JP3215534B2 - 皮膚外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、しわの予防・改善効果
に優れる皮膚外用剤、並びに皮膚の正常な機能維持を可
能にし、かつ抗フケ効果や日焼け後の改善効果に優れる
皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】近年、
健康で美しい肌を保つことが、老若男女を問わず、重大
な関心事となっている。ところが、肌は、温湿度、紫外
線、化粧品、加齢、疾病、ストレス、食習慣等により微
妙な影響を受け、そのため、肌の諸機能（生体からの水
分等の損失を防ぎ、体温の恒常的維持を司どる機能、外
界からの物理的・化学的刺激及び種々の細菌からの身体
保護機能、皮膚の弾力性を保持し、表面形態を決定する
機能等）の減退、肌の老化など、種々のトラブルが発生
する。

【０００３】これらのうち、真皮のトラブルの１つであ
るしわは、加齢や太陽光線による皮膚の老化により発生
する。すなわち、真皮の繊維組織を作る細胞は太陽光線
への露出や年齢の増加とともに小さくかつ少なくなり、
特にコラーゲン繊維が大きく失われ、真皮の退化、皮下
脂肪組織の減少などにより皮膚が老化し、これが主にし
わ、弛緩及び弾力性損失の原因となる。従来、このよう
な老化作用によるしわを抑制したり、治療したりするた
めに、種々の組成物や方法が提案されている（特開昭６
２−１８５００５号公報、特開昭６２−５０２５４６号
公報、特開平２−７２１５７号公報、特開平２−２８８
８２２号公報等）。

【０００４】しかし、これらはいずれも、満足のいくし
わ改善効果を奏するものではなかった。

【０００５】一方、表皮における乾性、脂性肌、フケ症
等の尋常性の皮膚トラブルは、外環境の変化（季節変
化、紫外線等）や生理機能の変動（加齢や疾患に伴う）
といった生体に作用する体内外の因子による皮膚組織の
機能異常、これらにより誘起される皮膚肥厚や不全角化
等により発生する。このような皮膚トラブルを予防、改
善する主たる試みとしては、合成あるいは天然の保湿成
分の塗布により皮膚の乾燥を防ぎ皮膚の保湿能を高める
方法、血行促進剤の塗布により血行促進を改善する方法
等がなされてきた。

【０００６】しかし、これらの方法は種々の皮膚トラブ
ルの予防、改善効果、その持続性、薬剤の安定性・安全
性等の点で、種々の問題を有している。すなわち、これ
らの方法は、一般に表皮、とくに角層表面の水分を補給
するもの又は保湿成分の一部を補うものであることか
ら、その効能及び効果は一時的なものであり、永続的な
皮膚の改善は期待できないものであった。

【０００７】そこで、しわの発生を抑制し、かつ消滅せ
しめる作用に優れ、一方、皮膚の不全角化、表皮肥厚、
脂質代謝異常等に対し顕著な抑制作用を有する物質の開
発が望まれていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後述する特定のアミン誘導
体が、しわ改善及び角化改善に顕著な作用を示すことを
見出し、本発明を完成するに至った。

【０００９】すなわち、本発明は、下記一般式（１）

【００１０】

【化２】

【００１１】（式中、Ｒ¹は炭素数７〜２４の水酸基を
有していてもよい直鎖の飽和炭化水素基を示し、Ｒ²及
びＲ³は、同一又は異なって、水素原子又は炭素数１〜
１０の１若しくは２以上の水酸基を有していてもよい炭
化水素基を示し、Ｒ⁴は炭素数２〜６の１又は２以上の
水酸基を有していてもよい炭化水素基を示し、ｎは２〜
６の整数を示す）で表わされるアミン誘導体又はその酸
付加塩若しくは四級化物を含有する皮膚外用剤（但し、
整髪剤を除く）を提供するものである。また、本発明
は、上記一般式（１）で表わされるアミン誘導体又はそ
の酸付加塩若しくは四級化物からなるしわ改善剤及び角
化改善剤を提供するものである。

【００１２】本発明に使用されるアミン誘導体（１）の
うち、一部は既知の化合物であり、従来、界面活性剤等
の用途が知られている（「油化学」２７巻，７９３頁
日本石油化学協会刊（１９７８）など）。しかしなが
ら、これらの化合物のしわ改善及び角化改善に対する作
用は全く知られていなかった。

【００１３】上記一般式（１）で表わされるアミン誘導
体のＲ¹に含まれるヘテロ原子としては、酸素原子、硫
黄原子、窒素原子、ケイ素原子等が挙げられるが、特に
酸素原子が好ましい。一般式（１）中、Ｒ¹は飽和又は
不飽和の炭化水素基であり、その具体例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ペンチル、ヘプチル、ノニル、
ウンデシル、トリデシル、ペンタデシル、ヘプタデシ
ル、ヘントリアコンチル、メチル分岐イソヘプタデシ
ル、ヘプタ−３−イル、ヘプタデカ−８−イル、８−ヘ
プタデセニル、８，１１−ヘプタデカジエニル、９−デ
セニル、シクロヘキシル、フェニル、８−ヒドロキシオ
クチル、１１−ヒドロキシウンデシル、１４−ヒドロキ
シテトラデシル、１５−ヒドロキシペンタデシル、１１
−ヒドロキシヘプタデシル、８，９−ジヒドロキシヘプ
タデシル、１１−ヒドロキシ−８−ヘプタデセニル、１
１−メトキシヘプタデシル、９−（２−エチルヘキシ
ル）−ノニル、１０−カルボキシデシル、１０−ブトキ
シカルボニルデシル、１０−（２−エチルヘキサノイル
アミノ）デシル、１０−（ブチルジメチルシリル）デシ
ル、８，９−イソプロピリデンジオキシヘプタデシル等
の基が挙げられる。

【００１４】一般式（１）中、Ｒ²、Ｒ³の具体例として
は、水素原子及びメチル、エチル、ブチル、ヘキシル、
フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、２，３−ジヒ
ドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブチ
ル、２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル、２，
３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル等の基が挙
げられる。

【００１５】一般式（１）中、Ｒ⁴の具体例としては

【００１６】

【化３】

【００１７】が挙げられる。一般式（１）中、ｎは２又
は３がとくに好ましい。

【００１８】本発明に使用されるアミン誘導体（１）
は、上記Ｒ¹が炭素数７〜２４の酸素原子を含む直鎖又
は分岐鎖の炭化水素基であるもの（１′）がとくに好ま
しい。

【００１９】本発明に使用されるアミン誘導体（１）
は、公知の種々の方法により合成される。例えば、下記
反応式で表わされるようにエステル（２）とアミン
（３）とを、塩基触媒存在下で反応させることにより合
成される。

【００２０】

【化４】

【００２１】（式中、Ｒ⁵は低級アルキル基を示し、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は前記と同義である。）

【００２２】かくして得られるアミン誘導体（１）は、
さらに必要に応じて常法により塩酸、硫酸、硝酸、リン
酸等の無機酸塩又はコハク酸、フマル酸、ヘキサデカン
酸、オクタデカン酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸、
酒石酸、安息香酸等の有機酸塩とすることができる。

【００２３】また、低級アルキルハライドと反応させる
ことにより、四級化物とすることができる。

【００２４】前記アミン誘導体（１）若しくは（１′）
又はその酸付加塩若しくは四級化物は、しわの発生を抑
制し、また、しわを消滅させる作用を有することから、
しわ改善剤として使用できる。しわ改善剤としては、通
常外用で用いられるが、内服でも投与可能であり、また
有効成分として、前記アミン誘導体（１）若しくは
（１′）又はその酸付加塩若しくは四級化物の他に通常
使用される抗炎症剤、ビタミン類等を必要に応じ適宜配
合できる。

【００２５】一方、前記アミン誘導体（１）若しくは
（１′）又はその酸付加塩若しくは四級化物は、表皮細
胞ＤＮＡ合成を抑制し、分化誘導を促進し、表皮肥厚を
抑制する作用を有する。すなわち、皮膚の表皮細胞の異
常角化を正常化する作用を有し、角化改善剤として使用
できる。角化改善剤としては、上記しわ改善剤と同様、
外用で用いられるが、内服でも投与可能であり、また有
効成分として、前記アミン誘導体（１）若しくは
（１′）又はその酸付加塩若しくは四級化物の他に通常
使用される抗炎症剤、ビタミン類等を必要に応じ適宜配
合できる。

【００２６】本発明のアミン誘導体（１）若しくは
（１′）又はその酸付加物若しくは四級化物は皮膚外用
剤に配合される。皮膚外用剤としては、薬用皮膚外用
剤、化粧薬用皮膚外用剤、化粧料等の種々の使用形態を
とることができる。

【００２７】薬用皮膚外用剤及び化粧薬用皮膚外用剤と
しては、例えば、薬効成分を含有する各種の軟膏剤が挙
げられる。

【００２８】軟膏剤としては、油性基剤をベースとする
もの、油／水、水／油型の乳化系基剤をベースとするも
ののいずれであってもよい。上記油性基剤としては、と
くに制限はなく、例えば、植物油、動物油、合成油、脂
肪酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。
また、上記薬効成分としては、とくに制限はなく、例え
ば、鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟
化剤、ホルモン剤、ビタミン類等を必要に応じて適宜使
用することができる。

【００２９】また、化粧料として使用する場合は、化粧
料成分として一般に使用されている油分、保湿剤、紫外
線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐
剤、増粘剤、色素、香料等を任意に組み合わせて配合す
ることができる。化粧料としては、種々の用途及び形
態、例えば、水／油又は油／水型の乳化化粧料、クリー
ム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデー
ション、皮膚洗浄剤、ヘアートニック、養毛剤、育毛剤
として用いることができる。本発明の皮膚外用剤は、常
用の方法により上記種々の形態のものに調製することが
できる。

【００３０】アミン誘導体（１）若しくは（１′）又は
その酸付加塩若しくは四級化物の皮膚外用剤への配合量
は、とくに制限されないが、通常、乳化系の皮膚外用剤
の場合にはそれぞれ全組成量の０．０００１〜５重量％
（以下、「％」で示す）であり、とくに０．０００１〜
０．１％が好ましい。また、スクワラン等の液状炭化水
素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合ではそれぞれ全
組成量の０．０００１〜１０％であり、とくに０．００
０１〜０．１％が好ましい。

【００３１】

【発明の効果】本発明の皮膚外用剤は、しわの発生を顕
著に抑制し、またしわを消滅させる作用に優れるもので
ある。一方、本発明の皮膚外用剤は、紫外線その他種々
の因子の影響による不全角化、表皮肥厚、脂質代謝異常
などに対し顕著な抑制作用を有しており、しかも、皮膚
の正常な機能を回復させ、さらに恒常性の維持に資する
ものであり、とくに優れた抗フケ効果や日焼け後の肌の
改善効果を有する。

【００３２】

【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００３３】製造例１ Ｎ−〔２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エチル〕−
１２−ヒドロキシオクタデカナミド（１′ａ）の製造

【００３４】

【化５】

【００３５】攪拌器及び滴下ロートを備えた３０mlの２
口フラスコに、アミノエチルアミノエタノール２．０８
ｇ（２０mmol）及びナトリウムメトキシド０．０５４ｇ
（１mmol）を仕込み、Ｎ₂雰囲気下で８０℃に加熱攪拌
しつつ、これに１２−ヒドロキシステアリン酸エチル
３．２９ｇ（１０mmol）のＴＨＦ１０ml溶液を２時間か
けて滴下し、さらに減圧下８０℃で１３時間攪拌した。
反応終了後、反応混合物を水５００ml中に注ぎ、生じた
沈殿をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
で精製することにより、表記化合物（１′ａ）２．８５
ｇを得た（収率７４％）。

【００３６】無色粉末 融点：101.9−102.4℃ IR(KBr, cm^-1)：3292, 2920, 2852, 1642, 1552, 1470,
1068.¹ H-NMR(CDCl₃, δ)：0.90(t,J=6.6Hz,3H), 1.18-1.71
(m,30H),2.19(t,J=7.8Hz,2H), 2.70-2.77(m,4H),3.29-
3.68(m,5H).

【００３７】製造例２ 製造例１において１２−ヒドロキシステアリン酸エチル
の代わりに１２−ヒドロキシドデカン酸メチルを用いて
同様に反応を行い、下記アミン誘導体（１′ｂ）を得
た。

【００３８】

【化６】

【００３９】淡黄色固体 融点：73.4−74.0℃ IR(KBr, cm^-1)：3284, 2924, 2848, 1628, 1554, 1468,
1388, 1040, 956.¹ H-NMR(CDCl₃, δ)：0.82-1.74(m,18H), 2.18(t,J=7.4H
z,2H),2.75-2.82(m,4H), 3.29-3.69(m,6H).

【００４０】実施例１ ＵＶＢ照射によりヘアレスマウスに生成したしわへのア
ミン誘導体の作用：ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ，実
験開始時９週齢）に、東芝健康線用ランプ２０ＳＥを６
本使用してＵＶＢ光を週３回照射した。エネルギー量は
ＴＯＫＹＯＯＰＴＩＣＡＬ 社製のＵＶ−Ｒａｄｉｏｍ
ｅｔｅｒ ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄを用いて測定し
た。１回の照射量は１ＭＥＤ以下とし、０．２８mM／cm
²のエネルギー量で６５mJとした。照射期間は２０週間
で、ヘアレスマウス背部にしわが形成されていることを
確認した後、８匹ずつの群に分け、０．０２５％濃度の
アミン誘導体それぞれ（１′ａ）、（１′ｂ）のエタノ
ール溶液を８０μｌずつ週５回、６週間塗布し続けた。
コントロールとしてエタノールのみ８０μｌずつサンプ
ル同様に塗布した。塗布終了後、しわの度合いを肉眼に
より、下記の基準（しわ指数）で評価した。結果を表１
に示す。

【００４１】（しわ指数評価基準） １：しわが完全に消滅。 ２：しわがあるのかないのかわからない。 ３：しわが少しある。 ４：しわが非常にある。

【００４２】

【表１】

【００４３】表１の結果から明らかなように、アミン誘
導体（１′ａ）、（１′ｂ）をそれぞれ塗布することに
より、ヘアレスマウス背部を生成したしわを消滅させる
ことができた。

【００４４】さらに、しわの詳細を解析するため、各マ
ウスについて、ハイドロフィリックエクザフレックス親
水性ビニルシリコーン印象材を用いて、皮膚のレプリカ
を直径１cm²の大きさで３ケ所から採取した。このレプ
リカを水平状態にして３０度方向から光を照射し、しわ
によってできる陰の割合を画像解析装置を用いて面積率
として求めた。結果を表２に示す。

【００４５】

【表２】

【００４６】表２の結果から明らかなように、アミン誘
導体（１′ａ）、（１′ｂ）を塗布することによりヘア
レスマウス背部に生成したしわを消滅させることができ
る。

【００４７】実施例２ 表皮角化細胞のＤＮＡ合成に対するアミン誘導体の抑制
効果 （１）方法

【００４８】ａ）ヒト表皮角化細胞の培養 表皮角化細胞は、クラボウ（株）より発売されているヒ
ト正常角化細胞（商品名：エピパック）を購入し使用し
た。なお、細胞の維持、継代には同社より発売されてい
るヒト正常角化細胞用培地（商品名：Ｋ−ＧＭ）を用い
た。 ｂ）ＤＮＡ合成（チミジン取り込み）の測定 ２４穴プレート中で増殖状態に培養された角化細胞を使
用した。まず、各ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体
抽出液を添加していないＫ−ＧＭを４５０μｌ加え培地
交換を行った。その後、前記製造例により得られたアミ
ン誘導体（１′ａ）、（１′ｂ）を添加した。さらに、
経時的に０．２μＣｉ／ml〔³Ｈ〕チミジンを加え、４
時間インキュベートした。その後、上清を吸引除去し、
ＰＢＳ（−）で３回洗浄後、５００μｌの２Ｎ ＮａＯ
Ｈを加えた。３７℃で１０分間インキュベートした後、
同量の２Ｎ ＨＣｌを加え中和し、氷冷した１０％トリ
クロロ酢酸を４ml加え３０分間静置した。ガラスフィル
ターで沈殿物を回収した後、氷冷１０％トリクロロ酢酸
３mlで３回洗浄した。さらに氷冷エタノール３mlで１回
フィルターを洗浄した後、ガラスフィルターを風乾し、
液体シンチレーションカウンターでその放射活性を測定
することにより細胞へのチミジンの取り込みを算定し
た。

【００４９】

【表３】

【００５０】表３より、チミジンの取り込みが上記アミ
ン誘導体の添加により著しく減少すること、すなわち、
ヒト表皮角化細胞のＤＮＡ合成が阻害されることが明ら
かとなった。また、同条件下で処理したヒト表皮角化細
胞を４日目に観察したところ、ほとんどの細胞は不溶膜
（コーニファイド エンベロープ）となり、角化してい
ることがわかった。このことから、本アミン誘導体は表
皮の角化を促進する活性を有することが明らかとなっ
た。

【００５１】実施例３ 以下に組成を示すＷ／Ｏクリームを下記製造方法により
得た。

【００５２】

【表４】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１′ａ） ０．０８ （２）コレステロール ０．５ （３）コレステロールイソステアレート １．０ （４）ポリエーテル変性シリコーン １．５ （５）環状シリコーン ２０．０ （６）メチルフェニルポリシロキサン ２．０ （７）メチルポリシロキサン ２．０ （８）硫酸マグネシウム ０．５ （９）５５％エタノール ５．０ （１０）カルボキシメチルキチン （一丸ファルコス社製，キチンリキッドＨＶ） ０．５ （１１）精製水 バランス

【００５３】（製造方法）（１）〜（７）を８０℃に加
温して溶解し、これに（８）〜（１１）を加えて均一に
混合し、Ｗ／Ｏクリームを調製した。

【００５４】実施例４ 以下に組成を示すＯ／Ｗクリームを下記製造方法により
得た。

【００５５】

【表５】 （組成） （重量％） （１）ポリオキシエチレン（10）硬化ヒマシ油 １．０ （２）モノステアリン酸ソルビタン ０．５ （３）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．５ （４）セトステアリルアルコール ２．０ （５）ステアリン酸 １．８ （６）アミン誘導体（１′ｂ） ０．００１ （７）コレステロール １．５ （８）コレステリルイソステアレート １．０ （９）ジカプリン酸ネオペンチルグリコール ８．０ （１０）メチルポリシロキサン ５．０ （１１）グリセリン ５．０ （１２）精製水 バランス

【００５６】（製造方法）（１）〜（１０）を８０℃に
加温して溶解し、これに（１１）〜（１２）を加えて均
一に混合し、Ｏ／Ｗクリームを調製した。

【００５７】実施例５ 以下に組成を示すサンスクリーンクリームを下記製造方
法により得た。

【００５８】

【表６】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１′ｂ） ０．０５ （２）シリコン被覆酸化亜鉛 ７．０ （３）ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ３．０ （４）コレステリルイソステアレート １．０ （５）ポリエーテル変性シリコーン ２．０ （６）メチルポリシロキサン ５．０ （７）環状シリコーン １５．０ （８）硫酸マグネシウム １．０ （９）グリセリン ５．０ （１０）精製水 バランス

【００５９】（製造方法）（１）〜（７）を８０℃に加
温して溶解し、これに（８）〜（１０）を加えて均一に
混合し、保湿サンスクリーンクリームを調製した。

【００６０】実施例６ 以下に組成を示すパック剤を下記製造方法により得た。

【００６１】

【表７】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１′ｂ）塩酸塩 ０．０５ （２）ポリビニルアルコール １５．０ （３）カルボキシメチルセルロースナトリウム ５．０ （４）プロピレングリコール ３．０ （５）エタノール ８．０ （６）精製水 バランス （７）香料 ０．５ （８）防腐剤、酸化剤 適量

【００６２】（製造方法）（１）〜（８）を７０℃に加
温して溶解した後冷却し、パック剤を製造した。

【００６３】実施例７ 以下に組成を示す軟膏を下記製造方法により得た。

【００６４】

【表８】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１′ｂ） ０．０７５ （２）白色ワセリン バランス （３）コレステリルイソステアレート ３．０ （４）流動パラフィン １０．０ （５）グリセリルエーテル １．０ （６）グリセリン １０．０

【００６５】（製造方法）（１）〜（６）を８０℃に加
温して溶解した後冷却し、軟膏を調製した。

【００６６】実施例３〜７で調製した本発明の皮膚外用
剤はしわの発生抑制及び消滅効果に優れるとともに皮膚
の不全角化、表皮肥厚、脂質代謝異常を抑制し、正常機
能回復及び恒常性維持に優れるものであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/16 Ａ６１Ｋ 31/16 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 (72)発明者 樋口 和彦 栃木県芳賀郡市貝町市塙4594 (72)発明者 武馬 吉則 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６ (72)発明者 大須 弘之 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６ (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022−89 (56)参考文献 特開 平３−128309（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/00 - 7/50 A61K 31/16 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は炭素数７〜２４の水酸基を有していても
   よい直鎖の飽和炭化水素基を示し、Ｒ²及びＲ³は、同一
   又は異なって、水素原子又は炭素数１〜１０の１若しく
   は２以上の水酸基を有していてもよい炭化水素基を示
   し、Ｒ⁴は炭素数２〜６の１又は２以上の水酸基を有し
   ていてもよい炭化水素基を示し、ｎは２〜６の整数を示
   す）で表わされるアミン誘導体又はその酸付加塩若しく
   は四級化物を含有する皮膚外用剤（但し、整髪剤を除
   く）。
2. 【請求項２】 請求項１記載のアミン誘導体又はその酸
   付加塩若しくは四級化物からなるしわ改善剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載のアミン誘導体又はその酸
   付加塩若しくは四級化物からなる角化改善剤。