JP3152938B2 - ３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾールを調製するための方法および中間物質 - Google Patents
３−（１−ピペラジニル）−１，２−ベンズイソチアゾールを調製するための方法および中間物質Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズ
イソチアゾール又はその薬学的に許容することのできる
塩の１つの調製法及びこの方法に用いる新規な中間物質
に関する。３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイ
ソチアゾールは、５−（２−（４−（1,2−ベンズイソ
チアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）
−６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−
オン（ジプラシドン（ziprasidone））の調製に有用な
鍵となる中間物質である。この化合物は、神経安定薬活
性を有する。
イソチアゾール又はその薬学的に許容することのできる
塩の１つの調製法及びこの方法に用いる新規な中間物質
に関する。３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイ
ソチアゾールは、５−（２−（４−（1,2−ベンズイソ
チアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル）エチル）
−６−クロロ−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−２−
オン（ジプラシドン（ziprasidone））の調製に有用な
鍵となる中間物質である。この化合物は、神経安定薬活
性を有する。
参照によりその全体を本明細書に含めるものとする、
1989年５月16日に発行された米国特許第4,831,031は、
一般式 （ここで、Arは、半水和形態（以後“半水和物”）にお
けるベンズイソチアゾールである）を有する５−（２−
（４−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１
−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−1,3−ジヒド
ロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩を開示している。
1989年５月16日に発行された米国特許第4,831,031は、
一般式 （ここで、Arは、半水和形態（以後“半水和物”）にお
けるベンズイソチアゾールである）を有する５−（２−
（４−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１
−ピペラジニル）エチル）−６−クロロ−1,3−ジヒド
ロ−2H−インドール−２−オン塩酸塩を開示している。
参照によりその全体を本明細書に含めるものとする、
1994年５月17日に発行された米国特許第5,312,925は、
ジプラシドンの一水和物塩酸塩、その調製法、ならびに
精神病性疾患を治療する医薬組成物および方法に言及し
ている。
1994年５月17日に発行された米国特許第5,312,925は、
ジプラシドンの一水和物塩酸塩、その調製法、ならびに
精神病性疾患を治療する医薬組成物および方法に言及し
ている。
参照によりその全体を本明細書に含めるものとする、
1994年10月25日に発行された米国特許第5,359,068は、
ジプラシドンの調製法及びそのための中間物質に言及し
ている。
1994年10月25日に発行された米国特許第5,359,068は、
ジプラシドンの調製法及びそのための中間物質に言及し
ている。
参照によりその全体を本明細書に含めるものとする、
1993年４月27日に発行された米国特許第5,206,366は、
水溶液をベースにしたジプラシドン調製法に言及してい
る。
1993年４月27日に発行された米国特許第5,206,366は、
水溶液をベースにしたジプラシドン調製法に言及してい
る。
1986年５月20日に発行された米国特許第4,590,196
は、本発明の方法により製造されるペナルティメート中
間物質である１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−
イル）ピペラジンに言及している。
は、本発明の方法により製造されるペナルティメート中
間物質である１−（1,2−ベンズイソチアゾール−３−
イル）ピペラジンに言及している。
1994年８月９日公開された特公6,220,030は、ビス
（２−シアノフェニル）ジスルフィド誘導体と金属アミ
ド類との反応、続いて酸化剤での処理により得られる３
−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール誘導体の調製法
に言及している。
（２−シアノフェニル）ジスルフィド誘導体と金属アミ
ド類との反応、続いて酸化剤での処理により得られる３
−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール誘導体の調製法
に言及している。
発明の概要 本発明は、下記一般式の化合物に関する （ここで、R1は、 ４ また、本発明は、下記一般式の化合物 （ここで、R1は、 とピペラジンとを約80℃から約170℃の温度で反応させ
ることを含む、下記一般式の化合物 を調製する方法に関する。好ましくは、R1は、一般式
“c"の基である。好ましくは、ピペラジンの量は、一般
式IIの化合物の量に相対して約２モル当量から約15モル
当量である。更に好ましくは、ピペラジンの量は、一般
式IIの化合物の量に相対して約10モル当量である。
ることを含む、下記一般式の化合物 を調製する方法に関する。好ましくは、R1は、一般式
“c"の基である。好ましくは、ピペラジンの量は、一般
式IIの化合物の量に相対して約２モル当量から約15モル
当量である。更に好ましくは、ピペラジンの量は、一般
式IIの化合物の量に相対して約10モル当量である。
本発明の好ましい態様は、ピペラジン清澄剤（cleari
ng agent）の存在下で一般式IIの化合物を一般式Ｉの化
合物に変換する方法に関する。適切なピペラジン清澄剤
は、イソプロパノール、ピリジンまたはｔ−ブタノー
ル、好ましくはイソプロパノールである。好ましくは、
ピペラジン清澄剤の約1.2容量（一般式IIの化合物の重
量に相対する割合（mL/gm）を用いる。
ng agent）の存在下で一般式IIの化合物を一般式Ｉの化
合物に変換する方法に関する。適切なピペラジン清澄剤
は、イソプロパノール、ピリジンまたはｔ−ブタノー
ル、好ましくはイソプロパノールである。好ましくは、
ピペラジン清澄剤の約1.2容量（一般式IIの化合物の重
量に相対する割合（mL/gm）を用いる。
また、本発明の好ましい態様は、更に、チオール酸化
剤の存在下で一般式IIのこの化合物とピペラジンとを反
応させることを含む、一般式IIの化合物（ここで、R
1は、 を一般式Ｉの化合物に変換する方法に関する。適切なチ
オール酸化剤は、ジメチルスルホキシド、空気、銅（I
I）塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩または過酸化水
素、好ましくはジメチルスルホキシドである。好ましく
は、このチオール酸化剤、即ちジメチルスルホキシドの
量は、一般式IIの化合物に相対して２−４モル当量であ
る。
剤の存在下で一般式IIのこの化合物とピペラジンとを反
応させることを含む、一般式IIの化合物（ここで、R
1は、 を一般式Ｉの化合物に変換する方法に関する。適切なチ
オール酸化剤は、ジメチルスルホキシド、空気、銅（I
I）塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩または過酸化水
素、好ましくはジメチルスルホキシドである。好ましく
は、このチオール酸化剤、即ちジメチルスルホキシドの
量は、一般式IIの化合物に相対して２−４モル当量であ
る。
本発明の最も好ましい態様は、この一般式IIの化合物
と、ピペラジン、ピペラジン清澄剤（最も好ましくはイ
ソプロパノール）、およびチオール酸化剤（最も好まし
くはジメチルスルホキシド）とを反応させることを含
む、一般式IIの化合物（ここで、R1は、基“c"である）
を一般式Ｉの化合物に変換する方法に関する。
と、ピペラジン、ピペラジン清澄剤（最も好ましくはイ
ソプロパノール）、およびチオール酸化剤（最も好まし
くはジメチルスルホキシド）とを反応させることを含
む、一般式IIの化合物（ここで、R1は、基“c"である）
を一般式Ｉの化合物に変換する方法に関する。
本明細書で用いる場合、“ピペラジン清澄剤（cleari
ng agent）”とは、還流した場合、反応容器の頭部空間
および蒸発空間で凝固したピペラジンを溶解することの
できる溶媒を指す。当業者は、ピペラジンが、約108℃
で凝固すること、そのままでは、その温度以下である反
応容器のいずれかの部分で凝固することを認識してい
る。また、当業者は、ピペラジン凝固を最も促進しそう
な反応容器の部分は、反応溶液の水準より上の部分であ
ることが分かっている。
ng agent）”とは、還流した場合、反応容器の頭部空間
および蒸発空間で凝固したピペラジンを溶解することの
できる溶媒を指す。当業者は、ピペラジンが、約108℃
で凝固すること、そのままでは、その温度以下である反
応容器のいずれかの部分で凝固することを認識してい
る。また、当業者は、ピペラジン凝固を最も促進しそう
な反応容器の部分は、反応溶液の水準より上の部分であ
ることが分かっている。
反応容器壁内に限定されるが反応容器内の溶液より上
の部分は、反応領域内に含まれ、反応容器の頭部空間と
呼ばれる。蒸発空間とは、反応容器に連結した種々の供
給ラインの中及びその周りを指す。
の部分は、反応領域内に含まれ、反応容器の頭部空間と
呼ばれる。蒸発空間とは、反応容器に連結した種々の供
給ラインの中及びその周りを指す。
本明細書で用いる場合、銅（II）塩とは、塩化銅（Cu
Cl2）、臭化銅（CUBr2）または硫酸銅（CuSO4）を指
す。
Cl2）、臭化銅（CUBr2）または硫酸銅（CuSO4）を指
す。
本明細書で用いる挙倍、重亜硫酸塩とは、重亜硫酸ナ
トリウム（NaHSO3）または重亜硫酸カリウム（KHSO3を
指す。
トリウム（NaHSO3）または重亜硫酸カリウム（KHSO3を
指す。
本明細書で用いる場合、メタ重亜硫酸塩とは、メタ重
亜硫酸ナトリウム（Na2S2O5）またはメタ重亜硫酸カリ
ウム（K2S2O5）を指す。
亜硫酸ナトリウム（Na2S2O5）またはメタ重亜硫酸カリ
ウム（K2S2O5）を指す。
詳細な説明 一般式Ｉの化合物およびジプラシドンは、以下の反応
模式図および考察で述べる通りに調製することができ
る。特に断らない限り、反応模式図および考察中の一般
式Ｉ、IIおよびIIaの化合物ならびに基R1は、上記で定
義した通りである。
模式図および考察で述べる通りに調製することができ
る。特に断らない限り、反応模式図および考察中の一般
式Ｉ、IIおよびIIaの化合物ならびに基R1は、上記で定
義した通りである。
模式図１は、模式図２の方法により最終生成物ジプラ
シドンに変換することのできる一般式ＩまたはIaの中間
物質の調製を表す。
シドンに変換することのできる一般式ＩまたはIaの中間
物質の調製を表す。
模式図２に言及すると、R1が である一般式IIの化合物は、商業的に入手可能である
か、または1994年８月９日公開された特公6,220,030の
方法により調製することができる。
か、または1994年８月９日公開された特公6,220,030の
方法により調製することができる。
R1が である一般式IIの化合物は、一般式 の化合物と約１から約10当量のピペラジンとを反応させ
ることにより調製することができ、好ましくは約２から
約５当量のピペラジンを用いる。前述の反応の温度は、
約25℃から約105℃、好ましくは約65℃である。反応時
間は、約１時間から約20時間まで変えられ、好ましくは
約２から約６時間である。
ることにより調製することができ、好ましくは約２から
約５当量のピペラジンを用いる。前述の反応の温度は、
約25℃から約105℃、好ましくは約65℃である。反応時
間は、約１時間から約20時間まで変えられ、好ましくは
約２から約６時間である。
一般式Ｖの化合物は、反応に不活性な溶媒中の、オキ
シ塩化燐（POCl3）、三塩化燐（PCl3）または五塩化燐
（PCl5）のような塩素化剤約１から約３当量との反応に
より一般式 のアミドから調製する。好ましくは、約1.2当量のオキ
シ塩化燐を、塩素化剤として用いる。適切な溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ま
たはピリジンが挙げられ、好ましくはジメチルホルムア
ミドである。前述の反応の反応時間は、約１から約５時
間、好ましくは約3.5時間である。反応は、約30℃から
約100℃の温度、好ましくは約70℃で行う。
シ塩化燐（POCl3）、三塩化燐（PCl3）または五塩化燐
（PCl5）のような塩素化剤約１から約３当量との反応に
より一般式 のアミドから調製する。好ましくは、約1.2当量のオキ
シ塩化燐を、塩素化剤として用いる。適切な溶媒として
は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ま
たはピリジンが挙げられ、好ましくはジメチルホルムア
ミドである。前述の反応の反応時間は、約１から約５時
間、好ましくは約3.5時間である。反応は、約30℃から
約100℃の温度、好ましくは約70℃で行う。
一般式VIの化合物は、商業的に入手可能である。
R1が である一般式IIの化合物は、ビス（２−シアノフェニ
ル）ジスルフィドと一般式 の化合物とを反応に不活性な溶媒中で反応させることに
より調製することができる。反応に不活性な適切な溶媒
としては、イソプロパノール、エタノール、またはテト
ラヒドロフランが挙げられ、好ましくはイソプロパノー
ルである。前述の反応の温度は、約50℃から約120℃で
ある。前述の反応の反応時間は、約１時間から約３時
間、好ましくは約２時間である。
ル）ジスルフィドと一般式 の化合物とを反応に不活性な溶媒中で反応させることに
より調製することができる。反応に不活性な適切な溶媒
としては、イソプロパノール、エタノール、またはテト
ラヒドロフランが挙げられ、好ましくはイソプロパノー
ルである。前述の反応の温度は、約50℃から約120℃で
ある。前述の反応の反応時間は、約１時間から約３時
間、好ましくは約２時間である。
R1が である一般式IIの化合物は、約２から約20当量のピペラ
ジン（好ましくは無水物）との反応により一般式Ｉの化
合物に変換することができる。ピペラジンの好ましい量
は、一般式Ｉの化合物のピペラジン基の遊離のアミンの
ビス置換を最小にするピペラジンの量である。好ましい
R1は である。上述のように、R1が一般式“c"の基である場
合、ピペラジンの好ましい量は、約５から10当量、最も
好ましくは約10当量である。前述の反応の温度は、約76
℃から200℃、好ましくは約120℃である。反応時間は、
反応を行う温度に依存して変える。反応温度が増加する
につれて反応時間は減少する。反応を約80℃で行う場
合、ほんの少量の生成物を２日後に形成する。反応を約
200℃で行う場合、容器は、ピペラジンおよび清澄剤の
損失を防ぐために加圧する必要があり、その結果、反応
時間は約１時間である。反応を高温で行う場合、反応容
器の内部圧力は、約50から60psiであり、そのままで、
十分、市販の反応容器の標準加圧能力の範囲内にある。
反応を約120℃の理想的温度で行う場合、反応時間は、
約24時間である。
ジン（好ましくは無水物）との反応により一般式Ｉの化
合物に変換することができる。ピペラジンの好ましい量
は、一般式Ｉの化合物のピペラジン基の遊離のアミンの
ビス置換を最小にするピペラジンの量である。好ましい
R1は である。上述のように、R1が一般式“c"の基である場
合、ピペラジンの好ましい量は、約５から10当量、最も
好ましくは約10当量である。前述の反応の温度は、約76
℃から200℃、好ましくは約120℃である。反応時間は、
反応を行う温度に依存して変える。反応温度が増加する
につれて反応時間は減少する。反応を約80℃で行う場
合、ほんの少量の生成物を２日後に形成する。反応を約
200℃で行う場合、容器は、ピペラジンおよび清澄剤の
損失を防ぐために加圧する必要があり、その結果、反応
時間は約１時間である。反応を高温で行う場合、反応容
器の内部圧力は、約50から60psiであり、そのままで、
十分、市販の反応容器の標準加圧能力の範囲内にある。
反応を約120℃の理想的温度で行う場合、反応時間は、
約24時間である。
R1が である一般式IIの化合物とピペラジンとの反応は、一般
式 のチオール副生成物を生じさせる。
式 のチオール副生成物を生じさせる。
好ましい態様の反応は、一般式VIIの化合物の、R1が である一般式IIの化合物へのその場での酸化を伴う。こ
のその場での酸化は、反応容器に約１から約10当量、好
ましくは４当量の酸化剤を加えることにより容易にな
る。好適な酸化剤としては、ジメチルスルホキシド、空
気、銅（II）塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩または過
酸化水素が挙げられ、好ましくはジメチルスルホキシド
である。ジメチルスルホキシドが酸化剤である場合、好
ましくは約２から５当量を反応に用いる。
のその場での酸化は、反応容器に約１から約10当量、好
ましくは４当量の酸化剤を加えることにより容易にな
る。好適な酸化剤としては、ジメチルスルホキシド、空
気、銅（II）塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸塩または過
酸化水素が挙げられ、好ましくはジメチルスルホキシド
である。ジメチルスルホキシドが酸化剤である場合、好
ましくは約２から５当量を反応に用いる。
別の好ましい態様の反応において、反応容器の頭部空
間および蒸発ラインでピペラジンが凝固するのを防止す
るように約0.5から約５容量のピペラジン清澄剤を反応
容器に加える。好適なピペラジン清澄剤は、イソプロパ
ノールもしくはｔ−ブタノール、ピリジン、トルエンま
たはジグリム、好ましくはイソプロパノールのように約
70℃から約130℃の範囲の沸点を有する。好ましくは約
1.2容量（一般式IIの化合物の重量に対する相対的割合
（mL/gm））のピペラジン清澄剤を用いる。
間および蒸発ラインでピペラジンが凝固するのを防止す
るように約0.5から約５容量のピペラジン清澄剤を反応
容器に加える。好適なピペラジン清澄剤は、イソプロパ
ノールもしくはｔ−ブタノール、ピリジン、トルエンま
たはジグリム、好ましくはイソプロパノールのように約
70℃から約130℃の範囲の沸点を有する。好ましくは約
1.2容量（一般式IIの化合物の重量に対する相対的割合
（mL/gm））のピペラジン清澄剤を用いる。
一般式Ｉの化合物は、一般式Ｉの遊離塩基を極性溶媒
中で一般式RHの薬学的に許容することのできる酸で処理
することにより、Ｒが、薬学的に許容することのできる
酸の薬学的に許容することのできるアニオン共役物であ
る一般式I aの更に安定な薬学的に許容することのでき
る塩に変換することができる。一般式RHの適切な酸は、
非毒性の酸付加塩、例えば、塩化物、臭化物、沃化物、
硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性
燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエ
ン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、1,
1′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト
エ酸塩）］のような薬学的に許容することのできるアニ
オンを含有する塩を形成するものである。好ましくは、
酸は、塩酸である。好適な溶媒としては、メタノール、
エタノール、イソプロパノールもしくはｔ−ブタノール
のような低級アルコール類、トルエン、ジエチルエーテ
ルもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル類、ま
たは上記の溶媒の混合物が挙げられる。好ましくは、溶
媒は、イソプロパノールとトルエンの混合物である。
中で一般式RHの薬学的に許容することのできる酸で処理
することにより、Ｒが、薬学的に許容することのできる
酸の薬学的に許容することのできるアニオン共役物であ
る一般式I aの更に安定な薬学的に許容することのでき
る塩に変換することができる。一般式RHの適切な酸は、
非毒性の酸付加塩、例えば、塩化物、臭化物、沃化物、
硝酸塩、硫酸塩もしくは重硫酸塩、燐酸塩もしくは酸性
燐酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩もしくは酸性クエ
ン酸塩、酒石酸塩もしくは重酒石酸塩、コハク酸塩、マ
レイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息
香酸塩、メタンスルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、1,
1′−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフト
エ酸塩）］のような薬学的に許容することのできるアニ
オンを含有する塩を形成するものである。好ましくは、
酸は、塩酸である。好適な溶媒としては、メタノール、
エタノール、イソプロパノールもしくはｔ−ブタノール
のような低級アルコール類、トルエン、ジエチルエーテ
ルもしくはテトラヒドロフランのようなエーテル類、ま
たは上記の溶媒の混合物が挙げられる。好ましくは、溶
媒は、イソプロパノールとトルエンの混合物である。
一般式ＩまたはI aの化合物のジプラシドンへの変換
は、それぞれ1989年５月16日、1993年４月27日および19
94年10月25日に発行された米国特許4,831,031、5,206,3
66または5,359,068に記載の方法に従う。
は、それぞれ1989年５月16日、1993年４月27日および19
94年10月25日に発行された米国特許4,831,031、5,206,3
66または5,359,068に記載の方法に従う。
模式図２は、1989年５月16日に発行された米国特許4,
831,031に記載の方法による一般式ＩまたはI aの化合物
からのジプラシドンの調製を表す。詳しくは、一般式Ｉ
またはI aの化合物を、Halが、フルオロ、クロロ、ブロ
モまたはヨードである一般式IIIの化合物と反応させ
る。このカップリング反応は、通常、三級アミン塩基、
例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルア
ミンのような弱塩基の存在下、低級アルコール、例えば
エタノール、ジメチルホルムアミドまたはメチルイソブ
チルケトンのような極性溶媒中で行う。好ましくは、反
応は、触媒量の沃化ナトリウム、および炭酸ナトリウム
のような塩酸塩の中和剤の更なる存在下で実施する。反
応は、好ましくは、用いる溶媒の還流温度で行う。
831,031に記載の方法による一般式ＩまたはI aの化合物
からのジプラシドンの調製を表す。詳しくは、一般式Ｉ
またはI aの化合物を、Halが、フルオロ、クロロ、ブロ
モまたはヨードである一般式IIIの化合物と反応させ
る。このカップリング反応は、通常、三級アミン塩基、
例えばトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルア
ミンのような弱塩基の存在下、低級アルコール、例えば
エタノール、ジメチルホルムアミドまたはメチルイソブ
チルケトンのような極性溶媒中で行う。好ましくは、反
応は、触媒量の沃化ナトリウム、および炭酸ナトリウム
のような塩酸塩の中和剤の更なる存在下で実施する。反
応は、好ましくは、用いる溶媒の還流温度で行う。
あるいは、模式図２は、1993年４月27日に発行された
米国特許5,206,366の方法による一般式ＩまたはI aの化
合物のジプラシドンへの変換も表す。詳しくは、一般式
ＩまたはI aの化合物を、Halが、フルオロ、クロロ、ブ
ロモまたはヨードである一般式IIIの化合物と反応させ
る。このカップリング反応は、ハロゲン化水素酸中和剤
を含有する還流水中で行う。
米国特許5,206,366の方法による一般式ＩまたはI aの化
合物のジプラシドンへの変換も表す。詳しくは、一般式
ＩまたはI aの化合物を、Halが、フルオロ、クロロ、ブ
ロモまたはヨードである一般式IIIの化合物と反応させ
る。このカップリング反応は、ハロゲン化水素酸中和剤
を含有する還流水中で行う。
あるいは、一般式Ｉの化合物は、1994年10月25日に発
行された米国特許5,359,068に記載の方法によりジプラ
シドンに変換することができる。
行された米国特許5,359,068に記載の方法によりジプラ
シドンに変換することができる。
詳しくは、一般式Ｉの化合物は、（C1−C6）アルカン
酸の存在下で一般式 の化合物と反応して一般式 の化合物を形成することができる。
酸の存在下で一般式 の化合物と反応して一般式 の化合物を形成することができる。
次いで、一般式IXの化合物を、還元剤で処理して一般
式 の化合物を形成することができる。次いで、一般式Ｘの
化合物を、一般式R2−CH2−CO2R3｛ここで、R2は、CO2R
3またはCNであり、R3は、（C1−C6）アルキルである｝
の化合物で処理して一般式 ｛ここで、R2は、CNまたはCO2R3であり、R3は、（C1−C
6）アルキルである｝の化合物を形成することができ
る。
式 の化合物を形成することができる。次いで、一般式Ｘの
化合物を、一般式R2−CH2−CO2R3｛ここで、R2は、CO2R
3またはCNであり、R3は、（C1−C6）アルキルである｝
の化合物で処理して一般式 ｛ここで、R2は、CNまたはCO2R3であり、R3は、（C1−C
6）アルキルである｝の化合物を形成することができ
る。
次いで、一般式XIの化合物を、高温で酸で処理して一
般式XI（ここで、R2およびR3は、両方とも水素である）
の化合物を形成することができる。
般式XI（ここで、R2およびR3は、両方とも水素である）
の化合物を形成することができる。
一般式XIの化合物は、次いで、酸性エステル化触媒の
存在下、（C1−C6）アルカノールで処理して一般式XI
｛ここで、R2は水素であり、R3は（C1−C6）アルキルで
ある｝の化合物を形成することができる。
存在下、（C1−C6）アルカノールで処理して一般式XI
｛ここで、R2は水素であり、R3は（C1−C6）アルキルで
ある｝の化合物を形成することができる。
次いで、一般式XI｛ここで、R2は、水素、CNまたはCO
2R3であり、R3は、水素または（C1−C6）アルキルであ
る｝の化合物は、還元剤で処理してジプラシドンを形成
することができるが、但し、R2が、CNまたはCO2R3であ
り、R3が（C1−C6）アルキルである場合、還元生成物を
酸と共に加熱する。
2R3であり、R3は、水素または（C1−C6）アルキルであ
る｝の化合物は、還元剤で処理してジプラシドンを形成
することができるが、但し、R2が、CNまたはCO2R3であ
り、R3が（C1−C6）アルキルである場合、還元生成物を
酸と共に加熱する。
一般式Ｉの化合物をジプラシドンに変換する反応工程
の特定の細部は、1994年1025日に発行された米国特許5,
359,068に見い出すことができる。
の特定の細部は、1994年1025日に発行された米国特許5,
359,068に見い出すことができる。
ジプラシドン（半水和物または一水和物）は、上述の
米国特許第4,831,031または5,312,925（それぞれ半水和
物および一水和物）に記載の通りの精神安定薬として投
与することができる。ヒト対象者への投与は、単独であ
ってもよいし、または、好ましくは標準製薬慣習により
医薬組成物中で薬学的に許容することのできる担体もし
くは希釈剤と組み合わせてもよい。ジプラシドン（半水
和物または一水和物）は、経口的または静脈内もしくは
筋肉内を含む非経口的に投与することができる。好適な
製薬担体としては、固形希釈剤または賦形剤、および滅
菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成
物は、次いで、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、
および注射溶液剤のような種々の剤形で容易に投与され
る。これらの医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結
合剤および医薬品添加物のような更なる成分を含有する
ことができる。従って、経口投与目的には、デンプン、
アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩
壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、白糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような結合剤と共に、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのよう
な種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることがで
きる。更には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばし
ば、錠剤化目的には有用である。また、同様の型の固形
組成物を、軟および硬ゼラチンカプセルに充填する賦形
剤として用いることもできる。このために好ましい材料
としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエ
チレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸
濁剤またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの
組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または
着香剤、着色剤または染料、ならびに、所望であれば、
乳化剤または懸濁化剤とその中の必須の有効成分とを組
み合わせることができる。
米国特許第4,831,031または5,312,925（それぞれ半水和
物および一水和物）に記載の通りの精神安定薬として投
与することができる。ヒト対象者への投与は、単独であ
ってもよいし、または、好ましくは標準製薬慣習により
医薬組成物中で薬学的に許容することのできる担体もし
くは希釈剤と組み合わせてもよい。ジプラシドン（半水
和物または一水和物）は、経口的または静脈内もしくは
筋肉内を含む非経口的に投与することができる。好適な
製薬担体としては、固形希釈剤または賦形剤、および滅
菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる。医薬組成
物は、次いで、錠剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、
および注射溶液剤のような種々の剤形で容易に投与され
る。これらの医薬組成物は、所望であれば、着香剤、結
合剤および医薬品添加物のような更なる成分を含有する
ことができる。従って、経口投与目的には、デンプン、
アルギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩
壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、白糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような結合剤と共に、クエン酸ナ
トリウム、炭酸カルシウムおよび燐酸カルシウムのよう
な種々の医薬品添加物を含有する錠剤を用いることがで
きる。更には、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫
酸ナトリウムおよびタルクのような滑沢剤は、しばし
ば、錠剤化目的には有用である。また、同様の型の固形
組成物を、軟および硬ゼラチンカプセルに充填する賦形
剤として用いることもできる。このために好ましい材料
としては、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエ
チレングリコール類が挙げられる。経口投与用に水性懸
濁剤またはエリキシル剤を所望である場合、水、エタノ
ール、プロピレングリコール、グリセリン及びそれらの
組み合わせのような希釈剤と共に、種々の甘味剤または
着香剤、着色剤または染料、ならびに、所望であれば、
乳化剤または懸濁化剤とその中の必須の有効成分とを組
み合わせることができる。
非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、水性プロピ
レングリコールまたは滅菌水溶液中のジプラシドン（半
水和物または一水和物）の液剤または懸濁剤を用いるこ
とができる。このような水性液剤は、必要に応じて適切
に緩衝化すべきであり、液体希釈剤は、十分な生理食塩
水またはブドウ糖で初めに等張にすべきである。これら
の特定の水性液剤は、特に、静脈内、筋肉内、皮下およ
び腹腔内投与に適している。用いる滅菌水性媒体は、全
て、当業者等に公知の標準技術により容易に入手可能で
ある。
レングリコールまたは滅菌水溶液中のジプラシドン（半
水和物または一水和物）の液剤または懸濁剤を用いるこ
とができる。このような水性液剤は、必要に応じて適切
に緩衝化すべきであり、液体希釈剤は、十分な生理食塩
水またはブドウ糖で初めに等張にすべきである。これら
の特定の水性液剤は、特に、静脈内、筋肉内、皮下およ
び腹腔内投与に適している。用いる滅菌水性媒体は、全
て、当業者等に公知の標準技術により容易に入手可能で
ある。
ジプラシドン（半水和物または一水和物）の効果的な
用量は、意図する投与経路ならびに、通常知られている
ような、対象者の年齢および体重のような他の因子に依
存する。
用量は、意図する投与経路ならびに、通常知られている
ような、対象者の年齢および体重のような他の因子に依
存する。
以下の実施例は、中間物質の調製および本発明の方法
を具体的に説明する。市販の試薬を、更に精製すること
なく用いた。融点は、未補正である。NMRのデータは、
百万分率（δ）で報告しており、試料溶媒からのジュウ
テリウムロックシグナルと比較する。特に断らない限
り、全ての質量スペクトルは、電子衝撃（EI、70eV）条
件を用いて行った。特に断らない限り、クロマトグラフ
ィーは、32−63μｍのシリカゲルを用いて実施した、窒
素加圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行っ
たカラムクロマトグラフィーを指す。高圧液体クロマト
グラフィー（HPLC）は、LDC分析用コンスタメトリック
（constaMetric）3200HPLC（サーモセパレーションプ
ロダクト社（Thermo Separation Products Co.））によ
り実施した。ゾルバックス（Zorbax）C8、60Å、3.9X
150mmカラム（マック−モードアナリティカル（Mac−Mo
d Analytical,Inc）社、チャッズフォード（Chadds Fo
d）、PA19317）をHPLC分析に用いた（移動相:40％アセ
トニトリル、水酸化カリウム（KOH）でpH＝6.0に調整し
た45％0.05M燐酸二水素カリウム（KH2PO4）、15％メタ
ノール;1.0ml/分の流速；検出:UV229nm;注入:10μl;試
料を移動相中に調製する（0.05mg/ml））。室温は、20
−25℃を意味する。
を具体的に説明する。市販の試薬を、更に精製すること
なく用いた。融点は、未補正である。NMRのデータは、
百万分率（δ）で報告しており、試料溶媒からのジュウ
テリウムロックシグナルと比較する。特に断らない限
り、全ての質量スペクトルは、電子衝撃（EI、70eV）条
件を用いて行った。特に断らない限り、クロマトグラフ
ィーは、32−63μｍのシリカゲルを用いて実施した、窒
素加圧（フラッシュクロマトグラフィー）条件下で行っ
たカラムクロマトグラフィーを指す。高圧液体クロマト
グラフィー（HPLC）は、LDC分析用コンスタメトリック
（constaMetric）3200HPLC（サーモセパレーションプ
ロダクト社（Thermo Separation Products Co.））によ
り実施した。ゾルバックス（Zorbax）C8、60Å、3.9X
150mmカラム（マック−モードアナリティカル（Mac−Mo
d Analytical,Inc）社、チャッズフォード（Chadds Fo
d）、PA19317）をHPLC分析に用いた（移動相:40％アセ
トニトリル、水酸化カリウム（KOH）でpH＝6.0に調整し
た45％0.05M燐酸二水素カリウム（KH2PO4）、15％メタ
ノール;1.0ml/分の流速；検出:UV229nm;注入:10μl;試
料を移動相中に調製する（0.05mg/ml））。室温は、20
−25℃を意味する。
実施例１ ３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾー
ル塩酸塩 方法Ａ ビス（２−シアノフェニル）ジスルフィド（20.0g、7
4.5ミリモル）、無水ピペラジン（64.2g、745ミリモ
ル）、ジメチルスルホキシド（12.8g、164ミリモル）、
およびイソプロパノール（24mL）を、機械的攪拌器、温
度計、窒素注入口が上部についているコンデンサーおよ
び漂白洗浄器に導くコネクターを備えた500mLの丸底フ
ラスコに加えた。フラスコを窒素置換した後、リアクタ
ントを溶融し（約80℃）、次いで加熱還流した（110−1
26℃）。還流で24時間後、赤みがかった溶液を薄層クロ
マトグラフィー（塩化メチレン／イソプロパノールトリ
エチルアミン、15:5:1で溶出）用に採取したが、これ
は、反応が完了したことを示した。溶液を85−90℃に冷
まし、この時点で水（130mL）を加えた。その結果でき
たスラリーを30−35℃に冷ました。反応混合物を、次い
で、減圧下（110mmでの沸点＝50−60℃）で濃縮して約3
0mLの留分を取り出した。留分を漂白剤で処理してジメ
チルスルホキシド（DMS）を破壊した。ppm水準のジメチ
ルスルホキシドを検出するのに選ばれるドラッガー（Dr
ager）チューブ（ドレイゲルベックアグルーベック（Dr
gerweck Ag Lbeck、ドイツ）は、反応の頭部空間揮
発物が、1ppm未満の残留DMSを含有することを示した。
粗製反応混合物の試料をHPLCにより分析した。粗製反応
混合物は、３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイ
ソチアゾール（80％）,3,3′−（1,4−ピペラジニル）
−ビス−1,2−ベンズイソチアゾール（4.6％）、および
２−（１−ピペラジニル）ピラジン（４％）を含有し
た。イソプロパノール（28mL）および水（71mL）を加え
た後、スラリーを30℃に冷まし、0.5時間顆粒化し、次
いで、珪藻土、例えばセライトを介して濾過して3,
3′−（1,4−ピペラジニル）−ビス−1,2−ベンズイソ
チアゾールを取り出した。濾過ケーキを、56mLのイソプ
ロパノール水（1:1）溶液で洗浄した。トルエン（170m
L）を温（32℃）濾液に加え、次いで、分離した水層を
新たなトルエン（100mL）で洗浄した。合わせたトルエ
ン層を、水（100mL）で洗浄し、次いで、脱色炭、例え
ばDARKO KB−Ｂ（2g）で処理した。セライトケーキ
をトルエン（60mL）ですすぎ、合わせた洗浄液および濾
液を減圧下で90mLに濃縮した。イソプロパノール（220m
L）を濃縮物に加え、黄色がかった溶液を20℃に冷まし
た。溶液のpHを、9.8mLの濃塩酸で徐々に3.5−4.0に調
整した。その結果できたスラリーを０−５℃に冷却し、
１時間顆粒化し、次いで濾過した。生成物のケーキを冷
イソプロパノール（80mL）で洗浄し、次いで40℃の真空
で24時間乾燥した。標記化合物（43.2g）を、77.6％の
収率（98.5％のhplc純度）で淡黄色固形物として単離し
た。この固形物の分光学的および物理的性質は、基準の
試料（注：化合物は、強い刺激物である）と同一であ
る。1H NMR（D2O）：δ7.80（m,2H）,7.49（m,1H）,7.3
5（m,1H）,3.58（m,4H），および3.42（m,4H）．13 C NMR（ジメチルスルホキシド）：δ162.72,152.10,1
28.15,127.09,124.63,124.12,121.21,48.48,42.49. 実施例２ ３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾー
ル・塩酸塩 ビス（２−シアノフェニル）ジスルフィド（5.00g、1
8.6ミリモル）、無水ピペラジン（8.02g、93.2ミリモ
ル）、およびイソプロパノール（5mL）を、窒素下で合
わせ、加熱還流した（115℃）。黄色溶液を23時間加熱
還流（110−115℃）し、次いで、95℃に冷ました。水
（30mL）を加え、その結果できた懸濁液を25℃に冷まし
濾過した。濾過ケーキを12mLの水／イソプロパノール溶
液（2:1）で洗浄した。次いで、トルエン（50mL）を、
合わせた洗浄液および濾液に加えた。トルエン層を分離
し、水層を更なるトルエン（25mL）で抽出した。合わせ
たトルエン層を水（20mL）で洗浄し、活性炭（DARCO K
B−Ｂ）（0.5g）で処理し、濾過し、次いで、減圧（7
00mmのHgで42℃）で12mLに濃縮した。イソプロパノール
（30mL）を濃宿液に加え、次いで、pHを濃塩酸で4.4に
調整した。その結果できたスラリーを０−５℃に冷却
し、１時間顆粒化し、次いで濾過した。生成物のケーキ
を冷イソプロパノール（10mL）で洗浄し、42℃で真空で
乾燥して3.22g（全体で34％の収率）の３−（１−ピペ
ラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾールを得た。この
生成物は、薄層クロマトグラフィーにより単一のスポッ
トであった。
ル塩酸塩 方法Ａ ビス（２−シアノフェニル）ジスルフィド（20.0g、7
4.5ミリモル）、無水ピペラジン（64.2g、745ミリモ
ル）、ジメチルスルホキシド（12.8g、164ミリモル）、
およびイソプロパノール（24mL）を、機械的攪拌器、温
度計、窒素注入口が上部についているコンデンサーおよ
び漂白洗浄器に導くコネクターを備えた500mLの丸底フ
ラスコに加えた。フラスコを窒素置換した後、リアクタ
ントを溶融し（約80℃）、次いで加熱還流した（110−1
26℃）。還流で24時間後、赤みがかった溶液を薄層クロ
マトグラフィー（塩化メチレン／イソプロパノールトリ
エチルアミン、15:5:1で溶出）用に採取したが、これ
は、反応が完了したことを示した。溶液を85−90℃に冷
まし、この時点で水（130mL）を加えた。その結果でき
たスラリーを30−35℃に冷ました。反応混合物を、次い
で、減圧下（110mmでの沸点＝50−60℃）で濃縮して約3
0mLの留分を取り出した。留分を漂白剤で処理してジメ
チルスルホキシド（DMS）を破壊した。ppm水準のジメチ
ルスルホキシドを検出するのに選ばれるドラッガー（Dr
ager）チューブ（ドレイゲルベックアグルーベック（Dr
gerweck Ag Lbeck、ドイツ）は、反応の頭部空間揮
発物が、1ppm未満の残留DMSを含有することを示した。
粗製反応混合物の試料をHPLCにより分析した。粗製反応
混合物は、３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイ
ソチアゾール（80％）,3,3′−（1,4−ピペラジニル）
−ビス−1,2−ベンズイソチアゾール（4.6％）、および
２−（１−ピペラジニル）ピラジン（４％）を含有し
た。イソプロパノール（28mL）および水（71mL）を加え
た後、スラリーを30℃に冷まし、0.5時間顆粒化し、次
いで、珪藻土、例えばセライトを介して濾過して3,
3′−（1,4−ピペラジニル）−ビス−1,2−ベンズイソ
チアゾールを取り出した。濾過ケーキを、56mLのイソプ
ロパノール水（1:1）溶液で洗浄した。トルエン（170m
L）を温（32℃）濾液に加え、次いで、分離した水層を
新たなトルエン（100mL）で洗浄した。合わせたトルエ
ン層を、水（100mL）で洗浄し、次いで、脱色炭、例え
ばDARKO KB−Ｂ（2g）で処理した。セライトケーキ
をトルエン（60mL）ですすぎ、合わせた洗浄液および濾
液を減圧下で90mLに濃縮した。イソプロパノール（220m
L）を濃縮物に加え、黄色がかった溶液を20℃に冷まし
た。溶液のpHを、9.8mLの濃塩酸で徐々に3.5−4.0に調
整した。その結果できたスラリーを０−５℃に冷却し、
１時間顆粒化し、次いで濾過した。生成物のケーキを冷
イソプロパノール（80mL）で洗浄し、次いで40℃の真空
で24時間乾燥した。標記化合物（43.2g）を、77.6％の
収率（98.5％のhplc純度）で淡黄色固形物として単離し
た。この固形物の分光学的および物理的性質は、基準の
試料（注：化合物は、強い刺激物である）と同一であ
る。1H NMR（D2O）：δ7.80（m,2H）,7.49（m,1H）,7.3
5（m,1H）,3.58（m,4H），および3.42（m,4H）．13 C NMR（ジメチルスルホキシド）：δ162.72,152.10,1
28.15,127.09,124.63,124.12,121.21,48.48,42.49. 実施例２ ３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾー
ル・塩酸塩 ビス（２−シアノフェニル）ジスルフィド（5.00g、1
8.6ミリモル）、無水ピペラジン（8.02g、93.2ミリモ
ル）、およびイソプロパノール（5mL）を、窒素下で合
わせ、加熱還流した（115℃）。黄色溶液を23時間加熱
還流（110−115℃）し、次いで、95℃に冷ました。水
（30mL）を加え、その結果できた懸濁液を25℃に冷まし
濾過した。濾過ケーキを12mLの水／イソプロパノール溶
液（2:1）で洗浄した。次いで、トルエン（50mL）を、
合わせた洗浄液および濾液に加えた。トルエン層を分離
し、水層を更なるトルエン（25mL）で抽出した。合わせ
たトルエン層を水（20mL）で洗浄し、活性炭（DARCO K
B−Ｂ）（0.5g）で処理し、濾過し、次いで、減圧（7
00mmのHgで42℃）で12mLに濃縮した。イソプロパノール
（30mL）を濃宿液に加え、次いで、pHを濃塩酸で4.4に
調整した。その結果できたスラリーを０−５℃に冷却
し、１時間顆粒化し、次いで濾過した。生成物のケーキ
を冷イソプロパノール（10mL）で洗浄し、42℃で真空で
乾燥して3.22g（全体で34％の収率）の３−（１−ピペ
ラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾールを得た。この
生成物は、薄層クロマトグラフィーにより単一のスポッ
トであった。
水層のpHを濃塩酸で4.0に調整し、次いで、塩化メチ
レン（40mL）で抽出した。塩化メチレン溶液を減圧下で
油状物質に濃縮し、次いで、これをメタノール（19mL）
に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、攪拌しながら10％
過酸化水素水溶液（7mL）を加えた。10分間攪拌後、薄
層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示し
た。水（12mL）を加え、スラリーを、1.5時間顆粒化し
た。生成物を濾過し、40℃の真空で乾燥して1.64グラム
（33％の回収率）のビス（２−シアノフェニル）ジスル
フィドをリサイクル用に回収した。
レン（40mL）で抽出した。塩化メチレン溶液を減圧下で
油状物質に濃縮し、次いで、これをメタノール（19mL）
に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、攪拌しながら10％
過酸化水素水溶液（7mL）を加えた。10分間攪拌後、薄
層クロマトグラフィーは、反応が完了したことを示し
た。水（12mL）を加え、スラリーを、1.5時間顆粒化し
た。生成物を濾過し、40℃の真空で乾燥して1.64グラム
（33％の回収率）のビス（２−シアノフェニル）ジスル
フィドをリサイクル用に回収した。
実施例３ ３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾー
ル塩酸塩 無水ピペラジン（49.4g、0.57モル）、およびｔ−ブ
タノール（10mL）を、機械的攪拌器、温度計、窒素注入
口が上部についているコンデンサーおよび圧力を等しく
する滴下漏斗を備えた300mLの乾燥した丸底フラスコに
加えた。フラスコを窒素置換した後、油浴中で100℃に
加熱した。ｔ−ブタノール（10mL）中の３−クロロ−1,
2−ベンズイソチアゾール（19.45g、0.11モル）溶液
を、添加漏斗に加え、次いで、反応フラスコに20分にわ
たって徐々に加えて発熱反応を温和にした（112−118
℃）。一度添加が終了したならば、黄色溶液を加熱還流
し（121℃）、次いで、24時間還流で維持した。薄層ク
ロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反
応混合物を85℃に冷まし、120mLの水を加えた。濁りの
ある溶液を濾過し、濾過ケーキを、60mLのｔ−ブタノー
ル／水（1:1）溶液ですすいだ。合わせた濾液および洗
浄液のpHを、50％水性苛性物質で12.2に調整した。水溶
液をトルエン（200mL）で抽出し、層を分離し、水層を
新たなトルエン（100mL）で抽出した。合わせたトルエ
ン層を水（75mL）で洗浄し、次いで、トルエン溶液を48
℃の真空で90mLに濃縮した。イソプロパノール（210m
L）を濃縮物に加え、次いで、7.6mLの濃塩酸でpHを徐々
に3.8に調整した。その結果できたスラリーを０℃に冷
却し、45分間顆粒化し、次いで濾過した。濾過ケーキ
を、冷イソプロパノール（50mL）で洗浄し、次いで、40
℃の真空で乾燥して23.59g（80％収率）の３−（１−ピ
ペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾール塩酸塩をオ
フホワイトの固形物として得た。
ル塩酸塩 無水ピペラジン（49.4g、0.57モル）、およびｔ−ブ
タノール（10mL）を、機械的攪拌器、温度計、窒素注入
口が上部についているコンデンサーおよび圧力を等しく
する滴下漏斗を備えた300mLの乾燥した丸底フラスコに
加えた。フラスコを窒素置換した後、油浴中で100℃に
加熱した。ｔ−ブタノール（10mL）中の３−クロロ−1,
2−ベンズイソチアゾール（19.45g、0.11モル）溶液
を、添加漏斗に加え、次いで、反応フラスコに20分にわ
たって徐々に加えて発熱反応を温和にした（112−118
℃）。一度添加が終了したならば、黄色溶液を加熱還流
し（121℃）、次いで、24時間還流で維持した。薄層ク
ロマトグラフィーは、反応が完了したことを示した。反
応混合物を85℃に冷まし、120mLの水を加えた。濁りの
ある溶液を濾過し、濾過ケーキを、60mLのｔ−ブタノー
ル／水（1:1）溶液ですすいだ。合わせた濾液および洗
浄液のpHを、50％水性苛性物質で12.2に調整した。水溶
液をトルエン（200mL）で抽出し、層を分離し、水層を
新たなトルエン（100mL）で抽出した。合わせたトルエ
ン層を水（75mL）で洗浄し、次いで、トルエン溶液を48
℃の真空で90mLに濃縮した。イソプロパノール（210m
L）を濃縮物に加え、次いで、7.6mLの濃塩酸でpHを徐々
に3.8に調整した。その結果できたスラリーを０℃に冷
却し、45分間顆粒化し、次いで濾過した。濾過ケーキ
を、冷イソプロパノール（50mL）で洗浄し、次いで、40
℃の真空で乾燥して23.59g（80％収率）の３−（１−ピ
ペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾール塩酸塩をオ
フホワイトの固形物として得た。
実施例４ ３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾー
ル ３−（２−シアノフェニルチオ）−1,2−ベンズイソ
チアゾール（0.25g、0.93ミリモル）、無水ピペラジン
（0.80g、9.32ミリモル）、およびイソプロパノール
（0.25mL）を、磁気攪拌棒、窒素注入口が上部について
いる還流コンデンサーおよび温度計を備えた6mLの丸底
フラスコに加えた。フラスコを窒素置換し、次いで、12
0℃の油浴中に浸して黄色還流溶液を得た。116−120℃
で25時間加熱した後、赤みがかった溶液を25℃に冷ま
し、5mLのメタノールを加えた。薄層クロマトグラフィ
ー（塩化メチレン／イソプロパノール／トリエチルアミ
ン、15:5:1）は、反応が実質的に完了したことを示し
た。粗反応溶液を、高圧液体クロマトグラフィーにより
分析したが、これは、３−（１−ピペラジニル）−1,2
−ベンズイソチアゾールを70％の収率で形成したことを
示した。
ル ３−（２−シアノフェニルチオ）−1,2−ベンズイソ
チアゾール（0.25g、0.93ミリモル）、無水ピペラジン
（0.80g、9.32ミリモル）、およびイソプロパノール
（0.25mL）を、磁気攪拌棒、窒素注入口が上部について
いる還流コンデンサーおよび温度計を備えた6mLの丸底
フラスコに加えた。フラスコを窒素置換し、次いで、12
0℃の油浴中に浸して黄色還流溶液を得た。116−120℃
で25時間加熱した後、赤みがかった溶液を25℃に冷ま
し、5mLのメタノールを加えた。薄層クロマトグラフィ
ー（塩化メチレン／イソプロパノール／トリエチルアミ
ン、15:5:1）は、反応が実質的に完了したことを示し
た。粗反応溶液を、高圧液体クロマトグラフィーにより
分析したが、これは、３−（１−ピペラジニル）−1,2
−ベンズイソチアゾールを70％の収率で形成したことを
示した。
実施例５ ３−（１−ピペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾー
ル 無水ピペラジン（17.2g、0.20モル）およびイソプロ
パノール（3.0mL）を、機械的撹拌器、温度計、窒素注
入口が上部についているコンデンサーおよび添加漏斗を
備えた丸底フラスコに加えた。一度フラスコを窒素置換
し次いで窒素下で維持したならば、混合物を90℃に加熱
して溶液を得た。イソプロパノール（2.0mL）中の１−
（２−シアノフェニルチオ）ピペラジン（4.38g、20.0
ミリモル）の溶液を、温ピペラジン溶液に１時間にわた
って徐々に加えた。一度添加が終了したならば、溶液を
24時間加熱還流した（118℃）。赤みがかった溶液を室
温に冷まし、次いで、HPLCにより分析した。３−（１−
ピペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾールを、HPLC
測定により55％の収率で形成した。
ル 無水ピペラジン（17.2g、0.20モル）およびイソプロ
パノール（3.0mL）を、機械的撹拌器、温度計、窒素注
入口が上部についているコンデンサーおよび添加漏斗を
備えた丸底フラスコに加えた。一度フラスコを窒素置換
し次いで窒素下で維持したならば、混合物を90℃に加熱
して溶液を得た。イソプロパノール（2.0mL）中の１−
（２−シアノフェニルチオ）ピペラジン（4.38g、20.0
ミリモル）の溶液を、温ピペラジン溶液に１時間にわた
って徐々に加えた。一度添加が終了したならば、溶液を
24時間加熱還流した（118℃）。赤みがかった溶液を室
温に冷まし、次いで、HPLCにより分析した。３−（１−
ピペラジニル）−1,2−ベンズイソチアゾールを、HPLC
測定により55％の収率で形成した。
実施例６ ３−（２−シアノフェニルチオ）−1,2−ベンズイソチ
アゾール 方法Ａ 15mLのテトラヒドロフラン中のビス（２−シアノフェ
ニル）ジスルフィド（1.25g、4.66ミリモル）、無水ピ
ペラジン（4.01g、46.6ミリモル）、およびジメチルス
ルホキシド（0.80g、10.3ミリモル）を、磁気攪拌棒、
温度計および窒素注入口が上部についているコンデンサ
ーを備えた50mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを窒
素置換した後、混合物を25時間加熱還流した（75℃）。
反応混合物を25℃に冷まし、テトラヒドロフランを減圧
で除去した。その結果できた固形物を40mLの塩化メチレ
ン／水（1:1）混合物に溶解し、層を分離し、有機層を
水（20mL）で洗浄した。塩化メチレン溶液を蒸発させて
粗製固形物（0.85g）を得、これをイソプロパノール（1
7mL）から結晶化して淡黄色結晶を得た。濾過後、生成
物を40℃の真空で乾燥して0.39g（31％収率）の３−
（２−シアノフェニルチオ）−1,2−ベンズイソチアゾ
ールを得た。融点115.5−117℃。1H NMR（CDCl3）：δ
8.03（m,1H）,7.92（m,1H）,7.77（m,1H）,7.70（m,1
H）,7.57（m,2H），および7.48（m,2H）.13C NMR（CDCl
3）：δ154.99,152.30,134.83,134.56,134.06,133.24,1
29.07,128.51,125.33,123.29,120.13,117.13および119.
95.C14H8N2S2から算定した理論値C,62.66;H,3.00;N,10.
44;S,23.90.測定値:C,62.43;H,3.01;N,10.68;S,24.05.
また、Ｘ線結晶構造も得て構造を確立した。
アゾール 方法Ａ 15mLのテトラヒドロフラン中のビス（２−シアノフェ
ニル）ジスルフィド（1.25g、4.66ミリモル）、無水ピ
ペラジン（4.01g、46.6ミリモル）、およびジメチルス
ルホキシド（0.80g、10.3ミリモル）を、磁気攪拌棒、
温度計および窒素注入口が上部についているコンデンサ
ーを備えた50mLの丸底フラスコに加えた。フラスコを窒
素置換した後、混合物を25時間加熱還流した（75℃）。
反応混合物を25℃に冷まし、テトラヒドロフランを減圧
で除去した。その結果できた固形物を40mLの塩化メチレ
ン／水（1:1）混合物に溶解し、層を分離し、有機層を
水（20mL）で洗浄した。塩化メチレン溶液を蒸発させて
粗製固形物（0.85g）を得、これをイソプロパノール（1
7mL）から結晶化して淡黄色結晶を得た。濾過後、生成
物を40℃の真空で乾燥して0.39g（31％収率）の３−
（２−シアノフェニルチオ）−1,2−ベンズイソチアゾ
ールを得た。融点115.5−117℃。1H NMR（CDCl3）：δ
8.03（m,1H）,7.92（m,1H）,7.77（m,1H）,7.70（m,1
H）,7.57（m,2H），および7.48（m,2H）.13C NMR（CDCl
3）：δ154.99,152.30,134.83,134.56,134.06,133.24,1
29.07,128.51,125.33,123.29,120.13,117.13および119.
95.C14H8N2S2から算定した理論値C,62.66;H,3.00;N,10.
44;S,23.90.測定値:C,62.43;H,3.01;N,10.68;S,24.05.
また、Ｘ線結晶構造も得て構造を確立した。
実施例７ ３−（２−シアノフェニルチオ）−1,2−ベンズイソチ
アゾール 方法Ｂ ビス（２−シアノフェニル）ジスルフィド（0.40g、
1.48ミリモル）および２−メルカプトベンゾニトリル
（0.20g、1.48ミリモル）を2mLのイソプロパノール中で
合わせ、窒素（N2）雰囲気下で25時間加熱還流した（90
℃）。３−（２−シアノフェニルチオ）−1,2−ベンズ
イソチアゾールを、HPLC測定により69％の収率で形成し
た。
アゾール 方法Ｂ ビス（２−シアノフェニル）ジスルフィド（0.40g、
1.48ミリモル）および２−メルカプトベンゾニトリル
（0.20g、1.48ミリモル）を2mLのイソプロパノール中で
合わせ、窒素（N2）雰囲気下で25時間加熱還流した（90
℃）。３−（２−シアノフェニルチオ）−1,2−ベンズ
イソチアゾールを、HPLC測定により69％の収率で形成し
た。
実施例８ １−（２−シアノフェニルチオ）ピペラジン 無水ピペラジン（22.5g、261ミリモル）およびテトラ
ヒドロフラン（100mL）を窒素雰囲気下で合わせ、次い
で、60−65℃に加熱した。３−クロロ−1,2−ベンズイ
ソチアゾール（10.0g、59.0ミリモル）を、温ピペラジ
ン溶液に１時間にわたって除去に加え、次いで、その結
果できた赤みがかった溶液を65℃で17時間加熱した。薄
層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類／トリ
エチルアミン、10:10:1）は、反応が完了したことを示
した。混合物を室温に冷ました後、濾過した。トルエン
（100mL）を加えた後、溶液を減圧（40℃）で半分の容
量に濃縮した。トルエン溶液を水（100mL）で洗浄し、
水層を新たなトルエン（25mL）で抽出した。合わせたト
ルエン層を、減圧で約30mLに濃縮した。溶液を０−５℃
に冷却した後、ヘキサン類（50mL）を徐々に加えた。そ
の結果できた結晶を０から５℃で１時間顆粒化し、濾過
し、ケーキを新たなヘキサン類（15mL）で洗浄した。固
形物を23℃で18時間乾燥した後、11.51グラム（89％収
率）の黄色結晶固形物（融点＝67−71℃）を単離した。
この粗製スルフェンアミドは、NMR分析により約５％の
1,4−ビス（２−シアノフェニルチオ）ピペラジンを含
有していた。標記スルフェンアミドを０から−10℃で貯
蔵して、加熱または室温での貯蔵による1,4−ビス（２
−シアノフェニルチオ）ピペラジンへの緩慢な変換を防
止した。1H NMR（CDCl3）：δ7.63（m,1H）,7.56（m,3
H）,7.21（m,1H）,2.96（m,4H），および2.87（m,4H）.
13C NMR（CDCl3）：δ142.69,133.55,132.67,128.14,12
6.69,116.80,110.24,57.34,および47.06.HRMS測定値:22
0.0878:C11H13N3Sから算定した理論値（FAB P＋１）:22
0.0908.
ヒドロフラン（100mL）を窒素雰囲気下で合わせ、次い
で、60−65℃に加熱した。３−クロロ−1,2−ベンズイ
ソチアゾール（10.0g、59.0ミリモル）を、温ピペラジ
ン溶液に１時間にわたって除去に加え、次いで、その結
果できた赤みがかった溶液を65℃で17時間加熱した。薄
層クロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類／トリ
エチルアミン、10:10:1）は、反応が完了したことを示
した。混合物を室温に冷ました後、濾過した。トルエン
（100mL）を加えた後、溶液を減圧（40℃）で半分の容
量に濃縮した。トルエン溶液を水（100mL）で洗浄し、
水層を新たなトルエン（25mL）で抽出した。合わせたト
ルエン層を、減圧で約30mLに濃縮した。溶液を０−５℃
に冷却した後、ヘキサン類（50mL）を徐々に加えた。そ
の結果できた結晶を０から５℃で１時間顆粒化し、濾過
し、ケーキを新たなヘキサン類（15mL）で洗浄した。固
形物を23℃で18時間乾燥した後、11.51グラム（89％収
率）の黄色結晶固形物（融点＝67−71℃）を単離した。
この粗製スルフェンアミドは、NMR分析により約５％の
1,4−ビス（２−シアノフェニルチオ）ピペラジンを含
有していた。標記スルフェンアミドを０から−10℃で貯
蔵して、加熱または室温での貯蔵による1,4−ビス（２
−シアノフェニルチオ）ピペラジンへの緩慢な変換を防
止した。1H NMR（CDCl3）：δ7.63（m,1H）,7.56（m,3
H）,7.21（m,1H）,2.96（m,4H），および2.87（m,4H）.
13C NMR（CDCl3）：δ142.69,133.55,132.67,128.14,12
6.69,116.80,110.24,57.34,および47.06.HRMS測定値:22
0.0878:C11H13N3Sから算定した理論値（FAB P＋１）:22
0.0908.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シネイ，テリー，ジー．ジュニア アメリカ合衆国06365コネチカット州プ レストン市 ブランチ・ヒル・ロード 86 (72)発明者 ウォリンスキー，スタンリー，ダブリ ュ. アメリカ合衆国06355コネチカット州ミ スティック市 フィッシュタウン・ロー ド 361 (56)参考文献 特開 平６−220030（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 275/00 - 275/06 C07D 295/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (18)
- 【請求項１】下記一般式の化合物 （ここで、R1は、
- 【請求項２】下記一般式の化合物 を調製する方法であって、下記一般式の化合物 （ここで、R1は、 である）とピペラジンとを80℃から170℃の温度で反応
させることを含む、前記方法。 - 【請求項３】R1が である、請求項２に記載の方法。
- 【請求項４】当該ピペラジンが、一般式IIの化合物の量
に相対して２モル当量から15モル当量で存在する、請求
項３に記載の方法。 - 【請求項５】当該ピペラジンが、一般式IIの化合物の量
に相対して10モル当量で存在する、請求項４に記載の方
法。 - 【請求項６】一般式IIの化合物とピペラジンとの反応を
ピペラジン清澄剤の存在下で実施する、請求項５に記載
の方法。 - 【請求項７】当該ピペラジン清澄剤が、イソプロパノー
ル、ピリジンまたはｔ−ブタノールである、請求項６に
記載の方法。 - 【請求項８】当該ピペラジン清澄剤が、イソプロパノー
ルである、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】当該ピペラジン清澄剤、即ちイソプロパノ
ールの量が、一般式IIの化合物の重量に相対して1.2容
量であることを含む、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】一般式IIの化合物（ここで、R1は、 である）とピペラジンとの反応をチオール酸化剤の存在
下で実施する、請求項２に記載の方法。 - 【請求項１１】当該一般式IIの化合物とピペラジンおよ
びチオール酸化剤との反応を、ピペラジン清澄剤の存在
下で実施する、請求項10に記載の方法。 - 【請求項１２】R1が である、請求項11に記載の方法。
- 【請求項１３】当該チオール酸化剤が、ジメチルスルホ
キシド、空気、銅（II）塩、重亜硫酸塩、メタ重亜硫酸
塩または過酸化水素である、請求項12に記載の方法。 - 【請求項１４】当該ピペラジン清澄剤が、イソプロパノ
ール、ピリジンまたはｔ−ブタノールである、請求項13
に記載の方法。 - 【請求項１５】当該ピペラジン清澄剤が、イソプロパノ
ールである、請求項14に記載の方法。 - 【請求項１６】当該チオール酸化剤が、ジメチルスルホ
キシドである、請求項15に記載の方法。 - 【請求項１７】当該チオール酸化剤、即ちジメチルスル
ホキシドの量が、一般式IIの化合物に相対して２−４モ
ル当量であることを含む、請求項16に記載の方法。 - 【請求項１８】当該ピペラジン清澄剤、即ちイソプロパ
ノールの量が、一般式IIの化合物の重量に相対して1.2
容量であることを含む、請求項17に記載の方法。
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| US006,301 | 1995-11-07 | ||
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|---|---|---|---|---|
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