JP3274456B2 - 新規なアミノピロリン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規なアミノピロリン化合物、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なアミノピロ
リン化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する医
薬組成物に関する。
リン化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する医
薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】２−アミノピロリン構造を有する化合物
には、止瀉作用（ＥＰ０１５５６５３）又は抗寄生虫作
用（ＤＥ２０２９２９７）があることが記載されてい
る。
には、止瀉作用（ＥＰ０１５５６５３）又は抗寄生虫作
用（ＤＥ２０２９２９７）があることが記載されてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の化合物は、ア
ミノピロリン環と結合したシクロプロピル基の存在を特
徴とする新規構造を有する。その構造のため、それらに
有用な薬理特性が付与されている。特に、試験により、
それらは、動脈圧の低下、心拍数の減少、加えて心リズ
ムの疾患の減少を招くことができることが示された。し
たがって、本発明の化合物は、心血管疾患、特に動脈性
高血圧症、不整脈及びその関連疾患の処置に使用され
る。
ミノピロリン環と結合したシクロプロピル基の存在を特
徴とする新規構造を有する。その構造のため、それらに
有用な薬理特性が付与されている。特に、試験により、
それらは、動脈圧の低下、心拍数の減少、加えて心リズ
ムの疾患の減少を招くことができることが示された。し
たがって、本発明の化合物は、心血管疾患、特に動脈性
高血圧症、不整脈及びその関連疾患の処置に使用され
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）：
【０００５】
【化７】
【０００６】（式中、 ・ｎは、１又は２であり、 ・Ｘは、アルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレ
ン基、場合により置換されたアリーレン基、又は場合に
より置換されたヘテロアリーレン基を表し、 ・Ｒ10は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ 11及びＲ12は、一緒に結合
を形成するか、あるいはまた、Ｒ12は、水素原子又は直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ10
及びＲ11は、一緒に結合を形成し、 ・Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ他から独立して、水素
原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル基、
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖若
しくは分岐鎖（Ｃ 1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、場
合により置換されたアリール基、場合により置換された
アリールアルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若
しくは分岐鎖状であり、１〜６個の炭素原子を有す
る）、又は場合により置換されたアリールオキシアルキ
ル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖状
であり、１〜６個の炭素原子を有する）を表すか、ある
いはまた、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうちの２つは、それらが
結合する炭素原子と共に（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル基
を形成する、（ここで、 −用語「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を含む直
鎖又は分岐鎖状の２価の基を表し、 −用語「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子及び１
〜３個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖状の２価の基を
表し、 −用語「アルキニレン」は、２〜６個の炭素原子及び１
〜３個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖状の２価の基を
表し、 −用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基を表
し、そして用語「アリーレン」は、同じ種類の２価の基
を表し、 −用語「ヘテロアリール」は、４〜１１個の環員並びに
窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜５個のヘテロ原子
を有する、単環式又は二環式の不飽和又は部分的に不飽
和である基を表し、用語「ヘテロアリーレン」は、同じ
種類の２価の基を表し、 −用語「アリール」、「アリーレン」、「アリールアル
キル」、「アリールオキシアルキル」、「ヘテロアリー
ル」及び「ヘテロアリーレン」に適用される用語「置
換」は、これらの基が芳香族部分において、ハロゲン原
子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、ヒドロキシ
基、シアノ基、ニトロ基及びアミノ基（場合により１又
は２個の直鎖又は分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換
されている）から選ばれる１個又はそれ以上の基で置換
されていることを意味する））の化合物、その鏡像異性
体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容し得る
酸若しくは塩基とのそれらの付加塩に関する。
ン基、場合により置換されたアリーレン基、又は場合に
より置換されたヘテロアリーレン基を表し、 ・Ｒ10は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ 11及びＲ12は、一緒に結合
を形成するか、あるいはまた、Ｒ12は、水素原子又は直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ10
及びＲ11は、一緒に結合を形成し、 ・Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ他から独立して、水素
原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル基、
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖若
しくは分岐鎖（Ｃ 1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、場
合により置換されたアリール基、場合により置換された
アリールアルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若
しくは分岐鎖状であり、１〜６個の炭素原子を有す
る）、又は場合により置換されたアリールオキシアルキ
ル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖状
であり、１〜６個の炭素原子を有する）を表すか、ある
いはまた、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうちの２つは、それらが
結合する炭素原子と共に（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル基
を形成する、（ここで、 −用語「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を含む直
鎖又は分岐鎖状の２価の基を表し、 −用語「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子及び１
〜３個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖状の２価の基を
表し、 −用語「アルキニレン」は、２〜６個の炭素原子及び１
〜３個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖状の２価の基を
表し、 −用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基を表
し、そして用語「アリーレン」は、同じ種類の２価の基
を表し、 −用語「ヘテロアリール」は、４〜１１個の環員並びに
窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜５個のヘテロ原子
を有する、単環式又は二環式の不飽和又は部分的に不飽
和である基を表し、用語「ヘテロアリーレン」は、同じ
種類の２価の基を表し、 −用語「アリール」、「アリーレン」、「アリールアル
キル」、「アリールオキシアルキル」、「ヘテロアリー
ル」及び「ヘテロアリーレン」に適用される用語「置
換」は、これらの基が芳香族部分において、ハロゲン原
子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、ヒドロキシ
基、シアノ基、ニトロ基及びアミノ基（場合により１又
は２個の直鎖又は分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換
されている）から選ばれる１個又はそれ以上の基で置換
されていることを意味する））の化合物、その鏡像異性
体及びジアステレオ異性体、並びに薬学的に許容し得る
酸若しくは塩基とのそれらの付加塩に関する。
【０００７】本発明の有利な態様は、Ｘが、場合により
置換されたアリーレン基又は場合により置換されたヘテ
ロアリーレン基を表す化合物に関する。これらの化合物
のうち、非常に特別に好ましいものは、Ｘが、場合によ
り置換されたアリーレン基、例えば、フェニレン基を表
す化合物である。
置換されたアリーレン基又は場合により置換されたヘテ
ロアリーレン基を表す化合物に関する。これらの化合物
のうち、非常に特別に好ましいものは、Ｘが、場合によ
り置換されたアリーレン基、例えば、フェニレン基を表
す化合物である。
【０００８】本発明の別の有利な態様は、Ｘが、アルキ
レン、アルケニレン又はアルキニレン基、特にアルキレ
ン基を表す化合物に関する。
レン、アルケニレン又はアルキニレン基、特にアルキレ
ン基を表す化合物に関する。
【０００９】本発明の好ましい化合物は、Ｒ11及びＲ12
が一緒に結合を形成し、好ましくは、Ｒ10が、水素原子
である化合物である。
が一緒に結合を形成し、好ましくは、Ｒ10が、水素原子
である化合物である。
【００１０】本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ2、Ｒ3
及びＲ4のそれぞれが、水素原子を表す化合物である。
及びＲ4のそれぞれが、水素原子を表す化合物である。
【００１１】本発明の特に有利な態様は、Ｘが、アルキ
レン基又は場合により置換されたアリーレン基を表し、
Ｒ10が、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基を表し、Ｒ11及びＲ12が、一緒に結合を形成
し、そしてＲ2、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ他から独立し
て、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアル
キル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカ
ルボニル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ基、場合により置換されたアリール基、又は場合によ
り置換されたアリールオキシアルキル基（ここで、アル
キル部分は、直鎖又は分岐鎖状であり、１〜６個の炭素
原子を有する）を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
レン基又は場合により置換されたアリーレン基を表し、
Ｒ10が、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）
アルキル基を表し、Ｒ11及びＲ12が、一緒に結合を形成
し、そしてＲ2、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ他から独立し
て、水素原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキ
ル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアル
キル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシカ
ルボニル基、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキ
シ基、場合により置換されたアリール基、又は場合によ
り置換されたアリールオキシアルキル基（ここで、アル
キル部分は、直鎖又は分岐鎖状であり、１〜６個の炭素
原子を有する）を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】本発明の好ましいアリーレン基は、フェニ
レン基である。
レン基である。
【００１３】本発明の好ましい化合物のうち、特に、 ・Ｎ−（２−シクロプロピルフェニル）−３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミン、及び薬学的に許容
し得る酸とのその付加塩、 ・Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピロール−５−アミン、及び薬学的に許容し得
る酸とのその付加塩、 ・Ｎ−（２−シクロプロピルフェニル）−２−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミン、及び
薬学的に許容し得る酸とのその付加塩を挙げることがで
きる。
ドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミン、及び薬学的に許容
し得る酸とのその付加塩、 ・Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピロール−５−アミン、及び薬学的に許容し得
る酸とのその付加塩、 ・Ｎ−（２−シクロプロピルフェニル）−２−メチル−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミン、及び
薬学的に許容し得る酸とのその付加塩を挙げることがで
きる。
【００１４】また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造
する方法であって、式（II）：
する方法であって、式（II）：
【００１５】
【化８】
【００１６】（式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）で
定義したとおりであり、Ｒ′12は、水素原子又は直鎖若
しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＡ
は、酸素原子又は硫黄原子を表す）の化合物を出発物質
として用い、これを、 →式（III）：
定義したとおりであり、Ｒ′12は、水素原子又は直鎖若
しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＡ
は、酸素原子又は硫黄原子を表す）の化合物を出発物質
として用い、これを、 →式（III）：
【００１７】
【化９】
【００１８】（式中、ｎは、式（Ｉ）で定義したとおり
であり、Ｘaは、アリーレン又はヘテロアリーレン基を
表し、そしてＲ′10は、水素原子又は直鎖若しくは分岐
鎖（Ｃ 1〜Ｃ6）アルキル基を表す）の芳香族アミンと反
応させて、式（Ｉ）の化合物の特定な場合である式（Ｉ
／ａ）：
であり、Ｘaは、アリーレン又はヘテロアリーレン基を
表し、そしてＲ′10は、水素原子又は直鎖若しくは分岐
鎖（Ｃ 1〜Ｃ6）アルキル基を表す）の芳香族アミンと反
応させて、式（Ｉ）の化合物の特定な場合である式（Ｉ
／ａ）：
【００１９】
【化１０】
【００２０】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記に
定義したとおりであり、Ｘaは、アリーレン又はヘテロ
アリーレン基を表し、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、式（Ｉ）
で定義したとおりである）の化合物を得るか、 →又は、式（II）の化合物を、例えば、硫酸ジメチル又
はヨウ化メチルのようなメチル化剤と反応させて、塩基
性媒体中で処理後、中間体を得、これを、アミン塩酸塩
（IV）:
定義したとおりであり、Ｘaは、アリーレン又はヘテロ
アリーレン基を表し、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、式（Ｉ）
で定義したとおりである）の化合物を得るか、 →又は、式（II）の化合物を、例えば、硫酸ジメチル又
はヨウ化メチルのようなメチル化剤と反応させて、塩基
性媒体中で処理後、中間体を得、これを、アミン塩酸塩
（IV）:
【００２１】
【化１１】
【００２２】（式中、ｎは、式（Ｉ）で定義したとおり
であり、Ｘbは、アルキレン、アルケニレン又はアルキ
ニレン基を表し、Ｒ′10は、水素原子又は直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）によりアルコー
ル性媒体中で直接処理して、式（Ｉ）の化合物の特定な
場合である式（Ｉ／ｂ）：
であり、Ｘbは、アルキレン、アルケニレン又はアルキ
ニレン基を表し、Ｒ′10は、水素原子又は直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）によりアルコー
ル性媒体中で直接処理して、式（Ｉ）の化合物の特定な
場合である式（Ｉ／ｂ）：
【００２３】
【化１２】
【００２４】（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記の
定義のとおりであり、Ｘbは、アルキレン、アルケニレ
ン又はアルキニレン基を表し、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12、
は、式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物を得、
化合物（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）は、式（Ｉ）の化合物
の全体を構成し、これを −適切であれば、慣用の精製技術に従って精製し、 −適切であれば、慣用の分離技術に従ってその立体異性
体に分離し、 −所望であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそ
れらの付加塩に変換することを特徴とする方法に関す
る。
定義のとおりであり、Ｘbは、アルキレン、アルケニレ
ン又はアルキニレン基を表し、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12、
は、式（Ｉ）で定義したとおりである）の化合物を得、
化合物（Ｉ／ａ）及び（Ｉ／ｂ）は、式（Ｉ）の化合物
の全体を構成し、これを −適切であれば、慣用の精製技術に従って精製し、 −適切であれば、慣用の分離技術に従ってその立体異性
体に分離し、 −所望であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそ
れらの付加塩に変換することを特徴とする方法に関す
る。
【００２５】また、本発明は、活性成分として、式
（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を、単独で又は１種以
上の不活性で非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤又は担
体と組み合せて含む医薬組成物に関する。
（Ｉ）の少なくとも１種の化合物を、単独で又は１種以
上の不活性で非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤又は担
体と組み合せて含む医薬組成物に関する。
【００２６】本発明による医薬組成物のうち、特に、経
口、非経口及び経鼻投与に適したものとして、錠剤、糖
衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐
剤、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲル剤などを挙げること
ができる。
口、非経口及び経鼻投与に適したものとして、錠剤、糖
衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐
剤、クリーム剤、軟膏、皮膚用ゲル剤などを挙げること
ができる。
【００２７】使用用量は、患者の年齢及び体重、疾患の
性質及び重篤度、そして、経口、経鼻、直腸内又は非経
口投与であることができる投与経路によって変わる。一
般に、単位用量は、２４時間当たり１〜３回処置するた
めには、０．１から５００mgの範囲である。
性質及び重篤度、そして、経口、経鼻、直腸内又は非経
口投与であることができる投与経路によって変わる。一
般に、単位用量は、２４時間当たり１〜３回処置するた
めには、０．１から５００mgの範囲である。
【００２８】以下の実施例は、本発明を説明するもので
あるが、いかなる方法でも限定するものではない。
あるが、いかなる方法でも限定するものではない。
【００２９】使用した出発原料は、公知の生成物又は公
知の方法で製造された生成物である。
知の方法で製造された生成物である。
【００３０】
【実施例】調製例Ａ：２−シクロプロピルアニリン 無水酢酸２０ml中にシクロプロピルベンゼン５g（４２m
mol）を含む溶液を１５℃に冷却した。温度を２０℃以
下に保持しながら、６８％硝酸３．７mlを徐々に加え
た。反応混合物を、その温度で１時間攪拌し、加水分解
し、２規定水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、エ
ーテル１００mlを用いて２回抽出した。次いで、有機相
を乾燥させ、濃縮して２−ニトロシクロプロピルベンゼ
ンと４−ニトロシクロプロピルベンゼンの混合物を得
た。その混合物をエタノール１５ml中に溶解し、ＰｔＯ
2５０mgの存在下、常温常圧で水素添加した。触媒をろ
別し溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を、シリカゲル
のクロマトグラフィーで精製して標記生成物を得た。
mol）を含む溶液を１５℃に冷却した。温度を２０℃以
下に保持しながら、６８％硝酸３．７mlを徐々に加え
た。反応混合物を、その温度で１時間攪拌し、加水分解
し、２規定水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、エ
ーテル１００mlを用いて２回抽出した。次いで、有機相
を乾燥させ、濃縮して２−ニトロシクロプロピルベンゼ
ンと４−ニトロシクロプロピルベンゼンの混合物を得
た。その混合物をエタノール１５ml中に溶解し、ＰｔＯ
2５０mgの存在下、常温常圧で水素添加した。触媒をろ
別し溶媒を蒸発させた後、得られた残渣を、シリカゲル
のクロマトグラフィーで精製して標記生成物を得た。
【００３１】調製例Ｂ：４−シクロプロピルアニリン 目的生成物を、調製例Ａに記載した化合物の合成過程で
得た。
得た。
【００３２】調製例Ｃ：２−クロロ−４−シクロプロピ
ルアニリン 無水酢酸１５ml中に４−シクロプロピルアニリン（調製
例Ｂ）７．９mmol（１．０５g）を含む溶液を、雰囲気
温度で３時間攪拌した。その反応混合物を濃縮した。残
渣を水にとり、中和し、ジクロロメタンで２回抽出し
た。有機相を乾燥し、濃縮した。４−シクロプロピルア
セトアニリドを、酢酸に溶解し、塩素１０mmolで処理し
た。３０分後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をエタノ
ール１００mlにとり、次いで、還流しながら水酸化カリ
ウムで加水分解した。次いで、エタノールを蒸発させ、
残渣を水にとり、ジクロロメタンで２回抽出した。次い
で、有機相を乾燥し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーで精製して標記生成物を得た。
ルアニリン 無水酢酸１５ml中に４−シクロプロピルアニリン（調製
例Ｂ）７．９mmol（１．０５g）を含む溶液を、雰囲気
温度で３時間攪拌した。その反応混合物を濃縮した。残
渣を水にとり、中和し、ジクロロメタンで２回抽出し
た。有機相を乾燥し、濃縮した。４−シクロプロピルア
セトアニリドを、酢酸に溶解し、塩素１０mmolで処理し
た。３０分後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をエタノ
ール１００mlにとり、次いで、還流しながら水酸化カリ
ウムで加水分解した。次いで、エタノールを蒸発させ、
残渣を水にとり、ジクロロメタンで２回抽出した。次い
で、有機相を乾燥し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーで精製して標記生成物を得た。
【００３３】調製例Ｄ：４−クロロ−２−シクロプロピ
ルアニリン 目的生成物を、出発原料として調製例Ａに記載された化
合物を用いて、調製例Ｃに記載した方法により得た。
ルアニリン 目的生成物を、出発原料として調製例Ａに記載された化
合物を用いて、調製例Ｃに記載した方法により得た。
【００３４】調製例Ｅ：２，４−ジシクロプロピルアニ
リン 目的生成物を、ｍ−ジシクロプロピルベンゼン（その調
製法はChem. Ber., 1973, 106, 511-524に記載されてい
る）から出発して、調製例Ａに記載された方法により得
た。
リン 目的生成物を、ｍ−ジシクロプロピルベンゼン（その調
製法はChem. Ber., 1973, 106, 511-524に記載されてい
る）から出発して、調製例Ａに記載された方法により得
た。
【００３５】調製例Ｆ：２，５−ジシクロプロピルアニ
リン 目的生成物を、ｐ−ジシクロプロピルベンゼン（その調
製法はChem. Ber., 1973, 106, 511-524に記載されてい
る）から出発して、調製例Ａに記載された方法により得
た。
リン 目的生成物を、ｐ−ジシクロプロピルベンゼン（その調
製法はChem. Ber., 1973, 106, 511-524に記載されてい
る）から出発して、調製例Ａに記載された方法により得
た。
【００３６】調製例Ｇ：３，４−ジシクロプロピルアニ
リン 目的生成物を、ｏ−ジシクロプロピルベンゼン（その調
製法はChem. Ber., 1973, 106, 511-524に記載されてい
る）から出発して、調製例Ａに記載された方法により得
た。
リン 目的生成物を、ｏ−ジシクロプロピルベンゼン（その調
製法はChem. Ber., 1973, 106, 511-524に記載されてい
る）から出発して、調製例Ａに記載された方法により得
た。
【００３７】実施例１：Ｎ−（２−シクロプロピルフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミ
ン塩酸塩 ２−ピロリジノン５mmol（４２５mg）及びオキシ塩化リ
ン５mmol（７６６mg）を、１，２−ジクロロエタン３０
ml中に２−シクロプロピルアニリン５mmol（６６６mg）
を含む溶液に加えた。全体を６０℃で３．５時間加熱し
た。溶媒を蒸発後、残渣を水にとり、炭酸ナトリウムを
用いてアルカリ性にし、エーテル１００mlを用いて２回
抽出した。次いで、有機相を乾燥し、濃縮し、シリカゲ
ルのクロマトグラフィーで精製して目的生成物を得た。
対応する塩酸塩を、エタノール中の塩酸の滴定溶液の作
用により得た。 融点：１８２〜１８４℃
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミ
ン塩酸塩 ２−ピロリジノン５mmol（４２５mg）及びオキシ塩化リ
ン５mmol（７６６mg）を、１，２−ジクロロエタン３０
ml中に２−シクロプロピルアニリン５mmol（６６６mg）
を含む溶液に加えた。全体を６０℃で３．５時間加熱し
た。溶媒を蒸発後、残渣を水にとり、炭酸ナトリウムを
用いてアルカリ性にし、エーテル１００mlを用いて２回
抽出した。次いで、有機相を乾燥し、濃縮し、シリカゲ
ルのクロマトグラフィーで精製して目的生成物を得た。
対応する塩酸塩を、エタノール中の塩酸の滴定溶液の作
用により得た。 融点：１８２〜１８４℃
【００３８】実施例２：Ｎ−（４−クロロ−２−シクロ
プロピルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロー
ル−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、出発原料として調製例Ｄに記載された化
合物を用いて、実施例１に記載された方法により得た。 融点：１９８〜１９９℃
プロピルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロー
ル−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、出発原料として調製例Ｄに記載された化
合物を用いて、実施例１に記載された方法により得た。 融点：１９８〜１９９℃
【００３９】実施例３：Ｎ−（４−シクロプロピルフェ
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミ
ン塩酸塩 目的生成物を、出発原料として調製例Ｂに記載された化
合物を用いて、実施例１に記載された方法により得た。
ニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミ
ン塩酸塩 目的生成物を、出発原料として調製例Ｂに記載された化
合物を用いて、実施例１に記載された方法により得た。
【００４０】実施例４：Ｎ−（２−クロロ−４−シクロ
プロピルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロー
ル−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、出発原料として調製例Ｃに記載された化
合物を用いて、実施例１に記載された方法により得た。 融点：１４９〜１５１℃
プロピルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロー
ル−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、出発原料として調製例Ｃに記載された化
合物を用いて、実施例１に記載された方法により得た。 融点：１４９〜１５１℃
【００４１】実施例５：Ｎ−（ジシクロプロピルメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミン
塩酸塩 硫酸ジメチル０．２mol（２５．２g）と２−ピロリジノ
ン０．２mol（１７g）の混合物を、６０℃で一晩加熱し
た。反応混合物を、氷冷した飽和Ｋ2ＣＯ3溶液に注加し
た。水相をエーテルで２回抽出し、合せた有機相を乾燥
し、濃縮した。次いで、残渣を減圧下で蒸留した。得ら
れた生成物２mmolを、メタノール２０mlに溶解し、ジシ
クロプロピルメチルアミン塩酸塩２mmol（２９５mg）を
加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。メタノ
ールを蒸発させた後、残渣を水にとり、アルカリ性と
し、エーテルで２回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮
し、精製して目的生成物を得た。対応する塩酸塩を、エ
タノール中の塩酸の滴定溶液の作用により得た。 融点：２２３〜２２５℃
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミン
塩酸塩 硫酸ジメチル０．２mol（２５．２g）と２−ピロリジノ
ン０．２mol（１７g）の混合物を、６０℃で一晩加熱し
た。反応混合物を、氷冷した飽和Ｋ2ＣＯ3溶液に注加し
た。水相をエーテルで２回抽出し、合せた有機相を乾燥
し、濃縮した。次いで、残渣を減圧下で蒸留した。得ら
れた生成物２mmolを、メタノール２０mlに溶解し、ジシ
クロプロピルメチルアミン塩酸塩２mmol（２９５mg）を
加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌した。メタノ
ールを蒸発させた後、残渣を水にとり、アルカリ性と
し、エーテルで２回抽出した。有機相を乾燥し、濃縮
し、精製して目的生成物を得た。対応する塩酸塩を、エ
タノール中の塩酸の滴定溶液の作用により得た。 融点：２２３〜２２５℃
【００４２】実施例６：Ｎ−（ジシクロプロピルメチ
ル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを４−メチル−２−ピ
ロリジノンに置き換え、実施例５に記載された方法によ
り得た。 融点：１９８〜１９９℃
ル）−３−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを４−メチル−２−ピ
ロリジノンに置き換え、実施例５に記載された方法によ
り得た。 融点：１９８〜１９９℃
【００４３】実施例７：Ｎ−（ジシクロプロピルメチ
ル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを５−メチル−２−ピ
ロリジノンに置き換え、実施例５に記載された方法によ
り得た。 融点：１４４〜１４６℃
ル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを５−メチル−２−ピ
ロリジノンに置き換え、実施例５に記載された方法によ
り得た。 融点：１４４〜１４６℃
【００４４】実施例８：Ｎ−（ジシクロプロピルメチ
ル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを３−メチル−２−ピ
ロリジノンに置き換え、実施例５に記載された方法によ
り得た。 融点：２０１〜２０３℃
ル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを３−メチル−２−ピ
ロリジノンに置き換え、実施例５に記載された方法によ
り得た。 融点：２０１〜２０３℃
【００４５】実施例９：Ｎ−（ジシクロプロピルメチ
ル）−２，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ロール−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを４，５−ジメチル−
２−ピロリジノンに置き換え、実施例５に記載された方
法により得た。 融点：１４３〜１４５℃
ル）−２，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピ
ロール−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを４，５−ジメチル−
２−ピロリジノンに置き換え、実施例５に記載された方
法により得た。 融点：１４３〜１４５℃
【００４６】実施例１０：（cis）−Ｎ−（ジシクロプ
ロピルメチル）−２，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピロール−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを（cis）−４，５−
ジメチル−２−ピロリジノンに置き換え、実施例５に記
載された方法により得た。 融点：１６３〜１６５℃
ロピルメチル）−２，３−ジメチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピロール−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを（cis）−４，５−
ジメチル−２−ピロリジノンに置き換え、実施例５に記
載された方法により得た。 融点：１６３〜１６５℃
【００４７】実施例１１：（trans）−Ｎ−（ジシクロ
プロピルメチル）−２，３−ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピロール−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを（trans）−４，５
−ジメチル−２−ピロリジノンに置き換え、実施例５に
記載された方法により得た。 融点：１３８〜１４０℃
プロピルメチル）−２，３−ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピロール−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを（trans）−４，５
−ジメチル−２−ピロリジノンに置き換え、実施例５に
記載された方法により得た。 融点：１３８〜１４０℃
【００４８】実施例１２：Ｎ−（ジシクロプロピルメチ
ル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを５−エチル−２−ピ
ロリジノンに置き換え、実施例５に記載された方法によ
り得た。 融点：１０８〜１１０℃
ル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール
−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを５−エチル−２−ピ
ロリジノンに置き換え、実施例５に記載された方法によ
り得た。 融点：１０８〜１１０℃
【００４９】実施例１３：３−（４−クロロフェニル）
−Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピロール−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを４−（４−クロロフ
ェニル）−２−ピロリジノンに置き換え、実施例５に記
載された方法により得た。 融点：２２０〜２２３℃
−Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ピロール−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを４−（４−クロロフ
ェニル）−２−ピロリジノンに置き換え、実施例５に記
載された方法により得た。 融点：２２０〜２２３℃
【００５０】実施例１４：Ｎ−（ジシクロプロピルメチ
ル）−３−〔（２−メチルフェノキシ）メチル〕−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを４−〔（２−メチル
フェノキシ）メチル〕−２−ピロリジノンに置き換え、
実施例５に記載された方法により得た。 融点：１９３〜１９４℃
ル）−３−〔（２−メチルフェノキシ）メチル〕−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを４−〔（２−メチル
フェノキシ）メチル〕−２−ピロリジノンに置き換え、
実施例５に記載された方法により得た。 融点：１９３〜１９４℃
【００５１】実施例１５：（cis）−Ｎ−（ジシクロプ
ロピルメチル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロ−３Ｈ−インドール−２−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを(cis)−オクタヒド
ロ−２Ｈ−インドール−８−オンに置き換え、実施例５
に記載された方法により得た。 融点：２０４〜２０６℃
ロピルメチル）−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサ
ヒドロ−３Ｈ−インドール−２−アミン塩酸塩 目的生成物を、２−ピロリジノンを(cis)−オクタヒド
ロ−２Ｈ−インドール−８−オンに置き換え、実施例５
に記載された方法により得た。 融点：２０４〜２０６℃
【００５２】実施例１６：Ｎ−（ジシクロプロピルメチ
ル）−４−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピロール−５−アミン塩酸塩 ヨウ化メチル７０mmolを、イソプロパノール中に４−ヒ
ドロキシメチルピロリジン−チオン（その調製法はTet.
Lett., 1982, 23, 2947-2950 に記載されている）１０
mmolを含む溶液に加えた。雰囲気温度で攪拌後、溶媒を
蒸発させ、次いで、エタノール及びジシクロプロピルメ
チルアミン（１５mmol）を加えた。２４時間還流後、溶
媒を蒸発させ、次いで、残渣を水にとり、アルカリ性に
し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。洗浄、乾燥及
び有機相を蒸発後、目的生成物を白色固体の形で得た。
対応する塩酸塩を、エタノール中の塩酸の滴定溶液の作
用により得た。 融点：１９９〜２００℃
ル）−４−ヒドロキシメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピロール−５−アミン塩酸塩 ヨウ化メチル７０mmolを、イソプロパノール中に４−ヒ
ドロキシメチルピロリジン−チオン（その調製法はTet.
Lett., 1982, 23, 2947-2950 に記載されている）１０
mmolを含む溶液に加えた。雰囲気温度で攪拌後、溶媒を
蒸発させ、次いで、エタノール及びジシクロプロピルメ
チルアミン（１５mmol）を加えた。２４時間還流後、溶
媒を蒸発させ、次いで、残渣を水にとり、アルカリ性に
し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。洗浄、乾燥及
び有機相を蒸発後、目的生成物を白色固体の形で得た。
対応する塩酸塩を、エタノール中の塩酸の滴定溶液の作
用により得た。 融点：１９９〜２００℃
【００５３】実施例１７：Ｎ−（ジシクロプロピルメチ
ル）−４−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピロール−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、４−メトキシカルボニルピロリジン−チ
オン（その調製法はTet. Lett., 1982, 23, 2947-2950
に記載されたている）から出発して、実施例１６に記載
された方法により得た。 融点：１２３〜１２５℃
ル）−４−メトキシカルボニル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピロール−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、４−メトキシカルボニルピロリジン−チ
オン（その調製法はTet. Lett., 1982, 23, 2947-2950
に記載されたている）から出発して、実施例１６に記載
された方法により得た。 融点：１２３〜１２５℃
【００５４】実施例１８：Ｎ−（２，４−ジシクロプロ
ピルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−
５−アミン塩酸塩 目的生成物を、調製例Ｅに記載された化合物から出発し
て、実施例１に記載された方法により得た。 融点：１６３〜１６５℃
ピルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−
５−アミン塩酸塩 目的生成物を、調製例Ｅに記載された化合物から出発し
て、実施例１に記載された方法により得た。 融点：１６３〜１６５℃
【００５５】実施例１９：Ｎ−（２，５−ジシクロプロ
ピルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−
５−アミンフマル酸塩 目的生成物を、調製例Ｆに記載された化合物から出発し
て、実施例１に記載された方法により得た。フマル酸塩
を、エタノール中のフマル酸の滴定溶液の作用により得
た。 融点：１７４〜１７６℃
ピルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−
５−アミンフマル酸塩 目的生成物を、調製例Ｆに記載された化合物から出発し
て、実施例１に記載された方法により得た。フマル酸塩
を、エタノール中のフマル酸の滴定溶液の作用により得
た。 融点：１７４〜１７６℃
【００５６】実施例２０：Ｎ−（３，４−ジシクロプロ
ピルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−
５−アミンフマル酸塩 目的生成物を、調製例Ｇに記載された化合物から出発し
て、実施例１９に記載された方法により得た。 融点：２０２〜２０４℃
ピルフェニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−
５−アミンフマル酸塩 目的生成物を、調製例Ｇに記載された化合物から出発し
て、実施例１９に記載された方法により得た。 融点：２０２〜２０４℃
【００５７】実施例２１：Ｎ−（２−シクロプロピルフ
ェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロ
ール−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、５−メチル−２−ピロリジノンから出発
して、実施例１に記載された方法により得た。 融点：１３８〜１３９℃
ェニル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロ
ール−５−アミン塩酸塩 目的生成物を、５−メチル−２−ピロリジノンから出発
して、実施例１に記載された方法により得た。 融点：１３８〜１３９℃
【００５８】薬理学的研究 実施例Ａ：正常血圧を有する麻酔下のウサギにおける抗
高血圧活性の証明 実験は、正常血圧の雄のウサギで行った。ウサギに、耳
の周縁静脈を経由してペントバルビタールナトリウム
（４０mg/kg）を用いて麻酔をかけた。ウサギを気管切
開し、すぐに人工呼吸器装置の補助で周囲空気で通気し
た。次いで、ウサギを、クラーレで麻痺させ、右大腿静
脈及び動脈にカテーテルを導入した。
高血圧活性の証明 実験は、正常血圧の雄のウサギで行った。ウサギに、耳
の周縁静脈を経由してペントバルビタールナトリウム
（４０mg/kg）を用いて麻酔をかけた。ウサギを気管切
開し、すぐに人工呼吸器装置の補助で周囲空気で通気し
た。次いで、ウサギを、クラーレで麻痺させ、右大腿静
脈及び動脈にカテーテルを導入した。
【００５９】各実験前に、等量の担体を投与し、測定さ
れるパラメーターを１５〜２５分間安定させた。
れるパラメーターを１５〜２５分間安定させた。
【００６０】試験化合物又は担体を、槽内（i.c.）又は
静脈内（i.v.）の経路で投与した。右大腿動脈を経由し
て腹部大動脈内に配置し且つ圧力センサーに接続したカ
テーテルを用いて、動脈圧（ＡＰ）を連続的に記録し
た。その結果をmmHgで表した。１分間当たりの脈拍（ｂ
ｐｍ）で表した心拍数（ＣＦ）の測定を、ＡＰの記録を
迅速に行うこと及び６秒間記録して計数することにより
行った。
静脈内（i.v.）の経路で投与した。右大腿動脈を経由し
て腹部大動脈内に配置し且つ圧力センサーに接続したカ
テーテルを用いて、動脈圧（ＡＰ）を連続的に記録し
た。その結果をmmHgで表した。１分間当たりの脈拍（ｂ
ｐｍ）で表した心拍数（ＣＦ）の測定を、ＡＰの記録を
迅速に行うこと及び６秒間記録して計数することにより
行った。
【００６１】本発明の化合物は、長時間持続する動脈圧
の低下及び徐脈を誘発すると考えられた。
の低下及び徐脈を誘発すると考えられた。
【００６２】一例に、実施例１の化合物で得られた結果
を、以下の表に要約した：
を、以下の表に要約した：
【００６３】
【表１】
【００６４】実施例Ｂ：ＳＨＲにおける抗高血圧活性の
証明 実験を自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）で行った。ラッ
トに、腹腔内経路でペントバルビタール（４５mg/kg）
を用いて麻酔をかけた。試験化合物の投与のため、大腿
静脈及び動脈にカテーテルを導入した。ラットをクラー
レで麻痺させ、人工呼吸装置の補助で周囲空気で通気し
た。
証明 実験を自然発症高血圧ラット（ＳＨＲ）で行った。ラッ
トに、腹腔内経路でペントバルビタール（４５mg/kg）
を用いて麻酔をかけた。試験化合物の投与のため、大腿
静脈及び動脈にカテーテルを導入した。ラットをクラー
レで麻痺させ、人工呼吸装置の補助で周囲空気で通気し
た。
【００６５】各実験前に、等量の担体を投与し、測定さ
れるパラメーターを１５〜２５分間安定させた。
れるパラメーターを１５〜２５分間安定させた。
【００６６】試験化合物又は担体を、槽内（i.c.）又は
静脈内（i.v.）経路で投与した。右大腿動脈を経由して
腹部大動脈内に配置し且つ圧力センサーに接続したカテ
ーテルを用いて、動脈圧（ＡＰ）を連続的に記録した。
その結果をmmHgで表した。１分間当たりの脈拍（ｂｐ
ｍ）で表す心拍数（ＣＦ）の測定を、ＡＰの記録を迅速
に行うこと及び６秒間記録して計数することにより行っ
た。
静脈内（i.v.）経路で投与した。右大腿動脈を経由して
腹部大動脈内に配置し且つ圧力センサーに接続したカテ
ーテルを用いて、動脈圧（ＡＰ）を連続的に記録した。
その結果をmmHgで表した。１分間当たりの脈拍（ｂｐ
ｍ）で表す心拍数（ＣＦ）の測定を、ＡＰの記録を迅速
に行うこと及び６秒間記録して計数することにより行っ
た。
【００６７】本発明の化合物は、低血圧及び長く持続す
る徐脈を誘発すると考えられた。
る徐脈を誘発すると考えられた。
【００６８】一例に、実施例１及び実施例２１の化合物
で得られた結果を、以下の表に要約した：
で得られた結果を、以下の表に要約した：
【００６９】
【表２】
【００７０】さらに、実施例２１の化合物は、どんな用
量でも血管収縮作用を示さなかった。
量でも血管収縮作用を示さなかった。
【００７１】実施例Ｃ：正常血圧を有する麻酔下のウサ
ギにおける抗不整脈活性の証明 実験は、正常血圧の雄のウサギで行った。ウサギに、耳
の周縁静脈を経由してペントバルビタールナトリウム
（４０mg/kg）を用いて麻酔をかけた。ウサギを気管切
開し、すぐに人工呼吸器装置の補助で周囲空気で通気し
た。次いで、ウサギを、クラーレで麻痺させ、右大腿静
脈及び動脈にカテーテルを導入した。
ギにおける抗不整脈活性の証明 実験は、正常血圧の雄のウサギで行った。ウサギに、耳
の周縁静脈を経由してペントバルビタールナトリウム
（４０mg/kg）を用いて麻酔をかけた。ウサギを気管切
開し、すぐに人工呼吸器装置の補助で周囲空気で通気し
た。次いで、ウサギを、クラーレで麻痺させ、右大腿静
脈及び動脈にカテーテルを導入した。
【００７２】心電図を経皮電極で記録した。
【００７３】試験化合物又は担体、次いでビククリン
（１０μg/kg）を槽内（i.c.）経路で投与した。
（１０μg/kg）を槽内（i.c.）経路で投与した。
【００７４】次いで、リズムの乱れを計数するために心
電図を連続して３０分間記録した。
電図を連続して３０分間記録した。
【００７５】その結果を、心室性期外収縮（ＶＥＳ）の
数として表した。
数として表した。
【００７６】本発明の化合物は、ＶＥＳ数の低下を誘発
すると考えられた。
すると考えられた。
【００７７】一例に、実施例９の化合物で得られた結果
を、以下の表に要約した：
を、以下の表に要約した：
【００７８】
【表３】
【００７９】 実施例Ｄ：医薬組成物 活性成分１０mgをそれぞれ含有する１，０００錠を調製する場合の処方： 実施例１の化合物 １０ｇ ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ トウモロコシデンプン １０ｇ 乳糖 １００ｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｇ タルク ３ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 Ｃ０７Ｄ 209/40 Ｃ０７Ｄ 209/40 (72)発明者 ヴェロニク・ブリュバン フランス国、エフ−67000 ストラスブ ール、ケ・ファンクマット ３ (72)発明者 ジョジアンヌ・フェルドマン フランス国、エフ−67000 ストラスブ ール、リュ・ギョート 25 (72)発明者 ステファン・シャン フランス国、エフ−67000 ストラスブ ール、ケ・ファンクマット ３ (72)発明者 エリザベス・スカルベール フランス国、エフ−75016 パリ、リ ュ・ドゥ・レミュザ 15 (72)発明者 ブルーノ・ファイファ フランス国、エフ−95320 サン・リ ュ・ラ・フォレ、リュ・エルネスト・ル ナン 47 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、エフ−78150 ル・シェス ネイ、アヴニュ・デュ・パルク ３ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/22 A61K 31/40 A61K 31/404 C07D 209/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、 ・ｎは、１又は２であり、 ・Ｘは、アルキレン、アルケニレン若しくはアルキニレ
ン基、場合により置換されたアリーレン基、又は場合に
より置換されたヘテロアリーレン基を表し、 ・Ｒ10は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜
Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ 11及びＲ12は、一緒に結合
を形成するか、あるいはまた、Ｒ12は、水素原子又は直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ10
及びＲ11は、一緒に結合を形成し、 ・Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、それぞれ他から独立して、水素
原子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直
鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル基、
直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、直鎖若
しくは分岐鎖（Ｃ 1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、場
合により置換されたアリール基、場合により置換された
アリールアルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若
しくは分岐鎖状であり、１〜６個の炭素原子を有す
る）、又は場合により置換されたアリールオキシアルキ
ル基（ここで、アルキル部分は、直鎖若しくは分岐鎖状
であり、１〜６個の炭素原子を有する）を表すか、ある
いはまた、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のうちの２つは、それらが
結合する炭素原子と共に（Ｃ5〜Ｃ7）シクロアルキル基
を形成する、（ここで、 −用語「アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を含む直
鎖又は分岐鎖状の２価の基を表し、 −用語「アルケニレン」は、２〜６個の炭素原子及び１
〜３個の二重結合を含む直鎖又は分岐鎖状の２価の基を
表し、 −用語「アルキニレン」は、２〜６個の炭素原子及び１
〜３個の三重結合を含む直鎖又は分岐鎖状の２価の基を
表し、 −用語「アリール」は、フェニル又はナフチル基を表
し、そして用語「アリーレン」は、同じ種類の２価の基
を表し、 −用語「ヘテロアリール」は、４〜１１個の環員並びに
窒素、酸素及び硫黄から選ばれる１〜５個のヘテロ原子
を有する、単環式又は二環式の不飽和又は部分的に不飽
和である基を表し、用語「ヘテロアリーレン」は、同じ
種類の２価の基を表し、 −用語「アリール」、「アリーレン」、「アリールアル
キル」、「アリールオキシアルキル」、「ヘテロアリー
ル」及び「ヘテロアリーレン」に適用される用語「置
換」は、これらの基が芳香族部分において、ハロゲン原
子、直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、ヒドロキシ
基、シアノ基、ニトロ基及びアミノ基（場合により１又
は２個の直鎖又は分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基で置換
されている）から選ばれる１個又はそれ以上の基で置換
されていることを意味する））の化合物、その鏡像異性
体又はジアステレオ異性体、或いは薬学的に許容し得る
酸若しくは塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項２】 Ｘが、場合により置換されたアリーレン
基又は場合により置換されたヘテロアリーレン基を表
す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体
又はジアステレオ異性体、或いは薬学的に許容し得る酸
又は塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項３】 Ｘが、アルキレン、アルケニレン又はア
ルキニレン基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合
物、その鏡像異性体又はジアステレオ異性体、或いは薬
学的に許容し得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項４】 Ｒ11及びＲ12が、一緒に結合を形成す
る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体
又はジアステレオ異性体、或いは薬学的に許容し得る酸
又は塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項５】 Ｒ2、Ｒ3及びＲ4のそれぞれが、水素原
子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像
異性体又はジアステレオ異性体、或いは薬学的に許容し
得る酸又は塩基とのそれらの付加塩。 - 【請求項６】 Ｘが、アルキレン基又は場合により置換
されたアリーレン基を表し、Ｒ10が、水素原子又は直鎖
若しくは分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ11及
びＲ12が、一緒に結合を形成し、そしてＲ2、Ｒ3及びＲ
4が、それぞれ他から独立して、水素原子、直鎖若しく
は分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1〜Ｃ6）ヒドロキシアルキル基、直鎖若しくは分岐
鎖（Ｃ 1〜Ｃ6）アルコキシカルボニル基、直鎖若しくは
分岐鎖（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、場合により置換され
たアリール基、又は場合により置換されたアリールオキ
シアルキル基（ここで、アルキル部分は、直鎖又は分岐
鎖状であり、１〜６個の炭素原子を有する）を表す、請
求項１記載の式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体又はジ
アステレオ異性体、或いは薬学的に許容し得る酸又は塩
基とのそれらの付加塩。 - 【請求項７】 Ｎ−（２−シクロプロピルフェニル）−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミンであ
る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許
容し得る酸とのその付加塩。 - 【請求項８】 Ｎ−（ジシクロプロピルメチル）−３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−アミンである、請
求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容し得
る酸とのその付加塩。 - 【請求項９】 Ｎ−（２−シクロプロピルフェニル）−
２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−
アミンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又は
薬学的に許容し得る酸との、その付加塩。 - 【請求項１０】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製
造する方法であって、式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）で定義したとお
りであり、Ｒ′12は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖
（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、そしてＡは、酸素原子
又は硫黄原子を表す）の化合物を出発物質として用い、
これを、 →式（III）： 【化３】 （式中、ｎは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｘa
は、アリーレン又はヘテロアリーレン基を表し、そして
Ｒ′10は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ 1〜
Ｃ6）アルキル基を表す）の芳香族アミンと反応させ
て、式（Ｉ）の化合物の特定な場合である式（Ｉ／
ａ）： 【化４】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記に定義したとお
りであり、Ｘaは、アリーレン又はヘテロアリーレン基
を表し、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、式（Ｉ）で定義したと
おりである）の化合物を得るか、 →又は、式（II）の化合物を、硫酸ジメチル又はヨウ化
メチルのようなメチル化剤と反応させて、塩基性媒体中
で処理後、中間体を得、これを、アミン塩酸塩（IV）: 【化５】 （式中、ｎは、式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｘb
は、アルキレン、アルケニレン又はアルキニレン基を表
し、Ｒ′10は、水素原子又は直鎖若しくは分岐鎖（Ｃ1
〜Ｃ6）アルキル基を表す）によりアルコール性媒体中
で直接処理して、式（Ｉ）の化合物の特定な場合である
式（Ｉ／ｂ）： 【化６】 （式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びｎは、上記の定義のとおり
であり、Ｘbは、アルキレン、アルケニレン又はアルキ
ニレン基を表し、Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、式（Ｉ）で定
義した通りである）の化合物を得、化合物（Ｉ／ａ）及
び（Ｉ／ｂ）は、式（Ｉ）の化合物の全体を構成し、こ
れを −適切であれば精製し、 −適切であればその立体異性体に分離し、 −所望であれば、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのそ
れらの付加塩に変換することを特徴とする方法。 - 【請求項１１】 活性成分として、請求項１〜９のいず
れか１項記載の少なくとも１種の化合物を、単独で又は
１種以上の不活性で非毒性の薬学的に許容し得る賦形剤
又は担体と組み合せて含む医薬組成物。 - 【請求項１２】 心血管疾患の処置のための請求項１１
記載の医薬組成物。 - 【請求項１３】 動脈性高血圧症の処置のための請求項
１２記載の医薬組成物。 - 【請求項１４】 不整脈の処置のための請求項１２記載
の医薬組成物。
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