MXPA00011239A - Nuevos compuestos de aminopirrolina, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. - Google Patents
Nuevos compuestos de aminopirrolina, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.Info
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Abstract
Compuestos de la formula (I) : En la cual: N es 1 o 2, X representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, o un grupo arileno o heteroarileno opcionalmente substituido, R10 representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo y R11 y R12 forman conjuntamente un enlace, R2,R3 y R4 cada uno independientemente de los otros representa un atomo de hidrogeno, o un grupo alquilo, o hidroxialquilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo o ariloxialquilo o dos de R2, R3 y R4, con un radical cicloalquilo; y medicamentos.
Description
NUEVOS COMPUESTOS DE AMINOPIRROLINA , PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE
LOS CONTIENEN
5 La presente invención se refiere a nuevos compuestos de aminopirrolina , a un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen . Los compuestos que tienen una estructura de
10 2 -aminopirrolina se han descrito para sus propiedades ant i-diar reicas (EP 0155653) o anti- parásitarias (DE 2029297) . Los compuestos de la presente invención tienen una nueva estructura que se caracteriza por
15 la presencia de un grupo ciclopropilo asociado con el anillo de aminopirrolina. Esta estructura les da propiedades farmacológicas valiosas. En particular, las pruebas han mostrado que son capaces de inducir una caída en la presión arterial, en la frecuencia
20 cardiaca, asi como en trastornos del ritmo cardiaco. Por consiguiente, los compuestos de la invención se emplean en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, especialmente hipertensión arterial, arritmia y trastornos
25 asociados .
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) :
en la cuál
n es 1 ó 2 , X representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, o un grupo arileno opcionalmente substituido, o un grupo heteroarileno opcionalmente substituido, Rio representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y Rn y R?2 forman conjuntamente un enlace, o alternativamente R?2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y Rio y Rn forman conjuntamente un enlace, R2, R3 y R4 cada uno independientemente de los otros representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo opcionalmente substituido, un grupo arilalquilo opcionalmente substituido en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada y tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo ariloxialquilo opcionalmente substituido en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada y tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o alternati amente dos de R2, R3 y R4, con los átomos de carbono que los portan, forman un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono,
onde : el término alquileno denota a un grupo divalente, lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, el término alquenileno denota a un grupo divalente, lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 dobles enlaces, el término alquinileno denota a un grupo divalente, lineal o ramificado que contiene de 2
---"--"--- -•• a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 triples enlaces , el término arilo representa a un grupo fenilo o naftilo, y el término arileno representa un grupo divalente del mismo tipo, el término heteroarilo denota un grupo mono o bicíclico insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 4 a 11 miembros de anillo y de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno,
10 oxígeno y sulfuro, y el término heteroarileno representa un grupo divalente del mismo tipo, el término substituido asociado con las expresiones, arilo arileno, arilalquilo, ariloxialquilo, heteroarilo y heteroarileno
15 significa que los grupos en cuestión están substituidos en la porción aromática por uno o más grupos seleccionados a partir de átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados, grupos alcoxi de
20 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos nitro o grupos amino (opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados. 25 Sus enantiómeros y diaes t ereoisó eros y
. ;,>- S --. ya*u?¿&¿ ' -sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Un aspecto ventajoso de la invención se refiere a compuestos en los cuales X representa un grupo arileno opcionalmente substituido o un grupo heteroarileno opcionalmente substituido. De aquellos compuestos, se dará preferencia muy especial a aquellos en los cuales X representa un grupo arileno opcionalmente substituido, por ejemplo un grupo del fenileno. Otro aspecto ventajoso de la invención se refiere a compuestos en los cuales X representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, más especialmente un grupo alquileno. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en las cuales R y Ri2 forman conjuntamente un enlace, Rio que es preferentemente un átomo de hidrógeno. Otros compuestos preferidos de la invención son aquellos en los cuales cada uno de R2 , R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno. Un aspecto especialmente ventajoso de la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en la cual X representa un grupo alquileno o un grupo arileno opcionalmente substituido, Rio representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, Rn y Ri2 forman conjuntamente un enlace y R2 , R3 y R4 cada uno independientemente de los otros representa 5 un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo de 1 a ß átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonil de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alcoxi de 10 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo opcionalmente substituido, o un grupo ariloxialquilo opcionalmente substituido en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada y tiene de 1 a 6 átomos de carbono. 15 El grupo arileno preferido de la invención es el grupo del fenileno. De los compuestos preferidos de la invención, se puede hacer mención especial de: • N- (2 -ciclopropil fenil) -3, 4-dihidro-2H-pirrol-5- 20 amina, y sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable, • N- ( diciclopropil etil ) -3 , -dihidro-2H-pir rol - 5- amina, y sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable, 25 • N- (2-Ciclopropilfenil) -2-metil-3, 4 -dihidro-2H-
??*+ñ?*ñ- tt*~- > .. .,^^ pirrol-5-amina , y sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable. La invención se refiere a un proceso para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), proceso que se caracteriza en que se usa como material de inicio en un compuesto de fórmula (II) :
en la cual R2, R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I), R' 12 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, A representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, el cual se hace reaccionar: ya sea con una amina aromática de la fórmula (III) :
en la cual n está como se define en la fórmula (I) , Xa representa un grupo arileno o heteroarileno, y R'io representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o rami f icado ,
para producir un compuesto de la fórmula (I/a)
10 un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) en el cual R2 , R3, R4 y n son como se definen anteriormente, Xa representa un grupo arileno o heteroarileno y Rio, Rn y R12 son como se definen en la fórmula ( I ) , 15 - o con un agente de metilación, tal como por ejemplo, sulfato dimetilo o yoduro de metilo, para producir, después del tratamiento en un medio básico, un intermedio que se trata directamente en un medio alcohólico con un
20 clorhidrato de amina (IV) :
-«¡»H. -.-----a?!<-&- .
en el cual Ri y n son como se definen en la fórmula (I), X representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno y Rio representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ra i f icado , para producir un compuesto de la fórmula (I/b) :
un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) en el cual Ri, R2 , R3, R y n son como se definió anteriormente y Xb representa un grupo
15 alquileno, alquenileno o alquinileno,
compuestos los cuales (I/a) y (I/b) que forman la totalidad de los compuestos de la fórmula (I) , y:
20 que se pueden purificar, donde sea apropiado, de acuerdo a una técnica convencional de
*. -y &?*]áiy.&. .
pur i f icación, que se separan donde es apropiado, en sus estereoisómeros de acuerdo a una técnica convencional de separación, - que se convierten, si se desea en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable . La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de la fórmula (I) solos o en combinación con uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, no tóxicos. De las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención, se puede hacer mención especial de aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral y nasal, tabletas, grageas, tabletas sublinguales, cápsulas de gelatina, pastillas, supositorios, cremas, ungüentos, geles dérmicos, etc.. La dosis usada varía de acuerdo con la edad y el peso del paciente, la naturaleza y severidad del trastorno, y la ruta de administración, que puede ser oral, nasal, rectal o parenteral. En general, la dosis unitaria varía desde 0.1 a 500 mg para un tratamiento de 1 a 3 dosis por 24 horas. Los ejemplos que siguen ilustran la invención y no la limitan de ningún modo. Los materiales de inicio usados son productos que se conocen o se preparan de acuerdo a métodos conocidos.
PREPARACIÓN A: 2-ciclopropilanilina Una solución de 5 g (42 mmol) de ciclopropi lbenceno en 20 ml de anhídrido acético se enfría a 15°C. Manteniendo la temperatura por debajo de 20°C, se adiciona lentamente 3.7 ml de ácido nítrico al 68%. La mezcla de reacción se agita durante una hora a esta temperatura, se hidroliza, se vuelve alcalina con solución de hidróxido de sodio 2N y se extrae dos veces con 100 ml de éter. La fase orgánica luego se seca y se concentra para producir una mezcla de 2-ni t rociclopropi lbenceno y 4-nit rociclopropilbenceno . La mezcla se disuelve en 15 ml de etanol y se hidrogena a temperatura normal y presión normal en presencia de 50 mg de Pt02. El residuo obtenido después de la filtración del catalizador y evaporación de solvente se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el compuesto del título.
PREPARACIÓN B: 4-ciclopropilanilina El producto esperado se obtiene en el transcurso de la síntesis del compuesto descrito en la preparación A.
PREPARACIÓN C: 2 -Cloro-4-ciclopropilanilina Una solución de 7.9 mmol (1.05 g) de 4-ciclopropilanilina (preparación B) en 15 ml de anhídrido acético se agita durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra. El residuo se toma en agua, se neutraliza y se extrae dos veces con diclorometano. La fase orgánica Se secó y se concentra. La -ciclopropilacetanilida se disuelve en ácido acético y se trata con 10 mmol de cloro. Después de 30 minutos, el solvente se evapora y el residuo resultante se toma en 100 ml de etanol y luego se hidroliza con el hidróxido de potasio a reflujo. El etanol luego se evapora, y el residuo se tomó en agua y se extrajo dos veces con diclorometano. La fase orgánica luego se seca y se concentra, y el residuo resultante se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir el producto del título.
PREPARACIÓN D: 4-Cloro-2 -ciclopropilanilina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en la preparación C, usando el compuesto descrito en la preparación A como material de inicio.
PREPARACIÓN E: 2 , 4-diciclopropilanilina El producto esperado se obtiene de acuerdo con el proceso descrito en la preparación A, iniciando de m-diciclopropilbenceno , la preparación de la cual se describen en Chem. Ber., 1973, 106
511-524.
PREPARACIÓN F: 2 , 5-diciclopropilanilina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en la preparación A, iniciando a partir del p-diciclopropilbenceno , la preparación que se describe en Chem. Ber., 1973, 106, 511-524.
PREPARACIÓN G: 3 , 4-diciclopropilanilina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en la preparación A, iniciando a partir de el o-diciclopropi lbenceno , la preparación la cual se describe en Chem. Ber., 1973, 106, 511-524.
EJEMPLO 1: Clorhidrato de N- (2-ciclopropilfenil) -3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina Se adicionan 5 mmol (425 mg) de 2-pirrolidinona y 5 mmol (766 mg ) de oxicloruro de fósforo a una solución de 5 mmol (666 mg) de 2-ciclopropilanilina en 30 ml de 1 , 2 -dicloroetano . La totalidad se calentó a 60°C durante 3.5 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se tomó en agua, se volvió alcalino con la ayuda de carbonato de sodio, y se extrajo dos veces con 100 ml de éter. La fase orgánica después se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice para producir el producto esperado. El clorhidrato correspondiente se obtiene por la acción de una solución titulada de ácido clorhídrico en etanol. Pun t o de fus i ón : 182-184°C
EJEMPLO 2: Clorhidrato de N- ( 4-cloro-2-ciclopropilfenil) -3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo el proceso descrito en el ejemplo 1, usando el compuesto descrito en la preparación D como el material de inicio. Pun t o de fu s i ón : 198-199°C
EJEMPLO 3: Clorhidrato de N- ( 4-ciclopropilfenil) -3 , 4 -dihidro-2H-pirrol-5 -amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 1, usando el compuesto descrito en la preparación B como material de inicio.
EJEMPLO 4: Clorhidrato de N- (2-cloro-4-ciclopropilfenil) -3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 1, usando el compuesto descrito en la preparación C como material de inicio. Pun t o de fus i ón : 149-151°C
EJEMPLO 5: Clorhidrato de N- (diciclopropilmetil) -3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina Una mezcla de 0.2 mol (25.2 g) de sulfato dimetil y de 0.2 mol (17 g) de 2 -pirrolidinona se calienta a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se vierte en una solución saturada enfriada con hielo de K2C03. La fase acuosa se extrae dos veces con éter, y las fases orgánicas combinadas se secan y se concentran. El residuo luego se destila bajo presión constante. Se disuelven 2 mmol del producto resultante en 20 ml de metanol, y se adicionan 2 mmol (295 mg ) de clorhidrato de diciclopropilmet ilamina . La mezcla de reacción se agita a 50°C durante 2 horas. Después de la evaporación de metanol, el residuo se toma en agua, se vuelve alcalino y se extrae dos veces con éter. La fase orgánica se seca, se concentra y se purifica para producir el producto esperado. El clorhidrato correspondiente se obtiene por acción de una solución titulada de ácido hidroclórico en etanol. Pun t o de fu s i ón . 223-225°C
EJEMPLO 6: Clorhidrato de N- (diciclopropilmetil) -3-metil-3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 5, al reemplazar 2 -pirrolidinona por 4 -met il-2-pirrolidinona . Pun t o de fu s i ón : 198-199°C EJEMPLO 7: Clorhidrato de N- (diciclopropilmetil) -2-metil-3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 5, al reemplazar 2-pirrolidinona por 5-metil-2-pirrolidinona . Pun t o de fu s i ón : 144-146°C
EJEMPLO 8: Clorhidrato de N- (diciclopropilmetil) -4-metil-3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 5, al reemplazar 2-pirrolidinona por 3-met i 1-2 -pirrolidinona . Pun t o de fu s i ón : 201-203°C
EJEMPLO 9: Clorhidrato de N- (diciclopropilmetil) -2 , 3-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 5, al reemplazar 2 -pirrolidinona por 4 , 5-dimet il-2 -pirrolidinona . Pun t o de fu s i ón : 143-145°C
EJEMPLO 10: clorhidrato de (cis)-N-(diciclopropilmetil) -2 , 3-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 5, al reemplazar 2 -pi r rol idinona por ( cis ) - , 5 -dimet il-2 -pirrolidinona . Pun t o de fu s i ón . 163-165°C
EJEMPLO 11: Clorhidrato de (trans) -N- (Diciclopropilmetil-2 , 3-dimetil-3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5 -amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 5, al reemplazar 2-pirrolidinona por ( t rans ) -4 , 5-d?met il-2-pirrolidinona . Pun t o de fu s i ón . 138-140°C
EJEMPLO 12: Clorhidrato de N- (Diciclopropilmetil) -2 -etil-3, 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 5, al reemplazar 5 -eti 1-2 -pirrolidinona. Pun t o de fu s i ón . 108-110°C
EJEMPLO 13: clorhidrato de 3- (4-clorofenil) -N-(diciclopropilmetil) -3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 5, al reemplazar 2-pirrolidinona por 4 - ( 4 -clorofeni 1 ) -2 -pirrolidinona . Pun t o de fu s i ón . 220-223°C
EJEMPLO 14: Clorhidrato de N- (diciclopropilmetil) -3- [ (2 -metilfenoxi) metil] 1-3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 5, al reemplazar 4- [ (2-metilfenoxi)metil] -2-pirrolidinona. Pun t o de fu s i ón . 193-194°C
EJEMPLO 15: Clorhidrato de (cis)-N-(diciclopropilmetil) -3a, 4, 5, 6, 7, 7a-hexahidro-3H-indol-2-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 5, al reemplazar 2-pirrolidinona por ( cis ) -octahidro-2H-indol-8 -ona . Pun t o de fu s i ón . 204-206°C
EJEMPLO 16: Clorhidrato de N- (diciclopropilmetil) -4-hidroximetil-3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina Se adicionan 70 mmol de yoduro metilo a 10 mmol de 4 -hidroximet ilpirrol idina- tiona (la preparación de la cual se describe en Tet. Lett., 1982, 23, 2947-2950) en solución en isopropanol. Después de la agitación a temperatura ambiente, el solvente se evapora completamente y luego el etanol y la diciclopropilmet ilamina (15 mmol) se adicionan. Después del reflujo durante 24 horas, el solvente se evapora completamente y luego el residuo se toma en agua, se vuelve alcalino y luego se extrae con diclorometano. Después del lavado, secado y evaporación de la fase orgánica, el producto esperado se obtiene en la forma de un sólido blanco. El clorhidrato correspondiente se obtiene por la acción de una solución titulada del ácido hidroclórico en etanol. Pun t o de fu s i ón . 199-200°C
EJEMPLO 17: Clorhidrato de N- (diciclopropilmetil) -4 -metoxicarbonil-3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 16, al reemplazar
4 -met oxicarboni Ipir rolidina- t iona (la preparación de la cual se describió en Tet. Lett., 1982 23 ,
2947-2950) . Pun t o de fu s i ón . 123-125°C EJEMPLO 18: Clorhidrato de N-(2,4-diciclopropilfenil) -3 , 4 -dihidro-2H-pirrol -5 -amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 1, iniciando a partir del compuesto descrito en la Preparación E. Pun t o de fu s i ón . 163-165°C
EJEMPLO 19: Fumarato de N- (2 , 5-diciclopropilfenil) -3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 1, iniciando a partir del compuesto descrito en la preparación F. El fumarato se obtuvo por la acción de una solución titulada de ácido fumárico en etanol. Pun t o de fu s i ón : 174-176°C
EJEMPLO 20: Fumarato de N- (3 , 4-diciclopropilfenil) -3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 19, iniciando a partir del compuesto descrito en la preparación G. Pun t o de fu s i ón . 202-204°C
EJEMPLO 21: Clorhidrato de N- (2-ciclopropilfenil) -2 -metil -3 , 4-dihidro-2H-pirrol-5-amina El producto esperado se obtiene de acuerdo al proceso descrito en el ejemplo 1, iniciando a partir 5-me ti 1-2 -pirrol idinona . Pun t o de fu s i ón . 138-139°C
ESTUDIO FARMACOLÓGICO
EJEMPLO A: Demostración de actividad de anti-hipertensiva en conejos normotensos , anestesiados Los experimentos se llevan a cabo en conejos machos normotensos. Los animales se anestesian con pentobarbital sódico (40 mg/kg) vía vena marginal de la oreja. Al conejo se le hace una traqueotomia y se ventila inmediatamente al aire ambiente con la ayuda de un respirador. Luego, se trata con curare, y se inserta un catéter en la vena femural derecha y arteria. Antes de cada experimento, se administra un volumen igual de vehículo y los parámetros que se van a medir se dejan estabilizar durante 15 a 25 minutos . Los compuestos de prueba o el vehículo se administran por ruta int racis terna (i.c.) o intravenosa (i.v.) . La presión arterial (AP) se registra continuamente por medio de un catéter
.. . „ . y^ colocado en la aorta abdominal vía la arteria femoral derecha y se conecta a un sensor de presión. Los resultados se expresan en mmHg. La medición de la frecuencia cardiaca (CF) expresada en latidos por minuto (bpm) se lleva a cabo por corrida rápida del registro de AP y conteo durante seis segundos del registro. Los compuestos de la invención parecen inducir una caída en la presión arterial y la
10 braquicardia que son de efecto prolongado. A manera de ejemplo, los resultados obtenidos con el compuesto del ejemplo 1 se resumen en la siguiente tabla:
15
EJEMPLO B: Demostración de la actividad de antihipertensión en SHR Los experimentos se llevaron a cabo en ratas espontáneamente hipertensas (SHR) . Los 5 animales se anestesian con pentobarbital por ruta intraperitoneal (45 mg/kg) . Las venas y arterias femorales se les inserta un catéter para la administración de los compuestos de prueba. Los animales se tratan con curere y ventilan a aire
10 ambiente o con ayuda de un respirador. Antes de cada experimento, se administra un volumen igual de vehículo y los parámetros que se van a medir se dejan estabilizar durante 15 a 20 minutos . 15 Los compuestos de la prueba o el vehículo se administran por ruta intracisternal (i.c.) o intravenosa (i.v.). La presión arterial (AP) se registra continuamente por medio de un catéter colocado en la aorta abdominal vía arteria femoral
20 derecha y se conectada a un sensor de presión. Los resultados se expresan en mmHg. La medición de la frecuencia cardiaca (CF) expresada en latidos por minuto (bpm) se lleva a cabo por corrida rápida del registro de AP y conteo durante seis segundos del
25 registro.
Hjjfcjj^í^^ & j^^^ Los compuestos de la invención parecen inducir hipotensión y bradicardia de efecto prolongado . A manera ejemplo, los resultados obtenidos con los compuestos del ejemplo 1 y del ejemplo 21 se resumen en la tabla siguiente:
Adicionalmente, el compuesto del ejemplo 21 10 no tiene efecto vasoconstrictor, cualquiera que sea la dos is .
t«¡gaü¡ÉH¡liÍÉki -fmtt*-P EJEMPLO C: Demostración de la actividad antiarrítmica en conejos normotensos anestesiados Los experimentos se llevan a cabo en conejos machos normotensos. Los animales se anestesian con pentobarbital sódico (40 mg/kg) y a la vena marginal de la oreja. El conejo se t raqueotomi za y se ventila inmediatamente al aire ambiente con la ayuda de un respirador. Luego se trata con curare y se inserta un catéter en la vena y la arteria femorales derechas. El electrocardiograma se registra por electrodos t rans-cutáneos . Los compuestos de prueba o el vehículo, luego bicuculina (10 mg/kg), se administran por ruta int racis ternica (i.c.) . El electrocardiograma luego se registra durante 30 minutos a fin de contar los disturbios en el ritmo. Los resultados se expresan como el número de ext rasí stoles vent riculares (VES) . Los compuestos de la invención parecen inducir una caída en el número de VES. A manera de ejemplo, los resultados obtenidos con el compuesto del ejemplo 9 se resumen en la tabla siguiente:
*--—-*<-»—-.»« - ^dÉHHWlitiliM
EJEMPLO D: Composición farmacéutica Fórmula de la preparación para 1000 tabletas cada un contiene 10 mg : compuesto del ejemplo 1 10 g hidroxipropicelulosa 2 g almidón de maíz 10 g lactosa 100 g
10 estearato de magnesio 3 g talco 3 g
Claims (14)
- REIVINDICACIONES 1. El compuestos de la fórmula (I) en la cuál : • n es 1 ó 2 , • X representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, o un grupo arileno opcionalmente 10 substituido, o un grupo heteroarileno opcionalmente substituido, • Rio representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y Rn y Ri2 forman conjuntamente un 15 enlace, o alternativamente R?2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y Rio y Rn forman conjuntamente un enlace, • R2, R3 y R cada uno independientemente de los 20 otros representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo de 1 a 6
- J!^^^»^^^^" átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo arilo opcionalmente substituido, un grupo arilalquilo opcionalmente substituido en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada y tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo ariloxialquilo opcionalmente substituido en el cual la porción alquilo es lineal o ramificada y tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o alternativamente dos de R2, R3 y R4, con los átomos de carbono que los portan, forman un grupo cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, onde : el término alquileno denota a un grupo dívalente, lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, el término alquenileno denota a un grupo divalente, lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 dobles enlaces, el término alquinileno denota a un grupo divalente, lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 3 triples enlaces, ««-j^-a=-to- el término arilo representa a un grupo fenilo o naftilo, y el término arileno representa un grupo divalente del mismo tipo, el término heteroarilo denota un grupo mono o 5 bicíclico insaturado o parcialmente insaturado que tiene de 4 a 11 miembros de anillo y de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y sulfuro, y el término heteroarileno representa un grupo divalente del mismo tipo, 10 - el término substituido asociado con las expresiones, arilo arileno, arilalquilo, ariloxialquilo, heteroarilo y heteroarileno significa que los grupos en cuestión están substituidos en la porción aromática por uno o 15 más grupos seleccionados a partir de átomos de halógeno o grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados, grupos alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados, grupos hidroxi, grupos ciano, grupos nitro o 20 grupos amino (opcionalmente sustituidos por uno o dos grupos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineales o ramificados. 2. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la cual X representa un grupo 25 arileno opcionalmente substituido o un grupo i-^a.-M»^J-¿.^. «3, heteroarileno opcionalmente substituido, sus enantiómeros y diaes t ereoisómeros , y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 5
- 3. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la cual X representa un alquileno, alquenileno o alquinileno, sus enantiómeros y diaes t ereoisómeros , y sales de adición de los mismos con un ácido o base 10 farmacéuticamente aceptable.
- 4. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la cual Rp y Ri2 forman conjuntamente un enlace, sus enantiómeros y diaestereoisómeros y sales de adición de los mismos 15 con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.
- 5. Compuestos de la fórmula (I) según la rei indicación 1, en la cual cada uno de R2, R3 y R4 representa un átomo de hidrógeno, sus enantiómeros y diaestereoisómeros, y sales de adición de los 20 mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
- 6. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en la cual X representa un grupo alquileno o un grupo arileno opcionalmente 25 substituido, Rio representan un átomo de hidrógeno o ? ámmtÉim***. un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal 0 ramificado, Rn y R12 conjuntamente un enlace, y R2, R3 y R4 cada uno independientemente de los otros representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo hidroxialquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alcoxicarbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, un grupo aril opcionalmente substituido, o un grupo ariloxialquilo opcionalmente substituido en la cual la porción de alquilo es lineal o ramificada y tiene a partir de 1 a 6 átomos de carbono, sus enantiómeros y diastereoisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable .
- 7. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que es N- ( 2 -ciclopropi 1 fenil ) -3 , -dihidro-2H-pirrol-5-amina y sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable.
- 8. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que es N- ( diciclopropilmet il ) -3 , 4 -dihidro-2H-pirrol-5-amina y sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable.
- 9. Compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, que es N- ( 2 -ciclopropi 1 feni 1 ) -2 -met il-3 , 4 -dihidro-2H-pirrol-5 -amina , y sales de adición de la misma con un ácido farmacéuticamente aceptable .
- 10. El proceso para la preparación de compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1, el proceso que se caracteriza en que se usa como material de inicio de un compuesto de la fórmula (II) : en qué R2 , R3 y R4 son como se definen en la fórmula (I) , R'?2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y A representa un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, que se hace reaccionar: ya sea con una amina aromática de la fórmula (III) : en la cual n es como se definió en la fórmula (I) , Xa representa un grupo arileno o heteroarileno, y R' 10 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado , para producir un compuesto de la fórmula (I/a) un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) en el cual R2 , R3, R4 y n están como se definió anteriormente, Xa representa un grupo arileno o heteroarileno, y Rio ii y R12 están como se definió en la fórmula (I) , o con un agente de metilación, tal como por ejemplo, sulfato de dimetilo o yoduro metilo, para producir después del tratamiento en un medio básico, un compuesto intermedio que se trata directamente en un medio alcohólico con clorhidrato de amina ( IV) : en el cual Ri y n son como se define en la fórmula (I), Xb representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno y R' ?0 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, para producir un compuesto de la fórmula (I/b un caso particular de los compuestos de la fórmula (I) en los cuales Ri, R2 , R3, R4 y n están como se definió anteriormente y Xb representa un grupo alquileno, alquenileno o alquinileno, los compuestos (I/a) y (I/b) forman la totalidad de los compuestos de la fórmula (I) , y: que se pueden purificar donde es apropiado, de acuerdo a una técnica convencional de purificación, que se separan donde es apropiado, en sus estereoisómeros de acuerdo a una técnica convencional de separación, que se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .
- 11. Composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, solo o en combinación con uno o más excipientes de portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos, . Inertes.
- 12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11, para el uso en el tratamiento de medicamentos para el uso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
- 13. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, para el uso en la fabricación de medicamentos para el uso en el tratamiento de la hipertensión arterial.
- 14. Composición farmacéutica según la reivindicación 12, para el uso en la fabricación de medicamentos para el uso en el tratamiento de la arritmia .
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