを合わせて濃縮乾固
し、黄かっ色の油状物質を得た（499mg）。黄かっ色の
油状物質をエーテル（10ml）に溶解し、濾過した。濾液
へHClガスを飽和したエーテルを加えると、黄かっ色の
油状物質を得た。この油状物質をEtOH（1ml）に溶解
し、エーテル蒸気を拡散した室で２日間放置し、乾燥す
ると、黄かっ色の泡状物質を得た（439mg）。黄かっ色
の泡状物質（121mg）の一部に0.1N NaOHを加えて遊離塩
基に戻し、CH₂Cl₂で抽出した（４×8ml）。遊離塩基
（黄かっ色の油状物質）をエーテル（20ml）に溶解し、
1N HCl溶液で抽出した（４×8ml）。合わせた黄色の水
性抽出物にNaOH粒を加えることにより、pH12の塩基性と
し、CH₂Cl₂で抽出して（４×8ml）黄かっ色ガラス状の
油状物質を得た（108mg）。黄かっ色の油状物質をエー
テル（4ml）に溶解し、氷浴で冷却した。HClガスを飽和
したエーテル（25ml）を滴下し、溶媒を蒸発して黄かっ
色の泡状物質を得た（95.2mg）。黄かっ色の泡状物質を
EtOH（2ml）に溶解し、エーテル蒸気を拡散した室で４
日間放置すると黄かっ色の油状物質が得られ、乾燥する
ことにより黄かっ色の泡状物質を得た（68.0mg）。CH₂C
l₂:EtOH（8:1）で溶出するTLCによりRf0.02〜0.10の単
一のスポットが認められた。ついで黄かっ色の泡状物質
をCHCl₃（0.5ml）に溶解し、ヘキサン（2ml）を加え
た。−20℃で１日後、黄かっ色の油状物質が生成した。
これにヘキサン（15ml）を加えると白濁した混合物を生
じ、−20℃で３日間静置することにより、小さい星形の
少量の白色結晶の堆積が生成した。この結晶を採取し、
乾燥した（8.10mg、0.021ミリモル）。mp135〜137℃。¹
H−NMR（CD₃OD）:1.18（幅広いt,3）、3.45（s,3）、3.
89（幅広いq,2）、6.67〜7.67（幅広いｍ、14）。¹³C N
MR（CDCl₃;遊離塩基）:CN₃ 163.7;Ar 143.0、141.0、13
4.4、131.0、130.0、127.8、127.7、125.9、125.8、12
5.6、125.5、125.4、125.3、125.1、124.89、124.8、12
3.7、122.6、122.4、86.6;CH₃ 40.4;CH₂CH₃ 47.3、13.
3。IR（KBr;HCl塩）:3037、2913、2463、2363、2338、1
656、1556、1525、1506、1394、1263、1100、1075、105
0、1019cm^-1。

質量分析（HCl塩）:m/e（C₂₄H₂₃N₃として） 計算値:353.1892;実測値:353.1889。

実施例９ Ｎ−メチル−N'−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−（１−
ナフチル）グアニジン塩酸塩（化合物XII）の製造 （ａ）３−エチルアニリン塩酸塩 50mlの遠心用試験管に３−エチルアニリン（1.34g、1
1.1ミリモル）のエーテル（20ml）溶液を加えた。この
溶液へ、HClを飽和したエーテル（25ml）を加えると、
白色の沈殿を生じ、これを採取して乾燥した。白色の粉
末をEtOH（2ml）に溶解し、エーテル（15ml）を滴下す
ることにより白色葉状の結晶を得た（1.21g、7.64ミリ
モル、69％）。mp159〜160℃。

（ｂ）Ｎ−メチル−N'−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−
（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩 5mlの丸底フラスコにＮ−（１−ナフチル）−Ｎ−メ
チルシアンアミド（491mg、2.70ミリモル）［H.W.J.ク
レスマン、オーガニック・シンセシス、コレクティブ・
ボリューム ３、608頁（1955年）］、３−エチルアニ
リン塩酸塩（383mg、2.43ミリモル、0.9当量、mp159〜1
60℃）および撹拌子を加えた。フラスコに吸引によって
排気し、N₂を吹き込んだ。反応容器を直ちに150℃に予
熱した油浴へ加え、N₂大気下で４時間撹拌した。２分
後、反応は淡黄色の熔融物となった。４時間後、黄色の
熔融物を室温に放冷し、これをMeOH（2ml）に溶解し
た。この黄色の溶液を0.1N NaOH（40ml）とともに分液
ロートへ加え、CH₂Cl₂で抽出（４×8ml）した。抽出画
分を合わせて濃縮乾固し、暗黄かっ色の油状物質を得た
（824mg）。暗黄かっ色の油状物質をエーテルに溶解
し、濾過した。濾液を分液ロートへ移し、1N HCl溶液で
抽出した（４×8ml）。ついで水層へNaOH粒を加えるこ
とによりpH12の塩基性とし、CH₂Cl₂で抽出した。抽出液
を濃縮乾固して黄かっ色の油状物質を得た（725mg）。
黄かっ色の油状物質をシリカゲル上（600mg）へ載せ、
これをシリカゲルカラム（32g、直径3cm）の先端へ配置
した。CH₂Cl₂のヘキサン溶液中でCH₂Cl₂量を増加しなが
らカラムを溶出し、ついでCH₂Cl₂、CH₂Cl₂:EtOH（50:
1）、およびEtOHで溶出した。各画分からTLCを取り、CH
₂Cl₂:EtOH（8:1）で抽出するとRf0〜0.15でUVの吸収バ
ンドを示し、ブロムクレゾールグリーンスプレー試薬を
噴霧すると青色のスポットを示す画分を合わせて、濃縮
乾固し、黄かっ色の油状物質を得た（543mg）。この黄
かっ色の油状物質をエーテルに溶解し、濾過した。濾液
を氷浴で冷却し、HClガスを飽和したエーテルを加え
て、乾燥し、淡黄かっ色のHCl塩の泡状物質を得た（470
mg）。この黄かっ色の泡状物質をEtOH（1ml）に溶解
し、エーテル蒸気を拡散した室で２日間放置することに
より、黄かっ色の油状物質を得た。乾燥することによ
り、黄かっ色の油状物質は淡黄かっ色の泡状物質とな
り、放置すると淡黄かっ色の粉末となった（337mg、1.1
1ミリモル、41％）。mp56〜66℃。¹H−NMR（CD₃OD）:1.
23（幅広いt,3）、2.65（幅広いq,2）、3.61（s,3）、
7.05〜7.35（幅広いm,4）、7.61〜7.75（m,4）、7.93
（d,1）、8.03（d,2）。¹³ C NMR（CDCl₃:遊離塩基）:CN₃ 152.2;Ar 145.3、139.
8、134.6、130.5、129.8、128.9、128.4、128.3、127.
1、126.5、126.0、125.8、123.2、122.5、122.2、120.
8;CH₃ 38.8;CH₂CH₃ 26.8、15.3。IR（KBr）:3056、296
9、2931、2875、2363、2338、1644、1594、1550、150
6、1456、1406、1263、1169、1044cm^-1。

実施例10 N,N'−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−フェニルグアニジン
塩酸塩（化合物XIII）の製造 Ｎ−フェニル−１−ナフチルアミン塩酸塩（820mg、
3.2ミリモル）を１−ナフチルシアンアミド（540mg、3.
2ミリモル）と一緒に微粉化し、得られた紫色の粉末をN
₂大気下で175℃で２時間加熱した。得られた粘性の茶色
の油状物質（911mg、67％）をCH₂Cl₂（25ml）および1N
NaOH（25ml）の混合物で処理し、分液ロートで振とうし
た。水層をCH₂Cl₂で抽出し、合わせた有機画分を1N HCl
で抽出した。水性抽出物をNaOHで塩基性とし、生じた白
濁した混合物をCH₂Cl₂で抽出した。抽出物をK₂CO₃上で
乾燥し、濾過し、蒸発し、黄かっ色の油状物質を得た
（824mg）。TLC（CH₂Cl₂）によって２つのスポットが認
められ、R₁は0.0および0.7のRfを示したが、低いほうの
スポットはブロムクレゾールグリーンでグアニジンの特
徴的な色を呈した。油状物質をシリカゲル（12.7g）に
よるクロマトグラフィーに掛けた。CH₂Cl₂溶出物は原料
アミンであった。EtOAcでさらに溶出を続けると、グア
ニジンの遊離塩基を黄かっ色の油状物質として得た（53
3mg）。油状物質の試料30mgをエーテルに溶解し、HCl飽
和エーテルで処理した。これを蒸発すると黄色の沈殿
（33mg、99％）が得られ、EtOHに溶解して、エーテル蒸
気を拡散した室に放置すると灰色を帯びた塩酸塩の針状
結晶を得た（31mg、98％）。mp194〜198℃。

実施例11 N,N'−ジメチル−N,N'−ジ−（１−ナフチル）グアニジ
ン塩酸塩（化合物XVIII）の製造 5mlの丸底フラスコへＮ−メチル−１−ナフチルシア
ナミド546mg（2.99ミリモル）［ホーマー・W.J.クレス
マン、オーガニック・シンセシス、コレクティブ・ボリ
ューム ３、608頁］、Ｎ−メチル−１−ナフチルアミ
ン塩酸塩576mg（2.89ミリモル）［フォン・ブラウン、
ハイダー、およびミューラー、ヒェミッシェ・ベリヒ
テ、51巻、281頁（1918年）］を加え、撹子を加えた。
フラスコを吸引によって排気し、N₂を吹き込んだ。これ
を直ちに150℃に予熱した油浴へ加え、N₂大気下で４時
間撹拌した。生じた茶色のガラス状物質をMeOH（2ml）
に溶解し、0.1N NaOH（30ml）へ加え、CH₂Cl₂で抽出
し、乾固することにより赤い油状物質を得た（1.08）。
油状物質をエーテル（20ml）で処理し、生じた沈殿を採
取して棄てた。エーテル濾液を1N HCl溶液で抽出し、合
わせた層へNaOH粒（500mg）を加えることによりpH12の
塩基性とし、CH₂Cl₂で抽出し、乾固することにより赤い
油状物質を得た（1.05g）。油状物質をシリカゲルへ載
せ、これをシリカゲルカラム（20g、直径3cm）の先端へ
配置し、CH₂Cl₂のヘキサン溶液中で、ヘキサン:CH₂Cl₂
比を増大させて溶出し、ついでCH₂Cl₂中、CH₂Cl₂:EtOH
比を増大させ、最後にEtOHで溶出した。各画分からTLC
を取り、CH₂Cl₂:EtOH（8:1）で溶出すると、Rf0.0〜0.0
2を示し、ブロムクレゾールグリーンスプレー試薬を噴
霧することによって青色を呈する画分を合わせ、これを
濃縮乾固して黄かっ色の油状物質を得た（505mg）。油
状物質をエーテル（20ml）で処理し、生じた沈殿を濾去
して棄てた。エーテル濾液を氷浴で冷却し、HClガスを
飽和したエーテル（10ml）を滴下し、乾燥することによ
って黄かっ色の泡状物質を得た。黄かっ色の泡状物質を
EtOH（1ml）に溶解し、エーテル蒸気を拡散させた室に
２日間放置することによって小さい星形の白色結晶を得
た。これを採取して、真空で乾燥し、EtOH:エーテル
（1:4）から再結晶して、表題のグアニジン塩を白色の
細長い細片として得た（232mg、0.618ミリモル、21
％）。mp258〜260℃。試料を室温から加熱すると緑色の
熔融物を得る。試料を210℃で加えると、直ちに熔融し
て無色の熔融物となるが、温度を上昇させると次第に緑
色に変化する。試料を130℃で加え、徐々に137℃へさら
に上昇させると無色の熔融物に熔融する。これと同一の
試料を120℃まで冷却すると再固化し、258〜260℃で再
び緑色の熔融物となる。¹H−NMR（CD₃OD）:3.48（s,
3）、6.90〜7.65（m,14）。¹³C−NMR（CD₃OD）:CN₃ 16
2.7;Ar 139.5、135.9、129.7、139.5、128.1、127.4、1
26.4、126.2、122.0;CH₃ 42.63。IR（KBr）:3194、296
9、1681、1656、1544、1506、1413、1394、1294、123
1、1119、1088、1044、1019、881、806cm^-1。

質量分析:m/e（C₂₃H₂₁N₃として）： 計算値:339.1735;実測値:339.1726。

実施例12 Ｎ−（クマリン−８−イル）−N'−（３−エチルフェニ
ル）−N'−メチルグアニジン塩酸塩（化合物XIX）の製
造 5mlの丸底フラスコへＮ−（３−エチルフェニル）−
Ｎ−メチルシアンアミド（626mg、3.91ミリモル）、８
−アミノクマリン塩酸塩（818mg、4.15ミリモル）を加
え、撹拌子を加えた。フラスコを吸引によって排気し、
N₂を吹き込んだ。反応容器を直ちに150℃に予熱した油
浴へ加え、N₂大気下で24時間撹拌した。24時間後に、茶
色の熔融物をメタノール（5ml）に溶解し、熱蒸留水（2
5ml）で希釈した。ついでこの黄色の溶液を0.1N NaOH
（15ml）とともに分液ロートへ加え、CHCl₃で抽出し
た。CHCl₃画分を合わせ、濃縮乾固して、暗黄かっ色の
油状物質を得た（900mg）。油状物質のTLCから、これは
原料化合物と生成物の混合物であることが分かった。原
料化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
ベンゼンで溶出した。生成物をベンゼン／エタノール
（4:1）で溶出し（TLC R₁＝0.27、CHCl₃:EtOH 1:1）、
溶媒を留去して黄かっ色の油状物質を得た（0.56g、44
％）。この黄かっ色の油状物質をメタノール（10ml）に
溶解し、ついでHClガスを飽和したメタノール（5ml）を
滴下し、乾固することによりHCl塩の淡黄かっ色の泡状
物質を得た（600mg）。この淡黄かっ色の泡状物質をエ
タノール（1ml）に溶解し、エーテル蒸気を拡散した室
に２日間放置することにより、表題のグアニジン塩を淡
黄色の柱状結晶として得た（500mg、40％）。mp250〜25
2℃。

IR（KBr）:3349,3297（−NH）;1718（カルボニル）;166
0（Ｃ＝NH）cm^-1。¹H NMR（CD₃OD）：δ1.23（t,3H,J＝
7.5）、2.68（q,2H,J＝7.5）、3.54（s,3H）、6.51（d,
1H,J＝9.6）、7.23〜7.66（m,7H,芳香環性−Ｈ）、8.02
（d,1H,J＝9.6）。¹³C NMR（CD₃OD）:CO 160.9;CN₃ 15
7.6;Ar 149.9、148.1、145.3、142.2、131.5、131.1、1
29.3、129.2、126.9、125.7、124.7、123.9、121.3、11
7.3;NCH₃ 40.8;Ar−CH₂ 29.2;CH₃ 15.3。

質量分析:m/e（C₁₉H₁₉N₃O₂として）： 計算値:321.1477;実測値:321.1477。

実施例13 Ｎ−（クマリニル−８−イル）−N'−エチル−N'−ナフ
チルグアニジン塩酸塩（化合物XX）の製造 5mlの丸底フラスコにＮ−エチル−Ｎ−１−ナフチル
シアンアミド（766mg、3.91ミリモル）、８−アミノク
マリン塩酸塩（818mg、4.15ミリモル）［J.クレイト
ン、ケミカル・ソサエティー、97巻、1350頁（1910
年）］を加え、撹拌子を加えた。フラスコを吸引によっ
て排気しN₂を吹き込んだ。これを直ちに160℃に予熱し
た油浴へ加え、N₂大気下で９時間撹拌した。生じた緑色
がかった茶色の熔融物をメタノール（5ml）に溶解し、
熱蒸留水（20ml）で希釈した。この溶液を0.1N NaOH（1
0ml）で塩基性とし、CHCl₃（４×15ml）で抽出し、乾固
することにより黄色がかった茶色の油状物質を得た（91
0mg）。この油状物質のTLCにより、この油状物質は反応
原料と生成物の混合物であることが判明した。カラムク
ロマトグラフィーによりベンゼンで反応原料を溶出し
た。生成物をベンゼン／エタノール（8:1）で溶出した
（TLC R₁＝0.44、CHCl₃:EtOH 1:1）（0.64g、46％）。
この淡黄色の油状物質をメタノール（5ml）に溶解し、H
Clガスを飽和したメタノール（5ml）を滴下し、乾固し
て、HCl塩の淡黄かっ色の泡状物質を得た。この淡黄か
っ色の泡状物質をエタノール（1ml）に溶解し、これを
エーテル蒸気を拡散した室で５日間放置することによ
り、白色の柱状結晶を得た（0.28g、29％）。mp193〜19
4℃。

IR（KBr）:3343,3303（−NH）;1712（カルボニル）;165
3（−Ｃ＝NH）cm^-1。¹H NMR:（CD₃OD）：δ1.12（t,3H,
J＝7.2）、3.55（q,2H,J＝7.2）、6.47（d,1H,J＝9.
3）、7.30〜8.12（m,11H、芳香環性−Ｈおよびオレフィ
ン性Ｈの１つ）。¹³C NMR（OD₃OD）:CO 161.4;CN₃ 157.
6;Ar 145.7、136.6、136.1、132.5、131.7、131.5、13
1.16、130.12、130.0、129.5、129.4、129.4、127.3、1
26.2、124.1、123.2、121.9、117.8;CH₂ 58.4;CH₃ 18.
5。

質量分析:m/e（C₂₂H₁₉N₃O₂として）： 計算値:357.1477;実測値:357.1453。

実施例14 Ｎ−（３−エチルフェニル）−N,N'−ジメチル−N'−
（１−ナフチル）グアニジン（化合物XXI）の製造 5mlの丸底フラスコへＮ−（３−エチルフェニル）−
Ｎ−メチルシアンアミド（340mg、2.18ミリモル）、Ｎ
−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩（440mg、2.28ミ
リモル）を加え、撹拌子を加えた。フラスコを吸引によ
って排気し、N₂を吹き込んだ。これを直ちに160℃に予
熱した油浴へ加え、N₂大気下で14時間撹拌した。生じた
茶色のガラス状物質をメタノール（5ml）に溶解し、熱
蒸留水（20ml）で希釈した。この溶液を0.1N NaOH（25m
l）で塩基性とし、CHCl₃（５×20ml）で抽出し、乾固す
ることにより、茶色の油状物質を得た（540mg）。この
茶色の油状物質のTLCにより、この油状物質は反応原料
と生成物の混合物であることが判明した。カラムクロマ
トグラフィーによりベンゼンで反応原料を溶出した。生
成物をベンゼン/EtOH（2:1）で溶出し（TLC R₁＝0.09、
CHCl₃:EtOH 1:1）、淡黄色の油状物質を得た。380mg（5
6％）。

IR（液膜法）:3323（−NH）;1690〜1570（幅広い、−Ｃ
＝NH）cm^-1。¹H NMR:（CDCl₃）：δ1.02（t,3H,J＝7.
5）、2.35（q,2H,J＝7.5）、2.96（s,3H）、3.27（s,3
H）、5.70（幅広いs,1H）、6.45〜7.73（m,11H,芳香環
性−Ｈ）。¹³C NMR（CDCl₃）:CN₃ 163.4;Ar 145.9、14
4.4、142.5、134.0、129.7、128.2、127.8、125.9、12
5.5、125.3、125.1、123.6、123.1、123.0、122.5、12
0.8;NCH₃ 40.1;N'CH₃ 39.4;CH₂ 28.2;CH₃ 15.0。

質量分析:m/e（C₂₁H₂₃N₃として）： 計算値:317.1892;実測値:317.1881。

実施例15 Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−N'−エチル
−N'−（１−ナフチル）グアニジン（化合物XXII）の製
造 5mlの丸底フラスコへＮ−（３−エチルフェニル）−
Ｎ−メチルシアンアミド（626mg、3.91ミリモル）、Ｎ
−エチル−Ｎ−（１−ナフチル）アミン塩酸塩（859m
g、4.15ミリモル）を加え、撹拌子を加えた。フラスコ
を吸引によって排気し、N₂を吹き込んだ。これを直ちに
160℃に予熱した油浴へ加え、N₂大気下で14時間撹拌し
た。生じた茶色のガラス状物質をメタノール（6ml）に
溶解し、熱蒸留水（20ml）で希釈した。この溶液を0.1N
NaOH（25ml）で塩基性とし、CHCl₃（５×20ml）で抽出
し、茶色がかった緑色の油状物質を得た（920mg）。こ
の油状物質のTLCにより、この油状物質は反応原料と生
成物の混合物であることが判明した。カラムクロマトグ
ラフィーによりベンゼンで反応原料を溶出した。生成物
をベンゼン/EtOH（20:1）で溶出し（TLC R₁＝0.064、CH
Cl₃:EtOH 1:1）、うすい緑色がかった粘性の油状物質を
得た（460mg、35.5％）。

IR（液膜法）:3484、3394（−NH）;1635（−Ｃ＝NH）cm
^-1。¹H NMR:（CDCl₃）：δ1.00（t,3H,J＝7.5）、1.14
（t,3H,J＝6.6）、2.32（q,2H,J＝7.5）、2.91（s,3
H）、3.72（q,2H,J＝6.6）、5.62（s,1H）、6.34〜7.73
（m,11H、芳香環性−Ｈ）。¹³C NMR（CDCl₃）:CN₃ 162.
2;Ar 145.9、144.0、140.3、133.7、130.3、127.9、12
7.5、125.5、125.1、125.0、124.5、124.4、122.7、12
2.6、122.4、120.4;NCH₂ 46.2;NCH₃ 39.1;CH₂ 27.9;CH₃
14.8;CH₃ 12.5。

質量分析:m/e（C₂₂H₂₅N₃として）： 計算値:331.2048;実測値:331.2046。

実施例16 Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（ｍ−トリル）−N'−メチ
ルグアニジンHCl（化合物XXIII）の製造 （ａ）Ｎ−シアノ−Ｎ−メチル−３−トルイジン ブロモシアン（1.59g、15ミリモル）のジエチルエー
テル（10ml）溶液をＮ−メチル−３−トルイジン（2.91
g、24ミリモル）のジエチルエーテル（90ml）溶液へ０
℃で撹拌しながら滴下した。滴下後、反応混合物を室温
で14時間撹拌した。白色の沈殿が溶液中に生成し、沈殿
を濾去した。エーテル溶液をHCl水溶液（1N、20ml、３
回）、食塩水（10ml）で洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾
過し、濃縮した。生成分を黄色の液体として70％の収率
で得た。IR（CH₂Cl₂）:2240cm^-1。

（ｂ）Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（ｍ−トリル）−N'
−メチルグアニジンHCl Ｎ−シアノ−Ｎ−メチル−３−トルイジン（0.47g、
3.22ミリモル）および１−ナフチルアミンHCl（0.54g、
３ミリモル）の混合物を5mlの丸底フラスコへ加え、170
〜190℃に予熱した油浴でN₂大気下で３時間加熱した。
濃い茶色の溶液を室温へ冷却すると、固い固体となっ
た。粗製物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラ
フィーに掛け、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（ｍ−トリ
ル）−N'−メチルグアニジンHClを白色の粉末として得
た（収率40％）。IR（CH₂Cl₂）:1625、1600、1560c
m^-1。¹H−NMR（CDCl₃）：δ2.135（s,3H）、3.536（s,3
H）、6.847〜7.972（m,11H）。¹³ C−NMR（CDCl₃）:20.9、41.0、122.6〜141.6、155.
8。

元素分析（C₁₉H₂₀N₃OCl・1/256 H₂Oとして）： 計算分析値:C 70.02％;H 6.19％;N 12.89％； 実測値:C 70.33％;H 6.20％;N 12.90％。

実施例17 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）−N'−（１−
ナフチル）グアニジン塩酸塩（化合物XXIV）の製造 １−ナフチルシアンアミド（708mg、4.2ミリモル）お
よびＮ−メチル−３−ニトロアニリン塩酸塩（1.4g、7.
3ミリモル）［F.プリステラら、アナリティカル・ケミ
ストリー、32巻、495〜508頁（1960年）、A.R.カトリツ
キーら、オーガニック・プレパラティブ・プロシデュア
ー、インターナショナル・ブリーフス、21巻、３号（19
89年）］を微粉化した。生じた帯緑黄色の固体を磁気撹
拌子を備えたナス形フラスコへ加え、N₂大気下に油浴で
160℃で３時間加熱した。フラスコの先端付近に黄色の
フィルム状物質が生成した。混合物を25℃へ冷却し、エ
タノール（10ml）、ついで1N NaOH（15ml）を添加し
た。混合物をエーテルで抽出した。抽出物を1N NaOHで
洗浄し、乾燥（K₂CO₃）し、濃縮乾固して粘性の茶色の
油状物質1.3gを得た。油状物質をCH₂Cl₂で取り出し、シ
リカゲル（1.5g）上で蒸発した。これをフラッシュクロ
マトグラフィー用シリカゲル（13.9g）の先端に配置
し、エタノールのCH₂Cl₂溶液中でエタノールの量を増加
して溶出した。ブロムクレゾールグリーンで特徴的な青
色を呈する画分を合わせ、蒸発乾固して茶色の固体668g
を得た。固体をエーテル、ついで水で粉砕した。不溶性
粘性の固体を含有する混合物を分液ロートへ移し、NaOH
で混合物を塩基性とした。濃い茶色のエーテル層を除
き、ついで1N HClを加えると、茶色の油状物質を生じ、
分液ロートの壁に析出した。混合物を1N NaOHでもう一
度塩基性とし、水層を棄てた。透明な黄かっ色のエーテ
ル層を固化した茶色の固体から分離した。固体をアセト
ンに溶解し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、クロロホル
ムに取り、もう一度濃縮乾固して黄色の泡状物質を得
た。これを乾燥エーテルで破砕し、エーテル液をHClで
飽和したエーテルで処理して白色の固体を得た（333m
g、22％）。mp147〜162℃。固体を熱アセトニトリルに
採取し、活性炭（25mg）で処理した。混合物をセライト
で濾過し、濾液を2mlに濃縮して、４℃で１夜静置し
た。茶色がかった結晶堆積物を採取し、アセトニトリル
から２回再結晶して、表題の化合物を茶色がかった結晶
堆積物として得た（79mg、５％）。mp134〜135.5℃。

高分解能質量分析計によるMS 320.1273（遊離塩基）： 計算値（C₁₈H₁₆N₄O₂）320.1256。

実施例18 Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−N'−（ｍ−エチ
ルフェニル）−N'−メチルグアニジン塩酸塩（化合物XX
V）の製造 （ａ）ｍ−エチルフェニルシアンアミド ブロモシアン（3.31g、31.26ミリモル）のEt₂O（25m
l）溶液をｍ−エチルアニリン（6.06g、50ミリモル）の
Et₂O（50ml）溶液へ撹拌しながら徐々に滴下し、さらに
室温で６時間撹拌を続けた。ｍ−エチルアニリン臭化水
素酸塩の白色沈殿（4.46g）を濾去し、濾液をH₂Oで洗浄
した（２×20ml）。エーテル層を蒸発して表題の化合物
を稠密な液体として得た（3.85g、96.5％）。IR（フィ
ルム法）:2225cm^-1。

（ｂ）Ｎ−ｍ−エチルフェニル−Ｎ−メチルシアンアミ
ド ｍ−エチルフェニルシアンアミド（1.46g、10ミリモ
ル）および水素化ナトリウム（480mg、20ミリモル、あ
らかじめヘキサンで３回洗浄）の無水THF（10ml）溶液
を80〜85℃で2.5時間加熱した。反応を室温へ放冷した
のち、ヨウ化メチル（3.5g、25ミリモル）を加え、さら
に室温で２時間撹拌を続けた。メタノール（10ml）、つ
いで水（20ml）を加え、ジクロロメタンで抽出した（３
×25ml）。有機層を濃縮し、これを高速フラッシュクロ
マトグラフィーに掛けて表題の化合物を無色の液体とし
て得た（960mg、60％）。

IR（フィルム法）:2220、3400cm^-1。

Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアンアミ
ド（195mg、1.21ミリモル）および７−フルオロ−１−
アミノナフタレン塩酸塩（200mg、1.01ミリモル）の混
合物を160℃に予熱した油浴で2.5時間加熱し、ついで室
温へ放冷した。生じた固体をジクロロメタンで採取し、
５％NaOH溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、得られた残
留物を室温で0.5Mメタノール−HCl溶液（10ml）で処理
した。これを濃縮し、生じた紫色のガラス状物質をシリ
カゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製
し、Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−N'−（ｍ−
エチルフェニル）−N'−メチルグアニジン塩酸塩を帯黄
白色の結晶として得た（192mg、53％）。mp187〜190
℃。

IR（CHCl₃）:1630、3400cm^-1。¹H NMR:（CDCl₃）：δ1.
259（t,3H,J＝7.9Hz）、2.431（q,2H,J＝7.9Hz）、3.56
4（s,3H）、6.76〜7.94（m,10H）。

元素分析（C₂₀H₂₁N₃FClとして）： 計算分析値:C 67.12;H 5.92;N 11.74; 実測値:C 67.28;H 6.00;N 11.87。

実施例19 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−アジドフェニル）−N'−（１−
ナフチル）グアニジン塩酸塩（化合物XXVI）の製造 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）−N'−（１
−ナフチル）グアニジン塩酸塩800mg、30％Pd/C 223m
g、およびエタノール15mlの混合物をH₂大気下（47psi）
で28時間振とうした。ついで1N HCl 5mlを加え、混合物
をセライトで濾過した。濾液を蒸発乾固し、次の反応に
好適なジ塩酸塩をうす茶色の泡状物質として得た（970m
g）。Ｎ−メチル−Ｎ−（３−アミノフェニル）−N'−
（１−ナフチル）グアニジン・ジ塩酸塩（86mg）、水
（8ml）および濃HCl（3ml）の溶液をホイルで包み、０
℃に冷却して撹拌し、ついてNaNO₂（200mg）で処理し
た。溶液を−10℃で1.5時間撹拌し、ついでNaN₃（100m
g）を加えた。溶液を25℃に加温して、22時間撹拌し
た。反応を０℃へ冷却し、10％NaOH（13ml）で処理し、
白色の懸濁液を得た。これをCH₂Cl₂で抽出し、抽出物を
乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮乾固してうす茶色の油状物質を
得た（73mg、86％）。油状物質を乾燥エーテル（10mlに
溶解し、HClで飽和したエーテル（10ml）で処理した。
混合物を濃縮乾固して、残留物を酢酸エチル／ヘキサン
から結晶化して、表題の化合物を吸湿性の白色粉末とし
て得た（68mg）。mp72〜74℃。

高分解能質量分析計によるMS 316.1422（遊離塩基）： 計算値（C₁₈H₁₆N₆）316.1436。

実施例20 PCR放射性リガンド結合検定 ラットの脳膜を受容体の供給源として使用してPCP受
容体の結合検定を実施した。PCP受容体を標識するのに
使用した放射性リガンドは、［³H］MK−801（97Ci/ミリ
モル）である。

［³H］MK−801の合成、およびPCP受容体結合検定のプ
ロトコールは、J.F.W.キーナ、M.W.ツェルツ、M.クアラ
ム、M.S.ソンダース、E.ウエーバーが報告している［ラ
イフ・サイエンシズ、43巻、965〜973頁（1988年）］。
簡単に説明すれば、プロトコールでは、ラット脳膜を
「界面活性剤処理膜」として報告されているように調製
し、使用し［D.E.マーフィー、J.シュナイダー、C.ベー
ム、J.レーマン、M.ウイリアムズ、ジャーナル・オブ・
ファーマコロジー・アンド・エキスペリメンタル・セラ
ピューティックス、240巻、778〜784頁（1987年）参
照］、10mg/mlのタンパク質濃度で−70℃で貯蔵する。
−70℃での膜の貯蔵（１カ月）は、受容体積、または［
³H］MK−801に対する親和性に対してなんら効果を及ぼ
さないことが観察された。

ラット膜で検定するため、解凍した膜を1mg/mlの濃度
で0.01％トリトンＸ−100と32℃で15分間インキュベー
トし、ついで内在性アミノ酸の濃度を減少させるため、
遠心によって３回洗浄し、最後に検定用緩衝液に再浮遊
した。［³H］MK−801結合を最高に刺激するため、グリ
シンおよび１−グルタミン酸の最終濃度が１μＭに戻る
までそれぞれ添加した。検定には、膜400μｌ、放射性
リガンド80μｌ、および緩衝液または未標識の薬物50μ
ｌが含まれる。

［³H］MK−801結合のため、放射性リガンド1nMをラッ
ト脳膜200μg/mlと室温で４時間インキュベートした。
すべての検定は、ブランデル48ウエルの細胞ハーベスタ
ー（ブランデル社、ガイタースバーグ、MD）を使用し、
0.05％ポリエチレンイミンに浸漬して前処理したワット
マンGF/Bガラス繊維フィルターを通して真空下急速濾過
により停止させた。フィルターを冷5mMトリス−HCl（pH
7.4）5mlで３回洗浄した。各フィルターは「サイトシン
ト」（ICNバイオメディカルズ社、コスタメサ、CA）10m
lに浮遊させ、液体シンチレーション分光法により50％
の計数効率で放射能を測定した。MK−801 10μＭまたは
PCP 100μＭの存在で残留している量を非特異的結合と
定義した。

［³H］CPP（３−（（±）２−カルボキシ−ピペラジ
ン−４−イル）−プロピル−１−ホスホン酸）のＮ−メ
チル−Ｄ−アスパラギン酸型グルタミン酸受容体への結
合［D.E.マーフィーら、ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー・アンド・エキスペリメンタル・セラピューティ
ックス、240巻、778〜784頁（1987年）］、高親和性［³
H］カイニン酸のカイニン酸型グルタミン酸受容体への
結合［T.ホノアら、ニューロサイエンス・レターズ、65
巻、47〜52頁（1986年）］、および［³H］AMPA（DL−α
−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾー
ル−４−プロピオン酸）のキスカル酸型グルタミン酸受
容体への結合［D.E.マーフィー、E.W.スノーヒル、M.ウ
イリアムズ、ニューロケミカル・リサーチ、12巻、775
〜782頁（1987年）］を上記のように調製したラット脳
膜を使用して測定した。

飽和データを求め、IC₅₀値をフィッシャーおよびショ
ンブランの報告のように決定した［J.B.フィッシャー、
A.ションブラン、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・
ケミストリー、263巻、2808〜2816頁（1988年）］。

選択的な［³H］−標識リガンドを使用する放射性リガ
ンド結合検定により、ラット脳膜上のPCP受容体への結
合について化合物IV〜XIIIを試験した。（＋）［³H］MK
−801をPCP受容体の標識に使用した。第Ｉ表から分かる
ように、化合物IV〜VIIは、選択的なPCP受容体リガンド
をラット脳膜への結合から置き換える置換能により判定
して、PCP受容体に対しマイクロモル未満の親和性を示
した（第１表中、カッコ内の数字は実験回数を表す）。
またＮ−メチル基をもたない対応するN,N'−ジ置換グア
ニジン類［N,N'−ジ−（１−ナフチル）グアニジン（化
合物XIV）、N,N'−ジ−（ｍ−エチルフェニル）グアニ
ジン（化合物XV）、Ｎ−（１−ナフチル）−N'−（ｍ−
エチルフェニル）グアニジン（化合物XVI）、Ｎ−（１
−ナフチル）−N'−（Ｏ−イソプロピルフェニル）グア
ニジン（化合物XVII）］の結合データを第Ｉ表に示す。
これとは対照的に試験した化合物で、それぞれ特異的な
放射性リガンドとして［³H］CPP、［³H］カイニン酸、
および［³H］AMPAを使用した検定では、Ｎ−メチル−ア
スパラギン酸型、カイニン酸型、またはキスカル酸型グ
ルタミン酸結合部位に対して有意な結合親和性を示した
ものはなかった。

実施例21 シグマ受容体結合検定 ［方法］ モルモット脳膜のホモジネートおよび放射性
リガンド［³H］DTGを使用するシグマ受容体結合検定
を、ウエーバーらの報告［プロシーディングズ・オブ・
ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オ
ブ・ザ・USA、83巻、8784〜8788頁（1986年）］のよう
に実施した。簡単に説明すれば、「ブリンクマン」ポリ
トロンを使用して、凍結したモルモットの全脳（ビオト
ロール社、インディアナポリス、IN）を氷冷した320mM
スクロースの10容量（w/v）中でホモジナイズした。ホ
モジネートを1000×ｇで４℃で20分間遠心した。上清を
20000×ｇで４℃で20分間遠心した。得られたペレット
を50mMトリス/HCl緩衝液（pH7.4）の初容量10容量に再
浮遊し、20000×ｇで４℃で20分間遠心した。得られた
ペレットを氷冷した50mMトリス/HCl（pH7.4）の初容量
５容量に再浮遊し、タンパク質濃度が3mg/mlとなるよう
に、最終容量を調節した。使用時まで、20ml−アリコー
トずつを−70℃で貯蔵した。結合能に検出し得る減少は
なかった。

［³H］DTG結合検定のため、凍結した膜浮遊液を解凍
し、50mMトリス/HCl（pH7.4）で1:3に希釈した。ポリス
チレン試験管（12×75mm）へ、希釈した膜浮遊液0.8m
l、［³H］DTG（デュポン/NEN）0.1ml（最終濃度が1.4nM
となるように調節）、および未標識の薬物または緩衝液
0.1mlを加えた。最終インキュベーション容量1ml中、脳
組織（初めの含水重量）32mgおよび特異的結合が直線範
囲内の組織濃度に対応するタンパク質濃度は800μg/ml
であった。非特異的結合は10μＭハロペリドールの存在
で残留する量と定義した。室温でインキュベーション90
分後に、氷冷した50mMトリス/HCl（pH7.4）4mlの添加に
よりこれを終結させ、48ウエルの細胞ハーベスター（ブ
ランデル）を使用して、膜浮遊液をワットマンGF/Bガラ
ス繊維フィルターを通して真空下に急速濾過した。フィ
ルターを50mMトリス/HCl（pH7.4）4mlで２回洗浄した。
フィルターをそれぞれ「サイトシント」（ICI）10mlに
浮遊させ、液体シンチレーション分光法により、約50％
の計数効率で放射能を測定した。非線形回帰分析によっ
てIC₅₀値を決定した。その結果を前記の第Ｉ表に示す。

第Ｉ表から分かるように、対応するジ置換グアニジン
類と比べて、ある種のこの発明の三置換グアニジン類
は、PCP受容体に対して予想外に高い結合親和性を示す
が、シグマ受容体に対する親和性は低い。したがってこ
れらの三置換グアニジン類は選択的なPCPリガンドとし
て使用できる。

実施例22 試験管内神経毒性検定 （ａ）細胞培養 ヒュットナーおよびバウグマンの方法を修飾して、解
離したラット海馬培養を調製した［J.E.ヒュットナーお
よびR.W.バウグマン、ジャーナル・オブ・ニューロサイ
エンシズ、６巻、3044〜3060頁（1986年）］。体重６〜
8gの日令１日のラット新生仔を抱水クロラールで麻酔
し、海馬が付着している皮質を取り、これを1mMキヌレ
ン酸および10mM MgSO₄を補給したCl^-フリーの解離培地
へ加えた。組織から髄膜を除き、洗浄し、「パパイン」
（ワーシントン社）10単位/mlを含有する解離培地で37
℃で20分間インキュベートした。酵素処理後、組織をト
リプシン阻害剤（シグマ、II−Ｏ型）10mg/mlとともに
５分間隔で３回インキュベートした。

細胞を増殖培地中で破砕することによって解離し、96
ウエルの微量滴定板（ファルコン社）の各ウエルへ１ウ
エル当たり細胞浮遊液50μｌずつを加えた。96ウエルの
プレートの使用に先立ち、ポリ−Ｄ−リシン（0.5mg/m
l）およびラミニン（２μg/ml）（コラポレーティブ・
リサーチ社）で被覆した。細胞を１ウエル当たり５×10
⁴の密度で植え付け、１ウエル当たり最終容量を100μｌ
とした。増殖培地は、５％ウシ胎児血清（CCL）、５％
に規定して補給したウシ血清（ハイクローン社）、50mM
グルコース、ペニシリン／ストレプトマイシン50単位/m
l、およびMITO＋血清増量剤（コラポレーティブ・リサ
ーチ社）を補給したイーグルの最小必須培地（MEM、イ
ーグル塩類）である。細胞を加湿した4.5％CO₂大気下で
37℃に保った。

ウシ胎児血清を加えない点だけを除き、増殖培地と類
似した培地で細胞を維持した。試験管内で細胞毒性検定
を実施するまで、15〜16日間、半容量ずつの培地交換を
１週間に２回実施した。

（ｂ）グルタミン酸誘発神経毒性／乳酸デヒドロゲナー
ゼ検定 培養を顕微鏡的に検査し、一律にニューロン密度を有
する培養プレートだけをグルタミン酸神経毒性試験に使
用した。グルタミン酸試験はすべて、溶液を37℃に加温
した室温で実施した。培養を、チョイら［ジャーナル・
オブ・ニューロサイエンシズ、７巻、257〜268頁（1987
年）］が報告したHEPES緩衝化「コントロール塩類溶
液」（CSS）と類似し、ただし10mM HEPESの代わりにト
リス−HClに置き換え、pH7.4に緩衝化した溶液で３回洗
浄した。迅速培地交換は、すべてのウエルから同時に培
地を除き、各ウエルに等容量の液体を残し、それによっ
て一律な薬物濃度を保ち、しかも細胞が空気に触れる危
険を避ける96ウエル用アスピレーターを使用するこの方
式で達成される。試験物質の多段階1/2倍希釈法（通常
７回）を用い、500μＭグルタミン酸単独、試験薬物単
独（最高濃度）およびCSS単独を含む３対照を置いて、
グルタミン酸500μＭに対して薬物を試験し、用量反応
曲線を得る。１薬物当たり96ウエルのプレート１枚を使
用することによって、８個の試料サイズが得られ、試験
を数回反復する。血清含有培地の痕跡をすべて除去する
CSS洗浄によって、細胞を、CSS中で試験薬物の７濃度、
ついでこれと同一の薬物濃度＋500μＭグルタミン酸へ
５分間暴露する。CSS洗浄を３回繰り返し、グルコース
を増量したMEMの100μｌ−アリコートをすべてのウエル
へ添加して、プレートをCO₂インキュベーター中で37℃
で１夜保つ。

グルタミン酸誘発によるニューロンの死は、コーおよ
びチョイが報告したグルタミン酸傷害後の24〜48時間
に、死亡および死亡しつつあるニューロンによって培地
へ遊離される乳酸デヒドロゲナーゼ（LDH、細胞ゾル酵
素）濃度を測定することにより判定する［コーおよびチ
ョイ、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンティフィッ
ク・メソッズ、20巻、83〜90頁（1987年）］。また星状
細胞のような非ニューロン性細胞は、この試験期間中、
有意なLDH濃度を遊離しないことが確かめられた。すべ
てのウエルから培地試料を採取し、モレキュラー・デバ
イシズ・アプリケーションズ・ビュレティン、O12−Ａ
によって提案されたモレキュラー・デバイシズ・カイネ
ティック・マイクロプレート・リーダーを使用するプロ
トコールにしたがい、LDHを測定した。結果をグルタミ
ン酸単独対照で得られたLDH値へ正規化する。

グルタミン酸誘発LDH遊離の50％を阻止する化合物濃
度を用量反応曲線から求めることにより、試験した各化
合物の力価を決定する。この値をED₅₀量と呼ぶ。

試験したすべての化合物は、グルタミン酸で誘発され
る試験管内神経毒性を阻止することができる。第１図に
化合物IV〜VII（対応番号４〜７で表す）のED₅₀値とIC
₅₀値の間の相関関係を示す。４種類のN,N,N'−三置換グ
アニジン類の神経保護作用力価はそれらの化合物のPCP
受容体に対する親和性と密接に相関する。実施例23 生体内神経毒性検定 NMDA脳内注射の前ではなく、その15分後に、試験化合
物を腹腔内へ注射する点だけプロトコールを変えて、J.
W.マクドナルドら（前掲）の実験モデルを使用した。こ
の検定では化合物VIIだけを試験し、この化合物が体重1
kg当たり0.1〜100μＭの用量範囲で、NMDA注射によって
起こる傷害を防御することが判明した。

置換グアニジン類の試験管内および生体内神経保護作
用に関するこれらの知見は、それらの化合物の脳内PCP
結合部位に対する親和性と一致する。

この発明の三置換−および四置換グアニジン類は、米
国特許第4709094号および米国特許出願第07/237367号に
これまで報告された化合物を除き、いずれの既知のPCP
受容体を介するNMDAチャンネル遮断剤とも化学的に無関
係である。

前述のように、ベンゾモルファン・オピアート類、ベ
ンズ−ｆ−イソキノリン類、およびMK−801のようなPCP
/ケタミン系に属する化合物だけがPCP受容体と相互作用
することが知られている［R.S.ザッキンおよびS.R.ザッ
キン、トレンヅ・イン・ニューロサイエンシズ、印刷中
（1988年）、M.S.ソンダース、J.F.W.キーナ、E.ウエー
バー、トレンヅ・イン・ニューロサイエンシズ、11巻
（１）、37〜40頁（1988年）、E.H.F.ウォング、J.A.ケ
ンプ、T.プリストリー、A.R.ナイト、G.N.ウッドラフ、
L.L.イバーソン、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・
USA、83巻、7104〜7108頁（1986年）参照］。

上記の実施例は、これらの実施例で用いるため全般的
または特別に説明したこの発明の反応試薬および／また
は操作条件を置き換えても、同様にうまく反復すること
ができる。

当業者であれば、以上の説明からこの発明の本質的な
特徴を容易に把握でき、この発明の精神および範囲から
はずれることなく、さまざまな利用および条件に適合さ
せるために、各種の変更および修飾を加えることができ
る。

なお、本明細書、特に「特許請求の範囲」の記載にお
いて、「アリール」なる用語は、それ自体のみで使用さ
れた場合も、「アルキルアリール」、「アラルキル」、
「アロイル」、「アリールアルコキシ」および「アリー
ルチオ」のように他の用語とともに使用された場合も、
炭素環状アリール基、すなわち炭素数が14を越えない炭
素環状芳香環基を表わす。また、「ヘテロアリール」な
る用語は、２個を越えないヘテロ原子を含んで総計10個
を越えない環形成原子を有するヘテロ環状芳香環基を表
わす。なおまた、「シクロアルキル」、「シクロアルケ
ニル」および「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、そ
れぞれ炭素数３〜12個のもの、炭素数５〜12個のものお
よび２個を越えないヘテロ原子を含んで総計５または６
個の環形成原子を有するものを表わす。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特表 平２−500909（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07C 279/02 A61K 31/155 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (27)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 ［式中、Ｒ′はC₁〜C₈アルキル基、C₂〜C₆アルケニル
   基、C₂〜C₆アルキニル基、１またはそれ以上の置換基で
   置換されていることもあるシクロアルキル基、１または
   それ以上の置換基で置換されていることもあるシクロア
   ルケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換されてい
   ることもあるアリール基、１またはそれ以上の置換基で
   置換されていることもあるアルキルアリール基、１また
   はそれ以上の置換基で置換されていることもあるアラル
   キル基、１またはそれ以上の置換基で置換されているこ
   ともあるヘテロシクロアルキル基または１またはそれ以
   上の置換基で置換されていることもあるヘテロアリール
   基であり、 ＲおよびR"はそれぞれ独立して１またはそれ以上の置換
   基で置換されていることもあるシクロアルキル基、１ま
   たはそれ以上の置換基で置換されていることもあるシク
   ロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換され
   ていることもあるアリール基、１またはそれ以上の置換
   基で置換されていることもあるアルキルアリール基、１
   またはそれ以上の置換基で置換されていることもあるア
   ラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換されてい
   ることもあるヘテロシクロアルキル基または１またはそ
   れ以上の置換基で置換されていることもあるヘテロアリ
   ール基である。 ここで、上記の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨ
   ード、C₁〜C₈アルキル、C₁〜C₈アルコキシ、シアノ、C₃
   〜C₁₅ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボ
   キシアミド、C₁〜C₈アルキルチオ、アリル、アラルキ
   ル、アルキルアリール、C₃〜C₆シクロアルキル、アロイ
   ル、アリールアルコキシ、C₂〜C₈アシル、アリール、ヘ
   テロアリール、ベンゼン環と縮合したアリール、ベンゼ
   ン環と縮合したヘテロアリール、C₃〜C₆ヘテロシクロア
   ルキル、ベンゼン環と縮合したC₃〜C₆ヘテロシクロアル
   キル、C₁〜C₈アルキルスルホニル、アリールチオ、アミ
   ノ、C₁〜C₈アルキルアミノ、C₂〜C₁₅ジアルキルアミ
   ノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、
   C₁〜C₈N−アルキルカルバモイル、C₂〜C₁₅N,N−ジアル
   キルカルバモイル、ニトロ、アジドおよびC₂〜C₁₅ジア
   ルキルスルファモイルから選択されたものである。］ で示される化合物（ただし、ＲとR"がそれぞれ非置換フ
   ェニル基であるとき、R'はC₁〜C₈アルキル基または非置
   換フェニル基ではなく、また、1,1,3−トリス（ｐ−ニ
   トロフェニル）グアニジンおよび１−（2,6−ジクロロ
   フェニル）−３−メチル−３−ベンジルグアニジンを除
   く。）またはその生理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】Ｒ′がC₁〜C₈アルキル基、C₂〜C₆アルケニ
   ル基、C₂〜C₆アルキニル基または１またはそれ以上の置
   換基で置換されていることもあるアルキルアリール基で
   ある、請求項１記載の化合物またはその生理学的に許容
   される塩。
3. 【請求項３】シクロアルキル基がC₃〜C₁₂シクロアルキ
   ル基、シクロアルケニル基がC₅〜C₁₂シクロアルケニル
   基、アルキルアリール基がC₁〜C₁₈アルキルアリール
   基、アラルキル基がC₁〜C₁₈アラルキル基および／また
   はアリール基がフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフ
   チル基、ビフェニル基、フェナンスリル基またはアンス
   ラシル基である、請求項１または２記載の化合物または
   その生理学的に許容される塩。
4. 【請求項４】Ｒ′がメチル基、エチル基またはイソプロ
   ピル基である、請求項１〜３のいずれか記載の化合物ま
   たはその生理学的に許容される塩。
5. 【請求項５】式 【化２】 ［式中、Ｒ、Ｒ′およびR"はそれぞれ独立してC₁〜C₈ア
   ルキル基、C₂〜C₆アルケニル基、C₂〜C₆アルキニル基、
   １またはそれ以上の置換基で置換されていることもある
   シクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換さ
   れていることもあるシクロアルケニル基、１またはそれ
   以上の置換基で置換されていることもあるアリール基、
   １またはそれ以上の置換基で置換されていることもある
   アルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基で置換
   されていることもあるアラルキル基、１またはそれ以上
   の置換基で置換されていることもあるヘテロシクロアル
   キル基または１またはそれ以上の置換基で置換されてい
   ることもあるヘテロアリール基である。 ここで、上記の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨ
   ード、C₁〜C₈アルキル、C₁〜C₈アルコキシ、シアノ、C₃
   〜C₁₅ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボ
   キシアミド、C₁〜C₈アルキルチオ、アリル、アラルキ
   ル、アルキルアリール、C₃〜C₆シクロアルキル、アロイ
   ル、アリールアルコキシ、C₂〜C₈アシル、アリール、ヘ
   テロアリール、ベンゼン環と縮合したアリール、ベンゼ
   ン環と縮合したヘテロアリール、C₃〜C₆ヘテロシクロア
   ルキル、ベンゼン環と縮合したC₃〜C₆ヘテロシクロアル
   キル、C₁〜C₈アルキルスルホニル、アリールチオ、アミ
   ノ、C₁〜C₈アルキルアミノ、C₂〜C₁₅ジアルキルアミ
   ノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、
   C₁〜C₈N−アルキルカルバモイル、C₂〜C₁₅N,N−ジアル
   キルカルバモイル、ニトロ、アジドおよびC₂〜C₁₅ジア
   ルキルスルファモイルから選択されたものである。］ で示される化合物またはその生理学的に許容される塩を
   有効成分とする、病因がＮ−メチル−ｄ−アスパルテー
   ト受容体のアゴニストによる神経細胞の過剰刺激を含む
   神経系疾病の処置または予防剤。
6. 【請求項６】疾病がアルツハイマー病、パーキンソン
   病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症、ダウン症候
   群またはコルサコフ病である請求項５記載の処置または
   予防剤。
7. 【請求項７】Ｒ′がC₁〜C₈アルキル基、C₂〜C₆アルケニ
   ル基、C₂〜C₆アルキニル基または１またはそれ以上の置
   換基で置換されていることもあるアルキルアリール基で
   ある、請求項５または６記載の処置または予防剤。
8. 【請求項８】シクロアルキル基がC₃〜C₁₂シクロアルキ
   ル基、シクロアルケニル基がC₅〜C₁₂シクロアルケニル
   基、アルキルアリール基がC₁〜C₁₈アルキルアリール
   基、アラルキル基がC₁〜C₁₈アラルキル基および／また
   はアリール基がフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフ
   チル基、ビフェニル基、フェナンスリル基またはアンス
   ラシル基である、請求項５または６記載の処置または予
   防剤。
9. 【請求項９】Ｒ′がメチル基、エチル基またはイソプロ
   ピル基である、請求項５または６記載の処置または予防
   剤。
10. 【請求項１０】Ｒ′がC₁〜C₈アルキル基、C₂〜C₆アルケ
    ニル基、C₂〜C₆アルキニル基または１またはそれ以上の
    置換基で置換されていることもあるアルキルアリール基
    であり、ＲおよびR"がそれぞれ独立して１またはそれ以
    上の置換基で置換されていることもあるシクロアルキル
    基、１またはそれ以上の置換基で置換されていることも
    あるシクロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で
    置換されていることもあるアリール基、１またはそれ以
    上の置換基で置換されていることもあるアルキルアリー
    ル基、１またはそれ以上の置換基で置換されていること
    もあるアラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換
    されていることもあるヘテロシクロアルキル基または１
    またはそれ以上の置換基で置換されていることもあるヘ
    テロアリール基である、請求項５または６記載の処置ま
    たは予防剤。
11. 【請求項１１】化合物がN,N′−ジ−（１−ナフチル）
    −Ｎ−メチルグアニジン、N,N′−ジ−（１−ナフチ
    ル）−Ｎ−エチルグアニジン、N,N′−ジ−（ｍ−エチ
    ルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ−（ｏ−イソ
    プロピルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（１−ナフ
    チル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−
    メチル−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−エチ
    ル−N,N′−ジ（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ
    −エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（４−
    インダニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチ
    ルフェニル）−Ｎ′−（４−インデニル）グアニジン、
    Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ
    −ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ
    −エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニ
    ル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
    ル）−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−エチル
    −Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メチルフ
    ェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−インダニ
    ル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−
    エチル−Ｎ−（４−インデニル）−Ｎ′−（ｍ−エチル
    フェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｏ−ヨード
    フェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジ
    ン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−
    Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル
    −Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニ
    ル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニ
    ル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−
    イソプロピル−N,N′−ジ−（ｍ−エチルフェニル）グ
    アニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
    ル）−Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−イソ
    プロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（４−
    インデニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ
    −エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）グ
    アニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
    ル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジ
    ン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−
    Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル
    −Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メチルフ
    ェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−イ
    ンダニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジ
    ン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−インデニル）−Ｎ′
    −（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピ
    ル−Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチル
    フェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｏ−
    イソプロピルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニ
    ル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−ナフチ
    ル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−
    イソプロピル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−Ｎ′−
    （ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−
    （ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（４−インダニル）グ
    アニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−
    Ｎ′−（４−インデニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ
    −（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニ
    ル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
    ル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジ
    ン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−
    （ｍ−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−
    （４−インダニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グ
    アニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−インデニル）−Ｎ′
    −（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ
    −（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニ
    ル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ−イソプロピル
    フェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジ
    ン、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−
    エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−
    メチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グア
    ニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−エチル
    フェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフ
    チル）−Ｎ′−（８−クマリニル）−Ｎ−エチルグアニ
    ジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−エチルフ
    ェニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチ
    ル）−Ｎ′−（８−クマリニル）−Ｎ−エチルグアニジ
    ン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフェニ
    ル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）
    −Ｎ′−（３−ニトロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニ
    ジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−アジドフェ
    ニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロ
    −１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−
    Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナ
    フチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチ
    ルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フ
    ルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジ
    ン、Ｎ−（２−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３
    −エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−
    （５−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチル
    フェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（８−フル
    オロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）
    −Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−
    Ｎ′−（２−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−
    メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（６
    −フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグア
    ニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,4−ジフル
    オロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジ
    ン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,6−ジフルオロ
    −３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ
    −（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,4,6−トリフルオロ−
    ３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−
    （2,4−ジフルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エ
    チルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（2,4
    −ジフルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフ
    ェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（2,4,5−ト
    リフルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェ
    ニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（2,4,6−トリ
    フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニ
    ル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−
    １−ナフチル）−Ｎ′−（2,6−ジフルオロ−３−エチ
    ルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フ
    ルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（2,4−ジフルオロ−
    ３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−
    （７−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオ
    ロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−エチルグアニジン、
    Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フ
    ルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジ
    ン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（６
    −フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグア
    ニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−エチル
    フェニル）−Ｎ′−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフ
    チル）−Ｎ′−（８−クマリニル）−Ｎ−エチルグアニ
    ジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−ニトロフ
    ェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリ
    ニル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−メチル
    グアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（４−フ
    ルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジ
    ン、N,N′−ジ（８−クマリニル）−Ｎ−メチルグアニ
    ジン、N,N′−ジ（８−クマリニル）−Ｎ−エチルグア
    ニジン、Ｎ−（２−フルオロナフチル）−Ｎ′−（３−
    メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（４
    −フルオロナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）
    −Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（５−フルオロナフチ
    ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグ
    アニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ′−（３
    −メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−
    （2,4−ジフルオロナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフ
    ェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（2,4,5−ト
    リフルオロナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）
    −Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（2,4,8−トリフルオ
    ロナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−
    メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２
    −フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグア
    ニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ
    −３−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ
    −（１−ナフチル）−Ｎ′−（５−フルオロ−３−メチ
    ルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナ
    フチル）−Ｎ′−（３−ニトロフェニル）−Ｎ′−エチ
    ルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フ
    ルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジ
    ン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（８
    −クマリニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチ
    ル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
    Ｎ′−エチルグアニジンおよびＮ−（８−クマリニル）
    −Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−
    エチルグアニジンから選択される、請求項５または６記
    載の処置または予防剤。
12. 【請求項１２】化合物がＮ−（ｍ−エチルフェニル）−
    Ｎ−メチル−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジンであ
    る、請求項５または６記載の処置または予防剤。
13. 【請求項１３】式 【化３】 ［式中、Ｒ、Ｒ′およびR"はそれぞれ独立してC₁〜C₈ア
    ルキル基、C₂〜C₆アルケニル基、C₂〜C₆アルキニル基、
    １またはそれ以上の置換基で置換されていることもある
    シクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換さ
    れていることもあるシクロアルケニル基、１またはそれ
    以上の置換基で置換されていることもあるアリール基、
    １またはそれ以上の置換基で置換されていることもある
    アルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基で置換
    されていることもあるアラルキル基、１またはそれ以上
    の置換基で置換されていることもあるヘテロシクロアル
    キル基または１またはそれ以上の置換基で置換されてい
    ることもあるヘテロアリール基である。 ここで、上記の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨ
    ード、C₁〜C₈アルキル、C₁〜C₈アルコキシ、シアノ、C₃
    〜C₁₅ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボ
    キシアミド、C₁〜C₈アルキルチオ、アリル、アラルキ
    ル、アルキルアリール、C₃〜C₆ジクロアルキル、アロイ
    ル、アリールアルコキシ、C₂〜C₈アシル、アリール、ヘ
    テロアリール、ベンゼン環と縮合したアリール、ベンゼ
    ン環と縮合したヘテロアリール、C₃〜C₆ヘテロシクロア
    ルキル、ベンゼン環と縮合したC₃〜C₆ヘテロシクロアル
    キル、C₁〜C₈アルキルスルホニル、アリールチオ、アミ
    ノ、C₁〜C₈アルキルアミノ、C₂〜C₁₅ジアルキルアミ
    ノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、
    C₁〜C₈N−アルキルカルバモイル、C₂〜C₁₅N,N−ジアル
    キルカルバモイル、ニトロ、アジドおよびC₂〜C₁₅ジア
    ルキルスルファモイルから選択されたものである。］ で示される化合物またはその生理学的に許容される塩を
    有効成分とする、Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテート受容
    体イオンチャンネル関連神経毒性を示すかまたはその疑
    いのある哺乳類において当該毒性を阻止するための処置
    または予防剤。
14. 【請求項１４】神経毒性が低酸素性症、低血糖、脳また
    は脊髄の虚血もしくは脳または脊髄外傷の発生に伴う内
    在性グルタミン酸の過剰遊離によるものである、請求項
    13記載の処置または予防剤。
15. 【請求項１５】疾病が卒中、脳外傷または神経細胞変性
    である、請求項13記載の処置または予防剤。
16. 【請求項１６】疾病が脳または脊髄の外傷、脳または脊
    髄の虚血、心臓麻痺、低酸素性症、低血糖、減圧病、癲
    癇、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬
    化症、アルツハイマー病、ダウン症候群またはコルサコ
    フ病である、請求項13記載の処置または予防剤。
17. 【請求項１７】疾病が神経変性疾病である、請求項13記
    載の処置または予防剤。
18. 【請求項１８】Ｒ′がC₁〜C₈アルキル基、C₂〜C₆アルケ
    ニル基、C₂〜C₆アルキニル基または１またはそれ以上の
    置換基で置換されていることもあるアルキルアリール基
    である、請求項13〜17のいずれか記載の処置または予防
    剤。
19. 【請求項１９】シクロアルキル基がC₃〜C₁₂シクロアル
    キル基、シクロアルケニル基がC₅〜C₁₂シクロアルケニ
    ル基、アルキルアリール基がC₁〜C₁₈アルキルアリール
    基、アラルキル基がC₁〜C₁₈アラルキル基および／また
    はアリール基がフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフ
    チル基、ビフェニル基、フェナンスリル基またはアンス
    ラシル基である、請求項13〜17のいずれか記載の処置ま
    たは予防剤。
20. 【請求項２０】Ｒ′がメチル基、エチル基またはイソプ
    ロピル基である、請求項13〜17のいずれか記載の処置ま
    たは予防剤。
21. 【請求項２１】Ｒ′がC₁〜C₈アルキル基、C₂〜C₆アルケ
    ニル基、C₂〜C₆アルキニル基または１またはそれ以上の
    置換基で置換されていることもあるアルキルアリール基
    であり、ＲおよびR"がそれぞれ独立して１またはそれ以
    上の置換基で置換されていることもあるシクロアルキル
    基、１またはそれ以上の置換基で置換されていることも
    あるシクロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で
    置換されていることもある炭素環アリール基、１または
    それ以上の置換基で置換されていることもあるアルキル
    アリール基、１またはそれ以上の置換基で置換されてい
    ることもあるアラルキル基、１またはそれ以上の置換基
    で置換されていることもあるヘテロシクロアルキル基ま
    たは１またはそれ以上の置換基で置換されていることも
    あるヘテロアリール基である、請求項13〜17のいずれか
    記載の処置または予防剤。
22. 【請求項２２】ＲおよびR"がそれぞれ独立して１または
    それ以上の置換基で置換されていることもあるシクロア
    ルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換されている
    こともあるシクロアルケニル基、１またはそれ以上の置
    換基で置換されていることもあるアリール基、１または
    それ以上の置換基で置換されていることもあるアルキル
    アリール基、１またはそれ以上の置換基で置換されてい
    ることもあるアラルキル基、１またはそれ以上の置換基
    で置換されていることもあるヘテロシクロアルキル基ま
    たは１またはそれ以上の置換基で置換されていることも
    あるヘテロアリール基である、請求項13〜17のいずれか
    記載の処置または予防剤。
23. 【請求項２３】ヘテロアリール基がクマリニル、ピリジ
    ル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエ
    ニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、イン
    ドリル、ベンゾフラニルまたはベンズチアゾリルであ
    る、請求項13〜17のいずれか記載の処置または予防剤。
24. 【請求項２４】ヘテロシクロアルキル基がテトラヒドロ
    フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モル
    ホリノまたはピロリジニルである、請求項13〜17のいず
    れか記載の処置または予防剤。
25. 【請求項２５】Ｒ′がC₁〜C₈アルキル基、C₂〜C₆アルケ
    ニル基、C₂〜C₆アルキニル基または１またはそれ以上の
    置換基で置換されていることもあるアルキルアリール基
    であり、ＲおよびR"はそれぞれ独立して１またはそれ以
    上の置換基で置換されていることもあるシクロアルキル
    基、１またはそれ以上の置換基で置換されていることも
    あるシクロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で
    置換されていることもあるアリール基、１またはそれ以
    上の置換基で置換されていることもあるアルキルアリー
    ル基、１またはそれ以上の置換基で置換されていること
    もあるアラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換
    されていることもあるヘテロシクロアルキル基または１
    またはそれ以上の置換基で置換されていることもあるヘ
    テロアリール基である、請求項13〜17のいずれか記載の
    処置または予防剤。
26. 【請求項２６】化合物がN,N′−ジ−（１−ナフチル）
    −Ｎ−メチルグアニジン、N,N′−ジ−（１−ナフチ
    ル）−Ｎ−エチルグアニジン、N,N′−ジ−（ｍ−エチ
    ルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ−（ｏ−イソ
    プロピルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（１−ナフ
    チル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−
    メチル−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−エチ
    ル−N,N′−ジ（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ
    −エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（４−
    インダニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチ
    ルフェニル）−Ｎ′−（４−インデニル）グアニジン、
    Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ
    −ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ
    −エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニ
    ル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
    ル）−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−エチル
    −Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メチルフ
    ェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−インダニ
    ル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−
    エチル−Ｎ−（４−インデニル）−Ｎ′−（ｍ−エチル
    フェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｏ−ヨード
    フェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジ
    ン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−
    Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル
    −Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニ
    ル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニ
    ル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−
    イソプロピル−N,N′−ジ−（ｍ−エチルフェニル）グ
    アニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
    ル）−Ｎ′−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−イソ
    プロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（４−
    インデニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ
    −エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニル）グ
    アニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
    ル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジ
    ン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−
    Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル
    −Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−メチルフ
    ェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−イ
    ンダニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジ
    ン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−インデニル）−Ｎ′
    −（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピ
    ル−Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチル
    フェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｏ−
    イソプロピルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニ
    ル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−ナフチ
    ル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−
    イソプロピル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−Ｎ′−
    （ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−
    （ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（４−インダニル）グ
    アニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−
    Ｎ′−（４−インデニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ
    −（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−（ｏ−ヨードフェニ
    ル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
    ル）−Ｎ′−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジ
    ン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−
    （ｍ−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−
    （４−インダニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グ
    アニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−インデニル）−Ｎ′
    −（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ
    −（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニ
    ル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ−イソプロピル
    フェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グアニジ
    ン、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−
    エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−
    メチルフェニル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）グア
    ニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−エチル
    フェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフ
    チル）−Ｎ′−（８−クマリニル）−Ｎ−エチルグアニ
    ジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−エチルフ
    ェニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチ
    ル）−Ｎ′−（８−クマリニル）−Ｎ−エチルグアニジ
    ン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフェニ
    ル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）
    −Ｎ′−（３−ニトロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニ
    ジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−アジドフェ
    ニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロ
    −１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−
    Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナ
    フチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチ
    ルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フ
    ルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジ
    ン、Ｎ−（２−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３
    −エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−
    （５−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチル
    フェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（８−フル
    オロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）
    −Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−
    Ｎ′−（２−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−
    メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（６
    −フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグア
    ニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,4−ジフル
    オロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジ
    ン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,6−ジフルオロ
    −３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ
    −（１−ナフチル）−Ｎ′−（2,4,6−トリフルオロ−
    ３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−
    （2,4−ジフルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エ
    チルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（2,4
    −ジフルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフ
    ェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（2,4,5−ト
    リフルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェ
    ニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（2,4,8−トリ
    フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニ
    ル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−
    １−ナフチル）−Ｎ′−（2,6−ジフルオロ−３−エチ
    ルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フ
    ルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（2,4−ジフルオロ−
    ３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−
    （７−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオ
    ロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、
    Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フ
    ルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジ
    ン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（６
    −フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグア
    ニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−エチル
    フェニル）−Ｎ′−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフ
    チル）−Ｎ′−（８−クマリニル）−Ｎ−エチルグアニ
    ジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−ニトロフ
    ェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリ
    ニル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−メチル
    グアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（４−フ
    ルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジ
    ン、N,N′−ジ（８−クマリニル）−Ｎ−メチルグアニ
    ジン、N,N′−ジ（８−クマリニル）−Ｎ−エチルグア
    ニジン、Ｎ−（２−フルオロナフチル）−Ｎ′−（３−
    メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（４
    −フルオロナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）
    −Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（５−フルオロナフチ
    ル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグ
    アニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）−Ｎ′−（３
    −メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−
    （2,4−ジフルオロナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフ
    ェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（2,4,5−ト
    リフルオロナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）
    −Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（2,4,8−トリフルオ
    ロナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−
    メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（２
    −フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグア
    ニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ
    −３−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ
    −（１−ナフチル）−Ｎ′−（５−フルオロ−３−メチ
    ルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナ
    フチル）−Ｎ′−（３−ニトロフェニル）−Ｎ′−エチ
    ルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フ
    ルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジ
    ン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−トリフルオロ
    メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（８
    −クマリニル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェ
    ニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチ
    ル）−Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−
    Ｎ′−エチルグアニジンおよびＮ−（８−クマリニル）
    −Ｎ′−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ′−
    エチルグアニジンから選択される、請求項13〜17のいず
    れか記載の処置または予防剤。
27. 【請求項２７】化合物がＮ−（ｍ−エチルフェニル）−
    Ｎ−メチル−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジンであ
    る、請求項13〜17のいずれか記載の処置または予防剤。