JPH05507062A

JPH05507062A - 三置換―および四置換グアニジン類およびそれらの興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての用途

Info

Publication number: JPH05507062A
Application number: JP91507163A
Authority: JP
Inventors: ウェバー、エッカード; キーナ、ジョン・エフ・ダブリュ
Original assignee: オレゴン州
Priority date: 1990-03-02
Filing date: 1991-03-04
Publication date: 1993-10-14
Anticipated expiration: 2017-07-08
Also published as: AU7579691A; ZA911553B; SG73414A1; DK0517852T3; PT96930A; US6251948B1; JP3341000B2; AU655176B2; ATE220320T1; ES2181668T3; JP3298875B2; WO1991012797A1; DE69133065T2; EP0517852A4; EP0517852B1; DE69133065D1; CA2076664A1; CA2076664C; EP0517852A1; IE910719A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】三置換−および四置換グアニジン類およびそれらの興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての用途この出願は米国特許出願第０７／４８７０３６号（１９９０年３月２日出願）の一部継続出願である。

［発明の分野］この発明は三置換−および四置換グアニジン類、および神経防御的作用を有するこれらのグアニジン類を含有する医薬組成物に関するものである。この発明はさらに、これらの化合物の興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての用途を含み、例えば疾患の病理生理学がグルタミン酸／Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体のアゴニストによる神経細胞の過興奮を含んでいる神経系疾患の処置方法に関する。そのような過興奮は、てんかんの場合には神経系の機能障害をもたらし、低酸素症、低血糖、脳またはを髄の虚血、脳またはを髄外傷の場合、およびパーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、ダウン症候群、およびコルサコフ病のような神経変性疾患では、神経細胞の変性をもたらす。

［発明の背景］多くの置換グアニジン類が特許文献に報告されている。例えば第１４１１７３１号および第１４２２５０６号にはジフェニルグアニジンがゴム加硫促進剤として、また第１５９７２３３号にはＮ−ｏ−トリル−Ｎｏ−フェニルーグアニジノがゴム加硫促進剤として報告されており、第１６７２４３１号にはＮ、　Ｎ’−ノー〇−メトキンフェニルーグアニジンが、特に水溶性塩の形で治療目的に有用であると報告されている。第１７３０３３８号にはＮ−ｐ−ジメチルアミノ−フェニル−Ｎｏ−フェニル−グアニジンがゴム加硫促進剤として報告され、第１７９５７３８号にはＮ−ジエチル−Ｎｏ−フェニル−グアニジン、Ｎ−ノエチルーＮ゛−イソアミルグアニジン、Ｎ−ジメチル−Ｎｏ−イソアミルグアニジン、およびＮ−ジメチル−Ｎｏ−エチルグアニジン等を含むＮ、　Ｎ’−ジアルキル−ジ置換グアニジン類の製造方法が報告されている。第１８５０６８２号にはイミン窒素原子上に追加的な置換基を有するジ置換グアニジンのゴム加硫促進剤の製造方法が報告されている。第２１４５２１４号にはジ置換グアニジン類、例えばジアリールグアニジン類（特にジフェニルグアニジン）の駆虫薬としての用途が報告されており、第２２５４００９号にはｓｙｍ−ジー２−オクチルグアニジン、また第２２７４４７６号および第２２８９５４２号にはｓｙｍ−ジシクロへキシルグアニジンが駆虫薬および蛾の幼虫忌避薬として報告されている。第２６３３４．７４号には１．３−ビス（〇−エチルフェニル）グアニジンおよび１．３− ビス（ｐ−エチルフェニル）グアニジンがゴム加硫促進剤として、第３１１７９９４号にはＮ、　Ｎ’、　Ｎ”−三置換グアニジン類、およびその塩類が静菌作用化合物として報告されている。第３１４０２３１号にはＮ−メチル−およびＮ −エチル−Ｎ。

−オクチルグアニジン類およびその塩類が血圧降下薬として報告されている。第３２４８２４６号には、置換基が疎水性炭化水素基である１、３−ジ置換グアニジンが実施例５に報告されており、そのうちの１つは一方がナフチルメチルで他方がｎ−ブチルであるグアニジンである。第３２５２８１６号には多くのＮ−置換−および未置換のシンナミルグアニジン類、およびそれらに対応するＮ“−およびＮ“−アルキル置換化合物、およびそれらの塩類が血圧降下薬として報告されている。第３２７００５４号にはＮｏ−および／またはＮ”−窒素原子上に少なくとも２個の低級アルキル基を有するＮ−２−アダマント−１−イル−およびＮ−２−ホモアダマント−１−イル−オキシエチル−チオエチル−およびアミノエチル−グアニジン誘導体が交換神経遮断薬および抗ウィルス薬として報告されている。第３３０１７５５号にはＮ−エチレン系で置換しないアルキルグアニジン票、および対応するＮｏ−および／またはＮ“−低級アルキル化合物が血糖降下薬および血圧降下薬として報告され、第３４０９６６９号にはＮ−シクロへキシルアミノ−（３，３−ジアルキル置換プロピル）グアニジン類、および対応するＮ。

−アルキル−および／またはＮ”−アルキル置換化合物が降圧薬として報告されている。第３５４７９５１号には血圧降下活性を示す１，３−ジオキソラン−４ −イル−アルキル置換グアニジン類が報告され、他方のアミノ基で可能性ある置換基としてｎ−ブチルを含む低級アルキルが報告されている。第３６３９４７７号には食欲減退作用を有するプロポキシルグアニシン化合物が報告されており、第３６８１４５９号、第３７６９４２７号、第３８０３３２４号、第３９０８０１３号、第３９７６７８７号、および第４０１４９３４号には芳香族置換グアニジン誘導体が報告され、フェニル環にヒドロキシおよび／またはハロゲン置換基を有する化合物が血管収縮療法に使用できると報告されている。第３８０４８９８号にはＮ−ペンシルシクロブテニル−およびＮ−ベンジルシクロブテニル−アルキルグアニシン類および対応するＮ−アルキル−および／またはＮ“−アルキル置換化合物が降圧薬として報告され、第３９６８２４３号にはＮ−アラルキル置換グアニジン類、および対応するＮｏ−アルキル−Ｎ”−アルキル−１およびＮｏ。

Ｎｏ−アラルキル化合物が心臓不整脈の処置に有用であると報告されている。第３７９５５３３号には０−ハロゲン化ベンジリデンアミノグアニジン類が報告され、精神病的デプレッションを克服する抗うつ薬としての用途が報告されている。

第４００７１８１号にはイミン窒素原子をアダマンチルによって置換した多くのＮ、Ｎ’−ジ置換グアニジン類が抗不整脈活性および利尿活性を有することが報告され、第４０５１．２５６号にはＮ−フェニル−およびＮ−ビリジルーＮｏ− シクロアルキルグアニジン類が抗ウィルス薬として報告されている。第４０５２４５５号および第４１３０６６３号にはスチリルアミジン類が鎮痛薬として、または血小板凝集を防止する薬剤として報告されている。第４１０９０１４号にはＮ−ヒドロキシ置換グアニジン類および対応するＮ−メチル−ジ置換グアニジン類が血管収縮薬として報告され、第４１６９１５４号にはうつ病の処置におけるグアニジン類の用途が報告されている。第４３９３００７号にはＮ−置換−および未置換、およびＮ−置換メチル−Ｎｏ−未置換、単置換、ジ置換−Ｎ”−未置換および置換のグアニジン類が節遮断薬として報告されている。第４４７１１３７号にはＮ、　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ”−テトラアルキルグアニジン類が化学合成に有用な立体障害性の塩基であると報告されている。第４７０９０９４号には１，３−ジ置換グアニジン類、例えば１．３−ジブチルグアニジンおよび１．３−ジー０−トリルグアニジンがシグマ脳受容体リガンドとして報されている。

その他の置換グアニジン類の例として、例えば第１４２２５０６号、第１６４２１８０号、第１７５６３１５号、第３１５９６７６号、第３２２８９７５号、第３２４８４２６号、第３２８３００３号、第３３２０２２９号、第３４７９４３７号、第３５４７９５１号、第３６３９４７７号、第３７８４６４３号、第３９４９０８９号、東３９７５５３３号、第４０６０６４０号、および箪４１６１５４１号等がある。

Ｈ，Ｗ、ゲルツクら［ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミストリー、１２巻、７１２頁（１９６９年）〕は、可能性ある抗ウィルス薬としてＮ、　Ｎ’−ジー（アダマンタン−１−イル）グアニジン塩酸塩、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−Ｎｏ−シクロへキシルグアニジン塩酸塩、Ｎ−（アダマンタン−１−イル） −Ｎｏ−ベンジルグアニジン塩酸塩等を含む多（のアダマンチル・ジ置換グアニジン類の合成を報告している。

Ｌ−グルタミン酸は中枢神経系の興奮性シナプスで化学伝達物質として作用するアミノ酸であると広く考えられている。グルタミン酸に対するニューロン応答は複雑で、少なくとも３種の異なった受容体型に依存して行われるようであり、それぞれに関連する特異的なリガンド、即ちカイニン酸、キスカル酸、およびＮ− メチル−Ｄ−アスパラギン酸にしたがって、ＫＡｌＱＡおよびＮＭＤＡサブタイプと命名されている。これらの受容体の１またはそれ以上の型を活性化するアミノ酸を興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ぶ。

興奮性アミノ酸受容体のＮＭＤＡサブタイプは脳における正常な興奮性シナプス伝達中に活性化される。正常な条件下におけるＮＭＤＡ受容体の活性化は興奮性シナプスにおける長期間の増強現象、記憶様現象に起因する。ニューロンの過興奮はてんかん性発作で起こり、ＮＭＤＡ受容体の過活性化がてんかんの病理生理学の原因となっていることが判明した。

またＮＭＤＡ受容体は、脳またはを髄の虚血後に起こる神経細胞死にも強く関与している。虚血が起こると脳は脳卒中発作または心臓発作をもたらし、内在性グルタミン酸の過剰遊離が起こり、その結果、ＮＭＤＡ受容体の刺激過多におちいる。イオンチャンネルはＮＭＤＡ受容体と連関する。認識部位、即ちＮＭＤ　Ａ受容体はイオンチャンネルの外側にある。グルタミン酸がＮＭＤＡ受容体と相互作用するとイオンチャンネルが開口し、それによってカチオンの流れは細胞膜を横断して、例えばＣａ２″′およびＮａ”は細胞内へ入り、Ｋ２は細胞外へ出る。グルタミン酸とＮＭＤＡ受容体との相互作用によって生じるこのイオンの流れ、特にＣａ”イオンの流入は神経細胞死に重要な役割を演じていると信じられる［例えばＳ、ＭロスマンおよびＪ、Ｗ、オルニー、トレンヅ・イン・ニューロサイエンシズ、１０巻（７）、２９９〜３０２頁（１９８７年）参照］。

したがってＮＭＤＡ受容体の活性化反応を遮断する薬剤は、てんかんのような神経疾患の処置、または低酸素症または低血糖によって生じ、あるいは脳卒中発作、外傷、および心臓発作中に起こる脳虚血を伴う神経細胞死の予防に治療的用途がある。神経系の多数の疾患はＮＭＤＡ受容体の過活性化によって起こり得る神経変性を伴う。したがってＮＭＤＡ受容体を介する応答に対するアンタゴニストは、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、コルサコフ病のような疾患の処置に可能性を有する。

ＮＭＤＡ受容体・イオンチャンネル複合体に関する研究から、ＰＣＰ受容体として知られるイオンチャンネル内の受容体部位が決定された［Ｊ、Ｐ　ビンセント、Ｂ、カータロフスキー、Ｐ、ジエネスト、Ｊ、Ｍ、カメン力、Ｍ、ラズダンスキー、プロンーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ、７６巻、４６７８〜４６８２頁（１９７９年）　、Ｓ、Ｒ，ザラキンおよびＲ８，ザラキン、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ、７６巻、５３７２〜５３７６頁（１９７９年）、Ｍ、Ｓ　ソンダース、Ｊ、Ｆ、Ｗキーナ、Ｅ、ウェーバ−、トレンヅ・イン・二二一口すイエンノズ、１１巻（１）、３７〜４０頁（１９８８年）、およびＮ、Ａ、アニス、Ｓ、Ｃべり−、Ｎ、　Ｒ，バートン、Ｄ、ロッジ、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー、７９巻、５６５〜５７５頁（１９８３年）参照］。ＰＣＰ受容体へ結合する化合物はイオンチャンネル遮断剤として作用でき、それによって細胞膜を通過するイオンの流れを阻止する。ＰＣＰ受容体と相互作用する薬物は、このような機序により、ＮＭＤＡ受容体でグルタミン酸アゴニスト作用を低下させる非競合的アンタゴニストとして作用する。

既知のＰＣＰ受容体リガンドとしては、ＰＣＰ　（即ち、フェンシフリジン）およびｌ−［１−（２−チェニル）−シクロヘキシル］−ピペリジン（ＴＣＰ）のようなその同族体、ベンゾモルフアン（シグマ）オピアート類、および（＋）− ５−メチル−１０，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］　シクロへブテン−５，１０−イミン［即ち、薬物ＭＫ−８０１（米国特許第４３９９１４１号）参照］等が挙げられる。またＥ、Ｈ，Ｆ、ウオング、Ｊ、Ａ、ケンプ、Ｔ、ブリーストリー、Ａ、Ｒ，ナイト、Ｇ、Ｎ、ウッドラフ、Ｌ、　Ｌ、イバーセン［プロシーデイングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ１８３巻、７１０４〜７１０８頁（１９８６年）］、およびＷＪ、トンプソンら［ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミストリー、３３巻、７８９〜８０８頁（１９９０年）１を参照。

発明者らは、ＰＣＰ受容体に対して高い結合親和性を示し、既知のＰＣＰ受容体リガンドとは構造的に異なる化合物を確認した。

［発明の要約］この発明の目的は、ＮＭＤＡ受容体・チャンネル複合体のＰＣＰ受容体に対して高い親和性を示す三置換−および四置換グアニジン類を提供することである。

この発明のもう一つの目的は、ＮＭＤＡ受容体・チャンネル複合体のＰＣＰ受容体に対して高い親和性を示し、脳シグマ受容体に対して低い親和性を示す三置換 −および四置換グアニジノ類を提供することである。

この発明のもう一つの目的は、ＰＣＰ受容体研究を助ける三置換−および四置換グアニジン類を提供することである。さらにこの発明の目的は、てんかんのような神経疾患の処置、および神経変性を伴う神経系疾患の処置に有用な三置換−および四置換グアニジン類を提供することである。

さらにこの発明の目的は、ＮＭＤＡ受容体アゴニストによる神経細胞の過興奮を伴う神経系の疾患を処置し、または予防する方法を提供することにある。

さらにこの発明の目的は、ＰＣＰ受容体に高い親和性を有する三置換−および四置換グアニジン化合物の有効量を投与することによって、ＮＭＤＡ受容体アゴニストによる神経細胞の過興奮を伴って起こる神経系の機能障害、例えばてんかんを処置し、または予防することにある。

さらにこの発明の目的は、ＰＣＰ受容体に高い親和性を有する三置換−および四！換グアニジン化合物の有効量を投与することにより、低酸素症、低血糖、脳またはを髄の虚血、脳またはを髄外傷等に起因する神経変性状態および／または神経細胞死を処置し、または予防することにある。

さらにこの発明の目的は、ＰＣＰ受容体に高い親和性を有する三置換−および四置換グアニジン類の有効量を投与することにより、パーキンソン病、ノ）レチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群、およびコルサコフ病のような各種神経変性疾患を伴う神経変性状態を処置し、または予防することにある。　さらにこの発明の目的は、ＰＣＰ受容体に高い親和性を有する三置換−および四置換グアニジン類の有効量を投与することにより、慢性アルコール中毒によって生じる状態、コルサコフ病を処置し、または予防することにある。

当業者であれば、本明細書および添付した請求の範囲を検討することによって、さらにこの発明の目的および利点を明らかにし得よう。

［図面の簡単な説明］この発明に関するその他の各種の目的、特徴、および付随する利点は、本明細書に添付した図面について考察することによって一層よく理解され、一層完全に評価されるであろう。

第１図は、実施例として示し、請求の範囲に包含される幾つかの化合物に関する放射性リガンド結合検定によって得られた成績に基づく試験管内神経毒性検定の成績の図面による比較である。

［好ましい実施態様］これらの目的は、ＰＣＰ受容体に対して高い結合親和性を示すある種の三置換− および四置換グアニジノ類の測定によって達成された。

この発明の好ましいＮ、　Ｎ、　Ｎ’−三置換グアニシン類は、式（Ｉ）ＨＲＮＣＮＨ（Ｉ）［式中、Ｒ，Ｒ’およびＲ”はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ！〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、シクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルケニル基、炭素環アリール基、１またはそれ以上の置換基で置換した炭素環アリール基、アルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基で置換したアルキルアリール基、アラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したアラルキル基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロ環基、ヘテロアリール基、または１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロアリール基であって、ここで上記の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードのようなハロゲン、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ，−ＣＳアルコキシ、シアノ、０３〜ＣＩ５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、ＣＩ〜Ｃ，アルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アリールアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アシル、アリール、ヘテロアリール、ベンゼン環と縮合したアリール、ベンゼン環と縮合したヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環と縮合したＣ３〜Ｃ，ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ，アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、Ｃ＋’＝Ｃｓアルキルアミノ、Ｃ２〜ｃｐｓジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ，Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ，〜Ｃ１５Ｎ、　Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、アジド、または０２〜Ｃ３、ジアルキルスルファモイルである］で示されるグアニジン類、または生理学上許容し得るその塩であり、これらの化合物はＰＣＰ受容体に対して高い結合性を示す。

好ましくは式（Ｉ）に関連して、好ましいＮ、　Ｎ、　Ｎ’−三置換グアニジン類は、ＲおよびＲ′が独立してシクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルケニル基、炭素環アリール基、１またはそれ以上の置換基て置換した炭素環アリール基、アルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基で置換したアルキルアリール基、アラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したアラルキル基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロ環基、ヘテロアリール基、または１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロアリール基であり、Ｒ′は独立して０１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ、アルキニル基、アルキルアリール基、または置換したアルキルアリール基である。

特に好ましいＮ、　Ｎ、Ｎｏ−三置換グアニジン類は、Ｎ、　Ｎ’−ジー（１− ナフチル）−Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（１−ナフチル）−Ｎ− エチルグアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジー（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ−（０−イソプロピルフェニル）−Ｎｏ−メチル−Ｎ“−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ、Ｎｏ−ジー（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−インデニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（０−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’ 　−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−（ｍ−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−インダニル）−Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ −（４−インデニル）−Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル −Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（０−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−千チルーＮ−（ｍ−メチルフェニル）　−Ｎ’ 　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ、　Ｎ’−ジー（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ −エチルフェニル’Ｉ　−Ｎ’−（４−インデニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ“−（０−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ ’−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ− （４−インダニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−インデニル）　−Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）−グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（０−ヨードフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（０−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン　Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ＝エチルフェニル）　−Ｎ’−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−（４−インデニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ＝エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ −ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　− Ｎ’　−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′＝（ｍ−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ− （４−インダニル）−Ｎｏ−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル− Ｎ＝（４−インデニル）−Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（０−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　＝（ｍ− エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）　−Ｎ ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−（８−クマリニル’）　−Ｎ’ −（３−エチルフェニル）　−Ｎ’−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチノい −Ｎ’−（８−クマリニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）　−Ｎ’−（３−エチルフェニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（８−クマリニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（１ −ナフチル）−Ｎ’−（３−アジドフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ− （７−フルオロ−１−ナフチル）　−Ｎ’−（３−エチルフェニル）−Ｎ“−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）　−Ｎ’−（３−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（２−フルオロ −１−ナフチル）　−Ｎ’−（３−エチルフェニル）−Ｎ“−メチルグアニジン、Ｎ−（５−フルオロ−１−ナフチル）　−Ｎ’−（３−エチルフェニル）−Ｎ ’−メチルグアニジン、Ｎ−（８−フルオロ−１−ナフチル）　−Ｎ’　（３− エチルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’− （２−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（１− ナフチル）　−Ｎ’−（６−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（２，４−ジフルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（２，６− ジフルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’−（２，４，ロートリフルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎｏ− メチルグアニジン、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−１−ナフチル）　−Ｎ’−（３ −エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（２，４−ジフルオロ−１ −ナフチル）　−Ｎ’−（３−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ　−（２，４，５−トリフルオロ−１−ナフチル）　−Ｎ’−（３−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（２，４゜８−トリフルオロ−１−ナフチル）　−Ｎ’　−（３−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル’）　−Ｎ’−（２，６−ジフルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）　 −Ｎ’−（２，４−ジフルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ“−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ’−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）− Ｎ’−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ− （４−フルオロ−１−ナフチル）　−Ｎ’−（６−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）　−Ｎ’−（３−エチルフェニル）−Ｎｏ−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（８− クマリニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ“−（３− ニトロフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ’− （３−メチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）− Ｎ−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ、Ｎｏ−ジー（８−クマリニル）−Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジー（８−クマリニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（２−フルオロナフチル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（５−フルオロナフチル）　−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロナフチル）　−Ｎ’　−（３−メチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（２，４−ジフルオロナフチル）　−Ｎ’−（３−メチルフェニル）　−４ｑ“−メチルグアニジン、Ｎ　−（２，４，５−４リフルオロナフチル）　−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ− （２，４，８−トリフルオロナフチル）−Ｎ’−（３−メチルフェニル）−Ｎｏ −メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’−（２−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（４ −フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（５−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）−Ｎｏ−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ“＝（４−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ“−メチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）　−Ｎ ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−（１ −ナフチル）−Ｎ“−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎｏ−エチルグアニジン、およびＮ−（８−クマリニル）−Ｎ’−（３−トリフルオロメチルフェニル）　−Ｎ’−エチルグアニジン等である。

またこの発明は、式（ＩＩ）ＨＲ−Ｎ−Ｃ−Ｎ−Ｒ”’　（ＩＩ）［式中、Ｒ，Ｒ’、Ｒ”およびＲ”“はそれぞれ独立して０１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、ノクロアルキル基、１またはそれ以上の買換基で置換したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換したノクロアルケニル基、炭素環アリール基、１またはそれ以上の置換基で置換した炭素環アリール基、アルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基で置換したアルキルアリール基、アラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したアラルキル基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロ環基、ヘテロアリール基、または１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロアリール基であって、ここで上記の置換基は独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨードのようなハロゲン、０１〜Ｃ８アルキル、０１〜Ｃ８アルコキン、シアノ、ｃｌ〜Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、０１〜Ｃ８アルキルチオ、アリル、アラルキル、アルキルアリール、０３〜Ｃ６／クロアルキル、アロイル、アリールアルコキシ、Ｃ２〜ＣＩｌアシル、アリール、ヘテロアリール、ベンゼン環と縮合したアリール、ベンゼン環と縮合したヘテロアリール、０３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環と縮合したＣ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜ＣＩ５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、０１〜０８Ｎ−アルキルカルバモイル、０２〜Ｃ，５Ｎ、　Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、アジド、または０２〜ＣＩ５ジアルキルスルフアモイルである］で示されるＮ、　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’−四置換グアニジン類、または生理学上許容し得るその塩に関するものであって、これらの化合物はＰＣＰ受容体に対して高い結合性を示す。

好ましくは式（ＩＩ）に関連して、好ましいＮ、　Ｎ、　Ｎ’、　Ｎ’−四置換グアニジン類は、ＲおよびＲ”が独立してシクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルケニル基、炭素環アリール基、１またはそれ以上の１換基で置換した炭素環アリール基、アルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基で置換したアルキルアリール基、アラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したアラルキル基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロ環基、ヘテロアリール基、または１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロアリール基であり、ＲｏおよびＲ”°°は独立して０１〜ＣＩ！アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、アルキルアリール基、１換したアルキルアリール基、シクロアルキルアリール基、または置換したシクロアルキルアリール基である。

式（ＩＩ）で示される特に好ましいグアニジン類は、ＲおよびＲ”が独立して炭素環アリール基、置換したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルケニル基、炭素環子り−ル基、置換した炭素環アリール基、アルキルアリール基、置換したアラルキル基、ヘテロ環基、置換したヘテロ環基、ヘテロアリール基、または置換したヘテロアリール基であり、ＲｏおよびＲ″°はＣ１〜Ｃ，アルキル基である。特に好ましいＮ、Ｎ、　Ｎ “、Ｎｏ−四置換グアニジン順は、Ｎ、　Ｎ’−ジエチルーＮ、　Ｎ’−ジー（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジエチル−Ｎ、　Ｎ’−ジー（１ −ナフチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジエチル−Ｎ−（ｍ−二チルフェニル） −Ｎ’−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジエチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−（４−インデニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジエチル −Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−（０−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジエチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ１Ｎ′−ジエチル−Ｎ−（ｍ−二チルフェニル）− Ｎ“−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ”−ジエチル−Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジニチルーＮ−（ｍ−メチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ、Ｎ’−ジー（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ”−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−（４−インデニル）グアニジン、Ｎ、Ｎｏ−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ ’−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ＝エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジイソプロピル− Ｎ−（ｍ−二チルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ、　Ｎ“−ン（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ“−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニルい−Ｎ”−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−（４− インデニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎｏ−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ、Ｎｏ−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ −エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎｏ−イソプロピル−Ｎ、　Ｎ’ −ジー（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ＝エチルフェニル）　−Ｎ’−（４−インダニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−（４−インデニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）、−Ｎ’−（。

−ヨードフェニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ− エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−（１−ナフチル）−Ｎ’−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’−（ｍ−メチルフェニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ− エチル−Ｎ−（４−インダニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ− イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−インデニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（０ −ヨードフェニル）−Ｎ−（ｍ−エチルグアニジン）−Ｎ’−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（０−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ −エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）− Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジイソプロビル−Ｎ、　Ｎ’−ジー（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ −エチルフェニル）　−Ｎ’−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジイソプロピル＝Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−（４−インデニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ“−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　− （ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ＝エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−イソプロピル−フェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ンイソプロピルーＮ−（ｍ−ｘチルフェニル）　−Ｎ’　−（１−ｆ− ブチル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ＝エチルフェニル）−Ｎ’−（ｍ−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎｏ−ジイソプロピル−Ｎ −（４−インダニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ ’−ジイソプロピル−Ｎ−（４−インデニル）　−Ｎ’　−（ｍ−二チルフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピル−Ｎ−（０−ヨードフェニル）−Ｎ ’−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、　Ｎ”−ンイソプロピルーＮ−（ｏ−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　＝（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピル−Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ、Ｎ’−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ、　Ｎ’−ジー（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ− （ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−（４−インダニル）−Ｎ’−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−（４−インデニル）−Ｎ“−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ− メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−（１−ナフチル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ −（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−メチルフェニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−インダニル）　−Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−インデニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（０−ヨードフェニル）−Ｎ“−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（０−イソプロピルフェニル）　−Ｎ”−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ −エチルフェニル）−Ｎ’−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ、　Ｎ’ −ジー（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’−（４−インダニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ＝エチルフェニル）　−Ｎ’−（４−インデニル）−Ｎ“ −メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’　− （ｍ−メチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−インダニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ −エチル−Ｎ−（４−インデニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ −メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ’−（ｍ− エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（０−イソプロピルフェニル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）− Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（１−ナフチル）−Ｎ、　Ｎ’−ジメチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ’−（３−エチルフェニル）−Ｎ、　Ｎ’−ジメチルグアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（８−クマリニル）−Ｎ。

Ｎｏ−ジメチルグアニジン、Ｎ、　Ｎ’−ジー（８−クマリニル）−Ｎ−メチル −Ｎｏ−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）−Ｎ、　Ｎ’−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’−（３−アジドフェニル）Ｎ、Ｎ’−ジメチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル） −Ｎ’−（３−二トロフェニル）　−Ｎ、　Ｎ’−ジメチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ’−（３−アンドフェニル）　−Ｎ、　Ｎ’−ジメチルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ’（３−エチルフェニル）　−Ｎ、　Ｎ“−ジメチルフェニルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）　−Ｎ’　−（３−エチルフェニル）　−Ｎ、　Ｎ”−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）　 −Ｎ、Ｎ’−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’−（３−メチルフェニル）　−Ｎ、　Ｎ’−ジメチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）　 −Ｎ’−（３−メチルフェニル）　−Ｎ、　Ｎ’−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）　−Ｎ、　Ｎ’−ジエチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’−（３−アジドフェニル）　−Ｎ、　Ｎ ’−ジエチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）　−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）−Ｎ、　Ｎ’−ジエチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）　−Ｎ’− （３−アンドフェニル）　−Ｎ、　Ｎ’−ジエチルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）　−Ｎ’−（３−エチルフェニル）　−Ｎ、　Ｎ’−ジエチルフェニルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）　−Ｎ’−（３ −エチルフェニル）　−Ｎ、　Ｎ’−ジエチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）　−Ｎ、　Ｎ’−ジエチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎｏ−（３−メチルフェニル）　−Ｎ、　Ｎ ’−ジエチルグアニジン、およびＮ−（８−クマリニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）　−Ｎ、　Ｎ’−ジエチルグアニジン等である。

代表的なアルキル基は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルである。

代表的なシクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子を有する、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、１．４−メチレンーンクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニル、インボルニル、メンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、１−または２−シクロヘキシルエチル、および１−１２−または３−シクロへキシルプロピルである。

代表的なシクロアルケニル基は、５〜１２個の炭素原子を有するシクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロへブテニル、およびシクロオクテニル基等である。

代表的な炭素環アリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、フェナントリル、およびアントラシル基等である。

代表的なアルキルアリール基またはアラルキル基は、例えば１８個までの炭素原子を有し、１〜３個の独立し、または縮合した芳香環を含み得、例えばフェニル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルフエニル、ニトロフェニル、アジドフェニル、ナフチル、１−および２−フェニルエチル、１−．２−または３−フェニル−プロピル、０−ｌｍ−またはｐ−トリル、ｍ、　ｍ’−ジメチル−フェニル、０− ｌｍ−またはｐ−エチルフェニル、ｍ、　ｍ’−ジエチル−フェニル、ｍ−メチル−ｍｏ−エチル−フェニル、０−プロピルフェニル、および０−イソプロピルフェニル等である。

代表的なヘテロ芳香環は、クマリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チェニル、チアゾリル、オキサシリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチアジンル等である。

代表的なアルケニル基は、アリル、２−ブテニル、２−ペンテニル、および２− へキセニル基等である。

代表的なアルキニル基は、２−ブチニル、２−ペンチニル、および２−へキシニル基等である。

代表的なアロイル基は、上に列挙したアリール基で置換したカルボニル基を含む。

代表的なアリールアルコキシ基は、上に列挙したアリール基で置換した０１〜Ｃ８アルコキシ基を含む。

代表的なヘテロシクロアルキル基は、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリノ、およびピロリジニル基等を含む。

ジ置換グアニジン類は、参考文献として本明細書に包含させた米国特許第４７０９０９４号の対象であって、そのなかで報告されている好ましい化合物は、式％式％（）口式中、ＲおよびＲ１は互いに独立してアルキル、シクロアルキル、炭素環アリール、アルキルアリール、またはアラルキルである］で示される。全体としてこれらの化合物は、この特許でシグマ脳受容体に対して高い選択性を有する結合活性を示すと報告されている。またＤＴＧそのものもシグマ受容体に対して強力な選択性を示す［Ｅ、ウェーバ−１Ｍ、ソンダース、Ｍクアラム、Ｓ、マクリーン、Ｓ、ポウ、Ｊ、Ｆ、Ｗ、キーナ、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ１８３巻、８７８６〜８７８８頁（１９８６年）］。同時係属出願中の特許出願第０７／２３７３６７号には、この部類に属する追加的な特異的なジ置換グアニジン類がＰＣＰ受容体に対して高い結合活性を示すことが報告されている。この発明では、ある種の三置換−および四置換グアニジノ類が、ＰＣＰ受容体に対して同様に高い結合活性を示すことが判明した。また予想外なことに、ある種の三置換−および四置換グアニジン類は例外的にシグマ受容体に対して低い結合性を示した。したがってこれらの三置換−および四置換グアニジノ類は、シグマを介する生理学的な応答を生じさせない処置方法に使用できる。

三置換−および四置換グアニジン類は、予設したアルキルまたはアリールンアンアミドとアミンの反応により［Ｓ、Ｒ，セーフア−ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、１３巻、９２４頁（１９４，８年）参照］、または対応するＮ−置換アルキルまたはアリールンアンアミドとの反応により容易に製造することができる。この方法は、置換基が同一でないＮ、　Ｎ’−ジアリール− Ｎ“−低級Ｃ，−Ｃ，アルキルグアニジン類を製造するのに最も適した方法である。非対称グアニジン類の最近の合成法については、参考のために本明細書に包含させたＧＪ、デユランら［ジャーナル・オブ・メジシナル・ケミストリー、２８巻、１４１４頁（１９８５年）コおよびＣ，Ａ、マリアノフら［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５１巻、１８８２頁（１９８６年）］の報告を参照せよ。

対称および非対称Ｎ、　Ｎ、　Ｎ’−三置換グアニジン類を合成する最も直接的な経路は、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアリールアミンをプロセンアン１．２当量と反応させ［Ｈ，Ｗ、Ｊ、クレスマン、オーガニック・シンセシス、コレクティブ・ボリューム　３．６０８〜６０９頁（１９５５年）］、ついで生成したジ置換シアンアミドを、これと同一のもとの反応相手（対称化合物の場合）、または別の反応相手（非対称化合物の場合）のアミン塩酸塩１当量とクロロベンゼン中で加熱する方法である［Ｍ、Ｐ、カバノーら、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ、８５巻、２８４４〜２８４８頁（１９８８年）〕。対称四置換グアニジン類は、Ｎ−モノアルキルアリールアミンをブロモシアン０．５当量とエタノール中または無溶媒で加熱することによって製造できるが［Ｅ、ウェーバ−ら、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ１８３巻、８７８４〜８７８８頁（１９８６年）コ、非対称グアニジン類は、Ｎ、　Ｎ− ジアルキルアリールアミンをブロモシアン１．２当量と反応させ［Ｈ，Ｗ、Ｊ、クレスマン、オーガニック・シンセシス、コレクティブ・ボリューム　３．６０８〜６０９頁（１９５５年）］、ついで得られたシアンアミドを、別の反応相手のＮ−モノアルキルアリールアミン塩酸塩１当量とクロロベンゼン中で加熱することによって製造する［Ｍ、Ｐ、カバノーら、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ、８５巻、２８４４〜２８４８頁（１９８８年）〕。

この発明は、三置換−または四置換グアニジンがＰＣＰ受容体に高い結合活性を有する場合、三置換−または四置換グアニジンの有効量を１年位用量ずつ含有する単位用量形態で、対象、例えばヒトへ全身投与するのに適した医薬組成物を提供する。

またこの発明は、哺乳動物の神経細胞でＰＣＰ受容体に対して高い結合活性を示し、神経防御作用を有するＮ、　Ｎ、　Ｎ’−三置換グアニジン、および生理学的に許容し得るその塩類を提供する。

またこの発明は、哺乳動物の神経細胞でＰＣＰ受容体に対して高い結合活性を示し、神経防御作用を有するＮ、　Ｎ、　Ｎ’、Ｎ“−四置換グアニジン、および生理学的に許容し得るその塩類を提供する。

またこの発明は、ＰＣＰ受容体に対して高い親和性を有する三置換−または四置換グアニジンの有効量を、そのような処置を必要とする対象へ投与することを含む脳卒中発作または外傷性脳損傷、てんかん、または神経変性疾患の続発症を含むある種の神経疾患の処置または予防方法を提供する。そのような三置換−または四置換グアニジン類は、ＮＭＤＡ受容体依存性効果の非競合的遮断剤としての用途を有する。

さらにこの発明は、神経細胞のＰＣＰ受容体に対して高い親和性を有する三置換 −または四置換グアニジンを、そのような神経毒性効果の症状を呈し、もしくはその疑いのある対象、例えばヒトへ、神経毒性効果を改善する有効量で投与することを含む神経細胞のＮＭＤＡ受容体と相互作用するグルタミン酸によって誘発された神経毒性効果を改善する方法を提供する。「高い親和性」の用語は、ＰＣＰ受容体結合検定でＩｇＭまたはそれ以下のＩＣ５゜、一層好ましくは以下に説明する代表的なＰＣＰ受容体検定で最高でも０．５ｇＭのＩＣ，。を示す化合物を意味する。

またこの発明は、神経細胞のＰＣＰ受容体に対して高い親和性を有する三置換− または四置換グアニジノを、哺乳動物へ神経毒性を抑制する有効量で投与することを含むＮＭＤＡ受容体・イオンチャンネル関連の神経毒性の抑制方法を提供する。

またこの発明は、神経細胞のＰＣＰ受容体に対して高い親和性を有する三置換− または四置換グアニジンを、哺乳動物へ疾患を処置する有効量で投与することを含む慢性アルコール中毒によって生じる状態、コルサコフ病の処置方法を提供する。コルサコフ病のラットモデルにおいて、動物をＮＭＤＡアンタゴニストＭＫ −８０１で前処置すると細胞消失、出血、アミノ酸変化の程度が著しく減少する［Ｐ、Ｊ、ラングレースら、ソサエティー・オブ・ニューロサイエンス・アブストラクツ、１４巻、７７４頁（１９８８年）参照コ。したがってこの発明の三置換−および四置換グアニジン類は、コルサコフ病に合併する細胞消失、出血、アミノ酸変化の減少に有用性をもつ。

そのような三置換−および四！換グアニジン類、およびその他のＮＭＤＡ受容体依存性応答の非競合的遮断薬は、（ａ）トリチル化したＭＫ−８０１の競合的置換によるＰＣＰ受容体に対する結合親和性の測定、（ｂ）グルタミン酸暴露によって起こる神経細胞死を防止する化合物の活性を測定する試験管内細胞毒性研究、（Ｃ）動物モデルを使用する生体内神経防御能の測定を含む方法によって決定できる。

ＰＣＰ受容体に対する有機化合物の結合活性の評価は、放射性リガンド結合検定を用いて実施する。トリチル化したＭＫ−８０１を使用してＰＣＰ受容体を標識し、これに置き換わり得る化合物の活性を試験する。競合的！換結合成績を評価する場合、好ましい化合物は、ＰＣＰ受容体に対して高い親和性（即ち、低いＩＣ５ｏ値）を示す化合物である。

ＰＣＰ結合活性研究では、ＩＣ５ｏ値が最高約１μ墓、好ましくは最高的０．５ａｌｌであれば高い結合親和性を意味する。

シグマ結合研究では、ＩＣ５ｏ値が最低約１μ菫であれば低い結合親和性を意味する。シグマ受容体結合検定は、参考文献として本明細書に包含させたウェーバ −らの報告のように、好ましくは３Ｈ−ＤＴＧに対して実施し得る［ウェーバ− ら、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ、８３巻、８７８４〜８７８８頁（１９８６年）］。

神経毒性研究では、培養した哺乳動物ニューロンまたはＥＡＡ受容体を発現する細胞系を試験管内でグルタミン酸および研究中の化合物へ暴露させる。細胞から培地へ遊離される乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）の酵素量を細胞死の尺度とする。この試験管内の細胞死検定については、後段さらに詳細に説明する。

生体内神経毒性研究では、マクドナルドらの実験モデルを使用できる［Ｊ、Ｗ。

マクドナルドら、シグマ・アンド・フェンシフリジン・ライク・コンバウンズ・アズ・モレキュラー・プローブズ・イン・バイオロジー、Ｅ、Ｆ、ドミノおよびＪＭ、カメンカ編、６９７〜７０７頁（１９８８年）、ＮＰＰ・ブックス社、アンアーバー、ミシガン］。このモデルでは、ラット仔の大脳半球の一つへＮＭＤＡを注射すると、低酸素症虚血によって生じる病変に似た脳損傷を起こす。ＮＭＤＡによって生じる病変を制限する試験化合物の活性が、化合物の神経防御作用の尺度である。化合物は腹腔内へ投与するから、このモデルはまた化合物の血液脳関門通過能に関する情報をも提供する。

上述のようにこの発明の三置換−および四置換グアニジン類は、ＰＣＰ受容体に対して高親和性を示し、シグマ受容体に対して低親和性を示す。したがって上記の神経変性疾患および関連疾患状態の処置に追加して、この発明のグアニジン類は、可能性あるＰＣＰ受容体リガンドをスクリーニングする動物モデルにおける薬理学的な手段としても使用し得る。

この発明の化合物は、経鼻的、経口的、または例えば筋肉内、腹腔内、皮下、または静脈内注射のような注射により、あるいは経皮的、点眼、または経腸的手法によって投与できる。最適投与量は通常の手法よって決定できる。すべてではないがこの発明で使用する三置換−および四置換グアニジン類の大部分は、実質上水に不溶性であるから、通常、これをプロトン化した形で、例えば製薬上許容し得る有機酸塩または無機酸塩の形、例えば塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩等の形で投与する。

この発明の化合物は、通常の賦形薬、即ち有効化合物と有害に反応しない非経口的、経腸的、または経鼻的適用に好適な、製薬上許容し得る有機または無機担体物質と混合して使用できる。好適な製薬上許容し得る担体としては、水、垣間溶液、アルコール、植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられるが、それだけに限定されるものではない。医薬製剤は滅菌でき、所望により有効化合物と有害に反応しない助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与える塩類、緩衝液、着色剤、フレーバーおよび／または芳香性物質等と混合することができる。

非経口適用に特に好適な形態は溶液であって、好ましくは油性または水性溶液、および懸濁剤、乳剤、または坐薬等を含む埋め込み製剤である。アンプルは便利な単位用量形態である。

経腸適用に特に好適な形態は、タルクおよび／または炭水化物担体等を結合剤として使用する錠剤、糖衣錠、またはカプセル剤であって、担体としては、好ましくはラクトースおよび／またはトウモロコシ澱粉および／またはバレイショ澱粉である。シロップまたはエリキシル等も使用でき、この場合、甘味媒質を使用する。徐放性組成物を製剤することもでき、例えばマイクロカプセル化、多層コーティング等により、崩壊度の異なる皮膜で有効成分を保護する製剤を包含する。

静脈内投与、または例えば皮下、腹腔内、または筋肉内投与のような非経口投与が好ましい。この発明の化合物は、疾患の病理生理学がＮＭＤＡ受容体のアゴニストによる神経細胞の過興奮を含む場合、哺乳動物の対象、例えばヒトの処１に特に有用である。そのような対象は、代表的にパーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群、およびコルサコフ病のような神経変性疾患を患っている対象である。また例えばてんかん、または低酸素症、低血糖、脳またはを髄の虚血、または脇またはを髄外傷に起因する神経細胞の変性による神経系の機能障害を患い、または患っていると思われる対象もこの処置に好適な対象である。この処置に対する代表的な候補対象は、心臓発作、脳卒中発作、脳またはを髄損傷患者、合併症として脳虚血の可能性のある大手術を受けようとする患者、および血流中のガス塞栓に起因する減圧病を患う患者（ダイパー）等である。

使用する有効化合物の実際に好ましい量は、使用する具体的な化合物、製剤化した個々の組成物、適用方式、および投与する特定の部位によって変わり得ることは理解し得よう。当業者であれば、所定の投与計画のための最適な投与割合は、通常の用量決定試験を用い、前述の指針を勘案して容易に確定することができる。

米国特許第１４１１７１３号のグアニジン類と同様に、この発明のグアニジン類もゴム加硫促進剤として使用し得る。

さらに詳細な説明がなくても、当業者であれば、以上の説明を用いてこの発明を完全に利用できると信じる。したがって下記の好ましい態様は、単に説明のために示したものであって、これによって発明の範囲を限定するものではない。

引用したすべての特許出願、特許、および出版物の完全な資料を参考のために包含する。

［実施例コ以下の実施例では、融点はトマス・ツーバー装置（融点２３０℃以下の化合物）または「メルト・テンプ」　（融点２３０℃以上の化合物）で開管毛細管中で測定し、未補正のままで示した。すべての化合物のＮＭＲスペクトルは、ジェネラル・エレクトリックＱＥ−３００で記録し、化学シフトは重水素化した溶媒残基のシグナルに対するｐｐｍ（ＣＨＣＩＩ、７．２５ｐｐｍＳＨＣＤ２０Ｄ、　３．３０ｐｐＨ，ＴＭＳ、　Ｏ，ＯＯｐｐｍ）で報告した。ＩＲスペクトルはニコレット５ＤＸＢ　ＦＴ−ＩＲまたはパーキン・エルマー１４２０型で、ＣＨＣｌ３法または液膜法で記録した。すべての化合物のＩＲおよびＮＭＲスペクトルは、それらの構造の帰属と一致した。元素分析はデザート・アナリティックス（トウーソン、ＡＺ）またはガルブレイス・ラボラトリーズ（ノックスビル、ＴＮ）で実施した。Ｎ、　Ｎ−ジメチル−１−ナフチルアミン、臭化エチル、Ｎ−フェニル−１−ナフチルアミン、３−エチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−１−ナフチルアミン、ＢｒＣＮ、ＣＨ３［６−ブロモヘキサノイルクロリド、ブチルリチウム（２，５Ｍ）はアルドリッヒ・ケミカル社から入手し、そのまま使用した。ｏ −ｈルイジンはアルドリッヒ社から入手し、気密性バルブでつないだ蒸留装置で新たに減圧蒸溜した。ブロムクレゾールグリーンスプレー試薬はシグマ社から購入した。ジメチルホルムアミドおよびトリエチルアミンはＣａ５Ｏ＜中で撹拌し、減圧下で蒸溜し、モレキ二う−シーブ上で貯蔵した。クロロベンゼンはＣａＨ，から新たに蒸留した。エーテルおよびテトラヒドロフランはナトリウムおよびベンゾフェノン上で還流し、Ｎ２大気中で新たに蒸留した。その他の溶媒はすべて試薬級を使用した。実施例Ｎ−メチル−Ｎ、　Ｎ’−ジー（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩（化合物ＩＶ）の製造（ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミド磁気撹拌子および還流冷却器を備えた二層丸底フラスコにＮ、　Ｎ−ジメチル−１−ナフチルアミン（４，３５ｇ、２５．４ミリモル）およびＢｒＣＮ（２，９９ｇ、２８．２ミリモル）を一度に加えた。懸濁液を油浴（９０℃に予熱）に加え、Ｎ２大気下で２１時間撹拌還流した。この間、ガスが放出され、還流冷却器を通して発泡装置により検出された。溶媒として塩化メチレンを使用し、ＵＶにより可視化するＴＬＣによって反応を追跡した。２１時間後、混合物を冷却し、ニーチル１００ｍ１を追加して不溶性の第３級アミン塩（６６９ｍｇ）を濾去した。ニーチル濾液を５Ｍ　ＨＣ１水溶液で抽出しく４　Ｘ　３０＋＊１）　、ついで水で洗浄した（５ｘ２０ｍｌ）。エーテル層をに２ＣＯ３無水顆粒上で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、気密性バルブでつないだ蒸留装置で減圧蒸留してＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミドを黄色の油状物質として得た。２．２２ｇ（４８％）　（ｂ、ｐ、１８０℃／１．５ｍｍＨｇ）　［ホーマー−ＷＪ、クレスマン、オーガニック・シンセシス、コレクティブ・ボリューム　３．６０８頁、１７０〜ｂＩ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｓ）　＋　３０６５．２９４３．２２５６．２２１８．１３９４　ｃｒ’。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｈ）：δ７．９２　（ｄ、　ＬＨ）　、７．６９　（ｄ、　ＩＨ）　、７．５６　（ｄ、　ＬＨ）　、７．３３　（ｍ、　４Ｈ）　、３．２１　（ｓ、　３Ｈ）。

（ｂ）磁気撹拌子および還流冷却器を備えた二頭丸底フラスコに１−ナフチルアミン臭化水素酸塩（１８１ｍｇ、０．８３４ミリモル）の乾燥クロロベンゼン懸濁液（５ｍｌ）を加え、Ｎ２大気下で１５分間撹拌した。Ｎ−メチル−Ｎ−（１ −ナフチル）シアンアミド（１４１ｓｇ、０．７７４ミリモル）の乾燥クロロベンゼン溶液をナフチルアミン臭化水素酸塩懸濁液に２．５分間で滴下した。ついで反応を予熱した油浴（１５０℃）へ加え、５日間還流した。反応をＴＬＣ（ＥｔＯＨ−ＣＨＣＩｓ　２　：　１）で追跡した。ついでクロロベンゼンを減圧加熱によって蒸発留去した。得られた油状物質をＥｌｏＨ（５ｉ１）に溶解し、水４０ｍ１を加え、０、ＩＮ　Ｎａ、ＯＨ（１２ｓｌ）を添加することにより混合物を塩基性にした。ついでＣＨＣ１３（４Ｘ　８ｍ１）で溶液を抽出し、Ｋ　２　ＣＯ！で乾燥し、濾過した。溶媒を留去して茶色の油状物質を得た（３２２ｍｇ）。この油状物質をＣＨＣｌ５　Ｌｏｌｌに溶解して、調製用ＴＬＣプレートへ加え、Ｅ　ｔ　ＯＨ／ＣＨＣ１ｓ　（１：　１）で１回溶出した。Ｒｆｏ、２のバンドをＥｔＯＨでシリカゲルから溶離し、濃縮乾固した（８７．２１１１ｇ）、ついでこれをＥ　ｔ　ＯＨ（２ミリ）に溶解して、水浴に加え、これへ５ＮＨＣ］　（１ミリ）を加えた。生じた可溶性の塩を濃縮乾固して紫色の油状物質を得た。この紫色の油状物質をＥｔＯＨ（ｌｌｌｌ）に溶解し、エーテル蒸気を拡散した室に５日間放置し、濃厚な黄かっ色の結晶を得た。この結晶を採取し、ＥｔＯＨ（１ミリ）に再溶解し、活性炭（２０ｍｇ）で脱色し、セライト濾過助剤ベッド（０，５ｃｍ）を通して濾去し、透明な濾液を得、これを直ちにエーテル蒸気を拡散した室へ放置した。１日後、生じた白色結晶の堆積を採取し、完全に乾燥してＮ−メチル−Ｎ、　Ｎ’−ジー（１−ナフチル）グアニジンＭＣＩ（２６゜８　ｖａｇｌｏ、０７４ミリモル、１０％）を得た。

ｍｐ２４９〜２５０℃。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：　３０７５．２９２５．１６５６．１６１９．１５９４．１３０６．１３９４ｃ１１−′。

’ＨＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）：８．１〜７．５　（ｍ、１．４）　、３．６９　（ｓ、３）　。”ＣＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　ＣＮａ　１５８．６　；　Ａ　ｒ　１３８．１．１３６．８．１３６、２．１３２．０１１３１．５．１３０７．１３０．３．１２９．７．１２９．３．１２８．４．１２８、３．１２ｇ、　０．１２７．５．１２７．５．１２７．６．１２６．８．１２２．９．１２２．４；ＣＨ３４０，８１゜元素分析（Ｃ２２Ｈ１ｅ　Ｎ　ｓ　ＨＣｌとして）：計算分析値：　Ｃ７３，０２：　Ｈ５，５７；　Ｎ　１１．６に実測値：Ｃ７３，１５；　Ｈ５，４９；　Ｎ　１．１．７４゜実施例２Ｎ、　Ｎ’−ジー（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−グアニジン（化合物Ｖ）の製造（ａ）Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアンアミドｍ−エチルフェニルシアンアミド（１，４６ｇ、１０ミリモル）および水素化ナトリウム（４８０ｍｇ、２０ミリモル、ヘキサンであらかじめ３回洗浄）の無水ＴＨＦ　（１０ｓｌ）溶液を８０〜８５℃で２．５時間加熱した。室温に冷却したのち、ヨウ化メチル（３，５ｇ、２５ミリモル）を添加し、室温で２時間撹拌を続けた。メタノール（１０ｓｌ）、ついで水（２０ｓｌ）を加え、反応混合物をジクロロメタンで抽出した（３Ｘ２５ｖｌ）。有機層を濃縮したのち、５ｉ０２によるフラッシュクロマトグラフィーに掛け、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアンアミドを無色の液体として得た（９６０＋１ｇ、６０％）。ＩＲ，（フィルム法）：　２２２０．３４００　ａｍ−’。

（ｂ）Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアンアミド（６４０ｍｇ、４ミリモル）およびｍ−エチルアニリン塩酸塩（６３０ｍｇ１４　ミリモル）の混合物を１６０℃に予熱した油浴で２．５時間加熱し、ついで室温に放冷した。生じた固体をジクロロメタンで取り出し、１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をＳｉＯ□によるフラッシュクロマトグラフィーに掛け、Ｎ、Ｎ−ジー（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−グアニジンを無色の液体として得た（６３０ｍｇ、　５６％）。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｓ）　：　１６３０．３４００．３５００　ｃｍ−’。

ＩＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩり：６１．２１〜１．２９　（ｍ、　６Ｈ）　、２．５８〜２．７２　（ｍ、、　４Ｈ）、３．４０　（ｓ、　３Ｈ）　、６．７９〜７．３３　（ｍ、　８Ｈ）。

元素分析（ＣＩＩＨ２３Ｎ３として）：計真分析値コＣ７６，８３；　Ｈ８，２４：　Ｎ　１４．９３：実測値コＣ７６，５０；　Ｈ８，０６；　Ｎ　１４．９７゜実施例３Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン塩酸塩（化合物ＶＩ）の製造（ａ）イソプロピルアニリン塩酸塩０−イソプロピルアニリン（１１，２ｇ、７９．１ミリモル）をエーテル（６０ｓｌ）に溶解し、ＨＣＩガスを飽和したエーテルをこれに滴下して白色の沈殿を得た。沈殿を採取し、乾燥した（１３．０　ｇ）。沈殿（２，２３ｇ、１３．６ミリモル）をエタノール（６ｍｌ）に溶解し、活性炭（５００ｍｇ）を加え、混合物をセライト濾過助剤を通して濾過した。得られた透明な濾液を遠心用試験管に入れ、エーテル（２８＋ａｌ）を徐々に加えると、白色の針状結晶を得た（１．０６ｇ、６．１６ミリモル）。ｍｐ１８３〜１８４℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｇＯＤ）　：１．３０　（ｄ、６）　、３．１２　（ｓ　ｅｐ　ｔ、　１）　、７．３２　（ｍ、　２）、７．４３〜７．５４　（ｍ、　２）。

（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン５ミリの丸底フラスコにＮ−メチル−Ｎ−ナフチルアミン（２２７ｍｇ、　１．２５ミリモル）および０−イソプロピルアニリン塩酸塩（２３６ｍｇ、１．３７ミリモル）を加え、撹拌子を加えた。この黄色の混合物をＮ２気流中で２．５時間加熱した。生じた黄かっ色ガラス状の油状物質を冷却し、メタノール（２ｍｌ）に溶解し、少量を取ってＣＨＣｌ５：ＥｔＯＨ（２コ１）で溶出するＴＬＣプレートの先端へ付着させた。ＴＬＣはＲｆ　Ｏ，Ｏ〜０．１のスポットを示し、ブロモクレゾールグリーンスプレー試薬（アルドリッヒ・ケミカル社から入手し、そのまま使用）を噴霧すると、青色のスポットおよびＲｆ　０．６〜０．７を示す出発物質のかすかなスポットを得た。残りの黄かっ色の溶液を水（２０ｓｌ）へ加え、ついで０．ＩＮ　ＮａＯＨ（１０ｓｌ）をこの溶液に一度に加えて、遊離塩基を生成した。乳状の溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出しく４×１０Ｉｌｌ）、Ｋ２ＣＯ２で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して茶色の油状物質を得た（３７５ｍｇ）。この茶色の油状物質をシリカゲル（１００Ｉ１ｇ）上へ吸着させ、あらかじめＣＨ２Ｃ１ｘで溶出したシリカゲルカラム（１８ｇ）の先端へ配置した。カラムをＣＨＩＣｌ　２　（００■ｔ）、ＣＨｚＣ］ｚｌｔＯＨ（２５：　１．５０ｍ１）　、ＣＨ２Ｃ１□・ＥｔＯＨ（１０：　１．５０ｍ１）、ついでＣＨ２Ｃｌ２：　ＥｔＯＨ（１：　１．５０ｍ１）で順次溶出した。ＴＬＣからＣＨ２Ｃｌ□：　ＥｔＯＨ（１：　１）で各両分を溶出して取り、類似のＲｆＯ，１を示す画分を合わせて、これを濃縮乾固し、紫色の油状物質を得た（３３８ｍｇ）。

これをエーテル（１０ｍ）に溶解し、不溶性の紫色の沈殿を棄てた。可溶性の溶液を遠心用試験管へ加え、ＭＣＩガスを飽和したエーテルを滴下して、粘性の紫色の固体を塩酸塩として得た（３０６ｍｇ）。粘性の固体を濃縮乾固し、ついでＥｔＯＨ（１１１）に溶解し、エーテル蒸気を拡散した室で２日間放置し、うすいピンク色の柱状結晶を得た。柱状結晶を採取し、乾燥し、もう一度ＥｔＯＨ（１■１）に溶解し、活性炭（４０ｍｇ）を加えてセライト濾過助剤を通して濾過した。濾液をエーレンマイヤーフラスコへ加え、エーテル蒸気を拡散した室で放置し、１日後、うすいピンク色の柱状結晶を得た（２０５ｍｇ、４６％）。ｍｐ２３１〜２３２℃。

ＬＨ−ＮＭＲ（環境温度、ＣＤ５ＯＤ）：１．０３〜１．２４　（幅広イｄ、　６）　、３．６１　（ｓ、　３）、７．２１〜７．４７　（幅広いｍ、　４）　、７．６５〜８．０８（ｍ、　７）、”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＩ）ｓＯＤ）　：ＣＮｓ　１５７．１１１；Ａｒ　１４６．７．１３８．２．１３０．１．１２９．５．１２８．８．１２８．６．１２７．７．１２７．０．１２６．９．１２６．３．１２６、０．１２４９．１２０．９　；　ＣＨｓ　３９．１　；　（ＣＨ３）ＩＣＨ６２，７，２７，９，２２，３゜Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：　３０６２．２９６９．２８６９．２７５０．２３６３．１９７５．１６６２．１６１９．１５５０．１４４４．１４０６．１２０６．１０８８　ａ「１゜質量分析：ｍ／ｅ　（ＣＨ２Ｃｌ２として）：計算値：　３１７．１８９２　、実測値：　３１７．１８９０゜実施例４Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−メチルグアニジン塩酸塩（化合物ｖＴＩ）の製造ｍ−エチルフェニル−Ｎ−メチルシアンアミド（５２０ｍｇ、　３．２５ミリモル）および１−アミノナフタレン塩酸塩（５０８ｍｇ、　３．２５ミリモル）の混合物を１６０℃に予熱した油浴に３時間用へ、ついで室温へ放冷した。生じた固体をジクロロメタンに取り、１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、得られた残留物を無水Ｅ　ｔ　ＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、希ＨＣＩで処理した。これを濃縮し、固体を無水ＥｔＯＨ−Ｅｔ２ｏで２回再結晶してＮ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ’−メチルグアニジン塩酸塩を帯黄白色の針状結晶として得た（４０３＋ｎｇ、　３７％）　。ｍｐ２２３〜２２５℃。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩｓ）　：　１６３０．３４００　ｃｍ−’。

’ＨＮＭＲ：　（ＣＤｓ○Ｄ）：６１．２７５（ｔ、３Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、２．７４２　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．９　Ｈｚ）　、３．５５５　（ｓ、　３Ｈ）　、７．３（］−８，０１（ｍ、　１１　Ｈ）。

元素分析（ＣｚｏＨｎＮ３Ｃ１として）：計算分析値：　Ｃ７０，６７；　Ｈ５，９３；　Ｎ　１２．３６；実測値　Ｃ７１，００：　Ｈ６，５５；　Ｎ　１２．１０゜実施例５Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−二チルグアニジン（化合物ＶＩＩＩ）の製造（ａ）ｍ−エチルフェニルシアンアミドｍ−エチルアニリン（６，０６ｇ、５０ミリモル）のＥ　ｔ　ｔｏ　（５０ｍ１）溶液を撹拌しながら、これヘブロモシアン（３，３１ｇ、３１．２６ミリモル）のＥｔ。

０（２５ミリ）溶液を徐々に添加し、さらに室温で６時間撹拌を続けた。ｍ−エチルアニリン臭化水素酸塩の白色沈殿（４，４６ｇ）を濾去し、濾液をＨ２Ｏ（２Ｘ２０ｍｌ）で洗浄した。エーテル層を蒸発して表題の化合物を稠密な液体として得た（３．８５ｇ、　９６．５％）。

ＩＲ（フィルム法）　：　２２２５　ｃｍ−’。

（ｂ）Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−エチルシアンアミドｍ−エチルフェニルシアンアミド（２，２６ｇ、１５．４５ミリモル）および水素化ナトリウム（８２（ｌａｇ、３４，２ミリモル、ヘキサンであらかじめ３回洗浄）の無水ＴＨＦ　（２０ミリ）懸濁液を８０〜８５℃で２．５時間加熱した。反応を室温へ放冷したのち、臭化エチル（４，６６ｇ、４２．フロミリモル）を加え、さらに室温で６時間撹拌を続けた。メタノール（２０１１１１）、ついで水（４０ミリ）を加え、ジクロロメタンで抽出した（３　Ｘ　２５ｍ１）。有機層を濃縮し、これを高速フラッシュクロマトグラフィーに掛けて表題の化合物を淡黄色の液体として得た（２．３６ｍｇ、８８％）。

ＩＲ（フィルム法）　＋　２２２０　ｃｍ−’。

（ｃ）Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎｏ−エチルグアニジンＮ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−エチルシアンアミド（５００ｍｇ、２．８６ミリモル）および１−アミノナフタレン塩酸塩（５２０Ｈ１ｇ１２．８６ミリモル）の混合物を１６０℃に予熱した油浴で２時間加熱し、ついで室温へ放冷した。生じた固体をジクロロメタンで取り出し、１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、生じた残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに掛けてＮ−（１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ“−エチルグアニジンをうす茶色の液体として得た（６１０ＩＩ１ｇ、　６７％）。Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＬ３）　：　１６２５．３４００．３５００　ｃｍ”。

’ＨＮＭＲ：　（ＣＤＣＩり：δＬ２８　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ　＝７．６　Ｈｚ）、１．３６　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．０　Ｈｚ）　、２．７９　（Ｑ、２Ｈ，Ｊ＝７．６１１ｚ）　、４．０８　（Ｑ、　２Ｈ，Ｊ−７，０Ｈｚ）　、７．５２〜７．０５　（ｍ、　９Ｈ）　、７．８２　（ｄ　ｄ。

Ｉ　Ｈ，Ｊ　＝６．６６および３．２１　Ｔｌｚ）　、８．２　（ｔ、　ＬＨ，Ｊ　＝５．９６　Ｈｚ）。

実施例６Ｎ、　Ｎ’−ジー（１−ナフチル）−Ｎ＝エチルグアニジン塩酸塩（化合物Ｈ）の製造（ａ）Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミドの製造ブロモシアン（３，３２ｇ、３１．３ミリモル）およびＮ、　Ｎ−ジエチル−１−ナフチルアミン（５ｇ、２５ミリモル）の混合物を窒素大気下に１００℃で４時間加熱した。これを室温へ放冷し、エーテルを加えて不溶性のＮ、　Ｎ−ジエチル−１−ナフチルアミン臭化水素酸塩を濾去した。エーテル層を１５％ＨＣＩ水溶液（２Ｘ　５０ｍ１）　、ついで水（２Ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥した。

これを濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに掛けてＮ−エチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミドを黄色稠密な液体として得た（２．３４ｇ、４８％）。

（ｂ）　Ｎ、　Ｎ’−ジー（１−ナフチル）−Ｎ−エチルグアニジン塩酸塩の製造１−ナフチルアミン塩酸塩（５２０ａ＋ｇ、　２．９ミリモル）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミド（５７０ｇｇ、　２．９ミリモル）の混合物を窒素大気下に１８０℃で３時間加熱した。これを室温へ放冷し、透明なうす茶色の固体を得た。これをジクロロメタン（３５＋１）に溶解し、１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ミリ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。これを濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに掛けて無色稠密な液体を得た。これを０．５Ｍメタノール−ＨＣｌ溶液で室温で４時間処理し、濃縮して明るい白色の固体を得た（２３０ｍｇ、　２２．５％）。

ＩＲ（ＣＨＣｂ）：１６５０．３４００　ｃｒ’０’ＨＮＭＲ：　（ＣＤＣ１ｇ）：δ１．２１　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．５ｋ）、３．６８　（Ｑ、　２Ｈ，Ｊ　＝７．５　Ｈｚ）　、７．３２〜７．８７　（ｍ、　１４Ｈ）。

実施例７Ｎ−メチル−Ｎｏ−フェニル−Ｎ、　Ｎ’−ジー（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩（化合物Ｘ）の製造（ａ）Ｎ−フェニルナフチルアミン塩酸塩減圧蒸留し、白色の結晶堆積物の突出が生成しているうす紫色の油状物質Ｎ−フェニル−１−ナフチルアミン（１，４１ｇ、６．４４ミリモル）を１５ｍ１の丸底フラスコへ加えた。この懸濁液をエーテル（５０ミリ）に溶解し、水浴で冷却した。

***液へＭＣＩガスを飽和したエーテル（２５ミリ）を加えて、うす紫色の固体を得、これを採取して乾燥した。ついで紫色の固体をＭｅ　ＯＨ（２０１ｍ１）に加熱溶解し、これを静置すると、ＨＣｌ塩のうすいピンク色の小葉状の結晶が生成した（９６３＋ａｇ、　３．７７ミリモル、６０％）。

ｍ９１６４〜１６７℃。

（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎｏ−フェニル−Ｎ、　Ｎ’−ジー（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩５ｍｌの丸底フラスコへＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミド（４４７ａ＋ｇ、２．４５ミリモル）　［Ｈ，Ｗ、Ｊ、クレスマン、オーガニック・シンセシス、コレクティブ・ボリューム　３．６０８頁（１９５５年）］、］Ｎ− フェニルナフチルアミン塩酸塩６６８ｍｇ、　２．６１ミリモル）を加え、撹拌子を加えた。フラスコを吸引によって排気し、Ｎ２を吹き込んだ。反応容器を１５０℃に予熱した油浴へ加え、Ｎ２大気下で３時間撹拌した。５分後、黄かっ色の溶融物を生じ、１５分後には茶色に変化した。茶色の溶融物を室温へ冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）に溶解した。ついで茶色の溶液を、Ｏ，ＩＮ　ＮａＯＨ（３０ミリ）を含有する分液ロートへ注入すると、乳濁した黄かっ色の油状物質を生じ、これをＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。両分を合わせ、濃縮乾固し、茶色の油状物質を得た（９９０１ｇ）。茶色の油状物質をエーテル（２０■１）に溶解し、生じた沈殿を濾去して棄てた。茶色のエーテル溶液をｌＮＨＣｌ溶液で抽出しく５　Ｘ　１０＋ｓｌ）　、すべての抽出物を合わせた。ついで黄かっ色の溶液へＮａＯＨ粒を加えることによって、ｐＨ１２の塩基性とし、ＣＨ２Ｃ１４で抽出しく４×１０１１１）、濃縮乾固することによって紫色の油状物質を得た（４３９ｍｇ）。紫色の油状物質をシリカゲル（５００ｍｇ）上に載せ、これをシリカゲルカラム（２０ｇ、直径３　ｃｍ）の先端に配置した。ＣＨ２Ｃｌ２のヘキサン溶液中（５０ｍｌ）でＣＨ２Ｃｌ２量を増加し、ライでＣＨ，Ｃ１２中でＥｔＯＨの量を増加する溶出液でカラムを溶出した。ついで画分毎にＴＬＣを取り、ＣＨ２Ｃｌ□：ＥｔＯＨ（８・１）で溶出すると、Ｒｆｏ、０〜０，１にＵＶの吸収スポットを生じ、ブロムクレゾールグリーンスプレー試薬を噴霧するこ　゛とによって青色を呈する画分を合わせ、濃縮乾固して、灰色がかった油状物質を得た（１５０＋ｇ）。この油状物質をエーテル（１５ｍｌ）に溶解し、濾過した。

エーテル濾液を水浴で冷却し、ＨＣＩガスで飽和したエーテルを滴下して、乾燥することにより、うす緑色の油状物質を得た（４９．５ｍｇ）。油状物質をＥｔＯＨ（０，５ｉ１）に溶解し、エーテル蒸気を拡散した室に２日間放置してＮ− メチル−Ｎ’−フェニル−Ｎ、　Ｎ’−ジー（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩を小さい星形の結晶として得た（３０．３ａ＋ｇ、０．０７０ミリモル、３％）。ｍ９２７０〜２７２℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　３．６０　（ｓ、　３）　、６．８０〜７．６４　（幅広いｍ、１９）。Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：　３５２０．３４３８．３０４５．２９３４．１６７４．１５９８．１５６８．１４８６．１４１６．１３９３．１２７５．１１１７．１０７６．１０１８　ｃ「’。

質量分析：ｍｌｅ　（Ｃ２ｇＨ２，Ｎ３として）。

計算値　４０１．１８９２　；実測値　４０１．１８８０゜実施例８Ｎ−メチル−Ｎ′−エチル−Ｎ、　Ｎ゛−ジー（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩（化合物ＸＤの製造（ａ）Ｎ−エチル−１−ナフチルアミン塩酸塩５０ｍ１の遠心用試験管に、エーテル（２０１１）に溶解したＮ−エチル−１−ナフチルアミン（１，５７ｇ、９．１６ミリモル）を加えた。この溶液へＨＣＩガスを飽和したエーテルを加え、うすいピンク色の沈殿を得た。沈殿を採取し、乾燥した。ついで沈殿をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、活性炭（１５０ｍｇ）で脱色し、セライト濾過助剤ベッドを通して濾過し、淡黄かっ色の溶液を得た。過剰のＭｅＯＨを蒸発すると油状物質が得られ、これを静置すると白色の針状結晶を生じた。

混合物へエーテル（１２ｍｌ）を加え、懸濁液を２０時間静置した。生じたうすいいピンク色の針状結晶を採取して、乾燥した（１．４８ｇ、７．１２ミリモル、７８％）。ｍｐ２１８〜２２０℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：　１．４４　（ｔ、　３）　、３．３６　（Ｑ、　２）　、７．５９〜８．０８　（ｍ、　７）。

（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ゛−エチル−Ｎ、　Ｎ’−ジー（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩５ｍｌの丸底フラスコへＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミド（５９４ｍｇ、３．２５ミリモル）、Ｎ−ｘチル−１−ナフチルアミン塩酸塩（６７８ｍｇ。

３．２５ミリモル、１．０１当量）を加え、撹拌子を加えた。フラスコを吸引によって排気して、Ｎ２を吹き込んだ。反応容器を１５０℃に予熱した油浴へ１０分間加え、ついで温度を徐々に１７５℃に上昇すると、黄色の溶融物を生じた。

これをＮ２大気下で３．５時間撹拌した。この時間が経過すると、反応混合物は茶色に変化した。茶色の溶融物を室温へ戻し、これをＭｅＯＨ（４ａ＋１）に溶解した。この茶色の溶液をＯ，ＩＮ　Ｎａ、ＯＨ（３０ｍｌ）とともに分液ロートへ加え、ＣＨ２Ｃｌ２　（４Ｘ　１０ｍ１）で抽出した。両分を合わせ、濃縮乾固して黄かっ色の油状物質を得た（１．１９ｇ）。黄かっ色の油状物質をシリカゲル上へ載せて、これをシリカゲルカラム（２０ｇ、直径３ｃｍ）の先端へ配置し、ＣＨ２Ｃｌ２のヘキサン溶液中で、ＣＨ２Ｃｌ２量を増加しながら溶出し、ついでＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨ２Ｃｌ□：Ｅ　ｔＯＨ（５０：　１）　、ＣＨｚＣｌｚ：　Ｅ　ｔＯＨ（４：　１）　、オヨｌＪＥ　ｔＯＨテ１１１次溶出した。

ＴＬＣを取り、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（８・１）で溶出するとＲｆ００〜０．１５でＵＶの吸収スポットを示し、ブロムクレゾールグリーンスプレー試薬を噴霧することにより青色を呈する画分をとり、これを合わせて濃縮乾固し、黄かっ色の油状物質を得た（４９９ｍｇ）。黄かっ色の油状物質をエーテル（１０ｍｌ）に溶解し、濾過した。濾液へＨＣＩガスを飽和したエーテルを加えると、黄かっ色の油状物質を得た。この油状物質をＥ　ｔ　ＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、エーテル蒸気を拡散した室で２日間放置し、乾燥すると、黄かっ色の泡状物質を得た（４３９ｍｇＬ黄かっ色の泡状物質（１２１１１！ｇ）の一部にＱ、ｌＮ　ＮａＯＨを加えて遊離塩基に戻し、ＣＨ２Ｃ１２で抽出した（４ｍ３ｍｌ）。遊離塩基（黄かっ色の油状物質）をエーテル（２０ｍｌ）に溶解し、ｌＮＨＣｌ溶液で抽出した（４　Ｘ　８１０１）。合わせた黄色の水性抽出物にＮａＯＨ粒を加えることにより、ｐＨ１２の塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出して（４Ｘ８ｍｌ）黄かっ色ガラス状の油状物質を得た（１０８ｍｇ）。黄かっ色の油状物質をエーテル（４ｍｌ）に溶解し、水浴で冷却した。ＨＣＩガスを飽和したエーテル（２５１１，）を滴下し、溶媒を蒸発して黄かっ色の泡状物質を得た（９５．２ｍｇ）。黄かっ色の泡状物質をＥ　ｔ　ＯＨ（２ｍ＋１）に溶解し、エーテル蒸気を拡散した室で４日間放置すると黄かっ色の油状物質が得られ、乾燥することにより黄かっ色の泡状物質を得た（６８．０ｍｇ）。ＣＨ２Ｃｌ□：ＥｔＯＨ（８・１）で溶出するＴＬＣによりＲｆｏ、０２〜０．１０の単一のスポットが認められた。ついで黄かっ色の泡状物質をＣＨＣｌ５　（０，５ｍ１）に溶解し、ヘキサン（２ｍｌ）を加えた。−２０℃で１日後、黄かつ色の油状物質が生成した。

これにヘキサン（１５ｍｌ）を加えると白濁した混合物を生じ、−２０℃で３日間静置することにより、小さい星形の少量の白色結晶の堆積が生成した。

この結晶を採取し、乾燥した（８．１０＋ｓｇ、　０．０２１ミリモル）。ｍ９１３５〜１３７℃。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：１．１８　（幅広いｔ、　３）　、３．４５　（ｓ、　３）　、３゜８９（幅広い０．２）　、６．６７〜７．６７（幅広いｍ、１４）　。ＩｓＣＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ：遊離塩基）：ＣＮｓ　１．６３．７　；　Ａ　ｒ　１４３．０１１４１．０１１３４．４．１３１．０．１３０．０１１２７８．１２７；　７．１２５９D １２５８．１２５．６．１２５．５．１２５．４．１２５．３．１２５．１．１２４．８９．１２４．８．１２３．７．１２２．６．１２２．４．８６．６　；　ＣＨ３４０，４：ＣＨ２ＣＨ３４７，３，１３，３，Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ　：　ＨＣｌ塩）　：　３０３７．２９１３．２４６３．２３６３．２３３８．１６５６．１５５６．１５２５．１５０６．１３９４．１２６３．１１００．１０７５．１０５０．１０１９　ａＩｌ！−’。

質量分析（ＨＣＩ塩）：ｍｌｅ　（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３として）計算値：　３５３．１８９２　：実測値・３５３．１８８９゜実施例９Ｎ−メチル−Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）　−Ｎ−（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩（化合物ＸＩＩ）の製造（ａ）３−エチルアニリン塩酸塩５０ｍ１の遠心用試験管に３−二チルアニリン（１，３４ｇ、１１．１ミリモル）のエーテル（２０＋１１１）溶液を加えた。この溶液へ、ＨＣＩを飽和したエーテル（２５ｍｌ）を加えると、白色の沈殿を生じ、これを採取して乾燥した。

白色の粉末をＥ　ｔ　ＯＨ（２ｍ１．）に溶解し、エーテル（１５ｍｌ）を滴下することにより白色葉状の結晶を得た（１．２１　ｇ、７．６４ミリモル、６９％）、ｍ、ｐ１５９〜１６０℃。

（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ’−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩５ｍｌの丸底フラスコにＮ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチルシアンアミド（４９ ℃ｍｇ、２．７０ミリモル）　［Ｈ，Ｗ、Ｊ、クレスマン、オーガニック・シンセシス、コレクティブ・ボリューム　３．６０８頁（１９５５年）］、］３−エチルアニリン塩酸塩３８３ｍｇ、　２．４３ミリモル、０１ｇ当量、ｍｐ１５９〜１６０℃）および撹拌子を加えた。フラスコを吸引によって排気し、Ｎ２を吹き込んだ。反応容器を直ちに１５０℃に予熱した油浴へ加え、Ｎ！大気下で４時間撹拌した。２分後、反応は淡黄色の溶融物となった。４時間後、黄色の溶融物を室温に放冷し、これをＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解した。この黄色の溶液を０．１Ｎ　ＮａＯＨ（４０ｍｌ）とともに分液ロートへ加え、ＣＨ２Ｃ１４で抽出（４×８１１１）シた。抽出両分を合わせて濃縮乾固し、暗黄かっ色の油状物質を得た（８２４ｍｇ）。暗黄かっ色の油状物質をエーテルに溶解し、濾過した。濾液を分液ロートへ移し、ｌＮＨＣｌ溶液で抽出した（４ｘ８鳳１）。ついで水層へＮａＯＨ粒を加えることによりｐＨ１２の塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ、で抽出した。抽出液を濃縮乾固して黄かっ色の油状物質を得た（７２５ＩＩ１ｇ）。黄かっ色の油状物質をンリカゲル上（６００ｍｇ）へ載せ、これをシリカゲルカラム（３２ｇ、直径３ｃｍ）の先端へ配置した。ＣＨ、Ｃ１□のヘキサン溶液中でＣＨ２Ｃ１□量を増加しなからカラムを溶出し、ついでＣＨ２Ｃｌ２、ｃＨ！ｃ１２：　ＥｔＯＨ（５０：　１）　、およびＥｔＯＨで溶出した。各両分からＴＬＣを取り、ＣＨ２Ｃｌ、：　ＥｔＯＨ（８：　１）で溶出するとＲｆＯ〜０゜１５でＵＶの吸収バンドを示し、ブロムクレゾールグリーンスプレー試薬を噴霧すると青色のスポットを示す画分を合わせて、濃縮乾固し、黄かっ色の油状物質を得た（５４３ｍｇ）。この黄かっ色の油状物質をエーテルに溶解し、濾過した。

濾液を水浴で冷却し、ＨＣ１ガスを飽和したエーテルを加えて、乾燥し、淡黄かっ色のＨＣｌ塩の泡状物質を得た（４７０ｍｇ）。この黄かっ色の泡状物質をＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、エーテル蒸気を拡散した室で２日間放置することにより、黄かっ色の泡状物質を得た。乾燥することにより、黄かっ色の油状物質は淡黄かっ色の泡状物質となり、放置すると淡黄かっ色の粉末となった（３３７ｍｇ、１．１１ミリモル、４１％）。ｍｐ５６〜６６℃。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤａＯＤ）：１．２３　（幅広いｔ、　３）　、２．６５　（幅広いｑ、　２）　、３．６１　（ｓ、　３）　、７．０５〜７．３５　（幅広いｍ、４）、７．６１〜７．７５　（ｍ、４）　、７．９３　（ｃｌ、　１）　、８．０３　（６，２）。

１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１ｓ：遊離塩基）：　ＣＮｓ　１５２．２；Ａｒ　１４５．３．１３９、８．１３４６．１３０．５．１２９．８．１２８．９．１２８．４．１２８．３．１２７．１．１２６５．１２６０．１２５８．１２３２．１２２．５．１２２．２．１２０．８　：ＣＨｓ　３８．８　：　ＣＨ２ＣＨｓ　２６．８．１５゜３゜Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：　３０５６．２９６９．２９３１．２８７５．２３６３．２３３８．１６４４．１５９４．１５５０．１５０６．１４５６．１４０６．１２６３．１１６９．１０４４　ｃｒ’。

実施例１ＯＮ、　Ｎ’−ノー（１−ナフチル）−Ｎ−フェニルグアニジン塩酸塩（化合物ＸＩＩＩ）の製造Ｎ−フェニル−１−ナフチルアミン塩酸塩（８２０ｍｇ、　３．２ミ　リモル）を１−ナフチルシアンアミド（５４０ｍｇ、　３．２ミリモル）と−緒に微粉化し、得られた紫色の粉末をＮ２大気下で１７５℃で２時間加熱した。得られた粘性の茶色の油状物質（９１１ｍｇ、　６７％）をＣＨｚＣｂ　（２５ミリ）およびＩＮ　ＮａＯＨ（２５ｍ１）の混合物で処理し、分液ロートで振とうした。水層をＣＨ２Ｃ１□で抽出し、合わせた有機画分をｌＮＨＣｌで抽出した。水性抽出物をＮａＯＨで塩基性とし、生じた白濁した混合物をＣＨ２Ｃ１ｚで抽出した。抽出物をＫＺＣＯｓ上で乾燥し、濾過し、蒸発し、黄かっ色の油状物質を得た（８２４ｍｇ）。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃ１□）によって２つのスポットが認められ、Ｒ３は０．０および０．７のＲｆを示したが、低いほうのスポットはブロムクレゾールグリーンでグアニジンの特徴的な色を呈した。油状物質をシリカゲル（１２，７ｇ）によるクロマトグラフィーに掛けた。ＣＨｔＣ１２溶出物は原料アミンであった。ＥｔＯＡｃでさらに溶出を続けると、グアニジンの遊離塩基を黄かっ色の油状物質として得た（５３３ｍｇ）。

油状物質の試料３０＋ｅｇをエーテルに溶解し、ＨＣＩ飽和エーテルで処理した。これを蒸発すると黄色の沈殿（３３ｍｇ、９９％）が得られ、ＥｔＯＨに溶解して、エーテル蒸気を拡散した室に放置すると灰色を帯びた塩酸塩の針状結晶を得た（３１ｍｇ、９８％）。ｍｐ１９４〜１９８℃。

実施例１１Ｎ、　Ｎ’−ジメチル−Ｎ、　Ｎ’−ジー（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩（化合物ＸＶＴＩＩ）の製造５ｍｌの丸底フラスコへＮ−メチル−１−ナフチルシアナミド５４６ａｇ　（２，９９ミリモル）［ホーマー・Ｗ、Ｊ、クレスマン、オーガニック・シンセシス、コレクティブ・ボリューム　３．６０８頁］、Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩５７６ｍｇ（２，８９ミリモル）［フォノ・ブラウン、バイダー、およびミューラー、ヒエミッシエ・ベリヒテ、５１巻、２８１頁（１９１８年）］を加え、撹子を加えた。フラスコを吸引によって排気し、Ｎ２を吹き込んだ。これを直ちに１５０℃に予熱した油浴へ加え、Ｎ２大気下で４時間撹拌した。生じた茶色のガラス状物質をＭｅＯＨ（２ｍｌ）に溶解し、Ｏ，ＩＮ　ＮａＯＨ（３０ＩＩＩＬ）　へ加え、ＣＨ２Ｃｌ□で抽出し、乾固することにより赤い油状物質を得た（１．０８）。油状物質をエーテル（２０ミリ）で処理し、生じた沈殿を採取して棄てた。エーテル濾液をｌＮＨＣｌ溶液で抽出し、合わせた層へＮａＯＨ粒（５００ｍｇ）を加えることによりｐＨ１２の塩基性とし、ＣＨ２Ｃｌ、で抽出し、乾固することにより赤い油状物質を得た（１．０５ｇ）。油状物質をシリカゲルへ載せ、これをシリカゲルカラム（２０ｇ、直径３ｃｍ）の先端へ配置し、ＣＨ２Ｃｌ、のヘキサン溶液中で、ヘキサン：ＣＨｚＣｂ比を増大させて溶出し、ついでＣＨ２Ｃｌ、中、ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ比を増大させ、最後にＥｔＯＨで溶出した。各画分からＴＬＣを取り、ＣＨｚＣｌｔ：　ＥｔＯＨ（８：　１）Ｔ溶出すると、Ｒｆ　Ｏ，Ｏ〜０．０２を示し、ブロムクレゾールグリーンスプレー試薬を噴霧することによって青色を呈する画分を合わせ、これを濃縮乾固して黄かっ色の油状物質を得た（５０５ｍｇ）。油状物質をエーテル（２０ミリ）で処理し、生じた沈殿を濾去して棄てた。エーテル濾液を水浴で冷却し、ＭＣＩガスを飽和したエーテル（１０ミリ）を滴下し、乾燥することによって黄かっ色の泡状物質を得た。黄かっ色の泡状物質をＥｔＯＨ（１ｍｌ）に溶解し、エーテル蒸気を拡散させた室に２日間放置することによって小さい星形の白色結晶を得た。これを採取して、真空で乾燥し、ＥｔＯＨ：エーテル（１：４）から再結晶して、表題のグアニジン塩を白色の細長い細片として得た（２３２ＩＩ１ｇ、０６１８ミリモル、２１％）　。ｍｐ２５８〜２６０℃。試料を室温から加熱すると緑色の溶融物を得る。試料を２１０℃で加えると、直ちに溶融して無色の溶融物となるが、温度を上昇させると次第に緑色に変化する。試料を１３０℃ で加え、徐々に１３７℃へさらに上昇させると無色の溶融物に溶融する。

これと同一の試料を１２０℃まで冷却すると再固化し、２５８〜２６０℃で再び緑色の溶融物となる。’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）：３．４８（ｓ、３）　、６．９（１−７，６５（ｍ、１４）、”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）：ＣＮｓ　１６２．７　：　Ａ　ｒ　１３９．５．１３５．９．１２９．７．１３９．５．１２８．１．１２７．４．１２６．４．１２６．２D １２２、Ｏ；　ＣＨ３４２，６３゜Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：３１９４．２９６９．１６８１．１６５６．１５４４．１５０６．１４１３．１３９４．１２９４．１２３１．１１１９．１０８８．１０４４．１０１９．８８１．８０６　ｃｒａ −’。

質量分析：ｍ／ｅ　（Ｃｌ３Ｈ２１Ｎ３として）：計算値：　３３９．１７３５　；実測値：　３３９．１７２６゜実施例１２Ｎ−（クマリン−８−イル）　−Ｎ’−（３−エチルフェニル）−Ｎ゛−メチルグアニジン塩酸塩（化合物ＸＩＸ）の製造５ｍｌの丸底フラスコへＮ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアンアミド（６２６ｍｇ、　３．９１ミリモル）、８−アミノクマリン塩酸塩（８１８ｍｇ、　４．１５ミリモル）を加え、撹拌子を加えた。フラスコを吸引によって排気し、Ｎ２を吹き込んだ。反応容器を直ちに１５０℃に予熱した油浴へ加え、Ｎ２大気下で２４時間撹拌した。２４時間後に、茶色の溶融物をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、熱蒸留水（２５ミリ）で希釈した。ついでこの黄色の溶液を０．ＩＮ　ＮａＯＨ（１５ｍ１）とともに分液ロートへ加え、ＣＨＣｌ５で抽出した。ＣＨＣ１ｊ画分を合わせ、濃縮乾固して、暗黄かっ色の油状物質を得た（９００ｍｇ）。油状物質のＴＬ。

Ｃから、これは原料化合物と生成物の混合物であることが分かった。原料化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりベンゼンで溶出した。生成物をベンゼン／エタノール（４：１）で溶出しくＴＬＣＲｔ＝０．２７、ＣＨＣｌ、：ＥｔＯＨｌ：１）、溶媒を留去して黄かっ色の油状物質を得た（０．５６　ｇ、４４％）。この黄かっ色の油状物質をメタノール（１０ＩＩｌ）に溶解し、ついでＭＣＩガスを飽和したメタノール（５０１１）を滴下し、乾固することによりＨＣｌ塩の淡黄かっ色の泡状物質を得た（６００ｍｇ）。この淡黄かつ色の泡状物質をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、エーテル蒸気を拡散した室に２日間放置することにより、表題のグアニジン塩を淡黄色の柱状結晶として得た（５００ｍｇ、４０％）。ｍｐ２５０〜２５２℃。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：　３３４９．３２９７　（−ＮＨ）　；　１７１８　（カルボニル）　；　１６６０（Ｃ＝ＮＨ）ａｍ−χ。’ＨＮＭＲ：　（ＣＤ３０Ｄ）、δｔ２３　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ　＝７．５）　、２゜６８　（Ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．５）　、３．５４　（ｓ、　３Ｈ）　、６．５１（ｄ、　ＬＨ，Ｊ　〜９．６）　、７．２３〜７．６６　（ｍ、　７Ｈ，芳香理性−Ｈ）、８．０２　（ｄ、　ＩＨ，Ｊ＝９．６）。１３０　ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：Ｃｏ　１６０．９　：　ＣＮｓ　１５７．６　：　Ａ　ｒ　１４９．９．１４８．１．１４５．３．１．４２．２．１３１、５．１３１．１．１２９．３．１２９．２．１２６．９．１２５．７．１２４．７．１２３．９．１２１、３．１１７．３　；　ＮＣＨｓ　４０．８　；　Ａ　ｒ−ＣＨ２２９，２；　ＣＨｓ　１５．３゜質量分析＋ｍ／ｅ　（Ｃ＋＊ＨｎＮｓ○２として）。

計算値：　３２１．１４７７　；実測値：　３２１．１４７７゜実施例１３Ｎ−（ツマリニル−８−イル）−Ｎｏ−エチル−Ｎｏ−ナフチルグアニジン塩酸塩（化合物ＸＸ）の製造５ｍｌの丸底フラスコにＮ−エチル−Ｎ−１−ナフチルシアンアミド（７６６ｍｇ。

３．９１ミリモル）、８−アミノクマリン塩酸塩（８１８ｍｇ、４．１５ミリモル）［Ｊ、クレイトン、ケミカル・ソサエティー、９７巻、１３５０頁（１９１０年）］を加え、撹拌子を加えた。フラスコを吸引によって排気しＮ２を吹き込んだ。

これを直ちに１６０℃に予熱した油浴へ加え、Ｎ２大気下で９時間撹拌した。生じた緑色がかった茶色の溶融物をメタノール（５ｎ＋１）に溶解し、熱蒸留水（２０ｍｌ）で希釈した。この溶液をＯ，ＩＮ　ＮａＯＨ（１０ｍｌ）で塩基性とし、ＣＨＣｌ５（４ｘｌ：ｖｌ）で抽出し、乾固することにより黄色がかった茶色の油状物質を得た（９１０１１ｇ）。この油状物質のＴＬＣにより、この油状物質は反応原料と生成物の混合物であることが判明した。カラムクロマトグラフィーによりベンゼンで反応原料を溶出した。生成物をベンゼン／エタノール（８：　１）で溶出した（ＴＬＣＲ＋＝０．４４、ＣＨＣｌ５：　ＥｔＯＨ１・１）（０，６４ｇ、４６％）。

この淡黄色の油状物質をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、ＨＣ１ガスを飽和したメタノール（５ｍｌ）を滴下し、乾固して、ＨＣｌ塩の淡黄かっ色の泡状物質を得た。

この淡黄かっ色の泡状物質をエタノール（１ｍｌ）に溶解し、これをエーテル蒸気を拡散した室で５日間放置することにより、白色の柱状結晶を得た（０．２８　ｇ。

２９％）。ｍｐ１９３〜１９４℃。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒ）　：　３３４３．３３０３　（−ＮＨ）　；　１７１２　（カルボニル）　；　１６５３　（−Ｃ＝ＮＨ）ｃｒ’。’ＨＮＭＲ：　（ＣＤ３０Ｄ）：δ１．１２（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７．２）　、３．５５　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．２）　、６．４７　（ｄ、　ＩＨ。

Ｊ　〜９．３）、７．３０〜８．１２　（ｍ、　１１　Ｈ，芳香環性−Ｈおよびオレフィン性Ｈの１つ）。

＋３ＣＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）：　Ｃｏ　１６１．４：ＣＮｓ　１５７．６；Ａｒ　１４５．７．１３６．６．１３６．１．１３２．５．１３］、、　７．１３１．５．１３１．１６．１３０゜１２．１３０．０．１２９．５．１２９．４．１２９．４．１２７．３．１２６．２．１２４、１．１２３．２．１２１．９．１１７．８　；　ＣＨ２５８，４；　ＣＨｓ　１８．５゜質量分析：ｍ／ｅ　（Ｃ２□Ｈ＋５Ｎ３０ｘとして）・計算値：　３５７．１４７７　、実測値：　３５７．１４５３゜実施例１４Ｎ−（３−エチルフェニル）　−Ｎ、　Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−（１−ナフチル）グアニジン（化合物ＸＸＩ）の製造５＋１の丸底フラスコへＮ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアンアミド（３４０＋ｇ、　２．１８ミリモル）、Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩（４４０＋ｇ、２．２８．リモル）を加え、撹拌子を加えた。フラスコを吸引によって排気し、Ｎ２を吹き込んだ。これを直ちに１６０℃に予熱した油浴へ加え、Ｎ２大気下で１４時間撹拌した。生じた茶色のガラス状物質をメタノール（５ｍｌ）に溶解し、熱蒸留水（２０ｍｌ）で希釈した。この溶液をＯ，ＩＮ　ＮａＯＨ（２５ＩＩ１１）で塩基性とし、ＣＨＣｌ　ｓ　（５Ｘ　２０ｍ１）で抽出し、乾固することにより、茶色の油状物質を得た（３４０ｍｇ）。この茶色の油状物質のＴＬＣにより、この油状物質は反応原料と生成物の混合物であることが判明した。カラムクロマトグラフィーによりベンゼンで反応原料を溶出した。生成物をベンゼン／ＥｔＯＨ（２：　１）で溶出しくＴＬＣＲ＋＝０．０９、ＣＨＣｌ、：ＥｔＯＨ１：１）、淡黄色の油状物質を得た。３８０Ｉｌ＋ｇ（５６％）。

ＩＲ（液膜法）　＋　３３２３　（−ＮＨ）　；　１６９０〜１５７０　（幅広い、　Ｃ＝ＮＨ）ｃｎ＋−’。Ｉ）（ＮＭＲ：　（ＣＤＣＩり：６１．０２（ｔ、３Ｈ。

Ｊ＝７゜５）　、２．３５　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．５）　、２．９６　（ｓ、　３Ｈ）　、３．２７（ｓ、　３Ｈ）　、５．７０　（幅広いｓ、　ＩＨ）　、６．４５〜７．７３　（ｍ、　１１Ｈ。

芳香環性−Ｈ）　。＋３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ　ｇ）　：　ＣＮｓ　１６３．４　；　Ａ　ｒ１４５、９．１４４．４．１４２．５．１３４．０１１２９７．１２８２．１２７．８．１２５９．１２５．５．１２５．３．１２５．１．１２３６．１２３．１．１２３．０．１２２．５．１２０．８　；ＮＣＨｓ　４０．１　：　Ｎ’　ＣＨ３３９，４：　ＣＨ２２ｇ、２　：　ＣＨ３１５，０゜質量分析：ｍ／ｅ　（Ｃ２１Ｈ２ｇＮ３として）コ計算値：　３１７．１８９２　；実測ｆｉｌ　：　３１７．１８８１゜実施例】５Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎｏ−エチル−Ｎ’−（１−ナフチル）グアニジン（化合物ＸＸＩＩ）の製造５ｍｌの丸底フラスコへＮ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアンアミド（６２６ｍｇ、３９１ミリモル）、Ｎ −エチル−Ｎ−（１−ナフチル）アミン塩酸塩（８５９ｍｇ、４．１５ミ’Ｊモル）を加え、撹拌子を加えた。フラスコを吸引によって排気し、Ｎ２を吹き込んだ。これを直ちに１６０℃に予熱した油浴へ加え、Ｎ２大気下で１４時間撹拌した。生じた茶色のガラス状物質をメタノール（６ｍｌ）　ｌ：溶解し、熱蒸留水（２０ｍｌ）で希釈した。この溶液を０．１Ｎ　ＮａＯＨ（２５ｍｌ）で塩基性とし、ＣＨＣｌ５　（５Ｘ２０１！１）で抽出し、茶色がかった緑色の油状物質を得た（９２０ｍｇ）。この油状物質のＴＬＣにより、この油状物質は反応原料と生成物の混合物であることが判明した。カラムクロマトグラフィーによりベンゼンで反応原料を溶出した。生成物をベンゼン／ＥｔＯＨ（２０：　１）で溶出しくＴＬＣＲ＋＝０．０６４、ＣＨＣｌ５：ＥｔＯＨ１：　１）　、うｔｔ’緑色がかった粘性の油状物質を得た（４６０ｇｇ、　３５．５％）。

ＩＲ（液膜法）：３４８４．３３９４　（−ＮＨ）：１６３５　（−Ｃ＝ＮＨ）ｃｒ’。’ＨＮＭＲ：（ＣＤＣＩｇ）：６１．００　（ｔ、　３Ｈ，Ｊ＝７．５）　、１．１４（ｔ、３Ｈ，Ｊ　〜６．６）　、２．３２　（Ｑ、　２Ｈ，Ｊ＝７．５）　、２．９１　（ｓ。

３Ｈ）　、３．７２　（ｑ、　２Ｈ，Ｊ−６，６）　、５．６２　（ｓ、　ＩＨ）　、６．３４〜７．７３　（ｍ、　１１Ｈ。

芳香理性−Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣ１３）：　ＣＮ５１６２、２　；　Ａ　ｒ　１４５．９．１４４．０１１４０．３．１３３．７．１３０．３．１２７．９．１２７５．１２５５．１２５．１．１２５．０．１２４．５．１２４．４．１２２．７．１２２．６．１２２、４．１２０．４　：　ＮＣＨ２４６，２；　ＮＣＨｓ　３９．１　；　ＣＨｚ　２７．９　：　ＣＨ３１４，８；　ＣＨ３１２，５゜質量分析：ｍ／ｅ　（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ！として）：計算値：　３３１．２０４８　、実測値：　３３１．２０４６゜実施例１６Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（ｍ−トリル）−Ｎｏ−メチルグアニジンＨＣＩ（化合物ＸＸＩＩＩ）の製造（ａ）Ｎ−シアノ−Ｎ−メチル−３−トルイジンブロモシアン（１，５９ｇ、１５ミリモル）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）溶液をＮ−メチル−３−トルイジン（２，９１ｇ、２４ミリモル）のジエチルエーテル（９０ｍｌ）溶液へ０℃で撹拌しながら滴下した。滴下後、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。白色の沈殿が溶液中に生成し、沈殿を濾去した。エーテル溶液をＨＣＩ水溶液（ＩＮ、２０ｍ１．３回）、食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燦し、濾過し、濃縮した。生成物を黄色の液体として７０％の収率で得た。Ｉ　Ｒ（ＣＨｚＣｌｚ）　：　２２４０　ｃｍ−’。

（ｂ）Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ’−（ｍ−トリル）−Ｎｏ−メチルグアニジンＣｌＮ−シアノ−Ｎ−メチル−３−トルイジン（０，４７ｇ、３．２２ミリモル）および１−ナフチルアミンＨＣＩ　（０，５４ｇ、３ミリモル）の混合物を５■１の丸底フラスコへ加え、１７０〜１９０℃に予熱した油浴でＮ２大気下で３時間加熱した。濃い茶色の溶液を室温へ冷却すると、固い固体となった。粗製物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーに掛け、Ｎ−（１−ナフチル）− Ｎ゛−（ｍ−トリル）−Ｎ゛−メチルグアニジンＨＣＩを白色の粉末として得た（収率４０％）。Ｉ　Ｒ（ＣＨｚＣｈ）　：　１６２５．１６００．１５６０ｃＩ１１−１゜’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩり：δ２．１３５　（ｓ、　３Ｈ）　、３．５３６　（ｓ、　３Ｈ）、６．８４７〜７．９７２　（ｍ、　１１　Ｈ）。

”Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｇ）：２０．９．４１，０．１２２．６〜１４１．６．１５５．８゜元素分析（ＣＩＧＨ！。Ｎ３０Ｃ１・１／２５６Ｈ２０として）：計算分析値　Ｃ７０，０２％、Ｈ６，１９％；　Ｎ　１２．８９％：実測値：Ｃ７０，３３％；Ｈ６，２０％；　Ｎ　１２．９０％。

実施例１７Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）　−Ｎ’−（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩（化合物ＸＸＩＶ）の製造１−ナフチルシアンアミド（７０８ｍｇ、　４．２ミリモル）およびＮ−メチル −３−ニトロアニリン塩酸塩（１，４ｇ、７．３ミリモル）［Ｆ、プリステラら、アナリティカル・ケミストリー、３２巻、４９５〜５０８頁（１９６０年）、Ａ。

Ｒ，カトリツキーら、オーガニック・プレパラティブ・プロンデュアー、インターナショナル・ブリーフス、２１巻、３号（１９８９年）］を微粉化した。生じた帯緑黄色の固体を磁気撹拌子を備えたナス形フラスコへ加え、Ｎ２大気下に油浴で１６０℃で３時間加熱した。フラスコの先端付近に黄色のフィルム状物質が生成した。混合物を２５℃へ冷却し、エタノール（１０ｍｌ）、ついでＩＮ　ＮａＯＨ（１５ｍｌ）を添加した。混合物をエーテルで抽出した。抽出物をＩＮ　ＮａＯＨで洗浄し、乾燥（Ｋ　２　ＣＯｓ　）　Ｌ、濃縮乾固して粘性の茶色の油状物質１３ｇを得た。油状物質をＣＨ２Ｃｌ２で取り出し、シリカゲル（１，５ｇ）上で蒸発した。これをフラッシュクロマトグラフィー用シリカゲル（１３，９ｇ）の先端に配！し、エタノールのＣＨ２Ｃ１ｚ溶液中でエタノールの量を増加して溶出した。

ブロムクレゾールグリーンで特徴的な青色を呈する両分を合わせ、蒸発乾固して茶色の固体６６８ｇを得た。固体をエーテル、ついで水で破砕した。不溶性粘性の固体を含有する混合物を分液ロートへ移し、ＮａＯＨで混合物を塩基性とした。

濃い茶色のエーテル層を除き、ついでＩＮＨｃＩを加えると、茶色の油状物質を生じ、分液ロートの壁に析出した。混合物を１ＮＮａＯＨでもう一度塩基性とし、水層を棄てた。透明な黄かっ色のエーテル層を固化した茶色の固体から分離した。固体をアセトンに溶解し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、クロロホルムに取り、もう一度濃縮乾固して黄色の泡状物質を得た。これを乾燥エーテルで破砕し、エーテル液をＨＣＩで飽和したエーテルで処理して白色の固体を得た（３３３ｍｇ、２２％）。ｍ９１４７〜１６２℃。固体を熱アセトニトリルに採取し、活性炭（２５＠ｇ）で処理した。混合物をセライトで濾過し、濾液を２１１に濃縮して、４℃で１夜静置した。茶色がかった結晶堆積物を採取し、アセトニトリルから２回再結晶して、表題の化合物を茶色がかった結晶堆積物として得た（７９ｍｇ、５％）。ｍｐ１３４〜１３５．５℃。

高分解能質量分析計によるＭＳ　３２０．１２７３　（遊離塩基）・計算１１１（Ｃ＋ａＨｕＮ＜Ｏｘ）　３２０．１２５６゜実施例１８Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）　−Ｎ”　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ ’−メチルグアニジン塩酸塩（化合物ＸＸＶ）の製造（ａ）ｍ−エチルフェニルシアンアミドブロモシアン（３，３１ｇ、３１．２６ミリモル）のＥ　ｔ　ｚｏ　（２５ｍ１）溶液をｍ−エチルアニリン（６，０６ｇ、５０ミリモル）　＋７）　Ｅ　ｔ　ｔｏ　（５０＋ａｌ）　溶液へｍ拌しながら徐々に滴下し、さらに室温で６時間撹拌を続けた。ｍ−エチルアニリン臭化水素酸塩の白色沈殿（４，４６ｇ）を濾去し、濾液をＮ２０で洗浄した（２Ｘ２０ａ＋１）。エーテル層を蒸発して表題の化合物を稠密な液体として得た（３゜８５ｇ、９６．５％）、ＩＲ（フィルム法）　：　２２２５　ａｍ弓。

（ｂ）Ｎ−ｍ−エチルフェニル−Ｎ−メチルシアンアミドｍ−エチルフェニルシアンアミド（１，４６ｇ、１０ミリモル）および水素化ナトリウム（４８０ｍｇ、２０ミリモル、あらかじめヘキサンで３回洗浄）の無水ＴＨＦ　（１０Ｉｌｌｌ）溶液を８０〜８５℃で２．５時間加熱した。反応を室温へ放冷したのち、ヨウ化メチル（３，５ｇ、２５ミリモル）を加え、さらに室温で２時間撹拌を続けた。メタノール（１０ｍｌ）、ついで水（２０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出した（３　Ｘ　２５ｍ１）。有機層を濃縮し、これを高速フラッシュクロマトグラフィーに掛けて表題の化合物を無色の液体として得た（９６０ｍｇ、６０％）。

ＩＲ（フィルム法）　：　２２２０．３４００　ａｍ−’。

Ｎ−（ｍ−４チルフエニル）−Ｎ−メチルシアンアミド（１９，ｏｎｇ、１．２１ミリモル）および７−フルオロ−１−アミノナフタレン塩酸塩（２００ｍｇ、　１゜０１ミリモル）の混合物を１６０℃に予熱した油浴で２．５時間加熱し、ついで室温へ放冷した。生じた固体をジクロロメタンで採取し、５％ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、得られた残留物を室温で０．５Ｍメタノール− ＨＣｌ溶液（１０＠ｌ）で処理した。これを濃縮し、生じた紫色のガラス状物質をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）　−Ｎ’　−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ゛−メチルグアニジン塩酸塩を帯黄白色の結晶として得た（１９２ｍｇ、５３％）。ｍｐ１８７〜１９０℃。

Ｉ　Ｒ（ＣＨＣ１ｓ）　：　１６３０．３４００　ｃ＋ａ−’。ＩＨＮＭＲ：　（ＣＤＣＩり：δ１２５９（ｔ。

３Ｈ，Ｊ＝７．９　Ｈｚ）　、２．４３１　（Ｑ、　２Ｈ，Ｊ　＝７．９　Ｈｚ）　、３．５６４　（ｓ、３Ｈ）　、６．７６〜７、９４　（ｍ、　１０　Ｈ）。

元素分析（Ｃ，。Ｈ２□Ｎ５ＦＣＩとして）：計算分析値：Ｃ６７，１２；　Ｈ５，９２；　Ｎ　１１．７’４：実測値：Ｃ６７，２８；　Ｈ６，００：　Ｎ　１１．８７゜実施例１９Ｎ−メチル−Ｎ−（３−アジドフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩（化合物ＸＸＹＩ）の製造Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル’）　−Ｎ’−（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩８００ｍｇ、３０％Ｐｄ／Ｃ２２３ａｇ、およびエタノール１５ｒＢｌの混合物をＮ２大気下（４７ｐｓｆ）で２８時間振とうした。ついでｌＮＨＣｌ５ｍ１を加え、混合物をセライトで濾過した。濾液を蒸発乾固し、次の反応に好適なジ塩酸塩をうす茶色の泡状物質として得た（９７０ｍｇ）。Ｎ−メチル− Ｎ−（３−アミノフェニル）−Ｎ’−（１−ナフチル）グアニジン・ジ塩酸塩（８６ｍｇ）、水（８ｍｌ）および濃ＨＣＩ　（３ｉ１）の溶液をホイルで包み、０℃に冷却して撹拌し、ついでＮ　ａ　Ｎ　０２　（２００ｍｇ）で処理した。

溶液を一１０℃で１．５時間撹拌し、ついでＮａＮ５　（１００ｆｆ１ｇ）を加えた。溶液を２５℃に加温して、２２時間撹拌した。反応を０℃へ冷却し、１０％ＮａＯＨ（１３ｍｌ）で処理し、白色の懸濁液を得た。これをＣＨ，Ｃ１２で抽出し、抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ＜）Ｌ、濃縮乾固してうす茶色の油状物質を得た（７３＋ａｇ、８６％）。油状物質を乾燥エーテル（１０ｍ１）に溶解し、ＨＣＩで飽和したエーテル（１０ｉ１）で処理した。混合物を濃縮乾固して、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、表題の化合物を吸湿性の白色粉末として得た（６８ｍｇ）。ｍｐ７２〜７４℃。

高分解能質量分析計によるＭＳ　３１６．１４２２　（遊離塩基）：計算値（Ｃ＋ｓＨ＋５Ｎｓ）　３１６．１４３６゜実施例２０ＰＣＰ放射性リガンド結合検定ラットの脳膜を受容体の供給源として使用してＰＣＰ受容体の結合検定を実施した。ＰＣＰ受容体を標識するのに使用した放射性リガンドは、［ＩＨ］　ＭＫ− ８０１（９７Ｃｔ／ミリモル）である。

［３Ｈ］　ＭＫ−８０１の合成、およびＰＣＰ受容体結合検定のプロトコールは、Ｊ、Ｆ、Ｗ、キーナ、Ｍ、　Ｗ、シェルフ、Ｍ、クアラム、Ｍ、Ｓ、ソンダース、Ｅ、つニーバーが報告している［ライフ・サイエンシズ、４３巻、９６５〜９７３頁（１９８８年）コ。簡単に説明すれは、プロトコールでは、ラット脳膜を「界面活性剤処理膜」として報告されているように調製し、使用し［Ｄ、　Ｅ、マーフィー、Ｊ。

シュナイダー、Ｃ，ベーム、Ｊ、レーマン、Ｍ、ウィリアムス、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・ニキスベリメンタル・セラビューティックス、２４０巻、７７８〜７８４頁（１９８７年）参照コ、１０ｍｇ／ｍｌのタンパク賀濃度で−７０℃で貯蔵する。−７０℃での膜の貯蔵（１力月）は、受容体数、または［３Ｈ〕ＭＫ−８０１に対する親和性に対してなんら効果を及ぼさないことが観察された。

ラット膜で検定するため、解凍した腹をｌＩｍｇ／ｍｌの濃度で０．０１％トリトンＸ−１００と３２℃で１５分間インキュベートし、ついで内在性アミノ酸の濃度を減少させるため、遠心によって３回洗浄し、最後に検定用緩衝液に再浮遊した。

［３Ｈ］　ＭＫ−８０１結合を最高に刺激するため、グリシンおよびｌ−グルタミン酸の最終濃度が１μＮに戻るまでそれぞれ添加した。検定には、膜４００μ １１放射性リガンド８０μｌ、および緩衝液または未標識の薬物５０μｍが含まれる。

［３Ｈ］　ＭＫ−８０Ｌ結合ノタメ、放射性リガンドｌｎＭをラット脳膜２００＋＋ｇ／耐と室温で４時間インキュベートした。すべての検定は、ブランデル４８ウエルの細胞ハーベスタ−（ブランデル社、ガイタースバーグ、ＭＤ）を使用し、０゜０５％ポリエチレンイミンに浸漬して前処理したワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通して真空下急速濾過により停止させた。フィルターを冷５ｍＭトリス−ＭＣＩ　（ｐＨ７，４）５ｏ１で３回洗浄した。各フィルターは「サイドシフト」（ＩＣＮバイオメディカルズ社、コスタメサ、ＣＡ）１０ｍｌに浮遊させ、液体シンチレーション分光法により５０％の計数効率で放射能を測定した。ＭＫ−８０１１０μ輩またはＰＣＰ　１００ａｌｌの存在で残留している量を非特異的結合と定義した。

［３ＨコＣＰＰ　（３−（ぐ士）２−カルボキシ−ピペラジン−４−イル）−プロピル−１−ホスホン酸）のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸型グルタミン酸受容体への結合［Ｄ、Ｅ、マーフィーら、ジャーナル・オブ・ファーマコロンー・アンド・エキスペリメンタル・セラビューティックス、２４０巻、７７８〜７８４頁（１９８７年）］、高親和性［３Ｈ］カイニン酸のカイニン酸型グルタミン酸受容体への結合［Ｔ、ホノアら、ニューロサイエンス・レターズ、６５巻、４７〜５２頁（１９８６年）コ、および［３Ｈ〕、へＭＰＡ（ＤＬ−α−アミノ− ３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾール−４−プロピオン酸）のキスカル酸型グルタミン酸受容体への結合［Ｄ、Ｅ、マーフィー、Ｅ、Ｗ、スノーヒル、Ｍ、ウィリアムス、ニューロケミカル・リサーチ、１２巻、７７５〜７８２頁（１９８７年）コを上記のように調製したラット脳膜を使用して測定した。

飽和データをめ、ＩＣ，。値をフィッシャーおよびジョンブランの報告のように決定した（Ｊ、Ｂ　フィッシャー、Ａ、ジョンブラン、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２６３巻、２８０８〜２８１６頁（１９８８年）］。

選択的な［３Ｈ］−標識リガントを使用する放射性リガンド結合検定により、ラッＨｉ膜上のＰＣＰ受容体への結合について化合物ＩＶ〜ＸＩＩＩを試験した。

（＋）［３Ｈ］　ＭＫ−８０１をＰＣＰ受容体の標識に使用した。第１表から分かるように、化合物ＩＶ−４ＩＩは、選択的なＰＣＰ受容体リガンドをラット脳膜への結合から置き換える置換能により判定して、ＰＣＰ受容体に対しマイクロモル未満の親和性を示した（第１表中、カッコ内の数字は実験回数を表す）。またＮ−メチル基をもたない対応するＮ、　Ｎ’−ジ置換グアニジン類［Ｎ、　Ｎ ’−ジー（１−ナフチル）グアニジン（化合物Ｘｍ　、Ｎ、　Ｎ’−ジー（ｍ− エチルフェニル）グアニジン（化合物ＸＶ）　、Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’ 　−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン（化合物ＸＶＩ）　、　Ｎ−（１−ナフチル）　−Ｎ’−（０−イソプロピルフェニル）グアニジン（化合物ＸＶＩＩ）　］の結合データを第１表に示す。　これとは対照的に試験した化合物で、それぞれ特異的な放射性リガンドとして［３Ｈ］　ＣＰＰ。

［３Ｈ］カイニン酸、および［３１−１コＡＭＰＡを使用した検定では、Ｎ−メチル−アスパラギン酸型、カイニン酸型、またはキスカル酸型グルタミン酸結合部位に対して有意な結合親和性を示したものはなかった。

［第１表］じく２個あることを示す。）実施例２１シグマ受容体結合検定［方法］　モルモット脳膜のホモジネートおよび放射性リガンド［３ＨＩ　ＤＴＧを使用するシグマ受容体結合検定を、ウェーバ−らの報告［プロシーデイングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ、８３巻、８７８４〜８７８８頁（１９８６年）］のように実施した。簡単に説明すれば、「ブリンクマン」ポリトロンを使用して、凍結したモルモ・ソトの全脂（ビオトロール社、インディアナポリス、ＩＮ）を水冷した３２０ｍＭスクロースの１０容量（Ｗ／Ｖ）中でホモジナイズした。ホモジネートを１１００Ｏｘで４℃で２０分間遠心した。上清を２０００Ｏｘｇで４℃で２０分間遠心した。得られたベレットを５０ｍ１リス／ＭＣＩ緩衝液（ｐＨ７，４）の初容量１０容量に再浮遊し、２０００Ｏｘｇで４℃で２０分間遠心した。得られたペレットを水冷した５０１１Ｍトリス／ＭＣＩ　（ｐＨ７，４）の初容量５容量に再浮遊し、タンパク質濃度が３ｍｇ／ｍｌとなるように、最終容量を調節した。使用時まで、２Ｑｍ１．−アリコートずつを一７０℃で貯蔵した。結合能に検出し得る減少はなかった。

［３Ｈ］　ＤＴＧ結合検定のため、凍結した膜浮遊液を解凍し、５０ｍ１ｌトリス／ＭＣＩ　（ｐＨ７，４）で１：３に希釈した。ポリスチレン試験管（１２ｘ７５ｍｍ）へ、希釈した膜浮遊液０８ｍ１、［”Ｈｌ　ＤＴＧ　（デュポン／ＮＥＮ）　０．１＋ａｌ　（最終濃度が１．４ｎｌｌとなるように調節）、および未標識の薬物または緩衝液０．１４１を加えた。最終インキュベーション容量１＋１中、脳組織（初めの含水重量）３２ｍｇおよび特異的結合が直線範囲内の組織濃度に対応するタンパク質濃度は８００μｇ／ｍｌであった。非特異的結合は１０１１Ｍハロペリドールの存在で残留する量と定義した。室温でインキュベーション９０分後に、水冷した５０ＩＩＭトリス／ＨＣＩ（ｐＨ７，４）４ｓｌの添加によりこれを終結させ、４８ウニルの細胞ｌ〜−ベスター（ブランデル）を使用して、膜浮遊液をワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルターを通して真空下に急速濾過した。フィルターを５０ＩｏＭトリス／ＭＣＩ（ｐＨ７，４）４ｍｌで２回洗浄した。フィルターをそれぞれ「サイドシフトＪ　（ＩＣＩ）１０ｍｌに浮遊させ、液体シンチレーション分光法により、約５０％の計数効率で放射能を測定した。非線形回帰分析によってＩ　Ｃｓｏ値を決定した。その結果を前記の第１表に示す。

第１表から分かるように、対応するジ置換グアニジン類と比べて、ある種のこの発明の三置換グアニジン類は、ＰＣＰ受容体に対して予想外に高い結合親和性を示すが、シグマ受容体に対する親和性は低い。したがってこれらの三置換グアニジン類は選択的なＰＣＰリガンドとして使用できる。

実施例２２試験管内神経毒性検定（ａ）細胞培養ヒュットナーおよびバウグマンの方法を修飾して、解離したラット海鳥培養を調製した［Ｊ、Ｅ　ヒニットナーおよびＲ，Ｗ、バウグマン、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンシズ、６巻、３０４４〜３０６０頁（１９８６年）コ。体重６〜８ｇの日令１日のラット新生子を抱水クロラールで麻酔し、海馬が付着している皮質を取り、これを１ｍＭキヌレン酸およびｌＱｍＭＭｇｓ○、を補給したＣレフリーの解離培地へ加えた。組織から髄膜を除き、洗浄し、「パパイン」　（ワーンントン社）１０単位／ｍｌを含有する解離培地で３７℃で２０分間インキュベートした。酵素処理後、組織をトリプシン阻害剤（シグマ、ｌｌ−０型）１０ｍｇ／ｍｌとともに５分間隔で３回インキュベートした。

細胞を増殖培地中で破砕することによって解離し、９６ウエルの微量滴定板（ファルコン社）の各ウェルへ１ウエル当たり細胞浮遊液５０Ｉ１１ずつを加えた。

９６ウエルのプレートの使用に先立ち、ポリーＤ−リシン（０，５ｍｇ／　ｍｌ）およびラミニン（２μｇ／ｍｌ）　（コラポレーティブ・リサーチ社）で被覆した。細胞を１ウエル当たり５ｘｌＯ’の密度で植え付け、１ウエル当たり最終容量を１００μｍとした。増殖培地は、５％ウシ胎児血清（ＣＣＬ）　、５％に規定して補給したウシ血清（ハイクローン社）、５０ＩｎＭグルコース、ペニシリン／ストレプトマイシン５０単位／ｍｌ、およびＭＩＴＯ＋血清増量剤（コラポレーティブ・リサーチ社）を補給したイーグルの最小必須培地（ＭＥＭ、イーグル塩類）である。細胞を加湿した４、５％Ｃ０２大気下で３７℃に保った。

ラン胎児血清を加えない点だけを除き、増殖培地と類似した培地で細胞を維持した。試験管内で細胞毒性検定を実施するまで、１５〜１６日間、半容量ずつの培地交換を１週間に２回実施した。

（ｂ）グルタミン酸誘発神経毒性／乳酸デヒドロゲナーゼ検定培養を顕微鏡的に検査し、−律なニューロン密度を有する培養プレートだけをグルタミン酸神経毒性試験に使用した。グルタミン酸試験はすべて、溶液を３７℃に加温した室温で実施した。培養を、チョイら［ジャーナル・オブ・ニューロサイエンシズ、７巻、２５７〜２６８頁（１９８７年）］が報告したＨＥＰＥＳ緩衝化「コントロール塩類溶液Ｊ　（ＣＳＳ）と類似し、ただし１０ｍ１ｌＨＥＰＥＳの代わりにトリス−ＨＣｌに置き換え、ｐＨ７，４に緩衝化した溶液で３回洗浄した。迅速培地交換は、すべてのウェルから同時に培地を除き、各ウェルに等容量の液体を残し、それによって−律な薬物濃度を保ち、しかも細胞が空気に触れる危険を避ける９６ウエル用アスピレータ−を使用するこの方式で達成される。

試験物質の多段階１／２倍希釈法（通常７回）を用い、５００ｇＭグルタミン酸単独、試験薬物単独（最高濃度）およびＣ８Ｓ単独を含む３対照を置いて、グルタミン酸５００μ組；対して薬物を試験し、用量反応曲線を得る。１薬物当たり９６ウエルのプレート１枚を使用することによって、８個の試料サイズが得られ、試験を数回反復する。血清含有培地の痕跡をすべて除去するＣ８Ｓ洗浄によって、細胞を、Ｃ８Ｓ中で試験薬物の７濃度、ついでこれと同一の薬物濃度＋５００μ麗グルタミン酸へ５分間暴露する。Ｃ８Ｓ洗浄を３回繰り返し、グルコースを増量したＭＥＭの１００μｍ−アリコートをすべてのウェルへ添加して、プレートを００２インキユベーター中で３７℃で１夜保つ。

グルタミン酸誘発によるニューロンの死は、コーおよびチョイが報告したグルタミン酸傷害後の２４〜４８時間に、死亡および死亡しつつあるニューロンによって培地へ遊離される乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ１細胞ゾル酵素）ａ度を測定することにより判定する［コーおよびチコイ、ジャーナル・オブ・ニューロサイエンティフィック・メンッズ、２０巻、８３〜９０頁（１９８７年）］。また星状細胞のような非ニューロン性細胞は、この試験期間中、有意なＬＤＨｉ１度を遊離しないことが確かめられた。すべてのウェルから培地試料を採取し、モレキュラー・デバイシズ・アプリケーションズ・ビュレティン、０１２−Ａによって提案されたモレキュラー・デバイシズ・カイネティック・マイクロプレート・リーダーを使用するプロトコールにしたがい、ＬＤＨを測定した。結果をグルタミン酸単独対照で得られたＬＤＨ値へ正規化する。

グルタミン酸誘発ＬＤＨ遊離の５０％を阻止する化合物濃度を用量反応曲線からめることにより、試験した各化合物の力価を決定する。この値をＥＤ５０量と呼ぶ。

試験したすべての化合物は、グルタミン酸で誘発される試験管内神経毒性を阻止することができる。第１図に化合物工ｖ−ＶＩＩ（対応番号４〜７で表す）のＥＤ。

。値とＩＣ５゜値の間の相関関係を示す。４種類のＮ、　Ｎ、　Ｎ’−三置換グアニジン類の神経保護作用力価はそれらの化合物のＰＣＰ受容体に対する親和性と密接に相関する。実施例２３生体内神経毒性検定ＮＭＤＡ脳内注射の前ではなく、その１５分後に、試験化合物を腹腔内へ注射する点だけプロトコールを変えて、Ｊ、Ｗ、マクドナルドら（前掲）の実験モデルを使用した。この検定では化合物ＶＩＩだけを試験し、この化合物が体重１ｋｇ当たり０．１〜１１００ａの用量範囲で、ＮＭＤＡ注射によって起こる傷害を防御することが判明した。

置換グアニジン類の試験管内および生体内神経保護作用に関するこれらの知見は、それらの化合物の脳内ＰＣＰ結合部位に対する親和性と一致する。

この発明の三置換−および四置換グアニジン類は、米国特許第４７０９０９４号および米国特許出願第０７／２３７３６７号にこれまで報告された化合物を除き、いずれの既知のＰＣＰ受容体を介するＮＭＤＡチャンネル遮断剤とも化学的に無関係である。

前述のように、ベンゾモルフアン・オビアート類、ベンズ−ｆ−イソキノリン類、およびＭＫ−８０１のようなＰＣＰ／ケタミン系に属する化合物だけがＰＣＰ受容体と相互作用することが知られている［Ｒ，Ｓ、ザラキンおよびＳ、　Ｒ，ザラキン、トレンヅ・イン・二二一口すイエンシズ、印刷中（１９８８年）、Ｍ、Ｓ、ソンダース、Ｊ、Ｆ、Ｗ、キーナ、Ｅ、ウェーバ−、トレンヅ・イン・ニューロサイエンシズ、１１巻（１）、３７〜４０頁（１９８８年）、Ｅ、　Ｈ，Ｆ、ウオング、Ｊ、Ａケンブ、Ｔ、ブリストリー、Ａ、　Ｒ，ナイト、Ｃ；、　Ｎ、ウッドラフ、Ｌ、　Ｌ、イバーソン、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ、８３巻、７１０４〜７１０８頁（１９８６年）参照］。

上記の実施例は、これらの実施例で用いるため全般的または特別に説明したこの発明の反応試薬および／または操作条件を置き換えても、同様にうまく反復することができる。

当業者であれば、以上の説明からこの発明の本質的な特徴を容易に把握でき、この発明の精神および範囲からはずれることなく、さまざまな利用および条件に適合させるために、各種の変更および修飾を加えることができる。

−」要約書ＮＭＤＡ受容体・チャンネル複合体のフェノサイクリジン（ＰＣＰ）受容体に対して高い親和性を示し、さらに好ましくは脳シグマ受容体に対して低い親和性を示す三置換−および四置換グアニジン類。これらのグアニジン誘導体はＮＭＤＲ受容体のグルタミン誘導反応に対して、ＮＭＤＡ受容体・イオンチャンネル複合体のイオンチャンネルを阻害することにより、非競合的阻害剤として働く。このような化合物はまた、神経保護作用をもち、低酸素症、低血糖、脳またはを髄の虚血、脳またはを髄外傷の場合の神経系の機能障害の治療的処置に有用であり、てんかん、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、ダウン症候群、およびコルサコフ病および他の神経変性疾患の処置にも有用である。

国際調査報告ＰＣＴ／ＵＳ９１１０１４４７ＣＯＮＴＩＮｔｌＡＴＩＯＮ　５ＨＥＥＴ　（／ｌ）ＰＣＴ／ＵＳ９１１０１４４７ＰＣＴ／ＵＳ、９１１０１４４７１１１１１Ｎ１１１ｈｌｌＩＩａｌ＾−ｍ’（Ｉｔ”　”　１）ｆｆ／ＩＫＱＩ　１ｎ１ａム７

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ′′はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、シクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルケニル基、炭素環アリール基、１またはそれ以上の置換基で置換した炭素環アリール基、アルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基で置換したアルキルアリール基、アラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したアラルキル基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロ環基、ヘテロアリール基、または１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロアリール基であって、ここで上記の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリル、アラルキル、アルキルアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アリールアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アシル、アリール、ヘテロアリール、ベンゼン環と縮合したアリール、ベンゼン環と縮合したヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環と縮合したＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、アジド、またはＣ２〜Ｃ１５ジアルキルスルファモイルである］で示され、哺乳動物の神経細胞におけるＰＣＰ受容体に対して高い結合性を示し神経保護作用を有するＮ，Ｎ，Ｎ′−三置換グアニジン、または生理学上許容し得るその塩。
２．グアニジンがＮ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ− （ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ −（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−エチルグアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ′ −（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ− （１−ナフチル）−Ｎ−フェニルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′− （３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）− Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル） −Ｎ′−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−ニトロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−アジドフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（７ −フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、またはＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、または生理学上許容し得るその塩である哺乳動物の神経細胞におけるＰＣＰ受容体に対して高い結合活性を示し神経保護作用を有するＮ，Ｎ，Ｎ′−三置換グアニジン。
３．Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチルグアニジン。
４．Ｎ，Ｎ′−ジ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン。
５．Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン。
６．Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン。
７．Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ′−エチルグアニジン。
８．Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−エチルグアニジン。
９．Ｎ−メチル−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−（１−ナフチル）グアニジン。
１０．Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−フェニルグアニジン。
１１．Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン。
１２．Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ−エチルグアニジン。
１３．Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン。
１４．Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−ニトロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン。
１５．Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−アジドフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン。
１６．Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）− Ｎ′−メチルグアニジン。
１７．Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）− Ｎ′−メチルグアニジン。
１８．Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（８−クマリニル）−Ｎ−エチルグアニジン。
１９．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′およびＲ′′′はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、シクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルケニル基、炭素環アリール基、１またはそれ以上の置換基で置換した炭素環アリール基、アルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基で置換したアルキルアリール基、アラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したアラルキル基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロ環基、ヘテロアリール基、または１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロアリール基であって、ここで上記の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリル、アラルキル、アルキルアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アリールアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アシル、アリール、ヘテロアリール、ベンゼン環と縮合したアリール、ベンゼン環と縮合したヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環と縮合したＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、アジド、またはＣ２〜Ｃ１５ジアルキルスルファモイルである］で示され、ＰＣＰ受容体に対して高い結合性を示し神経保護作用を有するＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四置換グアニジン、または生理学上許容し得るその塩。
２０．グアニジンがＮ−メチル−Ｎ′−フェニル−Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ′−エチル−Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン、またはＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ −エチル−Ｎ′−メチルグアニジンである哺乳動物の神経細胞におけるＰＣＰ受容体に対して高い結合活性を示し神経保護作用を有するＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四置換グアニジン。
２１．Ｎ−メチル−Ｎ′−フェニル−Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）グアニジン。
２２．Ｎ−メチル−Ｎ′−エチル−Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）グアニジン。
２３．Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン。
２４．Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン。
２５．Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ ′−メチルグアニジン。
２６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ′′はＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、シクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルケニル基、炭素環アリール基、１またはそれ以上の置換基で置換した炭素環アリール基、アルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基で置換したアルキルアリール基、アラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したアラルキル基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロ環基、ヘテロアリール基、または１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロアリール基であって、ここで上記の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリル、アラルキル、アルキルアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アリールアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アシル、アリール、ヘテロアリール、ベンゼン環と縮合したアリール、ベンゼン環と縮合したヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環と縮合したＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、アジド、またはＣ２〜Ｃ１５ジアルキルスルファモイルである］で示され、哺乳動物の神経細胞におけるＰＣＰ受容体に対して高い結合性を示すＮ，Ｎ，Ｎ′−三置換グアニジン、または生理学上許容し得るその塩の有効量を、その疾患の病理生理学がＮＭＤＡ受容体のアゴニストによる神経細胞の過興奮のような疾患、またはそのような疾患であると疑われる症状を示す哺乳動物へ投与することを含む神経系の疾患の処置方法。
２７．Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−三置換グアニジンがＮ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）− Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（１− ナフチル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル） −Ｎ′−エチルグアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−フェニルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−ニトロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−アジドフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、またはＮ−（４−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、または生理学上許容し得るその塩である請求項２６に記載の方法。
２８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′およびＲ′′′はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、シクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルケニル基、炭素環アリール基、１またはそれ以上の置換基で置換した炭素環アリール基、アルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基で置換したアルキルアリール基、アラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したアラルキル基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロ環基、ヘテロアリール基、または１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロアリール基であって、ここで上記の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリル、アラルキル、アルキルアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アリールアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アシル、アリール、ヘテロアリール、ベンゼン環と縮合したアリール、ベンゼン環と縮合したヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環と縮合したＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、アジド、またはＣ２〜Ｃ１５ジアルキルスルファモイルである］で示され、ＰＣＰ受容体に対して高い結合性を示すＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四置換グアニジン、または生理学上許容し得るその塩の有効量を、その疾患の病理生理学がＮＭＤＡ受容体のアゴニストによる神経細胞の過興奮のような疾患、またはそのような疾患であると疑われる症状を示す哺乳動物へ投与することを含む神経系の疾患の処置方法。
２９．Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ′−四置換グアニジンがＮ−メチル−Ｎ′−フェニル−Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ′−エチル−Ｎ，Ｎ ′−ジ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン、またはＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ′−メチルグアニジンである請求項２８に記載の方法。
３０．疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、またはコルサコフ病である請求項２６に記載の方法。
３１．Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−三置換グアニジンがＮ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）− Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（１− ナフチル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル） −Ｎ′−エチルグアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−フェニルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−ニトロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−アジドフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、またはＮ−（４−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、または生理学上許容し得るその塩である請求項３０に記載の方法。
３２．疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、またはコルサコフ病である請求項２８に記載の方法。
３３．Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四置換グアニジンがＮ−メチル−Ｎ′−フェニル− Ｎ′Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ′−エチル−Ｎ，Ｎ′−ジー（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン、またはＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′− （３−エチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ′−メチルグアニジンである請求項３２に記載の方法。
３４．哺乳動物がてんかんを患っているヒトである請求項２６に記載の方法。
３５．Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三置換グアニジンがＮ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ −メチルグアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）− Ｎ′−エチルグアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−フェニルグアニジン、Ｎ−（８ −クマリニル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ −（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−ニトロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−アジドフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、またはＮ−（４−フルオロ−１−ナフチル） −Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、または生理学上許容し得るその塩である請求項３４に記載の方法。
３６．哺乳動物がてんかんを患っているヒトである請求項２８に記載の方法。
３７．Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四置換グアニジンがＮ−メチル−Ｎ′−フェニル− Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ′−エチル−Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン、またはＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′− （３−エチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ′−メチルグアニジン、または生理学上許容し得るその塩である請求項３６に記載の方法。
３８．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ′およびＲ′′はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、シクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルケニル基、炭素環アリール基、１またはそれ以上の置換基で置換した炭素環アリール基、アルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基で置換したアルキルアリール基、アラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したアラルキル基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロ環基、ヘテロアリール基、または１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロアリール基であって、ここで上記の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリル、アラルキル、アルキルアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アリールアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アシル、アリール、ヘテロアリール、ベンゼン環と縮合したアリール、ベンゼン環と縮合したヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環と縮合したＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、アジド、またはＣ２〜Ｃ１５ジアルキルスルファモイルである］で示され、哺乳動物の神経細胞におけるＰＣＰ受容体に対して高い結合性を示すＮ，Ｎ，Ｎ′−三置換グアニジン、または生理学上許容し得るその塩の有効量を哺乳動物へ投与することを含む哺乳動物におけるＮＭＤＡ受容体・イオンチャンネルに関連する神経毒性のような神経毒性、またはそれを疑わせる神経毒性を阻止する方法。
３９．神経毒性が低酸素症、低血糖、脳または脊髄の虚血、または脳または脊髄外傷の発生に伴う内在性グルタミン酸の過剰遊離によって起こったものである請求項３８に記載の方法。
４０．Ｎ，Ｎ，Ｎ′−三置換グアニジンがＮ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ −メチルグアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ′−メチル−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ′−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）− Ｎ′−エチルグアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ′−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−フェニルグアニジン、Ｎ−（８ −クマリニル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ −（８−クマリニル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−メチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−ニトロフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−アジドフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、またはＮ−（４−フルオロ−１−ナフチル） −Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ′−メチルグアニジン、または生理学上許容し得るその塩である請求項３９に記載の方法。
４１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ、Ｒ′、Ｒ′′およびＲ′′′はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、シクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルケニル基、炭素環アリール基、１またはそれ以上の置換基で置換した炭素環アリール基、アルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基で置換したアルキルアリール基、アラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換したアラルキル基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロ環基、ヘテロアリール基、または１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロアリール基であって、ここで上記の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリル、アラルキル、アルキルアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アリールアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アシル、アリール、ヘテロアリール、ベンゼン環と縮合したアリール、ベンゼン環と縮合したヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環と縮合したＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、アジド、またはＣ２〜Ｃ１５ジアルキルスルファモイルである］で示され、哺乳動物の神経細胞におけるＰＣＰ受容体に対して高い結合性を示すＮ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四置換グアニジン、または生理学上許容し得るその塩の有効量を哺乳動物へ投与することを含む哺乳動物におけるＮＭＤＡ受容体・イオンチャンネルに関連する神経毒性のような神経毒性、またはそれを疑わせる神経毒性を阻止する方法。
４２．神経毒性が低酸素症、低血糖、脳または脊髄の虚血、または脳または脊髄外傷の発生に伴う内在性グルタミン酸の過剰遊離によって起こったものである請求項４１に記載の方法。
４３．Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−四置換グアニジンがＮ−メチル−Ｎ′−フェニル− Ｎ，Ｎ′−ジ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ′−エチル−Ｎ，Ｎ」ジ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，ＮＩ−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ′−ジメチルグアニジン、またはＮ−（１−ナフチル）−Ｎ′−（３−エチルフェニル）−Ｎ−エチル−Ｎ′−メチルグアニジン、または生理学上許容し得るその塩である請求項４２に記載の方法。