JP2862374B2 - Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有するピラゾール及びピラゾロピリミジン - Google Patents

Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有するピラゾール及びピラゾロピリミジン

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピラゾール及びピラゾロピリジン、これら
を含む医薬組成物、これらを副腎皮質刺激ホルモン放出
因子（CRF）アンタゴニスト活性の必要な患者に投与す
る方法に係わる。
CRFアンタゴニストは、それぞれペプチド及びピラゾ
リノンに関する米国特許第4,605,642号明細書及び同第
5,063,245号明細書に記載されている。CRFアンタゴニス
トの重要性は文献に示され、例えば米国特許第5,063,24
5号明細書で議論されており、該特許明細書は参照によ
り本明細書の一部を構成するものとする。CRFアンタゴ
ニストが有する種々の活性の最新の概要は、参照により
本明細書の一部を構成するものとするM.J.O wensら,Pha
rm.Rev,Vol.43,pp425〜473（1991）に見られる。上記２
つの文献その他に記載の検出器に基づき、CRFアンタゴ
ニストは、ストレス誘発性抑うつ、不安及び頭痛といっ
たストレス関連疾患；腹腸症候群；炎症性疾患；免疫抑
制；ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染症；アルツハイ
マー病；胃腸疾患；神経性食欲不振；出血性ストレス；
薬物及びアルコール禁断症状；薬物中毒；及び妊娠困難
（fertility problems）を含む広範囲の疾患の治療に有
効である。
ＡがＣ＝Ｏであり、R1がアミノであり、R2がメチルチ
オであり、R3が２−クロロフェニルであり、R4が2,4,6
−トリクロロフェニルである下記の式Ｉの化合物は、公
知の市販化合物であるが、用途は知られていない。
本発明は、式： 〔式中、ＡはＣ＝ＯまたはSO2であるか、またはＡとR1
がこれらが結合している炭素とも一緒になって、R5で置
換されていてもよいピリミジニルまたは５−ピリジル
［ここでR5は、水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（C1-6アルキ
ル）、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アルキル）、（C
1-6アルキル）、SH、S(O)n（C1-6アルキル）（ここでｎ
は０、１または２であり、前記C1-6アルキルは１〜３個
の置換基R6（ここでR6は、ヒドロキシ、アミノ、C1-3ア
ルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルア
ミノ、エチルアミノ、NH（Ｃ＝Ｏ）CH3、フルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはC1-3チオアルキルである）で置換さ
れていてもよい）である〕を形成しており； R1は、水素、C1-6アルキル、アミノ、Ｏ（C1-6アルキ
ル）、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-6
アルキル）［ここで前記C1-6アルキルは１〜３個の前述
のごとき置換基R6で置換されていてもよい］であり； R2、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ
（C1-6アルキル）、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アル
キル）（C1-6アルキル）SH、S(O)n（C1-6アルキル）
［ここでｎは０、１または２である］、シアノ、ヒドロ
キシ、カルボキシまたはアミド［ここで前記アルキル
は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アミド、NH（Ｃ
＝Ｏ）（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-6ア
ルキル）（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（C1-6アルキル）、C1-3アルコキ
シ、C1-3チオアルキル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨ
ード、シアノまたはニトロのうちの１〜３個で置換され
ていてもよい］であり； R3は、フエニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニ
ル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、
イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチア
ゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チア
ゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、
ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロ
リル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリ
ル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モ
ルホリニル、ピリジニル、テトラゾリル、または、１〜
３個のＯ、ＳまたはＮ−Ｚ（ここでＺは水素、C1-4アル
キル、C1-4アルカノイル、フェニルまたはフェニルメチ
ルである］を任意に含む９〜12員ビシクロアルキルであ
るが、但しこれらの基は各々独立に、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシもしくはト
リフルオロメチルのうちの１〜３個、またはシアノ、ニ
トロ、アミノ、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-4アルキ
ル）（C1-2アルキル）、COO（C1-4アルキル）、CO（C
1-4アルキル）、SO2NH(C1-4アルキル）、SO2N(C1-4アル
キル）（C1-2アルキル）、SO2NH2、NHSO2(C1-4アルキ
ル）、Ｓ（C1-6アルキル）、SO2(C1-6アルキル）［ここ
で前記C1-4アルキル及びC1-6アルキルは、フルオロ、ク
ロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルア
ミノまたはアセチルのうちの１または２個で置換されて
いてもよい］のうちの１個で置換されていてもよく； R4は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニ
ル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、
イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチア
ゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チア
ゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、
ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロ
リル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリ
ル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モ
ルホリニル、ピリジニル、テトラゾリル、または、１〜
３個のＯ、ＳまたはＮ−Ｚ（ここでＺは水素、C1-4アル
キル、C1-4アルカノイル、フェニルまたはフェニルメチ
ルである）を任意に含む３〜８員シクロアルキルまたは
９〜12員ビシクロアルキルであり、これらの基は各々独
立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチ
ル、C1-6アルキルもしくはC1-6アルコキシのうちの１〜
３個、またはシアノ、ニトロ、アミノ、NH（C1-6アルキ
ル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、COO（C
1-4アルキル）、CO（C1-4アルキル）、SO2NH(C1-4アル
キル）、SO2N(C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、SO2NH
2、NHSO2(C1-4アルキル）、Ｓ（C1-6アルキル）、SO2(C
1-6アルキル）［ここで前記C1-4アルキル及びC1-6アル
キルは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチ
ルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルのうちの１ま
たは２個で置換されていてもよい］のうちの１個で置換
されていてもよいが、但し、（１）R4は未置換フェニル
ではなく；（２）R1がアミノであり、R2がメチルチオで
あり、R4が2,4,6−トリフルオロフェニルであり、Ａが
Ｃ＝Ｏである場合、R3は２−クロロフェニルではなく；
または（３）R1及びR2は同時には水素ではない〕 の化合物及びその酸付加塩に係わる。
より特定の式Ｉの化合物としては、R3が、フルオロ、
クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ニトロ、C1-6ア
ルキル、C1-6アルコキシ、SO2NH(C1-6アルキル）、SO2N
(C1-6アルキル）2のうちの１または２個で独立に置換さ
れたフェニルであるか、またはR3が４〜９炭素原子の第
一級、第二級または第三級アルキル［ここで前記C4-9ア
ルキルは１または２つの二重または三重結合を含んでも
よく、更に、１〜３個の置換基R6（ここでR6はヒドロキ
シ、アミノ、C1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、NH（Ｃ＝Ｏ）
CH3、フルオロ、クロロ、ブロモまたはC1-3チオアルキ
ルである）で置換されていてもよい］であるものが挙げ
られる。
より特定の式Ｉの化合物は、ＡがＣ＝Ｏであるもの；
R1がアミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノである
もの；R2がエチルまたはメチルチオであるもの；及びR4
が2,4,6−トリクロロフェニル、2,4,6−トリメチルフェ
ニル、2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ルまたは４−ブロモ−2,6−ジメチルフェニルであるも
のである。
より特定の式Ｉの化合物としては更に、R3が、メチ
ル、C2-6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、トリフルオロメ
チル、フルオロ、クロロ、ブロモまたはニトロのうちの
１または２個で２または５位が置換されていてもよいフ
ェニルであるもの;AとR1が一緒になってピリミジン環を
形成し、形成された二環式構造体がピラゾロ［3,4−
ｄ］ピリミジンであり、R5が６位で置換されているも
の；及び、R3が、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、
トリフルオロメチル、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アル
キルオキシ、SO2NH2、SO2NH(C1-6アルキル）またはSO2N
(C1-6アルキル）2のうちの１または２個で独立に置換さ
れたフェニルであり、R4が2,4,6−トリクロロフェニ
ル、2,4,6−トリメチルフェニル、2,6−ジクロロ−４−
トリフルオロメチルフェニルまたは４−ブロモ−2,6−
ジメチルフェニルであり、R2がメチルチオ、メチルまた
はエチルであるものが挙げられる。
より特定の式Ｉの化合物としては更に、R3が、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、ニ
トロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、SO2NH2、SO
2NH(C1-6アルキル）、SO2N(C1-6アルキル）2のうちの１
または２個で独立に置換されたフェニルであるか、また
はR3が４〜９炭素原子の第一級、第二級または第三級ア
ルキル［ここでC4-9アルキルは１または２つの二重また
は三重結合を含んでもよく、更に、１〜３個の置換基R6
（ここでR6はヒドロキシ、アミノ、C1-3アルコキシ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、エチル
アミノ、NH（Ｃ＝Ｏ）CH3、フルオロ、クロロ、ブロモ
またはC1-3チオアルキルである）で置換されていてもよ
い］であり；R4が2,4,6−トリクロロフェニル、2,4,6−
トリメチルフェニル、2,6−ジクロロ−４−トリフルオ
ロメチルフェニルまたは４−ブロモ−2,6−ジメチルフ
ェニルであり；R1がアミノ、メチルアミノまたはジメチ
ルアミノであり；R2がメチルチオまたはエチルであるも
のが挙げられる。
最も好ましい本発明化合物は、 ［５−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフル
オロメチルフェニル）−３−メチルスルファニル−1H−
ピラゾール−４−イル］−（2,5−ジメチルフェニル）
メタノン、 ［５−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフル
オロメチルフェニル）−３−メチルスルファニル−1H−
ピラゾール−４−イル］−（2,5−ビス−トリフルオロ
メチルフェニル）メタノン、 ［５−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフル
オロメチルフェニル）−３−メチルスルファニル−1H−
ピラゾール−４−イル］−（５−イソプロピル−２−メ
チルフェニル）メタノン、 ［５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−（2,4,
6−トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−イ
ル］−（５−イソプロピル−２−メチルフェニル）メタ
ノン、及び ［５−アミノ−１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフ
ェニル）−３−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−
４−イル］−（2,5−ジブロモフェニル）メタノンであ
る。
本発明は更に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子によっ
て誘発または助長される疾患の治療用の組成物であっ
て、前記疾患の治療に有効な量の前述の式Ｉの化合物、
またはＡがＣ＝Ｏであり、R1がアミノであり、R2がメチ
ルチオであり、R3が２−クロロフェニルであり、R4が2,
4,6−トリクロロフェニルである化合物と、医薬上容認
可能な担体とを含む組成物と、炎症性疾患、ストレス誘
発性抑うつ及び頭痛を含むストレス及び不安関連障害、
腹腸症候群、免疫抑制、HIV感染症、アルツハイマー
病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬物
及びアルコール禁断症状、薬物中毒、及び妊娠困難の治
療用の組成物であって、前記障害の治療に有効な量の前
記の式Ｉの化合物または前記公知化合物と、医薬上容認
可能な担体とを含む組成物とにも係わる。かかる疾患及
び障害の治療に対してより特定の及び最も好ましい組成
物は、前述のごときより特定の及び最も好ましい式Ｉの
化合物を含む。
本発明は更に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子によっ
て誘発または助長される疾患の治療方法であって、かか
る治療が必要な患者に前述の式Ｉの化合物または公知化
合物を投与することからなる方法と、ストレス誘発性抑
うつ及び頭痛を含むストレス及び不安関連障害、腹腸症
候群、炎症性障害、免疫抑制、HIV感染症、アルツハイ
マー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、
薬物及びアルコール禁断症状、薬物中毒、及び妊娠困
難、特に抑うつの治療方法であって、かかる治療が必要
な患者に前述の式Ｉの化合物及び公知化合物を投与する
ことからなる方法を包含する。かかる疾患及び障害の治
療方法に対してより特定の及び最も好ましい方法は、前
述のごときより特定の及び最も好ましい式Ｉの化合物を
含む。
本明細書においてC1-6と言う場合、１〜６炭素原子の
直鎖または分枝鎖、例えばメチル、エチル、イソプロピ
ルまたはヘキシルを意味する。
本明細書のR5及びR6の定義においてC1-6アルキルと言
う場合、不飽和C2-6アルキル、例えば１つの二重または
三重結合を有するC2-6アルキル、２つの二重結合を有す
るC3-6アルキル、及び２つの三重結合を有するC4-6アル
キルを含むものとする。
以降、式Ｉの化合物と言う場合、前述の公知の式Ｉの
化合物も含むものとする。
R3が複素環式基である場合、該基は複素環式基内の炭
素の１つを介してＡに結合している。同様に、R4が複素
環式基である場合、該基は複素環式基内の炭素の１つを
介してピラゾール環の窒素に結合している。
本明細書において、１〜３個のＯ、ＳまたはＮ−Ｚを
含む３〜８員シクロアルキルまたは９〜12員ビシクロア
ルキルと言う場合、酸素及び硫黄環構成原子は相互に隣
り合わないことが理解される。
式II（図示せず）を有する、R1がアミノまたはC1-6ア
ルキルであり、R2がメチルチオである式Ｉの化合物は
式： 〔式中、R10はシアノまたはＣ（Ｏ）（C1-6アルキル）
であり、Ａ及びR3は式Ｉに関して定義した通りである〕
の化合物を式： R4−NHNH2 IV 〔式中、R4は式Ｉに関して定義した通りである〕 の化合物と反応させることにより製造し得る。この反応
は通常はC1-6アルコールのごとき極性溶剤中で実施され
る。反応温度は通常は約20℃〜約160℃、便宜的には反
応混合物の還流温度である。
式IIIの化合物は、式： R3-A-CH2R10 Ｖ の化合物を二硫化炭素の存在下に水素化ナトリウムのご
とき塩基で処理し、次いで形成された中間体をジメチル
スルホキシドのごとき反応溶剤中でヨウ化メチルと反応
させることにより製造し得る。
式IVの化合物は容易に入手可能であるし、当分野にお
いて公知の方法によって得ることもできる。
式Ｖの化合物は公知の方法で製造し得る。
R2がアルコキシ、アミノまたはモノ−もしくはジ置換
アミノである式Ｉの化合物は、式： 〔式中、Ａ及びR3は式Ｉに関して定義した通りであり、
R10は式IIIに関して定義した通りであり、Ｒ、Ｒ′及び
Ｒ″はそれぞれ、前記R2の定義に従って水素またはC1-6
アルキルである〕 の対応化合物から、R4NHNH2を用いた上記方法を使用し
て製造し得る。
R1がC1-6アルキルまたはC1-6アルキルチオであり、R2
がC1-6アルキルである式Ｉの化合物は、式： 〔式中、RXはクロロまたはブロモであり、R2はC1-6アル
キルであり、R3、R4及びＡは式Ｉに関して定義した通り
である〕 の化合物から、塩基の存在下でC1-6アルコールまたはC
1-6メルカプタンを用いて製造し得る。この反応は通常
はエタノールまたはｔ−ブタノールのごとき極性溶剤中
で約20℃〜約160℃の温度で、便宜的には室温で実施さ
れる。
式IXの化合物は、式： の化合物を、塩化もしくは臭化チオニル、オキシ塩化も
しくは五塩化リン、またはオキシ臭化もしくは五臭化リ
ンのごときハロゲン化剤で処理することにより製造し得
る。この反応は、溶剤なしかまたは塩化メチレンまたは
ジクロロエタンのごとき非プロトン性溶剤中で約０℃〜
約100℃の温度で実施し得る。
式Ｘの化合物は、Jensen,Acta Chem.Scand.,13,1668
−1670（1959）に記載のごとく、式： の化合物を、式R3AOHのカルボン酸またはスルホン酸の
活性化誘導体、例えば式R3ACIの酸塩化物〔ここでR3及
びＡは式Ｉの関して定義した通りである〕を用い、ジオ
キサンのごとき非プロトン性溶剤中で水酸化カルシウム
の存在下で約20℃〜約100℃の温度で処理することによ
り製造し得る。式XIの化合物は当分野において公知であ
る。
R1がC1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオであり、
R2がC1-6アルキルチオである式Ｉの化合物は、式： 〔式中、RYはクロロまたはブロモであり、R3、R4及びＡ
は式Ｉに関して定義した通りである〕 の化合物から、塩基の存在下でC1-6アルコールまたはC
1-6メルカプタンを用いて製造し得る。反応は通常はエ
タノールまたはｔ−ブタノールのごとき極性有機溶剤中
で約20℃〜約160℃の温度で、便宜的には室温で実施さ
れる。
式XIIの化合物は、式： の化合物を、塩化もしくは臭化チオニル、オキシ塩化も
しくは五塩化リン、またはオキシ臭化もしくは五臭化リ
ンのごときハロゲン化剤と反応させることにより製造し
得る。この反応は、溶剤を用いずまたは塩化メチレンも
しくはジクロロエタンのごとき非プロトン性溶剤中で約
０℃〜約100℃の温度で実施し得る。
式XIIIの化合物は、前出のJensenの文献に記載のごと
く、式： の化合物を、ジオキサンのごとき非プロトン性溶剤中で
水酸化カルシウムの存在下で、活性化安息臭酸またはス
ルホン酸誘導体、便宜的には酸塩化物を用いて処理する
ことにより製造し得る。
式XIVの化合物は、式： 〔式中、R2はクロロまたはブロモである〕 の化合物を、塩基の存在下にC1-6メルカプタンで処理す
ることにより製造し得る。この反応は通常はｔ−ブタノ
ールのごとき極性有機溶剤中で約20℃〜約160℃の温
度、便宜的には反応混合物の還流温度で実施される。
式XVの化合物は、式： の化合物から、塩化もしくは臭化チオニル、オキシ塩化
もしくは五塩化リン、またはオキシ臭化もしくは五臭化
リンのごときハロゲン化剤を用いて製造し得る。この反
応は、溶剤なしかまたは塩化メチレンまたはジクロロエ
タンのごとき非プロトン性溶剤中で約０℃〜約100℃の
温度で実施し得る。
R1がC1-6アルコキシまたはC1-6アルキルチオであり、
R2がC1-6アルコキシである式Ｉの化合物は、式： 〔式中、RXXはクロロまたはブロモであり、R2はC1-6ア
ルコキシであり、R3、R4及びＡは式Ｉに関して定義した
通りである〕 の化合物から、塩基の存在下でC1-6アルコールまたはC
1-6メルカプタンを用いて製造し得る。この反応は通常
はエタノールまたはｔ−ブタノールのごとき極性有機溶
剤中で約20℃〜約160℃の温度で、便宜的には反応混合
物の還流温度で実施される。
式XVIIの化合物は、式： の化合物を、塩化もしくは臭化チオニル、オキシ塩化も
しくは五塩化リン、またはオキシ臭化もしくは五臭化リ
ンのごときハロゲン化剤と反応させることにより製造し
得る。この反応は、溶剤なしかまたは塩化メチレンまた
はジクロロエタンのごとき非プロトン性溶剤中で約０℃
〜約100℃の温度で実施し得る。
式XVIIIの化合物は、前出のJensenの文献に記載のご
とく、式： の化合物を、式R3AOHのカルボン酸またはスルホン酸の
活性化誘導体、便宜的には式R3AClの酸塩化物〔ここでR
3及びＡはにＩに関して定義した通りである〕を用い、
ジオキサンのごとき非プロトン性溶剤中で水酸化カルシ
ウムの存在下で処理することにより製造し得る。
式XIXの化合物は、式XVの化合物を塩基の存在下にア
ルコールで処理することにより製造し得る。この反応は
通常はエタノールのごとき極性有機溶剤中で約20℃〜約
160℃の温度で、便宜的には反応混合物の還流温度で実
施される。
R1がＯ（C1-6アルキル）である式Ｉの化合物は、式： 〔式中、R3、R4及びＡは式Ｉに関して定義した通りであ
る〕 の化合物を、C1-6アルコールのごとき溶剤中でヒドラジ
ンを用いて、便宜的には溶剤の沸点で処理することによ
り製造し得る。
式XXの化合物は、式： 〔式中、R3、R4及びＡは式Ｉに関して定義した通りであ
る〕 の化合物を、ジメチルスルホキシドのごとき溶剤中で、
ジ（C1-6アルキル）スルフェートのごときアルキル化剤
及び水素化ナトリウムのごとき塩基を用いて処理するこ
とにより製造し得る。
式XXIの化合物は、式： の化合物を、式R3AOHのカルボン酸またはスルホン酸の
活性化誘導体、例えば式R3AClの酸塩化物〔ここでR3及
びＡは式Ｉに関して定義した通りである〕を用い、塩化
メチレン、ジクロロエタンまたはテトラクロロエタンの
ごとき非プロトン性溶剤中で塩化アルミニウムのごとき
ルイス酸の存在下に、約０℃〜約150℃の温度で処理す
ることにより製造し得る。
式XXIIの化合物は、式： の化合物を酢酸中の無水フタル酸を用いて溶剤の沸点で
処理することにより製造し得る。
式XXIIIの化合物は、塩化シアノアセチルをR4NHNH2と
塩基の存在下で接触させ、次いで得られたヒドラジドを
アルコール溶液中で塩基の存在下に還流加熱することに
より製造し得る。
ＡとR1が一緒になってピリミジニルを形成する式Ｉの
化合物は、式： 〔式中、R2、R3、R4及びR5は式Ｉに関して定義した通り
である〕 を有する。かかる化合物は、ＡがＣ＝Ｏであり、R1がア
ミノである式Ｉの化合物を、式： 〔式中、R5は式Ｉに関して定義した通りである〕 の化合物を用いて環化することにより製造し得る。この
反応は通常は100〜250℃、便宜的には化合物XXVの還流
温度で実施される。
ＡとR1が一緒になって５−ピリジルを形成する式Ｉの
化合物は、式： 〔式中、R2、R3、R4及びR5は式Ｉに関して定義した通り
である〕 を有する。かかる化合物は反応図式１に示すように製造
し得る。
式XXIXの化合物は、式XXVIIのケトンを式XXVIIIの化
合物とテトラヒドロフランのごとき適当な溶剤中で水素
化ナトリウムのごとき塩基の存在下で反応させることに
より製造される。この反応は便宜的には反応混合物の還
流温度で実施される。
化合物XXIXを式R2C(OCH3)3の化合物と反応させて化合
物XXXを形成する。この反応は、酢酸エチルのごとき適
当な溶剤中で便宜的には反応混合物の還流温度で実施さ
れる。式XXX中の は、立体異性体を示す慣用表記に従い、この化合物のい
ずれの異性体も含まれることを示す。
化合物XXXIは、化合物XXXを式H2NNHR4（ここでR4は式
Ｉに関して定義した通りである）のヒドラジンと反応さ
せることにより製造される。反応はエタノールのごとき
適当な溶剤中で、便宜的には反応混合物の還流温度で実
施される。
R5が６位に結合している式XXXIの化合物は、まず化合
物XXXIをエタノールのごとき適当な溶剤中で、便宜的に
は反応混合物の還流温度で水和ヒドラジンと反応させる
ことにより形成される。沈殿したフタルヒドラジドから
化合物XXXIIを分離し、トルエンのごとき有機溶剤中に
溶解する。炭素上のパラジウムを用いて化合物XXXIIを
脱水素化することにより化合物XXVIが形成される。
反応図式１は、R5が６位にある化合物XXVIの製造を示
したが、化合物XXVIIIを式： の化合物に代えることにより、同様の反応順序でR5が７
位にある化合物XXVIを製造し得る。
ＡがＣ＝Ｏであり、R1及びR2が同じR7である式Ｉの化
合物は、式： のβ−ケトンを前述の式IVのヒドラジンと反応させて
式： のピラゾール化合物を形成することにより製造し得る。
この反応はエタノールのごとき適当な溶剤中で還流する
と進行する。例えば酢酸中で臭素を用いてピラゾール化
合物を臭素化して対応の４−ブロモ誘導体を形成し、テ
トラヒドロフラン中−78℃でｔ−ブチルリチウムを用い
るような慣用金属化を行ってから、適当に活性化された
R3カルボン酸、例えば酸塩化物R3Ｃ（Ｏ）C1を添加して
所望の化合物Ｉを得る。
ＡがＣ＝Ｏであり、R1及びR2が同じではなく、R1また
はR2がC2H4フラグメントを介して結合している式Ｉの化
合物は、式： 〔式中、R3は前記定義の通りであり、R2は、R11が１〜
３個のR6で置換されていてもよいC3-6アルキルである場
合には前記定義の通りであり、R11が、ヒドロキシ、ア
ミノ、カルボキシ、アミド、NH（Ｃ＝Ｏ）（C1-6アルキ
ル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-6アルキル）、（Ｃ＝
Ｏ）Ｏ（C1-6アルキル）、C1-3アルコキシ、C1-3チオア
ルキル、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヨード、ジアノま
たはニトロのうちの１〜３個で置換されていてもよいC
3-6アルキルである場合にはR2はR1である〕 のピラノンから製造し得る。化合物XXXIVを式H2NNHR
4（ここでR4は前記定義の通りである）のヒドラジンと
反応させ、式： の化合物を形成し、これを脱水及び脱水素化すると式： の化合物となる。
ＡがＣ＝Ｏであり、R2がＯ（C1-6アルキル）である式
Ｉの化合物は、式R4NHNH2のヒドラジンを式（Ａ）の化
合物とTHFまたは塩化チレンのごとき適当な溶剤中で反
応させ、得られたヒドラジドを熱環化し、中間体（Ｂ） を得る。この化合物を活性化カルボン酸誘導体、例えば
酸塩化物R3（Ｃ＝Ｏ）Clと塩化エチレンのごとき溶剤中
で三塩化アルミニウムのごときルイス酸の存在下で、約
−10℃〜約80℃の温度で反応させ得る。形成されたR2が
ヒドロキシである式Ｉの化合物を、（C1-6アルキル）Ｌ
（ここでＬはクロロ、ブロモまたはトシラートといった
離脱基であり、C1-6アルキルはR2で定義された置換基で
置換されていてもよい）と反応させ得る。
R1がC1-6アルキルアミノまたはジ（C1-6アルキル）ア
ミノである式Ｉの化合物は、R1がアミノである式Ｉの対
応化合物から製造し得る。R1がメチルアミノまたはジメ
チルアミノである場合は、ヨウ化メチルのごときメチル
化剤と反応させる。R1がC2-6アルキルアミノまたはジ
（C2-6アルキル）アミノである場合は、C2-6アルキル−
Ｌ（ここでＬはクロロ、ブロモ、トシラートまたはメシ
ラートのごとき離脱基である）と反応させる。メチル化
及びC2-6アルキル化はいずれも、水素化ナトリウムのご
とき塩基と、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ドまたはジメチルスルホキシドのごとき溶剤との存在下
で行う。
酸付加塩は、式Ｉの遊離塩基の溶液または懸濁液を１
化学当量の医薬上容認可能な酸で処理することにより慣
用方法で製造される。塩を単離する際には慣用の濃縮ま
たは結晶化技術が使用される。適当な酸の例としては、
酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン
酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮
酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸（例えばメタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸）及び類縁の酸が挙げられる。
本発明の化合物は、単独または医薬上容認可能な担体
と組合せて、一回または複数回の服用で投与し得る。適
当な医薬上容認可能な担体としては不活性固体希釈剤ま
たは充填剤、滅菌水溶液及び種々の有機溶剤が挙げられ
る。式Ｉの新規化合物と医薬上容認可能な担体とを組合
せて形成された医薬組成物は、錠剤、粉剤、トローチ、
シロップ、注射液などの種々の剤形で容易に投与され
る。かかる医薬組成物は、所望であれば、着香料、結合
剤、賦形剤などの追加成分を含み得る。従って経口投与
のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及び
リン酸カルシウムといった種々の賦形剤を、澱粉、アル
ギン酸及びある種のケイ酸複塩といった崩壊剤及び、ポ
リビニルピロリドン、スクロース、ゼラチン及びアカシ
アゴムといった結合剤と一緒に含む錠剤を使用し得る。
更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリ
ウム及びタルクといった滑沢剤も錠剤形成に有用である
ことが多い。類似の固体組成物は、軟及び硬ゼラチンカ
プセル内の充填物としても使用し得る。これに好ましい
物質としては、ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリ
エチレングリコールが挙げられる。水性懸濁液またはエ
リキシールが経口投与に所望される場合は、必要な活性
成分を、種々の甘味料または着香料、着色料または染
料、所望であれば乳化剤または懸濁剤、更に水、エタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリンまたはこれら
の組合せた希釈剤と併用する。
非経口投与のためには、ゴマまたは落花生油、水性プ
ロピレングリコールまたは滅菌水溶液中に式Ｉの新規化
合物を含む溶液を使用し得る。かかる水溶液は必要であ
れば緩衝し、希釈液を十分な生理食塩水またはグルコー
スを用いて等張にすべきである。かかる特定の水溶液
は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適して
いる。使用する滅菌水性溶媒は、当業者には公知の標準
方法により容易に得られる。
更に、皮膚の炎症状態を治療する場合には本発明化合
物を局所投与することができ、これは、標準医薬実施態
様に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト及び軟
膏によって行い得る。
式Ｉの化合物の有効用量は、医師には公知のように、
予定される投与経路並びに患者の年齢及び体重などの他
の要素に従う。更に用量は治療すべき疾患にも従うが、
一般に日投与量は患者の体重1kg当たり約0.1〜50mgであ
る。特にストレス誘発性疾患に対する日投与量は、治療
すべき患者の体重1kg当たり約0.1〜50mgであり、炎症性
疾患の治療に対しては約0.1〜約100mg/kgが必要であ
り、アルツハイマー病に対しては約0.1〜約50mg/kgが必
要であり、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス
並びに薬物及びアルコール禁断症状に対しても同様であ
る。
式Ｉの化合物のCRFアンタゴニスト活性を試験する方
法は、Endocrinology,116,1653−1659（1985）及びPept
ides,10,179−188（1985）の方法に従い、CRFレセプタ
ーに対する試験化合物の結合活性を決定する。式Ｉの化
合物の結合活性は概して約0.2nmol〜約10μmolである。
実施例においては次の記号を使用する:Ph＝フェニル;
iPr＝イソプロピル;HRMS＝高分解能質量スペクトル。
A.2−ブロモ−２′,5′−ジメチルアセトフェノン 1,2−ジクロロエタン300ml中のパラキシレン10.60g
（0.10モル）及び塩化α−ブロモアセチルの混合物を乾
燥N2雰囲気下、氷浴で冷却し、塩化アルミニウム14.15g
（0.106モル）で少量ずつ処理した。反応混合物を０〜
５℃で30分間、次いで室温で2.5時間撹拌した。次いで
混合物を氷に注入し、水性層を濃HClで酸性化した。有
機層を分離し、水性層を二塩化メチレンで２回抽出し
た。合わせた有機層をブライン溶液及び硫酸マグネシウ
ムで脱水した。溶剤を蒸発して23.87gの琥珀色の油を
得、それを次の反応で更に精製せずに使用した。
B.2−シアノ−２′,5′−ジメチルアセトフェノン 上記の反応の生成物（約0.10モル）をエタノール300m
lに溶解し、水30ml中のシアン化カリウム16.25g（0.25
モル）の溶液で処理して生じた混合物を90分間還流し
た。冷却後、混合物から回転蒸発器でエタノールを抜き
取り、残留物を濃塩化水素で弱酸性とした。生成物を酢
酸エチルに抽出してシアン化水素が逸失しないように予
防した。有機抽出物をブライン及び硫酸マグネシウムで
脱水し、蒸発してガム状の半固体を得た。これを熱いヘ
キサンで繰り返し磨砕し、それを冷却すると針状物を生
じ、所望の生成物8.50g（２つの反応に対して49％）を
得た。融点75〜76℃。
C.3.3−ビスメチルチオ−２−（2.5−ジメチルベンゾイ
ル）アクリロニトリル 乾燥ジメチルスルホキシド120ml中の２−シアノ−
２′,5′−ジメチルアセトフェノン4.96g（28.6ミリモ
ル）の溶液及び二硫化炭素3.43ml（57.3ミリモル）を、
火炎乾燥した３首丸底フラスコ中、乾燥窒素下で、15〜
18℃で撹拌し、その間に油を含まない水素化ナトリウム
1.41g（58.7ミリモル）を５回に分けて添加した。生じ
た深紅色の溶液を18℃で１時間撹拌し、次いで15℃に冷
却し、そこにヨウ化メチル3.92ml（8.95g、63.0ミリモ
ル）を滴下添加した。添加中に温度が約22℃に上昇し
た。室温で２時間撹拌後、反応混合物を冷たい水に注入
し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出
物を水で３回洗浄し、次いでブライン及び硫酸マグネシ
ウムで脱水した。蒸発して表題化合物8.96gをオレンジ
色の重油として得、それを冷蔵庫で結晶化した。分析試
料をエタノールから結晶化した。融点74.5〜75.5℃。
D.5−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−４−（2,5−ジメチルベンゾイル）
−３−メチルチオピラゾール エタノール100ml中の工程Ｃの生成物7.94g（28.6ミリ
モル）及び2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフ
ェニルヒドラジン7.01g（28.6ミリモル）の懸濁液を還
流で２時間加熱し、反応混合物が加温されると溶液が生
じた。次いで回転蒸発器でエタノールを大部分除去し、
残留物を希塩化水素水溶液と酢酸エチルとに分配した。
有機層を水及びブラインで一回洗浄し、次いで硫酸マグ
ネシウムで脱水し、脱色用炭素で処理した。ろ過した溶
液を蒸発し、残留物を10:1のヘキサン／酢酸エチルから
結晶化して表題生成物12.00g（88％）を２回に分けて
（in two crops）得た。融点130〜132℃。
実施例２ ５−メチルアミノ−４−（２−クロロベンゾイル）−３
−メチルチオ−１−（2,4.6−トリクロロフェニル）ピ
ラゾール及び５−ジメチルアミノ−４−（２−クロロベ
ンゾイル）−３−メチルチオ−１−（2,4.6−トリクロ
ロフェニル）ピラゾール テトラヒドロフラン5ml中の５−アミノ−４−（２−
クロロベンゾイル）−３−メチルチオ−１−（2,4.6−
トリクロロフェニル）ピラゾール0.50g（1.16ミリモ
ル）の混合物を水素化ナトリウム50mg（1.16ミリモル）
で処理し、室温で30分間撹拌した。次いでヨウ化メチル
0.75ml（1.71g、12.0ミリモル）を滴下添加し、反応混
合物を室温で60分間撹拌した。次いで反応混合物を水で
反応停止して生成物を酢酸エチルに抽出した。脱水した
溶液を濃縮してヘキサンと酢酸エチルとの混合物によっ
てシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて極性のよ
り小さなジメチルアミノ表題化合物（300mg、54％）を
白い泡状物として得た。
C19H15ON3SCl4に対する計算値:C,48.02;H,3.18;N,8.88. 実測値:C,47.84;H,3.09;N,9.01. 極性のより大きいモノメチル表題化合物を同様にして
カラムから白い泡状物（34mg、６％）として単離した。
C18H13ON3SCl4に対する計算値:C,46.88;H,2.84;N,9.11. 実測値:C,46.54;H,2.89;N,9.07. 実施例３ ５−アミノ−４−（２−メトキシベンゾイル）−３−メ
チルチオ−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）ピラゾ
ール エーテル中の２−ブロモアニソール18.7g（0.10モ
ル）及びマグネシウムの削り屑2.43g（0.10モル）から
窒素下で製造した臭化２−メトキシフェニルマグネシウ
ムの溶液に、５−アミノ−４−アミノ−３−メチルチオ
−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）ピラゾール1.6g
（5.0ミリモル）を添加し、生じた混合物を撹拌し、16
時間還流した。冷却しながら反応物を飽和塩化アンモニ
ウム溶液50mlで分解した。有機層を塩化水素水で抽出
し、酸性抽出物を濃塩化水素10mlで処理し、80〜90℃で
10分間加熱後、混合物を冷却してアルカリ性にした。二
塩化メチレンで抽出し、ヘキサン及び酢酸エチルの混合
物で抽出物をクロマトグラフィーにかけることによっ
て、表題化合物313mg（14％）を得た。融点200〜202
℃。
C18H14O2N3SCl3に対する計算値:C,48.82;H,3.18;N,9.4
9. 実測値:C,48.54;H,3.32;N,9.09. A.5−アミノ−３−メチル−１−（2,4,6−トリクロロフ
ェニル）ピラゾール メタノール中のナトリウム0.51g（22.0ミリモル）の
溶液に５−メチルイソキサゾール1.66g（20.0ミリモ
ル）を添加した。反応混合物を８時間還流し、次いで一
晩室温で撹拌した。次いで2,4,6−トリクロロフェニル
ヒドラジン4.23g（20.0ミリモル）を添加し、反応混合
物を４時間還流した。もう一度メタノール中のナトリウ
ムを追加し、還流を24時間継続した。
反応混合物をエーテル及び希塩化水素に溶かした。有機
抽出物を希塩化水素及びブラインで洗浄し、対で硫酸マ
グネシウムで脱水し、蒸発して結晶を得た。融点132〜1
34℃。この材料の分析、特にIRスペクトルで２つのCNバ
ンドが2190cm-1と2250cm-1にあることから、それが１−
シアノアセトン−2,4,6−トリクロロフェニルヒドラジ
ンのシス−及びトランス−異性体の混合物であることが
判明した。この材料をメタノールに懸濁し、メタノール
5ml中のナトリウムメトキシト10.0ミリモルで処理し
た。室温で５分後、水を添加し、生成物を結晶化させ
て、それをろ別して水でよく洗浄した。風乾後、生成物
2.21g（40％）が得られ、融点134,0〜135.5℃であっ
た。融点は類似しているが、後者の材料は前者とは明ら
かに異なり、1:1のヘキサン：酢酸エチルで展開するシ
リカゲルTLCプレートでは中間体のRf0.78に対してRf0.6
7を有し、明らかに異なる300MHzプロトンNMRスペクトル
を有した。
B.5−（２−クロロベンズアミド）−４−（２−クロロ
ベンゾイル）−３−メチル−１−（2,4,6−トリクロロ
フェニル）ピラゾール 1,1,2,2−テトラクロロエタン20ml中の三塩化アルミ
ニウム2.34g（17.50ミリモル）の懸濁液を塩化２−クロ
ロベンゾイル2.02ml（2.78g、15.9ミリモル）で処理
し、生じた溶液を室温で20分間撹拌した。次いで工程Ａ
の生成物2.00g（7.23ミリモル）を添加し、反応混合物
を16時間還流した。冷却した反応混合物を氷上に注ぎ、
不溶物をろ別して酢酸エチルで洗浄した。有機層を分離
し、水性層を酢酸エチルで２回洗浄した。合わせた有機
層を硫酸マグネシウム上で脱水し、蒸発した。残留物を
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、4:1のヘキ
サン：酢酸エチルで溶離して表題生成物2.05g（51％）
を非晶質の泡状物として得た。
C24H14O2N3SCl5に対する計算値:C,52.06;H,2.55;N,7.5
9. 実測値:C,52.11;H,2.57;N,7.27. C.5−アミノ−４−（２−クロロベンゾイル）−３−メ
チル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）ピラゾール 氷酢酸20ml中の工程Ｂの生成物1.94g（3.50ミリモ
ル）の溶液を48％の臭化水素20mlて処理し、還流で８時
間撹拌した。冷却した反応混合物を水で処理して生成物
を結晶化させ、それをろ過によって分離し、水で洗浄し
風乾して表題生成物1.45g（100％）を得た。
融点：約210℃で軟化し、222℃で融解。
C17H11ON3Cl4に対する計算値:412.9656. 実測値:412.9722. 実施例５ ５−メチルアミノ−４−（２−クロロベンソイル）−３
−メチル−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）ピラゾ
ール及び５−ジメチルアミノ−４−（２−クロロベンゾ
イル）−３−メチル−１−（2,4,6−トリクロロフェニ
ル）ピラゾール テトラヒドロフラン（THF）20ml中の実施例4Cの化合
物0.208g（0.5ミリモル）の溶液を、氷／水浴で撹拌し
ながらTHF中の1.0Mのナトリウムヘキサメチルジシラジ
ド5.0ml、次にヨウ化メチル0.5ml（1.14g、８ミリモ
ル）を添加した。次いで反応混合物を一晩室温で撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出
し、脱水して濃縮した。残留物を、溶離剤として5:1の
ヘキサン／酢酸エチルを使用してシリカゲル上でクロマ
トグラフィーにかけて、極性のより小さなジメチルアミ
ノ表題化合物52mg（23％）を得た。融点108〜109℃（エ
ーテル／ペンタン）。
極性のより大きな生成物は同様にエーテル／ペンタン
から結晶化してモノメチルアミノ表題化合物39mg（18
％）を得た。融点174〜175℃。
実施例６ ５−アミノ−１−（2.6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−４−（2,5−ジメチルベンゾイル）
−３−（ｎ−プロピル）ピラゾール 酢酸エチル5.0ml中の2,5−ジメチルベンゾイルアセト
ニトリル0.52g（3.0ミリモル）、トリメチルオルトブチ
レート0.45g（3.0ミリモル）及び無水酢酸0.632g（0.58
ml、6.2ミリモル）の溶液を一晩還流して次で冷却し
た。溶剤を真空下で除去し、残留物をエタノール10mlに
溶解した。１−シアノ−１−（2,5−ジメチルベンゾイ
ル）−３−メトキシ−１−ペンテン1.5ミリモルを含
む、この溶液の２分の１をトリエチルアミン0/7ml（0.5
1g、5.0ミリモル）及び2,6−ジクロロ−４−トリフルオ
ロメチルフェニルヒドラジン0.37g（1.5ミリモル）と混
合し、2.5時間還流した。反応混合物を冷却し、希塩化
水素と酢酸エチルとに分配した。有機層を水で洗浄し、
次いでブライン及び硫酸マグネシウムで脱水した。溶剤
を蒸発して油を得、それを4:1のヘキサン／酢酸エチル
で溶離してフラッシュ方法によってシリカゲル上でクロ
マトグラフィーにかけて表題化合物を非晶質の泡状態と
して得た。
C22H20ON3Cl2F3，に対する計算値:469.0935. 実測値:469.0889. 実施例７ A.5−アミノ−３−ヒドロキシ−１−（2,4,6−トリクロ
ロフェニル）ピラゾール 乾燥エーテル200ml中のシアノ酢酸（8.5g、0.10モ
ル）を五塩化リン20.8g（0.10モル）で処理し、短時間
還流に加温し、室温に下がる間にすべての五塩化リンは
溶解した。少量の不溶材料をろ過によって除去した後、
エーテルを回転蒸発器で除去した。次いでトルエン100m
lを添加し、抜き取ってオキシ三塩化リンを除去した。
残留する薄黄色の油を冷たい二塩化メチレン50mlに直ち
に溶解し、トリエチルアミン14.0ml及び二塩化メチレン
100ml中の2,4,6−トリクロロフェニルヒドラジン21.15g
（0.10モル）の冷たい懸濁液に、氷浴を使用することに
よって温度を20℃未満に維持しながら添加した。反応混
合物を室温に加温し、１時間撹拌した。冷たい水500ml
を添加した。沈殿した固体をろ過し、水及び少量の二塩
化メチレンで洗浄し、中間体２−シアノ−Ｎ−（2,4,6
−トリクロロフェニル）アセチルヒドラジド14.92g（54
％）を得た。融点166〜168℃。
C9H6ON3に対する計算値:C,38.81;H,2.17;N,15.09. 実測値:C,38.83;H,2.06;N,14.81. この材料（14.92g、53ミリモル）をメタノール200ml
中のナトリウム2.80g（0.12モル）溶液に溶解し、４時
間還流した。一晩室温で撹拌後、メタノールの大部分は
蒸発し、残留物を水に注いだ。水性層をエーテルで抽出
し、次いで濃塩化水素で酸性化した。生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出物をブライン及び硫酸マグネシウム
で脱水し、蒸発して泡状物を得、それをエーテルから結
晶化して表題生成物12.28g（93％）を得た。融点221〜2
23℃ C9H6ON3に対する計算値:C,38.81;H,2.17;N,15.09. 実測値:C,38.81;H,2.16;N,14.84. B.3−ヒドロキシ−５−フタルイミド−１−（2,4,6−ト
リクロロフェニル）ピラゾール 氷酢酸40ml中の工程Ａの化合物4.50g（18.0ミリモ
ル）及び無水フタル酸2.81g（19.0ミリモル）の混合物
を４時間還流し、室温で一晩撹拌した。約２倍量の水を
滴下添加し、生じた固体をろ過し、水で洗浄剤した。湿
った固体を少量のエタノールに溶かし、ろ過し、少量の
エタノール及びエーテルで洗浄し、風乾して表題化化合
物5.11g（69％）を得た。融点295〜298℃（分解）。
C17H8O3N3Cl3に対する計算値:C,49.97;H,1.97;N,10.28. 実測値:C,49.28;H,1.95;N,10.26. C.4−（２−クロロベンゾイル−３−ヒドロキシ−５−
フタルイミド−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）ピ
ラゾール 三塩化アルミニウム（2.34g、17.6ミリモル）を1,1,
2,2−テトラクロロエタン60ml中の塩化２−クロロベン
ゾイルの溶液に添加し、生じた混合物を室温で30分間撹
拌した。次いで工程Ｂの化合物2.87gを一度に添加し、
反応混合物を一晩還流した。冷却した混合物を水に注入
し、水性層を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を
ブライン及び硫酸マグネシウムで脱水し、蒸発して赤い
油を得、それをメタノールに溶かし、結晶化して表題化
合物2.97g（77％）を得た。融点245〜246℃。
D.4−（２−クロロベンゾイル−３−エトキシ−５−フ
タルイミド−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）ピラ
ゾール 乾燥ジメチルスルホキシド10ml中の工程Ｃの化合物0.
55g（1.0ミリモル）の溶液を、水素化ナトリウム36mg
（1.5ミリモル）で少量ずつ処理し、生じた混合物を室
温で30分間撹拌した。次いでジエチル硫酸0.21ml（0.25
g、1.61ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１時
間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチ
ルに抽出した。抽出物を水で洗浄し、ブライン及び硫酸
マグネシウムで脱水し、蒸発してガムを得た。生成物を
沸騰するエタノールから結晶化して生成物（230mg、40
％）を微細な結晶として得た。融点215〜216℃。
E.5−アミノ−４−（２−クロロベンゾイル）−３−エ
トキシ−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）ピラゾー
ル エタノール10ml中の工程Ｄの化合物184mgの懸濁液を5
5％のヒドラジン水和物0.5mlで処理し、１時間還流し
た。冷却した反応混合物中の固体をろ別して廃棄し、ろ
液を蒸発してガムを得、それをエーテルで磨砕してろ過
した。ろ液を再び蒸発して泡状物を得て、それが分析に
よって純粋な表題化合物104mgであることが判明した。
C18H13O2N3Cl4に対する計算値:C,48.57;H,2.94;N,9.44. 実測値:C,48.41;H,2.52;N,9.43. 実施例８ ５−ジメチルアミノ−４−（２−クロロベンゾイル）−
３−メトキシ−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）ピ
ラゾール 乾燥ジメチルスルホキシド5ml中の実施例７によって
製造された５−アミノ−４−（２−クロロベンゾイル）
−３−メトキシ−１−（2,4,6−トリクロロフェニル）
ピラゾール60mg（0.14ミリモル）の溶液を、油を含まな
い水素化ナトリウム22mg（0.88ミリモル）で処理して黄
色の溶液を得た。室温で１時間後、ヨウ化メチル0.2ml
（0.46g、3.21ミリモル）を添加した。５時間撹拌後、
反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチルに抽出し
た。ブライン及び硫酸マグネシウムで脱水した後、溶剤
を除去し、表題生成物を１スポット（one−spot）の泡
状物として得た。1 H-NMR(CDCl3):2.77（6H,s）,3.63（3H,s）,7.24−7.42
（4H,m）,7.48（2H,s）． A.3,3−ビスエトキシ−２−（３−トリフルオロメチル
ベンゾイル）アクリロニトリル ナトリウム（0.126g、5.5ミリモル）をエタノール15m
lに溶解し、ジオキサン20ml、次に3,3−ビスメチルチオ
−２−（３−トリフルオロメチルベンゾイル）アクリロ
ニトリル1.59g（5.0ミリモル）を添加し、反応混合物を
４時間還流し、一晩室温で撹拌させた。この化合物は水
性環境に比較的不安定であり、それ自体は単離しなかっ
た。そのかわりに混合物の一部を抜き取り、生成物を30
0MHzプロトンNMRによって同定した： NMR（DMSO−d6）:1.14（6H,tJ＝７）,3.45（4H,q,J＝
７）,7.44−8.16（4H,m）． B.5−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−３−エトキシ−４−（３−トリフル
オロメチルベンゾイル）ピラゾール 3,3−ビスエトキシ−２−（３−トリフルオロメチル
ベンゾイル）アクリロニトリル約２ミリモルを含む、工
程Ａの上記溶液の一部を、エタノール10ml中の2,6−ジ
クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン0.
49g（2.0ミリモル）と還流で一晩反応させた。冷却した
混合物を希塩化水素（HCl）に注ぎ、生成物を酢酸エチ
ル（EtOAc）に抽出し、水及びブラインで洗浄し、硫酸
マグネシウム（MgSO4）上で脱水した。4:1のヘキサン/E
tOAcによってシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ
ることによって表題生成物320mg（31％）を得た。融点7
7〜78℃（ペンタンから）。
実施例10 ５−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−４−（2,5−ジメチルベンゾイル）
−３−エトキシピラゾール EtOAc10ml中の2,5−ジメチルベンゾイルアセトニトリ
ル0.26g（1.5ミリモル）、テトラエチルオルトカーボネ
ート0.34ml（0.31g、1.60ミリモル）及び無水酢酸0.30m
l（0.33g、3.20ミリモル）の溶液を一晩還流した。溶剤
を蒸発し、無水エタノール10mlを添加し、次いで抜き取
った。残留物をエタノール10mlに溶解し、2,6−ジクロ
ロ−４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン368mg
（1.5ミリモル）及びトリエチルアミン0.7ml（0.51g、
5.0ミリモル）を添加し、混合物を90分間還流した。混
合物を水に注ぎ、EtOAcで抽出し、有機抽出物を希HCl及
びブラインで洗浄し、MgSO4上で脱水した。蒸発してガ
ムを得、それを4:1のヘキサン/EtOAcによつてシリカゲ
ル上でクロマトグラフィーにかけることによって表題生
成物15mg（２％）を得、それをペンタンから結晶化し
た。融点99〜101℃。
実施例11 １−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニ
ル）−５−メチル−４−（３−メチルベンゾイル）−３
−メチルチオピラゾール 乾燥ジメチルスルホキシド60ml中の４−（３−メタル
フェニル）ブタン−2,4−ジオン2.97g（16.9ミリモル）
及び二硫化炭素4.04ml（5.14g、67.6ミリモル）の溶液
を、油を含まない水素化ナトリウム0.89g（37.1ミリモ
ル）で少量ずつ15〜18℃で処理した。30分撹拌後、ヨウ
化メチル2.31ml（5.27g、37.1ミリモル）を滴下添加
し、反応混合物を室温で１時間撹拌させた。次いでそれ
を水に注ぎ、生成物をエーテルに抽出し、水で再び逆洗
し、MgSO4上で脱水して油4.30g（91％）を得、それを冷
蔵庫で一晩結晶化した。融点44〜46℃。1 H-NMR(CDCl3):2.16（3H,s）,2.38（6H,s）,2.72（3H,
s）,7.26−7.38（2H,m）,7.58−7.74（2H,m）． エタノール20ml中の3,3−ビスメチルチオ−２−（３
−メチルベンゾイル）−２−アセチルエテン1.95g（6.9
6ミリモル）及び2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチ
ルフェニルヒドラジン1.71gの混合物を６時間還流し、
次いで48時間撹拌した。反応混合物を希HCl溶液に注
ぎ、生成物をEtOAcに抽出した。溶液を脱水し、濃縮
し、残留物を10:1のヘキサン/EtOAcによるシリカゲル上
でのクロマトグラフィーにかけることによって表題生成
物を得、それをペンタンから結晶化した、1.67g（52
％）。融点103〜104℃。
実施例12 ５−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−４−（５−［３−ヒドロキシプロピ
ル］−２−メチルベンゾイル）−３−メチルチオピラゾ
ール THF10ml中の５−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−
トリフルオロメチルフェニル）−４−（５−［β−メト
キシカルボニルエチル］−２−メチルベンゾイル）メチ
ルチオピラゾール0.530g（1.0ミリモル）の溶液を氷浴
中で冷却しながら、THF中のDIBALの1.5M溶液1.33mlを添
加した。反応混合物を室温に加温し、ついで水で反応停
止した。生成物をEtOAcに抽出し、脱水して濃縮した。
残留物をヘキサン/EtOAcの混合物を使用してシリカゲル
上でクロマトグラフィーにかけることによって表題生成
物を溶離し、それを非晶質の泡状物、174mg（34％）と
して単離した。
C22H20O2N3SCl2F3に対する計算値:C,50.97;H,3.88;N,8.
10. 実測値,C,51.10;H,3.96;N,7.60. 実施例13 ［５−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−３−メチルスルホニル−1H−ピラ
ゾール−４−イル］−（2,5−ジメチルフェニル）メタ
ノン THF10ml中の［５−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４
−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルスルファ
ニル−1H−ピラゾール−４−イル］−（2,5−ジメチル
フェニル）メタノン200mg（0.42ミリモル）の溶液に無
水重炭酸ナトリウム0.176g（2.10ミリモル）、次いでTH
F8ml中の３−クロロペルオキシ安息香酸145mg（0.42ミ
リモル）の溶液を添加した。室温で２時間後、重炭酸ナ
トリウム0.5g及び追加の３−クロロペルオキシ安息香酸
290mg（0.84ミリモル）を添加した。反応混合物を短時
間50℃に加熱し、冷却し、室温で一晩撹拌させた。反応
混合物を水に添加し、生成物を酢酸エチルに抽出した。
有機抽出物を希重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ついで
脱水し、蒸発した。表題化合物をエーテルから結晶化し
て無色の結晶150mg（収率70％）を得た。融点193.5〜19
4.5℃。
実施例14 表１及び２の以下の化合物を示された実施例の手順に
よって製造した。
実施例15 A.3−トリフルオロメチルフェニルチオアセトニトリル エタノール40mlに溶解したナトリウム（0.62g、27.0
ミリモル）に、３−トリフルオロメチルチオフェノール
4.79g（26.9ミリモル）及びクロロアセトニトリル2.04g
（27.0ミリモル）を添加した。反応混合物を還流で１時
間加熱し、ついで室温で一晩撹拌した。冷却した反応混
合物に１容量のエーテルを添加し、沈殿した固体をろ過
によって除去した。ろ液を回転蒸発器で蒸発して生成物
を油として本質的に定量的収量で得た。この材料を更に
精製せずに次の反応で使用した。
B.3−トリフルオロメチルフェニルシアノメチルスルホ
キシド 塩化メチレン130ml中の３−トリフルオロメチルフェ
ニルチオアセトニトリル3.00g（13.8ミリモル）の溶液
を乾燥N2下で５℃に冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸4.89
g（28.35ミリモル）で処理した。反応混合物を室温で48
時間撹拌し、次いで氷で冷却した後、不溶物をろ過によ
って除去した。過酸化物の全ての痕跡が除去されるまで
ろ液を10％の硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で脱水し、蒸発して薄い黄色の油を得て、それ
を更に精製せずに次の反応で使用した。
C.3,3−ビスメチルチオ−２−（３−トリフルオロメチ
ルフェニルスルホニル）アクリロニトリル 乾燥したジメチルスルホキシド30ml及びCS21.25ml
（1.58g、20.7ミリモル）中の３−トリフルオロメチル
フェニルシアノメチルスルホキシド13.82ミリモル（粗
な生成物）の溶液を、乾燥窒素下、氷浴で約15℃に冷却
した。次いで油を含まない水素化ナトリウム0.99g（41.
5ミリモル）を20℃未満で少量ずつ添加し、深紅色の溶
液を室温で75分間撹拌した。反応混合物を15℃に冷却
し、ヨウ化メチル2.58ml（5.89g、41.5ミリモル）で反
応停止し、一晩室温で撹拌させた。反応混合物を氷／水
に注ぎ、3.5時間粒状化させた。生成物をろ過し、風乾
して生成物3.51g（72％）を得た。分析試料をEtOH/H2O
から結晶化した。融点109〜110℃。
D.5−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロ
メチルフェニル）−４−（３−トリフルオロメチルベン
ゼンスルホニル−３−メチルチオピラゾール エタノール10ml中の3,3−ビスメチルチオ−２−（３
−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）アクリロニ
トリル0.50g（1.42ミリモル）及び2,6−ジクロロ−４−
トリフルオロメチルフェニルヒドラジン0.35g（1.42ミ
リモル）の懸濁液を還流で2.5時間加熱し、反応混合物
が加温されると溶液を生じた。混合物を室温で一晩撹拌
し、次いで冷たい水に注いだ。生成物を酢酸エチルに抽
出し、抽出物を硫酸マグネシウムで脱水して蒸発した。
残留物をエーテルから結晶化し、生成物をろ別し、風乾
して所望の生成物314mg（40％）を得た。融点201〜203
℃。
C18H11O2N3S2Cl2F6に対する計算値:C,39.28;H,2.02;N,
7.64. 実測値:C,39.35;H,2.19;N,7.48. E.5−ジメチルアミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリ
フルオロメチルフェニル）−４−（ベンゼンスルホニ
ル）−３−メチルチオピラゾール 乾燥ジメチルスルホキシド5ml中の５−アミノ−１−
（2,6−ジクロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）
−４−（ベンゼンスルホニル）−３−メチルチオピラゾ
ール0.241g（0.5ミリモル）の溶液を、乾燥窒素下、火
炎乾燥フラスコ中、室温で、油を含まない水素化ナトリ
ウム36mg（1.5ミリモル）によって処理した。30分後、
透明で薄黄色の溶液が形成された。この溶液をヨウ化メ
チル0.5ml（8.0ミリモル）で処理し、１時間撹拌した。
次いで反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出し
た。合わせた抽出物をブライン及び硫酸マグネシウムで
脱水し、蒸発した。残留物をエーテルから結晶化して所
望の生成物を収率81％で得た。融点163〜164℃。
実施例16 以下の化合物を実施例15によつて製造した。
実施例17 ４−（２−クロロフェニル）−１−（2,6−ジクロロ−
４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチルチオピ
ラゾロ［3,4−ｄ］ピリミジン ホルムアミド5ml中の５−アミノ−１−（2,6−ジクロ
ロ−４−トリフルオロメチルフェニル）−４−（２−ク
ロロベンゾイル）−３−メチルチオピラゾール669mg
（1.39ミリモル）の懸濁液を150℃で一晩加熱した。反
応混合物を冷却すると薄黄色の固体が沈殿した。合計50
mlの水を撹拌した懸濁液に添加すると生成物の沈殿が終
了し、その生成物をろ別し、水で洗浄した。出発材料の
分離不可能な痕跡が薄層クロマトグラフィー（TLC）に
よって生成物中に認められたので、上記手順を混合物に
繰り返し、出発材料の痕跡が全く含まない茶色の固体を
得た。この固体を塩化メチレンで磨砕して薄黄色の溶液
を得、それを濃縮して表題化合物を白い結晶質固体とし
て得た。融点156〜158℃。
実施例18 以下の化合物を実施例17の手順によって製造した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＦ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＦ 31/505 ＡＡＫ 31/505 ＡＡＫ Ｃ０７Ｄ 231/44 Ｃ０７Ｄ 231/44 403/04 ２０９ 403/04 ２０９ 403/10 ２０９ 403/10 ２０９ 409/06 ２３１ 409/06 ２３１ 487/04 １４２ 487/04 １４２ (56)参考文献 特開 昭56−15271（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 231/38 C07D 231/44

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、ＡはＣ＝Ｏであるか、またはＡとR1がこれらが
    結合している炭素とも一緒になって、R3で置換されてい
    るピリミジニルまたは５−ピリジル［ここでR3はフェニ
    ル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、
    キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、イミダゾリル、
    フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチ
    アゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チアゾリル、イソオ
    キサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイミダゾ
    リル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリ
    ル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリル、オキサゾリ
    ル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モルホリニル、ピ
    リジニル、テトラゾリル、または、１〜３個のＯ、Ｓま
    たはＮ−Ｚ（ここでＺは水素、C1-4アルキル、C1-4アル
    カノイル、フェニルまたはフェニルメチルである）を任
    意に含む３〜８員シクロアルキルまたは９〜12員ビシク
    ロアルキルであるが、但しこれらの基は各々独立に、フ
    ルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、C1-6ア
    ルキルもしくはC1-6アルコキシのうちの１〜３個、また
    はシアノ、ニトロ、アミノ、NH（C1-6アルキル）、Ｎ
    （C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、COO（C1-4アルキ
    ル）、CO（C1-4アルキル）、SO2NH(C1-4アルキル）、SO
    2N(C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、SO2NH2、NHSO2(C
    1-4アルキル）、Ｓ（C1-6アルキル）、SO2(C1-6アルキ
    ル）［ここで前記C1-4アルキル及びC1-6アルキルは、フ
    ルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、
    ジメチルアミノまたはアセチルで置換されていてもよ
    い］のうちの１または２個で置換されていてもよい］を
    形成しており、該ピリミジニルまたは５−ピリジルはR5
    で置換されていてもよく［ここでR5は水素、C1-6アルキ
    ル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、
    Ｏ（C1-6アルキル）、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6ア
    ルキル）（C1-6アルキル）、SH、S(O)n（C1-6アルキ
    ル）（ここでｎは０、１または２であり、前記C1-6アル
    キルは１または２つの二重または三重結合を含んでもよ
    く、更に１〜３個の置換基R6（ここでR6は、ヒドロキ
    シ、アミノ、C1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチ
    ルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、NH（Ｃ＝Ｏ）
    CH3、フルオロ、クロロ、ブロモまたはC1-3チオアルキ
    ルである）で置換されていてもよい）である］； R1は、水素、C1-6アルキル、アミノ、Ｏ（C1-6アルキ
    ル）、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-6
    アルキル）［ここで前記C1-6アルキルは１または２つの
    二重または三重結合を含んでもよく、更に１〜３個の前
    述のごとき置換基R6で置換されていてもよい］であり； R2は、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ
    （C1-6アルキル）、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アル
    キル）（C1-6アルキル）、SH、S(O)n（C1-6アルキル）
    （ここでｎは０、１または２である）、シアノ、ヒドロ
    キシ、カルボキシまたはアミド［ここで前記アルキル
    は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アミド、NH（Ｃ
    ＝Ｏ）（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-6ア
    ルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（C1-6アルキル）、C1-3アルコ
    キシ、C1-3チオアルキル、フルオロ、ブロモ、クロロ、
    ヨード、シアノまたはニトロのうちの１〜３個で置換さ
    れていてもよい］であり； R4は、フエニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニ
    ル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、
    イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチア
    ゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チア
    ゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、
    ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロ
    リル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリ
    ル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モ
    ルホリニル、ピリジニル、テトラゾリル、または、１〜
    ３個のＯ、ＳまたはＮ−Ｚ（ここでＺは水素、C1-4アル
    キル、C1-4アルカノイル、フェニルまたはフェニルメチ
    ルである）を任意に含む９〜12員シクロアルキルであ
    り、これらの基は各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、トリフルオロメチル、C1-6アルキルもしくはC1-6ア
    ルコキシのうちの１〜３個、またはシアノ、ニトロ、ア
    ミノ、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2
    アルキル）、COO（C1-4アルキル）、CO（C1-4アルキ
    ル）、SO2NH(C1-4アルキル）、SO2N(C1-4アルキル）（C
    1-2アルキル）、SO2NH2、NHSO2(C1-4アルキル）、Ｓ（C
    1-6アルキル）、SO2(C1-6アルキル）［ここで前記C1-4
    アルキル及びC1-6アルキルは、フルオロ、クロロ、ヒド
    ロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノまたは
    アセチルのうちの１または２個で置換されていてもよ
    い］のうちの１個で置換されていてもよいが、但し、R4
    は未置換フェニルではなく、及び、R1がアミノであり、
    R2がメチルチオであり、R4が2,4,6−トリフルオロフェ
    ニルであり、ＡがＣ＝Ｏである場合には、R3は２−クロ
    ロフェニルではない〕 の化合物。
  2. 【請求項２】R3がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、
    トリフルオロメチル、ニトロ、C1-6アルキル、C1-6アル
    コキシ、、SO2NH2、SO2NH(C1-6アルキル）、SO2N(C1-6
    アルキル）2のうちの１または２個で独立に置換された
    フェニルであるか、またはR3が４〜９炭素原子の第一
    級、第二級または第三級アルキル［ここで前記C4-9アル
    キルは１または２つの二重または三重結合を含んでもよ
    く、更に、１〜３個の置換基R6（ここでR6はヒドロキ
    シ、アミノ、C1-3アルコキシ、ジメチルアミノ、ジエチ
    ルアミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、NH（Ｃ＝Ｏ）
    CH3、フルオロ、クロロ、ブロモまたはC1-3チオアルキ
    ルである）で置換されていてもよい］である請求項１に
    記載の化合物。
  3. 【請求項３】R4が2,4,6−トリクロロフェニル、2,4,6−
    トリメチルフェニル、2,6−ジクロロ−４−トリフルオ
    ロメチルフェニルまたは４−ブロモ−2,6−ジメチルフ
    ェニルである請求項１または２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1がアミノ、メチルアミノまたはジメチル
    アミノである請求項１から３のいずれか一項に記載の化
    合物。
  5. 【請求項５】R2がメチルチオまたはエチルで請求項１か
    ら４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＡがＣ＝Ｏである請求項１から５のいずれ
    か一項に記載の化合物。
  7. 【請求項７】ＡとR1が一緒になってピリミジン環を形成
    し、形成された二環式構造体がピラゾロ［3,4−ｄ］ピ
    リミジンであり、R5が６位で置換されている請求項１、
    ２、３または５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 【請求項８】前記化合物が、 ［５−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオ
    ロメチルフェニル）−３−メチルスルファニル−1H−ピ
    ラゾール−４−イル］−（2,5−ジメチルフェニル）メ
    タノン、 ［５−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオ
    ロメチルフェニル）−３−メチルスルファニル−1H−ピ
    ラゾール−４−イル］−（2,5−ビス−トリフルオロメ
    チルフェニル）メタノン、 ［５−アミノ−１−（2,6−ジクロロ−４−トリフルオ
    ロメチルフェニル）−３−メチルスルファニル−1H−ピ
    ラゾール−４−イル］−（５−イソプロピル−２−メチ
    ルフェニル）メタノン、 ［５−アミノ−３−メチルスルファニル−１−（2,4,6
    −トリクロロフェニル）−1H−ピラゾール−４−イル］
    −（５−イソプロピル−２−メチルフェニル）メタノ
    ン、または ［５−アミノ−１−（４−ブロモ−2,6−ジメチルフェ
    ニル）−３−メチルスルファニル−1H−ピラゾール−４
    −イル］−（2,5−ジブロモフェニル）メタノンである
    請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】（ａ）副腎皮質ホルモン放出因子によって
    誘発または助長される疾患、または（ｂ）ストレス誘発
    性抑うつ及び頭痛を含むストレス誘発性疾患、腹腸症候
    群、炎症性障害、免疫抑制、HIV感染症、アルツハイマ
    ー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、薬
    物及びアルコール禁断症状、薬物中毒、及び妊娠困難、
    特に抑うつの治療用組成物であって、式： 〔式中、ＡはＣ＝ＯまたはSO2であるか、またはＡとR1
    がこれらが結合している炭素とも一緒になって、R3で置
    換されているピリミジニルまたは５−ピリジル［ここで
    R3は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニ
    ル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、
    イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチア
    ゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チア
    ゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、
    ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロ
    リル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリ
    ル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリジニル、モ
    ルホリニル、ピリジニル、テトラゾリル、または、１〜
    ３個のＯ、ＳまたはＮ−Ｚ（ここでＺは水素、C1-4アル
    キル、C1-4アルカノイル、フェニルまたはフェニルメチ
    ルである）を任意に含む３〜８員シクロアルキルまたは
    ９〜12員ビシクロアルキルであるが、但しこれらの基は
    各々独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロ
    メチル、C1-6アルキルもしくはC1-6アルコキシのうちの
    １〜３個、またはシアノ、ニトロ、アミノ、NH（C1-6ア
    ルキル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、COO
    （C1-4アルキル）、CO（C1-4アルキル）、SO2NH(C1-4ア
    ルキル）、SO2N(C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、SO2
    NH2、NHSO2(C1-4アルキル）、Ｓ（C1-6アルキル）、SO2
    (C1-6アルキル）［ここで前記C1-4アルキル及びC1-6ア
    ルキルは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メ
    チルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルのうちの１
    または２個で置換されていてもよい］のうちの１個で置
    換されていてもよい］を形成しており、該ピリミジニル
    または５−ピリジルはR5で置換されていてもよく［ここ
    でR5は水素、C1-6アルキル、フルオロ、クロロ、ブロ
    モ、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ（C1-6アルキル）、NH（C
    1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-6アルキ
    ル）、SH、S(O)n（C1-6アルキル）（ここでｎは０、１
    または２であり、前記C1-6アルキルは１または２つの二
    重または三重結合を含んでもよく、更に１〜３個の置換
    基R6（ここでR6は、ヒドロキシ、アミノ、C1-3アルコキ
    シ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルアミノ、
    エチルアミノ、NH（Ｃ＝Ｏ）CH3、フルオロ、クロロ、
    ブロモまたはC1-3チオアルキルである）で置換されてい
    てもよい）である］； R1は、水素、C1-6アルキル、アミノ、Ｏ（C1-6アルキ
    ル）、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-6
    アルキル）［ここで前記C1-6アルキルは１または２つの
    二重または三重結合を含んでもよく、更に１〜３個の前
    述のごとき置換基R6で置換されていてもよい］であり； R2は、水素、C1-6アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｏ
    （C1-6アルキル）、NH（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アル
    キル）（C1-6アルキル）SH、S(O)n（C1-6アルキル）
    （ここでｎは０、１または２である）、シアノ、ヒドロ
    キシ、カルボキシまたはアミド［ここで前記アルキル
    は、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、アミド、NH（Ｃ
    ＝Ｏ）（C1-6アルキル）、Ｎ（C1-6アルキル）（C1-6ア
    ルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（C1-6アルキル）、C1-3アルコ
    キシ、C1-3チオアルキル、フルオロ、ブロモ、クロロ、
    ヨード、シアノまたはニトロのうちの１〜３個で置換さ
    れていてもよい］であり； R4は、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニ
    ル、ピリジル、キノリル、ピラジノリル、ピリミジル、
    イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチア
    ゾリル、イソチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チア
    ゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、
    ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピロ
    リル、インドリル、アザインドリル、ベンゾオキサゾリ
    ル、オキサゾリル、ピロリジニル、チアゾリニル、モル
    ホリニル、ピリジニル、テトラゾリル、または、１〜３
    個のＯ、ＳまたはＮ−Ｚ（ここでＺは水素、C1-4アルキ
    ル、C1-4アルカノイル、フェニルまたはフェニルメチル
    である）を任意に含む３〜８員シクロアルキルまたは９
    〜12員ビシクロアルキルであり、これらの基は各々独立
    に、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、
    C1-6アルキルもしくはC1-6アルコキシのうちの１〜３
    個、またはシアノ、ニトロ、アミノ、NH（C1-6アルキ
    ル）、Ｎ（C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、COO（C
    1-4アルキル）、CO（C1-4アルキル）、SO2NH(C1-4アル
    キル）、SO2N(C1-4アルキル）（C1-2アルキル）、SO2NH
    2、NHSO2(C1-4アルキル）、Ｓ（C1-6アルキル）、SO2(C
    1-6アルキル）［ここで前記C1-4アルキル及びC1-6アル
    キルは、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メチ
    ルアミノ、ジメチルアミノまたはアセチルのうちの１ま
    たは２個で置換されていてもよい］のうちの１個で置換
    されていてもよいが、但し、R4は未置換フェニルではな
    い〕の化合物を含む組成物。
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