JP3160415B2 - しわ改善剤及び角化改善剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はしわ改善剤及び角化改善
剤に関し、更に詳しくは、しわの予防、改善作用に優れ
るしわ改善剤及び抗フケ作用や日焼けの改善作用に優れ
る角化改善剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】近年、
健康で美しい肌を保つことが、老若男女を問わず、重大
な関心事となっている。ところが、肌は、温湿度、紫外
線、化粧品、加齢、疾病、ストレス、食習慣等により微
妙な影響を受け、そのため、肌の諸機能（生体からの水
分等の損失を防ぎ、体温の恒常的維持を司どる機能、外
界からの物理的・化学的刺激及び種々の細菌からの身体
保護機能、皮膚の弾力性を保持し、表面形態を決定する
機能等）の減退、肌の老化など、種々のトラブルが発生
する。

【０００３】これらのうち、真皮のトラブルの１つであ
るしわは、加齢や太陽光線による皮膚の老化により発生
する。すなわち、真皮の繊維組織を作る細胞は太陽光線
への露出や年齢の増加とともに小さくかつ少なくなり、
特にコラーゲン繊維が大きく失われ、真皮の退化、皮下
脂肪組織の減少などにより皮膚が老化し、これが主にし
わ、弛緩及び弾力性喪失の原因となる。従来、このよう
な老化作用によるしわを抑制したり、治療したりするた
めに、種々の組成物や方法が提案されている（特開昭６
２−１８５００５号公報、特開昭６２−５０２５４６号
公報、特開平２−７２１５７号公報、特開平２−２８８
８２２号公報等）。

【０００４】しかし、これらはいずれも、満足のいくし
わ改善効果を奏するものではなかった。

【０００５】一方、表皮における乾性、脂性肌、フケ症
等の尋常性の皮膚トラブルは、外環境の変化（季節変
化、紫外線等）や生理機能の変動（加齢や疾患に伴う）
といった生体に作用する体内外の因子による皮膚組織の
機能異常、これらにより誘起される皮膚肥厚や不全角化
等により発生する。このような皮膚トラブルを予防、改
善する主たる試みとしては、合成あるいは天然の保湿成
分の塗布により皮膚の乾燥を防ぎ皮膚の保湿能を高める
方法、血行促進剤の塗布により血行促進を改善する方法
等がなされてきた。

【０００６】しかし、これらの方法は種々の皮膚トラブ
ルの予防、改善効果、その持続性、薬剤の安定性・安全
性等の点で、種々の問題を有している。すなわち、これ
らの方法は、一般に表皮、特に角層表面の水分を補給す
るもの又は保湿成分の一部を補うものであることから、
その効能及び効果は一時的なものであり、永続的な皮膚
の改善は期待できないものであった。

【０００７】そこで、しわの発生を抑制し、かつ消滅せ
しめる作用に優れ、一方、皮膚の不全角化、表皮肥厚、
脂質代謝異常等に対し顕著な抑制作用を有する物質の開
発が望まれていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後述する特定のアミン誘導
体が、しわ改善及び角化改善に顕著な作用を示すことを
見出し、本発明を完成するに至った。

【０００９】すなわち、本発明は、下記一般式（１）

【００１０】

【化３】

【００１１】で表わされるアミン誘導体又はその酸付加
塩若しくは四級化物からなるしわ改善剤又は角化改善剤
を提供するものである。

【００１２】また、本発明は、下記一般式（１′）

【００１３】

【化４】

【００１４】で表わされるアミン誘導体又はその酸付加
塩若しくは四級化物を１重量％未満含有する皮膚外用剤
をも提供するものである。

【００１５】本発明に使用されるアミン誘導体（１）の
一部は、従来、そのＮ−アシル体であるアミド誘導体の
製造中間体（特開昭６３−２２７５１４号公報）、界面
活性剤（特開昭６３−２８４２９５号公報）、脳機能改
善剤、抗アレルギー剤（特開昭６３−１７９８５０号公
報）、経皮吸収促進剤（特開平１−２６８６４８号公
報）等として知られている。しかし、これらの化合物が
しわ改善及び角化改善に有効であることは、全く知られ
ていなかった。

【００１６】一般式（１）中、Ｒ¹ で示される炭化水素
基は飽和でも不飽和のものでもよく、その具体例として
は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オ
クチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシ
ル、エイコシル、メチル分岐イソパルミチル、７−ヘキ
サデセニル、４，８，１２−トリメチルトリデシル、４
−メチル−３−ペンテニル、シクロヘキシル、フェニル
等の基が挙げられる。

【００１７】一般式（１）中、Ｒ² で示される炭化水素
基の具体例としては、メチル、エチル、ブチル、ペンチ
ル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピル、４−ヒドロキシブチル、５−ヒドロ
キシペンチル等の基が挙げられる。

【００１８】一般式（１）中、Ｒ³ で示される炭化水素
基の具体例としては、メチル、エチル、ブチル、ヘキシ
ル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、１，２，
３−トリヒドロキシプロピル、１，２，３，４−テトラ
ヒドロキシブチル、１，２，３，４，５−ペンタヒドロ
キシペンチル、メトキシメチル、ドデシロキシメチル、
テトラデシロキシメチル、メチル分岐イソステアリルオ
キシメチル等の基が挙げられる。

【００１９】一般式（１）中、Ｒ⁴ で示される炭化水素
基の具体例としては、メチル、エチル、ブチル、ヘキシ
ル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシエチル、２，３−
ジヒドロキシプロピル、２，３，４−トリヒドロキシブ
チル、２，３，４，５−テトラヒドロキシペンチル、
２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシヘキシル等の基
が挙げられる。

【００２０】一般式（１）中、Ｒ⁵ の具体例としては、

【００２１】

【化５】

【００２２】等の基が挙げられる。一般式（１）中、Ｘ
及びＹが示すことがあるリン酸残基は金属又はアミン類
と塩を形成しているものでもよい。

【００２３】本発明に使用されるアミン誘導体（１）
は、公知の種々の方法、例えば下記反応式Ｉ、II又はII
Iにより製造できる。

【００２４】

【化６】

【００２５】（式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は
前記と同義である。）すなわち、エポキシド（２）にア
ミン（３−Ａ）を付加させることにより（１−Ａ）〔一
般式（１）でＸ＝ＯＨ、Ｙ＝Ｈの化合物〕を製造でき
る。

【００２６】

【化７】

【００２７】（式中、ＸはＨ又はＯＨ、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ
³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ は前記と同義である。）

【００２８】

【化８】

【００２９】すなわち、アミド（４）をＬｉＡｌＨ₄ 等
で還元することにより（１−Ｂ）〔一般式（１）でＸ＝
Ｈ又はＯＨ、Ｙ＝Ｈ、Ｒ³ ＝Ｈの化合物〕を、また、化
合物（５）をアミン（３−Ａ）と反応させることにより
（１−Ｃ）〔一般式（１）でＸ＝Ｈ又はＯＨ、Ｙ＝Ｈの
化合物〕を製造できる。

【００３０】なお、Ｘが-O(O)P(OH)₂又はＹが-(O)P(OH)
₂の場合のアミン誘導体（１−Ｄ）は、Ｉ〜IIIの方法で
得られるアミン誘導体（１−Ａ）〜（１−Ｃ）をH₃P
O₄、P₂O₅、POCl₃ 等のリン酸化剤でリン酸化することに
より製造できる。

【００３１】このようにして得られるアミン誘導体
（１）は、更に必要に応じて常法により塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸等の無機酸塩、又はコハク酸、フマル酸、ヘ
キサデカン酸、オクタデカン酸、乳酸、グリコール酸、
クエン酸、酒石酸、安息香酸等の有機塩酸とすることも
できる。また、低級アルキルハライドと反応させること
により、四級化物とすることもできる。

【００３２】前記アミン誘導体（１）又はその酸付加塩
若しくは四級化物は、しわの発生を抑制し、また、しわ
を消滅させる作用を有することから、しわ改善剤として
使用できる。本発明のしわ改善剤は、内服、外用その他
いずれの方法によっても投与可能であり、また有効成分
として、前記アミン誘導体（１）又はその酸付加塩若し
くは四級化物の他に通常使用される抗炎症剤、ビタミン
類等を必要に応じ適宜配合できる。

【００３３】一方、前記アミン誘導体（１）又はそれら
の酸付加塩若しくは四級化物は、表皮細胞ＤＮＡ合成を
抑制し、分化誘導を促進し、表皮肥厚を抑制する作用を
有する。すなわち、皮膚の表皮細胞の異常角化を正常化
する作用を有し、角化改善剤として使用できる。本発明
の角化改善剤は、上記しわ改善剤と同様、内服、外用そ
の他いずれの方法によっても投与可能であり、また有効
成分として、前記アミン誘導体（１）又はその酸付加塩
若しくは四級化物の他に通常使用される抗炎症剤、ビタ
ミン類等を必要に応じ適宜配合できる。

【００３４】本発明のアミン誘導体（１）又はその酸付
加塩若しくは四級化物は皮膚外用剤に配合される。皮膚
外用剤としては、薬用皮膚外用剤、化粧薬用皮膚外用
剤、化粧料等の種々の使用形態をとることができる。

【００３５】薬用皮膚外用剤及び化粧薬用皮膚外用剤と
しては、例えば、薬効成分を含有する各種の軟膏剤が挙
げられる。

【００３６】軟膏剤としては、油性基剤をベースとする
もの、油／水、水／油型の乳化系基剤をベースとするも
ののいずれであってもよい。上記油性基剤としては、特
に制限はなく、例えば、植物油、動物油、合成油、脂肪
酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。ま
た、上記薬効成分としては、特に制限はなく、例えば、
鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化
剤、ホルモン剤、ビタミン類等を必要に応じて適宜使用
することができる。

【００３７】また、化粧料として使用する場合は、化粧
料成分として一般に使用されている油分、保湿剤、紫外
線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐
剤、増粘剤、色素、香料等を任意に組み合わせて配合す
ることができる。化粧料としては、種々の用途及び形
態、例えば、水／油又は油／水型の乳化化粧料、クリー
ム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデー
ション、皮膚洗浄剤、ヘアートニック、整髪剤、養毛
剤、育毛剤として用いることができる。本発明の皮膚外
用剤は、常用の方法により上記種々の形態のものに調製
することができる。

【００３８】アミン誘導体（１）又はその酸付加塩若し
くは四級化物の皮膚外用剤への配合量は、乳化系の皮膚
外用剤の場合にはそれぞれ全組成量の０．０００１以上
１重量％未満（以下、「％」で示す）であり、特に０．
０００１〜０．１％が好ましい。また、スクワラン等の
液状炭化水素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合では
それぞれ全組成量の０．０００１〜１０％であり、特に
０．０００１〜０．１％が好ましい。

【００３９】

【発明の効果】本発明のしわ改善剤は、しわの発生を顕
著に抑制し、またしわを消滅させる作用に優れるもので
ある。一方、本発明の角化改善剤は、紫外線その他種々
の因子の影響による不全角化、表皮肥厚、脂質代謝異常
などに対し顕著な抑制作用を有しており、しかも、皮膚
の正常な機能を回復させ、更に恒常性の維持に資するも
のであり、特に優れた抗フケ効果や日焼け後の肌の改善
効果を有する。

【００４０】

【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００４１】製造例１ １−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−オクタデカ
ノール（１ａ）の製造

【００４２】

【化９】

【００４３】攪拌器及び滴下ロートを備えた３００mlフ
ラスコに、エタノールアミン４５．８ｇ（０．７５mol
）、エタノール９ｇを仕込み８０℃で攪拌しながら、
１，２−エポキシオクタデカン１３．４ｇ（５０mmol）
を２時間かけて滴下した。反応混合物に水を加え、生成
してくる白色結晶を濾過し、水洗後、メタノールから再
結晶することにより、表記化合物（１ａ）１２．３ｇ
（収率７４．６％）を得た。

【００４４】無色固体 融点：８４．５−８６．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３４００，２９２０，２８５
２，１４７２，１１２６，１０７６．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８２−０．９６
（ｍ，３Ｈ），１．１４−１．５１（ｍ，３１Ｈ），
２．４２−２．８８（ｍ，７Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝
４．８Ｈｚ，２Ｈ）．

【００４５】製造例２ １−〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミ
ノ）−２−オクタデカノール（１ｂ）の製造

【００４６】

【化１０】

【００４７】攪拌器を備えた１００mlフラスコに、１，
２−エポキシオクタデカン２６．８５ｇ（０．１mol
）、Ｎ−メチルエタノールアミン７．５１ｇ（０．１m
ol ）及びエタノール５０mlを仕込み、８０℃で１８時
間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化合
物（１ｂ）２３．０ｇ（収率６７％）を得た。

【００４８】無色固体 融点：３９．０−４０．６℃ ＩＲ（ＮａＣｌ，cm^-1）：３３９２，２９２０，２８５
２，１６６０，１４６６，１３００，１０８０，１０４
２，８７４．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８２−０．９６
（ｍ，３Ｈ），１．１２−１．５５（ｍ，３０Ｈ），
２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．７７（ｍ，６
Ｈ），３．５５−３．８４（ｍ，３Ｈ）．

【００４９】製造例３ ２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３，７，１１，
１５−テトラメチル−１，３−ヘキサデカンジオール
（１ｃ）の製造

【００５０】

【化１１】

【００５１】攪拌器及び滴下ロートを備えた１００mlの
２口フラスコに、エタノールアミン８．７９ｇ（０．１
４mol ）、エタノール２０．０ｇを入れ、窒素雰囲気下
８０℃に加熱攪拌しながら、２，３−エポキシ−３，
７，１１，１５−テトラメチル−１，３−ヘキサデカン
ジオール（フィチルオキシド）３．０１ｇ（９．６mmo
l）を１時間かけて滴下した。更に２時間加熱攪拌した
後、減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて精製を行い、表記化合物３．０２ｇ
（収率８４％）を得た。

【００５２】黄色固体 融点：４９．１−５０．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３３８８，３２７６，２９２
０，２８５２，１４６４，１３８０，１０５８，１０３
４．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８０−０．９５
（ｍ，１５Ｈ），０．９８−１．６８（ｍ，２１Ｈ），
２．４４（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−
３．０８（ｍ，６Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，４
Ｈ）．

【００５３】製造例４ ３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−４−テトラデシ
ロキシ−２−メチル−２−ブタノール（１ｄ）の製造

【００５４】

【化１２】

【００５５】攪拌器及び滴下ロートを備えた１００mlの
２口フラスコに、エタノールアミン１５．３ｇ（１６．
７mmol）、エタノール５．０ｇを入れ、窒素雰囲気下８
０℃に加熱攪拌しながら、１−テトラデシロキシ−３−
メチル−２−ブテンオキシド５．００ｇ（１６．７mmo
l）のエタノール溶液を３時間かけて滴下した。更に１
６時間加熱攪拌したのち、減圧濃縮して得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、表記
化合物（１ｄ）３．４７ｇ（収率５８％）を得た。

【００５６】淡黄色油状物 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm^-1）：３３８４，２９２４，２８５
２，１４６２，１３７４，１１１４，１０６０．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０６−１．７２（ｍ，３０
Ｈ），２．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，６．４Ｈｚ，
１Ｈ），２．６３−３．０５（ｍ，５Ｈ），３．３０−
３．８０（ｍ，６Ｈ）．

【００５７】製造例５ 製造例４において１−テトラデシロキシ−３−メチル−
２−ブテンオキシドの代わりに、１−テトラデシロキシ
−２−ブテンオキシドを用いて反応を行い、下記のアミ
ン誘導体（１ｅ）を得た。

【００５８】

【化１３】

【００５９】淡黄色固体 融点：５４．４−５５．４℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３２８０，２９２０，２８５
２，１４６８，１３７４，１１１６，１０６０．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．６８（ｍ，２７
Ｈ），２．４１（ｂｒｓ，３Ｈ），２．６５（ｄｄｄ，
Ｊ＝６．２Ｈｚ，４．１Ｈｚ，４．１Ｈｚ，１Ｈ），
２．８３（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３０−
３．７８（ｍ，６Ｈ），３．９０（ｄｑ，Ｊ＝３．９Ｈ
ｚ，６．２Ｈｚ，１Ｈ）．

【００６０】製造例６ ２−（９−オクタデセニルアミノ）−１−エタノール
（１ｆ）の製造

【００６１】

【化１４】

【００６２】攪拌器を備えた１００mlナスフラスコにＬ
ｉＡｌＨ₄ １．４０ｇ（３７．２mmol）及びテトラヒド
ロフラン３０mlを仕込み、Ｎ₂ 雰囲気下、室温にて攪拌
しながら、Ｎ−（９−オクタデセノイル）エタノールア
ミン１．６７ｇ（５．１２mmol）のテトラヒドロフラン
溶液を１０分間で滴下した。６０℃に昇温し、１６時間
攪拌した後、室温まで冷却し、５％ＫＯＨ水溶液１４ｇ
を加えた。析出してきた塩を濾別後、減圧濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製を行い、表記化合物０．９６ｇ（収率６５％）を得
た。

【００６３】黄色油状物 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm^-1）：３３２８，２９２０，２８５
２，１４５８，１３７６，１１１８，１０６０．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．６５（ｍ，２４
Ｈ），１．８８−２．１５（ｍ，４Ｈ），２．３５（ｂ
ｒｓ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６
４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２２−５．４８
（ｍ，２Ｈ）．

【００６４】製造例７〜８ 製造例６において、Ｎ−（９−オクタデセノイル）エタ
ノールアミンの代わりにＮ−オクタデカノイルエタノー
ルアミン及びＮ−メチル分岐イソステアロイルエタノー
ルアミンを用いて同様に反応を行い、下記のアミン誘導
体（１ｇ）、（１ｉ）を合成した。

【００６５】

【化１５】

【００６６】（１ｇ） 無色固体 融点：５７．３−５８．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３３７０，２９１４，２８４
８，１４６７，１０３５．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ，３Ｈ），１．０４−１．７５（ｍ，３２
Ｈ），２．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，
２Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．

【００６７】（１ｈ） 無色油状物 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm^-1）：３１９６，２９２４，２８５
６，１４６０，１３７６，１１２２，１０６２．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．７７−１．００
（ｍ，６Ｈ），１．１４−１．７８（ｍ，２９Ｈ），
２．２４−２．５６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，
２Ｈ）．３．６５（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）．

【００６８】製造例９ リン酸２−〔Ｎ−（２−ヒドロキシオクタデシル）−Ｎ
−メチルアミノ〕エチルモノナトリウム塩〔（１ｈ）モ
ノナトリウム塩〕の製造

【００６９】

【化１６】

【００７０】攪拌器を備えた２００mlフラスコに、製造
例２で得たアミン誘導体（１ｂ）５．１０ｇ（１４．８
mmol）、テトラヒドロフラン５０ml、８５％リン酸１．
９５ｇ（１６．９mmol）を仕込み、室温で２０分攪拌し
た。次いで、P₂O₅３．５４ｇ（３０．７mmol）を加え、
６５℃で７時間攪拌し、放冷後、水０．５６ｇを加えて
３０分攪拌した。次に、ここにＮａＯＨ２．３８ｇ及び
水３ｇを加え、３０分攪拌し、減圧濃縮した。得られた
残渣をソックスレー抽出器を用いてエタノールで抽出
し、溶媒を留去後残渣をカラムクロマトグラフィーで精
製することにより、表記化合物０．７５ｇ（収率１１
％）を得た。

【００７１】無色固体 ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３２９６，２９２０，２８５
２，１４７０，１１４８，１０７４，９３８．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：０．７８−０．９８
（ｍ，３Ｈ），１．０４−１．８７（ｍ，３０Ｈ），
２．８２−３．６８（ｍ，７Ｈ），３．７５−４．３２
（ｍ，３Ｈ）．

【００７２】実施例１ ＵＶＢ照射によりヘアレスマウスに生成したしわへのア
ミン誘導体の作用： （１）ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ，実験開始時９週
齢）に、東芝健康線用ランプ２０ＳＥを６本使用してＵ
ＶＢ光を週３回照射した。エネルギー量はＴＯＫＹＯ
ＯＰＴＩＣＡＬ 社製のＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅｔｅｒ
ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄを用いて測定した。１回の照
射量は１ＭＥＤ以下とし、０．２８mM／cm ² のエネルギ
ー量で６５mJとした。照射期間は２０週間で、ヘアレス
マウス背部にしわが形成されていることを確認した後、
８匹ずつの群に分け、０．０２５％濃度のアミン誘導体
（１ａ）〜（１ｈ）のエタノール溶液を８０μl ずつ週
５回、６週間塗布し続けた。コントロールとしてエタノ
ールのみ８０μl ずつサンプル同様に塗布した。塗布終
了後、しわの度合を肉眼により、下記の基準（しわ指
数）で評価した。結果を表１に示す。

【００７３】（しわ指数評価基準） １：しわが完全に消滅。 ２：しわがあるのかないのかわからない。 ３：しわが少しある。 ４：しわが非常にある。

【００７４】更に、しわの詳細を解析するため、各マウ
スについて、ハイドロフィリックエクザフレックス親水
性ビニルシリコーン印象材を用いて、皮膚のレプリカを
直径１cm² の大きさで３ケ所から採取した。このレプリ
カを水平状態にして３０度方向から光を照射し、しわに
よってできる陰の割合を画像解析装置を用いて面積率と
して求めた。結果を併せて表１に示す。

【００７５】

【表１】

【００７６】表１に示す結果から明らかなように、アミ
ン誘導体（１ａ）〜（１ｈ）を塗布することによりヘア
レスマウス背部に生成したしわ消滅させることができる
ことがわかる。

【００７７】実施例２ 表皮角化細胞のＤＮＡ合成に対するアミン誘導体の抑制
効果： （１）方法

【００７８】ａ）ヒト表皮角化細胞の培養 表皮角化細胞は、クラボウ（株）より発売されているヒ
ト正常角化細胞（商品名：エピパック）を購入し使用し
た。なお、細胞の維持、継代には同社より発売されてい
るヒト正常角化細胞用培地（商品名：Ｋ−ＧＭ）を用い
た。 ｂ）ＤＮＡ合成（チミジン取り込み測定）の測定 ２４穴プレート中で増殖状態に培養された角化細胞を使
用した。まず、各ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体
抽出液を添加していないＫ−ＧＭを４５０μl加え培地
交換を行った。その後、前記製造例により得られたアミ
ン誘導体（１ａ）〜（１ｈ）を添加した。更に、経時的
に０．２μCi／ml〔³Ｈ〕チミジンを加え、４時間イン
キュベートした。その後、上清を吸引除去し、ＰＢＳ
（−）で３回洗浄後、５００μl の２Ｎ ＮａＯＨを加
えた。３７℃で１０分間インキュベートした後、同量の
２Ｎ ＨＣｌを加え中和し、氷冷した１０％トリクロロ
酢酸を４ml加え３０分間静置した。ガラスフィルターで
沈澱物を回収した後、氷冷１０％トリクロロ酢酸３mlで
３回洗浄した。更に氷冷エタノール３mlで１回フィルタ
ーを洗浄したのち、ガラスフィルターを風乾し、液体シ
ンチレーションカウンターでその放射活性を測定するこ
とにより細胞へのチミジンの取り込みを算定した。その
結果を表２に示す。

【００７９】

【表２】

【００８０】表２より、チミジンの取り込みが上記アミ
ン誘導体の添加により著しく減少すること、すなわち、
ヒト表皮角化細胞のＤＮＡ合成が阻害されることが明ら
かとなった。また、同条件下で処理したヒト表皮角化細
胞を４日目に観察したところ、ほとんどの細胞は不溶膜
（コーニファイド エンベロープ）となり、角化してい
るとこがわかった。このことから、本アミン誘導体は表
皮の角化を促進する活性を有することが明らかとなっ
た。

【００８１】実施例３ 以下に組成を示すＷ／Ｏクリームを下記製造方法により
得た。

【００８２】

【表３】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１ａ） ０．０１ （２）コレステロール ０．５ （３）コレステロールイソステアレート １．０ （４）ポリエーテル変性シリコーン １．５ （５）環状シリコーン ２０．０ （６）メチルフェニルポリシロキサン ２．０ （７）メチルポリシロキサン ２．０ （８）硫酸マグネシウム ０．５ （９）５５％エタノール ５．０ （10）カルボキシメチルキチン （一丸ファルコス社製，キチンリキッドＨＶ） ０．５ （11）精製水 バランス

【００８３】（製造方法）（１）〜（７）を８０℃に加
温して溶解し、これに（８）〜（１１）を加えて均一に
混合し、Ｗ／Ｏクリームを調製した。

【００８４】実施例４ 以下に組成を示すＯ／Ｗクリームを下記製造方法により
得た。

【００８５】

【表４】 （組成） （重量％） （１）ポリオキシエチレン（10）硬化ヒマシ油 １．０ （２）モノステアリン酸ソルビタン ０．５ （３）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．５ （４）セトステアリルアルコール ２．０ （５）ステアリン酸 １．８ （６）アミン誘導体（１ｅ） ０．００１ （７）コレステロール １．５ （８）コレステリルイソステアレート １．０ （９）ジカプリン酸ネオペンチルグリコール ８．０ （10）メチルポリシロキサン ５．０ （11）グリセリン ５．０ （12）精製水 バランス

【００８６】（製造方法）（１）〜（１０）を８０℃に
加温して溶解し、これに（１１）〜（１２）を加えて均
一に混合し、Ｏ／Ｗクリームを調製した。

【００８７】実施例５ 以下に組成を示す保湿サンスクリーンクリームを下記製
造方法により得た。

【００８８】

【表５】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１ｄ） ０．０５ （２）シリコン被覆酸化亜鉛 ７．０ （３）ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ３．０ （４）コレステリルイソステアレート １．０ （５）ポリエーテル変性シリコーン ２．０ （６）メチルポリシロキサン ５．０ （７）環状シリコーン １５．０ （８）硫酸マグネシウム １．０ （９）グリセリン ５．０ （10）精製水 バランス

【００８９】（製造方法）（１）〜（７）を８０℃に加
温して溶解し、これに（８）〜（１０）を加えて均一に
混合し、保湿サンスクリーンクリームを調製した。

【００９０】実施例６ 以下に組成を示すパック剤を下記製造方法により得た。

【００９１】

【表６】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１ｈ）モノナトリウム塩 ０．０５ （２）ポリビニルアルコール １５．０ （３）カルボキシメチルセルロースナトリウム ５．０ （４）プロピレングリコール ３．０ （５）エタノール ８．０ （６）精製水 バランス （７）香料 ０．５ （８）防腐剤、酸化剤 適量

【００９２】（製造方法）（１）〜（８）を７０℃に加
温して溶解した後冷却し、パック剤を製造した。

【００９３】実施例７ 以下に組成を示す軟膏を下記製造方法により得た。

【００９４】

【表７】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１ｆ） ０．０７５ （２）白色ワセリン バランス （３）コレステリルイソステアレート ３．０ （４）流動パラフィン １０．０ （５）グリセリルエーテル １．０ （６）グリセリン １０．０

【００９５】（製造方法）（１）〜（６）を８０℃に加
温して溶解した後冷却し、軟膏を調製した。

【００９６】実施例３〜７で調製した本発明の皮膚外用
剤はしわの発生抑制及び消滅効果に優れるとともに不全
角化、表皮肥厚、脂質代謝異常を抑制し、正常機能回復
及び恒常性維持に優れるものであった。

フロントページの続き (72)発明者 樋口 和彦 栃木県芳賀郡市貝町市塙4594 (72)発明者 武馬 吉則 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６ (72)発明者 藤村 努 栃木県芳賀郡市貝町市塙4594 (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022−89 (56)参考文献 特開 平１−268648（ＪＰ，Ａ) 特許2699132（ＪＰ，Ｂ２) 特許2913441（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 7/00 - 7/50 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 で表わされるアミン誘導体又はその酸付加塩若しくは四
   級化物からなるしわ改善剤。
2. 【請求項２】 請求項１記載のアミン誘導体（１）又は
   その酸付加塩若しくは四級化物からなる角化改善剤。
3. 【請求項３】 下記一般式（１′） 【化２】 で表わされるアミン誘導体又はその酸付加塩若しくは四
   級化物を１重量％未満含有する皮膚外用剤。