JP2002020361A - 三置換−および四置換グアニジン類およびそれらの興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての用途 - Google Patents

三置換−および四置換グアニジン類およびそれらの興奮性アミノ酸アンタゴニストとしての用途

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 病因がＮ−メチル−ｄ−アスパルテート受容
体のアゴニストによる神経細胞の過剰刺激を含む神経系
疾病の処置または予防剤を提供する。 【解決手段】 一般式 の化合物またはその生理学的に許容される塩、およびこ
れらの使用。具体的には、例えばＮ−メチル−Ｎ，Ｎ′
−ジ−（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩があげられ
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願は米国特許出願第０
７／４８７０３６号（１９９０年３月２日出願）の一部
継続出願である。 発明の分野 この発明は三置換−および四置換グアニジン類、および
神経防御的作用を有するこれらのグアニジン類を含有す
る医薬組成物に関するものである。この発明はさらに、
これらの化合物の興奮性アミノ酸アンタゴニストとして
の用途を含み、例えば疾患の病理生理学がグルタメート
／Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体
のアゴニストによる神経細胞の過興奮を含んでいる神経
系疾患の処置方法に関する。そのような過興奮は、てん
かんの場合には神経系の機能障害をもたらし、低酸素
症、低血糖、脳または脊髄の虚血、脳または脊髄外傷の
場合、およびパーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮
性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、ダウン症
候群、およびコルサコフ病のような神経変性疾患では、
神経細胞の変性をもたらす。
【０００２】
【従来の技術】発明の背景 多くの置換グアニジン類が特許文献に報告されている。
例えば第１４１１７３１号および第１４２２５０６号に
はジフェニルグアニジンがゴム加硫促進剤として、また
第１５９７２３３号にはＮ−ｏ−トリル−Ｎ'−フェニ
ル−グアニジンがゴム加硫促進剤として報告されてお
り、第１６７２４３１号にはＮ，Ｎ'−ジ−ｏ−メトキ
シフェニル−グアニジンが、特に水溶性塩の形で治療目
的に有用であると報告されている。第１７３０３３８号
にはＮ−ｐ−ジメチルアミノ−フェニル−Ｎ'−フェニ
ル−グアニジンがゴム加硫促進剤として報告され、第１
７９５７３８号にはＮ−ジエチル−Ｎ'−フェニル−グ
アニジン、Ｎ−ジエチル−Ｎ'−イソアミルグアニジ
ン、Ｎ−ジメチル−Ｎ'−イソアミルグアニジン、およ
びＮ−ジメチル−Ｎ'−エチルグアニジン等を含むＮ，
Ｎ'−ジアルキル−ジ置換グアニジン類の製造方法が報
告されている。第１８５０６８２号にはイミン窒素原子
上に追加的な置換基を有するジ置換グアニジンのゴム加
硫促進剤の製造方法が報告されている。第２１４５２１
４号にはジ置換グアニジン類、例えばジアリールグアニ
ジン類（特にジキシリルグアニジン）の駆虫薬としての
用途が報告されており、第２２５４００９号にはｓｙｍ
−ジ−２−オクチルグアニジン、また第２２７４４７６
号および第２２８９５４２号にはｓｙｍ−ジシクロヘキ
シルグアニジンが殺虫薬および蛾の幼虫忌避薬として報
告されている。第２６３３４７４号には１，３−ビス
（ｏ−エチルフェニル）グアニジンおよび１，３−ビス
（ｐ−エチルフェニル）グアニジンがゴム加硫促進剤と
して、第３１１７９９４号にはＮ，Ｎ'，Ｎ''−三置換
グアニジン類、およびその塩類が静菌作用化合物として
報告されている。第３１４０２３１号にはＮ−メチル−
およびＮ−エチル−Ｎ'−オクチルグアニジン類および
その塩類が血圧降下薬として報告されている。第３２４
８２４６号には、置換基が疎水性炭化水素基である１，
３−ジ置換グアニジンが実施例５に報告されており、そ
のうちの１つは一方がナフチルメチルで他方がｎ−ブチ
ルであるグアニジンである。第３２５２８１６号には多
くのＮ−置換−および未置換のシンナミルグアニジン
類、およびそれらに対応するＮ'−およびＮ''−アルキ
ル置換化合物、およびそれらの塩類が血圧降下薬として
報告されている。第３２７００５４号にはＮ'−および
／またはＮ''−窒素原子上に少なくとも２個の低級アル
キル基を有するＮ−２−アダマント−１−イル−および
Ｎ−２−ホモアダマント−１−イル−オキシエチル−チ
オエチル−およびアミノエチル−グアニジン誘導体が交
換神経遮断薬および抗ウイルス薬として報告されてい
る。第３３０１７５５号にはＮ−エチレン系で置換しな
いアルキルグアニジン類、および対応するＮ'−および
／またはＮ''−低級アルキル化合物が血糖降下薬および
血圧降下薬として報告され、第３４０９６６９号にはＮ
−シクロヘキシルアミノ−(３，３−ジアルキル置換プ
ロピル）グアニジン類、および対応するＮ'−アルキル
−および／またはＮ''−アルキル置換化合物が降圧薬と
して報告されている。第３５４７９５１号には血圧降下
活性を示す１，３−ジオキソラン−４−イル−アルキル
置換グアニジン類が報告され、他方のアミノ基で可能性
ある置換基としてｎ−ブチルを含む低級アルキルが報告
されている。第３６３９４７７号には食欲減退作用を有
するプロポキシルグアニジン化合物が報告されており、
第３６８１４５９号、第３７６９４２７号、第３８０３
３２４号、第３９０８０１３号、第３９７６７８７号、
および第４０１４９３４号には芳香族置換グアニジン誘
導体が報告され、フェニル環にヒドロキシおよび／また
はハロゲン置換基を有する化合物が血管収縮療法に使用
できると報告されている。第３８０４８９８号にはＮ−
ベンジルシクロブテニル−およびＮ−ベンジルシクロブ
テニル−アルキルグアニジン類および対応するＮ−アル
キル−および／またはＮ''−アルキル置換化合物が降圧
薬として報告され、第３９６８２４３号にはＮ−アラル
キル置換グアニジン類、および対応するＮ'−アルキル
−Ｎ''−アルキル−、およびＮ'，Ｎ'−アラルキル化合
物が心臓不整脈の処置に有用であると報告されている。
第３７９５５３３号にはｏ−ハロゲン化ベンジリデンア
ミノグアニジン類が報告され、精神病的デプレッション
を克服する抗うつ薬としての用途が報告されている。第
４００７１８１号にはイミン窒素原子をアダマンチルに
よって置換した多くのＮ，Ｎ'−ジ置換グアニジン類が
抗不整脈活性および利尿活性を有することが報告され、
第４０５１２５６号にはＮ−フェニル−およびＮ−ピリ
ジル−Ｎ'−シクロアルキルグアニジン類が抗ウイルス
薬として報告されている。第４０５２４５５号および第
４１３０６６３号にはスチリルアミジン類が鎮痛薬とし
て、または血小板凝集を防止する薬剤として報告されて
いる。第４１０９０１４号にはＮ−ヒドロキシ置換グア
ニジン類および対応するＮ−メチル−ジ置換グアニジン
類が血管収縮薬として報告され、第４１６９１５４号に
はうつ病の処置におけるグアニジン類の用途が報告され
ている。第４３９３００７号にはＮ−置換−および未置
換、およびＮ−置換メチル−Ｎ'−未置換、単置換、ジ
置換−Ｎ''−未置換および置換のグアニジン類が節遮断
薬として報告されている。第４４７１１３７号にはＮ，
Ｎ，Ｎ'，Ｎ''−テトラアルキルグアニジン類が化学合
成に有用な立体障害性の塩基であると報告されている。
第４７０９０９４号には１，３−ジ置換グアニジン類、
例えば１，３−ジブチルグアニジンおよび１，３−ジ−
ｏ−トリルグアニジンがシグマ脳受容体リガンドとして
報されている。
【０００３】その他の置換グアニジン類の例として、例
えば第１４２２５０６号、第１６４２１８０号、第１７
５６３１５号、第３１５９６７６号、第３２２８９７５
号、第３２４８４２６号、第３２８３００３号、第３３
２０２２９号、第３４７９４３７号、第３５４７９５１
号、第３６３９４７７号、第３７８４６４３号、第３９
４９０８９号、第３９７５５３３号、第４０６０６４０
号、および第４１６１５４１号等がある。
【０００４】Ｈ.Ｗ.ゲルックら［ジャーナル・オブ・メ
ジシナル・ケミストリー、１２巻、７１２頁（１９６９
年）］は、可能性ある抗ウイルス薬としてＮ，Ｎ'−ジ
−（アダマンタン−１−イル）グアニジン塩酸塩、Ｎ−
（アダマンタン−１−イル）−Ｎ'−シクロヘキシルグ
アニジン塩酸塩、Ｎ−（アダマンタン−１−イル）−
Ｎ'−ベンジルグアニジン塩酸塩等を含む多くのアダマ
ンチル・ジ置換グアニジン類の合成を報告している。
【０００５】Ｌ−グルタミン酸は中枢神経系の興奮性シ
ナプスで化学伝達物質として作用するアミノ酸であると
広く考えられている。グルタミン酸に対するニューロン
応答は複雑で、少なくとも３種の異なった受容体型に依
存して行われるようであり、それぞれに関連する特異的
なリガンド、即ちカイニン酸、キスカル酸、およびＮ−
メチル−Ｄ−アスパラギン酸にしたがって、ＫＡ、ＱＡ
およびＮＭＤＡサブタイプと命名されている。これらの
受容体の１またはそれ以上の型を活性化するアミノ酸を
興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）と呼ぶ。
【０００６】興奮性アミノ酸受容体のＮＭＤＡサブタイ
プは脳における正常な興奮性シナプス伝達中に活性化さ
れる。正常な条件下におけるＮＭＤＡ受容体の活性化は
興奮性シナプスにおける長期間の増強現象、記憶様現象
に起因する。ニューロンの過興奮はてんかん性発作で起
こり、ＮＭＤＡ受容体の過活性化がてんかんの病理生理
学の原因となっていることが判明した。
【０００７】またＮＭＤＡ受容体は、脳または脊髄の虚
血後に起こる神経細胞死にも強く関与している。虚血が
起こると脳は脳卒中発作または心臓発作をもたらし、内
在性グルタミン酸の過剰遊離が起こり、その結果、ＮＭ
ＤＡ受容体の刺激過多におちいる。イオンチャンネルは
ＮＭＤＡ受容体と連関する。認識部位、即ちＮＭＤＡ受
容体はイオンチャンネルの外側にある。グルタミン酸が
ＮＭＤＡ受容体と相互作用するとイオンチャンネルが開
口し、それによってカチオンの流れは細胞膜を横断し
て、例えばＣａ２＋およびＮａ＋は細胞内へ入り、Ｋ＋
は細胞外へ出る。グルタミン酸とＮＭＤＡ受容体との相
互作用によって生じるこのイオンの流れ、特にＣａ２＋
イオンの流入は神経細胞死に重要な役割を演じていると
信じられる［例えばＳ.Ｍ.ロスマンおよびＪ.Ｗ.オルニ
ー、トレンヅ・イン・ニューロサイエンシズ、１０巻
（７）、２９９〜３０２頁（１９８７年）参照］。
【０００８】したがってＮＭＤＡ受容体の活性化反応を
遮断する薬剤は、てんかんのような神経疾患の処置、ま
たは低酸素症または低血糖によって生じ、あるいは脳卒
中発作、外傷、および心臓発作中に起こる脳虚血を伴う
神経細胞死の予防に治療的用途がある。神経系の多数の
疾患はＮＭＤＡ受容体の過活性化によって起こり得る神
経変性を伴う。したがってＮＭＤＡ受容体を介する応答
に対するアンタゴニストは、アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ダウ
ン症候群、コルサコフ病のような疾患の処置に可能性を
有する。
【０００９】ＮＭＤＡ受容体・イオンチャンネル複合体
に関する研究から、ＰＣＰ受容体として知られるイオン
チャンネル内の受容体部位が決定された［Ｊ.Ｐ.ビンセ
ント、Ｂ.カータロフスキー、Ｐ.ジェネスト、Ｊ.Ｍ.カ
メンカ、Ｍ.ラズダンスキー、プロシーディングズ・オ
ブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ
・オブ・ザ・ＵＳＡ、７６巻、４６７８〜４６８２頁
（１９７９年）、Ｓ.Ｒ.ザッキンおよびＲ.Ｓ.ザッキ
ン、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ、７６
巻、５３７２〜５３７６頁（１９７９年）、Ｍ.Ｓ.ソン
ダース、Ｊ.Ｆ.Ｗ.キーナ、Ｅ.ウエーバー、トレンヅ・
イン・ニューロサイエンシズ、１１巻（１）、３７〜４
０頁（１９８８年）、およびＮ.Ａ.アニス、Ｓ.Ｃ.ベリ
ー、Ｎ.Ｒ.バートン、Ｄ.ロッジ、ブリティッシュ・ジ
ャーナル・オブ・ファーマコロジー、７９巻、５６５〜
５７５頁（１９８３年）参照］。ＰＣＰ受容体へ結合す
る化合物はイオンチャンネル遮断剤として作用でき、そ
れによって細胞膜を通過するイオンの流れを阻止する。
ＰＣＰ受容体と相互作用する薬物は、このような機序に
より、ＮＭＤＡ受容体でグルタミン酸アゴニスト作用を
低下させる非競合的アンタゴニストとして作用する。
【００１０】既知のＰＣＰ受容体リガンドとしては、Ｐ
ＣＰ（即ち、フェンシクリジン）および１−［１−（２
−チエニル）−シクロヘキシル］−ピペリジン（ＴＣ
Ｐ）のようなその同族体、ベンゾモルファン（シグマ）
オピアート類、および（＋）−５−メチル−１０，１１
−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ，ｄ］シクロヘプテン
−５，１０−イミン［即ち、薬物ＭＫ−８０１（米国特
許第４３９９１４１号）参照］等が挙げられる。また
Ｅ.Ｈ.Ｆ.ウオング、Ｊ.Ａ.ケンプ、Ｔ.プリーストリ
ー、Ａ.Ｒ.ナイト、Ｇ.Ｎ.ウッドラフ、Ｌ.Ｌ.イバーセ
ン［プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ、８３
巻、７１０４〜７１０８頁（１９８６年）］、および
Ｗ.Ｊ.トンプソンら［ジャーナル・オブ・メジシナル・
ケミストリー、３３巻、７８９〜８０８頁（１９９０
年）］を参照。発明者らは、ＰＣＰ受容体に対して高い
結合親和性を示し、既知のＰＣＰ受容体リガンドとは構
造的に異なる化合物を確認した。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】発明の要約 この発明の目的は、ＮＭＤＡ受容体・チャンネル複合体
のＰＣＰ受容体に対して高い親和性を示す三置換−およ
び四置換グアニジン類を提供することである。
【００１２】この発明のもう一つの目的は、ＮＭＤＡ受
容体・チャンネル複合体のＰＣＰ受容体に対して高い親
和性を示し、脳シグマ受容体に対して低い親和性を示す
三置換−および四置換グアニジン類を提供することであ
る。
【００１３】この発明のもう一つの目的は、ＰＣＰ受容
体研究を助ける三置換−および四置換グアニジン類を提
供することである。さらにこの発明の目的は、てんかん
のような神経疾患の処置、および神経変性を伴う神経系
疾患の処置に有用な三置換−および四置換グアニジン類
を提供することである。
【００１４】さらにこの発明の目的は、ＮＭＤＡ受容体
アゴニストによる神経細胞の過興奮を伴う神経系の疾患
を処置し、または予防する方法を提供することにある。
【００１５】さらにこの発明の目的は、ＰＣＰ受容体に
高い親和性を有する三置換−および四置換グアニジン化
合物の有効量を投与することによって、ＮＭＤＡ受容体
アゴニストによる神経細胞の過興奮を伴って起こる神経
系の機能障害、例えばてんかんを処置し、または予防す
ることにある。
【００１６】さらにこの発明の目的は、ＰＣＰ受容体に
高い親和性を有する三置換−および四置換グアニジン化
合物の有効量を投与することにより、低酸素症、低血
糖、脳または脊髄の虚血、脳または脊髄外傷等に起因す
る神経変性状態および／または神経細胞死を処置し、ま
たは予防することにある。
【００１７】さらにこの発明の目的は、ＰＣＰ受容体に
高い親和性を有する三置換−および四置換グアニジン類
の有効量を投与することにより、パーキンソン病、ハン
チントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、
ダウン症候群、およびコルサコフ病のような各種神経変
性疾患を伴う神経変性状態を処置し、または予防するこ
とにある。さらにこの発明の目的は、ＰＣＰ受容体に高
い親和性を有する三置換−および四置換グアニジン類の
有効量を投与することにより、慢性アルコール中毒によ
って生じる状態、コルサコフ病を処置し、または予防す
ることにある。
【００１８】当業者であれば、本明細書および添付した
請求の範囲を検討することによって、さらにこの発明の
目的および利点を明らかにし得よう。
【００１９】図面の簡単な説明 この発明に関するその他の各種の目的、特徴、および付
随する利点は、本明細書に添付した図面について考察す
ることによって一層よく理解され、一層完全に評価され
るであろう。図１は、実施例として示し、請求の範囲に
包含される幾つかの化合物に関する放射性リガンド結合
検定によって得られた成績に基づく試験管内神経毒性検
定の成績の図面による比較である。
【００２０】
【課題を解決するための手段】好ましい実施態様 これらの目的は、ＰＣＰ受容体に対して高い結合親和性
を示すある種の三置換−および四置換グアニジン類の測
定によって達成された。
【００２１】この発明の好ましいＮ，Ｎ，Ｎ'−三置換
グアニジン類は、式（Ｉ）
【化４】 ［式中、Ｒ、Ｒ'およびＲ''はそれぞれ独立してＣ１〜
Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６
アルキニル基、シクロアルキル基、１またはそれ以上の
置換基で置換したシクロアルキル基、シクロアルケニル
基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルケ
ニル基、炭素環アリール基、１またはそれ以上の置換基
で置換した炭素環アリール基、アルキルアリール基、１
またはそれ以上の置換基で置換したアルキルアリール
基、アラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換し
たアラルキル基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の置換
基で置換したヘテロ環基、ヘテロアリール基、または１
またはそれ以上の置換基で置換したヘテロアリール基で
あって、ここで上記の置換基はクロロ、フルオロ、ブロ
モ、ヨードのようなハロゲン、Ｃ １〜Ｃ８アルキル、Ｃ
１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１５ジアルキル
アミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｃ１
〜Ｃ８アルキルチオ、アリル、アラルキル、Ｃ３〜Ｃ６
シクロアルキル、アロイル、アリールアルコキシ、Ｃ２
〜Ｃ８アシル、アリール、ヘテロアリール、ベンゼン環
と縮合したアリール、ベンゼン環と縮合したヘテロアリ
ール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環と
縮合したＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８
アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ
８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒ
ドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１〜
Ｃ８Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５ Ｎ，Ｎ
−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、アジド、またはＣ
２〜Ｃ１５ジアルキルスルファモイルである］で示され
るグアニジン類、または生理学上許容し得るその塩であ
り、これらの化合物はＰＣＰ受容体に対して高い結合性
を示す。
【００２２】好ましくは式（Ｉ）に関連して、好ましい
Ｎ，Ｎ，Ｎ'−三置換グアニジン類は、ＲおよびＲ'が独
立してシクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で
置換したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、１ま
たはそれ以上の置換基で置換したシクロアルケニル基、
炭素環アリール基、１またはそれ以上の置換基で置換し
た炭素環アリール基、アルキルアリール基、１またはそ
れ以上の置換基で置換したアルキルアリール基、アラル
キル基、１またはそれ以上の置換基で置換したアラルキ
ル基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の置換基で置換し
たヘテロ環基、ヘテロアリール基、または１またはそれ
以上の置換基で置換したヘテロアリール基であり、Ｒ'
は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニ
ル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、アルキルアリール基、
または置換したアルキルアリール基である。
【００２３】特に好ましいＮ，Ｎ，Ｎ'−三置換グアニ
ジン類は、Ｎ，Ｎ'−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチ
ルグアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−
エチルグアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジ−（ｍ−エチルフェニ
ル）−Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ−（ｏ−イソプロピル
フェニル）−Ｎ'−メチル−Ｎ'−（１−ナフチル）グア
ニジン、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ'−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ，
Ｎ'−ジ−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エ
チル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（４−イン
ダニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフ
ェニル）−Ｎ'−（４−インデニル）グアニジン、Ｎ−
エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｏ−ヨ
ードフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エ
チルフェニル）−Ｎ'−（ｏ−イソプロピルフェニル）
グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）
−Ｎ'−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ
−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−メチルフェニ
ル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−インダニル）
−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチ
ル−Ｎ−（４−インデニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェ
ニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｏ−ヨードフェ
ニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ
−エチル−Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ'−
（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−
（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グア
ニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−
Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプ
ロピル−Ｎ，Ｎ'−ジ−（ｍ−エチルフェニル）グアニ
ジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）
−Ｎ'−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ−イソプロ
ピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（４−イン
デニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エ
チルフェニル）−Ｎ'−（ｏ−ヨードフェニル）グアニ
ジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）
−Ｎ'−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ
−イソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−
（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−
（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−メチルフェニ
ル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（４−インダ
ニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ
−イソプロピル−Ｎ−（４−インデニル）−Ｎ'−（ｍ
−エチルフェニル）−グアニジン、Ｎ−イソプロピル−
Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェ
ニル）グアニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（ｏ−イソ
プロピルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グ
アニジン、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（１−ナフチル）−
Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−イソプ
ロピル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−エ
チルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エ
チルフェニル）−Ｎ'−（４−インダニル）グアニジ
ン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−
（４−インデニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ
−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｏ−ヨードフェニル）グ
アニジン、Ｎ−メチル −Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）
−Ｎ'−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、Ｎ
−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−
メチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−
インダニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジ
ン、Ｎ−メチル−Ｎ−（４−インデニル）−Ｎ'−（ｍ
−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ
−ヨードフェニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グ
アニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニ
ル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−
メチル−Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフ
ェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−メチルフ
ェニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、
Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ'−（３−エチルフェニ
ル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）
−Ｎ'−（８−クマリニル）−Ｎ−エチルグアニジン、
Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ'−（３−エチルフェニ
ル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−
Ｎ'−（８−クマリニル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ
−（１−ナフチル）−Ｎ'−（３−メチルフェニル）−
Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−
（３−ニトロフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ
−（１−ナフチル）−Ｎ'−（３−アジドフェニル）−
Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロ−１−ナ
フチル）−Ｎ'−（３−エチルフェニル）−Ｎ'−メチル
グアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）−
Ｎ'−（３−エチルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジ
ン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（４−フルオロ−３
−エチルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−
（２−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ'−（３−エチル
フェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（５−フル
オロ−１−ナフチル）−Ｎ'−（３−エチルフェニル）
−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（８−フルオロ−１−
ナフチル）−Ｎ'−（３−エチルフェニル）−Ｎ'−メチ
ルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（２−フ
ルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジ
ン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（６−フルオロ−３
−エチルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−
（１−ナフチル）−Ｎ'−（２，４−ジフルオロ−３−
エチルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（１
−ナフチル）−Ｎ'−（２，６−ジフルオロ−３−エチ
ルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナ
フチル）−Ｎ'−（２，４，６−トリフルオロ−３−エ
チルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（２，
４−ジフルオロ−１−ナフチル）−Ｎ'−（３−エチル
フェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（２，４−
ジフルオロ−１−ナフチル）−Ｎ'−（３−エチルフェ
ニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（２，４，５−
トリフルオロ−１−ナフチル）−Ｎ'−（３−エチルフ
ェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（２，４，８
−トリフルオロ−１−ナフチル）−Ｎ'−（３−エチル
フェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（４−フル
オロ−１−ナフチル）−Ｎ'−（２，６−ジフルオロ−
３−エチルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−
（４−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ'−（２，４−ジ
フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニ
ジン、Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ'−
（４−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ'−メチル
グアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）−
Ｎ'−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ'−メ
チルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）
−Ｎ'−（６−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ'−
メチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ'−
（３−エチルフェニル）−Ｎ'−エチルグアニジン、Ｎ
−（１−ナフチル）−Ｎ'−（８−クマリニル）−Ｎ−
エチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ'−
（３−ニトロフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ
−（８−クマリニル）−Ｎ'−（３−メチルフェニル）
−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−
Ｎ'−（４−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ'−メ
チルグアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジ−（８−クマリニル）−
Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジ−（８−クマリニ
ル）−Ｎ−エチルグアニジン、Ｎ−（２−フルオロナフ
チル）−Ｎ'−（３−メチルフェニル）−Ｎ'−メチルグ
アニジン、Ｎ−（４−フルオロナフチル）−Ｎ'−（３
−メチルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−
（５−フルオロナフチル）−Ｎ'−（３−メチルフェニ
ル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロナ
フチル）−Ｎ'−（３−メチルフェニル）−Ｎ'−メチル
グアニジン、Ｎ−（２，４−ジフルオロナフチル）−
Ｎ'−（３−メチルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジ
ン、Ｎ−（２，４，５−トリフルオロナフチル）−Ｎ'
−（３−メチルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、
Ｎ−（２，４，８−トリフルオロナフチル）−Ｎ'−
（３−メチルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ
−（１−ナフチル）−Ｎ'−（２−フルオロ−３−メチ
ルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナ
フチル）−Ｎ'−（４−フルオロ−３−メチルフェニ
ル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）
−Ｎ'−（５−フルオロ−３−メチルフェニル）−Ｎ'−
メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（３
−ニトロフェニル）−Ｎ'−エチルグアニジン、Ｎ−
（１−ナフチル）−Ｎ'−（４−フルオロ−３−エチル
フェニル）−Ｎ−メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチ
ル）−Ｎ'−（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ'
−メチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ'−
（３−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ'−メチルグ
アニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（３−トリフ
ルオロメチルフェニル）−Ｎ'−エチルグアニジン、お
よびＮ−（８−クマリニル）−Ｎ'−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｎ'−エチルグアニジン等であ
る。
【００２４】またこの発明は、式（II）
【化５】 ［式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ''およびＲ'''はそれぞれ独立して
Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２
〜Ｃ６アルキニル基、シクロアルキル基、１またはそれ
以上の置換基で置換したシクロアルキル基、シクロアル
ケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロ
アルケニル基、炭素環アリール基、１またはそれ以上の
置換基で置換した炭素環アリール基、アルキルアリール
基、１またはそれ以上の置換基で置換したアルキルアリ
ール基、アラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置
換したアラルキル基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の
置換基で置換したヘテロ環基、ヘテロアリール基、また
は１またはそれ以上の置換基で置換したヘテロアリール
基であって、ここで上記の置換基は独立して、クロロ、
フルオロ、ブロモ、ヨードのようなハロゲン、Ｃ１〜Ｃ
８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ
１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキシ、カルボキ
シアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリル、アラルキ
ル、アルキルアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ア
ロイル、アリールアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アシル、アリ
ール、ヘテロアリール、ベンゼン環と縮合したアリー
ル、ベンゼン環と縮合したヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ６
ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環と縮合したＣ３〜Ｃ
６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキルスルホニ
ル、アリールチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミ
ノ、Ｃ２〜Ｃ１５ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、ヒド
ロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８ Ｎ−アル
キルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５ Ｎ，Ｎ−ジアルキル
カルバモイル、ニトロ、アジド、またはＣ２〜Ｃ１５ジ
アルキルスルファモイルである］で示されるＮ，Ｎ，
Ｎ'，Ｎ'−四置換グアニジン類、または生理学上許容し
得るその塩に関するものであって、これらの化合物はＰ
ＣＰ受容体に対して高い結合性を示す。
【００２５】好ましくは式（II）に関連して、好ましい
Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−四置換グアニジン類は、Ｒおよび
Ｒ''が独立してシクロアルキル基、１またはそれ以上の
置換基で置換したシクロアルキル基、シクロアルケニル
基、１またはそれ以上の置換基で置換したシクロアルケ
ニル基、炭素環アリール基、１またはそれ以上の置換基
で置換した炭素環アリール基、アルキルアリール基、１
またはそれ以上の置換基で置換したアルキルアリール
基、アラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換し
たアラルキル基、ヘテロ環基、１またはそれ以上の置換
基で置換したヘテロ環基、ヘテロアリール基、または１
またはそれ以上の置換基で置換したヘテロアリール基で
あり、Ｒ'およびＲ'''は独立してＣ１〜Ｃ８アルキル
基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ ２〜Ｃ６アルキニル
基、アルキルアリール基、置換したアルキルアリール
基、シクロアルキルアリール基、または置換したシクロ
アルキルアリール基である。
【００２６】式（II）で示される特に好ましいグアニジ
ン類は、ＲおよびＲ''が独立して炭素環アリール基、置
換したシクロアルキル基、シクロアルケニル基、１また
はそれ以上の置換基で置換したシクロアルケニル基、炭
素環アリール基、置換した炭素環アリール基、アルキル
アリール基、置換したアラルキル基、ヘテロ環基、置換
したヘテロ環基、ヘテロアリール基、または置換したヘ
テロアリール基であり、Ｒ'およびＲ'''はＣ１〜Ｃ８ア
ルキル基である。特に好ましいＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−四置
換グアニジン類は、Ｎ，Ｎ'−ジエチル−Ｎ，Ｎ'−ジ−
（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジエチ
ル−Ｎ，Ｎ'−ジ−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，
Ｎ'−ジエチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−
（４−インダニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジエチル−
Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（４−インデニ
ル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジエチル−Ｎ−（ｍ−エチ
ルフェニル）−Ｎ'−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジ
ン、Ｎ，Ｎ'−ジエチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）
−Ｎ'−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、
Ｎ，Ｎ'−ジエチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'
−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジエチル−
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）
グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジエチル−Ｎ−（ｍ−メチルフ
ェニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、
Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ，Ｎ'−ジ−（ｍ−エチル
フェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ
−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（４−インダニル）
グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エ
チルフェニル）−Ｎ'−（４−インデニル）グアニジ
ン、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェ
ニル）−Ｎ'−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、
Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
ル）−Ｎ'−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジ
ン、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェ
ニル）−Ｎ'−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−
ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−
（ｍ−メチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジメチ
ル−Ｎ，Ｎ'−ジ（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、
Ｎ，Ｎ'−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'
−（４−インダニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジメチル
−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（４−インデニ
ル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エチ
ルフェニル）−Ｎ'−（ｏ−ヨードフェニル）グアニジ
ン、Ｎ，Ｎ'−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）
−Ｎ'−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン、
Ｎ，Ｎ'−ジメチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'
−（１−ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジメチル−
Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−メチルフェ
ニル）グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ'−イソプロピル−
Ｎ，Ｎ'−ジ−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ
−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（４−
インダニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エ
チル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（４−イン
デニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル
−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｏ−ヨードフ
ェニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル
−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｏ−イソプロ
ピルフェニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−
エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（１−ナ
フチル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル
−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−メチルフ
ェニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル
−Ｎ−（４−インダニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニ
ル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ
−（４−インデニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）
−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−
（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニ
ル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ
−（ｏ−イソプロピル−フェニル）−Ｎ'−（ｍ−エチ
ルフェニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エ
チル−Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェ
ニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−
Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェ
ニル)−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジイ
ソプロピル−Ｎ，Ｎ'−ジ−（ｍ−エチルフェニル）グ
アニジン、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチ
ルフェニル）−Ｎ'−（４−インダニル）グアニジン、
Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
ル）−Ｎ'−（４−インデニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−
ジイソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−
（ｏ−ヨードフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジイソ
プロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｏ−
イソプロピル−フェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジイ
ソプロピル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（１
−ナフチル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−
Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−メチルフェ
ニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−
（４−インダニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グ
アニジン、Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−（４−イン
デニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、
Ｎ，Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−（ｏ−ヨードフェニ
ル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ，
Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニ
ル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ，
Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−
（ｍ−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジイソ
プロピル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−
エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ'−
ジ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−イソプロピルグア
ニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−
Ｎ'−（４−インダニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジ
ン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−
（４−インデニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｏ
−ヨードフェニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｏ
−イソプロピルフェニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニ
ジン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'
−（１−ナフチル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｍ
−メチルフェニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、
Ｎ−メチル−Ｎ−（４−インダニル）−Ｎ'−（ｍ−エ
チルフェニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−
メチル−Ｎ−（４−インデニル）−Ｎ'−（ｍ−エチル
フェニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ'−（ｍ−エチル
フェニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−
エチルフェニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ
−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ−エチル
フェニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（ｍ−メチルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−エチル
フェニル）−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチ
ル−Ｎ，Ｎ'−ジ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−メチ
ルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニ
ル）−Ｎ'−（４−インダニル）−Ｎ'−メチルグアニジ
ン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−
（４−インデニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−エ
チル−Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｏ−ヨー
ドフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−
Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−（ｏ−イソプロピ
ルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−
Ｎ−（ｍ−エチルフェニル)−Ｎ'−（１−ナフチル）−
Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−エチ
ルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−メチルフェニル）−Ｎ'−メ
チルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−インダニル）
−Ｎ'−(ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジ
ン、Ｎ−エチル−Ｎ−（４−インデニル）−Ｎ'−（ｍ
−エチルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−エ
チル−Ｎ−（ｏ−ヨードフェニル）−Ｎ'−（ｍ−エチ
ルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−
Ｎ−（ｏ−イソプロピルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−エチ
ルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−
Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）
−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−（ｍ−メ
チルフェニル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ'−
メチルグアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジ−（１−ナフチル）−
Ｎ，Ｎ'−ジメチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニ
ル）−Ｎ'−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ'−ジメチ
ルグアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジ−（８−クマリニル）−
Ｎ，Ｎ'−ジメチルグアニジン、Ｎ，Ｎ'−ジ−（８−ク
マリニル）−Ｎ−メチル−Ｎ'−エチルグアニジン、Ｎ
−（１−ナフチル）−Ｎ'−（３−ニトロフェニル）−
Ｎ，Ｎ'−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）
−Ｎ'−（３−アジドフェニル）−Ｎ，Ｎ'−ジメチルグ
アニジン、Ｎ−（８−クマリニル)−Ｎ'−（３−ニトロ
フェニル）−Ｎ，Ｎ'−ジメチルグアニジン、Ｎ−（８
−クマリニル）−Ｎ'−（３−アジドフェニル）−Ｎ，
Ｎ'−ジメチルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロ−１−
ナフチル)−Ｎ'−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ'−
ジメチルフェニルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−１
−ナフチル）−Ｎ'−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ'
−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−
（４−フルオロ−３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ'−ジ
メチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（３
−メチルフェニル）−Ｎ，Ｎ'−ジメチルグアニジン、
Ｎ−（８−クマリニル）−Ｎ'−（３−メチルフェニ
ル）−Ｎ，Ｎ'−ジメチルグアニジン、Ｎ−（１−ナフ
チル）−Ｎ'−（３−ニトロフェニル）−Ｎ，Ｎ'−ジエ
チルグアニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（３−
アジドフェニル）−Ｎ，Ｎ'−ジエチルグアニジン、Ｎ
−（８−クマリニル）−Ｎ'−（３−ニトロフェニル）
−Ｎ，Ｎ'−ジエチルグアニジン、Ｎ−（８−クマリニ
ル）−Ｎ'−（３−アジドフェニル）−Ｎ，Ｎ'−ジエチ
ルグアニジン、Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−
Ｎ'−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ'−ジエチルフェ
ニルグアニジン、Ｎ−（４−フルオロ−１−ナフチル）
−Ｎ'−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ'−ジエチルグ
アニジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（４−フルオ
ロ−３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ'−ジエチルグアニ
ジン、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（３−メチルフェ
ニル）−Ｎ，Ｎ'−ジエチルグアニジン、およびＮ−
（８−クマリニル）−Ｎ−（３−メチルフェニル）−
Ｎ，Ｎ'−ジエチルグアニジン等である。
【００２７】代表的なアルキル基は、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第３級ブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、およびオ
クチルである。
【００２８】代表的なシクロアルキル基は、３〜１２個
の炭素原子を有する、例えばシクロプロピル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１，４−メ
チレン−シクロヘキシル、アダマンチル、ノルボルニ
ル、イソボルニル、メンチル、シクロペンチルメチル、
シクロヘキシルメチル、１−または２−シクロヘキシル
エチル、および１−、２−または３−シクロヘキシルプ
ロピルである。
【００２９】代表的なシクロアルケニル基は、５〜１２
個の炭素原子を有するシクロペンテニル、シクロヘキセ
ニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル基等
である。
【００３０】代表的な炭素環アリール基は、フェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、フェナント
リル、およびアントラシル基等である。
【００３１】代表的なアルキルアリール基またはアラル
キル基は、例えば１８個までの炭素原子を有し、１〜３
個の独立し、または縮合した芳香環を含み得、例えばフ
ェニル、ベンジル、Ｃ１〜Ｃ３アルキルフェニル、ニト
ロフェニル、アジドフェニル、ナフチル、１−および２
−フェニルエチル、１−、２−または３−フェニル−プ
ロピル、ｏ−、ｍ−またはｐ−トリル、ｍ，ｍ'−ジメ
チル−フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−エチルフェニ
ル、ｍ，ｍ'−ジエチル−フェニル、ｍ−メチル−ｍ'−
エチル−フェニル、ｏ−プロピルフェニル、およびｏ−
イソプロピルフェニル等である。
【００３２】代表的なヘテロ芳香環は、クマリニル、ピ
リジル、ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、
チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、
インドリル、ベンゾフラニル、およびベンゾチアゾリル
等である。
【００３３】代表的なアルケニル基は、アリル、２−ブ
テニル、２−ペンテニル、および２−ヘキセニル基等で
ある。
【００３４】代表的なアルキニル基は、２−ブチニル、
２−ペンチニル、および２−ヘキシニル基等である。
【００３５】代表的なアロイル基は、上に列挙したアリ
ール基で置換したカルボニル基を含む。
【００３６】代表的なアリールアルコキシ基は、上に列
挙したアリール基で置換したＣ１〜Ｃ８アルコキシ基を
含む。
【００３７】代表的なヘテロシクロアルキル基は、テト
ラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニ
ル、モルホリノ、およびピロリジニル基等を含む。
【００３８】ジ置換グアニジン類は、参考文献として本
明細書に包含させた米国特許第４７０９０９４号の対象
であって、そのなかで報告されている好ましい化合物
は、式（III）
【化６】 ［式中、ＲおよびＲ１は互いに独立してアルキル、シク
ロアルキル、炭素環アリール、アルキルアリール、また
はアラルキルである］で示される。全体としてこれらの
化合物は、この特許でシグマ脳受容体に対して高い選択
性を有する結合活性を示すと報告されている。またＤＴ
Ｇそのものもシグマ受容体に対して強力な選択性を示す
［Ｅ.ウエーバー、Ｍ.ソンダース、Ｍ.クアラム、Ｓ.マ
クリーン、Ｓ.ポウ、Ｊ.Ｆ.Ｗ.キーナ、プロシーディン
グズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイ
エンシズ・オブ・ザ・ＵＳＡ、８３巻、８７８６〜８７
８８頁（１９８６年）］。同時係属出願中の特許出願第
０７／２３７３６７号には、この部類に属する追加的な
特異的なジ置換グアニジン類がＰＣＰ受容体に対して高
い結合活性を示すことが報告されている。この発明で
は、ある種の三置換−および四置換グアニジン類が、Ｐ
ＣＰ受容体に対して同様に高い結合活性を示すことが判
明した。また予想外なことに、ある種の三置換−および
四置換グアニジン類は例外的にシグマ受容体に対して低
い結合性を示した。したがってこれらの三置換−および
四置換グアニジン類は、シグマを介する生理学的な応答
を生じさせない処置方法に使用できる。
【００３９】三置換−および四置換グアニジン類は、予
製したアルキルまたはアリールシアンアミドとアミンの
反応により［Ｓ.Ｒ.セーファーら、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー、１３巻、９２４頁（１９
４８年）参照］、または対応するＮ−置換アルキルまた
はアリールシアンアミドとの反応により容易に製造する
ことができる。この方法は、置換基が同一でないＮ，
Ｎ'−ジアリール−Ｎ'−低級Ｃ１〜Ｃ８アルキルグアニ
ジン類を製造するのに最も適した方法である。非対称グ
アニジン類の最近の合成法については、参考のために本
明細書に包含させたＧ.Ｊ.デュランら［ジャーナル・オ
ブ・メジシナル・ケミストリー、２８巻、１４１４頁
（１９８５年）］およびＣ.Ａ.マリアノフら［ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５１巻、１８
８２頁（１９８６年）］の報告を参照せよ。
【００４０】対称および非対称Ｎ，Ｎ，Ｎ'−三置換グ
アニジン類を合成する最も直接的な経路は、Ｎ，Ｎ−ジ
アルキルアリールアミンをブロモシアン１.２当量と反
応させ［Ｈ.Ｗ.Ｊ.クレスマン、オーガニック・シンセ
シス、コレクティブ・ボリューム ３、６０８〜６０９
頁（１９５５年）］、ついで生成したジ置換シアンアミ
ドを、これと同一のもとの反応相手（対称化合物の場
合）、または別の反応相手（非対称化合物の場合）のア
ミン塩酸塩１当量とクロロベンゼン中で加熱する方法で
ある［Ｍ.Ｐ.カバノーら、プロシーディングズ・オブ・
ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オ
ブ・ザ・ＵＳＡ、８５巻、２８４４〜２８４８頁（１９
８８年）］。対称四置換グアニジン類は、Ｎ−モノアル
キルアリールアミンをブロモシアン０.５当量とエタノ
ール中または無溶媒で加熱することによって製造できる
が［Ｅ.ウエーバーら、プロシーディングズ・オブ・ザ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ
・ザ・ＵＳＡ、８３巻、８７８４〜８７８８頁（１９８
６年）］、非対称グアニジン類は、Ｎ，Ｎ−ジアルキル
アリールアミンをブロモシアン１.２当量と反応させ
［Ｈ.Ｗ.Ｊ.クレスマン、オーガニック・シンセシス、
コレクティブ・ボリューム ３、６０８〜６０９頁（１
９５５年）］、ついで得られたシアンアミドを、別の反
応相手のＮ−モノアルキルアリールアミン塩酸塩１当量
とクロロベンゼン中で加熱することによって製造する
［Ｍ.Ｐ.カバノーら、プロシーディングズ・オブ・ザ・
ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・
ザ・ＵＳＡ、８５巻、２８４４〜２８４８頁（１９８８
年）］。
【００４１】この発明は、三置換−または四置換グアニ
ジンがＰＣＰ受容体に高い結合活性を有する場合、三置
換−または四置換グアニジンの有効量を１単位用量ずつ
含有する単位用量形態で、対象、例えばヒトへ全身投与
するのに適した医薬組成物を提供する。
【００４２】またこの発明は、哺乳動物の神経細胞でＰ
ＣＰ受容体に対して高い結合活性を示し、神経防御作用
を有するＮ，Ｎ，Ｎ'−三置換グアニジン、および生理
学的に許容し得るその塩類を提供する。
【００４３】またこの発明は、哺乳動物の神経細胞でＰ
ＣＰ受容体に対して高い結合活性を示し、神経防御作用
を有するＮ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−四置換グアニジン、および
生理学的に許容し得るその塩類を提供する。
【００４４】またこの発明は、ＰＣＰ受容体に対して高
い親和性を有する三置換−または四置換グアニジンの有
効量を、そのような処置を必要とする対象へ投与するこ
とを含む脳卒中発作または外傷性脳損傷、てんかん、ま
たは神経変性疾患の続発症を含むある種の神経疾患の処
置または予防方法を提供する。そのような三置換−また
は四置換グアニジン類は、ＮＭＤＡ受容体依存性効果の
非競合的遮断剤としての用途を有する。
【００４５】さらにこの発明は、神経細胞のＰＣＰ受容
体に対して高い親和性を有する三置換−または四置換グ
アニジンを、そのような神経毒性効果の症状を呈し、も
しくはその疑いのある対象、例えばヒトへ、神経毒性効
果を改善する有効量で投与することを含む神経細胞のＮ
ＭＤＡ受容体と相互作用するグルタミン酸によって誘発
された神経毒性効果を改善する方法を提供する。「高い
親和性」の用語は、ＰＣＰ受容体結合検定で１μＭまた
はそれ以下のＩＣ５０、一層好ましくは以下に説明する
代表的なＰＣＰ受容体検定で最高でも０.５μＭのＩＣ
５０を示す化合物を意味する。
【００４６】またこの発明は、神経細胞のＰＣＰ受容体
に対して高い親和性を有する三置換−または四置換グア
ニジンを、哺乳動物へ神経毒性を抑制する有効量で投与
することを含むＮＭＤＡ受容体・イオンチャンネル関連
の神経毒性の抑制方法を提供する。
【００４７】またこの発明は、神経細胞のＰＣＰ受容体
に対して高い親和性を有する三置換−または四置換グア
ニジンを、哺乳動物へ疾患を処置する有効量で投与する
ことを含む慢性アルコール中毒によって生じる状態、コ
ルサコフ病の処置方法を提供する。コルサコフ病のラッ
トモデルにおいて、動物をＮＭＤＡアンタゴニストＭＫ
−８０１で前処置すると細胞消失、出血、アミノ酸変化
の程度が著しく減少する［Ｐ.Ｊ.ラングレースら、ソサ
エティー・オブ・ニューロサイエンス・アブストラク
ツ、１４巻、７７４頁（１９８８年）参照］。したがっ
てこの発明の三置換−および四置換グアニジン類は、コ
ルサコフ病に合併する細胞消失、出血、アミノ酸変化の
減少に有用性をもつ。
【００４８】そのような三置換−および四置換グアニジ
ン類、およびその他のＮＭＤＡ受容体依存性応答の非競
合的遮断薬は、（ａ）トリチル化したＭＫ−８０１の競
合的置換によるＰＣＰ受容体に対する結合親和性の測
定、（ｂ）グルタミン酸暴露によって起こる神経細胞死
を防止する化合物の活性を測定する試験管内細胞毒性研
究、（ｃ）動物モデルを使用する生体内神経防御能の測
定を含む方法によって決定できる。
【００４９】ＰＣＰ受容体に対する有機化合物の結合活
性の評価は、放射性リガンド結合検定を用いて実施す
る。トリチル化したＭＫ−８０１を使用してＰＣＰ受容
体を標識し、これに置き換わり得る化合物の活性を試験
する。競合的置換結合成績を評価する場合、好ましい化
合物は、ＰＣＰ受容体に対して高い親和性（即ち、低い
ＩＣ５０値）を示す化合物である。
【００５０】ＰＣＰ結合活性研究では、ＩＣ５０値が最
高約１μＭ、好ましくは最高約０.５μＭであれば高い
結合親和性を意味する。
【００５１】シグマ結合研究では、ＩＣ５０値が最低約
１μＭであれば低い結合親和性を意味する。シグマ受容
体結合検定は、参考文献として本明細書に包含させたウ
エーバーらの報告のように、好ましくは３Ｈ−ＤＴＧに
対して実施し得る［ウエーバーら、プロシーディングズ
・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエン
シズ・オブ・ザ・ＵＳＡ、８３巻、８７８４〜８７８８
頁（１９８６年）］。
【００５２】神経毒性研究では、培養した哺乳動物ニュ
ーロンまたはＥＡＡ受容体を発現する細胞系を試験管内
でグルタミン酸および研究中の化合物へ暴露させる。細
胞から培地へ遊離される乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤ
Ｈ）の酵素量を細胞死の尺度とする。この試験管内の細
胞死検定については、後段さらに詳細に説明する。
【００５３】生体内神経毒性研究では、マクドナルドら
の実験モデルを使用できる［Ｊ.Ｗ.マクドナルドら、シ
グマ・アンド・フェンシクリジン・ライク・コンパウン
ズ・アズ・モレキュラー・プローブズ・イン・バイオロ
ジー、Ｅ.Ｆ.ドミノおよびＪ.Ｍ.カメンカ編、６９７〜
７０７頁（１９８８年）、ＮＰＰ・ブックス社、アンア
ーバー、ミシガン］。このモデルでは、ラット仔の大脳
半球の一つへＮＭＤＡを注射すると、低酸素症虚血によ
って生じる病変に似た脳損傷を起こす。ＮＭＤＡによっ
て生じる病変を制限する試験化合物の活性が、化合物の
神経防御作用の尺度である。化合物は腹腔内へ投与する
から、このモデルはまた化合物の血液脳関門通過能に関
する情報をも提供する。
【００５４】上述のようにこの発明の三置換−および四
置換グアニジン類は、ＰＣＰ受容体に対して高親和性を
示し、シグマ受容体に対して低親和性を示す。したがっ
て上記の神経変性疾患および関連疾患状態の処置に追加
して、この発明のグアニジン類は、可能性あるＰＣＰ受
容体リガンドをスクリーニングする動物モデルにおける
薬理学的な手段としても使用し得る。
【００５５】この発明の化合物は、経鼻的、経口的、ま
たは例えば筋肉内、腹腔内、皮下、または静脈内注射の
ような注射により、あるいは経皮的、点眼、または経腸
的手法によって投与できる。最適投与量は通常の手法よ
って決定できる。すべてではないがこの発明で使用する
三置換−および四置換グアニジン類の大部分は、実質上
水に不溶性であるから、通常、これをプロトン化した形
で、例えば製薬上許容し得る有機酸塩または無機酸塩の
形、例えば塩酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、リン酸塩、硝
酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩
等の形で投与する。
【００５６】この発明の化合物は、通常の賦形薬、即ち
有効化合物と有害に反応しない非経口的、経腸的、また
は経鼻的適用に好適な、製薬上許容し得る有機または無
機担体物質と混合して使用できる。好適な製薬上許容し
得る担体としては、水、塩類溶液、アルコール、植物
油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、
アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ
酸、粘性パラフィン、香油、脂肪酸モノグリセリドおよ
びジグリセリド、石油エーテル脂肪酸エステル、ヒドロ
キシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げ
られるが、それだけに限定されるものではない。医薬製
剤は滅菌でき、所望により有効化合物と有害に反応しな
い助剤、例えば潤滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化
剤、浸透圧に影響を与える塩類、緩衝液、着色剤、フレ
ーバーおよび／または芳香性物質等と混合することがで
きる。
【００５７】非経口適用に特に好適な形態は溶液であっ
て、好ましくは油性または水性溶液、および懸濁剤、乳
剤、または坐薬等を含む埋め込み製剤である。アンプル
は便利な単位用量形態である。
【００５８】経腸適用に特に好適な形態は、タルクおよ
び／または炭水化物担体等を結合剤として使用する錠
剤、糖衣錠、またはカプセル剤であって、担体として
は、好ましくはラクトースおよび／またはトウモロコシ
澱粉および／またはバレイショ澱粉である。シロップま
たはエリキシル等も使用でき、この場合、甘味媒質を使
用する。徐放性組成物を製剤することもでき、例えばマ
イクロカプセル化、多層コーティング等により、崩壊度
の異なる皮膜で有効成分を保護する製剤を包含する。
【００５９】静脈内投与、または例えば皮下、腹腔内、
または筋肉内投与のような非経口投与が好ましい。この
発明の化合物は、疾患の病理生理学がＮＭＤＡ受容体の
アゴニストによる神経細胞の過興奮を含む場合、哺乳動
物の対象、例えばヒトの処置に特に有用である。そのよ
うな対象は、代表的にパーキンソン病、ハンチントン
病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ダウン症
候群、およびコルサコフ病のような神経変性疾患を患っ
ている対象である。また例えばてんかん、または低酸素
症、低血糖、脳または脊髄の虚血、または脳または脊髄
外傷に起因する神経細胞の変性による神経系の機能障害
を患い、または患っていると思われる対象もこの処置に
好適な対象である。この処置に対する代表的な候補対象
は、心臓発作、脳卒中発作、脳または脊髄損傷患者、合
併症として脳虚血の可能性のある大手術を受けようとす
る患者、および血流中のガス塞栓に起因する減圧病を患
う患者（ダイバー）等である。
【００６０】使用する有効化合物の実際に好ましい量
は、使用する具体的な化合物、製剤化した個々の組成
物、適用方式、および投与する特定の部位によって変わ
り得ることは理解し得よう。当業者であれば、所定の投
与計画のための最適な投与割合は、通常の用量決定試験
を用い、前述の指針を勘案して容易に確定することがで
きる。
【００６１】米国特許第１４１１７１３号のグアニジン
類と同様に、この発明のグアニジン類もゴム加硫促進剤
として使用し得る。
【００６２】さらに詳細な説明がなくても、当業者であ
れば、以上の説明を用いてこの発明を完全に利用できる
と信じる。したがって下記の好ましい態様は、単に説明
のために示したものであって、これによって発明の範囲
を限定するものではない。引用したすべての特許出願、
特許、および出版物の完全な資料を参考のために包含す
る。
【００６３】
【発明の実施の形態】実施例 以下の実施例では、融点はトマス・フーバー装置（融点
２３０℃以下の化合物）または「メルト・テンプ」（融
点２３０℃以上の化合物）で開管毛細管中で測定し、未
補正のままで示した。すべての化合物のＮＭＲスペクト
ルは、ジェネラル・エレクトリックＱＥ−３００で記録
し、化学シフトは重水素化した溶媒残基のシグナルに対
するppm（ＣＨＣｌ３、７.２６ppm、ＨＣＤ２ＯＤ、３.
３０ppm、ＴＭＳ、０.００ppm）で報告した。ＩＲスペ
クトルはニコレット５ＤＸＢ ＦＴ−ＩＲまたはパーキ
ン・エルマー１４２０型で、ＣＨＣｌ３法または液膜法
で記録した。すべての化合物のＩＲおよびＮＭＲスペク
トルは、それらの構造の帰属と一致した。元素分析はデ
ザート・アナリティックス（トゥーソン、ＡＺ）または
ガルブレイス・ラボラトリーズ（ノックスビル、ＴＮ）
で実施した。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−ナフチルアミン、
臭化エチル、Ｎ−フェニル−１−ナフチルアミン、３−
エチルアニリン、Ｎ−エチル−Ｎ−１−ナフチルアミ
ン、ＢｒＣＮ、ＣＨ３Ｉ、６−ブロモヘキサノイルクロ
リド、ブチルリチウム（２.５Ｍ）はアルドリッヒ・ケ
ミカル社から入手し、そのまま使用した。ｏ−トルイジ
ンはアルドリッヒ社から入手し、気密性バルブでつない
だ蒸留装置で新たに減圧蒸溜した。ブロムクレゾールグ
リーンスプレー試薬はシグマ社から購入した。ジメチル
ホルムアミドおよびトリエチルアミンはＣａＳＯ４中で
撹拌し、減圧下で蒸溜し、モレキュラーシーブ上で貯蔵
した。クロロベンゼンはＣａＨ２から新たに蒸留した。
エーテルおよびテトラヒドロフランはナトリウムおよび
ベンゾフェノン上で還流し、Ｎ２大気中で新たに蒸留し
た。その他の溶媒はすべて試薬級を使用した。
【００６４】
【実施例】実施例１ Ｎ−メチル−Ｎ，Ｎ'−ジ−（１−ナフチル）グアニジ
ン塩酸塩（化合物IV）の製造 （ａ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミド 磁気撹拌子および還流冷却器を備えた二頚丸底フラスコ
にＮ，Ｎ−ジメチル−１−ナフチルアミン（４.３５
ｇ、２５.４ミリモル）およびＢｒＣＮ（２.９９ｇ、２
８.２ミリモル）を一度に加えた。懸濁液を油浴（９０
℃に予熱）に加え、Ｎ２大気下で２１時間撹拌還流し
た。この間、ガスが放出され、還流冷却器を通して発泡
装置により検出された。溶媒として塩化メチレンを使用
し、ＵＶにより可視化するＴＬＣによって反応を追跡し
た。２１時間後、混合物を冷却し、エーテル１００mlを
追加して不溶性の第３級アミン塩（６６９mg）を濾去し
た。エーテル濾液を５Ｍ ＨＣｌ水溶液で抽出し（４×
３０ml）、ついで水で洗浄した（５×２０ml）。エーテ
ル層をＫ２ＣＯ３無水顆粒上で乾燥し、濾過し、濃縮乾
固し、気密性バルブでつないだ蒸留装置で減圧蒸留して
Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミドを黄色
の油状物質として得た。２.２２ｇ（４８％）（ｂ.ｐ.
１８０℃／１.５mm Hg）［ホーマー・Ｗ.Ｊ.クレスマ
ン、オーガニック・シンセシス、コレクティブ・ボリュ
ーム ３、６０８頁、１７０〜１７１℃／１mm Hg]。 ＩＲ(ＣＤＣl３)：3065、2943、2256、2218、1394 cm
−１。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３)：δ 7.92（ｄ,１Ｈ）、7.69
（ｄ,１Ｈ）、7.56（ｄ,１Ｈ）、 7.33（ｍ,４Ｈ）、3.2
1（ｓ,３Ｈ）。
【００６５】（ｂ）磁気撹拌子および還流冷却器を備え
た三頚丸底フラスコに１−ナフチルアミン臭化水素酸塩
（１８１mg、０.８３４ミリモル）の乾燥クロロベンゼ
ン懸濁液（５ml）を加え、Ｎ２大気下で１５分間撹拌し
た。Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミド
（１４１mg、０.７７４ミリモル）の乾燥クロロベンゼ
ン溶液をナフチルアミン臭化水素酸塩懸濁液に２.５分
間で滴下した。ついで反応を予熱した油浴（１５０℃）
へ加え、５日間還流した。反応をＴＬＣ（ＥｔＯＨ−Ｃ
ＨＣｌ３ ２：１）で追跡した。ついでクロロベンゼン
を減圧加熱によって蒸発留去した。得られた油状物質を
ＥｔＯＨ（５ml）に溶解し、水４０mlを加え、０.１Ｎ
ＮａＯＨ（１２ml）を添加することにより混合物を塩基
性にした。ついでＣＨＣｌ３（４×８ml）で溶液を抽出
し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過した。溶媒を留去して茶
色の油状物質を得た（３２２mg）。この油状物質をＣＨ
Ｃｌ３１mlに溶解して、調製用ＴＬＣプレートへ加え、
ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３（１：１）で１回溶出した。Ｒｆ
０.２のバンドをＥｔＯＨでシリカゲルから溶離し、濃
縮乾固した（８７.２mg）。ついでこれをＥｔＯＨ（２m
l）に溶解して、氷浴に加え、これへ５ＮＨＣｌ（１m
l）を加えた。生じた可溶性の塩を濃縮乾固して紫色の
油状物質を得た。この紫色の油状物質をＥｔＯＨ（１m
l）に溶解し、エーテル蒸気を拡散した室に５日間放置
し、濃厚な黄かっ色の結晶を得た。この結晶を採取し、
ＥｔＯＨ（１ml）に再溶解し、活性炭（２０mg）で脱色
し、セライト濾過助剤ベッド（０.５cm）を通して濾去
し、透明な濾液を得、これを直ちにエーテル蒸気を拡散
した室へ放置した。１日後、生じた白色結晶の堆積を採
取し、完全に乾燥してＮ−メチル−Ｎ，Ｎ'−ジ−（１
−ナフチル）グアニジンＨＣｌ（２６.８mg、０.０７４
ミリモル、１０％）を得た。 ｍｐ２４９〜２５０℃。 ＩＲ(ＫＢｒ)：3075、2925、1656、1619、1594、1306、
1394 cm−１。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)：8.1〜7.5（ｍ,１４）、3.6
9（ｓ,３）。１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)：ＣＮ３ 158.
6；Ａｒ 138.1、136.8、 136.2、132.0、131.5、130.7、130.3、129.7、129.3、1
28.4、128.3、128.0、127.5、127.5、127.6、126.8、12
2.9、122.4；ＣＨ３ 40.81。 元素分析（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３ＨＣｌとして）： 計算分析値：Ｃ 73.02； Ｈ 5.57； Ｎ 11.61； 実測値：Ｃ 73.15； Ｈ 5.49； Ｎ 11.74。
【００６６】実施例２ Ｎ，Ｎ'−ジ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−
グアニジン（化合物Ｖ）の製造 （ａ）Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチルシアン
アミド ｍ−エチルフェニルシアンアミド（１.４６ｇ、１０ミ
リモル）および水素化ナトリウム（４８０mg、２０ミリ
モル、ヘキサンであらかじめ３回洗浄）の無水ＴＨＦ
（１０ml）溶液を８０〜８５℃で２.５時間加熱した。
室温に冷却したのち、ヨウ化メチル（３.５ｇ、２５ミ
リモル）を添加し、室温で２時間撹拌を続けた。メタノ
ール（１０ml）、ついで水（２０ml）を加え、反応混合
物をジクロロメタンで抽出した（３×２５ml）。有機層
を濃縮したのち、ＳｉＯ２によるフラッシュクロマトグ
ラフィーに掛け、Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メ
チルシアンアミドを無色の液体として得た（９６０mg、
６０％）。ＩＲ(フィルム法)：2220、3400 cm−１。
【００６７】（ｂ）Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−
メチルシアンアミド（６４０mg、４ミリモル）およびｍ
−エチルアニリン塩酸塩（６３０mg、４ミリモル）の混
合物を１６０℃に予熱した油浴で２.５時間加熱し、つ
いで室温に放冷した。生じた固体をジクロロメタンで取
り出し、１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を濃縮
し、残留物をＳｉＯ２によるフラッシュクロマトグラフ
ィーに掛け、Ｎ，Ｎ'−ジ−（ｍ−エチルフェニル）−
Ｎ−メチル−グアニジンを無色の液体として得た（６３
０mg、５６％）。 ＩＲ(ＣＨＣl３)：1630、3400、3500 cm−１。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl３)：δ 1.21〜1.29（ｍ,６
Ｈ）、2.58〜2.72 （ｍ,４Ｈ）、3.40（ｓ,３Ｈ）、 6.7
9〜7.33（ｍ,８Ｈ）。 元素分析（Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３として）： 計算分析値：Ｃ 76.83； Ｈ 8.24； Ｎ 14.93； 実測値：Ｃ 76.50； Ｈ 8.06； Ｎ 14.97。
【００６８】実施例３ Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｏ−イソ
プロピルフェニル）グアニジン塩酸塩（化合物VI）の製
造 （ａ）イソプロピルアニリン塩酸塩 ｏ−イソプロピルアニリン（１１.２ｇ、７９.１ミリモ
ル）をエーテル（６０ml）に溶解し、ＨＣｌガスを飽和
したエーテルをこれに滴下して白色の沈殿を得た。沈殿
を採取し、乾燥した（１３.０ｇ）。沈殿（２.２３ｇ、
１３.６ミリモル）をエタノール（６ml）に溶解し、活
性炭（５００mg）を加え、混合物をセライト濾過助剤を
通して濾過した。得られた透明な濾液を遠心用試験管に
入れ、エーテル（２８ml）を徐々に加えると、白色の針
状結晶を得た（１.０６ｇ、６.１６ミリモル）。ｍｐ１
８３〜１８４℃。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)：1.30（ｄ,６）、3.12（ｓ
ｅｐｔ,１）、7.32（ｍ,２)、7.43〜7.54（ｍ,２）。
【００６９】（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ−（１−ナフチル）
−Ｎ'−（ｏ−イソプロピルフェニル）グアニジン ５mlの丸底フラスコにＮ−メチル−Ｎ−ナフチルアミン
（２２７mg、１.２５ミリモル）およびｏ−イソプロピ
ルアニリン塩酸塩（２３６mg、１.３７ミリモル）を加
え、撹拌子を加えた。この黄色の混合物をＮ２気流中で
２.５時間加熱した。生じた黄かっ色ガラス状の油状物
質を冷却し、メタノール（２ml）に溶解し、少量を取っ
てＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ（２：１）で溶出するＴＬＣプ
レートの先端へ付着させた。ＴＬＣはＲｆ０.０〜０.１
のスポットを示し、ブロモクレゾールグリーンスプレー
試薬（アルドリッヒ・ケミカル社から入手し、そのまま
使用）を噴霧すると、青色のスポットおよびＲｆ０.６
〜０.７を示す出発物質のかすかなスポットを得た。残
りの黄かっ色の溶液を水（２０ml）へ加え、ついで０.
１Ｎ ＮａＯＨ（１０ml）をこの溶液に一度に加えて、
遊離塩基を生成した。乳状の溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出
し（４×１０ml）、Ｋ２ＣＯ３で乾燥し、濾過し、濃縮
乾固して茶色の油状物質を得た（３７５mg）。この茶色
の油状物質をシリカゲル（１００mg）上へ吸着させ、あ
らかじめＣＨ２Ｃｌ２で溶出したシリカゲルカラム（１
８ｇ）の先端へ配置した。カラムをＣＨ２Ｃｌ２（５０
ml）、ＣＨ ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（２５：１、５０ml）、
ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（１０：１、５０ml）、ついで
ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ(１：１、５０ml）で順次溶出
した。ＴＬＣからＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＨ（１：１）で
各画分を溶出して取り、類似のＲｆ０.１を示す画分を
合わせて、これを濃縮乾固し、紫色の油状物質を得た
（３３８mg）。これをエーテル（１０m）に溶解し、不
溶性の紫色の沈殿を棄てた。可溶性の溶液を遠心用試験
管へ加え、ＨＣｌガスを飽和したエーテルを滴下して、
粘性の紫色の固体を塩酸塩として得た（３０６mg）。粘
性の固体を濃縮乾固し、ついでＥｔＯＨ（１ml）に溶解
し、エーテル蒸気を拡散した室で２日間放置し、うすい
ピンク色の柱状結晶を得た。柱状結晶を採取し、乾燥
し、もう一度ＥｔＯＨ（１ml）に溶解し、活性炭（４０
mg）を加えてセライト濾過助剤を通して濾過した。濾液
をエーレンマイヤーフラスコへ加え、エーテル蒸気を拡
散した室で放置し、１日後、うすいピンク色の柱状結晶
を得た（２０５mg、４６％）。ｍｐ２３１〜２３２℃。１ Ｈ−ＮＭＲ(環境温度、ＣＤ３ＯＤ)：1.03〜1.24（幅
広いｄ,６）、3.61（ｓ,３）、7.21〜7.47（幅広いｍ,
４）、7.65〜8.08(ｍ,７)。１３Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤ３Ｏ
Ｄ)：ＣＮ３ 157.8；Ａｒ 146.7、138.2、130.1、129.
5、128.8、128.6、127.7、127.0、126.9、126.3、126.
0、124.9、120.9；ＣＨ３ 39.1；(ＣＨ３)２ＣＨ 62.
7、27.9、22.3。ＩＲ(ＫＢｒ)：3062、2969、2869、275
0、2363、1975、1662、1619、1550、1444、1406、120
6、1088 cm−１。 質量分析：ｍ／ｅ（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３として）： 計算値：317.1892；実測値：317.1890。
【００７０】実施例４ Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）
−Ｎ'−メチルグアニジン塩酸塩（化合物VII）の製造 ｍ−エチルフェニル−Ｎ−メチルシアンアミド（５２０
mg、３.２５ミリモル）および１−アミノナフタレン塩
酸塩（５０８mg、３.２５ミリモル）の混合物を１６０
℃に予熱した油浴に３時間加へ、ついで室温へ放冷し
た。生じた固体をジクロロメタンに取り、１０％ＮａＯ
Ｈ溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、得られた残留物を
無水ＥｔＯＨ（２ml）に溶解し、希ＨＣｌで処理した。
これを濃縮し、固体を無水ＥｔＯＨ−Ｅｔ２Ｏで２回再
結晶してＮ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフ
ェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン塩酸塩を帯黄白色の
針状結晶として得た（４０３mg、３７％）。ｍｐ２２３
〜２２５℃。 ＩＲ(ＣＨＣl３)：1630、 3400 cm−１。１ Ｈ ＮＭＲ:（ＣＤ３ＯＤ）：δ1.275（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝
7.9 Hz）、2.742（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝7.9 Hz）、3.555（ｓ,
３Ｈ）、7.30〜8.01（ｍ,１１Ｈ）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｃｌとして）： 計算分析値：Ｃ 70.67； Ｈ 5.93； Ｎ 12.36； 実測値：Ｃ 71.00； Ｈ 6.55； Ｎ 12.10。
【００７１】実施例５ Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）
−Ｎ'−エチルグアニジン（化合物VIII）の製造 （ａ）ｍ−エチルフェニルシアンアミド ｍ−エチルアニリン（６.０６ｇ、５０ミリモル）のＥ
ｔ２Ｏ（５０ml）溶液を撹拌しながら、これへブロモシ
アン（３.３１ｇ、３１.２６ミリモル）のＥｔ ２Ｏ（２
５ml）溶液を徐々に添加し、さらに室温で６時間撹拌を
続けた。ｍ−エチルアニリン臭化水素酸塩の白色沈殿
（４.４６ｇ）を濾去し、濾液をＨ２Ｏ（２×２０ml）
で洗浄した。エーテル層を蒸発して表題の化合物を稠密
な液体として得た（３.８５ｇ、９６.５％）。 ＩＲ(フィルム法)：2225 cm−１。
【００７２】（ｂ）Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−
エチルシアンアミド ｍ−エチルフェニルシアンアミド（２.２６ｇ、１５.４
５ミリモル）および水素化ナトリウム（８２０mg、３
４.２ミリモル、ヘキサンであらかじめ３回洗浄）の無
水ＴＨＦ（２０ml）懸濁液を８０〜８５℃で２.５時間
加熱した。反応を室温へ放冷したのち、臭化エチル
（４.６６ｇ、４２.７６ミリモル）を加え、さらに室温
で６時間撹拌を続けた。メタノール（２０ml）、ついで
水（４０ml）を加え、ジクロロメタンで抽出した（３×
２５ml）。有機層を濃縮し、これを高速フラッシュクロ
マトグラフィーに掛けて表題の化合物を淡黄色の液体と
して得た（２.３６mg、８８％）。 ＩＲ(フィルム法)：2220 cm−１。
【００７３】（ｃ）Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ
−エチルフェニル）−Ｎ'−エチルグアニジン Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−エチルシアンアミド
（５００mg、２.８６ミリモル）および１−アミノナフ
タレン塩酸塩（５２０mg、２.８６ミリモル）の混合物
を１６０℃に予熱した油浴で２時間加熱し、ついで室温
へ放冷した。生じた固体をジクロロメタンで取り出し、
１０％ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、生じ
た残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフ
ィーに掛けてＮ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ−エチ
ルフェニル）−Ｎ'−エチルグアニジンをうす茶色の液
体として得た（６１０mg、６７％）。ＩＲ(ＣＨＣ
l３)：1625、3400、3500 cm−１。１ Ｈ ＮＭＲ:（ＣＤＣｌ３）：δ1.28（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝7.
6 Hz）、1.36（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝7.0 Hz）、2.70（ｑ,２Ｈ,
Ｊ＝7.6 Hz）、4.08（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝7.0 Hz）、7.52〜7.
05（ｍ,９Ｈ）、7.82（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝6.66 および3.21
Hz）、8.2（ｔ,１Ｈ,Ｊ＝5.96 Hz）。
【００７４】実施例６ Ｎ，Ｎ'−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−エチルグアニジ
ン塩酸塩（化合物IX）の製造 （ａ）Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミド
の製造 ブロモシアン（３.３２ｇ、３１.３ミリモル）および
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−ナフチルアミン（５ｇ、２５ミ
リモル）の混合物を窒素大気下に１００℃で４時間加熱
した。これを室温へ放冷し、エーテルを加えて不溶性の
Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−ナフチルアミン臭化水素酸塩を
濾去した。エーテル層を１５％ＨＣｌ水溶液（２×５０
ml）、ついで水（２×５０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上
で乾燥した。これを濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲ
ルによるフラッシュクロマトグラフィーに掛けてＮ−エ
チル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンアミドを黄色稠密な
液体として得た（２.３４ｇ、４８％）。
【００７５】（ｂ）Ｎ，Ｎ'−ジ−（１−ナフチル）−
Ｎ−エチルグアニジン塩酸塩の製造 １−ナフチルアミン塩酸塩（５２０mg、２.９ミリモ
ル）およびＮ−エチル−Ｎ−（１−ナフチル）シアンア
ミド（５７０mg、２.９ミリモル）の混合物を窒素大気
下に１８０℃で３時間加熱した。これを室温へ放冷し、
透明なうす茶色の固体を得た。これをジクロロメタン
（３５ml）に溶解し、１０％ＮａＯＨ水溶液（１０ml）
で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。これを濾過し、
濃縮し、残留物をシリカゲルによるフラッシュクロマト
グラフィーに掛けて無色稠密な液体を得た。これを０.
５Ｍメタノール−ＨＣｌ溶液で室温で４時間処理し、濃
縮して明るい白色の固体を得た（２３０mg、２２.５
％）。 ＩＲ(ＣＨＣl３)：1650、3400 cm−１。１ Ｈ ＮＭＲ:（ＣＤＣｌ３）：δ1.21（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝7.
5 Hz）、3.68（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝7.5 Hz）、7.32〜7.87
（ｍ,１４Ｈ）。
【００７６】実施例７ Ｎ−メチル−Ｎ'−フェニル−Ｎ，Ｎ'−ジ−（１−ナフ
チル）グアニジン塩酸塩（化合物Ｘ）の製造 （ａ）Ｎ−フェニルナフチルアミン塩酸塩 減圧蒸留し、白色の結晶堆積物の突出が生成しているう
す紫色の油状物質Ｎ−フェニル−１−ナフチルアミン
（１.４１ｇ、６.４４ミリモル）を１５mlの丸底フラス
コへ加えた。この懸濁液をエーテル（５０ml）に溶解
し、氷浴で冷却した。***液へＨＣｌガスを飽和したエ
ーテル（２５ml）を加えて、うす紫色の固体を得、これ
を採取して乾燥した。ついで紫色の固体をＭｅＯＨ（２
０ml）に加熱溶解し、これを静置すると、ＨＣｌ塩のう
すいピンク色の小葉状の結晶が生成した（９６３mg、
３.７７ミリモル、６０％）。 ｍｐ１６４〜１６７℃。
【００７７】（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ'−フェニル−Ｎ，
Ｎ'−ジ−（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩 ５mlの丸底フラスコへＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチ
ル）シアンアミド（４４７mg、２.４５ミリモル）［Ｈ.
Ｗ.Ｊ.クレスマン、オーガニック・シンセシス、コレク
ティブ・ボリューム ３、６０８頁（１９５５年）］、
Ｎ−フェニルナフチルアミン塩酸塩（６６８mg、２.６
１ミリモル）を加え、撹拌子を加えた。フラスコを吸引
によって排気し、Ｎ２を吹き込んだ。反応容器を１５０
℃に予熱した油浴へ加え、Ｎ２大気下で３時間撹拌し
た。５分後、黄かっ色の 熔融物を生じ、１５分後には
茶色に変化した。茶色の熔融物を室温へ冷却し、ＭｅＯ
Ｈ（５ml）に溶解した。ついで茶色の溶液を、０.１Ｎ
ＮａＯＨ（３０ml）を含有する分液ロートへ注入する
と、乳濁した黄かっ色の油状物質を生じ、これをＣＨ２
Ｃl２で抽出した。画分を合わせ、濃縮乾固し、茶色の
油状物質を得た（９９０mg）。茶色の油状物質をエーテ
ル（２０ml）に溶解し、生じた沈殿を濾去して棄てた。
茶色のエーテル溶液を１Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出し（５×
１０ml）、すべての抽出物を合わせた。ついで黄かっ色
の溶液へＮａＯＨ粒を加えることによって、ｐＨ１２の
塩基性とし、ＣＨ２Ｃl２で抽出し（４×１０ml）、濃
縮乾固することによって紫色の油状物質を得た（４３９
mg）。紫色の油状物質をシリカゲル（５００mg）上に載
せ、これをシリカゲルカラム（２０ｇ、直径３cm）の先
端に配置した。ＣＨ２Ｃl２のヘキサン溶液中（５０m
l）でＣＨ２Ｃl２量を増加し、ついでＣＨ２Ｃl２中で
ＥｔＯＨの量を増加する溶出液でカラムを溶出した。つ
いで画分毎にＴＬＣを取り、ＣＨ２Ｃl２：ＥｔＯＨ
（８：１）で溶出すると、Ｒｆ０.０〜０.１にＵＶの吸
収スポットを生じ、ブロムクレゾールグリーンスプレー
試薬を噴霧することによって青色を呈する画分を合わ
せ、濃縮乾固して、灰色がかった油状物質を得た（１５
０mg）。この油状物質をエーテル（１５ml）に溶解し、
濾過した。エーテル濾液を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスで
飽和したエーテルを滴下して、乾燥することにより、う
す緑色の油状物質を得た（４９.５mg）。油状物質をＥ
ｔＯＨ（０.５ml）に溶解し、エーテル蒸気を拡散した
室に２日間放置してＮ−メチル−Ｎ'−フェニル−Ｎ，
Ｎ'−ジ−（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩を小さい
星形の結晶として得た（３０.３mg、０.０７０ミリモ
ル、３％）。ｍｐ２７０〜２７２℃。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)：3.60（ｓ,３）、6.80〜7.6
4（幅広いｍ、１９）。ＩＲ(ＫＢｒ)：3520、3438、304
5、2934、1674、1598、1568、1486、1416、1393、127
5、1117、1076、1018 cm−１。 質量分析：ｍ／ｅ（Ｃ２８Ｈ２３Ｎ３として）： 計算値：401.1892；実測値：401.1880。
【００７８】実施例８ Ｎ−メチル−Ｎ'−エチル−Ｎ，Ｎ'−ジ−（１−ナフチ
ル）グアニジン塩酸塩（化合物XI）の製造 （ａ）Ｎ−エチル−１−ナフチルアミン塩酸塩 ５０mlの遠心用試験管に、エーテル（２０ml）に溶解し
たＮ−エチル−１−ナフチルアミン（１.５７ｇ、９.１
６ミリモル）を加えた。この溶液へＨＣｌガスを飽和し
たエーテルを加え、うすいピンク色の沈殿を得た。沈殿
を採取し、乾燥した。ついで沈殿をＭｅＯＨ（５０ml）
に溶解し、活性炭（１５０mg）で脱色し、セライト濾過
助剤ベッドを通して濾過し、淡黄かっ色の溶液を得た。
過剰のＭｅＯＨを蒸発すると油状物質が得られ、これを
静置すると白色の針状結晶を生じた。混合物へエーテル
（１２ml）を加え、懸濁液を２０時間静置した。生じた
うすいいピンク色の針状結晶を採取して、乾燥した
（１.４８ｇ、７.１２ミリモル、７８％）。ｍｐ２１８
〜２２０℃。１ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)：1.44（ｔ,３）、3.36（ｑ,
２）、7.59〜8.08（ｍ,７)。
【００７９】（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ'−エチル−Ｎ，Ｎ'
−ジ−（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩 ５mlの丸底フラスコへＮ−メチル−Ｎ−（１−ナフチ
ル）シアンアミド（５９４mg、３.２５ミリモル）、Ｎ
−エチル−１−ナフチルアミン塩酸塩（６７８mg、３.
２５ミリモル、１.０１当量）を加え、撹拌子を加え
た。フラスコを吸引によって排気して、Ｎ２を吹き込ん
だ。反応容器を１５０℃に予熱した油浴へ１０分間加
え、ついで温度を徐々に１７５℃に上昇すると、黄色の
熔融物を生じた。これをＮ２大気下で３.５時間撹拌し
た。この時間が経過すると、反応混合物は茶色に変化し
た。茶色の熔融物を室温へ戻し、これをＭｅＯＨ（４m
l）に溶解した。この茶色の溶液を０.１Ｎ ＮａＯＨ
（３０ml）とともに分液ロートへ加え、ＣＨ２Ｃl
２（４×１０ml）で抽出した。画分を合わせ、濃縮乾固
して黄かっ色の油状物質を得た（１.１９ｇ）。黄かっ
色の油状物質をシリカゲル上へ載せて、これをシリカゲ
ルカラム（２０ｇ、直径３cm）の先端へ配置し、ＣＨ２
Ｃl２のヘキサン溶液中で、ＣＨ２Ｃl２量を増加しなが
ら溶出し、ついでＣＨ２Ｃl２、ＣＨ２Ｃl２：ＥｔＯＨ
（５０：１）、ＣＨ２Ｃl２：ＥｔＯＨ（４：１）、お
よびＥｔＯＨで順次溶出した。ＴＬＣを取り、ＣＨ２Ｃ
l２：ＥｔＯＨ（８：１）で溶出するとＲｆ０.０〜０.
１５でＵＶの吸収スポットを示し、ブロムクレゾールグ
リーンスプレー試薬を噴霧することにより青色を呈する
画分をとり、これを合わせて濃縮乾固し、黄かっ色の油
状物質を得た（４９９mg）。黄かっ色の油状物質をエー
テル（１０ml）に溶解し、濾過した。濾液へＨＣｌガス
を飽和したエーテルを加えると、黄かっ色の油状物質を
得た。この油状物質をＥｔＯＨ（１ml）に溶解し、エー
テル蒸気を拡散した室で２日間放置し、乾燥すると、黄
かっ色の泡状物質を得た（４３９mg）。黄かっ色の泡状
物質（１２１mg）の一部に０.１Ｎ ＮａＯＨを加えて遊
離塩基に戻し、ＣＨ２Ｃl２で抽出した（４×８ml）。
遊離塩基（黄かっ色の油状物質）をエーテル（２０ml）
に溶解し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出した（４×８ml）。
合わせた黄色の水性抽出物にＮａＯＨ粒を加えることに
より、ｐＨ１２の塩基性とし、ＣＨ２Ｃl２で抽出して
（４×８ml）黄かっ色ガラス状の油状物質を得た（１０
８mg）。黄かっ色の油状物質をエーテル（４ml）に溶解
し、氷浴で冷却した。ＨＣｌガスを飽和したエーテル
（２５ml）を滴下し、溶媒を蒸発して黄かっ色の泡状物
質を得た（９５.２mg）。黄かっ色の泡状物質をＥｔＯ
Ｈ（２ml）に溶解し、エーテル蒸気を拡散した室で４日
間放置すると黄かっ色の油状物質が得られ、乾燥するこ
とにより黄かっ色の泡状物質を得た（６８.０mg）。Ｃ
Ｈ２Ｃl２：ＥｔＯＨ（８：１）で溶出するＴＬＣによ
りＲｆ０.０２〜０.１０の単一のスポットが認められ
た。ついで黄かっ色の泡状物質をＣＨＣl３（０.５ml）
に溶解し、ヘキサン（２ml）を加えた。−２０℃で１日
後、黄かっ色の油状物質が生成した。これにヘキサン
（１５ml）を加えると白濁した混合物を生じ、−２０℃
で３日間静置することにより、小さい星形の少量の白色
結晶の堆積が生成した。この結晶を採取し、乾燥した
（８.１０mg、０.０２１ミリモル）。ｍｐ１３５〜１３
７℃。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)：1.18（幅広いｔ,
３）、3.45（ｓ,３）、3.89（幅広いｑ,２）、6.67〜 7.67（幅広いｍ、１４）。１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３；
遊離塩基)： ＣＮ３ 163.7；Ａｒ 143.0、141.0、134.4、131.0、 13
0.0、127.8、127.7、125.9、125.8、125.6、125.5、12
5.4、125.3、125.1、124.89、124.8、123.7、122.6、12
2.4、86.6；ＣＨ３ 40.4； ＣＨ２ＣＨ３47.3、13.3。ＩＲ(ＫＢｒ；ＨＣｌ塩)：30
37、2913、2463、2363、2338、1656、1556、1525、150
6、1394、1263、1100、1075、1050、1019 cm−１。 質量分析（ＨＣｌ塩）：ｍ／ｅ（Ｃ２４Ｈ２３Ｎ３とし
て） 計算値：353.1892；実測値：353.1889。
【００８０】実施例９ Ｎ−メチル−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−（１
−ナフチル）グアニジン塩酸塩（化合物XII）の製造 （ａ）３−エチルアニリン塩酸塩 ５０mlの遠心用試験管に３−エチルアニリン（１.３４
ｇ、１１.１ミリモル）のエーテル（２０ml）溶液を加
えた。この溶液へ、ＨＣｌを飽和したエーテル（２５m
l）を加えると、白色の沈殿を生じ、これを採取して乾
燥した。白色の粉末をＥｔＯＨ（２ml）に溶解し、エー
テル（１５ml）を滴下することにより白色葉状の結晶を
得た（１.２１ｇ、７.６４ミリモル、６９％）。ｍｐ１
５９〜１６０℃。
【００８１】（ｂ）Ｎ−メチル−Ｎ'−（ｍ−エチルフ
ェニル）−Ｎ−（１−ナフチル）グアニジン塩酸塩 ５mlの丸底フラスコにＮ−（１−ナフチル）−Ｎ−メチ
ルシアンアミド（４９１ｍｇ、２.７０ミリモル）［Ｈ.
Ｗ.Ｊ.クレスマン、オーガニック・シンセシス、コレク
ティブ・ボリューム ３、６０８頁（１９５５年）］、
３−エチルアニリン塩酸塩（３８３mg、２.４３ミリモ
ル、０.９当量、ｍｐ１５９〜１６０℃）および撹拌子
を加えた。フラスコを吸引によって排気し、Ｎ２を吹き
込んだ。反応容器を直ちに１５０℃に予熱した油浴へ加
え、Ｎ２大気下で４時間撹拌した。２分後、反応は淡黄
色の熔融物となった。４時間後、黄色の熔融物を室温に
放冷し、これをＭｅＯＨ（２ml）に溶解した。この黄色
の溶液を０.１Ｎ ＮａＯＨ（４０ml）とともに分液ロー
トへ加え、ＣＨ２Ｃl２で抽出（４×８ml）した。抽出
画分を合わせて濃縮乾固し、暗黄かっ色の油状物質を得
た（８２４mg）。暗黄かっ色の油状物質をエーテルに溶
解し、濾過した。濾液を分液ロートへ移し、１Ｎ ＨＣ
ｌ溶液で抽出した（４×８ml）。ついで水層へＮａＯＨ
粒を加えることによりｐＨ１２の塩基性とし、ＣＨ２Ｃ
l２で抽出した。抽出液を濃縮乾固して黄かっ色の油状
物質を得た（７２５mg）。黄かっ色の油状物質をシリカ
ゲル上（６００mg）へ載せ、これをシリカゲルカラム
（３２ｇ、直径３cm）の先端へ配置した。ＣＨ２Ｃl２
のヘキサン溶液中でＣＨ２Ｃl２量を増加しながらカラ
ムを溶出し、ついでＣＨ２Ｃl２、ＣＨ２Ｃl２：ＥｔＯ
Ｈ（５０：１）、およびＥｔＯＨで溶出した。各画分か
らＴＬＣを取り、ＣＨ２Ｃl２：ＥｔＯＨ（８：１）で
溶出するとＲｆ０〜０.１５でＵＶの吸収バンドを示
し、ブロムクレゾールグリーンスプレー試薬を噴霧する
と青色のスポットを示す画分を合わせて、濃縮乾固し、
黄かっ色の油状物質を得た（５４３mg）。この黄かっ色
の油状物質をエーテルに溶解し、濾過した。濾液を氷浴
で冷却し、ＨＣｌガスを飽和したエーテルを加えて、乾
燥し、淡黄かっ色のＨＣｌ塩の泡状物質を得た（４７０
mg）。この黄かっ色の泡状物質をＥｔＯＨ（１ml）に溶
解し、エーテル蒸気を拡散した室で２日間放置すること
により、黄かっ色の油状物質を得た。乾燥することによ
り、黄かっ色の油状物質は淡黄かっ色の泡状物質とな
り、放置すると淡黄かっ色の粉末となった（３３７mg、
１.１１ミリモル、４１％）。ｍｐ５６〜６６℃。１Ｈ
−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)：1.23（幅広いｔ,３）、2.65
（幅広いｑ,２）、3.61（ｓ,３）、7.05〜7.35（幅広い
ｍ,４）、7.61〜 7.75（ｍ,４）、7.93（ｄ,１）、8.03
（ｄ,２）。１３ Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３：遊離塩基)：ＣＮ３ 152.
2；Ａｒ 145.3、139.8、134.6、130.5、129.8、128.9、
128.4、128.3、127.１、126.5、126.0、125.8、123.2、
122.5、122.2、120.8； ＣＨ３ 38.8；ＣＨ２ＣＨ３ 26.8、15.3。ＩＲ(ＫＢ
ｒ)：3056、2969、2931、2875、2363、2338、1644、159
4、1550、1506、1456、1406、1263、1169、1044 c
m−１。
【００８２】実施例10 Ｎ，Ｎ'−ジ−（１−ナフチル）−Ｎ−フェニルグアニ
ジン塩酸 塩（化合物XIII）の製造 Ｎ−フェニル−１−ナフチルアミン塩酸塩（８２０mg、
３.２ミ リモル）を１−ナフチルシアンアミド（５４０
mg、３.２ミリモル）と一緒に微粉化し、得られた紫色
の粉末をＮ２大気下で１７５℃で２時間加熱した。得ら
れた粘性の茶色の油状物質（９１１mg、６７％）をＣＨ
２Ｃl２（２５ml）および１Ｎ ＮａＯＨ（２５ml）の混
合物で処理し、分液ロートで振とうした。水層をＣＨ２
Ｃl２で抽出し、合わせた有機画分を１Ｎ ＨＣｌで抽出
した。水性抽出物をＮａＯＨで塩基性とし、生じた白濁
した混合物をＣＨ２Ｃl２で抽出した。抽出物をＫ２Ｃ
Ｏ３上で乾燥し、濾過し、蒸発し、黄かっ色の油状物質
を得た（８２４mg）。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃl２）によって
２つのスポットが認められ、Ｒ１は０.０および０.７の
Ｒｆを示したが、低いほうのスポットはブロムクレゾー
ルグリーンでグアニジンの特徴的な色を呈した。油状物
質をシリカゲル（１２.７ｇ）によるクロマトグラフィ
ーに掛けた。ＣＨ２Ｃl２溶出物は原料アミンであっ
た。ＥｔＯＡｃでさらに溶出を続けると、グアニジンの
遊離塩基を黄かっ色の油状物質として得た（５３３m
g）。油状物質の試料３０mgをエーテルに溶解し、ＨＣ
ｌ飽和エーテルで処理した。これを蒸発すると黄色の沈
殿（３３mg、９９％）が得られ、ＥｔＯＨに溶解して、
エーテル蒸気を拡散した室に放置すると灰色を帯びた塩
酸塩の針状結晶を得た（３１mg、９８％）。ｍｐ１９４
〜１９８℃。
【００８３】実施例11 Ｎ，Ｎ'−ジメチル−Ｎ，Ｎ'−ジ−（１−ナフチル）グ
アニジン塩酸塩（化合物XVIII）の製造 ５mlの丸底フラスコへＮ−メチル−１−ナフチルシアナ
ミド５４６mg（２.９９ミリモル）［ホーマー・Ｗ.Ｊ.
クレスマン、オーガニック・シンセシス、コレクティブ
・ボリューム ３、６０８頁］、Ｎ−メチル−１−ナフ
チルアミン塩酸塩５７６mg（２.８９ミリモル）［フォ
ン・ブラウン、ハイダー、およびミューラー、ヒェミッ
シェ・ベリヒテ、５１巻、２８１頁（１９１８年）］を
加え、撹子を加えた。フラスコを吸引によって排気し、
Ｎ２を吹き込んだ。これを直ちに１５０℃に予熱した油
浴へ加え、Ｎ２大気下で４時間撹拌した。生じた茶色の
ガラス状物質をＭｅＯＨ（２ml）に溶解し、０.１Ｎ Ｎ
ａＯＨ（３０ml）へ加え、ＣＨ２Ｃl２で抽出し、乾固
することにより赤い油状物質を得た（１.０８）。油状
物質をエーテル（２０ml）で処理し、生じた沈殿を採取
して棄てた。エーテル濾液を１Ｎ ＨＣｌ溶液で抽出
し、合わせた層へＮａＯＨ粒（５００mg）を加えること
によりｐＨ１２の塩基性とし、ＣＨ２Ｃl２で抽出し、
乾固することにより赤い油状物質を得た（１.０５
ｇ）。油状物質をシリカゲルへ載せ、これをシリカゲル
カラム（２０ｇ、直径３cm）の先端へ配置し、ＣＨ２Ｃ
l２のヘキサン溶液中で、ヘキサン：ＣＨ２Ｃl２比を増
大させて溶出し、ついでＣＨ２Ｃl２中、ＣＨ２Ｃl２：
ＥｔＯＨ比を増大させ、最後にＥｔＯＨで溶出した。各
画分からＴＬＣを取り、ＣＨ２Ｃl２：ＥｔＯＨ（８：
１）で溶出すると、Ｒｆ０.０〜０.０２を示し、ブロム
クレゾールグリーンスプレー試薬を噴霧することによっ
て青色を呈する画分を合わせ、これを濃縮乾固して黄か
っ色の油状物質を得た（５０５mg）。油状物質をエーテ
ル（２０ml）で処理し、生じた沈殿を濾去して棄てた。
エーテル濾液を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを飽和したエ
ーテル（１０ml）を滴下し、乾燥することによって黄か
っ色の泡状物質を得た。黄かっ色の泡状物質をＥｔＯＨ
（１ml）に溶解し、エーテル蒸気を拡散させた室に２日
間放置することによって小さい星形の白色結晶を得た。
これを採取して、真空で乾燥し、ＥｔＯＨ：エーテル
（１：４）から再結晶して、表題のグアニジン塩を白色
の細長い細片として得た（２３２mg、０.６１８ミリモ
ル、２１％）。ｍｐ２５８〜２６０℃。試料を室温から
加熱すると緑色の熔融物を得る。試料を２１０℃で加え
ると、直ちに熔融して無色の熔融物となるが、温度を上
昇させると次第に緑色に変化する。試料を１３０℃で加
え、徐々に１３７℃へさらに上昇させると無色の熔融物
に熔融する。これと同一の試料を１２０℃まで冷却する
と再固化し、２５８〜２６０℃で再び緑色の熔融物とな
る。１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)：3.48 （ｓ,３）、6.90〜7.65（ｍ,１４）。１３Ｃ−ＮＭＲ(Ｃ
Ｄ３ＯＤ)： ＣＮ３ 162.7；Ａｒ 139.5、135.9、 129.7、139.5、12
8.1、127.4、126.4、126.2、122.0；ＣＨ３ 42.63。Ｉ
Ｒ(ＫＢｒ)：3194、2969、1681、1656、1544、1506、14
13、1394、1294、1231、1119、1088、1044、1019、88
1、806 cm−１。 質量分析：ｍ／ｅ（Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３として）： 計算値：339.1735；実測値：339.1726。
【００８４】実施例12 Ｎ−（クマリン−８−イル）−Ｎ'−（３−エチルフェ
ニル）−Ｎ'−メチルグアニジン塩酸塩（化合物XIX）の
製造 ５mlの丸底フラスコへＮ−（３−エチルフェニル）−Ｎ
−メチルシアンアミド（６２６mg、３.９１ミリモ
ル）、８−アミノクマリン塩酸塩（８１８mg、４.１５
ミリモル）を加え、撹拌子を加えた。フラスコを吸引に
よって排気し、Ｎ２を吹き込んだ。反応容器を直ちに１
５０℃に予熱した油浴へ加え、Ｎ２大気下で２４時間撹
拌した。２４時間後に、茶色の熔融物をメタノール（５
ml）に溶解し、熱蒸留水（２５ml）で希釈した。ついで
この黄色の溶液を０.１Ｎ ＮａＯＨ（１５ml）とともに
分液ロートへ加え、ＣＨＣｌ３で抽出した。ＣＨＣｌ３
画分を合わせ、濃縮乾固して、暗黄かっ色の油状物質を
得た（９００mg）。油状物質のＴＬＣから、これは原料
化合物と生成物の混合物であることが分かった。原料化
合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりベン
ゼンで溶出した。生成物をベンゼン／エタノール（４：
１）で溶出し（ＴＬＣ Ｒ１＝０.２７、ＣＨＣｌ３：Ｅ
ｔＯＨ １：１）、溶媒を留去して黄かっ色の油状物質
を得た（０.５６ｇ、４４％）。この黄かっ色の油状物
質をメタノール（１０ml）に溶解し、ついでＨＣｌガス
を飽和したメタノール（５ml）を滴下し、乾固すること
によりＨＣｌ塩の淡黄かっ色の泡状物質を得た（６００
mg）。この淡黄かっ色の泡状物質をエタノール（１ml）
に溶解し、エーテル蒸気を拡散した室に２日間放置する
ことにより、表題のグアニジン塩を淡黄色の柱状結晶と
して得た（５００mg、４０％）。ｍｐ２５０〜２５２
℃。 ＩＲ(ＫＢｒ)：3349, 3297 (−ＮＨ)；1718 (カルボニ
ル)；1660 (Ｃ＝ＮＨ) cm−１。１Ｈ ＮＭＲ:（ＣＤ３ＯＤ）：δ
1.23（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝7.5）、2.68（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝7.5）、
3.54（ｓ,３Ｈ）、6.51 （ｄ,１Ｈ,Ｊ＝9.6）、7.23〜7.66（ｍ,７Ｈ,芳香環性
−Ｈ）、8.02（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝9.6）。１３Ｃ ＮＭＲ(Ｃ
Ｄ３ＯＤ)： ＣＯ 160.9；ＣＮ３ 157.6；Ａｒ 149.9、148.1、 145.
3、142.2、131.5、131.1、129.3、129.2、126.9、125.
7、124.7、123.9、121.3、117.3；ＮＣＨ３ 40.8；Ａｒ
-ＣＨ２ 29.2；ＣＨ３ 15.3。 質量分析：ｍ／ｅ（Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として）： 計算値：321.1477；実測値：321.1477。
【００８５】実施例13 Ｎ−（クマリニル−８−イル）−Ｎ'−エチル−Ｎ'−ナ
フチルグアニジン塩酸塩（化合物XX）の製造 ５mlの丸底フラスコにＮ−エチル−Ｎ−１−ナフチルシ
アンアミド（７６６mg、３.９１ミリモル）、８−アミ
ノクマリン塩酸塩（８１８mg、４.１５ミリモル）［Ｊ.
クレイトン、ケミカル・ソサエティー、９７巻、１３５
０頁（１９１０年）］を加え、撹拌子を加えた。フラス
コを吸引によって排気しＮ２を吹き込んだ。これを直ち
に１６０℃に予熱した油浴へ加え、Ｎ２大気下で９時間
撹拌した。生じた緑色がかった茶色の熔融物をメタノー
ル（５ml）に溶解し、熱蒸留水（２０ml）で希釈した。
この溶液を０.１Ｎ ＮａＯＨ（１０ml）で塩基性とし、
ＣＨＣｌ３（４×１５ml）で抽出し、乾固することによ
り黄色がかった茶色の油状物質を得た（９１０mg）。こ
の油状物質のＴＬＣにより、この油状物質は反応原料と
生成物の混合物であることが判明した。カラムクロマト
グラフィーによりベンゼンで反応原料を溶出した。生成
物をベンゼン／エタノール（８：１）で溶出した（ＴＬ
Ｃ Ｒ１＝０.４４、ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ １：１）
（０.６４ｇ、４６％）。この淡黄色の油状物質をメタ
ノール（５ml）に溶解し、ＨＣｌガスを飽和したメタノ
ール（５ml）を滴下し、乾固して、ＨＣｌ塩の淡黄かっ
色の泡状物質を得た。この淡黄かっ色の泡状物質をエタ
ノール（１ml）に溶解し、これをエーテル蒸気を拡散し
た室で５日間放置することにより、白色の柱状結晶を得
た（０.２８ｇ、２９％）。ｍｐ１９３〜１９４℃。 ＩＲ(ＫＢｒ)：3343, 3303 (−ＮＨ)；1712 (カルボニ
ル)；1653 (−Ｃ＝ＮＨ)cm−１。１Ｈ ＮＭＲ:（ＣＤ
３ＯＤ）：δ1.12（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝7.2）、3.55（ｑ,２
Ｈ,Ｊ＝7.2）、6.47（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝9.3)、7.30〜8.12
（ｍ,１１Ｈ、芳香環性−Ｈおよびオレフィン性Ｈの１
つ)。１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)：ＣＯ 161.4； ＣＮ３ 157.6；Ａｒ 145.7、136.6、 136.1、132.5、13
1.7、131.5、131.16、130.12、130.0、129.5、129.4、1
29.4、127.3、126.2、124.1、123.2、121.9、117.8；Ｃ
Ｈ２ 58.4；ＣＨ３ 18.5。 質量分析：ｍ／ｅ（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ３Ｏ２として）： 計算値：357.1477；実測値：357.1453。
【００８６】実施例14 Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ，Ｎ'−ジメチル−Ｎ'
−（１−ナフチル）グアニジン（化合物XXI）の製造 ５mlの丸底フラスコへＮ−（３−エチルフェニル）−Ｎ
−メチルシアンアミド（３４０mg、２.１８ミリモ
ル）、Ｎ−メチル−１−ナフチルアミン塩酸塩（４４０
mg、２.２８ミリモル）を加え、撹拌子を加えた。フラ
スコを吸引によって排気し、Ｎ２を吹き込んだ。これを
直ちに１６０℃に予熱した油浴へ加え、Ｎ２大気下で１
４時間撹拌した。生じた茶色のガラス状物質をメタノー
ル（５ml）に溶解し、熱蒸留水（２０ml）で希釈した。
この溶液を０.１Ｎ ＮａＯＨ（２５ml）で塩基性とし、
ＣＨＣｌ３（５×２０ml）で抽出し、乾固することによ
り、茶色の油状物質を得た（５４０mg）。この茶色の油
状物質のＴＬＣにより、この油状物質は反応原料と生成
物の混合物であることが判明した。カラムクロマトグラ
フィーによりベンゼンで反応原料を溶出した。生成物を
ベンゼン／ＥｔＯＨ（２：１）で溶出し（ＴＬＣ Ｒ１
＝０.０９、ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ １：１）、淡黄色の
油状物質を得た。３８０mg（５６％）。 ＩＲ（液膜法）：3323 (−ＮＨ)；1690〜1570 (幅広
い、−Ｃ＝ＮＨ) cm−１。 １ Ｈ ＮＭＲ:（ＣＤＣｌ３）：δ1.02（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝7.
5）、2.35（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝7.5）、2.96（ｓ,３Ｈ）、3.2
7（ｓ,３Ｈ）、5.70（幅広いｓ,１Ｈ）、6.45〜7.73
（ｍ,１１Ｈ,芳香環性−Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ
３)：ＣＮ３ 163.4；Ａｒ145.9、144.4、142.5、 134.
0、129.7、128.2、127.8、125.9、125.5、125.3、125.
1、123.6、123.1、123.0、122.5、120.8； ＮＣＨ３ 40.1；Ｎ'ＣＨ３ 39.4；ＣＨ２ 28.2；ＣＨ３
15.0。 質量分析：ｍ／ｅ（Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３として）： 計算値：317.1892；実測値：317.1881。
【００８７】実施例15 Ｎ−（３−エチルフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ'−エチ
ル−Ｎ'−（１−ナフチル）グアニジン（化合物XXII）
の製造 ５mlの丸底フラスコへＮ−（３−エチルフェニル）−Ｎ
−メチルシアンアミド（６２６mg、３.９１ミリモ
ル）、Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ナフチル）アミン塩酸塩
（８５９mg、４.１５ミリモル）を加え、撹拌子を加え
た。フラスコを吸引によって排気し、Ｎ２を吹き込ん
だ。これを直ちに１６０℃に予熱した油浴へ加え、Ｎ２
大気下で１４時間撹拌した。生じた茶色のガラス状物質
をメタノール（６ml）に溶解し、熱蒸留水（２０ml）で
希釈した。この溶液を０.１Ｎ ＮａＯＨ（２５ml）で塩
基性とし、ＣＨＣｌ３（５×２０ml）で抽出し、茶色が
かった緑色の油状物質を得た（９２０mg）。この油状物
質のＴＬＣにより、この油状物質は反応原料と生成物の
混合物であることが判明した。カラムクロマトグラフィ
ーによりベンゼンで反応原料を溶出した。生成物をベン
ゼン／ＥｔＯＨ（２０：１）で溶出し（ＴＬＣ Ｒ１＝
０.０６４、ＣＨＣｌ３：ＥｔＯＨ １：１）、うすい緑
色がかった粘性の油状物質を得た（４６０mg、３５.５
％）。 ＩＲ（液膜法）：3484、3394 (−ＮＨ)；1635 (−Ｃ＝
ＮＨ) cm−１。１Ｈ ＮＭＲ:（ＣＤＣｌ３）：δ1.00
（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝7.5）、1.14 （ｔ,３Ｈ,Ｊ＝6.6）、2.32（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝7.5）、2.91
（ｓ,３Ｈ）、3.72（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝6.6）、5.62（ｓ,１
Ｈ）、6.34〜7.73（ｍ,１１Ｈ、芳香環性−Ｈ）。１３
Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：ＣＮ３162.2；Ａｒ 145.9、14
4.0、 140.3、133.7、130.3、127.9、127.5、125.5、12
5.1、125.0、124.5、124.4、122.7、122.6、122.4、12
0.4；ＮＣＨ２ 46.2；ＮＣＨ３ 39.1；ＣＨ２ 27.9；Ｃ
Ｈ３ 14.8；ＣＨ３ 12.5。 質量分析：ｍ／ｅ（Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３として）： 計算値：331.2048；実測値：331.2046。
【００８８】実施例16 Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ−トリル）−Ｎ'−メ
チルグアニジンＨＣｌ（化合物XXIII）の製造 （ａ）Ｎ−シアノ−Ｎ−メチル−３−トルイジン ブロモシアン（１.５９ｇ、１５ミリモル）のジエチル
エーテル（１０ml）溶液をＮ−メチル−３−トルイジン
（２.９１ｇ、２４ミリモル）のジエチルエーテル（９
０ml）溶液へ０℃で撹拌しながら滴下した。滴下後、反
応混合物を室温で１４時間撹拌した。白色の沈殿が溶液
中に生成し、沈殿を濾去した。エーテル溶液をＨＣｌ水
溶液（１Ｎ、２０ml、３回）、食塩水（１０ml）で洗浄
し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。生成物
を黄色の液体として７０％の収率で得た。ＩＲ(ＣＨ２
Ｃl２)：2240 cm−１。
【００８９】（ｂ）Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ
−トリル）−Ｎ'−メチルグアニジンＨＣｌ Ｎ−シアノ−Ｎ−メチル−３−トルイジン（０.４７
ｇ、３.２２ミリモル）および１−ナフチルアミンＨＣ
ｌ（０.５４ｇ、３ミリモル）の混合物を５mlの丸底フ
ラスコへ加え、１７０〜１９０℃に予熱した油浴でＮ２
大気下で３時間加熱した。濃い茶色の溶液を室温へ冷却
すると、固い固体となった。粗製物をシリカゲルによる
フラッシュクロマトグラフィーに掛け、Ｎ−（１−ナフ
チル）−Ｎ'−（ｍ−トリル）−Ｎ'−メチルグアニジン
ＨＣｌを白色の粉末として得た（収率４０％）。ＩＲ
(ＣＨ２Ｃl２)：1625、1600、1560 cm−１。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ(ＣＤＣｌ３)：δ2.135（ｓ,３Ｈ）、3.536（ｓ,３
Ｈ）、6.847〜7.972（ｍ,１１Ｈ）。１３ Ｃ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)：20.9、41.0、122.6〜14
1.6、155.8。 元素分析（Ｃ１９Ｈ２０Ｎ３ＯＣｌ・１/２５６ Ｈ２Ｏ
として）： 計算分析値：Ｃ 70.02%； Ｈ 6.19%； Ｎ 12.89%； 実測値：Ｃ 70.33%； Ｈ 6.20%； Ｎ 12.90%。
【００９０】実施例17 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ'−（１
−ナフチル）グアニジン塩酸塩（化合物XXIV）の製造 １−ナフチルシアンアミド（７０８mg、４.２ミリモ
ル）およびＮ−メチル−３−ニトロアニリン塩酸塩
（１.４ｇ、７.３ミリモル）［Ｆ.プリステラら、アナ
リティカル・ケミストリー、３２巻、４９５〜５０８頁
（１９６０年）、Ａ.Ｒ.カトリツキーら、オーガニック
・プレパラティブ・プロシデュアー、インターナショナ
ル・ブリーフス、２１巻、３号（１９８９年）］を微粉
化した。生じた帯緑黄色の固体を磁気撹拌子を備えたナ
ス形フラスコへ加え、Ｎ２大気下に油浴で１６０℃で３
時間加熱した。フラスコの先端付近に黄色のフィルム状
物質が生成した。混合物を２５℃へ冷却し、エタノール
（１０ml）、ついで１Ｎ ＮａＯＨ（１５ml）を添加し
た。混合物をエーテルで抽出した。抽出物を１Ｎ Ｎａ
ＯＨで洗浄し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、濃縮乾固して粘
性の茶色の油状物質１.３ｇを得た。油状物質をＣＨ２
Ｃl２で取り出し、シリカゲル（１.５ｇ）上で蒸発し
た。これをフラッシュクロマトグラフィー用シリカゲル
（１３.９ｇ）の先端に配置し、エタノールのＣＨ２Ｃl
２溶液中でエタノールの量を増加して溶出した。ブロム
クレゾールグリーンで特徴的な青色を呈する画分を合わ
せ、蒸発乾固して茶色の固体６６８ｇを得た。固体をエ
ーテル、ついで水で破砕した。不溶性粘性の固体を含有
する混合物を分液ロートへ移し、ＮａＯＨで混合物を塩
基性とした。濃い茶色のエーテル層を除き、ついで１Ｎ
ＨＣｌを加えると、茶色の油状物質を生じ、分液ロー
トの壁に析出した。混合物を１Ｎ ＮａＯＨでもう一度
塩基性とし、水層を棄てた。透明な黄かっ色のエーテル
層を固化した茶色の固体から分離した。固体をアセトン
に溶解し、濾過し、濾液を濃縮乾固して、クロロホルム
に取り、もう一度濃縮乾固して黄色の泡状物質を得た。
これを乾燥エーテルで破砕し、エーテル液をＨＣｌで飽
和したエーテルで処理して白色の固体を得た（３３３m
g、２２％）。ｍｐ１４７〜１６２℃。固体を熱アセト
ニトリルに採取し、活性炭（２５mg）で処理した。混合
物をセライトで濾過し、濾液を２mlに濃縮して、４℃で
１夜静置した。茶色がかった結晶堆積物を採取し、アセ
トニトリルから２回再結晶して、表題の化合物を茶色が
かった結晶堆積物として得た（７９mg、５％）。ｍｐ１
３４〜１３５.５℃。 高分解能質量分析計によるＭＳ 320.1273（遊離塩
基）： 計算値（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ２） 320.1256。
【００９１】実施例18 Ｎ−（７−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ−エ
チルフェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン塩酸塩（化合
物XXV）の製造 （ａ）ｍ−エチルフェニルシアンアミド ブロモシアン（３.３１ｇ、３１.２６ミリモル）のＥｔ
２Ｏ（２５ml）溶液をｍ−エチルアニリン（６.０６
ｇ、５０ミリモル）のＥｔ２Ｏ（５０ml）溶液へ撹拌し
ながら徐々に滴下し、さらに室温で６時間撹拌を続け
た。ｍ−エチルアニリン臭化水素酸塩の白色沈殿（４.
４６ｇ）を濾去し、濾液をＨ２Ｏで洗浄した（２×２０
ml）。エーテル層を蒸発して表題の化合物を稠密な液体
として得た（３.８５ｇ、９６.５％）。ＩＲ(フィルム
法)：2225 cm−１。
【００９２】（ｂ）Ｎ−ｍ−エチルフェニル−Ｎ−メチ
ルシアンアミド ｍ−エチルフェニルシアンアミド（１.４６ｇ、１０ミ
リモル）および水素化ナトリウム（４８０mg、２０ミリ
モル、あらかじめヘキサンで３回洗浄）の無水ＴＨＦ
（１０ml）溶液を８０〜８５℃で２.５時間加熱した。
反応を室温へ放冷したのち、ヨウ化メチル（３.５ｇ、
２５ミリモル）を加え、さらに室温で２時間撹拌を続け
た。メタノール（１０ml）、ついで水（２０ml）を加
え、ジクロロメタンで抽出した（３×２５ml）。有機層
を濃縮し、これを高速フラッシュクロマトグラフィーに
掛けて表題の化合物を無色の液体として得た（９６０m
g、６０％）。 ＩＲ(フィルム法)：2220、3400 cm−１。
【００９３】Ｎ−（ｍ−エチルフェニル）−Ｎ−メチル
シアンアミド（１９５mg、１.２１ミリモル）および７
−フルオロ−１−アミノナフタレン塩酸塩（２００mg、
１.０１ミリモル）の混合物を１６０℃に予熱した油浴
で２.５時間加熱し、ついで室温へ放冷した。生じた固
体をジクロロメタンで採取し、５％ＮａＯＨ溶液で洗浄
した。有機層を濃縮し、得られた残留物を室温で０.５
Ｍメタノール−ＨＣｌ溶液（１０ml）で処理した。これ
を濃縮し、生じた紫色のガラス状物質をシリカゲルによ
るフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−
（７−フルオロ−１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ−エチル
フェニル）−Ｎ'−メチルグアニジン塩酸塩を帯黄白色
の結晶として得た（１９２mg、５３％）。ｍｐ１８７〜
１９０℃。ＩＲ(ＣＨＣｌ３)：1630、3400 cm−１。１
Ｈ ＮＭＲ:（ＣＤＣｌ３）：δ1.259（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝7.9
Hz）、2.431（ｑ,２Ｈ,Ｊ＝7.9 Hz）、3.564（ｓ,３
Ｈ）、6.76〜7.94（ｍ,１０Ｈ）。 元素分析（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３ＦＣｌとして）： 計算分析値：Ｃ 67.12； Ｈ 5.92； Ｎ 11.74； 実測値：Ｃ 67.28； Ｈ 6.00； Ｎ 11.87。
【００９４】実施例19 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−アジドフェニル）−Ｎ'−（１
−ナフチル）グアニジン塩酸塩（化合物XXVI）の製造 Ｎ−メチル−Ｎ−（３−ニトロフェニル）−Ｎ'−（１
−ナフチル）グアニジン塩酸塩８００mg、３０％Ｐｄ／
Ｃ ２２３mg、およびエタノール１５mlの混合物をＨ２
大気下（４７psi）で２８時間振とうした。ついで１Ｎ
ＨＣｌ ５mlを加え、混合物をセライトで濾過した。濾
液を蒸発乾固し、次の反応に好適なジ塩酸塩をうす茶色
の泡状物質として得た（９７０mg）。Ｎ−メチル−Ｎ−
（３−アミノフェニル）−Ｎ'−（１−ナフチル）グア
ニジン・ジ塩酸塩（８６mg）、水（８ml）および濃ＨＣ
ｌ（３ml）の溶液をホイルで包み、０℃に冷却して撹拌
し、ついでＮａＮＯ２（２００mg）で処理した。溶液を
−１０℃で１.５時間撹拌し、ついでＮａＮ３（１００m
g）を加えた。溶液を２５℃に加温して、２２時間撹拌
した。反応を０℃へ冷却し、１０％ＮａＯＨ（１３ml）
で処理し、白色の懸濁液を得た。これをＣＨ２Ｃl２で
抽出し、抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮乾固し
てうす茶色の油状物質を得た（７３mg、８６％）。油状
物質を乾燥エーテル（１０ml）に溶解し、ＨＣｌで飽和
したエーテル（１０ml）で処理した。混合物を濃縮乾固
して、残留物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して、
表題の化合物を吸湿性の白色粉末として得た（６８m
g）。ｍｐ７２〜７４℃。 高分解能質量分析計によるＭＳ 316.1422（遊離塩
基）： 計算値（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ６） 316.1436。
【００９５】実施例20 ＰＣＰ放射性リガンド結合検定 ラットの脳膜を受容体の供給源として使用してＰＣＰ受
容体の結合検定を実施した。ＰＣＰ受容体を標識するの
に使用した放射性リガンドは、［３Ｈ］ＭＫ−８０１
（９７Ci／ミリモル）である。
【００９６】［３Ｈ］ＭＫ−８０１の合成、およびＰＣ
Ｐ受容体結合検定のプロトコールは、Ｊ.Ｆ.Ｗ.キー
ナ、Ｍ.Ｗ.シェルツ、Ｍ.クアラム、Ｍ.Ｓ.ソンダー
ス、Ｅ.ウエーバーが報告している［ライフ・サイエン
シズ、４３巻、９６５〜９７３頁（１９８８年）］。簡
単に説明すれは、プロトコールでは、ラット脳膜を「界
面活性剤処理膜」として報告されているように調製し、
使用し［Ｄ.Ｅ.マーフィー、Ｊ.シュナイダー、Ｃ.ベー
ム、Ｊ.レーマン、Ｍ.ウイリアムズ、ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー・アンド・エキスペリメンタル・セ
ラピューティックス、２４０巻、７７８〜７８４頁（１
９８７年）参照］、１０mg／mlのタンパク質濃度で−７
０℃で貯蔵する。−７０℃での膜の貯蔵（１カ月）は、
受容体数、または［３Ｈ］ＭＫ−８０１に対する親和性
に対してなんら効果を及ぼさないことが観察された。
【００９７】ラット膜で検定するため、解凍した膜を１
mg／mlの濃度で０.０１％トリトンＸ−１００と３２℃
で１５分間インキュベートし、ついで内在性アミノ酸の
濃度を減少させるため、遠心によって３回洗浄し、最後
に検定用緩衝液に再浮遊した。［３Ｈ］ＭＫ−８０１結
合を最高に刺激するため、グリシンおよびｌ−グルタミ
ン酸の最終濃度が１μＭに戻るまでそれぞれ添加した。
検定には、膜４００μl、放射性リガンド８０μl、およ
び緩衝液または未標識の薬物５０μlが含まれる。
【００９８】［３Ｈ］ＭＫ−８０１結合のため、放射性
リガンド１nMをラット脳膜２００μg／mlと室温で４時
間インキュベートした。すべての検定は、ブランデル４
８ウエルの細胞ハーベスター（ブランデル社、ガイター
スバーグ、ＭＤ）を使用し、０.０５％ポリエチレンイ
ミンに浸漬して前処理したワットマンＧＦ／Ｂガラス繊
維フィルターを通して真空下急速濾過により停止させ
た。フィルターを冷５mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７.４）
５mlで３回洗浄した。各フィルターは「サイトシント」
（ＩＣＮバイオメディカルズ社、コスタメサ、ＣＡ）１
０mlに浮遊させ、液体シンチレーション分光法により５
０％の計数効率で放射能を測定した。ＭＫ−８０１ １
０μＭまたはＰＣＰ １００μＭの存在で残留している
量を非特異的結合と定義した。
【００９９】［３Ｈ］ＣＰＰ（３−（(±)２−カルボキ
シ−ピペラジン−４−イル）−プロピル−１−ホスホン
酸）のＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸型グルタミン酸
受容体への結合［Ｄ.Ｅ.マーフィーら、ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー・アンド・エキスペリメンタル・
セラピューティックス、２４０巻、７７８〜７８４頁
（１９８７年）］、高親和性［３Ｈ］カイニン酸のカイ
ニン酸型グルタミン酸受容体への結合［Ｔ.ホノアら、
ニューロサイエンス・レターズ、６５巻、４７〜５２頁
（１９８６年）］、および［３Ｈ］ＡＭＰＡ（ＤＬ−α
−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチルイソオキサゾー
ル−４−プロピオン酸）のキスカル酸型グルタミン酸受
容体への結合［Ｄ.Ｅ.マーフィー、Ｅ.Ｗ.スノーヒル、
Ｍ.ウイリアムズ、ニューロケミカル・リサーチ、１２
巻、７７５〜７８２頁（１９８７年）］を上記のように
調製したラット脳膜を使用して測定した。
【０１００】飽和データを求め、ＩＣ５０値をフィッシ
ャーおよびションブランの報告のように決定した［Ｊ.
Ｂ.フィッシャー、Ａ.ションブラン、ジャーナル・オブ
・バイオロジカル・ケミストリー、２６３巻、２８０８
〜２８１６頁（１９８８年）］。
【０１０１】選択的な［３Ｈ］−標識リガンドを使用す
る放射性リガンド結合検定により、ラット脳膜上のＰＣ
Ｐ受容体への結合について化合物IV〜XIIIを試験した。
(＋)［３Ｈ］ＭＫ−８０１をＰＣＰ受容体の標識に使用
した。第Ｉ表から分かるように、化合物IV〜VIIは、選
択的なＰＣＰ受容体リガンドをラット脳膜への結合から
置き換える置換能により判定して、ＰＣＰ受容体に対し
マイクロモル未満の親和性を示した（第Ｉ表中、カッコ
内の数字は実験回数を表す）。またＮ−メチル基をもた
ない対応するＮ，Ｎ'−ジ置換グアニジン類［Ｎ，Ｎ'−
ジ−（１−ナフチル）グアニジン（化合物XIV）、Ｎ，
Ｎ'−ジ−（ｍ−エチルフェニル）グアニジン（化合物X
V）、Ｎ−（１−ナフチル）−Ｎ'−（ｍ−エチルフェニ
ル）グアニジン（化合物XVI）、Ｎ−（１−ナフチル）
−Ｎ'−（０−イソプロピルフェニル）グアニジン（化
合物XVII）］の結合データを第Ｉ表に示す。これとは対
照的に試験した化合物で、それぞれ特異的な放射性リガ
ンドとして［３Ｈ］ＣＰＰ、［３Ｈ］カイニン酸、およ
び［３Ｈ］ＡＭＰＡを使用した検定では、Ｎ−メチル−
アスパラギン酸型、カイニン酸型、またはキスカル酸型
グルタミン酸結合部位に対して有意な結合親和性を示し
たものはなかった。
【０１０２】
【表１】 （上記表中、四置換は置換基が４個、三置換は同じく３
個、ジ置換は同じく２個あることを示す。）
【０１０３】実施例21 シグマ受容体結合検定 ［方法］ モルモット脳膜のホモジネートおよび放射性
リガンド［３Ｈ］ＤＴＧを使用するシグマ受容体結合検
定を、ウエーバーらの報告［プロシーディングズ・オブ
・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・
オブ・ザ・ＵＳＡ、８３巻、８７８４〜８７８８頁（１
９８６年）］のように実施した。簡単に説明すれば、
「ブリンクマン」ポリトロンを使用して、凍結したモル
モットの全脳（ビオトロール社、インディアナポリス、
ＩＮ）を氷冷した３２０mMスクロースの１０容量（ｗ／
ｖ）中でホモジナイズした。ホモジネートを１０００×
ｇで４℃で２０分間遠心した。上清を２００００×ｇで
４℃で２０分間遠心した。得られたペレットを５０mMト
リス／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７.４）の初容量１０容量に
再浮遊し、２００００×ｇで４℃で２０分間遠心した。
得られたペレットを氷冷した５０mMトリス／ＨＣｌ（ｐ
Ｈ７.４）の初容量５容量に再浮遊し、タンパク質濃度
が３mg／mlとなるように、最終容量を調節した。使用時
まで、２０ml−アリコートずつを−７０℃で貯蔵した。
結合能に検出し得る減少はなかった。
【０１０４】［３Ｈ］ＤＴＧ結合検定のため、凍結した
膜浮遊液を解凍し、５０mMトリス／ＨＣｌ（ｐＨ７.
４）で１：３に希釈した。ポリスチレン試験管（１２×
７５mm）へ、希釈した膜浮遊液０.８ml、［３Ｈ］ＤＴ
Ｇ（デュポン／ＮＥＮ）０.１ml（最終濃度が１.４nMと
なるように調節）、および未標識の薬物または緩衝液
０.１mlを加えた。最終インキュベーション容量１ml
中、脳組織（初めの含水重量）３２mgおよび特異的結合
が直線範囲内の組織濃度に対応するタンパク質濃度は８
００μg／mlであった。非特異的結合は１０μＭハロペ
リドールの存在で残留する量と定義した。室温でインキ
ュベーション９０分後に、氷冷した５０mMトリス／ＨＣ
ｌ（ｐＨ７.４）４mlの添加によりこれを終結させ、４
８ウエルの細胞ハーベスター（ブランデル）を使用し
て、膜浮遊液をワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルタ
ーを通して真空下に急速濾過した。フィルターを５０mM
トリス／ＨＣｌ（ｐＨ７.４）４mlで２回洗浄した。フ
ィルターをそれぞれ「サイトシント」（ＩＣＩ）１０ml
に浮遊させ、液体シンチレーション分光法により、約５
０％の計数効率で放射能を測定した。非線形回帰分析に
よってＩＣ５０値を決定した。その結果を前記の第Ｉ表
に示す。
【０１０５】第Ｉ表から分かるように、対応するジ置換
グアニジン類と比べて、ある種のこの発明の三置換グア
ニジン類は、ＰＣＰ受容体に対して予想外に高い結合親
和性を示すが、シグマ受容体に対する親和性は低い。し
たがってこれらの三置換グアニジン類は選択的なＰＣＰ
リガンドとして使用できる。
【０１０６】実施例22 試験管内神経毒性検定 （ａ）細胞培養 ヒュットナーおよびバウグマンの方法を修飾して、解離
したラット海馬培養を調製した［Ｊ.Ｅ.ヒュットナーお
よびＲ.Ｗ.バウグマン、ジャーナル・オブ・ニューロサ
イエンシズ、６巻、３０４４〜３０６０頁（１９８６
年）］。体重６〜８ｇの日令１日のラット新生仔を抱水
クロラールで麻酔し、海馬が付着している皮質を取り、
これを１mMキヌレン酸および１０mM ＭｇＳＯ４を補給
したＣｌ−フリーの解離培地へ加えた。組織から髄膜を
除き、洗浄し、「パパイン」（ワーシントン社）１０単
位／mlを含有する解離培地で３７℃で２０分間インキュ
ベートした。酵素処理後、組織をトリプシン阻害剤（シ
グマ、II−０型）１０mg／mlとともに５分間隔で３回イ
ンキュベートした。
【０１０７】細胞を増殖培地中で破砕することによって
解離し、９６ウエルの微量滴定板（ファルコン社）の各
ウエルへ１ウエル当たり細胞浮遊液５０μlずつを加え
た。９６ウエルのプレートの使用に先立ち、ポリ−Ｄ−
リシン（０.５mg／ml）およびラミニン（２μg／ml）
（コラポレーティブ・リサーチ社）で被覆した。細胞を
１ウエル当たり５×１０４の密度で植え付け、１ウエル
当たり最終容量を１００μlとした。増殖培地は、５％
ウシ胎児血清（ＣＣＬ）、５％に規定して補給したウシ
血清（ハイクローン社）、５０mMグルコース、ペニシリ
ン／ストレプトマイシン５０単位／ml、およびＭＩＴＯ
＋血清増量剤（コラポレーティブ・リサーチ社）を補給
したイーグルの最小必須培地（ＭＥＭ、イーグル塩類）
である。細胞を加湿した４.５％ＣＯ２大気下で３７℃
に保った。
【０１０８】ウシ胎児血清を加えない点だけを除き、増
殖培地と類似した培地で細胞を維持した。試験管内で細
胞毒性検定を実施するまで、１５〜１６日間、半容量ず
つの培地交換を１週間に２回実施した。
【０１０９】（ｂ）グルタミン酸誘発神経毒性／乳酸デ
ヒドロゲナーゼ検定 培養を顕微鏡的に検査し、一律なニューロン密度を有す
る培養プレートだけをグルタミン酸神経毒性試験に使用
した。グルタミン酸試験はすべて、溶液を３７℃に加温
した室温で実施した。培養を、チョイら［ジャーナル・
オブ・ニューロサイエンシズ、７巻、２５７〜２６８頁
（１９８７年）］が報告したＨＥＰＥＳ緩衝化「コント
ロール塩類溶液」（ＣＳＳ）と類似し、ただし１０mM
ＨＥＰＥＳの代わりにトリス−ＨＣｌに置き換え、ｐＨ
７.４に緩衝化した溶液で３回洗浄した。迅速培地交換
は、すべてのウエルから同時に培地を除き、各ウエルに
等容量の液体を残し、それによって一律な薬物濃度を保
ち、しかも細胞が空気に触れる危険を避ける９６ウエル
用アスピレーターを使用するこの方式で達成される。試
験物質の多段階１／２倍希釈法（通常７回）を用い、５
００μＭグルタミン酸単独、試験薬物単独（最高濃度）
およびＣＳＳ単独を含む３対照を置いて、グルタミン酸
５００μＭに対して薬物を試験し、用量反応曲線を得
る。１薬物当たり９６ウエルのプレート１枚を使用する
ことによって、８個の試料サイズが得られ、試験を数回
反復する。血清含有培地の痕跡をすべて除去するＣＳＳ
洗浄によって、細胞を、ＣＳＳ中で試験薬物の７濃度、
ついでこれと同一の薬物濃度＋５００μＭグルタミン酸
へ５分間暴露する。ＣＳＳ洗浄を３回繰り返し、グルコ
ースを増量したＭＥＭの１００μl−アリコートをすべ
てのウエルへ添加して、プレートをＣＯ２インキュベー
ター中で３７℃で１夜保つ。
【０１１０】グルタミン酸誘発によるニューロンの死
は、コーおよびチョイが報告したグルタミン酸傷害後の
２４〜４８時間に、死亡および死亡しつつあるニューロ
ンによって培地へ遊離される乳酸デヒドロゲナーゼ（Ｌ
ＤＨ、細胞ゾル酵素）濃度を測定することにより判定す
る［コーおよびチョイ、ジャーナル・オブ・ニューロサ
イエンティフィック・メソッズ、２０巻、８３〜９０頁
（１９８７年）］。また星状細胞のような非ニューロン
性細胞は、この試験期間中、有意なＬＤＨ濃度を遊離し
ないことが確かめられた。すべてのウエルから培地試料
を採取し、モレキュラー・デバイシズ・アプリケーショ
ンズ・ビュレティン、０１２−Ａによって提案されたモ
レキュラー・デバイシズ・カイネティック・マイクロプ
レート・リーダーを使用するプロトコールにしたがい、
ＬＤＨを測定した。結果をグルタミン酸単独対照で得ら
れたＬＤＨ値へ正規化する。
【０１１１】グルタミン酸誘発ＬＤＨ遊離の５０％を阻
止する化合物濃度を用量反応曲線から求めることによ
り、試験した各化合物の力価を決定する。この値をＥＤ
５０量と呼ぶ。
【０１１２】試験したすべての化合物は、グルタミン酸
で誘発される試験管内神経毒性を阻止することができ
る。第１図に化合物IV〜VII（対応番号４〜７で表す）
のＥＤ ５０値とＩＣ５０値の間の相関関係を示す。４種
類のＮ，Ｎ，Ｎ'−三置換グアニジン類の神経保護作用
力価はそれらの化合物のＰＣＰ受容体に対する親和性と
密接に相関する。
【０１１３】実施例23 生体内神経毒性検定 ＮＭＤＡ脳内注射の前ではなく、その１５分後に、試験
化合物を腹腔内へ注射する点だけプロトコールを変え
て、Ｊ.Ｗ.マクドナルドら（前掲）の実験モデルを使用
した。この検定では化合物VIIだけを試験し、この化合
物が体重１kg当たり０.１〜１００μＭの用量範囲で、
ＮＭＤＡ注射によって起こる傷害を防御することが判明
した。
【０１１４】置換グアニジン類の試験管内および生体内
神経保護作用に関するこれらの知見は、それらの化合物
の脳内ＰＣＰ結合部位に対する親和性と一致する。
【０１１５】この発明の三置換−および四置換グアニジ
ン類は、米国特許第４７０９０９４号および米国特許出
願第０７／２３７３６７号にこれまで報告された化合物
を除き、いずれの既知のＰＣＰ受容体を介するＮＭＤＡ
チャンネル遮断剤とも化学的に無関係である。
【０１１６】前述のように、ベンゾモルファン・オピア
ート類、ベンズ−ｆ−イソキノリン類、およびＭＫ−８
０１のようなＰＣＰ／ケタミン系に属する化合物だけが
ＰＣＰ受容体と相互作用することが知られている［Ｒ.
Ｓ.ザッキンおよびＳ.Ｒ.ザッキン、トレンヅ・イン・
ニューロサイエンシズ、印刷中(１９８８年)、Ｍ.Ｓ.ソ
ンダース、Ｊ.Ｆ.Ｗ.キーナ、Ｅ.ウエーバー、トレンヅ
・イン・ニューロサイエンシズ、１１巻（１）、３７〜
４０頁(１９８８年)、Ｅ.Ｈ.Ｆ.ウォング、Ｊ.Ａ.ケン
プ、Ｔ.プリストリー、Ａ.Ｒ.ナイト、Ｇ.Ｎ.ウッドラ
フ、Ｌ.Ｌ.イバーソン、プロシーディングズ・オブ・ザ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ
・ザ・ＵＳＡ、８３巻、７１０４〜７１０８頁(１９８
６年)参照］。
【０１１７】上記の実施例は、これらの実施例で用いる
ため全般的または特別に説明したこの発明の反応試薬お
よび／または操作条件を置き換えても、同様にうまく反
復することができる。
【０１１８】当業者であれば、以上の説明からこの発明
の本質的な特徴を容易に把握でき、この発明の精神およ
び範囲からはずれることなく、さまざまな利用および条
件に適合させるために、各種の変更および修飾を加える
ことができる。
【０１１９】
【発明の効果】 【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、実施例として示し、請求の範囲に包
含される幾つかの化合物に関する放射性リガンド結合検
定によって得られた成績に基づく試験管内神経毒性検定
の成績の図面による比較である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 １０１ Ａ６１Ｐ 25/00 １０１ 25/08 25/08 25/14 25/14 25/26 25/26 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 311/08 Ｃ０７Ｄ 311/08 (72)発明者 ジョン・エフ・ダブリュ・キーナ アメリカ合衆国97405 オレゴン、ユージ ーン、オニックス・ストリート 3854番 Ｆターム(参考） 4C062 EE02 4C086 AA01 AA02 AA03 BA08 GA02 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA06 ZA15 ZA16 ZA36 ZC42 4C206 AA01 AA02 AA03 HA31 KA01 KA04 MA01 MA04 NA14 ZA03 ZA06 ZA15 ZA16 ZA36 ZC42 4H006 AA01 AB20 AB21

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ'およびＲ'''はそれぞれ独立してＣ１〜Ｃ８
    アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アル
    キニル基、１またはそれ以上の置換基で置換されている
    こともあるシクロアルキル基、１またはそれ以上の置換
    基で置換されていることもあるシクロアルケニル基、１
    またはそれ以上の置換基で置換されていることもある炭
    素環アリール基、１またはそれ以上の置換基で置換され
    ていることもあるアルキルアリール基、１またはそれ以
    上の置換基で置換されていることもあるアラルキル基、
    １またはそれ以上の置換基で置換されていることもある
    ヘテロ環基または１またはそれ以上の置換基で置換され
    ていることもあるヘテロアリール基であり、 ＲおよびＲ"はそれぞれ独立して１またはそれ以上の置
    換基で置換されていることもあるシクロアルキル基、１
    またはそれ以上の置換基で置換されていることもあるシ
    クロアルケニル基、１またはそれ以上の置換基で置換さ
    れていることもある炭素環アリール基、１またはそれ以
    上の置換基で置換されていることもあるアルキルアリー
    ル基、１またはそれ以上の置換基で置換されていること
    もあるアラルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換
    されていることもあるヘテロ環基または１またはそれ以
    上の置換基で置換されていることもあるヘテロアリール
    基である。ここで、上記の置換基はクロロ、フルオロ、
    ブロモ、ヨード、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アル
    コキシ、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１５ジアルキルアミノアルキ
    ル、カルボキシ、カルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキ
    ルチオ、アリル、アラルキル、アルキルアリール、Ｃ３
    〜Ｃ６シクロアルキル、アロイル、アリールアルコキ
    シ、Ｃ２〜Ｃ８アシル、アリール、ヘテロアリール、ベ
    ンゼン環と縮合したアリール、ベンゼン環と縮合したヘ
    テロアリール、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ベン
    ゼン環と縮合したＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ
    １〜Ｃ８アルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、
    Ｃ１〜Ｃ８アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１ ５ジアルキルア
    ミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイ
    ル、Ｃ１〜Ｃ８ Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ
    １５ Ｎ,Ｎ−ジアルキルカルバモイル、ニトロ、アジド
    およびＣ２〜Ｃ１５ジアルキルスルファモイルから選択
    されたものである。］で示される化合物またはその生理
    学的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ'およびＲ'''がそれぞれ独立してＣ１
    〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ
    ６アルキニル基、１またはそれ以上の置換基で置換され
    ていることもあるアルキルアリール基または１またはそ
    れ以上の置換基で置換されていることもあるシクロアル
    キル基である、請求項８記載の化合物またはその生理学
    的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 シクロアルキル基がＣ３〜Ｃ１２シクロ
    アルキル基および／またはシクロアルケニル基がＣ５〜
    Ｃ１２シクロアルケニル基および／またはアルキルアリ
    ール基がＣ１〜Ｃ１８アルキルアリール基および／また
    はアラルキル基がＣ１〜Ｃ１８アラルキル基および／ま
    たは炭素環アリール基がフェニル基、１−ナフチル基、
    ２−ナフチル基、ビフェニル基、フェナンスリル基およ
    びアンスラシル基から選択されたものである、請求項１
    または２記載の化合物またはその生理学的に許容される
    塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ'およびＲ'''がそれぞれ独立してＣ１
    〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ
    ６アルキニル基、１またはそれ以上の置換基で置換され
    ていることもあるアルキルアリール基または１またはそ
    れ以上の置換基で置換されていることもあるシクロアル
    キルアリール基であり、ＲおよびＲ"がそれぞれ独立し
    て１またはそれ以上の置換基で置換されていることもあ
    るシクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換
    されていることもあるシクロアルケニル基、１またはそ
    れ以上の置換基で置換されていることもある炭素環アリ
    ール基、１またはそれ以上の置換基で置換されているこ
    ともあるアルキルアリール基、１またはそれ以上の置換
    基で置換されていることもあるアラルキル基、１または
    それ以上の置換基で置換されていることもあるヘテロ環
    基または１またはそれ以上の置換基で置換されているこ
    ともあるヘテロアリール基である、請求項１記載の化合
    物またはその生理学的に許容される塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ'およびＲ'''がそれぞれ独立してＣ１
    〜Ｃ８アルキル基であり、ＲおよびＲ"がそれぞれ独立
    して１またはそれ以上の置換基で置換されていることも
    あるシクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置
    換されていることもあるシクロアルケニル基、１または
    それ以上の置換基で置換されていることもある炭素環ア
    リール基、１またはそれ以上の置換基で置換されている
    こともあるアルキルアリール基、１またはそれ以上の置
    換基で置換されていることもあるアラルキル基、１また
    はそれ以上の置換基で置換されていることもあるヘテロ
    環基または１またはそれ以上の置換基で置換されている
    こともあるヘテロアリール基である、請求項１記載の化
    合物またはその生理学的に許容される塩。
  6. 【請求項６】 Ｎ,Ｎ'−ジエチル−Ｎ,Ｎ'−ジ−(m−エ
    チルフェニル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−Ｎ,Ｎ'
    −ジ−(１−ナフチル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−
    Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−(４−インダニル)グア
    ニジン、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−Ｎ−(m−エチルフェニル)
    −Ｎ'−(４−インデニル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジエチ
    ル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−(o−ヨードフェニ
    ル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−Ｎ−(m−エチルフ
    ェニル)−Ｎ'−(o−イソプロピルフェニル)グアニジ
    ン、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'
    −(１−ナフチル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−Ｎ−
    (１−ナフチル)−Ｎ'−(m−エチルフェニル)グアニジ
    ン、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'
    −(m−エチルフェニル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプ
    ロピル−Ｎ,Ｎ'−ジ−(m−エチルフェニル)グアニジ
    ン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−(m−エチルフェニ
    ル)−Ｎ'−(４−インダニル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジイ
    ソプロピル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−(４−イ
    ンデニル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−
    (m−エチルフェニル)−Ｎ'−(o−ヨードフェニル)グア
    ニジン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−(m-エチルフェ
    ニル)−Ｎ'−(o−イソプロピルフェニル)グアニジン、
    Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−
    Ｎ'−(１−ナフチル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロ
    ピル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−(m−メチルフェ
    ニル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｎ,Ｎ'−ジ−(m
    −エチルフェニル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｎ
    −(m−エチルフェニル)−Ｎ'−(４−インダニル)グアニ
    ジン、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−
    Ｎ'−(４−インデニル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジメチル
    −Ｎ−(m−エチルフェニル）−Ｎ'−(o−ヨードフェニ
    ル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｎ−(m−エチルフ
    ェニル)−Ｎ'−(o−イソプロピルフェニル)グアニジ
    ン、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'
    −(１−ナフチル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−Ｎ−
    (m−エチルフェニル)−Ｎ'−(m−メチルフェニル)グア
    ニジン、Ｎ−エチル−Ｎ'−イソプロピル−Ｎ,Ｎ'−ジ
    −(m−エチルフェニル)グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−
    (m−エチルフェニル)−Ｎ'−(４−インダニル)−Ｎ'−
    イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−(m−エチル
    フェニル)−Ｎ'−(４−インデニル)−Ｎ'−イソプロピ
    ルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−(m−エチルフェニル)
    −Ｎ'−(o−ヨードフェニル)−Ｎ'−イソプロピルグア
    ニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−
    (o−イソプロピルフェニル)−Ｎ'−イソプロピルグアニ
    ジン、Ｎ−エチル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−
    (１−ナフチル)−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−
    エチル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−(m−メチルフ
    ェニル)−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−
    Ｎ−(４−インダニル)−Ｎ'−(m−エチルフェニル)−
    Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−(４−
    インデニル）−Ｎ'−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−イソ
    プロピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−(ｏ−ヨードフ
    ェニル)−Ｎ'−(mーエチルフェニル)−Ｎ'−イソプロピ
    ルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−(o−イソプロピルフェ
    ニル)−Ｎ'−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−イソプロピル
    グアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−(１−ナフチル)−Ｎ'−
    (m−メチルフェニル)−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、
    Ｎ−エチル−Ｎ−(m−メチルフェニル)−Ｎ'−(m−エチ
    ルフェニル)−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ,Ｎ'−
    ジイソプロピル−Ｎ,Ｎ'−ジ−(m−エチルフェニル)グ
    アニジン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−(ｍ−エチル
    フェニル)−Ｎ'−(４−インダニル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'
    −ジイソプロピル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−
    (４−インデニル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル
    −Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−(ｏ−ヨードフェニ
    ル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−(m−エ
    チルフェニル)−Ｎ'−(o−イソプロピルフェニル)グア
    ニジン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−(m−エチルフェ
    ニル)−Ｎ'−(１−ナフチル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジイ
    ソプロピル−Ｎ−(m−メチルフェニル)−Ｎ'−(m−メチ
    ルフェニル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ
    −(４−インダニル)−Ｎ'−(m−エチルフェニル)グアニ
    ジン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−(４−インデニル)
    −Ｎ'−(m−エチルフェニル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジイ
    ソプロピル−Ｎ−(o−ヨードフェニル)−Ｎ'−(m−エチ
    ルフェニル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ
    −(o−イソプロピルフェニル)−Ｎ'−(m−エチルフェニ
    ル)グアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−(１−ナ
    フチル)−Ｎ'−(m−エチルフェニル)グアニジン、Ｎ,
    Ｎ'−ジイソプロピル−Ｎ−(m−メチルフェニル)−Ｎ'
    −(m−エチルフェニル）グアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ,
    Ｎ'−ジ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−イソプロピルグ
    アニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'
    −(４−インダニル)−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、
    Ｎ−メチル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−(４−イ
    ンデニル)−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル
    −Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−(o−ヨードフェニ
    ル)−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−
    (m−エチルフェニル)−Ｎ'−(o−イソプロピルフェニ
    ル)−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−
    (m−エチルフェニル)−Ｎ'−(１−ナフチル)−Ｎ'−イ
    ソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−(m−エチルフ
    ェニル)−Ｎ'−(m−メチルフェニル)−Ｎ'−イソプロピ
    ルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−(４−インダニル）−
    Ｎ'−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−イソプロピルグアニ
    ジン、Ｎ−メチル−Ｎ−(４−インデニル)−Ｎ'−(m−
    エチルフェニル)−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−
    メチル−Ｎ−(o−ヨードフェニル)−Ｎ'−(m−エチルフ
    ェニル)−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−
    Ｎ−(o−イソプロピルフェニル)−Ｎ'−(m−エチルフェ
    ニル)−Ｎ'−イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ
    −(１−ナフチル)−Ｎ'−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−
    イソプロピルグアニジン、Ｎ−メチル−Ｎ−(m−メチル
    フェニル)−Ｎ'−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−イソプロ
    ピルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ,Ｎ'−ジ−(m−エチル
    フェニル)−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−
    (m−エチルフェニル)−Ｎ'−(４−インダニル)−Ｎ'−
    メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−(m−エチルフェニ
    ル)−Ｎ'−(４−インデニル)−Ｎ'−メチルグアニジ
    ン、Ｎ−エチル−Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−(o−
    ヨードフェニル)−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル
    −Ｎ−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−(o−イソプロピルフ
    ェニル)−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−(m
    −エチルフェニル)−Ｎ'−(１−ナフチル)−Ｎ'−メチ
    ルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−(m−エチルフェニル)
    −Ｎ'−(m−メチルフェニル)−Ｎ'−メチルグアニジ
    ン、Ｎ−エチル−Ｎ−(４−インダニル)−Ｎ'−(m−エ
    チルフェニル)−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−
    Ｎ−(４−インデニル)−Ｎ'−(m−エチルフェニル)−
    Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−(o−ヨード
    フェニル)−Ｎ'−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−メチルグ
    アニジン、Ｎ−エチル−Ｎ−(ｏ−イソプロピルフェニ
    ル)−Ｎ'−(m−エチルフェニル)−Ｎ'−メチルグアニジ
    ン、Ｎ−エチル−Ｎ−(１−ナフチル)−Ｎ'−(m−エチ
    ルフェニル)−Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ−エチル−Ｎ
    −(m−メチルフェニル)−Ｎ'−(m−エチルフェニル)−
    Ｎ'−メチルグアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジ−(１−ナフチル)
    −Ｎ,Ｎ'−ジメチルグアニジン、Ｎ−(８−クマリニル)
    −Ｎ'−(３−エチルフェニル）−Ｎ,Ｎ'−ジメチルグア
    ニジン、Ｎ,Ｎ'−ジ−（８−クマリニル)−Ｎ,Ｎ'−ジ
    メチルグアニジン、Ｎ,Ｎ'−ジ−(８−クマリニル)−Ｎ
    −メチル−Ｎ'−エチルグアニジン、Ｎ−(１−ナフチ
    ル)−Ｎ'−(３−ニトロフェニル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチルグ
    アニジン、Ｎ−(１−ナフチル)−Ｎ'−(３−アジドフェ
    ニル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチルグアニジン、Ｎ−(８−クマリ
    ニル)−Ｎ'−(３−ニトロフェニル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル
    グアニジン、Ｎ−(８−クマリニル)−Ｎ'−(３−アジド
    フェニル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチルグアニジン、Ｎ−(７−フ
    ルオロ−１−ナフチル)−Ｎ'−(３−エチルフェニル)−
    Ｎ,Ｎ'−ジメチルフェニルグアニジン、Ｎ−(４−フル
    オロ−１−ナフチル)−Ｎ'−(３−エチルフェニル)−
    Ｎ,Ｎ'−ジメチルグアニジン、Ｎ−(１−ナフチル)−
    Ｎ'−(４−フルオロ−３−エチルフェニル)−Ｎ,Ｎ'−
    ジメチルグアニジン、Ｎ−(１−ナフチル)−Ｎ'−(３−
    メチルフェニル)−Ｎ,Ｎ'−ジメチルグアニジン、Ｎ−
    (８−クマリニル)−Ｎ−(３−メチルフェニル)−Ｎ,Ｎ'
    −ジメチルグアニジン、Ｎ−(１−ナフチル)−Ｎ'−(３
    −ニトロフェニル)−Ｎ,Ｎ'−ジエチルグアニジン、Ｎ
    −(１−ナフチル)−Ｎ'−(３−アジドフェニル)−Ｎ,
    Ｎ'−ジエチルグアニジン、Ｎ−(８−クマリニル)−Ｎ'
    −(３−ニトロフェニル)−Ｎ,Ｎ'−ジエチルグアニジ
    ン、Ｎ−(８−クマリニル)−Ｎ'−(３−アジドフェニ
    ル)−Ｎ,Ｎ'−ジエチルグアニジン、Ｎ−(７−フルオロ
    −１−ナフチル)−Ｎ'−(３−エチルフェニル)−Ｎ,Ｎ'
    −ジエチルフェニルグアニジン、Ｎ−(４−フルオロ−
    １−ナフチル）−Ｎ'−（３−エチルフェニル）−Ｎ,
    Ｎ'−ジエチルグアニジン、Ｎ−(１−ナフチル)−Ｎ'−
    (４−フルオロ−３−エチルフェニル)−Ｎ,Ｎ'−ジエチ
    ルグアニジン、Ｎ−(１−ナフチル)−Ｎ'−(３−メチル
    フェニル)−Ｎ,Ｎ'−ジエチルグアニジンおよびＮ−(８
    −クマリニル)−Ｎ−(３−メチルフェニル)−Ｎ,Ｎ'−
    ジエチルグアニジンから選択される請求項１記載の化合
    物またはその生理学的に許容される塩。
  7. 【請求項７】 式 【化２】 ［式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ"およびＲ'''はそれぞれ独立して
    Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２
    〜Ｃ６アルキニル基、１またはそれ以上の置換基で置換
    されていることもあるシクロアルキル基、１またはそれ
    以上の置換基で置換されていることもあるシクロアルケ
    ニル基、１またはそれ以上の置換基で置換されているこ
    ともある炭素環アリール基、１またはそれ以上の置換基
    で置換されていることもあるアルキルアリール基、１ま
    たはそれ以上の置換基で置換されていることもあるアラ
    ルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換されている
    こともあるヘテロ環基または１またはそれ以上の置換基
    で置換されていることもあるヘテロアリール基である。
    ここで、上記の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨ
    ード、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シ
    アノ、Ｃ３〜Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボ
    キシ、カルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、ア
    リル、アラルキル、アルキルアリール、Ｃ３〜Ｃ６シク
    ロアルキル、アロイル、アリールアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ
    ８アシル、アリール、ヘテロアリール、ベンゼン環と縮
    合したアリール、ベンゼン環と縮合したヘテロアリー
    ル、Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環と縮
    合したＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８ア
    ルキルスルホニル、アリールチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８
    アルキルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１ ５ジアルキルアミノ、ヒド
    ロキシ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ
    ８ Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５ Ｎ,Ｎ−
    ジアルキルカルバモイル、ニトロ、アジドおよびＣ２〜
    Ｃ１５ジアルキルスルファモイルから選択されたもので
    ある。］で示される化合物またはその生理学的に許容さ
    れる塩を有効成分とする、病因がＮ−メチル−ｄ−アス
    パルテート受容体のアゴニストによる神経細胞の過剰刺
    激を含む神経系疾病の処置または予防剤。
  8. 【請求項８】 有効成分が請求項２〜６のいずれか記載
    の化合物またはその生理学的に許容される塩である、請
    求項７記載の処置または予防剤。
  9. 【請求項９】 疾病がアルツハイマー病、パーキンソン
    病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症、ダウン症候
    群またはコルサコフ病である請求項７または８記載の処
    置または予防剤。
  10. 【請求項１０】 式 【化３】 ［式中、Ｒ、Ｒ'、Ｒ"およびＲ"'はそれぞれ独立してＣ
    １〜Ｃ８アルキル基、Ｃ ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜
    Ｃ６アルキニル基、１またはそれ以上の置換基で置換さ
    れていることもあるシクロアルキル基、１またはそれ以
    上の置換基で置換されていることもあるシクロアルケニ
    ル基、１またはそれ以上の置換基で置換されていること
    もある炭素環アリール基、１またはそれ以上の置換基で
    置換されていることもあるアルキルアリール基、１また
    はそれ以上の置換基で置換されていることもあるアラル
    キル基、１またはそれ以上の置換基で置換されているこ
    ともあるヘテロ環基または１またはそれ以上の置換基で
    置換されていることもあるヘテロアリール基である。こ
    こで、上記の置換基はクロロ、フルオロ、ブロモ、ヨー
    ド、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、シア
    ノ、Ｃ３〜Ｃ１５ジアルキルアミノアルキル、カルボキ
    シ、カルボキシアミド、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、アリ
    ル、アラルキル、アルキルアリール、Ｃ３〜Ｃ６シクロ
    アルキル、アロイル、アリールアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８
    アシル、アリール、ヘテロアリール、ベンゼン環と縮合
    したアリール、ベンゼン環と縮合したヘテロアリール、
    Ｃ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、ベンゼン環と縮合し
    たＣ３〜Ｃ６ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキ
    ルスルホニル、アリールチオ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ８アル
    キルアミノ、Ｃ２〜Ｃ１ ５ジアルキルアミノ、ヒドロキ
    シ、ヒドロキシアルキル、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ８
    Ｎ−アルキルカルバモイル、Ｃ２〜Ｃ１５ Ｎ,Ｎ−ジア
    ルキルカルバモイル、ニトロ、アジドおよびＣ２〜Ｃ
    １５ジアルキルスルファモイルから選択されたものであ
    る。］で示される化合物またはその生理学的に許容され
    る塩を有効成分とする、Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテー
    ト受容体イオンチャンネル関連神経毒性を示すかまたは
    その疑いのある哺乳類において当該毒性を阻止ための処
    置または予防剤。
  11. 【請求項１１】 有効成分が請求項２〜６のいずれか記
    載の化合物またはその生理学的に許容される塩である、
    請求項１０記載の処置または予防剤。
  12. 【請求項１２】 ＲおよびＲ"がそれぞれ独立して１ま
    たはそれ以上の置換基で置換されていることもあるシク
    ロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換されて
    いることもあるシクロアルケニル基、１またはそれ以上
    の置換基で置換されていることもある炭素環アリール
    基、１またはそれ以上の置換基で置換されていることも
    あるアルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基で
    置換されていることもあるアラルキル基、１またはそれ
    以上の置換基で置換されていることもあるヘテロ環基ま
    たは１またはそれ以上の置換基で置換されていることも
    あるヘテロアリール基である、請求項７〜９のいずれか
    記載の処置または予防剤。
  13. 【請求項１３】 ヘテロ環基がクマリニル、ピリジル、
    ピラジニル、ピリミジル、フリル、ピロリル、チエニ
    ル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インド
    リル、ベンゾフラニルまたはベンズチアゾリルである、
    請求項７または１０記載の処置または予防剤。
  14. 【請求項１４】 ヘテロアリール基がテトラヒドロフラ
    ニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリ
    ノまたはピロリジニルである、請求項７または１０記載
    の処置または予防剤。
  15. 【請求項１５】 Ｒ'およびＲ'''がそれぞれ独立してＣ
    １〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜
    Ｃ６アルキニル基、１またはそれ以上の置換基で置換さ
    れていることもあるアルキルアリール基または１または
    それ以上の置換基で置換されていることもあるシクロア
    ルキル基であり、ＲおよびＲ”はそれぞれ独立して１ま
    たはそれ以上の置換基で置換されていることもあるシク
    ロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で置換されて
    いることもあるシクロアルケニル基、１またはそれ以上
    の置換基で置換されていることもある炭素環アリール
    基、１またはそれ以上の置換基で置換されていることも
    あるアルキルアリール基、１またはそれ以上の置換基で
    置換されていることもあるアラルキル基、１またはそれ
    以上の置換基で置換されていることもあるヘテロ環基ま
    たは１またはそれ以上の置換基で置換されていることも
    あるヘテロアリール基である、請求項７または１０記載
    の処置または予防剤。
  16. 【請求項１６】 Ｒ'およびＲ'''がそれぞれ独立してＣ
    １〜Ｃ８アルキル基であり、ＲおよびＲ"はそれぞれ独
    立して１またはそれ以上の置換基で置換されていること
    もあるシクロアルキル基、１またはそれ以上の置換基で
    置換されていることもあるシクロアルケニル基、１また
    はそれ以上の置換基で置換されていることもある炭素環
    アリール基、１またはそれ以上の置換基で置換されてい
    ることもあるアルキルアリール基、１またはそれ以上の
    置換基で置換されていることもあるアラルキル基、１ま
    たはそれ以上の置換基で置換されていることもあるヘテ
    ロ環基または１またはそれ以上の置換基で置換されてい
    ることもあるヘテロアリール基である、請求項７または
    １０記載の処置または予防剤。
  17. 【請求項１７】 神経毒性が低酸素性症、低血糖、脳ま
    たは脊髄の虚血もしくは脳または脊髄外傷の発生に伴う
    内在性グルタミン酸の過剰遊離によるものである、請求
    項１０〜１６のいずれか記載の処置または予防剤。
  18. 【請求項１８】 疾病が卒中、脳外傷または神経細胞変
    性である、請求項１０〜１６のいずれか記載の処置また
    は予防剤。
  19. 【請求項１９】 有効成分がＮ−(m−エチルフェニル)
    −Ｎ−メチル−Ｎ'−(１−ナフチル)グアニジンまたは
    その生理学的に許容し得る塩である、請求項、１７また
    は１８記載の処置または予防剤。
  20. 【請求項２０】 疾病が脳または脊髄の外傷、脳または
    脊髄の虚血、心臓麻痺、低酸素性症、低血糖、減圧病、
    癲癇、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側策
    硬化症、アルツハイマー病、ダウン症候群またはコルサ
    コフ病である、請求項１０〜１６のいずれか記載の処置
    または予防剤。
  21. 【請求項２１】 疾病が神経変性疾病である、請求項１
    ０〜１６のいずれか記載の処置または予防剤。
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