JP2699132B2 - 角化改善剤及びそれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は角化改善剤及び皮膚外用
剤に関し、さらに詳しくは皮膚の正常な機能維持を可能
にし、抗フケ効果や日焼け後の肌の改善効果に優れた角
化改善剤及び皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】皮膚は、生体からの水分や種々の成分の
損失を防ぎ、水分蒸散や体温の恒常的維持を司ってい
る。また、外界の物理・化学的刺激（湿度、温度、紫外
線等）さらには、種々の細菌から身体を保護するバリア
ー能も有しており、その生理的機能は生体の生命活動に
おいて大変重要である。

【０００３】しかしながら、外環境の変化（季節変化、
紫外線等）や生理機能の変動（加歳や疾患に伴う）とい
った生体に作用する体内外の因子による皮膚組織の機能
異常がしばしば生じる。そのため、表皮肥厚や不全角化
が誘起され、その結果、乾性又は脂性肌、フケ症等の様
々な尋常性の皮膚のトラブルが生じることとなる。

【０００４】このような皮膚のトラブルを改善し、健常
な皮膚を維持するためには、起因物質や事象を排除ある
いは減少させるか、ある種の成分を添加、塗布すること
により皮膚のトラブルを正常化する方法が考えられる。
従来、皮膚のトラブルを予防、改善する主たる方法とし
ては、合成あるいは天然の保湿成分を塗布することによ
り皮膚の乾燥を防ぎ皮膚の保湿能を高める手法や血行促
進剤の塗布による皮膚の血行促進により改善する等の試
みがなされてきた。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、前記方
法は種々の皮膚トラブルの予防、改善における有効性、
効果の持続性、及び薬剤の安定性・安全性等の点で、種
々の問題を有している。すなわち、これらの方法は、一
般に表皮、特に角層表面の水分を補給するもの、又は保
湿成分の一部を補うものであることから、その効能効果
は一時的なものであるため、永続的な皮膚の改善効果は
期待できないものである。そこで、上記問題を解決する
ために、永続的な生理作用効果と高い安全性をもたらす
生体由来成分や化学合成された類縁体の開発が望まれて
いた。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み、皮膚機能の低下又は亢進を改善し、正常な皮
膚の機能維持をはかるべく鋭意検討した結果、後述する
特定のアミン誘導体が紫外線や種々の成分に起因する表
皮のターンオーバー亢進（結果的に生じる表皮肥厚、不
全角化や表皮脂質代謝の異常等）を抑制し表皮の角化を
正常化する作用を有することを見出し、本発明を完成す
るに至った。

【０００７】すなわち、本発明は、下記一般式（１）

【０００８】

【化４】

【０００９】（式中、Ｒ¹は炭素数４〜４０の直鎖、分
岐鎖、又は環状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を示
す。Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶はそれぞれ水素原
子、又は１個若しくは２個以上の水酸基が置換していて
もよい炭素数１〜１０の炭化水素基を示す。）で表わさ
れるアミン誘導体からなる角化改善剤を提供するもので
ある。

【００１０】本発明は、さらに当該角化改善剤を配合し
てなることを特徴とする皮膚外用剤を提供するものであ
る。

【００１１】本発明に使用されるアミン誘導体（１）の
うち、一部については既知の化合物であり、従来、その
Ｎ−アシル体であるアミド誘導体の製造中間体（特開昭
６２−２２８０４８号公報）として、また乳化剤（特開
昭５４−１１７４２１号公報、特開昭５４−１３５２３
３号公報）として知られている。しかし、その皮膚に対
する作用、特に表皮細胞に対する作用については全く知
られていなかった。

【００１２】一般式（１）で表わされるアミン誘導体の
Ｒ¹の具体例としては、ブチル、ヘキシル、オクチル、
デシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキ
サデシル、オクタデシル、ドコシル、ドトリアコンチ
ル、メチル分岐イソステアリル、２−エチルヘキシル、
２−ヘプチルウンデシル、５，７，７−トリメチル−２
−（１，３，３−トリメチルブチル）−オクチル、９−
オクタデセニル、９，１２−オクタデカジエニル、シク
ロヘキシル、フェニル、ベンジル、コレステリル等の炭
化水素基が挙げられる。また、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ
⁶の具体例としては、水素原子、及びメチル、エチル、
ブチル、ヘキシル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチ
ル、１，２，３−トリヒドロキシプロピル、１，２，
３，４−テトラヒドロキシブチル、１，２，３，４，５
−ペンタヒドロキシペンチル等の基が挙げられる。

【００１３】本発明に使用される一般式（１）で表わさ
れるアミン誘導体は、公知の種々の方法により合成され
る。例えば、下記反応式で表わされるように、グリシジ
ルエーテル誘導体（２）にアミン誘導体（３）を付加さ
せることにより合成される。

【００１４】

【化５】

【００１５】（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶
は前記と同じ意味を有する）このようにして得られるア
ミン誘導体（１）は、さらに必要に応じて常法により塩
酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸塩、又はコハク酸、
フマル酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、乳酸、グ
リコール酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸等の有機酸塩
とすることもできる。

【００１６】また、これらのアミン誘導体（１）のう
ち、特に次の一般式（１′）及び（１″）で表わされる
ものは新規化合物である。

【００１７】

【化６】

【００１８】（式中、Ｒ^１′は炭素数５〜３９の奇数の
直鎖アルキル基若しくはアルケニル基、コレステリル基
又はジヒドロフィチル基を示す。Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ
^４、Ｒ^５及びＲ^６は前記と同じ意味を有する）

【００１９】これらのアミン誘導体（１）又はその酸付
加塩は、後述する実施例に示すようにインビボ（ｉｎ
ｖｉｖｏ）及びインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）のいず
れにおいてもすぐれた表皮細胞ＤＮＡ合成を抑制し、分
化誘導を促進し、表皮肥厚を抑制する作用を有する。従
って、皮膚の表皮細胞の異常角化を正常化する作用を有
し、角化改善剤として用いることができる。

【００２０】本発明の角化改善剤は、内服、外用その他
いずれの方法によっても投与可能である。

【００２１】本発明の角化改善剤は皮膚外用剤に配合さ
れる。皮膚外用剤は、薬用皮膚外用剤、化粧薬用皮膚外
用剤、化粧料等の種々の使用形態をとることができる。

【００２２】薬用皮膚外用剤及び化粧薬用皮膚外用剤と
しては、例えば、薬効成分を含有する各種の軟膏剤が挙
げられる。軟膏剤としては、油性基剤をベースとするも
の、油／水、水／油型の乳化系基剤をベースとするもの
のいずれであってもよい。上記油性基剤としては、特に
制限はなく、例えば、植物油、動物油、合成油、脂肪
酸、及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。
また、上記薬効成分としては、特に制限はなく、例え
ば、鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟
化剤、ホルモン剤、ビタミン類等を必要に応じて適宜使
用することができる。

【００２３】また、化粧料として使用する場合は、化粧
料成分として一般に使用されている油分、保湿剤、紫外
線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐
剤、増粘剤、色素、香料等を任意に組み合わせて配合す
ることができる。化粧料としては、種々の用途及び形
態、例えば、水／油、油／水型乳化化粧料、クリーム、
化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーショ
ン、皮膚洗浄剤、ヘアートニック、整髪剤、養毛剤、育
毛剤として用いることができる。本発明の皮膚外用剤
は、常用の方法により上記種々の形態のものに調製する
ことができる。

【００２４】前記アミン誘導体又はその酸付加塩の皮膚
外用剤への配合量は、特に制限されないが、通常乳化系
の皮膚外用剤の場合には全組成量の０．０００１〜０．
１重量％（以下％で示す）が好ましい。

【００２５】

【発明の効果】本発明の角化改善剤及び皮膚外用剤は、
紫外線その他種々の因子の影響による不全角化、表皮肥
厚、脂質代謝異常などに対し顕著な抑制作用を有してお
り、ひいては、皮膚の正常な機能を回復させ、かつ恒常
性の維持に資するものであり、特に優れた抗フケ効果や
日焼け後の肌の改善効果を有する。

【００２６】

【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明がこれらに限定されるものでないことはい
うまでもない。

【００２７】合成例１ １−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−テトラデシ
ロキシ−２−プロパノール〔一般式（１）で、Ｒ¹＝Ｃ
₁₄Ｈ₂₉−、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｈの化合物〕の
合成：撹拌装置、滴下ロート、温度計、Ｎ₂導入管及び
蒸留装置を備えた３ｌ５口フラスコに、エタノールアミ
ン９１６．２ｇ（１５mol）及びエタノール１８３ｇを
仕込み、Ｎ₂雰囲気下で８０℃に加熱撹拌しつつ、これ
にテトラデシルグリシジルエーテル２７０．５ｇ（１mo
l）を３時間かけて滴下した。滴下終了後、エタノール
及び過剰のエタノールアミンを減圧下に留去し、残渣を
メタノールを用い再結晶することにより無色粉末の目的
化合物（１ａ）２９５．７ｇを得た（収率８９．２
％）。

【００２８】

【化７】

【００２９】合成例２ 合成例１と同様にして下記に示すアミン誘導体（１ｂ）
〜（１ｆ）を合成した。

【００３０】

【化８】

【００３１】合成例３ １−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−メチル分岐
イソステアリルオキシ−２−ブロパノール〔一般式
（１）で、Ｒ^１＝メチル分岐イソステアリル、Ｒ^２＝Ｒ
^３＝Ｒ^４＝Ｒ^５＝Ｆ^６＝Ｈの化合物〕の合成： 撹拌装置、滴下ロート、温度計、Ｎ_２導入管及び蒸留装
置を備えた３１５口フラスコに、エタノールアミン９１
６．２ｇ（１５ｍｏｌ）及びエタノール１８３ｇを仕込
み、Ｎ_２雰囲気下で８０℃に加熱撹拌しつつ、これにメ
チル分岐イソステアリルオキシグリシジルエーテル３２
６．６ｇ（１ｍｏｌ）を３時間かけて滴下した。滴下終
了後、エタノール及び過剰のエタノールアミンを減圧下
に留去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製することにより、淡黄色ペースト状物の目的
化合物（１ｇ）３２０．５ｇを得た（収率８２．７
％）。

【００３２】

【化９】

【００３３】合成例４ １−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−メチル分岐
イソステアリルオキシ−２−プロパノール塩酸塩の合
成：合成例３で得られたアミン誘導体（１ｇ）１３．２
ｇ（３４mmol）のエタノール１００ml溶液に、１２Ｎ塩
酸２．８３ml（３４mmol）を加えた後、溶媒を減圧留去
することにより淡黄色ゲル状の目的とするアミン誘導体
（１ｇ）塩酸塩（１ｇ′）１４．４ｇを得た。

【００３４】合成例５ 合成例３と同様にして、１−（２−ヒドロキシエチルア
ミノ）−３−（９−オクタデセニルオキシ）−２−プロ
パノール（１ｈ）を合成した。

【００３５】

【化１０】

【００３６】合成例６ １−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−３−フェニルオ
キシ−２−プロパノール〔一般式（１）で、Ｒ¹＝フェ
ニル、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁵＝Ｒ⁶＝Ｈの化合物〕の合
成：撹拌装置、滴下ロート、温度計、Ｎ₂導入管及び蒸
留装置を備えた５００ml４口フラスコに、エタノールア
ミン９１．６ｇ（１．５mol）及びエタノール２０ｇを
仕込み、Ｎ₂雰囲気下で８０℃に加熱撹拌しつつ、これ
にフェニルグリシジルエーテル１５．０ｇを２時間かけ
て滴下した。滴下終了後、エタノール及び過剰のエタノ
ールアミンを減圧下に留去し、残渣を減圧蒸留（１７５
〜１８０℃／０．５Torr）することにより、無色固体の
目的化合物（１ｉ）１８．５ｇを得た（収率８７．６
％）。

【００３７】

【化１１】

【００３８】合成例７ １−〔ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ〕−３−テ
トラデシロキシ−２−プロパノール〔一般式（２）で、
Ｒ¹＝Ｃ₁₄Ｈ₂₉、Ｒ²＝−ＣＨ₂ＣＨ₂ＯＨ、Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ
⁵＝Ｒ⁶＝Ｈの化合物〕の合成：撹拌装置、滴下ロート、
温度計、及びＮ₂導入管を備えた１ｌ５口フラスコに、
ジエタノールアミン１０５．１ｇ（１mol）及びエタノ
ール１００ｇを仕込み、Ｎ₂雰囲気下で８０℃に加熱撹
拌しつつ、これにテトラデシルグリシジルエーテル２７
０．５ｇ（１mol）を３０分かけて滴下した。滴下終了
後、８０℃でさらに６時間撹拌し、得られた反応混合物
をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製する
ことにより、淡黄色油状の目的化合物（１ｊ）２３２．
０ｇを得た（収率６１．８％）。

【００３９】

【化１２】

【００４０】合成例８ 合成例７と同様にして、下記に示すアミン誘導体（１
ｋ）〜（１ｏ）を合成した。

【００４１】

【化１３】

【００４２】合成例９ １−（２，３−ジヒドロキシプロピルアミノ）−３−テ
トラデシロキシ−２−プロパノール（１ｐ）〔一般式
（１）で、Ｒ¹＝Ｃ₁₄Ｈ₂₉、Ｒ²＝Ｒ³＝Ｒ⁴＝Ｒ⁶＝Ｈ、
Ｒ⁵＝−ＣＨ₂ＯＨの化合物〕の合成：撹拌装置、滴下ロ
ート、温度計、及びＮ₂導入管を備えた２ｌ４口フラス
コに、３−アミノ−１，２−プロパンジオール２５ｇ
（０．２７mol）及びエタノール１００ｇを仕込み、Ｎ₂
雰囲気下で８０℃に加熱撹拌しつつ、これにテトラデシ
ルグリシジルエーテル９．９ｇ（０．０３７mol）を３
時間かけて滴下した。滴下終了後、８０℃でさらに１時
間撹拌し、得られた反応混合物に水１ｌを加え、生成し
てきた固体を濾過した。次いで得られた固体をメタノー
ルより再結晶することにより、無色粉末の目的化合物
（１ｐ）１０．３ｇを得た（収率７７．８％）。

【００４３】

【化１４】

【００４４】合成例１０ 合成例９と同様にして、下記に示すアミン誘導体（１
ｑ）〜（１ｓ）を合成した。

【００４５】

【化１５】

【００４６】合成例１１ 合成例１と同様にして下記に示すアミン誘導体（１ｔ）
〜（１ｘ）を合成した。

【００４７】

【化１６】

【００４８】合成例１２ 合成例３と同様にして下記に示すアミン誘導体（１ｙ）
〜（１ｚ）を合成した。

【００４９】

【化１７】

【００５０】合成例１３ 合成例７と同様にして、下記に示すアミン誘導体（１ａ
ａ）〜（１ａｃ）を合成した。

【００５１】

【化１８】

【００５２】合成例１４ 合成例９と同様にして、下記に示すアミン誘導体（１ａ
ｄ）〜（１ａｆ）を合成した。

【００５３】

【化１９】

【００５４】前記（１ａ）〜（１ａｆ）で表わされるそ
れぞれのアミン誘導体の各置換基Ｒ ¹〜Ｒ⁶を下記表１、
表２及び表３に示す。

【００５５】

【表１】

【００５６】

【表２】

【００５７】

【表３】

【００５８】得られたアミン誘導体（１ａ）〜（１ａ
ｆ）の形状（融点）、ＩＲ、及びＮＭＲに関するデータ
を以下に示す。 （１ａ）無色粉末 （融点 69.1〜69.5℃） IR(KBr,cm^-1) 3448,2920,2852,1464,1374,1330,1120,10
90,1054.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.67〜1.87(m,27H),2.53〜2.90(m,4
H),2.93〜3.20(br,3H),3.30〜4.07(m,7H).

【００５９】（１ｂ）無色粉末 （融点 52.7〜53.8℃） IR(KBr,cm^-1) 3452,2920,2852,1466,1432,1380,1358,13
32,1120,1050,870.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.63〜1.97(m,19H),2.52〜3.22(m,7
H),3.25〜4.10(m,7H).

【００６０】（１ｃ）無色粉末 （融点 60.2〜61.5℃） IR(KBr,cm^-1) 3452,2920,2852,1464,1356,1382,1120,10
50,958,872.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.63〜1.80(m,23H),2.54〜2.96(m,7
H),3.26〜4.13(m,7H).

【００６１】（１ｄ）無色粉末 （融点 70.6〜71.2℃） IR(KBr,cm^-1) 3448,2920,2852,1462,1124,1050.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.67〜1.67(m,31H),2.60〜2.80(m,4
H),3.10〜3.90(m,10H).

【００６２】（１ｅ）無色粉末 （融点 77.8〜78.3℃） IR(KBr,cm^-1) 3452,2920,2852,1464,1376,1360,1330,11
20,1052,868.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.67〜1.90(m,35H),2.13〜3.11(m,7
H),3.30〜4.13(m,7H).

【００６３】（１ｆ）無色粉末 （融点 177.6〜178.9℃） IR(KBr,cm^-1) 3456,3376,2936,2912,1458,1368,1096,10
52,948,860.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.68(s,3H),0.84〜1.72(m,32H),1.72
〜2.48(m,7H),2.66〜2.96(m,7H),3.06〜3.26(m,1H),3.3
6〜3.58(m,2H),3.67(bt,J=5.0Hz,2H),3.80〜3.96(m,1
H),5.32〜5.38(m,1H).

【００６４】（１ｇ）淡黄色ペースト状 IR(NaCl,cm^-1) 3440,2924,2856,1462,1380,1118,1054.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.65〜1.80(m,35H),2.38〜2.92(m,4
H),3.18〜4.22(m,10H).

【００６５】（１ｇ′）淡黄色ゲル状： IR(NaCl,cm^-1) 3344,2920,2856,1588,1460,1376,1092.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.62〜1.93(m,35H),2.90〜3.83(m,10
H),3.83〜4.67(m,5H).

【００６６】（１ｈ）淡黄色固体 （融点 36.0〜37.2℃） IR(NaCl,cm^-1) 3344,2928,2856,1462,1352,1326,1112,1
058.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.76〜2.33(m,33H),2.60〜2.93(m,4
H),3.13〜4.20(m,10H),5.23〜5.67(m,2H).

【００６７】（１ｉ）無色固体 （融点 77.0〜78.4℃） IR(KBr,cm^-1) 3308,2872,1596,1496,1440,1244,1062,10
44,956,856,754,698.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)2.70 〜2.90(m,4H),3.44(bs,3H),3.70
(bt,J=5.0Hz,2H),3.94(d,J=5.3Hz,2H),4.06〜4.20(m,1
H),6.85〜7.00(m,3H),7.22〜7.34(m,2H).

【００６８】（１ｊ）淡黄色油状物 IR(NaCl,cm^-1) 3364,2924,2856,1460,1376,1118,1076,1
040.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.89(t,J=6.5Hz,3H),1.10〜1.75(m,24
H),2.34〜2.95(m,6H),3.24〜4.06(m,9H),4.61(br,3H).

【００６９】（１ｋ）淡黄色油状物 IR(NaCl,cm^-1) 3404,2928,2856,1462,1118,1080,1036,7
52.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.88(t,J=6.5Hz,3H),1.12〜1.72(m,24
H),2.30〜2.77(m,7H),3.09(br,2H),3.33〜3.54(m,4H),
3.60〜3.70(m,2H),3.85〜4.00(m,1H).

【００７０】（１ｌ）淡黄色油状物 IR(NaCl,cm^-1) 3404,2928,2856,1456,1378,1114,1068,7
36,698.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.89(t,J=6.5Hz,3H),1.09〜1.70(m,27
H),2.55〜3.08(m,6H),3.25〜4.04(m,9H),7.18〜7.40(m,
5H).

【００７１】（１ｍ）無色固体 （融点 88.9〜90.2℃） IR(KBr,cm^-1) 3360,2924,2852,1468,1348,1244,1126,11
00,1084,1042.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.88(t,J=6.5Hz,3H),1.20〜1.80(m,27
H),2.27〜2.86(m,7H),3.30〜4.02(m,11H),4.57(br,5H).

【００７２】（１ｎ）淡黄色油状物 IR(NaCl,cm^-1) 3388,2920,2856,1470,1110,1074,1036,1
026,744,702.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.88(t,J=6.5Hz,3H),1.16〜1.72(m,28
H),2.46〜2.82(m,4H),3.22〜4.00(m,13H).

【００７３】（１ｏ）淡黄色油状物 IR(NaCl,cm^-1) 3352,2928,2856,1458,1118,1088,1054,1
042,756,702.¹ H-NMR(CDCl₃,D₂O,δ)0.86(t,J=6.5Hz,3H),1.08〜1.80
(m,28H),2.38〜2.90(m,4H),3.13〜4.13(m,13H),7.14(b
r,5H).

【００７４】（１ｐ）無色粉末 （融点 100.5〜102.2℃） IR(KBr,cm^-1) 3388,2920,2852,1470,1352,1124,1076.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.88(t,J=6.5Hz,3H),1.05〜1.67(m,24
H),1.68〜2.20(m,4H),2.58〜2.94(m,4H),3.31〜3.96(m,
8H).

【００７５】（１ｑ）無色粉末 （融点 98.4〜99.5℃） IR(KBr,cm^-1) 3440,2920,2852,1468,1344,1124,1096,10
64.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.88(t,J=6.5Hz,3H),1.13〜1.67(m,28
H),2.30〜2.97(m,8H),3.30〜4.00(m,8H).

【００７６】（１ｒ）無色粉末（融点−分解、測定不
能） IR(NaCl,cm^-1) 3352,2928,2856,1470,1458,1118,1088,1
054,1042,756,702.¹ H-NMR(CDCl₃,D₂O,δ)0.86(t,J=6.5Hz,3H),1.08〜1.80
(m,28H),2.38〜2.90(m,4H),3.13〜4.13(m,13H),7.14(b
r,5H).

【００７７】（１ｓ）無色粉末 （融点 85.7〜87.1℃） IR(KBr,cm^-1) 3488,2924,2852,1470,1334,1120,1036.¹ H-NMR(MeOH-d₄,δ)0.67〜1.93(m,31H),2.50〜2.94(m,2
H),3.17〜3.98(m,13H).

【００７８】（１ｔ）無色粉末 （融点 50.3〜51.2℃） IR(KBr,cm^-1) 3448,2920,2848,1464,1425,1359,1116,10
47,957,912,867.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)1.18〜1.75(m,14H),1.95〜2.12(m,2
H),2.55〜2.84(m,4H),3.02(brs,3H),3.32〜3.52(m,4H),
3.60〜3.74(m,2H),3.82〜3.98(m,1H),4.85〜5.07(m,2
H),5.68〜5.94(m,1H).

【００７９】（１ｕ）無色粉末 （融点 61.2〜62.1℃） IR(KBr,cm^-1) 3448,2920,2852,1466,1120,1052.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.80〜0.98(m,3H),1.18〜1.70(m,18
H),2.54〜2.85(m,4H),3.05〜4.00(m,10H).

【００８０】（１ｖ）無色粉末 （融点 67.4〜68.4℃） IR(KBr,cm^-1) 3444,2920,2848,1464,1358,1332,1120,10
90,1050,952,868,722.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.88(t,J=6.24Hz,3H),1.10〜1.70(m,2
2H),2.54〜3.20(m,7H),3.30〜3.52(m,4H),3.58〜3.74
(m,2H),3.80〜3.98(m,1H).

【００８１】（１ｗ）無色粉末 （融点 72.2〜73.4℃） IR(KBr,cm^-1) 3448,2920,2852,1464,1378,1328,1122,10
52,956,866,720.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.88(t,J=6.19Hz,3H),1.08〜1.70(m,2
6H),2.50〜3.20(m,7H),3.28〜3.50(m,4H),3.58〜3.72
(m,2H),3.80〜3.98(m,1H).

【００８２】（１ｘ）無色粉末 （融点 77.4〜78.0℃） IR(KBr,cm^-1) 3440,3312,2916,2852,1464,1378,1356,13
30,1120,1052,954,868,720.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.88(t,J=6.24Hz,3H),1.10〜1.70(m,3
0H),2.50〜3.25(m,7H),3.32〜3.52(m,4H),3.62〜3.72
(m,2H),3.82〜3.98(m,1H).

【００８３】（１ｙ）淡黄色油状物 IR(NaCl,cm^-1) 3388,2926,2856,1461,1377,1110.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.70〜0.97(m,15H),0.98〜1.76(m,20
H),2.56〜2.73(m,4H),3.29〜3.59(m,4H),3.62〜4.10(m,
6H).

【００８４】（１ｚ）淡黄色油状物 IR(NaCl,cm^-1) 3296,2924,2856,1458,1374,1118,1052,9
40,884.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.70〜0.98(m,15H),0.98〜1.78(m,20
H),2.56〜2.92(m,4H),3.30〜3.60(m,4H),3.62〜4.10(m,
6H).

【００８５】（１ａａ）淡黄色油状物 IR(NaCl,cm^-1) 3356,2924,2856,1464,1376,1122,1070.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.78〜1.00(m,6H),1.00〜1.75(m,29
H),2.32〜2.88(m,6H),3.30〜4.00(m,9H),4.90(brs,3H).

【００８６】（１ａｂ）淡黄色油状物 IR(NaCl,cm^-1) 3424,2928,2856,1460,1378,1116,1040.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.72〜0.96(m,6H),1.00〜1.76(m,29
H),2.33(s,3H),2.36〜2.72(m,4H),3.30〜3.52(m,6H),3.
57〜3.68(m,2H),3.82〜3.96(m,1H).

【００８７】（１ａｃ）淡黄色油状物 IR(NaCl,cm^-1) 3388,2924,2856,1454,1370,1118.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.63〜1.92(m,35H),2.40〜4.06(m,15
H),7.18(brs,5H).

【００８８】（１ａｄ）無色粉末 （融点 93.6〜94.5℃） IR(KBr,cm^-1) 3404,2924,2852,1470,1350,1120,1102,10
50.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.80〜1.00(m,6H),1.10〜1.68(m,24
H),2.45〜2.74(m,2H),3.20〜3.64(m,12H),3.78〜3.98
(m,1H).

【００８９】（１ａｅ）無色粉末 （融点 84.4〜85.4℃） IR(KBr,cm^-1) 3308,2924,2856,1466,1378,1114.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.80〜1.00(m,3H),1.10〜1.70(m,24
H),2.56〜2.74(m,2H),3.24〜3.74(m,15H),3.88〜4.06
(m,1H).

【００９０】（１ａｆ）無色粉末 （融点 79.5〜81.2℃） IR(KBr,cm^-1) 3424,3148,2914,2848,1467,1347,1110,10
29,969,870.¹ H-NMR(CDCl₃,δ)0.88(t,J=6.4Hz,3H),1.15(d,J=6.1Hz,
3H),1.21〜1.73(m,24H),2.38〜2.90(m,7H),3.30〜3.60
(m,4H),3.72〜4.01(m,2H).

【００９１】実施例１ 表皮角化細胞のＤＮＡ合成に対するアミン誘導体の抑制
効果 （１）方法 ａ）ヒト表皮角化細胞の培養 表皮角化細胞は、クラボウ（株）より発売されているヒ
ト正常角化細胞（商品名：エピパック）を購入し使用し
た。なお、細胞の維持、継代には同社より発売されてい
るヒト正常角化細胞用培地（商品名：Ｋ−ＧＭ）を用い
た。 ｂ）ＤＮＡ合成（チミジン取り込み測定）の測定 ２４穴プレート中で増殖状態に培養された角化細胞を使
用した。まず、各ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体
抽出液を添加していないＫ−ＧＭを４５０μｌ加え培地
交換を行った。そののち、前記合成例により得られたア
ミン誘導体（１ａ）〜（１ａｆ）を添加した。さらに、
経時的に０．２μＣｉ／ml［³Ｈ］チミジンを加え、４
時間インキュベーションした。そののち、上澄を吸引除
去し、ＰＢＳ（−）で３回洗浄後、５００μｌの２Ｎ
ＮａＯＨを加えた。３７℃で１０分間インキュベーショ
ンした後、同量の２Ｎ ＨＣｌを加え中和し、氷冷した
１０％トリクロロ酢酸を４ml加え３０分間静置した。ガ
ラスフィルターで沈澱物を回収した後、氷冷１０％トリ
クロロ酢酸３mlで３回洗浄した。更に氷冷エタノール３
mlで１回フィルターを洗浄したのち、ガラスフィルター
を風乾し液体シンチレーションカウンターでその放射活
性を測定することにより細胞へのチミジンの取り込みを
算定した。

【００９２】（２）結果 図１及び図２にアミン誘導体（１ａ）〜（１ａｆ）をそ
れぞれ１０μＭ（上段）、及び１００μＭ（下段）添加
したときの［³Ｈ］チミジンの相対取り込み量（％）を
示す。図よりチミジンの取り込みが、上記アミン誘導体
の添加により著しく減少すること、すなわちヒト表皮角
化細胞のＤＮＡ合成が阻害されることが明らかとなっ
た。

【００９３】実施例２ 表皮角化細胞のトランスグルタミナーゼ活性に対するア
ミン誘導体の効果 （１）トランスグルタミナーゼ活性の測定 ６穴プレート中で増殖状態に培養された角化細胞を使用
した。各ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体抽出液を
添加していないＫ−ＧＭを２ml加え培地交換を行った。
そののち、アミン誘導体（１ａ）及び（１ｇ）を添加し
た。２４時間後各ウエルをＰＢＳ（−）で３回洗浄した
のちラバーポリスマンにより細胞を剥離回収した。得ら
れた細胞懸濁液を２，５００rpm 、１０分間遠心分離し
沈渣を回収した。沈渣に緩衡液（ａ）［１０mM Ｔｒｉ
ｓ−ＨＣｌ緩衡液、１０mM ＤＴＴ、０．５mM ＥＤＴ
Ａ；pH７．４］２００μｌを加え、１分間、２回超音波
によりソニケーションした。得られた懸濁液を２５，０
００rpm 、３０分間超遠心分離し、上澄を得た。この上
澄を一定量ずつ分配したのち、それぞれに反応液［３０
０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衡液、pH８．１、６０mM Ｃ
ａＣｌ₂ １００μｌ、３０mM ＤＴＴ １００μｌ、
ジメチルカゼイン５４０μｇを含む蒸留水１００μｌ、
１２mMプトレシン５０μｌ、２．５μＣｌ［¹⁴Ｃ］プト
レシン５０μｌ、蒸留水１００μｌを混合した溶液］を
加え、３７℃で１時間インキュベーションした。つぎに
１０％トリクロロ酢酸６００μｌを加え、３０分間静置
したのち、０．４５μｍニトロセルロースメンブランを
用いて沈渣を回収した。このメンブランを５％濃度の氷
冷トリクロロ酢酸１５ml（１％プトレシン含有）で洗浄
後、メンブラン上の放射活性を液体シンチレーションカ
ウンターにより算定した。

【００９４】（２）結果 図３にアミン誘導体（１ａ）及び（１ｇ）をそれぞれ１
μＭ、１０μＭ、及び１００μＭ添加したときのトラン
スグルタミナーゼ活性値（cpm）を示す。上記活性値
は、アミン誘導体の添加量とともにコントロールに対し
２．５倍程度にまで増大する。すなわち、前記アミン誘
導体は角化細胞の分化誘導活性を有することが明らかと
なった。

【００９５】実施例３ 表皮肥厚に対するアミン誘導体の抑制効果 （１）方法 ４〜６週齢白色系モルモット２５頭の耳介部を剃毛した
のち、紫外線（ＵＶＢ：２〜３ＭＥＤ）を照射した。照
射直後、０．０５％アミン誘導体（１ａ）及び（１ｇ）
をそれぞれ含有するスクワラン溶液を１日あたり１回ず
つ１週間塗布した。１週間後、モルモットの耳介部を切
除し、皮膚組織の切片を作製した。各組織サンプルを顕
微鏡下で写真撮影し、表皮及び真皮の厚みを計測するこ
とにより紫外線（ＵＶＢ）照射による肥厚に対する各評
価サンプルの抑制効果を検討した。 （２）結果 図４に、ＵＶＢ照射、ＵＶＢ照射＋アミン誘導体（１
ａ）添加、及びＵＶＢ照射＋アミン誘導体（１ｇ）添加
の場合について表皮厚測定結果を示す。各サンプル濃度
は０．０５％とした。この結果により、上記アミン誘導
体は表皮肥厚を抑制することが明らかとなった。

【００９６】

【表４】 実施例４ Ｗ／Ｏクリームの製造 （重量％） （１） アミン誘導体（１ａ） ０．０１ （２） コレステロール ０．５ （３） コレステロールイソステアレート １．０ （４） ポリエーテル変性シリコーン １．５ （５） 環状シリコーン ２０．０ （６） メチルフェニルポリシロキサン ２．０ （７） メチルポリシロキサン ２．０ （８） 硫酸マグネシウム ０．５ （９） ５５％エタノール ５．０ （１０）カルボキシメチルキチン （一丸ファルコス社製，キチンリキッドHV） ０．５ （１１）精製水 バランス

【００９７】（１）〜（７）を８０℃に加温して溶解
し、これに（８）〜（１１）を加えて均一に混合し、Ｗ
／Ｏクリームを調製した。

【００９８】

【表５】 実施例５ Ｏ／Ｗクリームの製造 （重量％） （１） ポリオキシエチレン（10）硬化ヒマシ油 １．０ （２） モノステアリン酸ソルビタン ０．５ （３） ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．５ （４） セトステアリルアルコール ２．０ （５） ステアリン酸 １．８ （６） アミン誘導体（１ｇ） ０．００１ （７） コレステロール １．５ （８） コレステリルイソステアレート １．０ （９） ジカプリン酸ネオペンチルグリコール ８．０ （１０）メチルポリシロキサン ５．０ （１１）グリセリン ５．０ （１２）精製水 バランス

【００９９】（１）〜（１０）を８０℃に加温して溶解
し、これに（１１）〜（１２）を加えて均一に混合し、
Ｏ／Ｗクリームを調製した。

【０１００】

【表６】 実施例６ 保湿サンスクリーンクリームの製造 （重量％） （１） アミン誘導体（１ｇ） ０．０００５ （２） シリコン被覆酸化亜鉛 ７．０ （３） ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ３．０ （４） コレステリルイソステアレート １．０ （５） ポリエーテル変性シリコーン ２．０ （６） メチルポリシロキサン ５．０ （７） 環状シリコーン １５．０ （８） 硫酸マグネシウム １．０ （９） グリセリン ５．０ （１０）精製水 バランス

【０１０１】（１）〜（７）を８０℃に加温して溶解
し、これに（８）〜（１０）を加えて均一に混合し、保
湿サンスクリーンクリームを調製した。

【０１０２】

【表７】 実施例７ パック剤の製造 （重量％） （１）アミン誘導体塩酸塩（１ｇ′） ０．０５ （２）ポリビニルアルコール １５．０ （３）カルボキシメチルセルロースナトリウム ５．０ （４）プロピレングリコール ３．０ （５）エタノール ８．０ （６）精製水 バランス （７）香料 ０．５ （８）防腐剤、酸化剤 適量

【０１０３】（１）〜（８）を７０℃に加温して溶解し
た後冷却し、パック剤を製造した。

【０１０４】

【表８】 実施例８ 軟膏の製造 （重量％） （１）アミン誘導体（１ａ） ０．００５ （２）白色ワセリン バランス （３）コレステリルイソステアレート ３．０ （４）流動パラフィン １０．０ （５）グリセリルエーテル １．０ （６）グリセリン １０．０

【０１０５】（１）〜（６）を８０℃に加温して溶解し
た後冷却し、軟膏を調製した。

【０１０６】実施例４〜８で調製した本発明の角化改善
剤を含有する外用剤はいずれも不全角化、表皮肥厚、脂
質代謝異常を抑制し、また正常機能回復及び恒常性維持
に有効なものであった。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１におけるアミン誘導体（１ａ）〜（１
ｓ）添加による［³Ｈ］チミジン相対取り込み量変化を
示す図である。

【図２】実施例１におけるアミン誘導体（１ｔ）〜（１
ａｆ）添加による［³Ｈ］チミジン相対取り込み量変化
を示す図である。

【図３】実施例２におけるアミン誘導体添加によるトラ
ンスグルタミナーゼ活性値変化を示す図である。

【図４】実施例３におけるＵＶＢ照射及びアミン誘導体
添加による表皮厚変化を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/13 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 31/13 ＡＤＡ ＡＤＮ ＡＤＮ (72)発明者 矢田 幸博 栃木県芳賀郡二宮町久下田西１丁目115 の１ (72)発明者 樋口 和彦 栃木県芳賀郡市貝町市塙4594 (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022−87 (56)参考文献 特開 昭64−29347（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−9907（ＪＰ，Ａ)

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ¹は炭素数４〜４０の直鎖、分岐鎖、又は環
   状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を示す。Ｒ²、
   Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、及びＲ⁶はそれぞれ水素原子、又は１個
   若しくは２個以上の水酸基が置換していてもよい炭素数
   １〜１０の炭化水素基を示す。）で表わされるアミン誘
   導体又はその酸付加塩からなる角化改善剤。
2. 【請求項２】 下記一般式（１′） 【化２】 （式中、Ｒ^１′は炭素数５〜３９の奇数の直鎖アルキル
   基若しくはアルケニル基、コレステリル基又はジヒドロ
   フィチル基を示す。Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は
   それぞれ水素原子、又は１個若しくは２個以上の水酸基
   が置換していてもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を示
   す。）で表わされるアミン誘導体。
3. 【請求項３】 下記一般式（１″） 【化３】 （式中、Ｒ¹ は炭素数４〜４０の直鎖、分岐鎖、又は環
   状の飽和若しくは不飽和の炭化水素基を示す。Ｒ³ 、Ｒ
   ⁴ 、Ｒ⁵ 、及びＲ⁶ はそれぞれ水素原子、又は１個若し
   くは２個以上の水酸基が置換していてもよい炭素数１〜
   １０の炭化水素基を示す。）で表わされるアミン誘導
   体。
4. 【請求項４】 請求項１記載の角化改善剤を０．０００
   １〜０．１重量％配合してなることを特徴とする皮膚外
   用剤。