JPH0717849A - しわ改善剤及び角化改善剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 一般式（１）又は（２） （式中、Ｒ¹ はヘテロ原子を含んでいてもよい、鎖Ｃ₁
〜Ｃ₄₀の炭化水素基を、Ｒ² ，Ｒ³ はＣ₁ 〜Ｃ₃ の２価
の炭化水素基を、Ｒ⁴ は水素又はＣ₁ 〜Ｃ₃ の炭化水素
基を、Ｒ⁵ は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₃ の炭化水素基又は−
Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）₂ を、Ｒ⁶ は水素原子又は１個以上の
水酸基を有していてもよいＣ₁ 〜Ｃ₃ の炭化水素基を、
Ｒ⁷ ，Ｒ⁸ は１〜３個の水酸基を有していてもよいＣ₁
〜Ｃ₃ の炭化水素基を、Ｙは水酸基、アルコキシ基、リ
ン酸基、カルボキシル基等の基を１個以上有するＣ₁ 〜
Ｃ₁₀の炭化水素基を示す）で表わされるアミン誘導体か
らなるしわ改善剤又は角化改善剤。 【効果】 しわの発生抑制及び消滅作用に優れるととも
に不全角化、表皮肥厚、脂質代謝異常に対し抑制作用を
有する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は皮膚外用剤に関し、更に
詳しくは、しわの予防・改善効果に優れ、皮膚の正常な
機能維持を可能にし抗フケ効果や日焼け後の改善効果に
優れる皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】近年、
健康で美しい肌を保つことが、老若男女を問わず、重大
な関心事となっている。ところが、肌は、温湿度、紫外
線、化粧品、加齢、疾病、ストレス、食習慣等により微
妙な影響を受け、そのため、肌の諸機能（生体からの水
分等の損失を防ぎ、体温の恒常的維持を司どる機能、外
界からの物理的・化学的刺激及び種々の細菌からの身体
保護機能、皮膚の弾力性を保持し、表面形態を決定する
機能等）の減退、肌の老化など、種々のトラブルが発生
する。

【０００３】これらのうち、真皮のトラブルの１つであ
るしわは、加齢や太陽光線による皮膚の老化により発生
する。すなわち、真皮の線維組織を作る細胞は太陽光線
への露出や年齢の増加とともに小さくかつ少なくなり、
特にコラーゲン線維が大きく失われ、真皮の退化、皮下
脂肪組織の減少などにより皮膚が老化し、これが主にし
わ、弛緩及び弾力性喪失の原因となる。

【０００４】従来、このような老化作用によるしわを抑
制したり、治療したりするために、種々の組成物や方法
が提案されている（特開昭６２−１８５００５号公報、
特開昭６２−５０２５４６号公報、特開平２−７２１５
７号公報、特開平２−２８８８２２号公報等）。

【０００５】しかし、これらはいずれも、満足のいくし
わ改善効果を奏するものではなかった。

【０００６】一方、表皮における乾性、脂性肌、フケ症
等の尋常性の皮膚トラブルは、外環境の変化（季節変
化、紫外線等）や生理機能の変動（加齢や疾患に伴う）
といった生体に作用する体内外の因子による皮膚組織の
機能異常、これらにより誘起される皮膚肥厚や不全角化
等により発生する。このような皮膚トラブルを予防、改
善する主たる試みとしては、合成あるいは天然の保湿成
分の塗布により皮膚の乾燥を防ぎ皮膚の保湿能を高める
方法、血行促進剤の塗布により血行促進を改善する方法
等がなされてきた。

【０００７】しかし、これらの方法は種々の皮膚トラブ
ルの予防、改善効果、その持続性、薬剤の安定性・安全
性等の点で、種々の問題を有している。すなわち、これ
らの方法は、一般に、表皮、特に角層表面の水分を補給
するもの又は保湿成分の一部を補うものであることか
ら、その効能及び効果は一時的なものであり、永続的な
皮膚の改善は期待できないものであった。

【０００８】そこで、しわの発生を抑制し、かつ消滅せ
しめる作用に優れ、一方、皮膚の不全角化、表皮肥厚、
脂質代謝異常等に対し顕著な抑制作用を有する物質の開
発が望まれていた。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、後述する特定のアミン誘導
体が、しわ改善及び角化改善に顕著な作用を示すことを
見出し、本発明を完成するに至った。

【００１０】すなわち、本発明は、下記一般式（１）又
は（２）：

【００１１】

【化４】

【００１２】〔式中、Ｒ¹ はヘテロ原子を含んでいても
よい、炭素数１〜４０の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水
素基を示し、Ｒ² 及びＲ³ はそれぞれ炭素数１〜３の２
価の炭化水素基を示し、Ｒ⁴ は水素原子又は炭素数１〜
３の炭化水素基を示し、Ｒ⁵ は水素原子、炭素数１〜３
の炭化水素基又は

【００１３】

【化５】

【００１４】を示し、Ｒ⁶ は水素原子又は１若しくは２
以上の水酸基を有していてもよい炭素数１〜１０の炭化
水素基を示し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ はそれぞれ１〜３個の水酸
基を有していてもよい炭素数１〜３の炭化水素基を示
し、Ｙは水酸基、アルコキシ基、ヒドロキシアルキルオ
キシ基、リン酸残基、カルボキシル基及びアルコキシカ
ルボニル基からなる群より選ばれる１又は２以上の基を
有する炭素数１〜１０の炭化水素基を示す。但し、式
（１）において、Ｒ² とＲ³ がともに-CH₂- 、Ｒ⁴ とＲ
⁵ がともに水素原子、かつＹが式（ａ）：

【００１５】

【化６】

【００１６】（式中、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²はＲ⁶ と
同義である）である場合を除く〕で表わされるアミン誘
導体からなるしわ改善剤及び角化改善剤を提供するもの
である。

【００１７】本発明に使用されるアミン誘導体（１）及
び（２）のうち、一部の化合物については既知の化合物
であり、従来、そのＮ−アシル体であるアミド誘導体の
製造中間体（特開昭６３−２１６８１２号公報、特開昭
６３−２２７５１３号公報）、乳化剤（特開昭６１−９
３８２２号公報、特開昭６２−１４９３４号公報）、化
粧料（特開昭５４−１３２２４２号公報）、プロテイン
キナーゼＣ阻害剤（特表平４−５０２１４９，ジャーナ
ル オブ メディシナル ケミストリー〔Ｊ．Ｍｅｄ．
Ｃｈｅｍ．，）３３巻，９８５頁（１９９０年）〕等と
して知られている。しかし、これらの化合物がしわ改善
及び角化改善に有効であることは全く知られていなかっ
た。

【００１８】一般式（１）又は（２）中、Ｒ¹ で示され
る炭化水素基は飽和でも不飽和でもよく、好ましくは炭
素数１〜２５の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基であ
り、より好ましくは炭素数１〜２５の直鎖又は分岐鎖の
炭化水素基であり、更に好ましくは炭素数１〜３又は炭
素数１４〜２２の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、
特に好ましくは炭素数１〜３又は炭素数１４〜２２の直
鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基である。

【００１９】また、Ｒ¹ のヘテロ原子としては、酸素原
子、窒素原子、ケイ素原子、イオウ原子が挙げられる
が、より好ましくは酸素原子及び／又は窒素原子であ
り、特に好ましくは酸素原子である。またＲ¹ のヘテロ
原子は、１個以上のヘテロ原子を含む原子団として含ま
れるものであり、当該原子団としては例えばヒドロキシ
基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルカノ
イル基、アルカノイルアミノ基、アミノ基、モノ−、ジ
−又はトリ−アルキルアミノ基、トリアルキルシリル
基、アルキリデンジオキシ基等が挙げられる。当該原子
団に含まれるアルキル基やアルカノイル基の炭素数はそ
れぞれ１〜６が好ましい。

【００２０】Ｒ¹ の特に好ましい具体例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、オクチル、
デシル、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキ
サデシル、オクタデシル、ドコシル、ドトリアコンチ
ル、メチル分岐イソステアリル、２−エチルヘキシル、
２−ヘプチルウンデシル、５，７，７−トリメチル−２
−（１，３，３−トリメチルブチル）−オクチル、９−
オクタデセニル、９，１２−オクタデカジエニル、シク
ロヘキシル、フェニル、ベンジル、コレステリル、１２
−ヒドロキシオクタデシル、１２−ヒドロキシドデシ
ル、９−ヒドロキシノニル、９，１０−ジヒドロキシオ
クタデシル、１２−ヒドロキシ−９−オクタデセニル、
１２−メトキシオクタデシル、１０−（２−エチルヘキ
シル）デシル、１１−カルボキシウンデシル、１１−ブ
トキシカルボニルウンデシル、１１−（２−エチルヘキ
サノイルアミノ）ウンデシル、１１−（ブチルジメチル
シリル）ウンデシル、トコフェリル、９，１０−イソプ
ロピリデンジオキシオクタデシル等の基が挙げられる。
このうち、特にメチル基、メチル分岐イソステアリル
基、１２−ヒドロキシオクタデシル基が好ましい。

【００２１】Ｒ² 及びＲ³ としては炭素数１〜３のアル
キレン又はアルキリデン基が好ましく、具体的にはメチ
レン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、エチリデ
ン、イソプロピリデン等が挙げられる。

【００２２】Ｒ⁴ としては水素原子又は炭素数１〜３の
アルキル基が好ましく、具体例としては水素原子、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等が挙げられ
る。

【００２３】Ｒ⁵ のうち炭化水素基としては炭素数１〜
３のアルキル基又はアルケニル基が挙げられ、具体例と
してはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロ
ピル基、ビニル基、アリル基が挙げられる。また、Ｒ⁵
が示すことがある基

【００２４】

【化７】

【００２５】はナトリウム、カリウム等と塩を形成して
いてもよい。これらのＲ⁵ のうち、水素原子、メチル基
が特に好ましい。

【００２６】Ｒ⁶ 、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²で示され
る炭化水素基としては１又は２以上の水酸基を有してい
てもよい炭素数１〜１０のアルキル、アルケニル、アリ
ール又はアラルキル基が好ましい。より好ましくは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
基等の炭素数１〜６のアルキル基；フェニル基、ベンジ
ル基、ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピ
ル、２，３，４−トリヒドロキシブチル、２，３，４，
５−テトラヒドロキシペンチル、２，３，４，５，６−
ペンタヒドロキシヘキシル基等の１〜６個の水酸基が置
換した炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。

【００２７】Ｒ⁷ 及びＲ⁸ で示される１〜３個の水酸基
を有していてもよい炭化水素基としては炭素数１〜３の
アルキル、アルケニル及びこれに１〜３個の水酸基が置
換した基が挙げられる。具体例としてはメチル基、エチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、アリル基、ヒ
ドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が挙げら
れる。これらのＲ⁷ 及びＲ⁸ のうち、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、２−ヒドロキシエチル基が好まし
く、メチル基が特に好ましい。

【００２８】Ｙで示される炭素数１〜１０の炭化水素基
としては、炭素数１〜１０のアルキル、アルケニル、ア
リール又はアラルキル基が挙げられる。当該炭化水素基
に置換し得るアルコキシ基としては炭素数１〜６のアル
コキシ基が挙げられ；ヒドロキシアルキルオキシ基とし
ては炭素数１〜４のヒドロキシアルキルオキシ基が挙げ
られ；アルコキシカルボニル基としては炭素数２〜７の
アルコキシカルボニル基が挙げられる。

【００２９】またＹは下記式（ａ）：

【００３０】

【化８】

【００３１】（式中、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は前記
と同じ）で示される基となる場合がある。一般式（１）
においては、Ｙがこの基であって、Ｒ² とＲ³ がともに
メチレンであり、Ｒ⁴ とＲ⁵ がともに水素原子である場
合は除かれる。ここで、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰としては、水素原
子、ヒドロキシメチル基、メチル基、エチル基、２−ヒ
ドロキシエチル基が好ましく、特に水素原子、メチル
基、ヒドロキシメチル基が好ましい。また、Ｒ¹¹及びＲ
¹²としては、水素原子、ヒドロキシメチル基、１，２，
３，４−テトラヒドロキシブチル基が好ましく、特に水
素原子が好ましい。

【００３２】Ｙの具体例としては、

【００３３】

【化９】

【００３４】等の基が挙げられる。

【００３５】アミン誘導体（２）は四級アンモニウム構
造を有しており、その対イオンとしては、塩素、硫酸、
硝酸、リン酸等の無機イオン、又はコハク酸、フマル
酸、乳酸、グリコール酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸
等の有機酸のイオン等が挙げられる。

【００３６】上記一般式（１）及び（２）のいずれの場
合も、Ｙが式（ａ）である化合物が好ましい。このう
ち、Ｒ¹ がヘテロ原子を含んでいてもよい、炭素数１〜
２５の直鎖又は分岐鎖、環状の炭化水素基であり、Ｒ⁵
は水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素基であり、Ｒ⁶
又はＲ⁷ 及びＲ⁸ が水酸基を有してもよい炭素数１〜３
の炭化水素基であり、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²が水素
原子又は１若しくは２以上の水酸基を有してもよい炭素
数１〜１０の炭化水素基であるものがより好ましい。更
にＲ¹ が酸素原子を含んでいてもよい炭素数１〜２２の
直鎖又は分岐鎖の炭化水素基であり、Ｒ⁵ が水素原子又
はメチル基であり、Ｒ⁶ 又はＲ⁷ 及びＲ⁸ が炭素数１〜
３の炭化水素であり、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰が水素原子又はメチ
ル基、ヒドロキシメチル基であり、Ｒ¹¹及びＲ¹²が水素
原子であるものが好ましい。更にまた、Ｒ¹ が１２−ヒ
ドロキシオクタデシル基であり、Ｒ⁵ が水素原子であ
り、Ｒ⁶ 又はＲ⁷ 及びＲ⁸ が炭素数１〜３の炭化水素基
であり、Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰が水素原子、メチル基又はヒドロ
キシメチル基であり、Ｒ¹¹及びＲ¹²が水素原子であるも
のが好ましい。

【００３７】本発明に使用されるアミン誘導体（１）、
（２）は、公知の種々の方法、例えば下記反応式Ｉ〜VI
に従い製造できる。

【００３８】

【化１０】

【００３９】すなわち、エポキシド（２−Ａ）にアミン
（３−Ａ）を付加させることにより（１−Ａ）を得る。

【００４０】

【化１１】

【００４１】すなわち、アルコール（４−Ｂ）をｐ−ト
ルエンスルホン酸エステルとした後、アミン（３−Ａ）
と反応させることにより（１−Ｂ）を得る。

【００４２】

【化１２】

【００４３】すなわち、アルコール（４−Ｃ）をｐ−ト
ルエンスルホン酸エステルとし、アミン（３−Ａ）と反
応させることにより（１−Ｃ）を得る。

【００４４】

【化１３】

【００４５】すなわち、前記反応式Ｉ又はIII で得られ
たアミン誘導体（１′−Ｄ）をPOCl ₃ 、H₃PO₄ 等のリン
酸化剤の存在下にリン酸化し、（１−Ｄ）を得る。

【００４６】

【化１４】

【００４７】（式中、Ｚは水酸基、アルコキシ基、ヒド
ロキシアルキルオキシ基、カルボキシ基、アルコキシカ
ルボニル基のうち１種又は２種以上を含有してもよい炭
素数１〜１０の炭化水素基を示し、他は前記と同義であ
る。）

【００４８】すなわち、前記反応式Ｉ〜IVにより得られ
るアミン誘導体（１′−Ｅ）をPOCl ₃ 、P₂O₅ 等のリン
酸化剤によりリン酸化し、（１−Ｅ）を得る。

【００４９】

【化１５】

【００５０】すなわち、前記反応式Ｉ〜Ｖで得られたア
ミン誘導体（１−Ｆ）をハロゲン化アルキル（６−Ｆ）
により四級化し、（２）を得る。前記アミン誘導体
（１）又は（２）は、しわの発生を抑制し、また、しわ
を消滅させる作用を有することから、しわ改善剤として
使用できる。本発明のしわ改善剤は、内服、外用その他
いずれの方法によっても投与可能であり、また有効成分
として、前記アミン誘導体（１）又は（２）の他に通常
使用される抗炎症剤、ビタミン類等を必要に応じ適宜配
合できる。

【００５１】一方、前記アミン誘導体（１）又は（２）
は、表皮細胞ＤＮＡ合成を抑制し、分化誘導を促進し、
表皮肥厚を抑制する作用を有する。すなわち、皮膚の表
皮細胞の異常角化を正常化する作用を有し、角化改善剤
として使用できる。また、前記アミン誘導体（１）又は
（２）は、皮膚の角化を促す作用があることから、日焼
けなどにより引き起こされる皮膚の色素沈着の原因物質
であるメラニン代謝を早めることによって皮膚の色素沈
着の改善効果（美白効果）を有し、美白剤として使用で
きる。角化改善剤及び美白剤は、上記しわ改善剤と同
様、内服、外用その他いずれの方法によっても投与可能
であり、また有効成分として、前記アミン誘導体（１）
又は（２）の他に通常使用される抗炎症剤、ビタミン類
等を必要に応じ適宜配合できる。

【００５２】本発明のアミン誘導体（１）又は（２）は
皮膚外用剤に配合される。皮膚外用剤としては、薬用皮
膚外用剤、化粧薬用皮膚外用剤、化粧料等の種々の使用
形態をとることができる。

【００５３】薬用皮膚外用剤及び化粧薬用皮膚外用剤と
しては、例えば、薬効成分を含有する各種の軟膏剤が挙
げられる。軟膏剤としては、油性基剤をベースとするも
の、油／水、水／油型の乳化系基剤をベースとするもの
のいずれであってもよい。上記油性基剤としては、特に
制限はなく、例えば、植物油、動物油、合成油、脂肪
酸、及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。
また、上記薬効成分としては、特に制限はなく、例え
ば、鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟
化剤、ホルモン剤、ビタミン類等を必要に応じて適宜使
用することができる。

【００５４】また、化粧料として使用する場合は、化粧
料成分として一般に使用されている油分、保湿剤、紫外
線吸収剤、美白剤、アルコール類、キレート剤、pH調整
剤、防腐剤、増粘剤、色素、植物エキス、香料等を任意
に組み合わせて配合することができる。化粧料として
は、種々の用途及び形態、例えば、水／油又は油／水型
の乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧
料、口紅、ファンデーション、皮膚洗浄剤、ヘアートニ
ック、整髪剤、養毛剤、育毛剤、入浴剤として用いるこ
とができる。本発明の皮膚外用剤は、常用の方法により
上記種々の形態のものに調製することができる。

【００５５】ジアミン誘導体（１）又（２）の皮膚外用
剤への配合量は、特に制限されないが、通常、乳化系又
は油性の皮膚外用剤の場合にはそれぞれ全組成量の０．
０００１〜５重量％（以下、「％」で示す）、特に０．
０００１〜０．１％が好ましい。また、スクワラン等の
液状炭化水素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合では
それぞれ全組成量の０．０００１〜１０％、特に０．０
００１〜０．１％が好ましい。

【００５６】

【発明の効果】本発明のしわ改善剤は、しわの発生を顕
著に抑制し、またしわを消滅させる効果に優れるもので
あり、一方、角化改善剤は紫外線その他種々の因子の影
響による不全角化、表皮肥厚、脂質代謝異常などに対し
顕著な抑制作用を有しており、しかも、皮膚の正常な機
能を回復させ、更に恒常性の維持に資するものであり、
特に優れた抗フケ効果や日焼け後の肌の改善効果を有す
る。また、本発明のアミン誘導体（１）又は（２）を含
有する皮膚外用剤は、皮膚の角化を促す作用があること
から、日焼けなどにより引き起こされる皮膚の色素沈着
の原因物質であるメラニンの代謝を早めることによっ
て、皮膚の色素沈着の改善効果（美白効果）を有する。

【００５７】

【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

【００５８】製造例１ １−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−２−メチル−３
−テトラデシロキシ−２−プロパノール（１−ａ）の製
造

【００５９】

【化１６】

【００６０】攪拌装置を備えた２００mlフラスコに、テ
トラデカノール１０ｇ（４６．６mmol）、ジメチルホル
ムアミド５０ml、６０％ＮａＨ２．８６ｇ（７１．５mm
ol）及びメタリルクロリド５．９６ｇ（６５．８mmol）
を仕込み、６０℃にて１５時間攪拌した。反応終了後、
水を加え、ヘキサンで抽出し、溶媒を減圧留去した。得
られた残渣を攪拌装置を備えた３００mlのフラスコに仕
込み、ｍ−クロロ過安息香酸１２．２４ｇ（７０．９mm
ol）及びジクロロメタン２００mlを加え、室温にて１９
時間攪拌し、生成してきた固体を濾別した。得られた溶
液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製して１，２−エポキシ−２−メチル−３−テトラ
デシロキシプロパン１０．５４ｇ（収率７９．４％）を
中間体として得た。次に攪拌装置及び滴下ロートを備え
た１００mlフラスコに、エタノールアミン１６．８ｇ
（２８０mmol）及びエタノール１５ｇを仕込み、８０℃
にて攪拌しながら１，２−エポキシ−２−メチル−３−
テトラデシロキシプロパン５．００ｇ（１７．６mmol）
のエタノール溶液を３時間かけて滴下し、更に２時間攪
拌を続けた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製することにより、表記化合物４．
１３ｇ（収率６８％）を得た。

【００６１】淡黄色固体 融点：４９．１−５０．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３３２４，２９２４，２８５
６，１４６２，１３７８，１１１０，１０５８．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．６８（ｍ，２７
Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，
１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｂｒｓ，３Ｈ）．

【００６２】製造例２ 製造例１において、メタリルクロリドの代わりに、クロ
チルクロリド、プレニルクロリド及びｐ−トルエンスル
ホン酸 ３−メチル−３−ブテニルを用いて、製造例１
と同様に反応を行い、下記に示すアミン誘導体（１−
ｂ）〜（１−ｄ）を得た。

【００６３】

【化１７】

【００６４】（１−ｂ）淡黄色固体 融点：３７．５−３８．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３４６４，２９２０，２８５
２，１４６６，１３７６，１１０２，１０５４．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，
３Ｈ），１．２２−１．８２（ｍ，２４Ｈ），２．６０
−３．１５（ｍ，６Ｈ），３．３２−３．３９（ｍ，７
Ｈ）．

【００６５】（１−ｃ）淡黄色油状物 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm^-1）：３３２０，２９２４，２８５
２，１４６２，１３８２，１１０８．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），１．１６
（ｓ，３Ｈ），１．１８−１．７０（ｍ，２４Ｈ），
２．７２−２．８６（ｍ，２Ｈ），２．９２−３．３５
（ｍ，３Ｈ），３．３６−３．７６（ｍ，７Ｈ）．

【００６６】（１−ｄ）淡黄色油状物 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm^-1）：３３８０，２９２８，２８５
６，１４６２，１３７２，１１１２，１０６０．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８２−０．９５
（ｍ，３Ｈ），１．１１−１．４２（ｍ，２１Ｈ），
１．４８−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．８７−２．０３
（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１
Ｈ），２．５８（ｂｒ，３Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．８５（ｍ，２
Ｈ），３．４１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５
４−３．７５（ｍ，４Ｈ）．

【００６７】製造例３ １−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−３−テトラデ
シロキシ−２−プロパノール（１−ｅ）の製造

【００６８】

【化１８】

【００６９】攪拌装置及び滴下ロートを備えた３００ml
の２口フラスコに、３−アミノ−１−プロパノール２
５．１ｇ（０．３３mol ）、エタノール６．００ｇを入
れ、窒素雰囲気下８０℃に加熱攪拌した。テトラデシル
グリシジルエーテル９．００ｇ（３３mmol）を２時間か
けて滴下した後、更に１時間攪拌した。氷水４００ml中
に注ぎ、１時間攪拌したのち、生成した結晶を濾別し
た。得られた結晶をメタノールから再結晶し、表記化合
物（１−ｅ）１５．４ｇ（収率９２％）を得た。

【００７０】無色固体 融点：６３．９−６５．２℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３３２０，２９２０，２８５
２，１４６２，１３０６，１１１６，１０５２．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝
６．２９Ｈｚ，３Ｈ），１．１６−１．８０（ｍ，２６
Ｈ），２．４６−３．５０（ｍ，１１Ｈ），３．６６−
３．９６（ｍ，３Ｈ）．

【００７１】製造例４ 製造例３において、３−アミノ−１−プロパノールの代
わりにそれぞれ５−アミノ−１−プロパノール、２−
（２−アミノエトキシ）エタノール、３−（３−アミノ
−２−ヒドロキシプロピル）−１，２−プロパンジオー
ル、３−アミノ−１−グルコピラノシルオキシ−２−プ
ロパノールを用いて製造例３と同様に反応を行い、下記
のアミン誘導体（１−ｆ）〜（１−ｉ）を製造した。

【００７２】

【化１９】

【００７３】（１−ｆ）無色固体 融点：６９．４−７０．５℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３２９６，２９２０，２８５
２，１４６２，１３７８，１１１６，１０５６．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝
５．６６Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−１．６８（ｍ，３０
Ｈ），２．５０−２．７６（ｍ，４Ｈ），３．２８−
３．５０（ｍ，７Ｈ），３．５６−３．６８（ｍ，２
Ｈ），３．７７−３．９２（ｍ，１Ｈ）．

【００７４】（１−ｇ）無色固体 融点：５６．５−５７．６℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３３７６，２９２０，２８５
２，１４６６，１３７８，１１２６，１０７０．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８８（ｔ，Ｊ＝
６．２９Ｈｚ，３Ｈ），１．１０−１．６８（ｍ，２４
Ｈ），２．５０−２．８８（ｍ，４Ｈ），２．８６−
３．７６（ｍ，１３Ｈ），３．８０−３．９８（ｍ，１
Ｈ）．

【００７５】（１−ｈ）無色固体 融点：１１１．８−１１３．０℃ ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３４４０，２９２４，２８５
６，１４７０，１１２４．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８６（ｔ，Ｊ＝
６．４０Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．４１（ｍ，２８
Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，４Ｈ），３．２３−
３．６０（ｍ，１５Ｈ），３．６７−３．９０（ｍ，３
Ｈ）．

【００７６】（１−ｉ）無色固体 ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３３６８，２９２０，２８５
２，１４７０，１１２０，１０７０，１０３２．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８５−１．７０
（ｍ，３１Ｈ），２．４０−５．００（ｍ，２６Ｈ）．

【００７７】製造例５ ４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−１−ドデシロキ
シ−２−メチル−２−ブタノール（１−ｊ）の製造

【００７８】

【化２０】

【００７９】攪拌装置を備えた１００mlフラスコに、１
−ドデカノール１１．１８ｇ（６０mmol）、６０％Ｎａ
Ｈ ０．２０ｇ（５mmol）、及び１，２−エポキシ−２
−メチル−３−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブ
タン３．７３ｇ（２０mmol）を仕込み、１２０℃で１６
時間攪拌し、過剰の１−ドデカノールを減圧留去した。
得られた反応混合物に水を加え、イソプロピルエーテル
で抽出し、減圧下に溶媒を留去した。この残渣にメタノ
ール１００ml、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
１．０１ｇ（４mmol）を加え、４０℃で２４時間攪拌
し、ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で中和後、イソプロピルエーテ
ルで抽出し、減圧濃縮した。次に攪拌装置を備えた２０
０mlフラスコに、上記残渣及びピリジン７０mlを仕込
み、塩化ｐ−トルエンスルホニル３．８２ｇ（２０mmo
l）を５℃で加え、６時間攪拌した。次いで反応混合物
に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出後、減圧濃縮
した。得られた残渣を、攪拌装置を備えた２００mlフラ
スコに仕込み、エタノールアミン２４．４ｇ（０．４mo
l ）及びエタノール５０mlを加え、８０℃で１８時間攪
拌した。反応終了後、ＫＯＨ水溶液を加え、クロロホル
ムで抽出し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記
化合物（１−ｊ）２．００ｇ（収率３０．２％）を得
た。

【００８０】淡黄色ペースト状物 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm^-1）：３３８０，２９２０，２８５
２，１４６２，１３７８，１１１０．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．８２−０．９４
（ｍ，３Ｈ），１．１４−１．４１（ｍ，２１Ｈ），
１．４６−１．９７（ｍ，４Ｈ），２．８３−２．９４
（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２
Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３
０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５２−３．８１（ｍ，２
Ｈ），４．４６（ｂｒ，３Ｈ）．

【００８１】製造例６ （３−テトラデシロキシ−２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）酢酸 塩酸塩〔（１ｋ）塩酸塩〕の製造

【００８２】

【化２１】

【００８３】攪拌装置を備えた３００mlフラスコに、グ
リシン７．５１ｇ（０．１mol ）、４８％ＮａＯＨ８．
３ｇ（０．１mol ）及びエタノール２００mlを仕込み、
８０℃にて攪拌しながらテトラデシルグリシジルエーテ
ル２．７０ｇ（１０mmol）のエタノール溶液を加え、３
時間攪拌した。エタノールを留去後、メタノール及び塩
酸を加えて酸性とし、クロロホルムで抽出した。減圧濃
縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製して表記化合物〔（１−ｋ）の塩酸塩〕１．１７ｇ
（収率３０．７％）を得た。

【００８４】無色固体 融点：１８０℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３３４０，３００８，２９１
６，２８５２，１７５０，１５９４，１４６８，１４２
４，１３６４，１２７４，１２２４，１１３０．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；ＣＤ₃ＯＤ＝２：１，δ）：
０．８０−０．９９（ｍ，３Ｈ），１．０９−１．７４
（ｍ，２４Ｈ），３．００−３．３３（ｍ，２Ｈ），
３．４０−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．９２
（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．２０（ｍ，１Ｈ）．

【００８５】製造例７ 製造例３において、３−アミノ−１−プロパノールの代
わりに２−アミノブタン二酸ジメチルを用い、他は製造
例３と同様に反応を行い、下記アミン誘導体（１−ｌ）
を合成し、更にこれをエタノール中で塩酸と反応させ、
溶媒を減圧留去することにより、アミン誘導体（１−
ｌ）塩酸塩を製造した。

【００８６】

【化２２】

【００８７】無色固体 ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３３５６，２９２０，２８５
２，１７３４，１４６４，１２５４，１２１４，１１３
８，１１１６．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；ＣＤ₃ＯＤ，δ）：０．８８
（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．６４
（ｍ，２８Ｈ），２．３５−２．７５（ｍ，３Ｈ），
２．８０−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．６２
（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．９０（ｍ，１０Ｈ），
４．０４−４．２２（ｍ，１Ｈ）．

【００８８】製造例８ ２−（３−メチル分岐イソステアリルオキシ−２−メト
キシプロピルアミノ）−１−エタノール（１−ｍ）の製
造

【００８９】

【化２３】

【００９０】攪拌装置を備えた１００mlフラスコに、３
−メチル分岐イソステアリルオキシ−２−メトキシ−１
−プロパノール３．５９ｇ（１０mmol）及びピリジン３
０mlを仕込み、塩化ｐ−トルエンスルホニル３．８２ｇ
（２０mmol）を５℃にて加え、６時間攪拌した。反応混
合物に水を加え、イソプロピルエーテルで抽出し、溶媒
を減圧留去した。得られた残渣を攪拌装置を備えた１０
０mlフラスコに移し、エタノールアミン１２．２ｇ
（０．２mol ）及びエタノール５０mlを加え、８０℃で
１８時間攪拌した。反応終了後、ＫＯＨ水溶液を加え、
クロロホルムで抽出し、溶媒を減圧留去した。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
ことにより、表記化合物（１−ｍ）２．５８ｇ（収率６
４．２％）を得た。

【００９１】淡黄色油状物 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm^-1）：３３１６，２９２４，２８５
６，１４５６，１１１４．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．７５−０．９８
（ｍ，６Ｈ），１．００−１．７６（ｍ，２９Ｈ），
２．５２（ｂｒｓ，２Ｈ），２．６２−２．８８（ｍ，
４Ｈ），３．３０−３．６８（ｍ，１０Ｈ）．

【００９２】製造例９ ヨウ化 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−Ｎ−〔３−（メチル分岐イソステアリルオキシ）
−２−ヒドロキシプロピル〕アンモニウム（２−ｎ）の
製造

【００９３】

【化２４】

【００９４】製造例３と同様にしてメチル分岐イソステ
アリルグリシジルエーテルとＮ−メチルエタノールアミ
ンより製造した３−（メチル分岐イソステアリル−１−
〔Ｎ−メチル−Ｎ−２−（ヒドロキシエチル）アミノ〕
−２−プロパノール５．０５ｇ（１２．６mmol）及びジ
エチルエーテル１００mlを攪拌装置を備えた３００mlフ
ラスコに仕込み、０℃で攪拌しながらヨードメタン９．
１３ｇ（６４．３mmol）を加え、更に室温にて１４時間
攪拌した。得られた反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによ
り、表記化合物（２−ｎ）３．０１ｇ（収率４４％）を
得た。

【００９５】黄色油状物 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm^-1）：３３６０，２９２０，２８５
６，１４６４，１３６８，１１１２，９７０．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．７２−０．９６
（ｍ，６Ｈ），０．９８−１．８０（ｍ，２９Ｈ），
３．３０−３．７５（ｍ，１２Ｈ），３．８０−４．２
５（ｍ，６Ｈ），４．４２−４．６０（ｍ，１Ｈ）．

【００９６】製造例１０ 臭化 Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−Ｎ−〔３−（メチル分岐イソステアリルオキシ）
−２−メトキシプロピル〕アンモニウム（２−ｏ）の製
造

【００９７】

【化２５】

【００９８】製造例８で得たアミン誘導体（１−ｍ）
１．００ｇ（２．５mmol）、臭化メチル２．３３ｇ（２
５mmol）及びエタノール３０mlを１００mlのオートクレ
ーブに仕込み、５０℃で７２時間攪拌した。得られた反
応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製することにより、表記化合物（２−
ｏ）０．７８ｇ（収率６１％）を得た。

【００９９】黄色油状物 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm^-1）：３３０４，２９２４，２８５
６，１４６４，１３７４，１１２０，１０７６．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：０．７５−０．９６
（ｍ，６Ｈ），１．００−１．６５（ｍ，２９Ｈ），
３．０５−４．２５（ｍ，２０Ｈ），４．９５−５．０
８（ｍ，１Ｈ），

【０１００】製造例１１ リン酸 ２−（２−ヒドロキシ−３−テトラデシロキシ
プロピルアミノ）エチル モノナトリウム塩〔（１−
ｐ）のモノナトリウム塩〕の製造

【０１０１】

【化２６】

【０１０２】製造例３と同様にしてテトラデシルグリシ
ジルエーテルとエタノールアミンよた製造した３−（２
−ヒドロキシエチルアミノ）−１−テトラデヒロキシ−
２−プロパノール５．１３ｇ（１４．８mmol）を、攪拌
装置を備えた３００mlフラスコに仕込み、ここにテトラ
ヒドロフラン７０ml、８５％リン酸１．９５ｇ（１６．
９mmol）及びP₂O₅ ３．５４ｇ（３０．７mmol）を加え
て、６５℃にて１０時間攪拌した。室温まで冷却後、水
０．５６ｇを加え３０分攪拌し、更に４８％ＮａＯＨ水
溶液５．０ｇを加えた。減圧濃縮後、得られた残渣をソ
ックスレー抽出器を用いてエタノールで抽出を行った。
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製を行い、表記化合物（１−ｐ）モノナトリウム
塩２．３２ｇ（収率３４．９％）得た。

【０１０３】無色固体 ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３４０８，２９２４，２８６
０，１６５２，１４７０，１１１６，９７８．¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δ）：０．８０−１．１０（ｍ，
３Ｈ），１．２６−１．９５（ｍ，２４Ｈ），３．０２
−４．６４（ｍ，１１Ｈ）．

【０１０４】製造例１２ リン酸 ３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ホスホリルオキ
シエチル）アミノ〕−１−テトラデシロキシ−２−プロ
ピル（１−ｑ）の製造

【０１０５】

【化２７】

【０１０６】製造例３と同様にしてテトラデシルグリシ
ジルエーテルとＮ−メチルエタノールアミンより製造し
た３−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミノ〕−１−テトラデシロキシ−２−プロパノール２．
９４ｇ（８．５２mmol）のクロロホルム溶液を、攪拌装
置を備えた１００mlフラスコに仕込んだPOCl₃ １．４６
ｇ（９．５２mmol）及びピリジン２．２０ｇ（２５．６
mmol）のクロロホルム３０ml溶液に、−２０℃で攪拌し
ながら５分間で滴下した。−２０℃で更に３０分攪拌
し、水２０mlを加え、クロロホルムで抽出した。得られ
たクロロホルム溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化
合物（１−ｑ）２．８８ｇ（収率６６．９％）を得た。

【０１０７】無色固体 ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３４６４，２９２４，２８５
２，１４６２，１０７２．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ；ＣＤ₃ＯＤ，δ）：０．８２
−１．０３（ｍ，３Ｈ），１．０６−１．７５（ｍ，２
４Ｈ），２．２０−３．０４（ｍ，７Ｈ），３．１８−
４．６２（ｍ，７Ｈ）．

【０１０８】製造例１３ ヨウ化 Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−Ｎ−（３−メトキシ−２−ヒドロキシプロピル）
アンモニウム（２−ｒ）の製造

【０１０９】

【化２８】

【０１１０】まず、下記式で示すＮ−（３−メトキシ−
２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキ
シエチルアミンを製造した。

【０１１１】

【化２９】

【０１１２】還流冷却管、攪拌装置を備えた１００mlの
２口フラスコに、メチルグリシジルエーテル８．８ｇ
（０．１mol ）、２−（メチルアミノ）エタノール９．
０ｇ（０．１２mol ）及びエタノール１．８ｇを入れ、
窒素雰囲気下８０℃で３時間加熱攪拌した。反応終了
後、蒸留により表記化合物１４．５ｇ（収率８９％）を
得た。

【０１１３】無色油状物 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm^-1）：３３９６，２８９２，１４４
８，１３２４，１１９２，１０３０，８７４． ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：２．３３（ｓ，３
Ｈ），２．３７−２．７２（ｍ，４Ｈ），３．３２−
３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．６
４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），３．８４−３．９６
（ｍ，１Ｈ）．

【０１１４】次に、攪拌装置を備えた１００mlフラスコ
に、上記で得られたＮ−（３−メトキシ−２−ヒドロキ
シプロピル）−Ｎ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミ
ン１．００ｇ（６．１３mmol）及びジエチルエーテル１
０mlを仕込み、ヨウ化メチル０．４５mlを加え、１０時
間攪拌した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製することにより、表記化
合物（２−ｒ）１．３１ｇ（収率７０％）を得た。

【０１１５】無色油状物 ＩＲ（ＮａＣｌ，cm^-1）：３３６８，２９３２，２８９
６，１４８０，１１１４，９７２．¹ Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ，δ）：３．２６（ｓ，６Ｈ），
３．４１（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．７５（ｍ，６
Ｈ），４．００−４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３５−
４．５５（ｍ，１Ｈ）．

【０１１６】製造例１４ 臭化 Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメ
チル−Ｎ−〔３−（１２−ヒドロキシオクタデシル）−
２−ヒドロキシプロピル〕アンモニウム（２−ｓ）の製
造

【０１１７】

【化３０】

【０１１８】まず、製造例１３におけるＮ−（３−メト
キシ−２−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−２−ヒ
ドロキシエチルアミンの製造と同様にして、１２−ヒド
ロキシオクタデシルグリシジルエーテルとＮ−メチルエ
タノールアミンとから１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ〕−３−（１２−ヒドロキシオ
クタデシル）−２−プロパノールを製造し、これを６．
３ｇ（１５mmol）、ジエチルエーテル１００ml、臭化メ
チル１４．２ｇ（０．１５mol ）を２００mlのオートク
レーブに仕込み、４０℃で８時間攪拌した。次に反応液
を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノールに溶解し、ジ
エチルエーテルを加えて結晶を生成させ、この結晶を濾
別し、表記化合物（２−ｓ）６．９ｇ（収率９０％）を
得た。

【０１１９】無色結晶 ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1）：３３２０，２９２０，２８５
２，１４７０，１１２２，５９８．¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ，δ）：０．９０（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ），１．２０−１．５８（ｍ，３０
Ｈ），３．２５（ｓ，６Ｈ），３．３３−４．２９
（ｍ，１２Ｈ）．

【０１２０】実施例１ 表皮角化細胞のＤＮＡ合成に対するアミン誘導体の抑制
効果 ａ）ヒト表皮角化細胞の培養 表皮角化細胞は、クラボウ（株）より発売されているヒ
ト正常角化細胞（商品名：エピパック）を購入し使用し
た。なお、細胞の維持、継代には同社より発売されてい
るヒト正常角化細胞用培地（商品名：Ｋ−ＧＭ）を用い
た。 ｂ）ＤＮＡ合成（チミジン取り込み）の測定 ２４穴プレート中で増殖状態に培養された角化細胞を使
用した。まず、各ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体
抽出液を添加していないＫ−ＧＭを４５０μl加え培地
交換を行った。その後、前記製造例で得られたアミン誘
導体（表１に示す）をそれぞれ添加した。更に、経時的
に０．２μCi／ml〔³Ｈ〕チミジンを加え、４時間イン
キュベートした。その後、上清を吸引除去し、ＰＢＳ
（−）で３回洗浄後、５００μl の２Ｎ ＮａＯＨを加
えた。３７℃で１０分間インキュベートした後、同量の
２Ｎ ＨＣｌを加え中和し、氷冷した１０％トリクロロ
酢酸を４ml加え３０分間静置した。ガラスフィルターで
沈澱物を回収した後、氷冷１０％トリクロロ酢酸３mlで
３回洗浄した。更に氷冷エタノール３mlで１回フィルタ
ーを洗浄したのち、ガラスフィルターを風乾し、液体シ
ンチレーションカウンターでその放射活性を測定するこ
とにより細胞へのチミジンの取り込みを算定した。結果
を合わせて表１に示す。

【０１２１】

【表１】

【０１２２】表１に示す結果より明らかなように、チミ
ジンの取り込みが上記アミン誘導体の添加により著しく
減少すること、すなわち、ヒト表皮角化細胞のＤＮＡ合
成が阻害されることが明らかとなった。また、同条件下
で処理したヒト表皮角化細胞を４日目に観察したとこ
ろ、ほとんどの細胞は不溶膜（コーニファイド エンベ
ロープ）となり、角化していることがわかった。このこ
とから、アミン誘導体（１）及び（２）は表皮の角化を
促進する活性を有することがわかる。

【０１２３】実施例２ 表皮角化細胞のトランスグルタミナーゼ活性に対するア
ミン誘導体の効果 （１）トランスグルタミナーゼ活性の測定 ６穴プレート中で増殖状態に培養された角化細胞を使用
した。各ウエルの培地を吸引除去し、脳下垂体抽出液を
添加していないＫ−ＧＭを２ml加え培地交換を行った。
そののち、アミン誘導体（２−ｎ）を添加した。２４時
間後各ウエルをＰＢＳ（−）で３回洗浄したのちラバー
ポリスマンにより細胞を剥離回収した。得られた細胞懸
濁液を２，５００rpm 、１０分間遠心分離し沈渣を回収
した。沈渣に緩衝液（ａ）〔１０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ
緩衝液、１０mM ＤＴＴ、０．５mM ＥＤＴＡ；pH７．
４〕２００μｌを加え、１分間、２回超音波によりソニ
ケーションした。得られた懸濁液を２５，０００rpm 、
３０分間超遠心分離し、上澄を得た。この上澄を一定量
ずつ分配したのち、それぞれに反応液〔３００mMＴｒｉ
ｓ−ＨＣｌ緩衝液、pH８．１、６０mM ＣａＣｌ₂ 、１
００μｌ、３０mMＤＴＴ １００μｌ、ジメチルカゼイ
ン５４０μｇを含む蒸留水１００μｌ、１２mMプトレシ
ン５０μｌ、２．５μＣｉ〔¹⁴Ｃ〕プトレシン５０μ
ｌ、蒸留水１００μｌを混合した溶液〕を加え、３７℃
で１時間インキュベーションした。次に１０％トリクロ
ロ酢酸６００μｌを加え、３０分間静置したのち、０．
４５μｍニトロセルロースメンブランを用いて沈渣を回
収した。このメンブランを５％濃度の氷冷トリクロロ酢
酸１５ml（１％プトレシン含有）で洗浄後、メンブラン
上の放射活性を液体シンチレーションカウンターにより
算定した。

【０１２４】（２）結果 表２にアミン誘導体（２−ｎ）を１０μＭ添加したとき
のトランスグルタミナーゼ活性値（dpm）を示す。

【０１２５】

【表２】

【０１２６】表２の結果から、アミン誘導体（１）及び
（２）は、表皮角化細胞のトランスグルタミナーゼ活性
を顕著に向上させる作用を有することがわかる。

【０１２７】実施例３ ＵＶＢ照射によりヘアレスマウスに生成したしわへのア
ミン誘導体の作用：ヘアレスマウス（ＨＲ／ＩＣＲ，実
験開始時９週齢）に、東芝健康線用ランプ２０ＳＥを６
本使用してＵＶＢ光を週３回照射した。エネルギー量は
ＴＯＫＹＯＯＰＴＩＣＡＬ社製のＵＶ−Ｒａｄｉｏｍｅ
ｔｅｒ ＵＶＲ−３０５／３６５Ｄを用いて測定した。
１回の照射量は１ＭＥＤ以下とし、０．２８mW／cm² の
エネルギー量で６５mJとした。照射期間は２０週間で、
ヘアレスマウス背部にしわが形成されていることを確認
した後、８匹ずつの群に分け、０．０２５％濃度のアミ
ン誘導体（表３に示す）のそれぞれのエタノール溶液を
８０μl ずつ週５回、６週間塗布し続けた。コントロー
ルとしてエタノールのみ８０μl ずつサンプル同様に塗
布した。塗布終了後、しわの度合を肉眼により、下記の
基準（しわ指数）で評価した。結果を表３に示す。

【０１２８】（しわ指数評価基準） １：しわが完全に消滅。 ２：しわがあるのかないのかわからない。 ３：しわが少しある。 ４：しわが非常にある。

【０１２９】更に、しわの詳細を解析するため、各マウ
スについて、ハイドロフィリックエクザフレックス親水
性ビニルシリコーン印象材を用いて、皮膚のレプリカを
直径１cm² の大きさで３ケ所から採取した。このレプリ
カを水平状態にして３０度方向から光を照射し、しわに
よってできる陰の割合を画像解析装置を用いて面積率と
して求めた。結果を併せて表３に示す。

【０１３０】

【表３】

【０１３１】表３に示す結果から明らかなように、アミ
ン誘導体を塗布することによりヘアレスマウス背部に生
成したしわを消滅させることができる。

【０１３２】実施例４ 以下に組成を示すＷ／Ｏクリームを下記製造方法により
得た。

【０１３３】

【表４】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１−ａ） ０．０８ （２）コレステロール ０．５ （３）コレステロールイソステアレート １．０ （４）ポリエーテル変性シリコーン １．５ （５）環状シリコーン ２０．０ （６）メチルフェニルポリシロキサン ２．０ （７）メチルポリシロキサン ２．０ （８）硫酸マグネシウム ０．５ （９）５５％エタノール ５．０ （10）カルボキシメチルキチン （一丸ファルコス社製，キチンリキッドＨＶ） ０．５ （11）精製水 バランス

【０１３４】（製造方法）（１）〜（７）を８０℃に加
温して溶解し、これに（８）〜（１１）を加えて均一に
混合し、Ｗ／Ｏクリームを調製した。

【０１３５】実施例５ 以下に組成を示すＯ／Ｗクリームを下記製造方法により
得た。

【０１３６】

【表５】 （組成） （重量％） （１）ポリオキシエチレン（10）硬化ヒマシ油 １．０ （２）モノステアリン酸ソルビタン ０．５ （３）ステアロイルメチルタウリンナトリウム ０．５ （４）セトステアリルアルコール ２．０ （５）ステアリン酸 １．８ （６）アミン誘導体（１−ｄ） ０．００１ （７）コレステロール １．５ （８）コレステリルイソステアレート １．０ （９）ジカプリン酸ネオペンチルグリコール ８．０ （10）メチルポリシロキサン ５．０ （11）グリセリン ５．０ （12）精製水 バランス

【０１３７】（製造方法）（１）〜（１０）を８０℃に
加温して溶解し、これに（１１）〜（１２）を加えて均
一に混合し、Ｏ／Ｗクリームを調製した。

【０１３８】実施例６ 以下に組成を示す保湿サンスクリーンクリームを下記製
造方法により得た。

【０１３９】

【表６】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１−ｑ） ０．０００５ （２）シリコン被覆酸化亜鉛 ７．０ （３）ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル ３．０ （４）コレステリルイソステアレート １．０ （５）ポリエーテル変性シリコーン ２．０ （６）メチルポリシロキサン ５．０ （７）環状シリコーン １５．０ （８）硫酸マグネシウム １．０ （９）グリセリン ５．０ （10）精製水 バランス

【０１４０】（製造方法）（１）〜（７）を８０℃に加
温して溶解し、これに（８）〜（１０）を加えて均一に
混合し、保湿サンスクリーンクリームを調製した。

【０１４１】実施例７ 以下に組成を示すパック剤を下記製造方法により得た。

【０１４２】

【表７】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（１−ｋ）塩酸塩 ０．０５ （２）ポリビニルアルコール １５．０ （３）カルボキシメチルセルロースナトリウム ５．０ （４）プロピレングリコール ３．０ （５）エタノール ８．０ （６）精製水 バランス （７）香料 ０．５ （８）防腐剤、酸化剤 適量

【０１４３】（製造方法）（１）〜（８）を７０℃に加
温して溶解した後冷却し、パック剤を製造した。

【０１４４】実施例８ 以下に組成を示す軟膏を下記製造方法により得た。

【０１４５】

【表８】 （組成） （重量％） （１）アミン誘導体（２−ｎ） ０．００５ （２）白色ワセリン バランス （３）コレステリルイソステアレート ３．０ （４）流動パラフィン １０．０ （５）グリセリルエーテル １．０ （６）グリセリン １０．０

【０１４６】（製造方法）（１）〜（６）を８０℃に加
温して溶解した後冷却し、軟膏を調製した。

【０１４７】実施例４〜８で調製した本発明の外用剤
（実施例４〜８）はしわの発生抑制及び消滅効果に優れ
るとともに不全角化、表皮肥厚、脂質代謝異常を抑制
し、正常機能回復及び恒常性維持に優れるものであっ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/195 ＡＤＡ 9454−4Ｃ 31/22 9454−4Ｃ 31/66 9454−4Ｃ (72)発明者 樋口 和彦 栃木県芳賀郡市貝町市塙4594 (72)発明者 武馬 吉則 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606−６ (72)発明者 藤村 努 栃木県芳賀郡市貝町市塙4594 (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県宇都宮市氷室町1022−89

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１）又は（２）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はヘテロ原子を含んでいてもよい、炭素数
   １〜４０の直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基を示し、
   Ｒ² 及びＲ³ はそれぞれ炭素数１〜３の２価の炭化水素
   基を示し、Ｒ⁴ は水素原子又は炭素数１〜３の炭化水素
   基を示し、Ｒ⁵ は水素原子、炭素数１〜３の炭化水素基
   又は 【化２】 を示し、Ｒ⁶ は水素原子又は１若しくは２以上の水酸基
   を有していてもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を示
   し、Ｒ⁷ 及びＲ⁸ はそれぞれ１〜３個の水酸基を有して
   いてもよい炭素数１〜３の炭化水素基を示し、Ｙは水酸
   基、アルコキシ基、、ヒドロキシアルキルオキシ基、リ
   ン酸残基、カルボキシル基及びアルコキシカルボニル基
   からなる群より選ばれる１又は２以上の基を有する炭素
   数１〜１０の炭化水素基を示す。但し、式（１）におい
   て、Ｒ² とＲ³ がともに-CH₂- 、Ｒ⁴ とＲ⁵ がともに水
   素原子、かつＹが式（ａ） 【化３】 （式中、Ｒ⁹ 、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²はＲ⁶ と同義である）
   である場合を除く〕で表わされるアミン誘導体からなる
   しわ改善剤。
2. 【請求項２】 請求項１記載の一般式（１）又は（２）
   で表わされるアミン誘導体からなる角化改善剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載の一般式（１）又は（２）
   で表わされるアミン誘導体を０．１重量％未満含有する
   皮膚外用剤。