JP2008517897A - 新規なジカルボン酸誘導体 - Google Patents

新規なジカルボン酸誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2008517897A
JP2008517897A JP2007537410A JP2007537410A JP2008517897A JP 2008517897 A JP2008517897 A JP 2008517897A JP 2007537410 A JP2007537410 A JP 2007537410A JP 2007537410 A JP2007537410 A JP 2007537410A JP 2008517897 A JP2008517897 A JP 2008517897A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dicarboxylic acid
cyclopentane
acid
alkyl
decyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2007537410A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2008517897A5 (ja
Inventor
カペ，マー
ルボワン，ニコラス
ベレビ−ベルトラン，イサベル
プパルダン，オリビア
ロベール，フィリップ
シュワルツ，ジャン−シャルル
ルコムト，ジャンヌ−マリー
ラジャマンナール，テンナッティ
クマール パル，ランジャン
サマンタ，ビスワジット
ケイ ジバニ，ジグネシュ
エム パンチャル，バベッシュ
エイチ バット，イシャ
ディー アラダイ，ジェイライ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sun Pharmaceutical Industries Ltd
Original Assignee
Sun Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sun Pharmaceutical Industries Ltd filed Critical Sun Pharmaceutical Industries Ltd
Publication of JP2008517897A publication Critical patent/JP2008517897A/ja
Publication of JP2008517897A5 publication Critical patent/JP2008517897A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Abstract

本出願は，スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体の作動剤活性を示す式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2008517897

の新規化合物，それらの製造方法及び免疫抑制剤としてのそれらの使用に関する。

Description

本願は，スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）受容体において作動的活性を現す新規の化合物，それらの製造方法，及びそれらの免疫抑制剤としての使用に関する。
他の効果のうち取り分け，間接的又は直接的Ｓ１Ｐ受容体作動剤は，胸腺出動及びリンパ球の循環を阻害する（Rosen et al., Immunol. Rev. 2003, 195, 160）。
リンパ球の出動は，移植及び自己免疫疾患の双方において，臨床的に有用な免疫抑制に関連付けられる。
スフィンゴシン−１−リン酸受容体（特にＳ１Ｐ１受容体）を作動させることは，リンパ球枯渇を伴うことなしに，リンパ節及びパイエル板へのリンパ球の帰還促進を誘導する。そのような免疫抑制は，臓器移植後の拒絶を防止するのに，及び自己免疫疾患の治療において，望ましい。
免疫抑制剤が，広範な種々の自己免疫疾患及び，移植片拒絶，多発性硬化症，紅斑性狼瘡，関節リウマチ，炎症性腸疾患，乾癬，喘息，心筋炎，アトピー性皮膚炎，１型糖尿病，粥状動脈硬化，糸球体腎炎，リンパ性白血病，リンパ腫，多臓器不全，敗血症，肺炎その他を含む，慢性の炎症性疾患において，有用であることが示されてきた。
このメカニズムが，移植臓器の拒絶の防止において現在臨床試験に付されている薬物であるFTY 720のよく実証された免疫抑制において働いていることが，最近示された（Matioubian et al, Nature, 427, pp. 355-360, 2004）。FTY 720は，菌類であるisaria sinclairii由来の天然化合物の合成類縁体である。FTY 720は，循環リンパ球の減少を誘導し，そしてその効果は，Ｓ１Ｐ１の作動剤駆動性の機能的メカニズムに帰せられてきた。この化合物は，臓器移植に関して第III相臨床試験へと，また多発性硬化症に関して第II相臨床へと進められた。
しかしながら，FTY 720は，一過性の無症候性徐脈という不都合な事例を有することが報告され（J. Am. Soc. Nephrol., 13, 1073, 2002），そしてその毒性は，Ｓ１Ｐ３受容体に対する非選択的な作動に基づくものである（Bioorg. & Med. Chem. Lett., 14, 3501, 2004）。
最近，Ｓ１Ｐの更なる選択的作動剤がまた，特許文献に記載されている（WO 04 058149, WO 04 024673, WO 03 061567）。
しかしながら，FTY 720及び同族体は，この適応において，２種の潜在的欠点を抱えている。すなわち：それらが，活性化のためにはin vivoでリン酸化を受ける必要があるということであり（Brinkmann et al, J. Biol. Chem., 277, 24, pp. 21453-21457, 2002），また，５種のＳ１Ｐ受容体サブタイプに対する選択性が無いことである（Mandala et al, Science, 296, pp. 346-349, 2002）。
従って，受容体選択性を示す直接的なＳ１Ｐ受容体作動剤，特に，心臓組織において発現されその活性化が徐脈と心臓抑制をもたらすものであるＳ１Ｐ３受容体サブタイプに対して，相対的に低い活性しか有しない化合物を開発することに，潜在的な関心が存在する（Forrest et al, JPET, 309, pp. 758-768, 2004, Sanna et al, J. Biol. Chem., 279(14), pp. 13839-13848, 2004）。
こうして，本発明の一目的は，好ましくはedg3/S1P3受容体への親和性が低く免疫抑制活性を有する，Ｓ１Ｐ受容体作動剤である化合物を提供することである。
驚くべきことに，本発明者らは，これらの要求を満たす式（Ｉ）の新規の化合物を同定した。
近接の構造を有する化合物が開示されている（Hayakawa et al, Bulletin of the chemical society of Japan, 46, 6, 1973, 1886-1887; US 3 325 360, Sugasawa et al Pharmaceutical bulletin, Pharmaceutical society of Japan 3, 1, 47-52; GB 917817）。にも拘らず，それらのＳ１Ｐ活性は，教示も示唆もされていない。
発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段
第１の目的によれば，本発明は，式（Ｉ）：
Figure 2008517897
〔式中，
Ａｒ１は，アリール又はヘテロアリール基を表し，１〜５個のＲ基により置換されていてもよく，
ここに，各Ｒは，同一又は異なって，ハロゲン原子，パーハロゲノアルキル，−アルキル，−Ｏアルキル，−ＯＨ，−ＣＯＯＲ７，−ＣＯＮＲ７Ｒ８，−アルキル−ハロ，−Ｏアルキル−ハロ，ＮＯ２，−ＣＮ，−ＮＲ７Ｒ８，−アルキルアリール，−アリール，−Ｓ(Ｏ)ｌＲ７，−アルケニル，−Ｓｉ(アルキル)３よりなる群より選ばれるものであり；
ここに，Ｒ７及びＲ８は，同一又は異なって，Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アリール；−アルキルアリール；ヘテロアリールよりなる群より選ばれるものであり；ここにアルキル，シクロアルキル，及び／又はアリールは，１個又は２個以上の同一の又は異なったハロゲン原子，ポリフルオロアルキル，アリール，−ＣＯＯＲ７により置換されていてよいものであるか，
又はＲ７及びＲ８は，それらが結合するＮ原子と一緒になって，ヘテロ環を形成しており；
・ｌは，０，１又は２であり；
・Ｙ１は，−アルキル−鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＯＲ７)−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基を含んでいてよく；
・ｍは，０又は１であり；
・Ｘは，ヘテロ原子を表し；
・ｎは，０又は１であり；
・−Ａｒ２−は，−アリール−基を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲ基により置換されていてもよく，又はここに，２個のＲが，それらが結合するＮ原子と一緒になって，縮合環，アリール又はヘテロアリール環を形成していてよく；
・ｐは，０又は１であり；
・−Ｙ２−は，−アルキル−鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)−，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基を含んでいてよく；
・−Ｒ’は，水素原子，−シクロアルキル又は−アルキル鎖を表し，該シクロアルキル又はアルキルは，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基，例えば，−アルケニル−アルキル−，−アルキニル−アルキル，−ＣＨ＝Ｎ−アルキル，−Ｎ＝ＣＨ−アルキル，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アルキル，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−アルキル，−Ｃ(＝Ｏ)−アルキル，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル，-Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−アルキル，−Ｎ＝Ｎ−アルキル，−Ｓ(Ｏ)ｌ−アルキル等を含んでいてよく；
・−Ｙ３−は，−アルキル−鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)−，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基を含んでいてよく；
・ｑは，０又は１であり；
・Ｚは，−シクロアルキル＜基又は−アリール＜，−ヘテロアリール＜基又は−Ｃ（アルキル）＜基を表し，又はＲ’及びＺは，それらが結合するＮ原子と一緒になって，ヘテロ環又はヘテロアリール基を形成しており；
ここに，（ＣＯ２Ｒ”）及び（ＣＯＲ'''）は，同一の原子に又は２個の隣接原子に結合していることができ；
・−Ｒ”は，水素原子又はアルキル鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，１個又は２個以上の不飽和箇所を含んでいてよく；
・−Ｒ'''は，−ＯＨ，−Ｏアルキル，Ｈ，−ＮＲ７ＯＲ８，−ＮＲ７Ｒ８，天然の若しくは合成のアミノ酸を表し，ここにＲ７及びＲ８は，上記定義に同じであるか，
又はＲ”及びＲ'''は，それらが結合している原子と一緒になって環を形成して，メルドラム酸（Meldrum acid）誘導体であってよい環状の分子内ビスカルボニル基を形成しているものである。〕の新規化合物，
並びに，それらのエナンチオマー，ジアステレオマー，幾何異性体，それらの混合物，遊離形及び薬剤学的に許容し得る塩，水和物，溶媒和物及びエステルであって，
但し，
・ｍ＝ｎ＝ｐ＝０，ｑ＝０又は１，Ｒ’＝Ｈ又はアルキル，Ｙ２＝−アルキル−，Ｙ３＝−アルキル−，Ｚ＝−Ｃ(アルキル)＜且つＡｒ１＝無置換のフェニル又は１個又は２個以上の同一のＲにより置換されたフェニルでありＲがハロゲンであるときの；及び
・ｍ＝ｎ＝ｐ＝０，ｑ＝１，Ｒ’＝Ｈ，Ｙ２＝−ＣＨ2−，Ｙ３＝−ＣＨ2−，Ｚ＝シクロブチル＜且つＡｒ１＝無置換のフェニルであるときの化合物ではないものに関する。
好ましくは，本発明の化合物は，次の一般式（II）：
Figure 2008517897
〔式中，Ａｒ１，Ｙ１，Ｘ，Ａｒ２，Ｙ２，Ｒ，Ｒ’，Ｙ３，Ｒ”，Ｒ'''，ｍ，ｎ，ｐ，ｑは，上記定義に同じであり，そして，
Figure 2008517897
は，−シクロアルキル＜基又は−ヘテロ環＜，−アリール＜，−ヘテロアリール＜基を表し；
ここに，（ＣＯ２Ｒ”）及び（ＣＯＲ'''）は，Ｚ環の同一の原子又は２個の隣接原子に結合していてよい。〕により表される化合物，並びにそれらのエナンチオマー，ジアステレオマー，幾何異性体，それらの混合物，及び薬剤学的に許容し得る塩，水和物，溶媒和物及びエステルである。
好ましくは，一般式（III）において：
・Ａｒ１は，アリール又はヘテロアリール基を表し，置換されていてもよく，好ましくは１〜５個のＲ基により置換されたものであり，
ここに，各Ｒは，各Ｒは，同一又は異なって，ハロゲン原子，パーハロゲノアルキル，−アルキル，−Ｏアルキルよりなる群より選ばれるものであり；
・Ｙ１は，−アルキル−鎖又は−Ｓ−アルキル−鎖を表し；
・ｍは，０又は１であり；
・Ｘは，ヘテロ原子を表し；
・ｎは，０又は１であり；
・−Ａｒ２−は，−アリール−基を表し；
・ｐは，０又は１であり；
・−Ｙ２−は，−アルキル−鎖を表し；
・−Ｒ’は，水素原子，−シクロアルキル又は−アルキル鎖を表し；
・ｑは，０であり；
Figure 2008517897
は，−シクロアルキル＜基を表し，そして（ＣＯ２Ｒ”）及び（ＣＯＲ'''）は，Ｚ環の同一の原子に結合しており；
・−Ｒ”は，水素原子を表し；
・−Ｒ'''は，−ＯＨ，−Ｏアルキル，−ＮＲ７Ｒ８を表す。
一般式（Ｉ）又は（II）において：
好ましくは，Ａｒ１は，フェニル又はチエニル基を表し，置換されていてもよく，好ましくは１〜５個のＲ基により置換されており，
ここに，各Ｒは，同一又は異なって，ハロゲン原子，パーハロゲノアルキル，−アルキル，−Ｏアルキルよりなる群より選ばれるものであり，
好ましくは，Ｙ１は，−アルキル−鎖又は−Ｓ−アルキル−鎖を表し；
好ましくは，ｍは，０又は１であり；
好ましくは，Ｘは，酸素原子を表し；
好ましくは，ｎは，０又は１であり；
好ましくは，−Ａｒ２−は，−フェニル基を表し；
好ましくは，ｐは，０又は１であり；
好ましくは，−Ｙ２−は，−アルキル鎖を表し；
好ましくは，−Ｒ’は，水素原子又はシクロアルキル又はアルキル鎖又は−ＣＯＯアルキルを表し；
好ましくは，ｑは，０又は１であり；
好ましくは，Ｙ３は，アルキニル鎖を表し；
好ましくは，Ｚは，−Ｃ(アルキル)＜基を表すか；又は
Figure 2008517897
は，−シクロアルキル＜基を表し，ここに（ＣＯ２Ｒ”）及び（ＣＯＲ'''）は，Ｚ環の同一の原子に結合しており；
好ましくは，−Ｒ”は，水素原子を表し；
好ましくは，−Ｒ'''は，−ＯＨ，−Ｏアルキル，−ＮＲ７Ｒ８を表す。
本発明の好ましい面によれば，本発明の化合物は，次のものよりなる群より選ばれる：
・３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（４−オクチルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（３−メトキシ−４−オクチルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（３−メトキシ−４−ブチルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（３−メトキシ−４−ヘキシルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（３−ブロモ−４−オクチルオキシ−５−メトキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（３−メトキシ−４−オクチルオキシ−５−メチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（３−クロロ−４−オクチルオキシ−５−メトキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（４−ノニルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（３−メトキシ−４−ノニルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（３−クロロ−４−ノニルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ］ベンジルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［４−［４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ブトキシ］ベンジルアミノ］−シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル塩酸塩
・３−｛４−［３−フルオロ−（４−ヘキシルフェニル）ベンジル］アミノ｝シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸塩酸塩
・１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸塩酸塩（アイソマーＡ）
・１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸塩酸塩（アイソマーＢ）
・３−（４−デシルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸塩酸塩
・１−（メチルカルバモイル）−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸塩酸塩（アイソマーＡ）
・１−（メチルカルバモイル）−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸塩酸塩（アイソマーＢ）
・３−（メチル−４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸塩酸塩
・３−［４−（４−フェニルスルファニルブトキシ）ベンジルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸塩酸塩
・３−｛４−［４−（４−エトキシ−３−クロロフェニル）ブトキシ］ベンジルアミノ｝シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸塩酸塩
・２−メチル−２−［４−（４−ノニルベンジルアミノ）ブト−２−イニル］マロン酸塩酸塩
・２−［４−（３−クロロ−４−ノニルオキシベンジルアミノ）ブト−２−イニル］−２−メチルマロン酸塩酸塩
・２−メチル−２−［４−（４−オクチルベンジルアミノ）ブト−２−イニル］マロン酸塩酸塩
・２−［４−（４−デシルベンジルアミノ）ブト−２−イニル］−２−メチルマロン酸塩酸塩
・２−［３−フルオロ−４−（４−ヘキシルフェニル）ベンジルアミノ］ブト−２−イニル］−２−メチルマロン酸塩酸塩
・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・１−カルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
・３−（３−クロロ−４−デシルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（３−クロロ−４−オクチルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・１−カルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
・３−［シクロプロピル−（４−ノニルベンジル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
・３−（４−ノニル−ベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸イソブチルエステル
・３−［メチル−（４−ノニルベンジル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸メチルエステル
・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ベンジルエステル
・３−［（２−フルオロ−４’−オクチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
・３−［（２−フルオロ−４’−オクチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［シクロプロピル−（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸イソプロピルエステル
・３−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
・３−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
・３−（４−ノニルベンジルアミノ）−１−プロピルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
・３−（４−ノニルベンジルアミノ）−１−プロピルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
・３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（４−デシルベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
・３−（４−デシルベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
・１−エチルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
・１−エチルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
・１−イソプロピルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
・１−イソプロピルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
・３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
・３−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
・３−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
・３−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ブチルエステル
・３−（４−ノニルベンジルアミノシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸プロピルエステル
・１−（３，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
・３−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸イソプロピルエステル
・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸イソプロピルエステル
・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エナンチオマーＡ
・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エナンチオマーＢ
・３−［（３−クロロ−４−デシルオキシベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（３−クロロ−４−ノニルオキシベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・１−ジメチルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
・１−エチルカルバモイル−３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
・１−エチルカルバモイル−３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
・１−メチルカルバモイル−３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
・１−メチルカルバモイル−３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
・３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ソプロピルエステル
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
・３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＡ
・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル−アイソマーＡ
・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル−アイソマーＢ
・３−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル エナンチオマーＢ
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマー Ａ
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エチルエステル エナンチオマー Ａ
・３−（４−デシル−２，６−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（４−デシル−２，６−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル−アイソマーＡ
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル−アイソマーＢ
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
・２−メチル−２−［４−（４−ノニルベンジルアミノ）ブト−２−エニル］マロン酸
・３−［２−（４−オクチルフェニル）エチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・１−（１−カルボキシ−２−フェニルエチルカルバモイル）−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
・３−｛４−［５−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）ペンチルオキシ］ベンジルアミノ｝シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
・３−｛メチル−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−メチルカルバモイルシクロブタンカルボン酸−アイソマーＡ
・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−メチルカルバモイルシクロブタンカルボン酸−アイソマーＢ
・３−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
・３−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
・１−（４−デシルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
・１−（４−ノニルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
・１−（４−オクチルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
・１−（３−クロロ−４−ノニルオキシベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
・１−（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
・１−（４−デシルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステル
・１−（３−クロロ−４−デシルオキシベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステル
・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステル
・１−（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステル
・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸 メチルエステル
・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸イソプロピルエステル
・１−（４−デシルベンジル）−４−エチルカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸
・１−（４−デシルベンジル）−４−プロピルカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸
・１−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）−４−エチルカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸
・４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル
・４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル
・４−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸
・４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
・４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
・４−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸
・４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸
・４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸
・１−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
・１−（４−デシルベンジル）アゼチジン−３，３−ジカルボン酸
・２−［４−（３−クロロ−４−デシルオキシベンジルアミノ）ブト−２−イニル］−２−メチルマロン酸
・２−｛４−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
・２−｛４−［イソプロピル（４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
・２−｛４−［シクロプロピル（４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
２−｛４−［（２−フルオロ−４’−ヘキシルビフェニル−４−イルメチル）メチルアミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
・２−メチル−２−｛４−［メチル（４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝マロン酸
・２−｛４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸．
・２−｛４−［エチル−（４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
・２−｛４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
・２−［４−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）ブト−２−イニル］−２−メチルマロン酸
・２−｛４−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
・２−｛４−［（３−クロロ−４−ノニルオキシベンジル）メチルアミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
・２−エチル−２−｛４−［（２−フルオロ−４’−ヘキシルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］ブト−２−イニル｝マロン酸
・２−メチル−２−｛４−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジルアミノ］ブト−２−イニル｝マロン酸，
並びにそれらのエナンチオマー，ジアステレオマー，幾何異性体，それらの混合物，遊離形及び薬剤学的に許容し得る塩，水和物，溶媒和物及びエステル。
本発明のなおも好ましい面によれば，本発明の化合物は，次のものよりなる群より選ばれる：
・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−（メチル−４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸塩酸塩
・３−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［メチル−（４−ノニルベンジル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
・３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル エナンチオマーＢ
・３−［（４−デシル−２，６−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
・１−（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステル
・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸メチルエステル
・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸イソプロピルエステル
・１−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）−４−エチルカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸，
並びにそれらのエナンチオマー，ジアステレオマー，幾何異性体，それらの混合物，遊離形及び薬剤学的に許容し得る塩，水和物，溶媒和物及びエステル。
上記又は下記において使用するものとして：
Ａｌｋは，アルキル，アルケニル又はアルキニルをいう。
「アルキル」は，脂肪族炭化水素基を意味し，直鎖状でも分枝鎖状でもよく１〜２０個の炭素原子をその鎖に有する。好ましいアルキル基は，鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する。分枝鎖状とは，１個又は２個以上の低級アルキル基，例えばメチル，エチル又はプロピル等が，直鎖状のアルキル鎖に結合していることを意味する。アルキル基の典型例としては，メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｔ−ブチル，ｎ−ペンチル，３−ペンチル，オクチル，ノニル，デシルが挙げられる。
「アルケニル」は，炭素−炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素基を意味し，直鎖状でも分枝鎖状でもよく，２〜１５個の炭素原子をその鎖中に有する。好ましいアルケニル基は，２〜１２個の炭素原子を鎖中に有し，そしてより好ましくは約２〜４個の炭素原子を鎖中に有する。アルケニル基の典型例としては，エテニル，プロペニル，ｎ−ブテニル，ｉ−ブテニル，３−メチルブト−２−エニル，ｎ−ペンテニル，ヘプテニル，オクテニル，ノネニル，デセニルが挙げられる。
「アルキニル」は，炭素−炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素基を意味し，直鎖状でも分枝鎖状でもよく，２〜１５個の炭素原子をその鎖中に有する。好ましいアルキニル基は，２〜１２個の炭素原子を鎖中に有し，そしてより好ましくは約２〜４個の炭素原子を鎖中に有する。アルキニル基の典型例としては，エチニル，プロピニル，ｎ−ブチニル，２−ブチニル，３−メチルブチニル，ｎ−ペンチニル，ヘプチニル，オクチニル及びデシニルが挙げられる。
「ハロゲン原子」は，フッ素，塩素，臭素又はヨウ素をいい，好ましくはフッ素及び塩素原子である。
「シクロアルキル」は，３〜１０個の炭素原子，好ましくは４〜１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環又は多環の炭化水素環系を意味する。該環系の好ましい環サイズは，４〜６個の炭素原子を含む。単環のシクロアルキルの典型例としては，シクロブチル，シクロペンチル，シクロヘキシル，シクロヘプチルその他が挙げられる。多環のシクロアルキルの典型例としては，１−デカリン，ノルボルニル，アダマント−（１−又は２−）イルが挙げられる。
「アリール」は，６〜１４個の炭素原子，好ましくは６〜１０個の炭素原子を有する，芳香族の単環又は多環の炭化水素環系を意味する。アリール基の代表例としては，フェニル又はナフチルが挙げられる。
ここに使用するものとして，「ヘテロ環」又は「ヘテロ環状」の語は，飽和した，部分的に飽和した又は不飽和の，非芳香族の安定な３〜１４，好ましくは５〜１０員の二又はマルチ環をいい，該環の少なくとも１員はヘテロ原子である。典型的には，ヘテロ原子としては，限定するものではないが，酸素，窒素，イオウ，セレニウム，及びリン原子が挙げられる。好ましくは，ヘテロ原子は，酸素，窒素及びイオウである。
適したヘテロ環はまた，The Handbook of Chemistry and Physics, 76th Edition, CRC Press, Inc., 1995-1996, 2-25〜2-26頁に開示されており，参照によりその開示がここに導入される。
好ましい非芳香族のヘテロ環としては，限定するものではないが，オキシラニル，テトラヒドロフラニル，ジオキソラニル，テトラヒドロピラニル，ジオキサニル，ピロリジニル，ピペリジル，モルホリニル，イミダゾリジニル，ピラニル，イミダゾリニル，ピロリニル，ピラゾリニルが挙げられる。
好ましい芳香族ヘテロ環としては，ここにヘテロアリール基と呼ぶが，限定するものではないが，ピリジル，ピリジル−Ｎ−オキシド，ピリミジニル，ピロリル，フラニル，チエニル，イミダゾリル，トリアゾリル，テトラゾリル，キノリル，イソキノリル，ベンゾイミダゾリル，チアゾリル，ピラゾリル及びベンゾチアゾリル基が挙げられる。
ここに使用するものとして，述語「ヘテロアリール」は，５〜１４員，好ましくは５〜１０員の芳香族へテロの，単環，二環，又は多環をいう。例としては，ピロリル，ピリジル，ピラゾリル，チエニル，ピリミジニル，ピラジニル，テトラゾリル，インドリル，キノリニル，プリニル，イミダゾリル，チエニル，チアゾリル，ベンゾチアゾリル，フラニル，ベンゾフラニル，１，２，４−チアジアゾリル，イソチアゾリル，チアゾリル，テトラゾリル，イソキノリル，ベンゾチエニル，イソベンゾフリル，ピラゾリル，カルバゾリル，ベンズイミダゾリル，イソキサゾリルが挙げられる。
「アルキル」，「シクロアルキル」，「アルケニル」，「アルキニル」，「アリール」，「ヘテロアリール」，「ヘテロ環」はまた，２個の水素原子を除去することにより形成される，対応する「アルキレン」，「シクロアルキレン」，「アルケニレン」，「アルキニレン」，「アリーレン」，「ヘテロアリーレン」，「ヘテロサイクレン」をもいう。
ここで使用するものとして，「患者」の語は，温血動物，例えば哺乳類，好ましくはヒト又はヒトの小児であって，ここに記載された疾患又は状態の１つ又は２つ以上に罹っているか又は罹っている可能性を有するものをいう。
ここで使用するものとして，「治療的に有効な量」は，ここに開示された疾患及び状態の症状を減少させ，除去し，治療し又は管理するのに有効である本発明の化合物の量をいう。「管理する」の語は，ここに記載された疾患及び状態の進行の遅れ，中断，阻止，又は停止が起こる全ての方法をいうことが意図されているが，しかし必ずしも全ての疾患及び状態の完全な除去を指すものではなく，また，予防的処置及び慢性的使用を含むことが意図されている。
ここに使用するものとして，「薬剤学的に許容し得る」の語は，健全な医学的判断の範囲内において，過度の毒性，刺激性，アレルギー反応又その他の問題なしに妥当な利益／リスク比率を以ってヒト及び動物の組織と接触させるに適した，化合物，物質，組成物又は投与形態をいう。
ここに使用するものとして，「薬剤学的に許容し得る塩」は，開示された化合物の誘導体であって，元の物質がその酸又は塩基の塩を作ることにより修飾されたものを言う。薬剤学的に許容し得る塩としては，元の化合物の慣用の無毒な塩又は四級アンモニウム塩であって，例えば，無毒の無機又は有機の酸により形成されるものが挙げられる。例えば，そのような慣用の無毒の塩としては，塩酸，臭化水素酸，硫酸，スルファミン酸，リン酸，硝酸その他のような無機酸によるもの；及び，プロピオン酸，コハク酸，酒石酸，クエン酸，メタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，グルクロン酸，グルタミン酸，安息香酸，サリチル酸，トルエンスルホン酸，シュウ酸，フマル酸，マレイン酸その他のような有機酸によるものが挙げられる。更なる追加の塩としては，トロメタミン，メグルミン，エポラミン等のようなアンモニウム塩，ナトリウム，カリウム，カルシウム，亜鉛又はマグネシウム等のような金属塩が挙げられる。
本発明の薬剤学的に許容し得る塩は，塩基性又は酸性の部分を含んだ元の化合物から，慣用の化学的方法により合成することができる。一般に，そのような塩は，それらの化合物の遊離の酸又は塩基を適当な塩基又は酸の化学量論的な量と，水中で又は有機溶媒中で，又は両者の混合物中で，反応させることにより製造することができる。一般に，エーテル，酢酸エチル，エタノール，イソプロパノール又はアセトニトリル等のような非水性媒質が好ましい。適した塩のリストは，Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418 及びP.H.Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection, and Use Wiley-VCH, 2002に見出され，参照によりそれらの開示がここに組み込まれる。
幾何異性体及び立体異性体を有する一般式（Ｉ）の化合物もまた，本発明の一部である。
更なる目的によれば，本発明はまた，式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
本発明の化合物及び方法は，当業者に周知の多数の方法で用意できる。本化合物は，例えば，後述の方法の使用又は当てはめにより，又は当業者に認められているそれらに基づく変法により，合成することができる。それら適切な修正及び置き換えは，当業者に周知であるか又は化学論文から容易に得ることができる。
特に，そのような方法は，R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989 に見出すことができる。
本発明の化合物が１個又は２個以上の不斉に置換された炭素原子を含み得ること，及び光学的活性体又はラセミ体として単離し得ることが認識されよう。こうして，１個の構造の全ての鏡像体，ジアステレオマー体，ラセミ体及び全ての幾何異性体が，特に立体化学又は異性体形態を示さない限り，意図されている。当該分野において，そのような光学活性体を製造し単離する方法は周知である。例えば，立体異性体の混合物は，限定するものではないが，ラセミ体の分割，順相，逆相及びキラルなクロマトグラフィー，優先的塩形成，再結晶その他を含む標準的の技術により，又はキラル合成により，キラルな出発物質から又は目的とするキラル中心の意図的合成により，分離できる。
本発明の化合物は，種々の合成経路で製造できる。試薬及び出発物質は，商業的に市販されており，又は当業者に周知の技術により容易に合成される。全ての置換基は，特に示さない限り，上記した定義に同じである。
以下に記載する反応において，反応性の官能基，例えばヒドロキシ，アミノ，イミノ，チオ又はカルボキシ基を，それらが最終生成物において求められている場合，反応へのそれらの望ましからざる参加を防止するために，保護することが必要な場合がある。慣用の保護基を，標準の方法に従って使用してよい。例えば，T.W. Greene and P. G. M. Wuts in Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991; J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, 1973 を参照のこと。
幾つかの反応は，塩基の存在下に行ってよい。この反応において使用される塩基の性質に関して特段の制限はなく，分子の他の部分に対して不都合な効果を有しないものである限り，このタイプの反応において慣用される如何なる塩基も，ここに平等に使用してよい。適した塩基の例としては，次のものが挙げられる：水酸化ナトリウム，炭酸カリウム，トリエチルアミン，水素化アルカリ金属（例えば，水素化ナトリウム及び水素化カリウム等）；アルキルリチウム化合物（例えば，メチルリチウム及びブチルリチウム等）；アルカリ金属アルコキシド（例えば，ナトリウムメトキシド及びナトリウムエトキシド等）。
通常，反応は，適当な溶媒中で行なわれる。反応や用いる試薬に対して不都合な効果を有しない限り，種々の溶媒を使用してよい。適した溶媒の例としては次のものが挙げられる：芳香族，脂肪族又は脂環式炭化水素であってよい炭化水素（例えば，ヘキサン，シクロヘキサン，ベンゼン，トルエン及びキシレン等）；アミド（例えば，ジメチルホルムアミド等），アルコール（例えば，エタノール及びメタノール等）；及びエーテル（例えば，ジエチルエーテル及びテトラヒドロフラン等）。
反応は，広い温度範囲にわたって行なうことができる。一般に，反応を０℃〜１５０℃の温度（より好ましくは，およそ室温から１００℃まで）で行うのが便利であることを，我々は見出した。反応に要する時間もまた，多くの要因，特に反応温度及び試薬の性質に依存して，広い範囲で変り得る。しかしながら，上に概説した反応が好ましい条件下に行なわれる限り，３時間から２０時間という時間で，通常十分であろう。
こうして製造された化合物は，慣用の手段により反応混合物から回収することができる。例えば，反応混合物から溶媒を留去することにより化合物を回収してもよく，また，必要ならば，混合物から溶媒を留去した後に，残渣を水に注ぎ，続いて水非混和性の有機溶媒で抽出し，抽出液から溶媒を留去してもよい。加えて生成物は，所望により，種々の周知の技術，例えば，再結晶，再沈殿又は種々のクロマトグラフィー技術，特にカラムクロマトグラフィー若しくは調製的薄層クロマトグラフィーによって，更に精製することができる。
本発明の目的によれば，本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法は，式（III）
Figure 2008517897
の化合物を式（IV）：
Figure 2008517897
〔式中，Ａｒ１，Ｙ１，Ｘ，Ａｒ２，Ｙ２，Ｒ’，Ｚ，Ｒ”，Ｒ'''，ｍ，ｎ，ｐ，ｑは，式（Ｉ）における定義に同じであり，但しｑ＝０のときは，該ケト官能基は炭素原子Ｚに結合しており，またｑ＝１のときは，Ｙ３’は，−ＣＨ２−Ｙ３’−が，式（Ｉ）において定義したＹ３に対応するようなものである。〕の化合物と反応させるステップを含む。
一般に，このカップリング反応は，還元的アミノ化条件下で行われる。好ましくは，この反応は，化合物（III）（所望により適当な溶媒例えばジクロロメタン，エステル，好ましくは酢酸エチル又は酢酸イソプロピル，アルコール，好ましくはエタノール及びメタノール，又はエーテル，好ましくはジエチルオキシド及びテトラヒドロフラン中の）を，化合物（IV）（所望により適当な溶媒例えばジクロロメタン，エステル，好ましくは酢酸エチル又は酢酸イソプロピル，アルコール，好ましくはエタノール及びメタノール，又はエーテル，好ましくはジエチルオキシド及びテトラヒドロフラン中の）と，好ましくは室温で，混合することにより行われる。ついで，適当な還元剤，例えばシアノボロ水素化ナトリウム又は同様の薬剤，例えばトリアセトキシボロ水素化ナトリウム，水素化ホウ素ナトリウム，テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロハイドライド，ボラン−ピリジン，ジメチルアミン−ボラン，トリエチルアミン−ボラン，テトラヒドロフラン−ボラン，ジメチルスルファン−ボラン，ジメチルアニリン−ボラン，ジエチルアニリン−ボラン等を添加，最終的にブレンステッド酸又はルイス酸例えば，塩酸，酢酸，トリフルオロ酢酸，四塩化チタン，塩化亜鉛及びトリフルオロ酢酸亜鉛等が，好ましくは０℃〜室温，より好ましくは５〜１０℃の温度で添加され，次いで反応混合物を，満足できる率が得られるよう，十分な時間反応させる。
必要なら，カップリング反応に続いて，得られた式（Ｉ）の化合物のＡｒ１，Ｙ１，Ｘ，Ａｒ２，Ｙ２，Ｒ’，Ｚ，Ｒ”，R''' を，式（Ｉ）の所望の化合物が得られるよう更に修飾する。例えば，得られた式（I）の化合物において，もしＲ”がアルキル基を表すか又はＲ'''が−Ｏアルキル基を表すならば，Ｒ”が水素原子を表し又はＲ'''が−ＯＨ気を表すものである式（Ｉ）の所望の化合物は，得られた式（Ｉ）の化合物をケン化することにより得ることができる。この反応は，得られた式（Ｉ）の化合物中にあるケン化すべきエステル基の個数に応じて１回又は２回行うことができる。この反応は当業者に周知であり，一般に通常の条件下，例えば塩基（例えば，水酸化ナトリウム又は他の任意の適当な塩基）の存在下等で，アルコール，例えばエタノール等のような溶媒中で，行うことができる。
本発明の別の一面によれば，本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法は，式（Ｖ）
Figure 2008517897
の化合物を式（IX）：
Figure 2008517897
の化合物〔式中，Ａｒ１，Ｙ１，Ｘ，Ａｒ２，Ｙ２，Ｒ’，Ｙ３，Ｚ，Ｒ”，Ｒ'''，ｍ，ｎ，ｐ，ｑは,式（I）における定義に同じである。〕と反応させるステップを含んでなる。
一般に，カップリング反応は,求核置換条件下に行われる。好ましくは，この反応は，化合物（Ｖ）及び（IX）を，適当な溶媒，例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジクロロメタン又はエタノールなどの中で，塩基例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン，炭酸塩又は重炭酸塩の存在下に，好ましくは室温から還流温度までの間の温度にて，混合することによって行われる。
本発明のなおも更なる一面によれば,本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法は，式（VII）：
Figure 2008517897
の化合物を，式（Ｘ）：
Figure 2008517897
の化合物〔式中，Ａｒ１，Ｙ１，Ｘ，Ａｒ２，Ｙ２，Ｚ，Ｒ”，Ｒ'''，ｍ，ｎ，ｐ，ｑは，式（I）における定義に同じであり，Ｙ３’は，−ＣＨ２−Ｙ３’−が式（Ｉ）において定義されたＹ３に対応するようなものである。〕と反応させるステップを含んでなる。
一般に，カップリング反応は，完全条件下，例えば, シアノボロ水素化ナトリウムの存在下に，行われる。
更には，本発明の方法はまた，式（Ｉ）の化合物を単離する追加のステップを含んでよい。これは，当業者が，既知の慣用手段の任意のもの，例えば上述の回収方法等を用いて，行うことができる。
式（III）の化合物は，式（Ｖ）：
Figure 2008517897
の化合物を，アンモニア例えば，メタノール性アンモニアと反応させ，所望により続いて，還元アミノ化条件下，例えばOrganic Reactions, Vol 59, J. Wiley & sons, 2002 に記載の条件等の下で，アルデヒドによるアミノ基のアルキル化を行うことにより，又は，式（Ｖ）の化合物をアミンＲ’ＮＨ２により，目的の−ＮＨＲ’基を形成するようにアルキル化することにより，得ることができる。
式（Ｖ）の化合物は，式（VI）：
Figure 2008517897
の化合物を，適当なアルキルスルホニルクロリド誘導体と，好ましくは塩基性条件下に，好ましくは有機塩基，例えばトリエチルアミン等の存在下に反応させることにより得られる。
式（VI）の化合物は，対応するアルデヒド誘導体（VII）：
Figure 2008517897
の化合物から，アルデヒドを目的のアルコール官能基へと還元することよって，得ることができる。
式（VII）の化合物は，商業的に入手できるか，又は既知の方法若しくは入手可能な出発物質から式（VII）の所望の化合物を得るための実施例に記載された方法のうち，任意のものを適用若しくは応用することにより得ることができる。
式（IV）の化合物は，式（VIII）：
Figure 2008517897
の化合物から，酸化クロム誘導体，例えば，ジョーンズ試薬及びクロロクロム酸ピリジニウム，活性化ジメチルスルホキシド試薬例えばスワーン（Swern）及びモファット（Moffatt），次亜塩素酸ナトリウム又はカルシウム，過ヨウ素酸ナトリウムとルテニウム塩，過マンガン酸ナトリウム，過マンガン酸カリウムによる酸化的条件下に，不活性溶媒例えば，ジクロロメタン，アセトン，アセトニトリル，アルカン好ましくはシクロヘキサン，ヘキサン及びヘプタン，エステル好ましくは酢酸エチル及び酢酸イソプロピル等，又はこれらの混合液中で，得ることができる。
式（VIII）の化合物は，商業的に入手できるか，又は既知の方法若しくは入手可能な出発物質から式（VIII）の所望の化合物を得るための実施例に記載された方法のうち，任意のものを適用若しくは応用することにより得ることができる。
勿論，本発明の化合物はまた，次の一般式Ａ，Ｂ及びＣの構成部分を含んで，種々の手順でも得ることができる。
Figure 2008517897
アミン部分は，適当な合成戦略により，部分Ａの一部としてＡＢを形成してもよく，又は部分ＣとＢＣを形成してもよく，またそれらのステップは，本分野において既知の方法，例えば，親電子置換又は還元的アミノ化に従って行ってよく，又はニトロ官能基等のような前駆体の利用によってもよい。合成は，多成分反応としてワンポットで行ってもよい。
更なる一目的によれば，本発明はまた，式（Ｉ）の化合物を，薬剤学的に許容し得る賦形剤又は担体と共に含んでなる薬剤組成物にも関する。
更なる一目的によれば，本発明はまた，組織移植物及び／又は移植片の拒絶及び種々の字ｋ免疫疾患の治療及び／又は予防のための，式（Ｉ）の化合物の使用にも関する。
更なる一目的によれば，本発明はまた，式（Ｉ）：
Figure 2008517897
〔式中，
Ａｒ１は，アリール又はヘテロアリール基を表し，１〜５個のＲ基により置換されていてもよく，
ここに，各Ｒは，同一又は異なって，ハロゲン原子，パーハロゲノアルキル，−アルキル，−Ｏアルキル，−ＯＨ，−ＣＯＯＲ７，−ＣＯＮＲ７Ｒ８，−アルキル−ハロ，−Ｏアルキル−ハロ，ＮＯ２，−ＣＮ，−ＮＲ７Ｒ８，−アルキルアリール，−アリール，−Ｓ（Ｏ）ｌＲ７，−アルケニル，−Ｓｉ（アルキル）３よりなる群より選ばれるものであり；
ここに，Ｒ７及びＲ８は，同一又は異なって，Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アリール；−アルキルアリール；ヘテロアリールよりなる群より選ばれるものであり；ここにアルキル，シクロアルキル，及び／又はアリールは，１個又は２個以上の同一の又は異なったハロゲン原子，ポリフルオロアルキル，アリール，−ＣＯＯＲ７により置換されていてよいものであるか，
又はＲ７及びＲ８は，それらが結合するＮ原子と一緒になって，ヘテロ環を形成しており；
・ｌは，０，１又は２であり；
・Ｙ１は，−アルキル−鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＯＲ７)−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基を含んでいてよく；
・ｍは，０又は１であり；
・Ｘは，ヘテロ原子を表し；
・ｎは，０又は１であり；
・−Ａｒ２−は，−アリール−基を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲ基により置換されていてもよく，又はここに，２個のＲが，それらが結合するＮ原子と一緒になって，縮合環，アリール又はヘテロアリール環を形成していてよく；
・ｐは，０又は１であり；
・−Ｙ２−は，−アルキル−鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)−，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基を含んでいてよく；
・−Ｒ’は，水素原子，−シクロアルキル又は−アルキル鎖を表し，該シクロアルキル又はアルキルは，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)−，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基，例えば，−アルケニル−アルキル−，−アルキニル−アルキル，−ＣＨ＝Ｎ−アルキル，−Ｎ＝ＣＨ−アルキル，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アルキル，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−アルキル，−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル，-Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−アルキル，−Ｎ＝Ｎ−アルキル，−Ｓ(Ｏ)ｌ−アルキル等を含んでいてよく；
・−Ｙ３−は，−アルキル−鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケン−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)−，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基を含んでいてよく；
・ｑは，０又は１であり；
・Ｚは，−シクロアルキル＜基，ヘテロ環＜，−アリール＜，ヘテロアリール＜基又は−ＣＨ＜，−Ｃ（アルキル）＜基を表し，又はＲ’及びＺは，それらが結合するＮ原子と一緒になって，ヘテロ環又はヘテロアリール基を形成しており；
ここに，（ＣＯ２Ｒ”）及び（ＣＯＲ'''）は，同一の原子に又は２個の隣接原子に結合していることができ；
・−Ｒ”は，水素原子又はアルキル鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，１個又は２個以上の不飽和箇所を含んでいてよく；
・−Ｒ'''は，−ＯＨ，−Ｏアルキル，Ｈ，−ＮＲ７ＯＲ８，−ＮＲ７Ｒ８，天然の若しくは合成のアミノ酸を表し，ここにＲ７及びＲ８は，上記定義に同じであるか，
又はＲ”及びＲ'''は，それらが結合している原子と一緒になって環を形成して，メルドラム酸（Meldrum acid）誘導体であってよい環状の分子内ビスカルボニル基を形成しているものである。〕の新規化合物，
並びに，それらのエナンチオマー，ジアステレオマー，幾何異性体，それらの混合物，遊離形及び薬剤学的に許容し得る塩，水和物，溶媒和物及びエステルの，
それを必要とするヒト患者における循環リンパ球を減少させるための医薬の製造のための使用にも関する。
好ましい一面によれば，そのような医薬は，免疫抑制剤に適している。より好ましくは，そのような医薬は，移植片拒絶及び／又は自己免疫疾患，炎症性の及び慢性の炎症性状態（関節リウマチ，喘息，花粉症，乾癬，心筋症，アトピー性皮膚炎，リンパ性白血病，リンパ腫，多発性硬化症，紅斑性狼瘡，炎症性腸疾患，糖尿病，糸球体腎炎，粥状動脈硬化，多臓器不全，敗血症，肺炎を含む），並びに血管の一体性の障害，調節から外れた血管新生を治療及び／又は予防するのに特に適しており，より好ましくは該医薬は組織移植片拒絶を治療及び／又は予防するためのものである。
尚も更なる一目的によれば，本発明はまた，スフィンゴシン・リン酸受容体と相互作用する，好ましくはヒトのＳ１Ｐ１受容体の選択的作動剤として働く，それを必要とする患者に投与される医薬の製造のための，式（I）の化合物の使用にも関する。好ましくは，そのような医薬はまた，ヒトのＳ１Ｐ２受容体の作動剤としても働き，より好ましくは，Ｓ１Ｐ３受容体においては実質的に不活性である。
本発明の尚も更なる一目的によれば，本発明はまた，上記の状態又は疾患を治療し及び／又は予防するための，本発明の化合物の有効量を投与することを含む治療方法にも関する。
本発明はまた，ＳＰ受容体と相互作用，好ましくは作動剤として働く，好ましくはＳ１Ｐ１受容体と選択的に相互作用するための方法であって，本発明の化合物の有効量を，それを必要とする患者に投与することを含んでなる方法をも提供する。好ましくは，そのような方法はまた，Ｓ１Ｐ２受容体との相互作用のためにも適しており，そしてより好ましくは，Ｓ１Ｐ３受容体とは実質的相互作用がないものである。
ここに記載された疾患及び状態の治療を必要としている患者の特定は，当業者の能力及び知識の正に範囲内である。当該分野の熟練した臨床医は，臨床試験，内科検診及び医療歴／家族歴を用いることにより，そのような治療を必要としている患者を直ちに特定することができる。
治療的に有効な量は，当業者としての担当の診断医が，慣用の技法を用いることにより，また類似の状況のもとで得られた結果を観察することにより，容易に決定することができる。治療的に有効な量の決定に当たって，担当の診断医により，多数の要因が考慮される。それらには，患者の種；その大きさ，年齢，一般的健康状態；関与する特定の疾患；当該疾患の関連度合又は重篤さ；ここの患者の応答；投与される特定の化合物；投与方式；投与される処方物に特徴的な生物学的利用性；選択された用法；併用薬の使用；その他関連する状況が含まれるが，これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物の量は，求める生物学的効果を達成するために必要なものであるが，多くの要因，例えば，投与される薬物の投与量，用いられる化合物の化学的特徴（例えば，疎水性），当該化合物の強さ，疾患のタイプ，患者の罹患状態，及び投与経路等に応じて，変化するであろう。
一般的にいって，本発明の化合物は，非経口投与用には，０．１〜１０％ｗ／ｖの化合物を含んだ，水性の生理学的緩衝溶液に入れて提供してよい。典型的な投与量範囲は，１日あたり，１μｇ／ｋｇ〜０．１ｇ／ｋｇ体重であり；好ましい投与量範囲は，１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。ヒトの大人用の好ましい１日投与量は，５，５０，１００及び２００ｍｇを含み，ヒト子供においては同等の投与量である。投与すべき薬物の好ましい投与量は，疾患のタイプと進行程度，件の患者の全体的健康状態，選択された化合物の相対的な生物学的効果，及び化合物賦形剤の処方，及びその投与経路等のような変数に依存するであろう。
本発明の化合物は，単位投与量形態で投与することができ，ここに「単位投与量」とは，患者に投与されことのできる単一の投与量を意味し，それは容易に取り扱うこと及び包装することができ，そして活性な化合物それ自体又は，以下に記述する薬剤学的に許容し得る組成物を含んだ，物理的に且つ化学的に安定な単位投与量を維持する。そのようなものとして，典型的な１日投与量は，０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重である。一般的な手引きとして，ヒト用の単位投与量は,１日あたり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲にある。好ましくは，単位投与量は，１〜５００ｍｇの範囲にあり，１に１〜４回投与され，なおもより好ましくは，１０〜３００ｍｇであり，１日に２回投与される。ここに提供される化合物は，１種又は２種以上の薬剤学的に許容し得る賦形剤と混合することにより，薬剤学的に許容し得る組成物へと処方することができる。そのような組成物は，経口投与用，特に錠剤又はカプセルの形に；又は非経口投与特に液体溶液，懸濁液又はエマルジョンの形に；又は鼻腔用特に粉末，点鼻薬，又はエアロゾルの形で；又は皮膚用に，例えば局所的若しくは経皮パッチを介して，又は直腸投与により，使用するために調製することができる。
当該組成物は慣用の方法で，単位投与量形態で投与でき，また例えばRemington：The Science and Practice of Pharmacy, 20th ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2000に記述されているような，薬剤技術において周知の方法の任意のものにより調製してもよい。薬剤学的に適合し得る結合剤及び／又は補助薬を組成物の部分として含めることができる。経口組成物は，通常，不活性な希釈剤担体又は食べられる担体を含む。
錠剤，丸剤，散剤，カプセル剤，トローチ剤その他は，１種又は２種以上の次の成分を，又は類似の性質をゆうする化合物を，含んでいることができる。すなわち：希釈剤例えばデンプン又は乳糖等；崩壊剤例えばデンプン及びセルロース誘導体；滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム；潤滑剤例えばコロイド状シリカ；甘味剤例えばショ糖又はサッカリン；又は香味剤例えばペパーミント，又はサリチル酸メチル。カプセル剤は，硬カプセル又は軟カプセル（それらは一般に，可塑剤を配合してよいゼラチン配合物から作られる），並びにデンプンカプセルの形で形成することができる。加えて，投与量単位形態は，投与単位の物理的形態を調整するために，種々の他の物質，例えば，糖衣，シェラック，又は腸溶剤を，含有することができる。他の経口投与形態であるシロップ剤又はエリキシル剤は，甘味剤，保存剤，色素，着色剤，香味剤を含有してよい。加えて，活性化合物は，急速溶解，調整された放出又は徐放性製剤の形にしてよく，そのような徐放性製剤は，好ましくは２相性のものである。
好ましい処方としては，本発明の化合物が経口又は非経口投与用に処方化されたている薬剤学的組成物，又は，より好ましくは，本発明の化合物が錠剤として処方化されているものが挙げられる。好ましい錠剤は，乳糖，トウモロｋシデンプン，ケイ酸マグネシウム，クロスカルメロースナトリウム，ポビドン，ステアリン酸マグネシウム，又はタルクを，任意の組合せで含有する。本発明の化合物が食品又は液体に組み込まれてよいということもまた，本開示の一面である。
投与用の液体製剤としては，無菌の水性又は非水性溶液，懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。液体組成物はまた，結合剤，緩衝剤，保存剤，キレート剤，甘味剤，香味剤及び着色剤その他を含有していてもよい。非水性溶液としては，アルコール，プロピレングリコール，ポリエチレングリコール，アクリル酸コポリマー，植物油例えばオリーブ油等，及び有機エステル例えばオレイン酸エチル等が挙げられる。水性の担体としては，アルコールと水との混合物，ヒドロゲル，緩衝化した媒質，及び生理食塩水が挙げられる。特に，生物学的適合性のある，生分解性のラクチドポリマー，ラクチド／グリコリドコポリマー，又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーは，活性化合物の放出を制御するのに有用な賦形剤であろう。静脈内用の担体としては，液体及び栄養補給剤，電解質補給剤，例えばリンゲルブドウ糖その他が挙げられる。これらの活性化合物のためのその他の潜在的に有用な非経口の送達システムとしては，エチレンビニルアセテートコポリマー粒子，浸透圧ポンプ，埋め込みが式注入システム，及びリポソームが挙げられる。
代わりの投与方式としては，吸入製剤が挙げられ，それらは乾燥粉末，エアロゾル，又は液滴を含む。それらは，例えば，ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル，グリココール酸塩及びデオキシコール酸塩を含む水性溶液，又は，点鼻形態で投与するための油性溶液，又は鼻腔内に投与されるゲルであってよい。舌下投与のための処方としては，ロゼンジ又は香錠が挙げられ，また香味基材例えばショ糖又はアカシア，及びその他の賦形剤例えばグリココール酸塩を含んでもよい。直腸投与用に適した処方は，好ましくは固体に基づく担体，例えばカカオ脂による単位投与量坐剤として提供され，サリチル酸塩を含有してよい。皮膚への局所投与のための処方は，好ましくは，軟膏，クリーム，ローション，ペースト，ゲル，スプレー，エアロゾル，又はオイルの形態をとる。使用できる担体としては，ワセリン，ラノリン，ポリエチレングリコール，アルコール類，又はそれらの組み合わせが挙げられる。経皮投与用に適した処方は，個々のパッチとして提供でき，また親油性エマルジョン又は緩衝された水性溶液，溶解した及び／又は分散させたポリマー又は粘着剤であることができる。
本発明は，以下の実施例の記述により更に説明されるが，これによって限定されるものではない。
Figure 2008517897
Figure 2008517897
Figure 2008517897
Figure 2008517897
一般的実験手順
Ａ． ３−オキソシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルの製造
ステップ１：
Figure 2008517897
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のマロン酸ジエチルの溶液（３４．５９ｇ，０．２１６モル）を，ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ，２１．６ｇ，０．５４モル）に加える。混合物を還流下に１時間加熱し，反応混合物に７５〇ＣにてＴＨＦ（１００ｍＬ）中のシス−１，４−ジクロロブト−２−エン（２７ｇ，０．２１６モル）を１５分間かけて滴下して加える。反応混合物を還流下に５時間加熱し，室温まで冷却しそして水（５０ｍＬ）で反応停止させる。溶媒を除去した後，得られる残渣を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し，合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下に溶媒を除去して得られる粗生成物を，カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０）により精製して，シクロペント−３−エン−１，１−ジカルボン酸のジエチルエステルを得る。
ステップII
Figure 2008517897
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のシクロペント−３−エン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１５ｇ，０．０７０６モル）を水−ＴＨＦ（１１０ｍＬ，７：４）中の酢酸第二水銀（２４．７７ｇ，０．０７８モル）を，室温にて徐々に加え，１０分間撹拌する。過塩素酸（０．５ｍＬ）を反応混合物に加え（黄色の沈殿が消失する），３０分間撹拌を続ける。反応混合物を約５OＣまで冷却し，水酸化ナトリウム溶液（４．２４ｇ，３２ｍＬの水中）及び水素化ホウ素ナトリウム（４．２７ｇ，０．１１２モル）を加える。反応混合物を１．２５時間撹拌し，セライトを通して濾過する。有機層を濾液から分離し，水層を酢酸エチルで抽出する（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下に溶媒を除去し，残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１），３−ヒドロキシしクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る。
ステップIII
Figure 2008517897
ジョーンズ試薬（１１．８４ｍL）を，アセトン（２０ｍL）中の３−ヒドロキシシクロペンタンー１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．８ｇ，０．００７８モル）の溶液に１０〜１５OＣにて滴下して加える。混合物を室温にて１時間撹拌し，更なる量の試薬（１１．８４ｍL）を加え，更に時間撹拌する。反応物をイソプロパノール（５ｍL）で処理し，減圧濃縮する。水を残渣に加えて酢酸エチルで抽出する（２×３０ｍL）。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。減圧下に溶媒を除去して３−オキソシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸を得る。
Ｂ： ３−ブロモ−５−メトキシ−４−オクチルオキシベンジルアミンの製造
ステップ−１：
Figure 2008517897
１−ヨードオクタン（９．４ｍＬ，０．０５１モル）を，ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモバニリン（１０．０ｇ，０．０４３モル）を室温にて加える。炭酸カリウム（９．５５ｇ，０．０６９モル）を加え，反応混合物を１２０OＣに１．５時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し，水（５０ｍＬ）を残渣に加え，酢酸エチルで抽出する（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を，水（１×２０ｍＬ）で，次いで食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させる。酢酸エチルを除去して，淡黄色の粘稠な液が得られ，これをカラムクロマトグラフィーにより精製して（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９２：８），３−ブロモ−５−メトキシ−４−オクチルオキシベンズアルデヒドを得る。
ステップII：
Figure 2008517897
水素化ホウ素ナトリウム（０．２７ｇ，０．００７３モル）を，ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−メトキシ−４−オクチルオキシベンズアルデヒド（５ｇ，０．０１４６モル）の溶液に室温にて少量ずつ加え，４５分間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し，水（２０ｍＬ）を残渣に加えて，ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出する）。合わせた有機層を水（１×１５ｍＬ）で，次いで食塩溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去し，３−ブロモ−５−メトキシ−４−オクチルオキシフェニルメタノールを得る。
ステップ−III
Figure 2008517897
トリエチルアミン（８．０ｍL，０．０５７８モル）を，３−ブロモ−５−メトキシ−４−オクチルオキシベンジルアルコール（４．９８ｇ，０．０１４４モル）のジクロロメタン溶液（４０ｍL）に加える。反応混合物を０O〜−５OＣに冷却し，塩化メタンスルホニル（３．４ｍＬ，０．０４３３モル）を滴下して加え，０O〜−５OＣにて１０分間撹拌し，続いて室温にて３．５時間撹拌する。反応混合物を，氷冷条件下に水（１５ｍＬ）で反応停止させ，水層をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせたジクロロメタン層を水（１×２０ｍＬ）で，次いで食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ジクロロメタンを除去して粗製のメシル酸３−ブロモ−５−メトキシ−４−オクチルオキシベンジルを得る。
粗製のメシル酸３−ブロモ−５−メトキシ−４−オクチルオキシベンジルを，メタノール（１０ｍＬ）ｎｉ溶解させ，０O〜−５OＣに冷却する。メタノール性アンモニア（約１００ｍＬ）をこの冷却した反応混合物に加え，１０分間撹拌し，続いて室温にて１８時間撹拌する。過剰のアンモニアを除去し，反応混合物を減圧濃縮する。粗製の物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，メタノール：酢酸エチル＝２０：８０）により精製して目的の３−ブロモ−５−メトキシ−４−オクチルオキシベンジルアミンを得る。
以下のベンジルアミンもまた，上記と同様の方法を用いて製造した。
Figure 2008517897
Ｃ： ４−ノニルベンジルアミンの製造
ステップＩ
Figure 2008517897
採りエチルシラン（２０ｍＬ）を，ＴＦＡ（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）ノナン−１−オン（１０ｇ，０．０３３モル）の溶液に滴下して加え，室温にて撹拌する。次いで混合物を還流下に４．５時間加熱する。反応混合物を冷却させ，減圧濃縮する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）により精製して１−ブロモ−４−ノニルベンゼンを得る。
J. Org. Chem. 38, 2675 (1973)を参照。
ステップII
Figure 2008517897
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のマグネシウム（０．７７１ｇ，０．０３２モル）の不均一な溶液に，窒素雰囲気下で，僅かなヨウ素の結晶を加え，続いてＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１−ブロモ−４−ノニルベンゼン（６．５ｇ，０．０２２９モル）の５ｍＬを，激しく拡販しつつ６５℃にて加える。開始後，反応混合物に残りの１−ブロモ−４−ノニルベンゼンの溶液を滴下して加え，還流下に１時間過熱する。反応混合物を０〜−５０℃まで冷却し，ＴＦＨとＤＭＦの溶液（１５ｍＬ＋３．５ｍＬ）を加えて，室温にて３時間攪拌する。６Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加えて０〜−５０℃にて加えて反応を停止させ，酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去して粗製の粘稠な液体を得，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）により精製して，４−ノニルベンズアルデヒドを得る。
ステップIII
Figure 2008517897
水素化ホウ素ナトリム（０．８４７ｇ，０．０２２モル）を，メタノール（３０ｍＬ）中の４−ノニルベンズアルデヒド（２．６ｇ，０．０１１モル）の溶液に１５分間かけて室温にて少量ずつ加え，そして更に２時間攪拌する。反応物を減圧濃縮し，水（１０ｍＬ）を加えて反応を停止させ，酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し，乾燥（硫酸ナトリウム）させる。溶媒を除去して，４−ノニル
フェニルメタノールを得る。
ステップIV
Figure 2008517897
塩化メタンスルホニル（１．９ｇ，０．０１６モル）を，４−ノニルフェニルメタノール（２．６ｇ，０．０１１モル）及びトリエチルアミン（２．２４ｇ，０．０２２モル）のＤＭＣ（３０ｍＬ）中溶液に，０〜５OＣにて滴下して加える。反応混合物を室温にて２時間攪拌し，水（２０ｍＬ）で反応停止させ，ＭＤＣ（２×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を，食塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し，乾燥させる（硫酸ナトリウム）。溶媒を除去して粗製のメシル化物を得る。
このメシル化物に，メタノール性アンモニア（５０ｍＬ）を加え，室温にて終夜攪拌する。溶媒を減圧下に除去し，残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，メタノール：酢酸エチル＝３０：７０）により精製して，４−ノニルベンジルアミンを得る。
次のベンジルアミンもまた，上に記載したのと類似の手順を用いて製造された。
Figure 2008517897
Ｄ： ３−オキソシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルの製造
ステップＩ
Figure 2008517897
エタノール（７ｍＬ）中の３−ヒドロキシシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．８５ｇ，０．００３７モル）の撹拌溶液に，水（３ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（０．１６２ｇ，０．００４０モル）の溶液を室温にて加える。反応混合物を還流下に１．５時間加熱する。次いでこれを，減圧濃縮し残渣を水（１０ｍＬ）で反応停止させる。酢酸エチル（１×１０ｍＬ）で洗浄した後の水層を，希塩酸を滴下して加えることによりｐＨ約２へと酸性化させる。次いでこれを酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し，そして硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去して３−ヒドロキシシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルを得る。
ステップII
Figure 2008517897
３−ヒドロキシシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルのアセトン（１０ｍＬ）溶液に，ジョーンズ試薬（１１．８８ｍｍＬ）を，１O〜１５OＣにて滴下して加える。この混合物を室温にて４時間撹拌する。反応混合物をイソプロパノール（１０ｍＬ）で処理し，減圧濃縮する。残渣に水を加え，酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下に除去して３−オキソ−シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルを得る。
Ｅ．３−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸エチルエステル。
Figure 2008517897
クロロ蟻酸エチル（０．４９ｍＬ，０．００３７８モル）を，３−オキソシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル（０．７５ｇ，０．００３７５モル）及びＮ−メチルモルフィン（０．６２ｍＬ，０．００５６モル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に−１０°〜−１５０℃にて加える。反応混合物を−１０〜−１５０℃にて１時間撹拌し，取りメチルアミン（０．７８ｍＬ，０．００５６モル）及び塩酸２，２，２−トリフルオロエチルアミン（０．５１ｇ，０．００３７７モル）を加える。反応こん合物をゆっくりと室温に戻し，室温にて１．５時間撹拌する。次いでこれを水（５ｍＬ）により反応停止させ，酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下に除去して，粘稠な液を得，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精製して３−オキソ−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）シクロペンタンカルボン酸エチルエステルを得る。
Ｆ． ３−［メチル−（４−ノニルベンジル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルの製造
;
Figure 2008517897
３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル（０．６ｇ，０．００１３モル）のアセトン（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に，炭酸カリウム（０．２４ｇ，０．００１７モル）を加える。反応混合物を５〜１０OＣへと冷却し，ヨウ化メチル（０．０７５ｍＬ，０．００１２モル）を加える。反応混合物を室温にし，４時間撹拌する。次いでこれを減圧濃縮し，水（５ｍＬ）により反応停止させ，酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ，溶媒を除去して粘稠な液体を得，これをカラムクロマトグラフィーに（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）より精製して，３−［メチル−（４−ノニルベンジル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る。
Ｇ． ２−（４−アミノブト−２−イニル）−２−メチルマロン酸ジエチルエステルの製造
ステップ−１
Figure 2008517897
カリウムtert−ブロキシド（６．１７ｇ，０．０５５モル）をメチルマロンサンジエチルエステル（１１．０ｍＬ，０．０６４モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の撹拌溶液に室温にて加える。反応混合物を９０OＣに１時間加熱し，室温まで冷却し，そして４−クロロブト−２−イン−１−オール（４．８０ｇ，０．０４５モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を加えて２時間室温にて撹拌する。反応混合物を水で反応停止させ，減圧濃縮し，そして水層を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（１×３０ｍＬ）で，次いで食塩溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。酢酸エチルを除去して無色の粘稠な液を得，これをカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５）で精製して，２−（４−ヒドロキシブト−２−イニル）−２−メチルマロン酸ジエチルエステルを得る。
ステップII
Figure 2008517897
トリエチルアミン（３．８６ｍＬ，０．０２７モル）を２−（４−ヒドロキシブト−２−イニル）−２−メチルマロン酸ジエチルエステル（４．２０ｇ，０．０１７３モル）のジクロロメタン中の溶液に加える。塩化メタンスルホニル（１．６１ｍＬ，０．０２モル）を，氷冷（０O〜５OＣ）した反応混合物に滴下して加え，次いで室温にて３０分間撹拌する。反応混合物を，氷冷条件下に水で反応停止させ，水層をジクロロメタンで抽出する。合わせたジクロロメタン層を水（１×１５ｍＬ）で，次いで食塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し，最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。ジクロロメタンを除去し，メシル酸誘導体を，粘稠な液体として得る。メシル化された誘導体をメタノールに溶解させ，メタノール性アンモニアを，氷冷条件下に加える。反応混合物を１３時間室温にて撹拌する。過剰のアンモニアを除去し，反応混合物を減圧濃縮する。粗製の物質をシリカゲルカラム（酢酸エチル：メタノール，８０：２０）を通すことにより精製し，２−（４−アミノブト−２−イニル）−２−メチルマロン酸ジエチルエステルを得る。
実施例１及び２
塩酸３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸及び３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
４−オクチルベンジルアミン（０．５３ｇ，０．００２４２モル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）中の撹拌溶液に，３−オキソシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．５５ｇ，０．００２４１モル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を室温にて加える。反応混合物を５〜１０OＣに冷却し，シアノボロ水素化ナトリウム（０．５３０ｇ，０．００８４モル）を加える。反応混合物を室温に戻し，室温にて４時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し，残渣を水（１０ｍＬ）で反応停止させる。酢酸エチル（２×２０ｍＬ）に抽出する。合わせた有機層を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去すると粘稠な液体が得られ，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，異動相ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精製して３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルを無色の粘稠な液体として得る。
３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．８ｇ，０．００１８もる）のエタノール（８ｍＬ）中の溶液に，水酸化ナトリウム（０．０８１ｇ，０．００２０モル）の水（８ｍＬ）中の溶液を室温にて加える。反応混合物を還流下に１時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し，残渣を水（７ｍＬ）で反応停止させる。希塩酸を滴下して加えることにより水溶液をｐＨ約６に中性化する。次いでこれを減圧濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，移動相メタノール：酢酸エチル＝３０：７０）により精製して３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルを白色固体として得る。
３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル（０．６ｇ，０．００１４モル）のエタノール（６ｍＬ）中の撹拌溶液に，水酸化ナトリウム（０．１７ｇ，０．００４４モル）の水（６ｍＬ）中の溶液を室温にて加える。反応混合物を還流下に５時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し，残渣を水（２ｍＬ）で反応停止させる。希塩酸を滴下して加えることにより水溶液をｐＨ約２へと酸性化する。次いでこれをテトラヒドロフラン（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を，食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下に除去して粘着性の固体（０．２ｇ）を得，これをエーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄して，３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸塩酸塩を得る。
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.68 (q); 23.30 (t); 29.39 (t); 29.88 (t); 30.00 (t); 30.05 (t); 31.87 (t); 32.52 (t); 33.41 (t); 36.29 (t); 37.43(t); 51.60 (t); 58.36 (d); 59.56 (s); 126.98 (s); 130.16 (2d); 130.38(2d); 146.29 (s); 175.20 (s); 176.22 (s)
以下の実施例が製造され，遊離形又は塩として，同様の仕方でそれらの１３Ｃデータによって特徴付けられた。
Figure 2008517897
Figure 2008517897
塩酸塩としての実施例３
13 C NMR : (CDCl3 + TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.66 (q); 23.32 (t); 29.48 (t); 29.97 (t); 29.98 (t); 30.10 (t); 30.18 (t); 31.86 (t); 32.55 (t); 33.59 (t); 36.29 (t); 37.40 (t); 51.77 (t); 58.54 (d); 59.82 (s); 126.78 (s); 130.19 (2d); 130.28 (2d); 146.54 (s); 175.62 (s); 176.89 (s)
塩酸塩としての実施例４
13 C NMR : (CDCl3 + TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.66 (q); 23.28 (t); 26.57 (t); 29.28 (t); 29.75 (t); 29.86 (t); 29.99 (t); 32.45 (t); 33.15 (t); 37.44 (t); 51.28 (t); 58.17 (d); 59.51 (s); 69.06 (t); 115.95 (2d); 121.81 (s); 132.17 (2d); 160.97 (s); 174.99 (s); 175.72 (s)
遊離形の実施例５
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 50.33MHz; ppm)
14.54 (q); 23.25 (t); 26.42 (t); 29.43 (t); 29.57 (t); 29.80 (t); 29.91 (t); 32.42 (t); 33.55 (t); 37.39 (t); 51.96 (t); 56.72 (q); 58.75 (d); 59.60 (s); 70.25 (t); 113.95 (2d); 122.18 (d); 124.08 (s); 149.92 (s); 150.53 (s); 175.67 (s); 176.87 (s).
塩酸塩としての実施例６
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.25 (q); 19.66 (t); 29.47 (t); 31.48 (t); 33.34 (t); 37.45 (t); 51.73 (t); 56.88 (q); 58.30 (d); 59.50 (s); 69.76 (t); 113.65 (d); 114.23 (d); 122.15 (d); 124.15 (s); 149.86 (s); 150.42 (s); 175.35 (s); 176.12 (s)
遊離形の実施例７
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 50.33 MHz; ppm)
14.45 (q); 23.12 (t); 26.08 (t); 29.45 (2t); 32.10 (t); 33.38 (t); 37.27 (t); 51.67 (t); 56.59 (q); 58.51 (d); 59.59 (s); 70.01 (t); 113.80 (2d); 122.34 (d); 123.80 (s); 150.06 (s); 150.47 (s); 175.20 (s); 176.51 (s)
塩酸塩としての実施例８
13 C NMR : (CDCl3+TFA; 100.61MHz, ppm)
14.61 (q); 23.26 (t); 26.37 (t); 29.35 (t); 29.86 (t); 29.94 (t); 30.56 (t); 32.45 (t); 33.37 (t); 37.23 (t); 51.04 (t); 56.56 (q); 58.91 (d); 59.55 (s); 74.98 (t); 113.46 (d); 119.18 (s); 126.72 (s); 127.14 (d); 147.47 (s); 155.03 (s); 174.96 (s); 176.37 (s).
遊離形の実施例９
13 C NMR : (Pyridine d5+Methanol d4; 100.61MHz; ppm)
14.89(q); 16.93 (q); 23.75 (t); 27.26 (t); 29.31 (t); 30.43 (t); 30.55 (t); 31.37 (t); 31.60 (t); 32.95 (t); 45.31 (t); 45.83 (t); 56.68 (q); 59.48 (d); 59.91 (s); 73.65 (t); 111.56 (d); 123.53 (d); 132.97 (s); 133.22 (s); 147.57 (s); 154.37 (s); 178.22 (s); 179.13 (s)
遊離形の実施例１０
13 C NMR : (Pyridine d5+Methanol d4; 100.61 MHz; ppm)
15.09(q); 23.94 (t); 27.31 (t); 29.53 (t); 30.60 (t); 30.67 (t); 31.58 (2t); 33.13 (t); 45.48 (t); 45.63 (t); 57.28 (q); 59.90 (d); 60.01 (s); 74.68 (t); 112.74 (d); 122.29 (d); 129.66 (s); 134.71 (s); 145.78 (s); 155.81 (s); 178.20 (s): 179.65 (s)
塩酸塩としての実施例１１
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61MHz; ppm)
14.67 (q); 23.31 (t); 26.55 (t); 29.42 (t); 29.71 (t); 29.90 (t); 30.01 (t); 30.16 (t); 32.52 (t); 33.53 (t); 37.34 (t); 51.51 (t); 58.31 (d); 59.59 (s); 69.16 (t); 116.22 (2d); 121.36 (s); 131.73 (2d); 161.23 (s); 175.31 (s); 176.61 (s)
実施例１２
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.75 (q); 23.35 (t); 29.22 (t); 30.02 (t); 30.12 (t); 30.17 (t); 30.30 (t); 30.31 (t); 31.96 (t); 32.58 (t); 33.37 (t); 36.33 (t); 37.44 (t); 51.11 (t); 58.31 (d); 59.59 (s); 127.73 (s); 129.87 (2d); 130.50 (2d); 145.57 (s); 175.08 (s); 176.15 (s)
塩酸塩としての実施例１３
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.65 (q); 23.29 (t); 26.48 (t); 29.25 (t); 29.56 (t); 29.89 (t); 30.01 (t); 30.13 (t); 32.49 (t); 33.13 (t); 37.40 (t); 51.60 (t); 56.86 (q); 58.30 (d); 59.50 (s); 69.98 (t); 113.52 (d); 114.36 (d); 122.47 (s); 124.11 (d); 149.85 (s); 150.30 (s); 174.98 (s); 175.70 (s)
塩酸塩としての実施例１４
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61 MHz; ppm)
14.71 (q); 23.32 (t); 26.53 (t); 29.29 (t); 29.62 (t); 29.91 (t); 29.99 (t); 30.15 (t); 32.53 (t); 33.37 (t); 37.27 (t); 50.60 (t); 58.45 (d); 59.62 (s); 70.05 (t); 114.24 (d); 122.74 (s); 124.14 (s); 130.21 (d); 132.09 (d); 156.59 (s); 175.06 (s); 176.32 (s).
塩酸塩としての実施例１５
13 C NMR : (CDCl3+TFA+CD3OD; ; 100.61 MHz, ppm)
28.48 (t); 29.02 (t); 29.14 (t); 32.53 (t); 35.07 (t); 37.11 (t); 50.47 (t); 55.64 (q); 57.54 (d); 59.57 (s); 68.47 (t); 114.27 (2d); 115.64 (2d); 122.62 (s); 129.80 (2d); 131.73 (2d); 134.91 (s) 158.22 (s); 160.66 (s); 174.19 (s); 175.06 (s).
塩酸塩としての実施例１６
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz, ppm)
28.38 (t); 29.25 (t); 29.78 (t); 34.24 (t); 34.97 (t); 37.58 (t); 50.05 (t); 56.79 (q); 58.46 (d); 59.28 (s); 68.38 (t); 112.75 (2d); 115.66 (d); 122.64 (s); 128.22 (2d); 130.65 (2d); 132.06 (s); 135.97 (s); 153.76 (s); 160.58 (s); 175.79(s); 177.44(s).
実施例１７
３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
Figure 2008517897
４−ノニルベンジルアミン（０．２ｇ，０．０００８６モル）のメタノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液に，３−オキソシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル（０．１８８ｇ，０．０００９４モル）及びトリトン−Ｂ（０．５３ｍＬ，０．００１３モル）を室温にて加える。反応混合物を５分間撹拌し，シアノボロ水素化ナトリウム（０．０８ｇ，０．００１３モル）を加え，還流下に４時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し，残渣を水（５ｍＬ）で反応停止させる。希塩酸を滴下して加えることにより反応液をｐＨ約６へと中性化し，テトラヒドロフラン（３×１０ｍＬ）で抽出する。あわせた有機層を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去すると粘稠な液体が得られ，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，メタノール：ジクロロメタン＝１：９）により精製して白色固体を得る。エタノール性ＨＣｌによる処理によってこれを対応する塩酸塩へと変換して塩酸３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルを得る。
13 C NMR : (CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.76 (q); 14.85 (q); 23.33 (t); 29.98 (t); ~30.0 (t, probably merged); 30.05 (t); 30.15 (t); 30.21 (t); 32.01 (t); 32.54 (t); 33.69 (t); 36.34 (t); 37.57 (t); 48.75 (t); 57.56 (d); 61.50 (t); 62.62 (s); 129.59 (2d); 129.72 (s); 130.41 (2d); 144.39 (s); 173.72 (s); 179.22 (s).
次の更なる化合物を上記手順に従って製造した。
Figure 2008517897
塩酸塩としての実施例１８
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.69 (q); 23.25 (t); 29.19 (t); 29.73 (t); 31.97 (t); 32.35 (t); 33.17 (t); 36.32 (t); 37.20 (t); 50.62 (t); 58.66 (d); 59.71 (s); 117.97 (d, JC-F = 24.50 Hz); 126.32 (d); 129.30 (2d); 129.35 (2d); 130.73 (s, JC-F = 7.85 Hz); 131.51 (s, JC-F = 13.29 Hz); 132.29 (d); 144.06 (s); 160.35 (s, JC-F = 249.91 Hz); 174.94 (s); 176.15 (s); １個のシングレットが129と133との間のδを有するピークと融合している。
塩酸塩としての実施例１９
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.70 (q); 23.32 (t); 29.35 (t); 29.97 (t), 30.05 (t); 30.11 (t); 30.19 (t); 31.90 (t); 32.54 (t); 34.84 (t); 36.30 (t); 37.37 (t); 41.92 [t(q), JCF =33.51 Hz]; 51.35 (t); 57.71 (d); 60.17 (s); 124.50 [s(q), JCF =278.81 Hz,]; 127.07 (s); 130.08 (2d); 130.70 (2d); 146.09 (s); 172.62 (s); 175.75 (s).
塩酸塩としての実施例２０
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.65 (q); 23.30 (t); 29.96 (t); 29.99 (t), 30.09 (t); 30.12 (t); 30.17 (t); 31.87 (t); 32.53 (t); 36.29 (t); 36.87 (t); 37.67 (t); 41.82 [t(q), JCF =35.19 Hz]; 51.11 (t); 59.34 (d); 59.54 (s); 124.34 [s(q), JCF =278.38 Hz]; 127.32 (s): 130.15 (2d); 130.21 (2d); 146.25 (s); 175.16 (s); 175.26 (s)
塩酸塩としての実施例２１
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.67 (q); 23.32 (t); 26.57 (t); 29.25 (t); 29.75 (t); 29.97 (t); 30.04 (t); 30.21 (2t); 32.55 (t); 33.22 (t); 37.24 (t); 51.23 (t); 58.16 (d); 59.69 (s); 69.05 (t): 116.05 (2d); 121.72 (s); 131.73 (2d); 161.09 (s); 174.89 (s); 176.23 (s).
塩酸塩としての実施例２２
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.70 (q); 23.32 (t); 27.80 (q); 29.39 (t); 29.97 (t); 30.03 (t); 30.10 (t); 30.19 (t); 31.88 (t); 32.54 (t); 34.98 (t); 36.29 (t); 37.24 (t); 51.25 (t); 57.83 (d); 59.88 (s); 127.08 (s); 130.10 (2d); 130.48 (2d); 146.16 (s); 173.09 (s); 176.36 (s).
塩酸塩としての実施例２３
13 C NMR : (CDCl3 + TFA+ CD3OD; 100.61MHz; ppm)
14.63 (q); 23.29 (t); 27.58 (q); 29.96 (t); 30.00 (t); 30.11 (t); 30.18 (t); 30.34 (t); 31.94 (t); 32.52 (t); 36.31 (t); 36.55 (t); 37.80 (t); 50.08 (t); 59.13 (d); 59.45 (s); 128.14 (s); 129.95 (2d); 130.40 (2d); 145.52 (s); 174.68 (s); 175.34 (s).
塩酸塩としての実施例２５
13 C NMR : (CDCl3+TFA; 100.61 MHz, ppm)
26.25 (t); 28.78 (t); 29.21 (t); 33.29 (t); 33.88 (t); 37.26 (t); 50.73 (t); 58.11 (d); 59.62 (s); 68.02 (t); 115.71 (2d); 122.56 (s); 126.55 (d); 129.56 (2d); 129.67 (2d); 131.94 (2d); 137.11 (s); 160.56 (s); 175.04 (s); 176.19 (s).
塩酸塩としての実施例２６
13 C NMR : (CDCl3+TFA; 100.61MHz, ppm)
15.33 (q); 28.30 (t); 29.17 (2t); 33.08 (t); 34.96 (t); 37.21 (t); 51.02 (t); 58.05 (d); 59.69 (s); 65.68 (t); 68.51 (t); 114.45 (d); 115.87 (d); 122.03 (s); 123.23 (s); 128.17 (2d); 130.64 (2d); 131.79 (d); 136.08 (s); 153.11 (s); 160.85 (s); 174.82 (s); 176.00 (s).
実施例２７
塩酸２−メチル−２−［４−（４−ノニルベンジルアミノ）ブト−２−イニル］マロン酸
ステップ−Ｉ
Figure 2008517897
４−ノニルベンズアルデヒド（１．４４ｇ，０．００６２モル）を，２−（４−アミノブト−２−イニル）−２−メチルマロン酸ジエチルエステル（１．５０ｇ，０．００６２モル）のジクロロメタン中の溶液に室温にて加える。反応混合物にメタノール（５ｍＬ）を加え，続いてシアノボロ水素化ナトリウム（０．７８ｇ，０．０１２４モル）を加える。室温にて１時間の撹拌の後，シアノボロ水素化ナトリウム（０．７８ｇ，０．０１２４モル）を加え，混合物を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し，水（１５ｍＬ）を残渣に加え，ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（１×１５ｍＬ）で，続いて食塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄する。ジクロロメタンを除去すると粘稠な液体が得られ，これをシリカゲルカラム（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，７０：３０）に通すことにより精製して２−メチル−２−［４−（４−ノニルベンジルアミノ）ブト−２−イニル］マロン酸ジエチルエステルを得る。
ステップ−II
Figure 2008517897
水酸化ナトリウム（０．３０６ｇ，０．００７６モル）の水性溶液（５ｍＬ）を，２−メチル−２−［４−（４−ノニルベンジルアミノ）ブト−２−イニル］マロン酸ジエチルエステル（０．７０ｇ，０．００１５モル）のエタノール溶液に加える。反応混合物を
次いで８５OＣに７時間加熱する。エタノールを真空下に除去し，残渣に水を加え，そして１Ｎ塩酸によりｐＨ約１へと酸性化する。食塩水（１０ｍL）をこれに加え，テトラヒドロフラン（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ，そして減圧濃縮する。粗製の物質をアセトンの最少量に溶解させ，水（５ｍＬ）をこれに加える。こうして得られる沈殿をろ過し，水で，続いてジエチルエーテル中の１０％メタノールで洗浄し，減圧乾燥させ，塩酸２−メチル−２−［４−（４−ノニルベンジルアミノ）ブト−２−イニル］マロン酸を得る。
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.70 (q); 20.57 (q); 23.32 (t); 26.62 (t); 29.98 (t); 30.04 (t); 30.12 (t); 30.20 (t); 31.89 (t); 32.54 (t); 36.21 (t); 36.30 (t); 50.40 (t); 53.93 (s); 72.54 (s); 86.31 (s); 126.83 (s); 130.04 (2d); 130.55 (2d); 146.02 (s); 175.11 (2s).
次の更なる化合物を上記の手順に従って製造した。
Figure 2008517897
塩酸塩としての実施例２８
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.63 (q); 20.40 (q); 23.28 (t); 26.48 (2t); 29.57 (t); 29.87 (t); 29.94 (t); 30.11 (t); 32.49 (t); 36.32 (t); 49.85 (t); 53.88 (s); 70.07 (t); 72.18 (s); 86.47 (s); 114.29 (d); 121.93 (s); 124.30 (s); 130.37 (d); 132.29 (d); 156.75 (s); 175.15 (2s).
塩酸塩としての実施例２９
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.74 (q); 21.24 (q); 23.32 (t); 26.95 (t); 29.93 (t); 30.08 (t); 30.10 (t); 31.93 (t); 32.54 (t); 36.02 (t); 36.33 (t); 49.96 (t); 53.99 (s); 72.64 (s); 86.64 (s); 127.37 (s); 129.87 (2d); 130.74 (2d); 145.48 (s); 175.64 (2s).
塩酸塩としての実施例３０
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.71 (q); 20.52 (q); 23.33 (t); 26.58 (t); 29.99 (t); 30.05 (t); 30.12 (t); 30.25 (t); 30.28 (t); 31.89 (t); 32.56 (t); 36.23 (t); 36.30 (t); 50.49 (t); 53.93 (s); 72.47 (s); 86.29 (s); 126.69 (s); 130.09 (2d); 130.50 (2d); 146.15 (s); 175.13 (2s).
塩酸塩としての実施例３１
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.70 (q); 20.52 (q); 23.26 (t); 26.57 (t); 29.74 (t); 31.98 (t); 32.36 (t); 36.33 (t); 36.51 (t); 49.73 (t); 53.94 (s); 72.33 (s); 86.58 (s); 118.34 [d(d), JC-F = 23.98 Hz)]; 126.64 (d); 129.27 (2d); 129.35 (2d); 130.33 [s(d), JC-F = 7.56 Hz); 131.54 (s(d), JC-F = 13.20 Hz)]; 132.30 (d); 132.36 (s); 143.96 (s); 160.35 [s(d), JC-F = 249.79 Hz)]; 175.16 (2s).
４−デシル−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドの製造
ステップＩ
Figure 2008517897
２５０ｍＬの三ツ口Ｒ．Ｂフラスコ中で，テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のマグネシウム切削屑（１．０１４ｇ，０．０４２モル）にヨウ素の僅かな結晶を加え，反応混合物を６０〜７０℃に加熱する。１−ブロモノナン（８．７４ｇ，０．０４２モル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液を，この加熱された反応混合物に滴下して加え，１時間還流させる。反応混合物を室温に戻し，次いで−３５℃に冷却する。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ，０．０３５モル）を，反応混合物に−３５℃にて加え，１．５時間撹拌を続ける。３０ｍＬの３Ｎ塩酸で−３０℃にて反応を停止させ，水層を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し，合わせた溶媒を食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下に除去し，粗製の生成物を得，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）により精製して，１−（２，３−ジフルオロフェニル）デカン−１−オールを得る。
ステップII
Figure 2008517897
トリエチルシラン（２．４２ｇ，０．２１モル）を，１−（２，３−ジフルオロフェニル）デカン−１−オール（３．７５ｇ，０．０１３モル）のジクロロメタン（３０ｍL）中の溶液に室温にて加える。四塩化チタン（３．１６ｇ，０．０１７モル）のジクロロメタン（８ｍＬ）中の溶液を，反応混合物に０〜５℃にて加える。反応混合を室温に戻し，４５分間撹拌する。その後，脱ミネラル水（D.M.水）（１５ｍＬ）の滴下により反応停止させる。水層をジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下に除去し，粗製の生成物を得，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ｎ−ヘキサン）により精製して１−デシル−２，３−ジフルオロベンゼンを得る。
ステップIII
Figure 2008517897
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の１−デシル−２，３−ジフルオロベンゼン（２．２５ｇ，０．００８９モル）を，−７０℃に冷却する。ｎ−ブチルリチウム（８．８６ｍＬ，０．０１４モル）を反応溶液に加える。反応混合物を−７０℃にて１時間撹拌する。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．９４ｇ，０．０２７モル）を，反応混合物に加え，−７０℃にて３０分間撹拌し，そして−６０℃にて３０分間撹拌する。反応物を脱ミネラル水（１５ｍＬ）で−６０℃にて反応停止させ，室温に戻す。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水（１×１５ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる）溶媒を減圧下に除去して粗製の生成物を得，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ｎ−ヘキサン）により精製して４−デシル−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドを得る。４−デシル−２，３−ジフルオロベンズアルデヒドは，対応するアミンへと，通常の手順，すなわちメシレートを経る方法により，変換される。
３−シクロプロピルアミノシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルの製造
Figure 2008517897
シクロプロピルアミン（０．７４９ｇ，０．０１３モル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に，３−オキソシクロペンタンー１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（２．０ｇ，０．００８７モル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を室温にて加える。はんのう混合物を室温にて２時間撹拌し，シアノボロ水素化ナトリウム（１．６５ｇ，０．０２６モル）を加え，室温にて終夜撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し，残渣を脱ミネラル水（２０ｍＬ）で処理し，酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去して，３−シクロプロピルアミノシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る。
３−［シクロプロピル−（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 2008517897
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の３−シクロプロピルアミノシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．２８ｇ，０．００４７モル）の撹拌溶液に，メタンスルホン酸２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチルエステル（１．８ｇ，０．００４７モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の溶液を室温にて加え，続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．６１６ｇ，０．００４７モル）を加えて，９０OＣに２時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し，残渣を脱ミネラル水（１０ｍＬ）で反応停止させ，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去して粘稠な液体をえ，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００−メッシュ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１５：８５）により精製して，３−［シクロプロピル−（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る。加水分解は，４７を白色固体として与える。
Ｓ（−）−３−アミノシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩
ステップＩ
Figure 2008517897
３−オキソシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（３５ｇ，０．１５３５モル）のエタノール（３５０ｍＬ）及び酢酸（１７．５ｍＬ）中の撹拌溶液に，Ｓ（−）−α−メチルベンジルアミン（３９．６ｍＬ，０．３０７モル）を室温にて窒素雰囲気下に加え，３時間撹拌する。エタノール（６５０ｍＬ）を反応混合物に加え，７０℃に加熱する。シアノボロ水素化ナトリウム（２４．１ｇ）を５等分（各４．８２ｇ）して７０℃にて加える。添加完了後，反応混合物を２時間７０℃に加熱する。反応混合物を室温まで冷却し，溶媒を減圧下に除去する。脱ミネラル水（１００ｍＬ）を残渣に加え，ジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し，有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ，減圧濃縮する。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によりジアステレオマー混合物を得，これを酢酸エチル（２９０ｍＬ）に溶解させ，１０℃まで冷却する。ジオキサン（２４．８ｍＬ）中の濃塩酸（１１．７ｍＬ）を加え，形成される白色固体をろ過し，Ｓ，Ｓ−ジアステレオマーを得，これは熱エタノールから再結晶できる。Ｓ，Ｓ−ジアステレオマーの塩酸塩の母液を濃縮し，再結晶してＳ，Ｒ−ジアステレオマーの塩酸塩を得る。
ステップII
Figure 2008517897
Ｓ，Ｓ−ジアステレオマー（６．５ｇｍ）の塩酸塩を飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理してＳ，Ｓ−ジアステレオマーの遊離塩基（５．７８ｇ）を得，これをエタノール（６０ｍＬ）に溶解させて，５％Ｐｄ／Ｃ（６．７ｇ，５０％湿潤）を加える。混合物を水素ガスの４０ｐｓｉの圧下に室温にて４時間撹拌する。反応混合物をセライトベッドを通してろ過し，溶媒を真空下に除去し，得られた物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム，８９：１０：１）により精製して，Ｓ（−）−３−アミノシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る。Ｓ（−）−３−アミノシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸及Ｒ（＋）−３−アミノシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルの，アルデヒドによる還元的アミノ化，及びこれに続くか水分解は，エナンチオマーＢ（例えば，７３）及びエナンチオマーＡ（例えば７２）を，それぞれ与えた。
２−（４−オクチルフェニル）エチルアミンの製造
ステップＩ
Figure 2008517897
塩化アルミニウム（２２．０７０ｇ，０．１６５モル）のジクロロエタン（１８０ｍＬ）中の溶液に，０OＣにてエチル酢酸フェニルエステル（１８．３７ｇ，０．１１２モル９及び塩化オクタノイル（１８．２ｇ，０．１１２モル）のジクロロエタン（８０ｍＬ）中の混合物を加える。反応混合物を室温に戻し，２時間撹拌する。反応物を６Ｎ塩酸（１００ｍＬ）により１０℃にて反応停止させ，水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層を食塩水（１×５０ｍＬ）で抽出し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去すると粘稠な液体が得られ，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）により精製して，酢酸２−（４−オクタノイルフェニル）エチルエステルを得る。
ステップII
Figure 2008517897
トリエチルシラン（１３ｍＬ）を，２−（４−オクタノイルフェニル）エチルエステル（６．５ｇ，０．０２２モル）とトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）の溶液に室温にて滴下して加え，終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し，粗製の塊を得，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，９５：０５）により精製して酢酸２−（４−オクチルフェニル）エチルエステルを得る。
ステップIII
Figure 2008517897
酢酸２−（４−オクチルフェニル）エチルエステル（４．０ｇ，０．０１４モル）のメタノール（２０ｍＬ）中の溶液を，ナトリウムメトキシド溶液で室温にて処理する。反応混合物を２時間加熱還流させる。メタノールを減圧留去し，脱ミネラル水（２０ｍＬ）を残渣に加え，酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層を食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去して粗製の２−（４−オクチルフェニル）エタノールを得，これを次のステップにそのまま用いる。
ステップIV
Figure 2008517897
トリエチルアミン（１．８５，０．０１８モル）を，２−（４−オクチルフェニル）エタノール（３．３ｇ，０．０１４モル）のジクロロメタン（３３ｍＬ）中の溶液に室温にて加える。塩化メタンスルホニル（１．７７ｇ，０．０１５モル）の溶液を上記の溶液に１０℃にて加える。反応混合物を室温に戻し，１時間撹拌する。反応を水（１５ｍＬ）で１０℃にて停止させ，ＭＤＣ（２×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を，飽和重炭酸ナトリウム溶液（１×２０ｍＬ）で，続いて食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去して粗製のメタンスルホン酸２−（４−オクチルフェニル）エチルエステルを得る。この粗生成物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ，メタノール性アンモニア（１００ｍＬ）をこれに加えて，室温にて終夜撹拌する。メタノールを減圧下に序寄与して粗生成物を得，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，８０：２０）により精製して２−（４−オクチルフェニル）エチルアミンを得る。３−オキソシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルによる還元的アミノ化，及びこれに続く加水分解により，１０１が得られる。
３［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン １，１−ジカルボン酸の製造
Figure 2008517897
ステップ−Ｉ
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１６ｇ，０．００２９モル）を，３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．９８０ｇ，０．００１９モル）のテトラヒドロフラン（）１０ｍＬ）中の撹拌溶液に室温にて加える。クロロ蟻酸エチル（０．２７８ｍＬ，０．００２９モル）を反応混合物に導入し，室温にて１時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し，脱ミネラル水（１０ｍＬ）を加え，水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を食塩溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去して無色の液体を得，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，トルエン：酢酸エチル，９３：７）により精製して３−［（４−デシル−２．３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る。
ステップII
水酸化ナトリウム（０１３０ｇ，０．００３２モル）の水溶液（３ｍＬ）を，３−［（４−デシル−２．３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．３７０ｇ，０．０００６５モル）の撹拌エタノール溶液に加える。反応混合物を８００℃に加熱する。エタノールを減圧下に除去し，脱ミネラル水（１０ｍＬ）を残渣に加え，１Ｎ塩酸により溶液をｐＨ約１へと酸性化する。食塩溶液（５ｍＬ）を加え，水層をテトラヒドロフラン（３×１０ｍＬ）で抽出する。溶媒を減圧下に除去して黄色固体を得，これをジクロロエタンで洗浄して３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸を得る。
３［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2008517897
水酸化ナトリウム（０．０５０ｇ，０．００１２モル）の水溶液（３ｍＬ）を，３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．５０ｇ，０．０００９モル）の撹拌エタノール溶液に加える。反応混合物を４５０℃に３０分間加熱する。エタノールを真空下に除去し，脱ミネラル水（１０ｍＬ）を残渣に加え，１Ｎ塩酸により溶液をｐＨ約７へと酸性化する。食塩溶液（５ｍＬ）を加え，水層をテトラヒドロフラン（３×１５ｍＬ）で抽出する。溶媒を減圧下に除去して淡黄色の液体を得，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，トルエン：酢酸エチル，５０：５０）により精製して３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルの２種のアイソマーを得る。
２−メチル−２−［４−（４−ノニルフェニル）ブト−２−エニル］マロン酸の製造
Figure 2008517897
ピリジン（０．０６８ｍＬ，０．０００８モル）及び塩酸２−メチル−２−［４−（４−ノニルベンジルアミノ）ブト−２−イニル］マロン酸（０．３７ｇ，０．０００８モル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の混合物を，水素添加装置にとる。Lindlar's触媒（５０ｍｇ）を反応混合物に加え，水素圧２ｋｇ／ｃｍ2にて２．５時間撹拌を続ける。反応混合物をセライトベッドを用いてろ過し，テトラヒドロフラン（２×１０ｍＬ）で洗浄する。合わせたろ液を減圧濃縮し，得られる固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，酢酸エチル：メタノール，８５：１５）により精製して，２−メチル−２−［４−（４−ノニルフェニル）ブト−２−エニル］マロン酸（７０）を得る。
次の化合物が還元的アミノ化，Ｎ−アルキル化（必要な場合）これに続くアルカリ性加水分解により，製造される。
Figure 2008517897
Figure 2008517897
Figure 2008517897
Figure 2008517897
Figure 2008517897
３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルの製造
Figure 2008517897
４-デシルベンジルアミン（０．８０ｇ，０．００３モル）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に，３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．７ｇ，０．００３２モル）（Chem. Ber., 1957, 90, 1424-1432; J. Med. Chem., 1990, 33, 2905-2915.）のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を室温にて加え，反応混合物を５〜１０OＣへと冷却し，シアノボロ水素化ナトリウム（０．６０ｇ，０．００９８モル）を加える。反応混合物を室温に戻し，室温にて４時間撹拌する。減圧下に濃縮し，残渣を脱ミネラル水（１０ｍＬ）で処理する。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去すると粘稠な液体が得られ，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，７０：３０）で精製して，３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る。
３−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルの製造
Figure 2008517897
３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．４ｇ，０．００３１４モル）のアセトン（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に，炭酸カリウム（０．６５ｇ，０．００４７モル）を加える。反応混合物を５〜１０OＣへと冷却し，ヨウ化メチル（０．２２ｍＬ，０．００３４５モル）を加え，反応混合物を室温に戻し，４時間撹拌する。減圧濃縮し，脱ミネラル水（５ｍＬ）で処理し，酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去すると粘稠な液体が得られ，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，酢酸エチル：ヘキサン，１５：８５）により精製して，３−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸を得る。
３−ヒドロキシシクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2008517897
３−ヒドロキシシクロブタン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（４．２ｇ，０．０１９モル）のエタノール（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に，水酸化ナトリウム（０．８５ｇ，０．０２１モル）の水（１２ｍＬ）中の溶液を室温にて加える。反応混合物を６５〜７０OＣに４０分間加熱する。混合物を減圧濃縮し，残渣を脱ミネラル水（１０ｍＬ）で反応停止させる。水層を，酢酸エチル（１×１５ｍＬ）で洗浄した後，希塩酸を滴下して加えることによりｐＨ約２に酸性化する。次いで水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去して，３−ヒドロキシシクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルを得る。
３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルの製造
３−ヒドロキシシクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルを，文献（J. Med. Chem 1990, 33, 2905-2915）に従って酸化して，３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルを得る。
１−メチルカルバモイル−３−オキソシクロブタンカルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2008517897
クロロ蟻酸イソブチル（１．９３ｍＬ，０．００１４８モル）を，３−オキソシクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル（２．３ｇ，０．０１２モル）とＮ−メチルモルホリン（２．０４ｍＬ，０．０１８５モル）との手と多ヒドロフラン（２３ｍＬ）中の溶液に−１０°〜−１５℃にて加える。１．５時間撹拌の後，メチルアミン（０．９６ｍＬ）を加え，撹拌を１．５時間−１０°〜−１５℃にて持続する。次いで脱ミネラル水（５ｍＬ）で反応停止させ，酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下に除去すると粘稠な液体が得られ，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ヘキサン：酢酸エチル，３：７）により精製して，３−オキソ−１−メチルカルバモイルシクロブタンカルボン酸エチルエステルを得る。対応するシクロペンタン誘導体について述べた手順に従ってエステルを加水分解することにより，対応する酸誘導体を得る。
同様の方法で次の化合物もまた製造される：
Figure 2008517897
１−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2008517897
ステップ−１
トリエチルアミン（１．３ｍＬ，０．００９４モル）を，２．３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアルコール（１．２７ｇ，０．００４７モル）のジクロロメタン撹拌溶液（１２ｍＬ）に室温にて加える。反応混合物を０°〜５℃に冷却し，続いて塩化メタンスルホニル（０．５５ｍＬ，０．００７０モル）を徐々に加える。次いで混合物を室温にて全部で５．５時間撹拌する。脱ミネラル水（１０ｍＬ）を加え，有機層を分離する。水層をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（１×１５ｍＬ）で，続いて食塩溶液（１×１５ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去して，１．３２ｇの淡黄色の液体を得た。
ステップ−II
ピペリジン−４，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（１，０ｇ，０．００４５モル）（Bio-org & Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1311-1316; Synth. Commun. 1981, 11, 17-23）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）溶液を，メシル化誘導体（１．３２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に室温にて加える。混合物に，Ｎ，Ｎ−ジイソプロイルエチルアミン（１．０ｍＬ，０．００５７モル）を加えて９０OＣに１時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し，脱ミネラル水（１０ｍＬ）を残渣に加えて酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水脱ミネラル水（１×１０ｍＬ）で，続いて食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去して２．３ｇの淡褐色の粘稠な液体を得，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，８５：１５）により精製して１−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る。
ステップ−III
水酸化ナトリウム（０．１３ｇ，０．００３３モル）の水溶液（３ｍＬ）を，１−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（１．３２ｇ，０．００２７モル）の撹拌エタノール溶液に加える。混合物を６０OＣにて２時間加熱する。エタノールを除去し，脱ミネラル水（１５ｍＬ）を残渣に加え，１Ｎ塩酸で溶液をｐＨ約６に酸性化する。こうして酸性化の過程で形成された固体を濾去し，水（２×５ｍＬ）で洗浄し，真空乾燥させる。この粗製の固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，８０：２０）により精製し，１−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステルを得る。
１−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）−４−エチルカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸の製造
Figure 2008517897
ステップ−Ｉ
Ｎ−メチルモルフィン（０．３４ｍＬ，０．００３モル）を，１−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）ピペリジン−４．４−ジカルボン酸エチルエステル（０．７７ｇ，０．００１７モル）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の溶液に室温にて加える。反応混合物を-２０OＣまで冷却し，クロロ蟻酸イソブチル（０．３１ｍＬ，０．００２３モル）をこの混合物に徐々に加える。室温に戻し，更に２時間撹拌する。エチルアミン（７０％水溶液，０．４４ｍＬ，０．００６７モル）をこの混合物に０O〜５OＣ加え，この温度で１０分間撹拌し，次いで室温にて１時間撹拌する。有機層を分離し，水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を水（１×１０ｍＬ）で，次いで食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去する。溶媒を除去すると粘稠な液体が得られ，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，酢酸エチル：ｎ−ヘキサン，７０：３０）により精製して，１−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）−４−エチルカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル。
ステップ−II
水酸化リチウム（０．００６０ｇ，０．００１４モル）の水溶液（２ｍＬ）を，１−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）−４−エチルカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．４８ｇ，０．００１モル）をこの混合物に加える。混合物を５０OＣに３時間加熱する。エタノールを除去し，脱ミネラル水（５ｍＬ）を残渣に加え，溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ約６へと酸性化する。こうして酸性化の過程で形成された固体を濾去し、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥させる。この粗製の固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，８０：２０）により洗浄し，１−（２．３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）−４−エチルカルバモイルピペリジン−４−ジカルボン酸を得る。
１−（４−デシルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸の製造
Figure 2008517897
水酸化ナトリウム（０．３０ｇ，０．００７５モル）の水溶液（５ｍＬ）を，１−（４−デシルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．７０ｇ，０．００１５モル）のエタノール溶液（８ｍＬ）に加え，反応混合物を還流温度に４時間加熱する。エタノールを減圧除去し，脱ミネラル水（１５ｍＬ）を残渣に加え，溶液を３Ｎ塩酸でｐＨ約２に酸性化する。酸性化の過程で析出する化合物を濾過し，メタノール−ジエチルエーテル（２０：８０）の混液で洗浄して，１−（４−デシルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸を得る。
同様の方法で，次の化合物も製造される：
Figure 2008517897
４−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルの製造
Figure 2008517897
４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミン（２．４７ｇ，０．００８７モル）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に，４−オキソシクロヘキサンー１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（２．１１ｇ，０．００８７モル）(Helv. Chim. Acta., 1944, 27, 793-800; Tetrahedron, 1958, 3, 175-177)のジクロロメタン（５ｍＬ）中の溶液を室温にて加える。反応混合物を室温にて２時間撹拌し，シアノボロ水素化ナトリウム（０．６８ｇ，０．０２１８モル）を２つに分けて１時間の間隔をあけて加える。歯案濃混合物を室温にて終夜撹拌する。混合物を減圧濃縮し，残渣を脱ミネラル水（２０ｍＬ）で処理し，水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去すると粘稠な液体が得られ，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，６０：４０）により精製して，４−（４−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る。
４−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸の製造
Figure 2008517897
４−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．４５ｇ，０．０００８８モル）のエタノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液に，水酸化ナトリウム（０．２１ｇ，０．００５３モル）の水溶液（６ｍＬ）を室温にて加える。反応混合物を還流下に８時間加熱し，減圧濃縮し，残渣を水（２ｍＬ）で処理する。希塩酸を滴下して加えることにより水層をｐＨ約２に酸性化させる。得られる固体を濾過紙，メタノール：エーテル（１０：９０）（１０ｍＬ）で洗浄して，４ー（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸を得る。
４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエーテルの製造
Figure 2008517897
４−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（２．１ｇ，０．００４１モル）のアセトン（４２ｍＬ）中の撹拌溶液に，炭酸カリウム（０．８５ｇ，０．００６１モル）を室温にて加える。反応混合物を１０℃に冷却し，ヨウ化メチル（０．６４ｇ，０．００４５モル）を加える。反応混合物を室温にて終夜撹拌し，減圧濃縮し，残渣を水（２０ｍＬ）で処理する。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機層を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し，硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去すると粘稠な液体が得られ，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，移動相ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，７５：２５）により精製して，４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る。
４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルの製造
Figure 2008517897
４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．５ｇ，０．０００９５モル）のエタノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液に，水酸化ナトリウム（０．１５ｇ，０．００３８モル）の水（５ｍＬ）中の溶液を室温にて加える。反応混合物を還流下に５時間加熱し，減圧濃縮し，そして残渣を水（２ｍＬ）で処理する。希塩酸を滴下して加えることにより水溶液ｐＨ６〜７へと酸性化させる。溶液を蒸発させて粘着性の固体を得，クロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，ジクロロメタン：メタノール，８５：１５）により精製して，４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンズ）（メチル）アミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸エチルエステルを得る。
４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸の製造
Figure 2008517897
４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル（０．６４ｇ，０．００１２モル）のエタノール（５ｍＬ）中の撹拌溶液に，水酸化カリウム（０．８２ｇ，０．０１４モル）の水'溶液（４ｍＬ）を加え，室温にて撹拌する。反応混合物を９０℃に終夜加熱し，減圧濃縮し，残渣を水（２ｍＬ）で処理し，ｐＨ６〜７へと酸性化する。水層をテトラヒドロフラン（２×２０ｍＬ）で抽出し，合わせた有機層を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を減圧除去すると固体が得られ，これをジエチルえエーテル（１５ｍＬ）で洗浄して，４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸を得る。
同様の方法で次の化合物も製造される：
Figure 2008517897
１−（４−デシルベンジル）アゼチジン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステルの製造
Figure 2008517897
アゼチジン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．８ｇ，０．００３９７モル）（Synth. Commun., 2003, 33, 3347-3353）のメタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に，４−デシルベンズアルデヒド（０．９７ｇ，０．００３９７モル）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液を室温にて加える。反応混合物を１．５時間室温にて撹拌する。氷酢酸（１ｍＬ）を混合物に加え，５〜１０OＣに冷却し，シアノボロ水素化ナトリウム（０．２９ｇ，０．００４７６モル）を加える。反応混合物を室温に戻し，室温にて３時間撹拌する。混合物を減圧濃縮し，残渣を脱ミネラル水（１０ｍＬ）で処理し，酢酸エチルで抽出する（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗浄し，無水硫酸ナトリウム上で乾燥させる。溶媒を除去すると粘稠な液体が得られ，これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ，移動相ｎ−ヘキサン：酢酸エチル，７：３）により精製して，１−（４−デシルベンジル）アゼチジン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る。
１−（４−デシルベンジル）アゼチジン−３，３−ジカルボン酸の製造
Figure 2008517897
１−（４−デシルベンジル）アゼチジン−３，３−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．９５ｇ，０．００２２モル）のエタノール（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に，水酸化ナトリウム（０．４４ｇ，０．０１１０モル）の水溶液（６ｍＬ）を室温にて加える。反応混合物を還流下に５時間加熱する。反応混合物を減圧濃縮し，残渣を脱ミネラル水（２ｍＬ）で処理する。希塩酸を滴下して加えることにより水溶液をｐＨ約２に酸性化する。白色の固形塊を濾過し，ジエチルエーテル：メタノール（８：２）で洗浄して，１−（４−デシルベンジル）アゼチジン−３，３−ジカルボン酸を得る。
Figure 2008517897
Figure 2008517897
実施例３２
３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.65 (q); 23.29 (t); 29.16 (t); 29.80 (t); 30.02 (t); 32.01 (t); 32.46 (t); 33.11 (t); 36.31(t); 37.17 (t); 50.66 (t); 58.63 (d); 59.73 (s); 117.89 [d (d), JC-F = 24.35 Hz]; 126.23 (d); 129.30 (4d); 130.54 [s(d), JC-F = 8.02 Hz]; 131.66 [s(d), JC-F = 13.54 Hz]; 132.26 (d); 132.38 [s(d), JC-F =2.42 Hz]; 144.12 (s); 160.39 [s(d), JC-F = 249.74 Hz]; 174.81 (s); 176.12 (s)
実施例３３
１−カルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸―アイソマーＢ
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.64 (q); 23.29 (t); 29.95 (t); 29.99 (2t), 30.07 (t); 30.16 (t); 31.86 (t); 32.52 (t); 36.26 (t); 36.28 (t); 37.47 (t); 51.08 (t); 59.06 (d); 59.50 (s); 127.23 (s): 130.16 (2d); 130.19 (2d); 146.24 (s); 175.15 (s); 177.61 (br s)
実施例３４
３−（３−クロロ−４−デシルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.71 (q); 23.33 (t); 26.53 (t); 29.12 (t); 29.64 (t); 29.98 (t); 30.02 (t); 30.20 (t); 30.22 (t); 32.56 (t); 33.05 (t); 37.24 (t); 50.52 (t); 58.27 (d); 59.78 (s); 70.03 (t); 114.21 (d); 122.84 (s); 124.07 (s); 130.22 (d); 132.11 (d); 156.53 (s); 174.98 (s); 176.00 (s).
実施例３５
３−（３−クロロ−４−オクチルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.63 (q); 23.26 (t); 26.48 (t); 29.17 (t); 29.57 (t); 29.81 (t); 29.91 (t); 32.42 (t); 33.08 (t); 37.18 (t); 50.56 (t); 58.30 (d); 59.71 (s); 70.06 (t); 114.29 (d); 122.70 (s); 124.18 (s); 130.13 (d); 132.02 (d); 156.60 (s); 174.83 (s); 176.01 (s).
実施例３６
１−カルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸―アイソマーＡ
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.71 (q); 23.33 (t); 29.68 (t); 29.98 (2t); 30.11 (t); 30.19 (t); 31.86 (t); 32.55 (t); 35.72 (t); 36.31 (t); 36.91 (t); 51.62 (t); 58.27 (d); 59.92 (s); 126.76 (s); 130.20 (2d); 130.29 (2d); 146.50 (s); 175.92 (s); 176.90 (s)
実施例３７
３−［シクロプロピル−（４−ノニルベンジル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (DMSO-d6; 100.61 MHz; ppm)
5.18 (2t); 13.95 (q); 22.11 (t); 27.30 (t); 28.64 (t); 28.70 (t); 28.86 (t); 28.98 (t); 30.43 (t); 30.82 (t); 31.29 (t); 34.86 (t); 35.35 (t); 35.51 (d); 56.64 (t); 57.28 (s); 64.35 (d); 127.34 (s); 128.30 (2d); 131.63 (2d); 143.40 (s); 172.39 (s); 173.06 (s)
実施例３８
３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
13.94 (q); 22.09 (t); 26.67 (t); 28.55 (t); 28.68 (t); 30.74 (t); 30.87 (t); 31.25 (t); 34.84 (2t); 36.74 (q); 56.42 (t); 57.88 (s); 64.82 (d); 119.06 (d, J=23.98 Hz); 127.93 (d, J=2.67 Hz); 128.61 (2d); 128.65 (d); 128.67 (d); 129.05 (s, J=13.10 Hz); 130.78 (d, J=3.48 Hz); 131.47 (s, J=8.18 Hz); 131.69 (s); 142.53 (s); 158.67 (s, J=246.59 Hz); 172.22 (s); 172.89 (s)
実施例３９
３−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA; 100.61MHz; ppm)
14.69 (q); 23.33 (t); 29.50 (t); 29.92 (t); 29.96 (2t); 29.98 (t); 30.13 (t); 30.36 (t); 32.54 (t); 33.57 (t); 37.23 (t); 45.15 (t); 59.03 (d); 59.80 (s); 116.25 [s, (d, J= 11.42 Hz)]; 126.21 (d); 126.85 (d); 136.56 [s, (d, J= 12.84 Hz)]; 149.52 [s, (dd, J1= 254.38 Hz, J2= 16.99 Hz)]; 150.11 [s, (dd, J1= 245.07 Hz, J2= 10.33 Hz)]; 176.30 (s); 177.31 (s).
実施例４０
３−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
13 C NMR : (CDCl3 + TFA; 100.61MHz; ppm)
14.35 (q); 14.74 (q); 23.33 (t); 29.52 (t); 29.59 (t); 29.92 (t); 29.96 (t); 29.98 (t); 30.12 (t); 30.37 (t); 32.53 (t); 33.73 (t); 37.21 (t); 44.73 (t); 58.80 (d); 59.98 (s); 63.73 (t); 116.53 [s, (d, J= 11.41 Hz)]; 126.35 (d); 126.78 (d); 136.21 [s, (d J= 12.74 Hz)]; 149.44 [s, (dd, J1= 250.60 Hz, J2= 12.74 Hz)]; 150.12 [s, (dd, J1= 252.93 Hz, J2= 16.67 Hz]; 171.30 (s); 177.66 (s).
実施例４１
３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸イソブチルエステル
13 C NMR : (CDCl3 + TFA; 100.61MHz; ppm)
14.71 (q); 19.30 (2q); 23.35 (t); 28.27 (d); 29.72 (t); 29.96 (t); 30.01 (t); 30.13 (t); 30.19 (t); 31.85 (t); 32.57 (t); 33.49 (t); 36.32 (t); 37.36 (t); 52.11 (t); 58.69 (d); 59.86 (s); 74.06 (t); 127.68 (s); 130.12 (2d); 130.38 (2d); 146.74 (s); 172.03 (s); 177.94 (s).
実施例４２
３−［メチル−（４−ノニルベンジル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
13 C NMR : (DMSO-d6; 100.61 MHz; ppm)
13.81(q); 13.94 (q); 22.08 (t); 26.57 (t); 28.68 (2t); 28.85 (t); 28.94 (t); 30.67 (t); 30.79 (t); 31.26 (t); 34.84 (2t); 36.58 (q); 57.13 (t); 57.98 (s); 61.31 (t); 64.04 (d); 127.25 (s); 128.55 (2d); 131.34 (2d); 143.68 (s); 171.24 (s); 171.68 (s)
実施例４３
３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸メチルエステル
13 C NMR : (CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.62 (q); 23.17 (t); 29.36 (t); 29.82 (t); 29.92 (t); 29.99 (t); 30.05 (t); 31.81 (t); 32.37 (t); 32.95 (t); 36.23 (t); 37.11 (t); 50.46 (t); 53.63 (q); 56.89 (d); 59.69 (s); 127.69 (s); 129.66 (2d); 131.03 (2d); 145.04 (s); 171.94 (s); 175.01 (s)
実施例４４
３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ベンジルエステル
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.69 (q); 23.35 (t); 29.71 (t); 29.96 (t); 30.00 (t); 30.12 (t); 30.19 (t); 31.84 (t); 32.57 (t); 33.49 (t); 36.31 (t); 37.32 (t); 52.10 (t); 58.65 (d); 59.90 (br s); 69.65 (t); 126.55 (s); 128.99 (2d); 129.48 (2d); 129.68 (d); 130.14 (2d); 130.37 (2d); 134.88 (s); 146.74 (s); 171.55 (s); 178.24 (br s)
実施例４５
３−［（２−フルオロ−４’−オクチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
13 C NMR : (CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.55 (q); 14.72 (q); 23.28 (t); 29.51 (t); 29.88 (t); 30.03 (t); 30.09 (t); 32.01 (t); 32.50 (t); 32.99 (t); 36.31 (t); 37.04 (t); 49.91 (t); 57.40 (d); 59.82 (s); 62.77 (t); 118.88 [d (d, JC-F = 24.03Hz)]; 127.28 (d); 129.22 (2d); 129.32 [2d (d, JC-F = 2.42 Hz)]; 130.82 [s (d, JC-F = 13.07 Hz); 131.32 [s (d, JC-F =7.63 Hz)]; 131.97 (s); 132.46 (d); 143.75 (s); 160.11 [s (d, JC-F = 249.81 Hz)]; 171.38 (s); 175.25 (s)
実施例４６
３−［（２−フルオロ−４’−オクチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.72 (q); 23.37 (t); 29.63 (t); 29.97 (t); 30.09 (t); 30.17 (t); 32.09 (t); 32.59 (t); 33.52 (t); 36.41 (t); 37.37 (t); 51.35 (t); 58.97 (d); 60.02 (s); 118.08 [d (d, JC-F = 24.38 Hz)]; 126.26 (d); 129.43 (4d); 129.88 [s (d, JC-F = 7.59 Hz); 132.13 (s); 132.28 [s (d, JC-F =13.27 Hz)]; 132.69 [d (d, JC-F =3.17 Hz)]; 144.33 (s); 160.53 [s (d, JC-F = 251.02 Hz)]; 176.69 (s); 177.70 (s)
実施例４７
３−［シクロプロピル−（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (DMSO-d6; 100.61 MHz; ppm)
6.23 (2t)≡; 13.97 (q); 22.13 (t); 28.08 (t); 28.59 (t); 28.71 (t); 30.85 (t); 30.93 (t); 31.29 (t); 34.87 (t); 35.34 (d); 36.01 (t); 56.17 (t); 57.35 (s); 64.16 (d); 117.68 (d); 126.73 (d); 127.63 (s); 128.57 (2d); 128.61 (2d, J = 2.90 Hz); 130.25 [d (d, JC-F =3.26 Hz); 132.07 (2s); 142.23 (s); 158.73 [s (d, JC-F = 246.06 Hz)]; 173.03 (s); 173.46 (s)
実施例４８
３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸イソプロピルエステル
13 C NMR : (CDCl3 + TFA; 100.61MHz; ppm)
14.70 (q); 21.78 (q); 21.79 (q); 23.33 (t); 29.78 (t); 29.95 (t); 29.99 (t); 30.11 (t); 30.17 (t); 31.84 (t); 32.56 (t); 33.57 (t); 36.30 (t); 37.36 (t); 52.09 (t); 58.71 (d); 59.79 (s); 72.59 (d); 126.64 (s); 130.18 (2d); 130.85 (2d); 146.67 (s); 171.58 (s); 178.05 (s).
３−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸―アイソマーＡ
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.58 (q); 23.37 (t); 28.24 (q); 29.56 (t); 29.64 (t); 30.01 (t); 30.03 (2t); 30.19 (t); 30.42 (t); 32.61 (t); 35.85 (t); 37.31 (t); 45.47 (t); 59.40 (d); 59.94 (s); 116.12 [s, (d, J= 11.37 Hz)]; 126.38 (d); 126.93 (d); 136.91 [s, (d, J= 12.85 Hz)]; 149.68 [s, (dd, J1= 242.17 Hz, J2= 4.26 Hz)]; 150.27 [s, (dd, J1= 247.51 Hz, J2= 12.65 Hz)]; 173.11 (s); 178.75 (s)
実施例５０
３−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸―アイソマーＢ
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.59 (q); 23.35 (t); 28.32 (q); 29.53 (t); 30.01 (3t); 30.17 (t); 30.38 (2t); 32.59 (t); 37.37 (t); 37.83 (t); 44.96 (t); 59.44 (d); 59.93 (s); 116.28 [s, (d, J= 10.48 Hz)]; 126.37 (d); 126.90 (d); 136.09 [s, (d, J= 12.37 Hz)]; 149.64 [s, (dd, J1= 250.66 Hz, J2= 13.58 Hz)]; 150.26 [s, (dd, J1= 250.88 Hz, J2= 16.55 Hz)]; 174.80 (s); 177.67 (s)
実施例５１
３−（４−ノニルベンジルアミノ）−１−プロピルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸―アイソマーＡ
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
11.48 (q); 14.66 (q); 22.57 (t); 23.36 (t); 29.64 (t); 30.02 (2t); 30.14 (t); 30.22 (t); 31.88 (t); 32.59 (t); 35.81 (t); 36.33 (t); 37.27 (t); 43.58 (t); 52.05 (t); 58.61 (d); 59.89 (s); 126.59 (s); 130.34 (2d); 130.44 (2d); 146.78 (s); 172.36 (s); 178.39 (s)
実施例５２
３−（４−ノニルベンジルアミノ）−１−プロピルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸―アイソマーＢ
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
11.40 (q); 14.61 (q); 22.49 (t); 23.35 (t); 30.02 (2t); 30.15 (t); 30.22 (t); 30.62 (t); 31.88 (t); 32.60 (t); 36.33 (t); 37.49 (t); 37.92 (t); 43.75 (t); 51.92 (t); 59.34 (d); 59.50 (s); 126.77 (s); 130.36 (2d); 130.43 (2d); 146.76 (s); 174.03 (s); 177.99 (s)
実施例５３
３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.64 (q); 23.39 (t); 29.56 (t); 29.61 (t); 29.99 (t); 30.03 (t); 30.05 (t); 30.23 (t); 30.32 (t); 30.41 (t); 32.63 (t); 33.43 (t); 37.40 (t); 45.57 (t); 59.31 (d); 59.90 (s); 116.07 [s (d), JC-F =11.58 Hz]; 126.1 [d (d), JC-F = 2.67 Hz); 127.02 [d (d), JC-F =3.9 Hz); 137.01 [s (d), JC-F =12.93 Hz); 149.67 [s (dd), J1 C-F =249.05 Hz, J2 C-F = 11.27 Hz); 150.2 [s (dd), J1 C-F =249.11 Hz, J2 C-F =14.24 Hz]; 176.81 (s); 177.79 (s)
実施例５４
３−（４−デシルベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸―アイソマーＡ
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.62 (q); 23.40 (t); 28.30 (q); 29.78 (t); 30.06 (t); 30.08 (t); 30.18 (t); 30.30 (t); 30.36 (t); 31.92 (t); 32.66 (t); 35.83 (t); 36.37 (t); 37.35 (t); 52.41 (t); 58.91 (d); 59.89 (s); 126.50 (s); 130.38 (2d); 130.48 (2d); 147.07 (s); 173.18 (s); 178.66 (s)
実施例５５
３−（４−デシルベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸―アイソマーＢ
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.60 (q); 23.35 (t); 28.62 (q); 30.02 (2t); 30.13 (t); 30.25 (t); 30.30 (t); 30.78 (t); 31.87 (t); 32.60 (t); 36.32 (t); 37.50 (t); 38.16 (t); 52.15 (t); 59.33 (d); 59.62 (s); 126.73 (s); 130.38 (2d); 130.56 (2d); 146.77 (s); 174.89 (s); 177.78 (s)
実施例５６
１−エチルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸―アイソマーＡ
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.01 (q); 14.58 (q); 23.40 (t); 29.70 (t); 30.07 (t); 30.09 (t); 30.20 (t); 30.28 (t); 31.94 (t); 32.66 (t); 35.81 (t); 36.38 (t); 37.11 (t); 37.29 (t); 52.35 (t); 58.92 (s); 59.95 (d); 126.55 (s); 130.40 (2d); 130.48 (2d); 147.11 (s); 172.34 (s); 178.92 (s).
実施例５７
１−エチルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸―アイソマーＢ
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.09 (q); 14.69 (q); 23.34 (t); 30.00 (2t); 30.12 (t); 30.19 (t); 30.39 (t); 31.86 (t); 32.57 (t); 36.31 (t); 36.90 (t); 37.19 (t); 37.76 (t); 51.54 (t); 59.20 (s); 59.25 (d); 126.88 (s); 130.23 (2d); 130.42 (2d); 146.44 (s); 173.76 (s); 177.44 (s).
実施例５８
１−イソプロピルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸―アイソマーＡ
質量（Ｅｓ＋モード）
(M+1)+ = 431.4
実施例５９
１−イソプロピルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸―アイソマーＢ
質量（Ｅｓ＋モード）
(M+1)+ = 431.4
実施例６０
３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸―アイソマーＡ
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.58 (q); 23.40 (t); 28.28 (q); 29.58 (t); 29.72 (t); 30.03 (t); 30.06 (t); 30.07 (t); 30.26 (t); 30.34 (t); 30.44 (t); 32.66 (t); 35.93 (t); 37.37 (t); 45.64 (t); 59.49 (d); 59.96 (s); 116.11 [s (d), JC-F =11.28 Hz); 126.35 (d); 126.99 (d); 137.02 [s (d), JC-F =12.87 Hz); 149.73 [s (dd), J1 C-F =247.23 Hz, J2 C-F =9.56 Hz); 150.3 [s (dd), J1 C-F =248.49 Hz, J2 C-F =13.06 Hz); 173.13 (s); 178.81 (s)
実施例６１
３−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸―アイソマーＡ
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.72 (q); 23.33 (t); 28.12 (q); 28.85 (t); 29.14 (t); 29.56 (t); 29.97 (2t); 30.12 (t); 30.33 (t); 30.98 (t); 34.91 (t); 36.65 (t); 39.23 (q); 53.05 (t); 58.78 (s); 67.28 (d); 114.52 [s, (d, J= 3.81 Hz); 126.83 (d); 127.61 (d); 136.81 [s, (d, J= 12.88 Hz)]; 149.69 [s, dd, J1= 249.24 Hz, J2= 12.04 Hz]; 150.55 [s, (dd, J1= 250.25 Hz, J2= 13.81 Hz)]; 173.37 (s); 176.47 (s).
一組の追加のピークは次のとおり：
28.16 (q); 36.82 (t); 39.49 (q); 53.21 (t); 58.95 (s); 67.64 (d); 114.73 (d); 176.61 (s).
実施例６２
３−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸―アイソマーＢ
質量（ＭＳ＋モード）
(M+1)+ = 453.4
実施例６３
３−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.73 (q); 23.35 (t); 28.94 (t); 29.99 (2t); 30.11 (t); 30.23 (t); 30.28 (t); 31.83 (t); 32.58 (t); 32.86 (t); 36.34 (t); 36.44 (t); 39.06 (q); 58.98 (s); 60.81 (t); 66.57 (d); 124.81 (s); 130.48 (2d); 131.38 (2d); 147.21 (s); 176.36 (2s) 太字で示した各ピークは，同じ強度のもう一つのピークを示した。
実施例６４
３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ブチルエステル
13 C NMR : (CDCl3 + TFA; 100.61MHz; ppm)
14.05 (q); 14.71 (q); 19.55 (t); 23.35 (t); 29.72 (t); 29.96 (t); 30.01 (t); 30.12 (t); 30.19 (t); 30.82 (t); 31.85 (t); 32.57 (t); 33.52 (t); 36.31 (t); 37.34 (t); 53.00 (t); 58.68 (d); 59.81 (s); 68.15 (t); 126.60 (s); 130.13 (2d); 130.37 (2d); 146.74 (s); 172.13 (s); 177.99 (s).
実施例６５
３−（４−ノニルベンジルアミノシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸プロピルエステル
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
10.94 (q); 14.76 (q); 22.44 (t); 23.32 (t); 29.90 (t); 29.97 (t); 30.05 (t); 30.13 (t); 30.19 (t); 31.96 (t); 32.53 (t); 33.27 (t); 36.36 (t); 37.11 (t); 50.22 (t); 56.70 (d); 60.06 (s); 68.22 (t); 127.65 (s); 129.86 (2d); 131.08 (2d); 145.36 (s); 171.17 (s); 176.02 (s)
実施低６６
１−（３，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.66 (q); 23.36 (t); 30.02 (2t); 30.15 (t); 30.22 (t); 30.49 (t); 31.90 (t); 32.60 (t); 36.34 (t); 37.42 (t); 37.84 (t); 51.77 (t); 59.55 (s); 59.97 (d); 112.83 (d, J= 21.32 Hz); 118.42 (d, J= 18.50 Hz); 119.11 (dd, J1= 6.23 Hz, J2= 3.74 Hz); 126.83 (s); 130.34 (2d); 130.26 (2d); 132.37 [s, (dd, J1= 8.27 Hz, J2= 3.40 Hz); 146.69 (s); 149.39 [s, (dd, J1= 249.10 Hz, J2= 12.57 Hz); 150.89 [s, (dd, J1= 249.35 Hz, J2= 13.49 Hz); 172.29 (s); 177.90 (s).
実施例６７
３−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (TFA + CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.60 (q); 23.34 (t); 28.48 (t); 29.60 (t); 29.99 (2t); 30.16 (t); 30.37 (t); 32.57 (t); 32.86 (t); 35.86 (t); 36.45 (t); 39.34 (q); 53.97 (t); 59.10 (s); 67.18 (d); 114.33 [s(d), JC-F=13.90 Hz]; 127.14 (d); 127.18 (d); 137.59 [s(d), JC-F=12.95 Hz); 149.84 [s(dd), J1 C-F=248.87 Hz, J2 C-F=10.78 Hz], 150.56 [s(dd), J1 C-F=250.132 Hz, J2 C-F=14.39 Hz]; 176.69 (2s)
一群の追加ピーク
28.93 (t); 32.94 (t); 39.59 (q); 54.29 (t); 59.25 (s); 67.39 (d); 114.45 (s); 137.62 (s)
実施例６８
３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸イソプロピルエステル
13 C NMR : (TFA + CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.62 (q); 21.61 (q); 21.64 (q); 23.39 (t); 29.56 (t); 29.69 (t); 29.99 (t); 30.04 (t); 30.05 (t); 30.23 (t); 30.33 (t); 30.42 (t); 32.64 (t); 33.77 (t); 37.44 (t); 45.55 (t); 59.42 (d); 60.13 (s); 73.56 (d); 110.90 (s); 126.16 [d (d), JC-F=2.96 Hz]; 126.99 (d); 136.95 [s (d), JC-F=12.95 Hz]; 149.68 [s (dd), J1 C-F=248.914 Hz, J2 C-F=11.03 Hz]; 150.22 [s (dd), J1 C-F =248.998 Hz, J2 C-F=14.16 Hz]; 172.26 (s); 178.86 (s)
実施例６９
３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸イソプロピルエステル
13 C NMR : (TFA + CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.70 (q); 21.72 (q); 21.75 (q); 23.37 (t); 29.74 (t); 29.98 (t); 30.02 (t); 30.13 (t); 30.24 (t); 30.31 (t); 31.87 (t); 32.60 (t); 33.57 (t); 36.32 (t); 37.35 (t); 52.15 (t); 58.75 (d); 59.87 (s); 72.88 (d); 126.58 (s); 130.14 (2d); 130.40 (2d); 146.80 (s); 171.81 (s); 206.01 (s)
実施例７０
３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸―アイソマーＡ
13 C NMR : (CDCl3 + TFA; 100.61MHz; ppm)
14.58 (q); 23.42 (t); 28.25 (q); 29.74 (t); 29.98 (t); 30.13 (t); 32.19 (t); 32.62 (t); 35.81 (t); 36.50 (t); 37.32 (t); 51.67(t); 59.28 (d); 59.97 (s); 118.30 (d, J= 24.57 Hz); 126.43 (d, J= 3.20 Hz); 129.51 (d); 129.56 (3d); 129.81 [s, (d, J= 7.67 Hz)]; 132.23 (d); 132.66 [s, (d, J= 13.34 Hz)]; 132.86 [s, (d, J= 3.88 Hz,)]; 144.60 (s); 160.75 (s, J= 251.03 Hz); 173.22 (s); 178.63 (s).
実施例７１
３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸―アイソマーＢ
13 C NMR : (CDCl3 + TFA; 100.61MHz; ppm)
14.70 (q); 23.34 (t); 28.15 (q); 29.86 (t); 30.02 (t); 30.53 (t); 32.08 (t); 32.50 (t); 36.39 (t); 37.33 (t); 37.77 (t); 50.71 (t); 59.08 (d); 59.73 (s); 118.22 (d, J= 24.44 Hz); 126.43 (d, J= 3.21 Hz); 129.40 (3d); 129.42 (d); 130.35 [s, (d, J= 7.77 Hz)]; 131.96 [s, (d, J= 13.34 Hz)]; 132.27 (d); 132.53 [s, (d, J= 3.93 Hz)]; 144.21 (s); 160.49 [s, (d, J= 251.52 Hz)]; 174.90 (s); 176.67 (s).
実施例７２
３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＡ
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61MHz; ppm)
14.66 (q); 23.38 (t); 29.68 (t); 30.00 (t); 30.04 (t); 30.14 (t); 30.27 (t); 30.33 (t); 31.87 (t); 32.62 (t); 33.42 (t); 36.34 (t); 37.39 (t); 52.32 (t); 58.75 (d); 59.78 (s); 126.43 (s); 130.12 (2d); 130.48 (2d); 147.03 (s); 176.71 (s); 177.53 (s)
実施例７３
３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.65 (q); 23.39 (t); 29.67 (t); 30.01 (t); 30.05 (t); 30.15 (t); 30.28 (t); 30.34 (t); 31.89 (t); 32.63 (t); 33.37 (t); 36.34 (t); 37.38 (t); 52.36 (t); 58.75 (d); 59.76 (s); 126.41 (s); 130.12 (2d); 130.50 (2d); 147.09 (s); 176.82 (s); 177.59 (s)
実施例７４
３−［（３−クロロ−４−デシルオキシベンジル）（メチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (DMSOd6); 100.61MHz; ppm)
13.91 (q); 22.07 (t); 25.39 (t); 28.45 (2t); 28.66 (2t); 28.90 (t); 28.96 (t); 31.28 (t); 34.42 (t); 36.99 (t); 37.40 (q); 55.42 (t); 56.98 (s); 66.52 (d); 68.61 (t); 113.57 (d); 121.26 (s); 126.00 (s); 130.47 (d); 131.63 (d); 154.11 (s); 176.43 (s); 176.82 (s)
実施例７５
３−［（３−クロロ−４−ノニルオキシベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (DMSOd6); 100.61MHz; ppm)
13.97 (q); 22.14 (t); 25.44 (t); 28.44 (t); 28.50 (t); 28.66 (t); 28.71 (t); 28.98 (t); 31.30 (t); 34.40 (t); 34.44 (t); 36.88 (q); 55.47 (s); 56.93 (t); 66.56 (d); 68.65 (t); 113.60 (d); 121.31 (d); 125.46 (s); 131.85 (d); 139.22 (s); 154.26 (s); 176.43 (s); 176.80 (s).
実施例７６
１−ジメチルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA; 100.61MHz; ppm)
14.63 (q); 23.36 (t); 30.02 (2t); 30.14 (2t); 30.22 (t); 31.89 (t); 32.60 (t); 33.43 (t); 36.34 (t); 38.55 (q); 39.25 (q); 40.19 (t); 52.13 (t); 58.18 (d); 59.90 (s); 126.70 (s); 130.35 (2d); 130.52 (2d); 146.68 (s); 172.66 (s); 177.71 (s)
実施例７７
１−エチルカルバモイル−３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸―アイソマーＡ
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.16 (q); 14.61 ( q); 23.34 (t); 29.81 (t); 29.92 (t); 30 01 (t); 30.10 (t); 31.88 (t); 32.58 (t); 35.99 (t); 36.34 (t); 37.03 (t; 37.34 (t); 52.38 (t); 58.86 (d); 59.89 (s); 126.52 (s); 130.39 (2d); 130.45 (2d); 146.97 (s); 172.28 (s); 178.59 (s).
実施例７８
１−エチルカルバモイル−３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸―アイソマーＢ
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.01 (q); 14.63 (q); 23.33 (t); 29.91 (t); 30.00 (t); 30.56 (t); 31.86 (t); 32.56 (t); 36.32 (t); 37.04 (t); 37.36 (t); 37.61 (t); 37.83 (t); 51.78 (t); 59.26 (d); 59.44 (s); 126.77 (s); 130.35 (4d); 146.69 (s); 173.86 (s); 177.67 (s).
もう一組のピークは次に観察される：
14.14 (q); 30.09 (t); 30.60 (t); 36.90 (t); 37.67 (t); 51.68 (t); 59.05 (d); 126.83 (s); 146.61 (s); 173.86 (s); 174.24 (s).
実施例７９
１−メチルカルバモイル−３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸―アイソマーＡ
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.63 (q); 23.34 (t); 28.20 (q); 29.63 (t); 29.92 (t); 30.01 (t); 30.09 (t); 31.87 (t); 32.57 (t); 35.68 (t); 36.33 (t); 37.26 (t); 52.03 (t); 58.63 (d); 59.81 (s); 126.60 (s); 130.35 (2d); 130.40 (2d); 146.79 (s); 173.13 (s); 178.14 (s).
実施例８０
１−メチルカルバモイル−３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸―アイソマーＢ
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.63 (q); 23.33 (t); 28.28 (q); 29.91 (t); 30.01 (t); 30.09 (t); 30.43 (t); 31.87 (t); 32.57 (t); 36.33 (t); 37.12 (t); 37.80 (t); 51.69 (t); 59.33 (d+s); 126.79 (s); 130.32 (2d); 130.38 (2d); 146.67 (s); 174.75 (s); 177.55 (s).
実施例８１
３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸イソプロピルエステル
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.69 (q); 21.77 (q); 21.78 (q); 23.33 (t); 29.72 (t); 29.89 (t); 29.99 (t); 30.08 (t); 31.86 (t); 32.55 (t); 33.49 (t); 36.32 (t); 37.35 (t); 51.76 (t); 58.40 (d); 59.82 (s); 72.64 (d); 126.71 (s); 130.26 (2d); 130.49 (2d); 146.54 (s); 171.78 (s); 177.91 (s).
実施例８２
３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.67 (q); 23.35 (t); 28.40 (t); 29.58 (t); 29.98 (2t); 30.18 (t); 30.26 (t); 30.35 (t); 32.58 (t); 32.74 (t); 35.89 (t); 36.42 (t); 39.13 (q); 53.57 (t); 58.98 (s); 67.03 (d); 114.39 [s(d), JC-F=11.53 Hz]; 127.06 (d); 127.24 (d); 137.30 [s(d), JC-F=12.92 Hz); 149.76 [s(dd), J1 C-F=249.30 Hz, J2 C-F=11.79 Hz], 150.56 [s(dd), J1 C-F=250.42 Hz, J2 C-F=14.18 Hz]; 176.29 (s); 176.43 (s)
追加のピーク
28.84 (t); 32.76 (t); 39.36 (q); 53.84 (t); 59.13 (s); 67.25 (d); 114.51 (s); 137.34 (s)
実施例８３
３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.70 (q); 23.03 (t); 29.49 (t); 29.57 (t); 29.94 (t); 29.98 (2t); 30.18 (t); 30.26 (t); 30.36 (t); 32.57 (t); 33.63 (t); 37.24 (t); 45.13 (t); 59.01 (d); 59.81 (s); 116.28 [s (d), JC-F =11.37 Hz]; 126.26 (d); 126.83 (d); 136.51 [s (d), JC-F =12.74 Hz); 149.52 [s (dd), J1 C-F = 251.28 Hz, J2 C-F = 14.28 Hz); 150.13 [s (dd), J1 C-F =254.93 Hz, J2 C-F =20.26 Hz]; 176.09 (s); 177.21 (s)
実施例８４
３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＡ
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.70 (q); 23.33 (t); 29.34 (t); 29.46 (t); 29.98 (2t); 30.09 (t); 30.19 (t); 30.25 (t); 30.38 (t); 32.56 (t); 33.55 (t); 37.27 (t); 44.65 (t); 58.90 (d); 59.77 (s); 116.61 [s (d), JC-F =10.34 Hz]; 126.30 (d); 126.66 (d); 136.08 [s (d), JC-F =12.23 Hz); 149.47 [s (dd), J1 C-F = 250.10 Hz, J2 C-F = 13.65 Hz); 150.08 [s (dd), J1 C-F =251.262 Hz, J2 C-F =16.2 Hz]; 175.10 (s); 176.58 (s)
実施例８５
３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.67 (q); 23.35 (t); 29.62 (t); 29.87 (t); 30.03 (t); 32.09 (t); 32.52 (t); 33.60 (t); 36.40 (t); 37.36 (t); 51.31 (t); 59.07 (d); 59.64 (s); 118.04 [d (d), JC-F = 24.48 Hz]; 126.23 [d (d), JC-F = 2.9 Hz]; 129.45 (4d); 129.91 [s (d), JC-F = 7.69 Hz]; 132.16 (s); 132.32 [s (d), JC-F = 13.34 Hz]; 132.72 [d (d), JC-F =3.65 Hz]; 144.38 (s); 160.57 [s (d), JC-F = 250.66 Hz]; 176.12 (s); 177.17 (s)
実施例８６
３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 50.33MHz; ppm)
14.17 (q); 14.67 (q); 23.37 (t); 29.74 (t); 29.99 (t); 30.02 (t); 30.13 (t); 30.25 (t); 30.31 (t); 31.86 (t); 32.61 (t); 33.61 (t); 36.32 (t); 37.42 (t); 52.20 (t); 58.74 (d); 59.83 (s); 64.54 (t); 126.56 (s); 130.19 (2d); 130.42 (2d); 146.86 (s); 172.34 (s); 177.99 (s)
実施例８７
３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 50.33MHz; ppm)
14.18 (q); 14.65 (q); 23.35 (t); 29.91 (t); 29.99 (t); 30.01 (t); 30.12 (t); 30.24 (t); 30.30 (t); 31.87 (t); 32.59 (t); 33.29 (t); 36.32 (t); 37.76 (t); 52.36 (t); 58.89 (d); 60.22 (s); 65.01 (t); 126.68 (s); 130.40 (2d); 130.51 (2d); 146.76 (s); 174.00 (s); 177.04 (s)
実施例８８
３−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
13 C NMR : (CDCl3); 100.61MHz; ppm)
14.74 (q); 14.83 (q); 23.30 (t); 29.94 (2t); 30.10 (t); 30.18 (t); 30.24 (t); 30.57 (t); 31.92 (t); 32.51 (t); 33.84 (t); 36.28 (t); 36.95 (t); 39.00 (q); 58.63 (t); 60.67 (s); 61.65 (t); 66.33 (d); 127.81 (s); 129.58 (2d); 131.71 (2d); 144.88 (s); 174.67 (s); 176.73 (s)
実施例８９
３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
13 C NMR : (DMSO-d6+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
13.74 (q); 22.02 (t); 28.00 (t); 28.62 (2t); 28.67 (2t); 28.89 (2t); 29.35 (t); 31.22 (t); 33.05 (t); 37.16 (t); 38.35 (q); 51.21 (t); 56.65 (s); 65.87 (d); 121.68 (s); 124.63 (d); 125.93 (d); 131.17 [s (d), JC-F =12.15 Hz]; 148.04 [s (dd), J1 C-F =243.32 Hz, J2 C-F=9.84 Hz]; 148.67 [s (dd), J1 C-F =244.25 Hz, J2 C-F=9.42 Hz]; 174.99 (s); 175.30 (s)
実施例９０
３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）（メチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル エナンチオマーＢ
13 C NMR : (DMSO-d6+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
13.81 (q); 13.87 (q); 22.13 (t); 28.04 (t); 28.62 (t); 28.73 (t); 28.78 (t); 28.97 (t); 29.00 (2t); 29.52 (t); 31.33 (t); 31.58 (t); 37.41 (t); 38.98 (q); 51.69 (t); 58.49 (s); 60.65 (t); 64.75 (d); 124.40 (d); 124.6 [s (d); JC-F = 11.51 Hz]; 125.37 (d); 129.96 [s (d); JC-F = 12.93 Hz]; 148.14 [s (dd), J1 C-F = 244.263 Hz, J2 C-F = 12.82 Hz]; 148.58 [s (dd), J1 C-F = 246.08 Hz, J2 C-F = 13.20 Hz]; 172.13 (s); 173.37 (s)
実施例９１
３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＡ
13 C NMR : (DMSO-d6+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.16 (q); 22.63 (t); 28.82 (t); 29.21 (t); 29.25 (2t); 29.29 (t); 29.47 (t); 29.53 (t); 29.77 (t); 31.83 (t); 35.87 (t); 37.97 (t); 37.97 (q); 50.98 (t); 55.38 (s); 68.05 (d); 116.64 [s (d), JC-F=9.97 Hz]; 125.85 (d); 126.78 (d); 134.41 [s (d), JC-F =12.96 Hz]; 148.84 [s (dd), J1 C-F =247.35 Hz, J2 C-F=12.36 Hz]; 149.70 [s (dd), J1 C-F =249.58 Hz, J2 C-F=13.85 Hz]; 177.40 (s); 179.57 (s)
実施例９２
３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル エナンチオマーＡ
13 C NMR : (DMSO-d6+CDCl3; 50.327 MHz; ppm)
14.02 (2q); 22.49 (t); 28.56 (t); 29.05 (t); 29.11 (t); 29.18 (t); 29.33 (t); 29.39 (t); 29.63 (t); 29.77 (t); 31.70 (t); 32.32 (t); 37.09 (t); 38.59 (q); 51.09 (t); 59.39 (s); 60.96 (t); 65.61 (d); 121.38 [s (d), JC-F=11.35 Hz]; 124.76 [d (br t)]; 126.03 (d); 131.71 [s (d), JC-F =13.00 Hz]; 148.61 [s (dd), J1 C-F =245.46 Hz, J2 C-F=12.59 Hz]; 149.33 [s (dd), J1 C-F =247.23 Hz, J2 C-F=13.09 Hz]; 172.92 (s); 174.91 (s)
実施例９３
３−（４−デシル−２，６−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.73 (q); 23.35 (t); 29.42 (t); 29.79 (t); 29.98 (t); 30.01 (t); 30.17 (t); 30.25 (t); 31.17 (t); 32.56 (t); 33.69 (t); 36.45 (t); 37.27 (t); 38.94 (t); 59.01 (d); 59.73 (s); 103.46 [s (t), J C-F =19.15 Hz]; 112.40 [2d (d), J C-F =23.21 Hz]; 151.02 [s (t), J C-F =9.49 Hz]; 161.90 [2s (d), J1 C-F =250.47 Hz, J2 C-F=7.35 Hz]; 175.76 (s); 177.05 (s)
実施例９４
３−［（４−デシル−２，６−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (DMSO-d6; 100.61 MHz; ppm)
13.94 (q); 22.09 (t); 27.7 (t); 28.52 (t); 28.68 (t); 28.76 (t); 28.95 (t); 28.97 (t); 30.13 (t); 31.29 (t); 31.43 (t); 34.67 (t); 35.89 (t); 38.25 (q); 45.5 (t); 57.68 (s); 65.21 (d); 105.22 (br s); 111.58 [2d (d), JC-F =22.49 Hz]; 148.29 (br s); 161.16 [s (d), JC-F =249.29 Hz]; 161.25 [s (d), JC-F =248.91 Hz]; 172.98 (s); 173.31 (s)
実施例９５
３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.74 (q); 14.92 (q); 23.35 (t); 29.37 (2t); 29.30 (2t); 30.05 (t); 30.23 (t); 30.27 (t); 30.63 (t); 32.58 (t); 32.76 (t); 36.93 (t); 42.97 (t); 58.45 (s); 58.87 (d); 63.73 (t); 122.61 (d); 124.87 [s, (d, J= 11.18 Hz)]; 125.48 (d); 131.92 [s, (d, J= 12.90 Hz)]; 148.89 [s, (dd), J1= 250.41 Hz, J2= 17.29 Hz)]; 149.56 [s, (dd), J1= 248.79 Hz, J2= 14.70 Hz)]; 158.17 (s); 177.92 (2s).
実施例９６
３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル―アイソマーＡ
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.59 (q); 14.77 (q); 15.19 (q); 23.34 (t); 29.36 (t); 29.96 (t); 29.98 (t); 30.06 (t); 30.22 (t); 30.26 (t); 30.37 (t); 30.67 (t); 32.56 (t); 32.70 (t); 37.02 (t); 42.54 (t); 58.13 (s); 58.89 (d); 62.42 (t); 62.60 (t); 122.73 (d); 125.23 (d); 125.97 [s, (d, J= 11.06 Hz)]; 131.24 [s, (d, J= 12.85 Hz)]; 148.81 [s, (dd, J1= 249.80 Hz, J2= 17.07 Hz)]; 149.45 [s, (dd, J1= 248.08 Hz, J2= 14.43 Hz)]; 157.15 (s); 172.39 (s); 177.35 (s).
実施例９７
３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル―アイソマーＢ
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.56 (q); 14.77 (q); 15.19 (q); 23.34 (t); 29.36 (t); 29.95 (t); 29.98 (t); 30.05 (t); 30.22 (t); 30.26 (t); 30.37 (t); 30.68 (t); 32.56 (2t); 37.09 (t); 41.74 (t); 57.78 (s); 58.74 (d); 62.50 (t); 62.62 (t); 122.56 (d); 125.24 (d); 126.06 [s, (d, J= 10.9 Hz)]; 131.18 [s, (d, J= 12.70 Hz)]; 148.70 [s, (dd, J1= 248.68 Hz, J2= 16.24 Hz)]; 149.44 [s, (dd, J1= 247.76 Hz, J2= 14.16 Hz)]; 157.29 (s); 172.53 (s); 177.09 (s).
実施例９８
３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.74 (q); 23.35 (t); 29.37 (2t); 29.99 (2t); 30.05 (t); 30.22 (t); 30.27 (t); 30.63 (t); 32.57 (t); 32.75 (t); 36.93 (t); 42.97 (t); 54.42 (q); 58.50 (d); 58.86 (s); 122.47 (d); 124.73 [s, (d, J= 11.14 Hz)]; 125.52 [d, (t, J= 4.04 Hz)]; 131.96 [s, (d, J= 13.00 Hz)]; 148.83 [s, (dd, J1= 250.81 Hz, J2= 17.93 Hz]; 149.54 [s, (dd), J1= 249.36 Hz, J2= 15.05 Hz)]; 158.60 (s); 177.82 (2s).
実施例９９
３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.57 (q); 14.78 (q); 23.34 (t); 29.35 (2t); 29.96 (t); 29.98 (t); 30.05 (t); 30.21 (t); 30.26 (t); 30.66 (t); 32.55 (t); 32.63 (t); 36.82 (t); 42.47 (t); 53.57 (q); 58.11 (d); 58.85 (s); 62.61 (t); 122.53 (d); 125.27 [d, (t, J= 4.14 Hz)]; 125.78 [s, (d, J= 11.22 Hz]); 131.28 [s, (d, J= 12.93 Hz)]; 147.48 [s, (dd, J1= 250.70 Hz, J2= 14.48 Hz)]; 149.30 [s, (dd), J1= 248.29 Hz, J2= 14.45 Hz)]; 157.61 (s); 172.31 (s); 177.54 (s).
実施例１００
２−メチル−２−［４−（４−ノニルベンジルアミノ）ブト−２−エニル］マロン酸
13 C NMR : (CDCl3); 100.61MHz; ≡ ppm)
14.76 (q); 23.33 (t); 27.20 (q); 29.97 (2t); 30.12 (t); 30.19 (t); 31.94 (t); 32.53 (t); 36.32 (2t); 42.03 (t); 51.23 (t); 53.63 (s); 120.80 (d); 128.10 (s); 129.91 (2d); 130.67(2d); 138.22 (d); 145.53 (s); 179.59 (2s).
実施例１０１
３−［２−（４−オクチルフェニル）エチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.66 (q); 23.32 (t); 29.49 (t); 29.92 (t); 30.01 (t); 30.11 (t); 32.06 (t); 32.56 (t); 32.74 (t); 33.39 (t); 36.17 (t); 37.55 (t); 49.99 (t); 59.49 (d); 59.94 (s); 129.15 (2d); 129.99 (2d); 132.28 (s); 143.72 (s); 176.13 (s); 176.51 (s)
実施例１０２
１−（１−カルボキシ−２−フェニルエチルカルバモイル）−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.50 (q); 23.43 (t); 30.11 (t); 30.13 (t); 30.25 (t); 30.33 (t); 30.69 (t); 32.02 (t); 32.71 (t); 36.45 (t); 37.23 (t); ≡37.41 (t); 37.58 (t); ≡38.09 (t); 37.66 (t); ≡37.77 (t); 51.98 (t); ≡52.16 (t); 55.07 (d); ≡55.20 (d); 59.48 (d); ≡59.74 (d); 59.61 (s); 126.71 (s); 128.81 (2d); ≡128.95 (2d); 129.87 (2d); ≡129.90 (2d); 129.97 (2d); ≡130.03 (2d); 130.16 (2d); 130.24 (2d); 130.64 (d); 134.97 (s); ≡135.31 (s); 147.26 (s); 173.78 (s); ≡173.85 (s); 177.59 (s); ≡177.68 (s); 178.31 (s); ≡178.58 (s)
追加のピークは，分子中のキラル中心の存在の故に観察される。
実施例１０３
３−｛４−［５−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）ペンチルオキシ］ベンジルアミノ｝シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3+TFA; 100.61MHz, ppm)
15.34 (q); 26.10 (t); 29.15 (t); 29.56 (t); 31.76 (t); 33.05 (t); 35.24 (t); 37.21 (t); 51.02 (t); 58.03 (d); 59.74 (s); 65.67 (t); 68.68 (t); 114.43 (d); 115.89 (d); 122.02 (s); 123.20 (s); 128.12 (2d); 130.64 (2d); 131.79 (d); 136.45 (s); 153.04 (s); 160.89 (s); 174.84 (s); 175.96 (s).
実施例１０４
３−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
29.75 (t); 33.61 (t); 37.54 (t); 51.94 (t); 58.71 (d); 59.84 (s); 65.51 (t); 116.65 (2d); 122.42 (s); 123.13 [s (q), JC-F =269.951 Hz]; 126.42 [s (q), JC-F =36.83 Hz); 129.06 (3d); 129.10 (d); 129.35 (2d); 130.84 (d); 132.11 (d); 134.93 (s); 140.99 (s); 144.85 [s (q), JC-F =2.3 Hz]; 160.22 (s); 175.22 (s); 176.46 (s)
実施例１０５
３−｛メチル−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロプロパン−１，１−ジカルボン酸
3 C NMR : (DMSO-d6; 100.61 MHz; ppm)
27.81 (t); 34.57 (t); 36.44 (t); 36.71 (q); 55.18 (t); 57.07 (s); 63.92 (t); 65.93 (d); 114.90 (2d); 122.52 [s (q), JC-F =269.64 Hz]; 123.08 [s (q), JC-F =35.81 Hz); 124.32 (s); 128.41 (2d); 128.60 (3d); 130.77 [d (d), J=2.60 Hz]; 132.50 (2d); 133.69 (s); 142.53 (s); 144.07 [s (q), JC-F =2.9 Hz]; 158.00 (s); 176.81 (2s)
実施例１０６
３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA; 100.61MHz; ppm)
14.66 (q); 23.40 (t); 29.93 (t); 30.07 (t); 32.14 (t); 32.57 (t); 33.81 (2t); 36.45 (t); 47.98 (s); 48.18 (d); 50.48 (t); 118.05 (d, J= 24.51 Hz); 126.15 (d, J= 3.24 Hz); 129.35 (s); 129.46 (d); 129.49 (d); 129.52 (2d); 132.06 (s); 132.69 [s, (d, J= 13.29 Hz)]; 132.90 (d, J= 3.94 Hz); 144.56 (s); 160.70 [s, (d, J= 251.52 Hz)]; 175.90 (s); 176.39 (s).
実施例１０７
３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.71 (q); 23.34 (t); 29.99 (2t); 30.11 (t); 30.20 (t); 31.86 (t); 32.55 (t); 33.72 (2t); 36.30 (t); 47.77 (d); 47.86 (s); 50.76 (t); 126.48 (s); 130.10 (2d); 130.30 (2d); 146.59 (s); 175.28 (s); 175.67 (s)
実施例１０８
３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.68 (q); 23.38 (t); 29.99 (t); 30.04 (t); 30.14 (t); 30.27 (t); 30.32 (t); 31.86 (t); 32.62 (t); 33.81 (2t); 36.33 (t); 47.90 (s); 47.90 (d); 51.17 (t); 126.18 (s); 130.10 (2d); 130.49 (2d); 147.03 (s); 175.72 (s); 176.30 (s)
実施例１０９
３−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.72 (q); 23.35 (t); 29.99 (2t); 30.11 (t); 30.23 (t); 30.28 (t); 31.83 (t); 32.58 (t); 33.31 (t); 33.99 (t); 36.34 (t); 37.54 (q); 46.30 (s); 55.50 (d); 58.84 (t); 124.23 (s); 130.53 (2d); 131.36 (2d); 147.31 (s); 174.99 (s); 175.72 (s)
実施例１１０
３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.61 (q); 23.40 (t); 29.59 (t); 30.01 (t); 30.05 (t); 30.07 (t); 30.25 (t); 30.34 (t); 30.42 (t); 32.65 (t); 33.77 (2t); 44.50 (t); 48.02 (s); 48.44 (d); 115.78 [s (d), JC-F=11.57 Hz); 126.09 [d (d), JC-F=2.73 Hz]; 127.09 (d); 137.23 [s (d), JC-F=12.94 Hz]; 149.72 [s (dd), J1 C-F=249.58 Hz, J2 C-F=11.48 Hz]; 150.24 [s (dd), J1 C-F=249.45 Hz, J2 C-F=14.46 Hz]; 176.10 (s); 176.52 (s)
実施例１１１
３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−メチルカルバモイルシクロブタンカルボン酸―アイソマーＡ
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.66 (q); 23.38 (t); 28.23 (q); 29.91 (t); 30.06 (t); 32.12 (t); 32.55 (t); 34.61 (2t); 36.44 (t); 47.92 (s); 48.57 (d); 50.48 (t); 118.22 [d (d), JC-F =24.57 Hz]; 126.39 (d); 129.48 (4d); 129.61 [s (d), JC-F =7.73 Hz]; 132.13 (d); 132.47 [s (d), JC-F =13.22 Hz]; 132.75 [s (d), JC-F =3.37 Hz]; 144.44 (s); 160.64 [s (d), JC-F =253.16 Hz]; 172.05 (s); 176.85 (s)
実施例１１２
３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−メチルカルバモイルシクロブタンカルボン酸―アイソマーＢ
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.71 (q); 23.34 (t); 28.18 (q); 29.86 (t); 30.02 (t); 30.07 (t); 32.06 (t); 32.50 (t); 34.80 (t); 36.38 (t); 47.60 (s); 49.12 (d); 50.19 (t); 118.4 [d (d), JC-F =24.19 Hz]; 126.63 (d); 129.40 (4d); 130.01 [s (d), JC-F =7.22 Hz]; 132.01 [s (d), JC-F =13.03 Hz]; 132.17 (d); 132.55 (s); 144.24 (s); 160.48 [s (d), JC-F =254.56 Hz]; 173.36 (s); 176.28 (s)
実施例１１３
３−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.33 (q); 14.75 (q); 23.34 (t); 29.99 (2t); 30.11 (t); 30.23 (t); 30.28 (t); 31.84 (t); 32.56 (t); 33.07 (t); 33.78 (t); 36.34 (t); 37.18 (q); 46.54 (s); 54.88 (d); 58.04 (t); 63.60 (t); 124.65 (s); 130.30 (2d); 131.60 (2d); 146.76 (s); 171.29 (s); ~ 173 (s)
実施例１１４
３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.69 (q); 23.33 (t); 29.55 (2t); 29.97 (2t); 30.18 (t); 30.25 (t); 30.33 (t); 32.56 (t); 33.30 (t); 33.86 (t); 37.42 (q); 46.09 (s); 51.26 (t); 55.95 (d); 114.25 [s (d), JC-F= 11.37 Hz]; 126.96 (d); 127.23 (d); 137.09 [s (d), JC-F= 12.88 Hz]; 149.69 [s (dd), J1 C-F = 249.01 Hz, J2 C-F = 11.68 Hz]; 150.49 [s (dd), J1 C-F = 250.17 Hz, J2 C-F = 13.38 Hz]; 174.50 (s); 174.73 (s)
実施例１１５
３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.30 (q); 14.75 (q); 23.34 (t); 29.58 (2t); 29.97 (2t); 30.17 (t); 30.25 (t); 30.36 (t); 32.56 (t); 33.14 (t); 33.69 (t); 37.36 (q); 46.34 (s); 50.61 (t); 55.40 (d); 63.84 (t); 114.23 [s (d), JC-F= 11.31 Hz]; 126.94 (d); 127.50 (d); 136.82 [s (d), JC-F= 12.79 Hz]; 149.66 [s (dd), J1 C-F = 249.06 Hz, J2 C-F = 12.12 Hz]; 150.60 [s (dd), J1 C-F = 250.04 Hz, J2 C-F = 14.14 Hz]; 171.21 (s); 173.91 (s)
実施例１１６
３−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
33.83 (2t); 47.89 (s); 47.89 (d); 50.79 (t); 65.48 (t); 116.70 (2d); 122.09 (s); 123.14 [s (q), JC-F =270.01 Hz]; 126.46 [s (q), JC-F =36.75 Hz); 129.06 (3d); 129.11 (d); 129.34 (d); 129.35 (d); 130.87 (d); 131.98 (d); 134.93 (s); 140.93 (s); 144.88 [s (q), JC-F =2.84 Hz]; 160.30 (s); 175.56 (s); 176.02 (s)
実施例１１７
１−（４−デシルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
13 C NMR : (TFA + CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.65 (q); 23.36 (t); 28.21 (2t); 30.02 (2t); 30.12 (t); 30.26 (t); 30.31 (t); 31.85 (t); 32.61 (t); 36.35 (t); 50.34 (t); 51.71 (s); 62.55 (2t); 124.56 (s); 130.50 (2d); 131.16 (2d); 147.48 (s); 174.15 (s); 174.60 (s)
実施例１１８
１−（４−ノニルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.64 (q); 23.35 (t); 28.20 (2t); 30.00 (2t); 30.12 (t); 30.20 (t); 31.85 (t); 32.58 (t); 36.35 (t); 50.28 (2t); 51.72 (s); 62.52 (t); 124.55 (s); 131.21 (2d); 131.50 (2d); 147.49 (s); 174.38 (s); 174.80 (s).
実施例１１９
１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル９ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
13 C NMR : (TFA + CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.62 (q); 23.35 (t); 28.20 (2t); 29.56 (t); 29.98 (2t); 30.01 (t); 30.19 (t); 30.27 (t); 30.35 (t); 32.59 (t); 50.64 (2t); 51.54 (s); 55.12 (t); 114.25 [s (d), JC-F = 11.42 Hz]; 127.05 (2d); 137.49 [s (dd), JC-F =12.92 Hz]; 149.75 [s (dd), J1 C-F =249.43 Hz, J2 C-F =11.57 Hz]; 150.44 [s (d), J1 C-F =250.37 Hz, J2 C-F =13.92 Hz]; 174.08 (s); 174.50 (s)
実施例１２０
１−（４−オクチルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.60 (q); 23.34 (t); 28.23 (2t); 29.92 (t); 30.01 (t); 30.10 (t); 31.86 (t); 32.58 (t); 36.37 (t); 50.33 (2t); 51.76 (s); 62.61 (t); 124.52 (s); 130.54 (2d); 131.26 (2d); 147.57 (s); 174.64 (s); 175.03 (s).
実施例１２１
１−（３−クロロ−４−ノニルオキシベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
14.73 (q); 23.33 (t); 26.53 (t); 28.30 (2t); 29.60 (t); 29.91 (t); 29.98 (t); 30.15 (t); 32.53 (t); 50.17 (2t); 51.68 (s); 61.15 (t); 70.06 (t); 114.17 (d); 120.56 (s); 124.38 (s); 131.23 (d); 133.09 (d); 157.09 (s); 173.17 (s); 174.03 (s).
実施例１２２
１−（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 100.61 MHz; ppm)
14.72 (q); 23.33 (t); 28.27 (2t); 29.84 (t); 30.03 (t); 32.05 (t); 32.49 (t); 36.37 (t); 50.52 (2t); 51.68 (s); 61.26 (t); 119.06 [d (d), JC-F = 24.15 Hz]; 128.34 (d); 128.42 (s); 129.40 (4d); 132.11 (s); 132.35 (d); 132.48 (br s); 144.31 (s); 160.43 [s (d), JC-F = 250.82 Hz]; 173.22 (s); 173.92 (s)
実施例１２３
１−（４−デシルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステル
13 C NMR : (DMSOd6); 100.61MHz; ppm)
13.82 (q); 13.95 (q); 22.11 (t); 27.17 (2t); 28.71 (2t); 28.87 (t); 29.01 (2t); 30.82 (t); 31.31 (t); 34.90 (t); 47.94 (t); 50.84 (s); 58.10 (2t); 61.45 (t); 126.95 (s); 128.51 (2d); 131.49 (2d); 143.64 (s); 169.69 (s); 170.83 (s).
実施例１２４
１−（３−シクロ−４−デシルオキシベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステル
13 C NMR : (CDCl3 + DMSOd6); 100.61MHz; ppm)
14.20 (q); 14.36 (q); 22.85 (t); 26.10 (t); 27.82 (2t); 29.14 (t); 29.47 (2t); 29.70 (t); 29.71 (t); 32.06 (t); 49.14 (t); 51.36 (s); 59.50 (2t); 62.22 (t); 69.42 (t); 113.68 (d); 121.26 (s); 123.16 (s); 131.68 (d); 133.21 (d); 156.00 (s); 170.05 (s); 171.64 (s)
実施例１２５
１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステル
13 C NMR : (DMSOd6 +CDCl3); 100.61MHz; ppm)
13.87 (q); 14.05 (q); 22.51 (t); 27.41 (2t); 28.72 (t); 29.09 (t); 29.13 (t); 29.17 (t); 29.33 (t); 29.41 (t); 29.64 (t); 31.71 (t); 48.78 (t); 50.69 (s); 52.06 (2t); 61.91 (t); 114.84 (s (d), JC-F=11.01 Hz); 125.80 (d); 128.04 (d); 134.57 [s (d), JC-F=12.77 Hz]; 148.47 [s (dd), J1 C-F = 247.24 Hz, J2 C-F = 12.50 Hz]; 149.59 [s (dd), J1 C-F = 250.06 Hz, J2 C-F = 14.13 Hz]; 169.49 (s); 170.88 (s)
実施例１２６
１−（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステル
13 C NMR : (CDCl3 + DMSO-d6); 100.61MHz; ppm)
14.06 (q); 14.21 (q); 22.69 (t); 27.62 (2t); 29.19 (t); 29.33 (t); 31.45 (t); 31.83 (t); 35.71 (t); 49.22 (t); 51.08 (s); 59.39 (2t); 62.11 (t); 119.35 [d (d), J C-F = 24.22 Hz]≡; 127.72 [d (d), JC-F =3.02 Hz]; 128.73 (2d); 128.84 [2d (d), JC-F =2.77 Hz); 129.39 [s (d), JC-F= 7.96 Hz]; 130.69 [s (d), JC-F= 13.30 Hz]; 131.42 [d (d), JC-F= 3.63 Hz]; 132.01 (s); 143.21 (s); 159.53 [s (d), JC-F =249.54 Hz]; 169.75 (s); 171.19 (s)
実施例１２７
１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸メチルエステル
13 C NMR : (CDCl3+DMSOd6); 100.61MHz; ppm)
14.38 (q); 22.78 (t); 27.75 (t); 28.97 (2t); 29.35 (t); 29.40 (t); 29.44 (t); 29.61 (t); 29.68 (t); 29.92 (t); 31.98 (t); 49.07 (t); 49.67 (s); 52.26 (2t); 53.26 (q); 115.51 [s, (d, J= 11.08 Hz)]; 125.98 (d); 128.32 [d, J= 2.42 Hz); 134.63 [s,(d, J= 12.79 Hz,)]; 148.73 [s, (dd, J1= 246.94 Hz, J2= 12.51 Hz)]; 149.87 [s, (dd, J1= 250.16 Hz, J2= 13.89 Hz)]; 170.38 (s); 171.07 (s).
実施例１２８
１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸イソプロピルエステル
13 C NMR : (CDCl3+DMSOd6); 100.61MHz; ppm)
13.81 (q); 21.09 (2q); 22.23 (t); 27.15 (t); 28.42 (2t); 28.80 (t); 28.85 (t); 28.89 (t); 29.05 (t); 29.13 (t); 29.38 (t); 31.42 (t); 48.43 (s); 50.48 (t); 51.72 (2t); 69.20 (d); 114.79 [s, (d, J= 11.11 Hz)]; 125.46 (d); 127.76 (d, J= 2.98 Hz); 134.18[s, (d, J= 12.76 Hz)]; 148.20 [s, ( dd, J1= 247.14 Hz, J2= 12.42 Hz)]; 149.32 [s, (dd, J1= 249.97 Hz, J2= 14.07 Hz)]; 168.68 (s); 170.72 (s).
実施例１２９
１−（４−デシルベンジル）−４−エチルカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ppm)
13.78 (q); 14.65 (q); 23.34 (t); 28.75 (2t); 30.00 (2t); 30.11 (t); 30.23 (t); 30.29 (t); 31.84 (t); 32.58 (t); 36.34 (t); 36.76 (t)≡; 50.95 (t); 52.56 (s); 62.41 (2t); 124.70 (s); 130.34 (2d); 131.42 (2d); 147.23 (s); 170.79 (s); 174.73 (s)
追加のピーク
14.03 (q); 28.87 (2t); 31.86 (t); 36.67 (t); 49.99 (t)≡; 50.58 (s); 61.87 (2t); 124.79 (s); 131.48 (2d); 147.17 (s); 170.14 (s); 175.49 (s)
実施例１３０
１−（４−デシルベンジル）−４−プロピルカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA); 100.61MHz; ppm)
11.16 (q); 14.43 (q); 22.11 (t); 23.08 (t); 28.64 (2t); 29.74 (2t); 29.85 (t); 29.97 (t); 30.02 (t); 31.59 (t); 32.31 (t); 36.08 (t); 43.09 (t); 50.63 (t); 52.33 (s); 62.08 (2t); 124.58 (s); 130.06 (2d); 131.24 (2d); 146.88 (s); 170.76 (s); 175.30 (s)
追加のピーク
10.96 (q); 22.36 (t); 28.49 (2t); 31.57 (t); 42.97 (t); 49.67 (t); 50.29 (s); 61.53 (2t); 124.49 (s); 130.03 (2d); 131.15 (2d); 146.81 (s); 170.03 (s); 174.55 (s)
実施例１３１
１−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）−４−エチルカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸
13 C NMR : (CDCl3+DMSOd6); 100.61MHz; ppm)
13.84 (q); 14.63 (q); 23.32 (t); 28.85 (2t); 29.54 (t); 29.95 (2t); 30.12 (t); 30.33 (t); 32.53 (t); 36.77 (t); 50.44 (2t); 50.99 (t); 52.21 (s); 55.14 (t); 114.51 [s, (t, J= 10.34 Hz)]; 126.99 (d, J= 17,.03 Hz); 127.03 (d, J= 17.16 Hz); 137.30 [s, (d, J= 12.92 Hz, 150.79 [s, (dd, J1= 249.39 Hz, J2= 11.81 Hz)]; 151.64 [s, (dd, J1= 250.83 Hz, J2= 14.45 Hz)]; 170.13 (s); 174.22 (s).（主アイソマー）
実施例１３２
４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル
13 C NMR : (CDCl3; 50.327 MHz; ppm)
14.69 (q); 14.78 (2q); 23.35 (t); 25.57 (br 2t); 29.39 (br 2t); 29.93 (t); 29.99 (t); 30.07 (t); 30.22 (t); 30.27 (t); 30.74 (t); 31.30 (t); 32.56 (t); 38.42 (q); 50.93 (t); 55.23 (s); 61.81 (t); 61.98 (t); 62.01 (d); 124.97 [d (t), J C-F =4.21 Hz]; 125.34 [d (t), J C-F =3.95 Hz]; 126.76 [s (d), J C-F =11.20 Hz]; 130.94 [s (d), J C-F =13.03 Hz]; 149.54 [s (dd), J1 C-F =250.65 Hz, J2 C-F=18.13 Hz]; 149.91 [s (dd), J1 C-F =249.14 Hz, J2 C-F=15.76 Hz]; 171.64 (s); 173.04 (s)
実施例１３３
４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル
13 C NMR : (CDCl3; 50.327 MHz; ppm)
14.69 (q); 14.78 (2q); 23.34 (t); 25.54 (br 2t); 29.39 (br 2t); 29.93 (t); 29.97 (t); 30.07 (t); 30.18 (t); 30.73 (t); 31.29 (t); 32.54 (t); 38.41 (q); 50.91 (t); 55.21 (s); 61.82 (t); 61.96 (t); 62.02 (d); 124.98 [d (t), J C-F =4.31 Hz]; 125.37 [d (t), J C-F =3.99 Hz]; 126.68 [s (d), J C-F =11.19 Hz]; 130.96 [s (d), J C-F =13.05 Hz]; 149.53 [s (dd), J1 C-F =251.01 Hz, J2 C-F=18.5 Hz]; 149.91 [s (dd), J1 C-F =249.20 Hz, J2 C-F=15.82 Hz]; 171.64 (s); 173.04 (s)
実施例１３４
４−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 50.327 MHz; ppm)
14.69 (q); 23.31 (t); 25.89 (2t); 29.43 (2t); 29.95 (2t); 29.99 (t); 30.02 (t); 30.17 (t); 30.41 (t); 32.53 (t); 42.10 (t); 54.42 (s); 56.44 (d); 117.29 [s (d), JC-F =11.53 Hz]; 126.33 (2d); 135.32 [s (d), JC-F =12.71 Hz]; 149.39 [s (dd), J1 C-F =245.35 Hz, J2 C-F = 9.44 Hz]; 149.95 [s (dd), J1 C-F =248.55 Hz, J2 C-F =13.06 Hz]; 174.44 (s); 175.27 (s)
実施例１３５
４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
13 C NMR : (DMSO-d6; 50.327 MHz; ppm)
13.93 (2q); 22.08 (t); 22.85 (br 2t); 28.00 (br 2t); 28.59 (t); 28.66 (t); 28.71 (t); 28.88 (t); 29.31 (2t); 31.25 (t); 35.85 (q); 48.02 (t); 53.17 (s); 60.97 (t); 62.17 (d); 117.20 [s (d), JC-F =10.5 Hz]; 125.41 (d); 128.08 (d); 133.09 [s (d), JC-F =12.60 Hz]; 148.01 [s (dd), J1 C-F =244.55 Hz, J2 C-F =12.38 Hz]; 149.10 [s (dd), J1 C-F =249.15 Hz, J2 C-F =13.68 Hz]; 170.03 (s); 172.36 (s)
実施例１３６
４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル（２６４）
13 C NMR : (DMSO-d6; 50.327 MHz; ppm)
13.91 (2q); 22.07 (t); 22.85 (br 2t); 27.98 (br 2t); 28.57 (t); 28.66 (2t); 28.91 (t); 28.93 (t); 29.29 (2t); 31.26 (t); 35.85 (q); 48.05 (t); 53.16 (s); 60.95 (t); 62.16 (d); 117.24 [s (d), JC-F =10.49 Hz]; 125.39 (d); 128.03 (d); 133.05 [s (d), JC-F =12.78 Hz]; 147.99 [s (dd), J1 C-F =244.21 Hz, J2 C-F =12.42 Hz]; 147.99 [s (dd), J1 C-F =249.23 Hz, J2 C-F =13.63 Hz]; 170.01 (s); 172.34 (s)
実施例１３７
４−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.72 (q); 23.34 (t); 25.90 (br 2t); 29.45 (br 2t); 29.95 (t); 29.98 (2t); 30.19 (t); 30.25 (t); 30.37 (2t); 32.56 (t); 42.72 (t); 54.25 (s); 56.80 (d); 116.84 [s (d), JC-F =8.70 Hz]; 126.14 (d); 126.57 (d); 135.91 [s (d), JC-F =11.76 Hz]; 149.49 [s (dd), J1 C-F =250.51 Hz, J2 C-F =13.52 Hz]; 149.96 [s (dd), J1 C-F =252.02 Hz, J2 C-F =16.54 Hz]; 175.02 (s); 176.17 (s)
実施例１３８
４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (CDCl3 +TFA; 50.327 MHz; ppm)
12.64 (q); 20.85 (t); 23.09 (2t); 26.75 (2t); 27.35 (t); 27.42 (t); 27.50 (t); 27.65 (t); 28.25 (t); 29.37 (t); 30.02 (t); 35.69 (q); 48.51 (t); 51.61 (s); 59.96 (d); 123.28 (d); 123.97 (d); 128.59 [s (d), JC-F =12.74 Hz]; 146.90 [s (dd), J1 C-F =243.81 Hz, J2 C-F =12.42 Hz]; 147.25 [s (dd), J1 C-F =246.13 Hz, J2 C-F =13.47 Hz]; 172.42 (s); 173.46 (s) One singlet is merged with ≡ 123.97
実施例１３９
４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸
13 C NMR : (DMSO; 100.61 MHz; ppm)
13.90 (q); 22.07 (t); 24.42 (br, 2t); 27.88 (br, 2t); 28.53 (t); 28.65 (t); 28.90 (t); 28.92 (t); 29.44 (t); 30.39 (t); 30.67 (t); 31.26 (t); 36.97 (q); 49.88 (t); 52.80 (s); 61.07 (d); 124.68 (d); 125.28 (d); 125.73 [s (d), JC-F =10.29 Hz]; 129.72 [s (d), JC-F =12.69 Hz]; 148.01 [s (dd), J1 C-F =243.42 Hz, J2 C-F =12.37 Hz]; 148.42 [s (dd), J1 C-F =245.85 Hz, J2 C-F =13.78 Hz]; 173.67 (s); 174.70 (s)
実施例１４０
１−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
28.33 (2t); 50.43 (2t); 51.74 (s); 62.38 (t); 65.58 (t); 116.77 (2d); 120.41 (s); 123.18 [s (q), JC-F =269.92 Hz]; 126.56 [s (q), JC-F =36.76 Hz]; 129.09 (2d); 129.15 (d); 129.39 (2d); 130.97 (d); 133.28 (2d); 134.97 (s); 140.89 (s); 144.96 [s (q), JC-F =2.75 Hz]; 160.68 (s); 174.45 (s); 174.70(s)
実施例１４１
１−（４−デシルベンジル）アゼチジン−３，３−ジカルボン酸
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.68 (q); 23.35 (t); 30.01 (2t); 30.11 (t); 30.25 (t); 30.30 (t); 31.85 (t); 32.59 (t); 36.34 (t); 48.09 (s); 58.75 (2t); 60.33 (t); 124.92 (s); 130.48 (2d); 130.58 (2d); 147.29 (s); 171.07 (2s)
実施例１４２
２−［４−（３−クロロ−４−デシルベンジルアミノ）ブト−２−イニル］−２−メチルマロン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ≡ ppm)
14.71 (q); 20.67 (q); 23.35 (t); 26.53 (t); 26.61 (t); 29.59 (t); 29.97 (t); 29.99 (t); 30.21 (2t); 32.58(t); 36.97 (t); 50.49 (t); 53.93 (s); 70.16 (t); 72.36 (s); 86.41 (s); 114.36 (d); 121.57 (s); 124.61 (s); 130.31 (d); 132.40 (d); 157.00 (s); 176.25 (2s).
実施例１４３
２−｛４−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.69 (q); 20.64 (q); 23.36 (t); 26.60 (t); 29.88 (t); 30.04 (t); 32.08 (t); 32.52 (t); 36.41 (t); 37.41 (t); 50.70 (t); 54.02 (s); 72.28 (s); 86.59 (s); 118.35 (d(d), JC-F =23.34 Hz); 126.50 (d); 129.43 (4d); 132.22 (s); 132.37 (s(d), JC-F =13.29 Hz); 132.68 (d (d), JC-F=3.30 Hz); 144.31 (s); 160.56 (s(d) JC-F=251.00 Hz); 176.50 (2s) One singlet is merged with the doublet at ~130
実施例１４４
２−｛４−［イソプロピル−（４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.68 (q); 18.05 (q); 18.15 (q); 20.96 (q); 23.32 (t); 26.87 (t); 29.98 (t); 30.10 (t); 30.17 (t); 31.81 (t); 32.55 (t); 36.33 (t); 40.19 (t); 54.01 (s); 55.12 (t); 57.63 (d); 71.46 (s); 87.95 (s); 125.49 (s); 130.42 (2d); 131.00 (2d); 146.96 (s); 176.50 (2s) おそらく，１個のトリプレット30付近で融合している。
実施例１４５
２−｛４−［シクロプロピル−（４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
5.42 (t); 6.62 (t); 14.67 (q); 21.21 (q); 23.26 (t); 27.23 (t); 29.91 (t); 29.96 (t); 30.06 (t); 30.13 (t); 31.84 (t); 32.48 (t); 36.33 (t); 38.35 (d); 45.12 (t); 53.79 (s); 58.87 (t); 71.47 (s); 88.09 (s); 124.87 (s); 130.03 (2d); 132.21 (2d); 146.52 (s); 175.41 (2s)
実施例１４６
２−｛４−［（２−フルオロ−４’−ヘキシルビフェニル−４−イルメチル）メチルアミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
13 C NMR : (DMSO-d6; 100.61 MHz; ppm)
13.94 (q); 20.36 (q); 22.07 (t); 26.01 (t); 28.39 (t); 30.86 (t); 31.12 (t); 34.85 (t); 40.86 (q); 44.66 (t); 52.25 (s); 57.86 (t); 75.99 (s); 82.56 (s); 116.41 (d(d), JC-F = 23.04 Hz); 125.46 (d); 127.10 (s(d), JC-F =13.10 Hz); 128.51 (2d); 128.56 (2d); 130.42 (d); 132.24 (s); 139.24 (s); 142.06 (s); 158.95 (s(d), JC-F =245.84 Hz); 172.93 (2s)
実施例１４７
２−メチル−２−｛４−［メチル−（４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝マロン酸
3 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ≡ ppm)
14.74 (q); 21.06 (q); 23.33 (t); 26.96 (t); 29.98 (t); 30.02 (t); 30.12 (t); 30.19 (t); 31.88 (t); 32.54 (t); 36.35 (t); 40.21 (q); 44.74 (t); 53.79 (s); 58.87 (t); 70.69 (s); 88.71 (s); 125.92 (s); 130.17 (2d); 131.30 (2d); 146.45 (s); 175.02 (s); 175.07 (s).
実施例１４８
２−｛４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ≡ ppm)
14.51 (q); 20.67 (q); 23.40 (t); 26.68 (t); 29.66 (t); 30.07 (3t); 30.23 (t); 30.45 (t); 32.65 (t); 40.80 (q); 46.69 (t); 53.15 (t); 54.21 (s); 70.72 (s); 88.61 (s); 114.53 [s, (d, J= 11.28 Hz)]; 126.93 (d, J= 3.27 Hz); 127.29 (d, J= 3.95 Hz); 137.80 [s, (d, J= 12.89 Hz)]; 149.95 [s, (dd), J1= 247.47 Hz, J2= 9.47 Hz)]; 150.64 [s, (dd), J1= 258.90 Hz J2= 22.21 Hz]; 177.26 (2s).
実施例１４９
２−｛４−［エチル−（４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ≡ ppm)
10.00 (q); 14.71 (q); 20.87 (q); 23.33 (t); 26.80 (t); 29.98 (2t); 30.11 (t); 30.17 (t); 31.83 (t); 32.55 (t); 36.34 (t); 41.07 (t); 49.22 (t); 53.92 (s); 57.77 (t); 70.81 (s); 87.79 (s); 125.07 (s); 130.39 (2d); 131.16 (2d); 147.06 (s); 176.47 (2s).
実施例１５０
２−｛４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ≡ ppm)
14.58 (q); 20.41 (q); 23.38 (t); 26.48 (t); 29.59 (t); 30.00 (t); 30.04 (2t); 30.18 (t); 30.42 (t); 32.62 (t); 38.15 (t); 45.21 (t); 54.08 (s); 72.19 (s); 86.47 (s); 115.68 [s, (d, J= 11.55 Hz); 126.97 (d); 127.00 (d); 137.11 [s, (d, J= 12.90 Hz)]; 149.76 [s, (dd, J1= 254.97 Hz, J2= 17.30 Hz)]; 150.33 [s, (dd, J1= 246.81Hz, J2= 11.17Hz)]; 177.18 (2s).
実施例１５１
２−［４−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）ブト−２−イニル］−２−メチルマロン酸
13 C NMR : (TFA + CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.67 (q); 20.51 (q); 23.38 (t); 26.51 (t); 29.56 (t); 29.96 (t); 30.02 (2t); 30.20 (t); 30.29 (t); 30.38 (t); 32.60 (t); 38.10 (t); 45.11 (t); 54.01 (s); 72.20 (s); 86.41 (s); 115.68 [s (d), JC-F=11.42 Hz]; 126.25 (d); 126.89 (d); 136.92 [s (d); J=12.79 Hz]; 149.68 [s (dd), J1 C-F=251.739 Hz, J2 C-F=13.95 Hz]; 150.26 [s (dd), J1 C-F=256.293 Hz, J2 C-F=20.94 Hz]; 176.93 (2s)
実施例１５２
２−｛４−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
14.71 (q); 20.85 (q); 23.34 (t); 26.79 (t); 29.99 (t); 30.00 (t); 30.10 (t); 30.22 (t); 30.27 (t); 31.84 (t); 32.56 (t); 36.34 (t); 40.31 (q); 45.20 (t); 53.86 (s); 59.44 (t)≡; 72.84 (s); 88.47 (s); 125.13 (s); 130.36 (2d); 131.26 (2d); 147.03 (s); 175.78 (2s)
実施例１５３
２−｛４−［（３−クロロ−４−ノニルオキシベンジル）メチルアミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
13 C NMR : (CDCl3 + TFA); 100.61MHz; ≡ ppm)
14.69 (q); 20.91 (q); 23.33 (t); 26.52 (t); 26.80 (t); 29.56 (t); 29.90 (t); 29.95 (t); 30.15 (t); 32.53 (t); 40.41 (q); 45.22 (t); 53.87 (s); 58.66 (t); 70.16 (t); 70.79 (s); 80.30 (s); 114.40 (d); 120.43 (s); 124.64 (s); 131.07 (d); 133.04 (d); 157.30 (s); 176.05 (2s).
実施例１５４
２−エチル−２−｛４−［（２−フルオロ−４’−ヘキシルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］ブト−２−イニル｝マロン酸
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
9.18 (q); 14.72 (q); 23.28 (t); 24.45 (t); 28.23 (t); 29.73 (t); 32.02 (t); 32.39 (t); 36.38 (t); 37.06 (t); 50.32 (t); 58.44 (s); 72.29 (s); 86.47 (s); 118.34 (d(d), JC-F = 24.36 Hz); 126.56 (d); 129.37 (4d); 129.85 (s(d), JC-F = 7.56 Hz); 132.01 (s(d), JC-F = 13.20 Hz); 132.27 (d); 132.52 (s); 144.16 (s); 160.46 (s(d), JC-F = 250.78 Hz); 175.77 (2s)
実施例１５５
２−メチル−２−｛４−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジルアミノ］ブト−２−イニル｝マロン酸
13 C NMR : (TFA+CDCl3; 100.61 MHz; ppm)
20.50 (q); 26.54 (t); 37.48 (t); 51.64 (t); 54.11 (s); 65.70 (t); 72.29 (s); 86.48 (s); 116.93 (2d); 121.83 (s); 123.25 [s (q), JC-F =269.755 Hz]; 126.75 [s (q), JC-F =36.80 Hz]; 129.14 (2d); 129.20 (d); 129.44 (d); 129.45 (d); 131.06 (d); 132.37 (2d); 135.08 (s); 140.92 (s); 145.06 [s (q), JC-F =2.91 Hz]; 160.55 (s); 177.06 (2s)
生物学的試験
対応するプラスミド構築物でトランスフェクトして，ヒトＳ１Ｐ１−５受容体サブタイプをＨＥＫ２９３細胞又はＣＨＯＫ１細胞に安定に発現させた。天然の細胞は幾分Ｓ１Ｐに応答するが，選択された抗生物質抵抗性のトランスフェクト細胞の発現と応答性のレベルは，はるかに高い。
８０％コンフルエントに達するまで培養し，それらを集め，溶解させた後，細胞膜を遠心により集め，抗プロテアーゼを含有する緩衝液で洗浄した。
結合アッセイは，１５ｍＭのＮａＦ及び２．５ｍＭのデオキシピリドキシンを含有する２０ｍＭトリス塩酸（ｐＨ７．４）緩衝液中の最終液量２５０μＬに懸濁させた５〜２０μｇの細胞膜を用いて行った。放射性リガンドは，０．５ｎＭの３Ｈ−Ｄ−エリスロジヒドロ−Ｓ１Ｐであり，牛血清アルブミン存在下に，プレインキュベーション後に１時間又は前に２時間インキュベートした。５μＭのＳ１Ｐの存在下のインキュベーションからは特異的結合は見られなかった。
ＧＴＰ−γ−３５Ｓ結合は，１０ｍＭのＭｇＣｌ2，１００ｍＭのＮａＣｌ及び１０μＭのＧＤＰを含有する，５０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ７．５）に懸濁させた約５μｇの細胞膜タンパク質を用いて行った。放射性リガンドは，０．０２５ｎＭ［３５Ｓ］ＧＴＰ−γ−Ｓであり，非特異的結合は，１０μＭの非放射性ＧＴＰ−γ−Ｓの存在下に測定した。Ｓ１Ｐ及び受容体作動剤は，特異的結合を増強し，これに対し逆作動剤はこれを弱める。Ｓ１Ｐによりもたらされる最大刺激を，完全な又は部分的な作動を規定し化合物の固有活性（ｉ．ａ．）を計算するために参照として用いた。
表１に示された典型的な結果は，本発明の化合物がＳ１Ｐ１（及び時にＳ１Ｐ２）受容体をＳ１Ｐそれ自体と同様の強さを以って（すなわち，完全な固有活性及びナノモル濃度において），Ｓ１Ｐ３受容体に有意な影響を与えることなしに，活性化する能力があることを示している。
Figure 2008517897

Claims (34)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2008517897
    〔式中，
    Ａｒ１は，アリール又はヘテロアリール基を表し，１〜５個のＲ基により置換されていてもよく，
    ここに，各Ｒは，同一又は異なって，ハロゲン原子，パーハロゲノアルキル，−アルキル，−Ｏアルキル，−ＯＨ，−ＣＯＯＲ７，−ＣＯＮＲ７Ｒ８，−アルキル−ハロ，−Ｏアルキル−ハロ，ＮＯ２，−ＣＮ，−ＮＲ７Ｒ８，−アルキルアリール，−アリール，−Ｓ(Ｏ)ｌＲ７，−アルケニル，−Ｓｉ(アルキル)３よりなる群より選ばれるものであり；
    ここに，Ｒ７及びＲ８は，同一又は異なって，Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アリール；−アルキルアリール；ヘテロアリールよりなる群より選ばれるものであり；ここにアルキル，シクロアルキル，及び／又はアリールは，１個又は２個以上の同一の又は異なったハロゲン原子，ポリフルオロアルキル，アリール，−ＣＯＯＲ７により置換されていてよいものであるか，
    又はＲ７及びＲ８は，それらが結合するＮ原子と一緒になって，ヘテロ環を形成しており；
    ・ｌは，０，１又は２であり；
    ・Ｙ１は，−アルキル−鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＯＲ７)−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基を含んでいてよく；
    ・ｍは，０又は１であり；
    ・Ｘは，ヘテロ原子を表し；
    ・ｎは，０又は１であり；
    ・−Ａｒ２−は，−アリール−基を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲ基により置換されていてもよく，又はここに，２個のＲが，それらが結合するＮ原子と一緒になって，縮合環，アリール又はヘテロアリール環を形成していてよく；
    ・ｐは，０又は１であり；
    ・−Ｙ２−は，−アルキル−鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)−，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基を含んでいてよく；
    ・−Ｒ’は，水素原子，−シクロアルキル又は−アルキル鎖を表し，該シクロアルキル又はアルキルは，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−アルキル−，−アルキニル−アルキル，−ＣＨ＝Ｎ−アルキル，−Ｎ＝ＣＨ−アルキル，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アルキル，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−アルキル，−Ｃ(＝Ｏ)−アルキル，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル，-Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−アルキル，−Ｎ＝Ｎ−アルキル，−Ｓ(Ｏ)ｌ−アルキルであってよい−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基を含んでいてよく；
    ・−Ｙ３−は，−アルキル−鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)−，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基を含んでいてよく；
    ・ｑは，０又は１であり；
    ・Ｚは，−シクロアルキル＜基又は−アリール＜，−ヘテロアリール＜基又は−Ｃ（アルキル）＜基を表し，又はＲ’及びＺは，それらが結合するＮ原子と一緒になって，ヘテロ環又はヘテロアリール基を形成しており；
    ここに，（ＣＯ２Ｒ”）及び（ＣＯＲ'''）は，同一の原子に又は２個の隣接原子に結合していることができ；
    ・−Ｒ”は，水素原子又はアルキル鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，１個又は２個以上の不飽和箇所を含んでいてよく；
    ・−Ｒ'''は，−ＯＨ，−Ｏアルキル，Ｈ，−ＮＲ７ＯＲ８，−ＮＲ７Ｒ８，天然の若しくは合成のアミノ酸を表し，ここにＲ７及びＲ８は，上記定義に同じであるか，
    又はＲ”及びＲ'''は，それらが結合している原子と一緒になって環を形成して，メルドラム酸（Meldrum acid）誘導体であってよい環状の分子内ビスカルボニル基を形成しているものである。〕の化合物，並びに，それらのエナンチオマー，ジアステレオマー，幾何異性体，それらの混合物，遊離形及び薬剤学的に許容し得る塩，水和物，溶媒和物及びエステルであって，
    但し，
    ・ｍ＝ｎ＝ｐ＝０，ｑ＝０又は１，Ｒ’＝Ｈ又はアルキル，Ｙ２＝−アルキル−，Ｙ３＝−アルキル−，Ｚ＝−Ｃ(アルキル)＜且つＡｒ１＝無置換のフェニル又は１個又は２個以上の同一のＲにより置換されたフェニルでありＲがハロゲンであるときの；及び
    ・ｍ＝ｎ＝ｐ＝０，ｑ＝１，Ｒ’＝Ｈ，Ｙ２＝−ＣＨ2−，Ｙ３＝−ＣＨ2−，Ｚ＝シクロブチル＜且つＡｒ１＝無置換のフェニルであるときの，化合物ではないもの。
  2. 請求項１の化合物であって，次の一般式（Ｉ）：
    Figure 2008517897
    〔式中，Ａｒ１，Ｙ１，Ｘ，Ａｒ２，Ｙ２，Ｒ，Ｒ’，Ｙ３，Ｒ”，Ｒ'''，ｍ，ｎ，ｐ，ｑは，上記定義に同じであり，そして，
    Figure 2008517897
    は，−シクロアルキル＜基又は−ヘテロ環＜，−アリール＜，−ヘテロアリール＜基を表し；
    ここに，（ＣＯ２Ｒ”）及び（ＣＯＲ'''）は，Ｚ環の同一の原子又は２個の隣接原子に結合していてよい。〕により表される化合物，並びにそれらのエナンチオマー，ジアステレオマー，幾何異性体，それらの混合物，遊離形，及び薬剤学的に許容し得る塩，水和物，溶媒和物及びエステル。
  3. 請求項１又は２の化合物であって，
    ・Ａｒ１は，アリール又はヘテロアリール基を表し，１〜５個のＲ基により置換されていてもよいものであり，
    ここに，各Ｒは，各Ｒは，同一又は異なって，ハロゲン原子，パーハロゲノアルキル，−アルキル，−Ｏアルキルよりなる群より選ばれるものであり；
    ・Ｙ１は，−アルキル−鎖又は−Ｓ−アルキル−鎖を表し；
    ・ｍは，０又は１であり；
    ・Ｘは，ヘテロ原子を表し；
    ・ｎは，０又は１であり；
    ・−Ａｒ２−は，−アリール−基を表し；
    ・ｐは，０又は１であり；
    ・−Ｙ２−は，−アルキル−鎖を表し；
    ・−Ｒ’は，水素原子，−シクロアルキル又は−アルキル鎖を表し；
    ・ｑは，０又は１であり；
    ・Ｙ３は，アルキニル鎖を表し；
    ・Ｚは，−Ｃ(アルキル)＜基を表すか；又は
    Figure 2008517897
    は，−シクロアルキル＜基を表し；
    ・−Ｒ”は，水素原子を表し；
    ・−Ｒ'''は，−ＯＨ，−Ｏアルキル，−ＮＲ７Ｒ８を表し；
    ・（ＣＯ２Ｒ”）及び（ＣＯＲ'''）は，Ｚ環の同一の原子に結合しているものである化合物，並びにそれらのエナンチオマー，ジアステレオマー，幾何異性体，それらの混合物，遊離形，及び薬剤学的に許容し得る塩，水和物，溶媒和物及びエステル。
  4. 上記請求項の何れかの化合物であって，Ａｒ１が，１〜５個のＲ基により置換されていてよいフェニル基又はチエニル基を表し，ここに各Ｒが，同一又は異なって，ハロゲン原子，パーハロゲノアルキル，−アルキル，−Ｏアルキルよりなる群より選ばれるものである，化合物。
  5. Ｙ１が−アルキル鎖又は−Ｓ−アルキル−鎖を表すものである，上記請求項の何れかの化合物。
  6. ｍが０である，上記請求項の何れかの化合物。
  7. Ｘが酸素原子を表すものである，上記請求項の何れかの化合物。
  8. ｎが０である，上記請求項の何れかの化合物。
  9. −Ａｒ２−が−フェニル−基である，上記請求項の何れかの化合物。
  10. ｐが０である，上記請求項の何れかの化合物。
  11. −Ｙ２−が−アルキル−鎖を表すものである，上記請求項の何れかの化合物。
  12. −Ｒ’が水素原子又はシクロアルキル又はアルキル鎖又は−ＣＯＯアルキルを表すものである，上記請求項の何れかの化合物。
  13. ｑが０である，上記請求項の何れかの化合物。
  14. Figure 2008517897
    が，−シクロアルキル＜基を表し，ここに（ＣＯ２Ｒ”）及び（ＣＯＲ'''）は，Ｚ環の同一の原子に結合しているものである，上記請求項の何れかの化合物。
  15. −Ｒ”が水素原子を表すものである，上記請求項の何れかの化合物。
  16. −Ｒ'''が−ＯＨ，−Ｏアルキル，−ＮＲ７Ｒ８を表すものである，上記請求項の何れかの化合物。
  17. 次の群：
    ・３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
    ・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（４−オクチルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（３−メトキシ−４−オクチルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（３−メトキシ−４−ブチルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（３−メトキシ−４−ヘキシルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（３−ブロモ−４−オクチルオキシ−５−メトキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（３−メトキシ−４−オクチルオキシ−５−メチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（３−クロロ−４−オクチルオキシ−５−メトキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（４−ノニルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（３−メトキシ−４−ノニルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（３−クロロ−４−ノニルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［４−［４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ］ベンジルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［４−［４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ブトキシ］ベンジルアミノ］−シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル塩酸塩
    ・３−｛４−［３−フルオロ−（４−ヘキシルフェニル）ベンジル］アミノ｝シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸塩酸塩
    ・１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸塩酸塩（アイソマーＡ）
    ・１−（２，２，２−トリフルオロエチルカルバモイル）−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸塩酸塩（アイソマーＢ）
    ・３−（４−デシルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸塩酸塩
    ・１−（メチルカルバモイル）−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸塩酸塩（アイソマーＡ）
    ・１−（メチルカルバモイル）−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸塩酸塩（アイソマーＢ）
    ・３−（メチル−４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸塩酸塩
    ・３−［４−（４−フェニルスルファニルブトキシ）ベンジルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸塩酸塩
    ・３−｛４−［４−（４−エトキシ−３−クロロフェニル）ブトキシ］ベンジルアミノ｝シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸塩酸塩
    ・２−メチル−２−［４−（４−ノニルベンジルアミノ）ブト−２−イニル］マロン酸塩酸塩
    ・２−［４−（３−クロロ−４−ノニルオキシベンジルアミノ）ブト−２−イニル］−２−メチルマロン酸塩酸塩
    ・２−メチル−２−［４−（４−オクチルベンジルアミノ）ブト−２−イニル］マロン酸塩酸塩
    ・２−［４−（４−デシルベンジルアミノ）ブト−２−イニル］−２−メチルマロン酸塩酸塩
    ・２−［３−フルオロ−４−（４−ヘキシルフェニル）ベンジルアミノ］ブト−２−イニル］−２−メチルマロン酸塩酸塩
    ・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・１−カルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
    ・３−（３−クロロ−４−デシルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（３−クロロ−４−オクチルオキシベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・１−カルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
    ・３−［シクロプロピル−（４−ノニルベンジル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
    ・３−（４−ノニル−ベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸イソブチルエステル
    ・３−［メチル−（４−ノニルベンジル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
    ・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸メチルエステル
    ・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ベンジルエステル
    ・３−［（２−フルオロ−４’−オクチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
    ・３−［（２−フルオロ−４’−オクチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［シクロプロピル−（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸イソプロピルエステル
    ・３−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
    ・３−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
    ・３−（４−ノニルベンジルアミノ）−１−プロピルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
    ・３−（４−ノニルベンジルアミノ）−１−プロピルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
    ・３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（４−デシルベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
    ・３−（４−デシルベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
    ・１−エチルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
    ・１−エチルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
    ・１−イソプロピルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
    ・１−イソプロピルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
    ・３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
    ・３−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
    ・３−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
    ・３−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ブチルエステル
    ・３−（４−ノニルベンジルアミノシクロペンタン−１，１−ジカルボン酸プロピルエステル
    ・１−（３，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
    ・３−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸イソプロピルエステル
    ・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸イソプロピルエステル
    ・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
    ・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−メチルカルバモイルシクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
    ・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エナンチオマーＡ
    ・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エナンチオマーＢ
    ・３−［（３−クロロ−４−デシルオキシベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（３−クロロ−４−ノニルオキシベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・１−ジメチルカルバモイル−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
    ・１−エチルカルバモイル−３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
    ・１−エチルカルバモイル−３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
    ・１−メチルカルバモイル−３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＡ
    ・１−メチルカルバモイル−３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸−アイソマーＢ
    ・３−（４−オクチルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸ソプロピルエステル
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
    ・３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＡ
    ・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
    ・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル−アイソマーＡ
    ・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル−アイソマーＢ
    ・３−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル エナンチオマーＢ
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＡ
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル エナンチオマーＡ
    ・３−（４−デシル−２，６−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（４−デシル−２，６−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル−アイソマーＡ
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）エトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル−アイソマーＢ
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メトキシカルボニルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
    ・２−メチル−２−［４−（４−ノニルベンジルアミノ）ブト−２−エニル］マロン酸
    ・３−［２−（４−オクチルフェニル）エチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・１−（１−カルボキシ−２−フェニルエチルカルバモイル）−３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
    ・３−｛４−［５−（３−クロロ−４−エトキシフェニル）ペンチルオキシ］ベンジルアミノ｝シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
    ・３−｛メチル−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］アミノ｝シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−メチルカルバモイルシクロブタンカルボン酸−アイソマーＡ
    ・３−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］−１−メチルカルバモイルシクロブタンカルボン酸−アイソマーＢ
    ・３−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
    ・３−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
    ・１−（４−デシルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
    ・１−（４−ノニルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
    ・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
    ・１−（４−オクチルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
    ・１−（３−クロロ−４−ノニルオキシベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
    ・１−（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
    ・１−（４−デシルベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステル
    ・１−（３−クロロ−４−デシルオキシベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステル
    ・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステル
    ・１−（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステル
    ・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸 メチルエステル
    ・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸イソプロピルエステル
    ・１−（４−デシルベンジル）−４−エチルカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸
    ・１−（４−デシルベンジル）−４−プロピルカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸
    ・１−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）−４−エチルカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸
    ・４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル
    ・４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸ジエチルエステル
    ・４−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸
    ・４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
    ・４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
    ・４−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸
    ・４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸
    ・４−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロヘキサン−１，１−ジカルボン酸
    ・１−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジル］ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
    ・１−（４−デシルベンジル）アゼチジン−３，３−ジカルボン酸
    ・２−［４−（３−クロロ−４−デシルオキシベンジルアミノ）ブト−２−イニル］−２−メチルマロン酸
    ・２−｛４−［（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
    ・２−｛４−［イソプロピル（４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
    ・２−｛４−［シクロプロピル（４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
    ２−｛４−［（２−フルオロ−４’−ヘキシルビフェニル−４−イルメチル）メチルアミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
    ・２−メチル−２−｛４−［メチル（４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝マロン酸
    ・２−｛４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸．
    ・２−｛４−［エチル−（４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
    ・２−｛４−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）アミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
    ・２−［４−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）ブト−２−イニル］−２−メチルマロン酸
    ・２−｛４−［（４−デシルベンジル）メチルアミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
    ・２−｛４−［（３−クロロ−４−ノニルオキシベンジル）メチルアミノ］ブト−２−イニル｝−２−メチルマロン酸
    ・２−エチル−２−｛４−［（２−フルオロ−４’−ヘキシルビフェニル−４−イルメチル）アミノ］ブト−２−イニル｝マロン酸
    ・２−メチル−２−｛４−［４−（４−フェニル−５−トリフルオロメチルチオフェン−２−イルメトキシ）ベンジルアミノ］ブト−２−イニル｝マロン酸，
    並びにそれらのエナンチオマー，ジアステレオマー，幾何異性体，それらの混合物，遊離形及び薬剤学的に許容し得る塩，水和物，溶媒和物及びエステルより選ばれるものである，上記請求項の何れかの化合物。
  18. 次の群：
    ・３−（４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（４−デシルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−（メチル−４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸塩酸塩
    ・３−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［メチル−（４−ノニルベンジル）アミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
    ・３−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジルアミノ）シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸 エナンチオマーＢ
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル エナンチオマーＢ
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル エナンチオマーＡ
    ・３−［（４−デシル−２，６−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロペンタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸
    ・３−［（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）メチルアミノ］シクロブタン−１，１−ジカルボン酸エチルエステル
    ・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
    ・１−（２−フルオロ−４’−ヘプチルビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸
    ・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸エチルエステル
    ・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸メチルエステル
    ・１−（４−デシル−２，３−ジフルオロベンジル）ピペリジン−４，４−ジカルボン酸イソプロピルエステル
    ・１−（２，３−ジフルオロ−４−ノニルベンジル）−４−エチルカルバモイルピペリジン−４−カルボン酸，
    並びにそれらのエナンチオマー，ジアステレオマー，幾何異性体，それらの混合物，遊離形及び薬剤学的に許容し得る塩，水和物，溶媒和物及びエステルより選ばれるものである，上記請求項の何れかの化合物。
  19. 式（III）：
    Figure 2008517897
    の化合物を式（IV）：
    Figure 2008517897
    の化合物〔式中，Ａｒ１，Ｙ１，Ｘ，Ａｒ２，Ｙ２，Ｒ’，Ｚ，Ｒ”，Ｒ'''，ｍ，ｎ，ｐ，ｑは，式（Ｉ）における定義に同じであり，但しｑ＝０のときは，該ケト官能基は炭素原子Ｚに結合しており，またｑ＝１のときは，Ｙ３’は，−ＣＨ２−Ｙ３’−が，式（Ｉ）において定義したＹ３に対応するようなものである。〕と反応させるステップとを含んでなるものである，上記請求項の何れかの化合物の製造方法。
  20. 該反応が還元的アミノ化条件下に行なわれるものである，請求項１９の方法。
  21. 式（Ｖ）：
    Figure 2008517897
    の化合物を式（IX）：
    Figure 2008517897
    の化合物〔式中，Ａｒ１，Ｙ１，Ｘ，Ａｒ２，Ｙ２，Ｒ’，Ｙ３，Ｚ，Ｒ”，Ｒ'''，ｍ，ｎ，ｐ，ｑは,式（I）における定義に同じである。〕と反応させるステップを含んでなるものである，請求項１ないし１８の何れかの化合物の製造方法。
  22. 該反応が求核置換条件下に行なわれるものである，請求項２１の方法。
  23. 式（VII）：
    Figure 2008517897
    の化合物を式（Ｘ）：
    Figure 2008517897
    の化合物〔式中，Ａｒ１，Ｙ１，Ｘ，Ａｒ２，Ｙ２，Ｚ，Ｒ”，Ｒ'''，ｍ，ｎ，ｐ，ｑは，式（I）における定義に同じであり，Ｙ３’は，−ＣＨ２−Ｙ３’−が式（Ｉ）において定義されたＹ３に対応するようなものである。〕と反応させるステップを含んでなるものである，請求項１ないし１８の何れかの化合物の製造方法。
  24. 該反応が還元条件下に行なわれるものである，請求項２３の方法。
  25. 該カップリング反応に続いて，得られた式（Ｉ）の化合物のＡｒ１，Ｙ１，Ｘ，Ａｒ２，Ｙ２，Ｒ’，Ｚ，Ｒ”，Ｒ'''を，式（Ｉ）の所望の化合物を得るよう更に変更することを含むものである，請求項１９ないし２２の何れかの方法。
  26. 式（Ｉ）の化合物を単離するステップを更に含んでなる，請求項１９ないし２３の何れかの方法。
  27. 請求項１ないし１８の何れかの化合物を薬剤学的に許容し得る賦形剤又は担体と共に含んでなる，薬剤組成物。
  28. 式（Ｉ）：
    Figure 2008517897
    〔式中，
    Ａｒ１は，アリール又はヘテロアリール基を表し，１〜５個のＲ基により置換されていてもよく，
    ここに，各Ｒは，同一又は異なって，ハロゲン原子，パーハロゲノアルキル，−アルキル，−Ｏアルキル，−ＯＨ，−ＣＯＯＲ７，−ＣＯＮＲ７Ｒ８，−アルキル−ハロ，−Ｏアルキル−ハロ，ＮＯ２，−ＣＮ，−ＮＲ７Ｒ８，−アルキルアリール，−アリール，−Ｓ(Ｏ)ｌＲ７，−アルケニル，−Ｓｉ(アルキル)よりなる群より選ばれるものであり；
    ここに，Ｒ７及びＲ８は，同一又は異なって，Ｈ；アルキル；シクロアルキル；アリール；−アルキルアリール；ヘテロアリールよりなる群より選ばれるものであり；ここにアルキル，シクロアルキル，及び／又はアリールは，１個又は２個以上の同一の又は異なったハロゲン原子，ポリフルオロアルキル，アリール，−ＣＯＯＲ７により置換されていてよいものであるか，
    又はＲ７及びＲ８は，それらが結合するＮ原子と一緒になって，ヘテロ環を形成しており；
    ・ｌは，０，１又は２であり；
    ・Ｙ１は，−アルキル−鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＯＲ７)−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基を含んでいてよく；
    ・ｍは，０又は１であり；
    ・Ｘは，ヘテロ原子を表し；
    ・ｎは，０又は１であり；
    ・−Ａｒ２−は，−アリール−基を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲ基により置換されていてもよく，又はここに，２個のＲが，それらが結合するＮ原子と一緒になって，縮合環，アリール又はヘテロアリール環を形成していてよく；
    ・ｐは，０又は１であり；
    ・−Ｙ２−は，−アルキル−鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)−，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基を含んでいてよく；
    ・−Ｒ’は，水素原子，−シクロアルキル又は−アルキル鎖を表し，該シクロアルキル又はアルキルは，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−アルキル−，−アルキニル−アルキル，−ＣＨ＝Ｎ−アルキル，−Ｎ＝ＣＨ−アルキル，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−アルキル，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−アルキル，−Ｃ(＝Ｏ)−アルキル，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−アルキル，-Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−アルキル，−Ｎ＝Ｎ−アルキル，−Ｓ(Ｏ)ｌ−アルキル等であってよい−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基を含んでいてよく；
    ・−Ｙ３−は，−アルキル−鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，そして１個又は２個以上の，不飽和箇所及び／又はヘテロ原子及び／又は，−アルケニル−，−アルキニル−，−ＣＨ＝Ｎ−，−Ｎ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝Ｎ−Ｏ−，−Ｏ−Ｎ＝ＣＨ−，−Ｃ(＝Ｏ)−，−Ｃ(＝Ｏ)Ｏ−，−Ｃ(＝Ｏ)(ＮＲ７)−，−Ｎ＝Ｎ−，−Ｓ(Ｏ)ｌ−よりなる群より選ばれる基を含んでいてよく；
    ・ｑは，０又は１であり；
    ・Ｚは，−シクロアルキル＜基又は−ヘテロ環＜，−アリール＜，−ヘテロアリール＜基又は−Ｃ（アルキル）＜基を表し，又はＲ’及びＺは，それらが結合するＮ原子と一緒になって，ヘテロ環又はヘテロアリール基を形成しており；
    ここに，（ＣＯ２Ｒ”）及び（ＣＯＲ'''）は，同一の原子に又は２個の隣接原子に結合していることができ；
    ・−Ｒ”は，水素原子又はアルキル鎖を表し，１個又は２個以上の上に定義されたＲにより置換されていてもよく，１個又は２個以上の不飽和箇所を含んでいてよく；
    ・−Ｒ'''は，−ＯＨ，−Ｏアルキル，Ｈ，−ＮＲ７ＯＲ８，−ＮＲ７Ｒ８，天然の若しくは合成のアミノ酸を表し，ここにＲ７及びＲ８は，上記定義に同じであるか，
    又はＲ”及びＲ'''は，それらが結合している原子と一緒になって環を形成して，メルドラム酸（Meldrum acid）誘導体であってよい環状の分子内ビスカルボニル基を形成しているものである。〕の化合物，並びに，それらのエナンチオマー，ジアステレオマー，幾何異性体，それらの混合物，遊離形及び薬剤学的に許容し得る塩，水和物，溶媒和物及びエステルの，ヒトＳ１Ｐ１受容体の作動剤として働く，必要な患者に投与するための医薬の製造のための使用。
  29. 該化合物が請求項１ないし１８の何れかに規定されるものでる，請求項２８の使用。
  30. 該化合物がスフィンゴシンリン酸受容体と相互作用するものである，請求項２８又は２９の使用。
  31. 該化合物がスフィンゴシンリン酸受容体の作動剤として働くものである，請求項２８ないし３０の使用。
  32. 該化合物が，必要とする患者の血中の循環リンパ球を減少させるために適したものである，請求項２８ないし３１の何れかの使用。
  33. 該化合物が，移植片拒絶，関節リウマチ，喘息，花粉症，乾癬，心筋症，アトピー性皮膚炎，リンパ性白血病，リンパ腫，多発性硬化症，紅斑性狼瘡，炎症性腸疾患，糖尿病，糸球体腎炎，粥状動脈硬化，多臓器不全，敗血症，肺炎を含む，免疫疾患，自己免疫疾患，炎症性の及び慢性の炎症性状態，並びに血管の一体性の障害，調節から外れた血管新生を治療及び／又は予防するための化合物である，請求項２８ないし３２の何れかの使用。
  34. 該医薬が組織移植片拒絶を治療及び／又は予防するためのものであり，請求項２８ないし３３の何れかの使用。
JP2007537410A 2004-10-22 2005-10-18 新規なジカルボン酸誘導体 Pending JP2008517897A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04292517A EP1650186B1 (en) 2004-10-22 2004-10-22 Novel dicarboxylic acid derivatives
PCT/IB2005/003113 WO2006043149A2 (en) 2004-10-22 2005-10-18 Novel dicarboxylic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2008517897A true JP2008517897A (ja) 2008-05-29
JP2008517897A5 JP2008517897A5 (ja) 2012-05-31

Family

ID=34931473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2007537410A Pending JP2008517897A (ja) 2004-10-22 2005-10-18 新規なジカルボン酸誘導体

Country Status (22)

Country Link
US (1) US20090264469A1 (ja)
EP (1) EP1650186B1 (ja)
JP (1) JP2008517897A (ja)
KR (1) KR20070097418A (ja)
CN (1) CN101107218A (ja)
AP (1) AP2007004001A0 (ja)
AT (1) ATE397582T1 (ja)
AU (1) AU2005297138A1 (ja)
BR (1) BRPI0516988A (ja)
CA (1) CA2584610A1 (ja)
CY (1) CY1108321T1 (ja)
DE (1) DE602004014277D1 (ja)
DK (1) DK1650186T3 (ja)
EA (1) EA200700931A1 (ja)
ES (1) ES2308127T3 (ja)
HR (1) HRP20080431T3 (ja)
IL (1) IL182678A0 (ja)
MX (1) MX2007004847A (ja)
PL (1) PL1650186T3 (ja)
PT (1) PT1650186E (ja)
SI (1) SI1650186T1 (ja)
WO (1) WO2006043149A2 (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2014653A1 (en) * 2007-06-15 2009-01-14 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
MX2010002885A (es) * 2007-09-20 2010-04-01 Amgen Inc Derivados de acido 1-(4-(bencilbenzamido)-bencil)-azetidin-3-carbo xilico y compuestos relacionados como moduladores de receptores de s1p para el tratamiento de trastornos inmunitarios.
NZ589617A (en) 2008-05-14 2012-06-29 Scripps Research Inst 3-(Inden-4-yl)-5-(phenyl)-1,2,4-oxadiazole and 3-(tetralin-5-yl)-5-(phenyl)-1,2,4-oxadiazole derivatives
HUE030424T2 (en) 2008-07-23 2017-05-29 Arena Pharm Inc Substituted 1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indol-3-ylacetic acid derivatives useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
SI2342205T1 (sl) 2008-08-27 2016-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituirani triciklični kislinski derivati kot agonisti S1P1 receptorja, uporabni v zdravljenju avtoimunskih in vnetnih obolenj
ES2937386T3 (es) 2010-01-27 2023-03-28 Arena Pharm Inc Procesos para la preparación de ácido (R)-2-(7-(4-ciclopentil-3-(trifluorometil)benciloxi)-1,2,3,4-tetrahidrociclopenta[b]indol-3-il)acético y sales del mismo
WO2011109471A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
KR101299512B1 (ko) * 2011-04-19 2013-08-22 전북대학교산학협력단 스핑고신 1-포스페이트를 유효성분으로 함유하는 관절염 질환 치료 조성물
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
JP6838744B2 (ja) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓ１Ｐ１レセプター関連障害における使用のための（Ｒ）−２−（７−（４−シクロペンチル−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−イル）酢酸（化合物１）の結晶性Ｌ−アルギニン塩
RU2615765C1 (ru) * 2016-04-11 2017-04-11 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уфимский государственный нефтяной технический университет" Способ получения диалкилциклопент-3-ен-1,1-дикарбоксилата
KR20190116416A (ko) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. 원발 담즙성 담관염을 치료하기 위한 화합물 및 방법
CN110545848A (zh) 2017-02-16 2019-12-06 艾尼纳制药公司 用于治疗具有肠外表现的炎症性肠病的化合物和方法
WO2020051378A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
WO2024064726A1 (en) * 2022-09-21 2024-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of tert-butyl (2-azabicyclo[2.2.1]heptan-4-yl)carbamate and related compounds

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480908A (en) * 1993-12-13 1996-01-02 American Cyanamid Company β3 -adrenergic agents benzodioxole dicarboxylates and their use in pharmaceutical compositions
US5482971A (en) * 1993-10-01 1996-01-09 American Cyanamid Company Beta3 -adrenergic agents and their use in pharmaceutical compositions
US5488064A (en) * 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
WO1997029078A1 (fr) * 1996-02-07 1997-08-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acides d'amides cycliques
JPH10245369A (ja) * 1997-03-03 1998-09-14 Ajinomoto Co Inc セリン誘導体の製造方法
US5843972A (en) * 1996-04-09 1998-12-01 Pfizer Inc. Heterocyclic β-adrenergic agonists
US5914339A (en) * 1996-05-14 1999-06-22 American Home Products Corporation Substituted 1,3-benzodioxoles
WO2000015604A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diesters maloniques et leur procede d'obtention
JP2001261662A (ja) * 2000-01-11 2001-09-26 Kotobuki Seiyaku Kk エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
JP2002516312A (ja) * 1998-05-26 2002-06-04 ワーナー−ランバート・カンパニー カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対する親和性を有する立体配座的に制約されたアミノ酸化合物
WO2003010138A2 (en) * 2001-07-26 2003-02-06 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as antibacterial agents
WO2003062248A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
WO2004035538A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
WO2004083167A1 (ja) * 2003-03-18 2004-09-30 Sankyo Company Limited スルファミド誘導体及びその医薬組成物

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL260841A (ja) * 1960-02-05
US3325360A (en) * 1963-11-25 1967-06-13 Carter Prod Inc Pyrimidine-di-one pharmaceutical compositions having anti-inflammatory activity
US4464531A (en) * 1981-04-20 1984-08-07 Sumitomo Chemical Company, Limited 4-Carbamoylimidazolium-5-olate derivatives
AU2806595A (en) * 1994-07-01 1996-01-25 Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd. Pyridonecarboxylic acid derivative, ester thereof, salt thereof, and intermediate for synthesis of these compounds
US6124361A (en) * 1997-12-31 2000-09-26 Pfizer Inc Bicyclo[3.1.0]hexanes and related compounds
EP1469863A2 (en) * 2002-01-18 2004-10-27 Merck & Co., Inc. Selective s1p1/edg1 receptor agonists
KR20080103117A (ko) * 2002-09-24 2008-11-26 노파르티스 아게 탈수초성 장애의 치료에 있어서의 스핑고신-1-포스페이트 수용체 아고니스트
AU2003297232B2 (en) * 2002-12-20 2010-02-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 1-(amino)indanes and (1,2-dihydro-3-amino)-benzofurans, benzothiophenes and indoles

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5482971A (en) * 1993-10-01 1996-01-09 American Cyanamid Company Beta3 -adrenergic agents and their use in pharmaceutical compositions
US5480908A (en) * 1993-12-13 1996-01-02 American Cyanamid Company β3 -adrenergic agents benzodioxole dicarboxylates and their use in pharmaceutical compositions
US5488064A (en) * 1994-05-02 1996-01-30 Bristol-Myers Squibb Company Benzo 1,3 dioxole derivatives
WO1997029078A1 (fr) * 1996-02-07 1997-08-14 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acides d'amides cycliques
US5843972A (en) * 1996-04-09 1998-12-01 Pfizer Inc. Heterocyclic β-adrenergic agonists
US5914339A (en) * 1996-05-14 1999-06-22 American Home Products Corporation Substituted 1,3-benzodioxoles
JPH10245369A (ja) * 1997-03-03 1998-09-14 Ajinomoto Co Inc セリン誘導体の製造方法
JP2002516312A (ja) * 1998-05-26 2002-06-04 ワーナー−ランバート・カンパニー カルシウムチャンネルのα２δサブユニットに対する親和性を有する立体配座的に制約されたアミノ酸化合物
WO2000015604A1 (fr) * 1998-09-11 2000-03-23 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de diesters maloniques et leur procede d'obtention
JP2001261662A (ja) * 2000-01-11 2001-09-26 Kotobuki Seiyaku Kk エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
WO2003010138A2 (en) * 2001-07-26 2003-02-06 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as antibacterial agents
WO2003062248A2 (en) * 2002-01-18 2003-07-31 Merck & Co., Inc. N-(benzyl)aminoalkylcarboxylates, phosphinates, phosphonates and tetrazoles as edg receptor agonists
WO2004035538A1 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Merck & Co., Inc. Process for making azetidine-3-carboxylic acid
WO2004083167A1 (ja) * 2003-03-18 2004-09-30 Sankyo Company Limited スルファミド誘導体及びその医薬組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6011053663; 薬学雑誌 Ｖｏｌ．９７，　Ｎｏ．６, ｐ．６８５-６８９　（１９７７）． *
JPN6011053667; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｖｏｌ．３９，　Ｎｏ．１０, ｐ．２０４７-２０５４　（１９９６）． *
JPN6011053668; Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ , ｐ．４７１１-４７１８　（１９６１）． *

Also Published As

Publication number Publication date
US20090264469A1 (en) 2009-10-22
BRPI0516988A (pt) 2008-09-30
PL1650186T3 (pl) 2008-11-28
CY1108321T1 (el) 2014-02-12
KR20070097418A (ko) 2007-10-04
CA2584610A1 (en) 2006-04-27
WO2006043149A9 (en) 2006-08-10
HRP20080431T3 (en) 2008-11-30
PT1650186E (pt) 2008-09-16
ATE397582T1 (de) 2008-06-15
EP1650186B1 (en) 2008-06-04
AP2007004001A0 (en) 2007-06-30
DE602004014277D1 (de) 2008-07-17
DK1650186T3 (da) 2008-10-13
MX2007004847A (es) 2007-09-27
WO2006043149A3 (en) 2006-07-13
ES2308127T3 (es) 2008-12-01
IL182678A0 (en) 2007-09-20
WO2006043149A2 (en) 2006-04-27
EP1650186A1 (en) 2006-04-26
EA200700931A1 (ru) 2008-06-30
SI1650186T1 (sl) 2008-12-31
CN101107218A (zh) 2008-01-16
AU2005297138A1 (en) 2006-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2008517897A (ja) 新規なジカルボン酸誘導体
JP6141385B2 (ja) 疾患の治療のための二重機構阻害剤
US8008315B2 (en) Benzylether and benzylamino beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
US7550481B2 (en) Phenylamide and pyridylamide beta-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease
EP1536797B1 (en) 1-amido-4-phenyl-4-benzyloxymethyl-piperidine derivatives and related comounds as neurokinin-1 (nk-1) antagonsists for the treatment of emesis, depression, anxiety and cough
JP2019055974A (ja) ナトリウムチャネルの調節剤として有用なピリドンアミドのプロドラッグ
US6417218B1 (en) Substituted imidazoles, their preparation and use
EP3164395B1 (en) Indane and indoline derivatives and the use thereof as soluble guanylate cyclase activators
JPH06509820A (ja) 選択的ホスホジエステラーゼ■阻害剤としての三置換フェニル誘導体
JP2019529359A (ja) ベータ−アミノ−イソキノリニルアミド化合物
JP3118738B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
JP2006515618A (ja) 置換アルキルアミドピペリジン類
FR2906251A1 (fr) Derives de pyrrolizine, indolizine et quinolizine, leur preparation et leur application en therapeutique
US8680279B2 (en) Compounds for the treatment of neurological disorders
EP1150970B1 (fr) Derives de (1-phenacy-3-phenyl-3-piperidylethyl)piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP1165528B1 (fr) Nouveaux derives de morpholine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
KR100611262B1 (ko) (1-페나시-3-페닐-3-피페리딜에틸)피페리딘 유도체, 그의제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물
JP2021514980A (ja) 疼痛及び関連病態に対するピリジン−スルホンアミド化合物及びその使用
WO1997003968A1 (fr) COMPOSES DE 4a-ARYLDECAHYDROISOQUINOLEINE ET LEURS UTILISATIONS MEDICALES
FR2789389A1 (fr) Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
KR20040028769A (ko) 카텝신 억제제로서의 화합물 및 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20081011

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20081018

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20111005

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20111018

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20111220

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20111228

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120203

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120210

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20120316

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20120326

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20120403

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20120403

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20120516

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20120516

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20121113