JPH06220030A - 3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール誘導体の製造法 - Google Patents
3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール誘導体の製造法Info
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- JPH06220030A JPH06220030A JP2735793A JP2735793A JPH06220030A JP H06220030 A JPH06220030 A JP H06220030A JP 2735793 A JP2735793 A JP 2735793A JP 2735793 A JP2735793 A JP 2735793A JP H06220030 A JPH06220030 A JP H06220030A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール類
を穏和な副反応の少ない条件で効率よく得る方法の提供 【構成】第二アミン類の金属アミドを2,2' −ジチオ
ベンゾニトリル類と反応させ、次いで酸化剤を作用させ
ることにより、3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾ
ール類を製造する。
を穏和な副反応の少ない条件で効率よく得る方法の提供 【構成】第二アミン類の金属アミドを2,2' −ジチオ
ベンゾニトリル類と反応させ、次いで酸化剤を作用させ
ることにより、3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾ
ール類を製造する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、例えば、抗精神病作用
を有する化合物(特開昭62−123179号公報)の
中間体として有用な3−アミノ−1,2−ベンズイソチ
アゾール類の製法に関する。
を有する化合物(特開昭62−123179号公報)の
中間体として有用な3−アミノ−1,2−ベンズイソチ
アゾール類の製法に関する。
【0002】
【従来の技術】3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾ
ール類は、3−クロロ−1,2−ベンズイソチアゾール
とアミンとを反応させて得られることが知られている
(特開昭58−110576号公報、***特許第117
4783号明細書、Justus Liebigs Ann. Chem. Vol. 7
29, 146 (1969))。
ール類は、3−クロロ−1,2−ベンズイソチアゾール
とアミンとを反応させて得られることが知られている
(特開昭58−110576号公報、***特許第117
4783号明細書、Justus Liebigs Ann. Chem. Vol. 7
29, 146 (1969))。
【0003】しかし、これらの方法ではチアゾール環が
開環した化合物(4)
開環した化合物(4)
【化1】 が副成し、収率も十分ではなかった。2,2’−ジチオ
ジベンゾニトリル類とアミン類とを反応させて3−アミ
ノ−1,2−ベンズイソチアゾール類を得る方法は知ら
れていない。
ジベンゾニトリル類とアミン類とを反応させて3−アミ
ノ−1,2−ベンズイソチアゾール類を得る方法は知ら
れていない。
【0004】
【発明が解決しようとしている課題】本発明は3−アミ
ノ−1,2−ベンズイソチアゾール類を穏和で副反応の
少ない条件で高収率で得る方法を提供するものである。
ノ−1,2−ベンズイソチアゾール類を穏和で副反応の
少ない条件で高収率で得る方法を提供するものである。
【0005】
【課題を解決するための手段】第二アミン類の金属アミ
ドを2,2’−ジチオベンゾニトリル類と反応させ、次
いで酸化剤を作用させることにより3−アミノ−1,2
−ベンズイソチアゾール類を効率よく製造することがで
きる。
ドを2,2’−ジチオベンゾニトリル類と反応させ、次
いで酸化剤を作用させることにより3−アミノ−1,2
−ベンズイソチアゾール類を効率よく製造することがで
きる。
【0006】第二アミン類とは、反応に関与しない基を
有していてもよい第二アミンであり、例えば一般式
(1)
有していてもよい第二アミンであり、例えば一般式
(1)
【化2】 (式中、R1 およびR2 は本反応に不活性な基なら何で
もよいが、代表的には、各々アルキル基、アルケニル
基、シクロアルキル基、アラルキル基またはアリール基
を表すか、またはR1 とR2 が結合していてもよく、こ
の場合、式 R1 R2 N− で示される基は環状アミノ基を表す。これらの基は反応
に不活性な基でさらに置換されていてもよい)で表され
る化合物を挙げることができる。
もよいが、代表的には、各々アルキル基、アルケニル
基、シクロアルキル基、アラルキル基またはアリール基
を表すか、またはR1 とR2 が結合していてもよく、こ
の場合、式 R1 R2 N− で示される基は環状アミノ基を表す。これらの基は反応
に不活性な基でさらに置換されていてもよい)で表され
る化合物を挙げることができる。
【0007】また、2,2’−ジチオベンゾニトリル類
とは、反応に関与しない基を有していてもよい2,2’
−ジチオベンゾニトリルであり、例えば一般式(2)
とは、反応に関与しない基を有していてもよい2,2’
−ジチオベンゾニトリルであり、例えば一般式(2)
【化3】 (式中、R3 およびR4 は本反応に不活性な基なら何で
もよいが、代表的には、各々水素原子、アルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アラル
キル基、アリール基、ヘテロアリール基またはハロゲン
原子を表す。これらの基は反応に不活性な基でさらに置
換されていてもよい)で表される化合物を挙げることが
できる。
もよいが、代表的には、各々水素原子、アルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アラル
キル基、アリール基、ヘテロアリール基またはハロゲン
原子を表す。これらの基は反応に不活性な基でさらに置
換されていてもよい)で表される化合物を挙げることが
できる。
【0008】上記一般式(1)で表される第二アミン類
の金属アミドを上記一般式(2)で表される2,2’−
ジチオベンゾニトリル類と反応させ、次いで酸化剤を作
用させることにより一般式(3)
の金属アミドを上記一般式(2)で表される2,2’−
ジチオベンゾニトリル類と反応させ、次いで酸化剤を作
用させることにより一般式(3)
【化4】 (式中、R1 、R2 、R3 およびR4 は前記と同じ意味
を表す)で表される3−アミノ−1,2−ベンズイソチ
アゾール類を得ることができる。
を表す)で表される3−アミノ−1,2−ベンズイソチ
アゾール類を得ることができる。
【0009】以下に本発明をさらに詳細に説明する。ア
ルキル基としては低級アルキル基が挙げられ、さらに具
体的には例えばメチル、エチル、プロピル、2−プロピ
ル、ブチル、2−ブチル、2−メチルプロピル、1,1
−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖または
分岐した炭素数6個以下の基が挙げられる。
ルキル基としては低級アルキル基が挙げられ、さらに具
体的には例えばメチル、エチル、プロピル、2−プロピ
ル、ブチル、2−ブチル、2−メチルプロピル、1,1
−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖または
分岐した炭素数6個以下の基が挙げられる。
【0010】アルケニル基としては低級アルケニル基が
挙げられ、さらに具体的には例えばアリル、2−ブテニ
ル、クロチル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニ
ル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、3−ヘキセニ
ル、6−ヘプテニル等の直鎖または分岐した炭素数7個
以下の基が挙げられる。
挙げられ、さらに具体的には例えばアリル、2−ブテニ
ル、クロチル、3−ブテニル、3−メチル−2−ブテニ
ル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、3−ヘキセニ
ル、6−ヘプテニル等の直鎖または分岐した炭素数7個
以下の基が挙げられる。
【0011】シクロアルキル基としては低級シクロアル
キル基が挙げられ、さらに具体的には例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等の炭素数7個以下の基が挙げられ
る。
キル基が挙げられ、さらに具体的には例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等の炭素数7個以下の基が挙げられ
る。
【0012】アリール基としては例えばフェニル、ナフ
チル等の炭素数10個以下の基が挙げられる。アラルキ
ル基のアリール部分およびアルキル部分としてはいずれ
も上記のような例が挙げられるが、アラルキル基として
さらに具体的にはベンジル、2−フェニルエチル、3−
フェニルプロピル等が例示できる。
チル等の炭素数10個以下の基が挙げられる。アラルキ
ル基のアリール部分およびアルキル部分としてはいずれ
も上記のような例が挙げられるが、アラルキル基として
さらに具体的にはベンジル、2−フェニルエチル、3−
フェニルプロピル等が例示できる。
【0013】R1 とR2 が結合して式 R1 R2 N− で表される環状アミノ基としては、上記アミノ窒素原子
以外に1〜3個の窒素原子および/または酸素原子を環
構成原子として含んでいてもよい5〜7員環の環状アミ
ノ基が挙げられ、具体的にはピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、パ
ーヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル等を例示する
ことができる。この環状アミノ基は、例えば低級アルキ
ル基、、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、低
級アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基等の置
換基を有していてもよく、これら置換基はさらに保護さ
れた水酸基、アリール基、ヘテロアリール基、低級シク
ロアルキル基等で置換されていてもよい。
以外に1〜3個の窒素原子および/または酸素原子を環
構成原子として含んでいてもよい5〜7員環の環状アミ
ノ基が挙げられ、具体的にはピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、パ
ーヒドロ−1,4−ジアゼピン−1−イル等を例示する
ことができる。この環状アミノ基は、例えば低級アルキ
ル基、、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、低
級アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基等の置
換基を有していてもよく、これら置換基はさらに保護さ
れた水酸基、アリール基、ヘテロアリール基、低級シク
ロアルキル基等で置換されていてもよい。
【0014】環状アミノ基の置換基における水酸基の保
護基としては、例えば、ベンジル、1,1−ジメチルエ
チル、1,1−ジメチルプロピル、アリル、シンナミル
等のエーテル型の保護基、およびテトラヒドロピラニ
ル、メトキシメチル、1−エトキシエチル、テトラヒド
ロフリル等のアセタール型保護基等が挙げられる。好ま
しい保護基はテトラヒドロピラニルおよび1,1−ジメ
チルエチルである。このような保護基は一般的方法(例
えばプロテクチブ・グループス・イン・オーガニック・
シンセシス Protective Groups in Organic Synthesis
10-86 (1981) に記載の方法)にしたがって導入すれば
よく、例えば、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸等の酸触媒の存在下でジヒドロピランと反応
させることによりテトラヒドロピラニル基を導入するこ
とができ、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスル
ホン酸等の酸触媒の存在下でイソブテンと反応させるこ
とにより1,1−ジメチルエチル基を導入することがで
きる。
護基としては、例えば、ベンジル、1,1−ジメチルエ
チル、1,1−ジメチルプロピル、アリル、シンナミル
等のエーテル型の保護基、およびテトラヒドロピラニ
ル、メトキシメチル、1−エトキシエチル、テトラヒド
ロフリル等のアセタール型保護基等が挙げられる。好ま
しい保護基はテトラヒドロピラニルおよび1,1−ジメ
チルエチルである。このような保護基は一般的方法(例
えばプロテクチブ・グループス・イン・オーガニック・
シンセシス Protective Groups in Organic Synthesis
10-86 (1981) に記載の方法)にしたがって導入すれば
よく、例えば、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸等の酸触媒の存在下でジヒドロピランと反応
させることによりテトラヒドロピラニル基を導入するこ
とができ、硫酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスル
ホン酸等の酸触媒の存在下でイソブテンと反応させるこ
とにより1,1−ジメチルエチル基を導入することがで
きる。
【0015】アルコキシ基としては低級アルコキシ基が
挙げられ、さらに具体的には例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキソキシ等の直鎖または分岐した炭素数6個以下
の基が挙げられる。
挙げられ、さらに具体的には例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、2−プロポキシ、ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキソキシ等の直鎖または分岐した炭素数6個以下
の基が挙げられる。
【0016】ヘテロアリール基としては例えばピリジ
ル、キノリル等の、ヘテロ原子として窒素原子を1〜2
個含む5〜6員環芳香族基が挙げられる。
ル、キノリル等の、ヘテロ原子として窒素原子を1〜2
個含む5〜6員環芳香族基が挙げられる。
【0017】ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
【0018】前記R1 〜R4 で表される基に置換してい
てもよい反応に不活性な基の代表例は低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子等であり、例えば置換
アリール基として4−クロロフェニル、3−エチルフェ
ニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、
3−ブトキシフェニル等が挙げられる。
てもよい反応に不活性な基の代表例は低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子等であり、例えば置換
アリール基として4−クロロフェニル、3−エチルフェ
ニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、
3−ブトキシフェニル等が挙げられる。
【0019】金属アミドの金属としては、例えばリチウ
ム等のアルカリ金属、マグネシウム等のアルカリ土類金
属等が挙げられる。
ム等のアルカリ金属、マグネシウム等のアルカリ土類金
属等が挙げられる。
【0020】酸化剤としては例えば塩化第二銅、臭化第
二銅、硫酸第二銅、硝酸第二銅、酢酸第二銅等の2価の
銅塩、例えば塩化第二鉄、臭化第二鉄、硫酸第二鉄、硝
酸第二鉄等の3価の鉄塩、例えば臭素酸ナトリウム、臭
素酸カリウム等の臭素酸塩、例えば過ヨウ素酸ナトリウ
ム、過ヨウ素酸カリウム等の過ヨウ素酸塩、例えば次亜
塩素酸ナトリウム等の次亜塩素酸塩、および活性二酸化
マンガン、ヨウ素、ジメチルスルホキシド、過酸化水
素、酸素等が挙げられる。好ましい酸化剤は2価の銅塩
およびヨウ素であり、更に好ましくは2価の銅塩であ
る。
二銅、硫酸第二銅、硝酸第二銅、酢酸第二銅等の2価の
銅塩、例えば塩化第二鉄、臭化第二鉄、硫酸第二鉄、硝
酸第二鉄等の3価の鉄塩、例えば臭素酸ナトリウム、臭
素酸カリウム等の臭素酸塩、例えば過ヨウ素酸ナトリウ
ム、過ヨウ素酸カリウム等の過ヨウ素酸塩、例えば次亜
塩素酸ナトリウム等の次亜塩素酸塩、および活性二酸化
マンガン、ヨウ素、ジメチルスルホキシド、過酸化水
素、酸素等が挙げられる。好ましい酸化剤は2価の銅塩
およびヨウ素であり、更に好ましくは2価の銅塩であ
る。
【0021】原料化合物である2,2’−ジチオベンゾ
ニトリル類および第二アミン類は公知であるか、または
それ自体公知の方法にしたがって製造すればよい。即
ち、第二アミン類は市販されているか、公知の方法(例
えば新実験化学講座14巻 「有機化合物の合成と反
応」1332〜1399頁(1978)、オーガニック
・シンセシス Organic synthesis Coll Vol V, 88 (19
73) )で合成できる。例えば、下記の反応式にしたがっ
て一般式(5)で表されるハロゲン化合物を炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基及び必要に応じてナト
リウムアイオダイド、カリウムアイオダイド等の反応助
剤の存在下にピペラジンと反応させることにより一般式
(6)で表される環状アミンを製造することができる。
ニトリル類および第二アミン類は公知であるか、または
それ自体公知の方法にしたがって製造すればよい。即
ち、第二アミン類は市販されているか、公知の方法(例
えば新実験化学講座14巻 「有機化合物の合成と反
応」1332〜1399頁(1978)、オーガニック
・シンセシス Organic synthesis Coll Vol V, 88 (19
73) )で合成できる。例えば、下記の反応式にしたがっ
て一般式(5)で表されるハロゲン化合物を炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基及び必要に応じてナト
リウムアイオダイド、カリウムアイオダイド等の反応助
剤の存在下にピペラジンと反応させることにより一般式
(6)で表される環状アミンを製造することができる。
【化5】 (式中R5 は置換されていてもよい、低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、低級アルコ
キシ基、アリール基またはヘテロアリール基を、Xはハ
ロゲン原子を表す。)
低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、低級アルコ
キシ基、アリール基またはヘテロアリール基を、Xはハ
ロゲン原子を表す。)
【0022】また、前記一般式(2)で表される化合物
はジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
(J.Org.Chem)Vol.43,1604,
(1978)あるいはユスタス・リービッヒス・アナー
レン・デア・ケミイ(JustusLiebigs A
nn.Chem.)Vol.748,201(197
1)に記載の方法またはこの方法に準じて合成すること
ができる。また2,2’−ジチオジ安息香酸をアミド化
し、脱水することによっても合成することができる。
はジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
(J.Org.Chem)Vol.43,1604,
(1978)あるいはユスタス・リービッヒス・アナー
レン・デア・ケミイ(JustusLiebigs A
nn.Chem.)Vol.748,201(197
1)に記載の方法またはこの方法に準じて合成すること
ができる。また2,2’−ジチオジ安息香酸をアミド化
し、脱水することによっても合成することができる。
【0023】本発明の製造法は三段階の工程を連続して
行うことができる。 1)第一工程 第二アミン類の金属アミドは、第二アミン類を有機リチ
ウム化合物または有機マグネシウム化合物等の有機金属
化合物と反応させて得られる。有機リチウム化合物とし
ては、例えばメチルリチウム、エチルリチウム、プロピ
ルリチウム、ブチルリチウム等の低級アルキルリチウ
ム、例えばフェニルリチウム等のアリールリチウム等が
挙げられるが、低級アルキルリチウムが好ましく、有機
マグネシウム化合物としては、例えばメチルマグネシウ
ムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、メチル
マグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムクロラ
イド、エチルマグネシウムアイオダイド、プロピルマグ
ネシウムクロライド、プロピルマグネシウムブロマイ
ド、ブチルマグネシウムクロライド、ブチルマグネシウ
ムアイオダイド等の低級アルキルマグネシウムハライ
ド、例えばアリルマグネシウムクロライド、ビニルマグ
ネシウムクロライド等の低級アルケニルマグネシウムハ
ライド、例えばフェニルマグネシウムブロマイド等のア
リールマグネシウムハライド等が挙げられるが、低級ア
ルキルマグネシウムハライドが好ましい。
行うことができる。 1)第一工程 第二アミン類の金属アミドは、第二アミン類を有機リチ
ウム化合物または有機マグネシウム化合物等の有機金属
化合物と反応させて得られる。有機リチウム化合物とし
ては、例えばメチルリチウム、エチルリチウム、プロピ
ルリチウム、ブチルリチウム等の低級アルキルリチウ
ム、例えばフェニルリチウム等のアリールリチウム等が
挙げられるが、低級アルキルリチウムが好ましく、有機
マグネシウム化合物としては、例えばメチルマグネシウ
ムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、メチル
マグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムクロラ
イド、エチルマグネシウムアイオダイド、プロピルマグ
ネシウムクロライド、プロピルマグネシウムブロマイ
ド、ブチルマグネシウムクロライド、ブチルマグネシウ
ムアイオダイド等の低級アルキルマグネシウムハライ
ド、例えばアリルマグネシウムクロライド、ビニルマグ
ネシウムクロライド等の低級アルケニルマグネシウムハ
ライド、例えばフェニルマグネシウムブロマイド等のア
リールマグネシウムハライド等が挙げられるが、低級ア
ルキルマグネシウムハライドが好ましい。
【0024】反応は、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ま
たはこれらの混合物等の溶媒中で行うことができるが、
通常はエーテル類、好ましくはテトラヒドロフランが用
いられる。溶媒量は次の第二工程で用いるジチオベンゾ
ニトリル類に対して5〜100重量倍、好ましくは10
〜50重量倍の範囲で用いればよい。反応温度は−50
℃から溶媒の沸点までの範囲で、第二アミン類および有
機金属化合物に応じて適宜選択すればよいが、例えば有
機リチウム化合物を用いる場合は−20〜40℃の範
囲、通常は0℃〜室温の範囲で、有機マグネシウム化合
物を用いる場合は室温から溶媒の沸点までの範囲、通常
は溶媒の沸点付近の温度で行うことができる。有機金属
化合物は第二アミン類に対して例えば0.5〜2倍モル
の範囲用いることができるが、通常は等モル程度で行
う。
レン等の芳香族炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ま
たはこれらの混合物等の溶媒中で行うことができるが、
通常はエーテル類、好ましくはテトラヒドロフランが用
いられる。溶媒量は次の第二工程で用いるジチオベンゾ
ニトリル類に対して5〜100重量倍、好ましくは10
〜50重量倍の範囲で用いればよい。反応温度は−50
℃から溶媒の沸点までの範囲で、第二アミン類および有
機金属化合物に応じて適宜選択すればよいが、例えば有
機リチウム化合物を用いる場合は−20〜40℃の範
囲、通常は0℃〜室温の範囲で、有機マグネシウム化合
物を用いる場合は室温から溶媒の沸点までの範囲、通常
は溶媒の沸点付近の温度で行うことができる。有機金属
化合物は第二アミン類に対して例えば0.5〜2倍モル
の範囲用いることができるが、通常は等モル程度で行
う。
【0025】2)第二工程 第二アミン類の金属アミドを単離することなく、第一工
程で得られた反応液にジチオベンゾニトリル類を加えて
反応させる。反応溶媒としては第一工程で用いた溶媒と
同じものを用いればよく、反応温度は第一工程と同じ範
囲で実施することができる。第二アミン類の金属アミド
は、ジチオベンゾニトリル類に対して1.5〜5倍モ
ル、好ましくは2〜3倍モルを用いることができる。
程で得られた反応液にジチオベンゾニトリル類を加えて
反応させる。反応溶媒としては第一工程で用いた溶媒と
同じものを用いればよく、反応温度は第一工程と同じ範
囲で実施することができる。第二アミン類の金属アミド
は、ジチオベンゾニトリル類に対して1.5〜5倍モ
ル、好ましくは2〜3倍モルを用いることができる。
【0026】3)第三工程 第二工程で得られた生成物を単離することなく、反応液
に酸化剤を加えて反応させればよい。酸化剤はジチオベ
ンゾニトリル類に対して1〜2倍当量の範囲、好ましく
は1〜1.3倍当量の範囲で用いることができる。酸化
剤は反応液にそのまま加えるか、水溶液にして加える。
例えば二価の銅塩は水溶液として、ヨウ素はそのまま加
えるのが望ましい。酸化剤を水溶液として加える場合、
水の量は酸化剤に対して5〜20重量倍の範囲が挙げら
れる。反応温度は0℃から溶媒の沸点までの範囲、好ま
しくは0〜40℃の範囲で行うことができる。反応終了
後は一般的手法にしたがって目的物を単離することがで
きる。例えば、反応液に水を加え、溶媒で抽出すること
により3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール類を
得ることができる。抽出溶媒としては例えば、酢酸エチ
ル等のエステル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、トルエン、クロロベンゼン等
の芳香族溶媒及びこれらの混合物等が挙げられる。
に酸化剤を加えて反応させればよい。酸化剤はジチオベ
ンゾニトリル類に対して1〜2倍当量の範囲、好ましく
は1〜1.3倍当量の範囲で用いることができる。酸化
剤は反応液にそのまま加えるか、水溶液にして加える。
例えば二価の銅塩は水溶液として、ヨウ素はそのまま加
えるのが望ましい。酸化剤を水溶液として加える場合、
水の量は酸化剤に対して5〜20重量倍の範囲が挙げら
れる。反応温度は0℃から溶媒の沸点までの範囲、好ま
しくは0〜40℃の範囲で行うことができる。反応終了
後は一般的手法にしたがって目的物を単離することがで
きる。例えば、反応液に水を加え、溶媒で抽出すること
により3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール類を
得ることができる。抽出溶媒としては例えば、酢酸エチ
ル等のエステル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、トルエン、クロロベンゼン等
の芳香族溶媒及びこれらの混合物等が挙げられる。
【0027】このようにして得られる3−アミノ−1,
2−ベンズイソチアゾール類が保護基(例えば保護され
た水酸基における保護基)を有している場合には、上記
反応終了後3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール
類を単離することなく、例えば反応液に鉱酸(例えば塩
酸、硫酸)の水溶液を加えて加水分解することにより、
保護基を除去して対応するアルコール体を得ることがで
きる。生成したアルコール体は、反応液を溶媒で洗浄し
た後、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等で反応液をアルカリ性とし、溶媒で抽出することに
より高純度のアルコール体として単離することができ
る。洗浄溶媒としては、例えばヘキサン、ヘプタン等の
炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエ
ン、クロロベンゼン等の芳香族溶媒及びこれらの混合物
等が挙げられる。
2−ベンズイソチアゾール類が保護基(例えば保護され
た水酸基における保護基)を有している場合には、上記
反応終了後3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール
類を単離することなく、例えば反応液に鉱酸(例えば塩
酸、硫酸)の水溶液を加えて加水分解することにより、
保護基を除去して対応するアルコール体を得ることがで
きる。生成したアルコール体は、反応液を溶媒で洗浄し
た後、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等で反応液をアルカリ性とし、溶媒で抽出することに
より高純度のアルコール体として単離することができ
る。洗浄溶媒としては、例えばヘキサン、ヘプタン等の
炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエ
ン、クロロベンゼン等の芳香族溶媒及びこれらの混合物
等が挙げられる。
【0028】本発明で得られる3−アミノ−1,2−ベ
ンズイソチアゾール類は、前記のとおり、例えば抗精神
病作用を有する化合物の中間体として有用である。例え
ば、前記特開昭62−123179号公報に記載される
化合物(8)を以下の反応式にしたがって化合物(7)
から製造することができる。
ンズイソチアゾール類は、前記のとおり、例えば抗精神
病作用を有する化合物の中間体として有用である。例え
ば、前記特開昭62−123179号公報に記載される
化合物(8)を以下の反応式にしたがって化合物(7)
から製造することができる。
【化6】 1)法 化合物(7)をピリジンの存在下、メタンスルホニルク
ロライドと反応させ、次いで炭酸カリウムの存在下、シ
ス−シクロヘキサン−1,2−ジカルボキシイミドと反
応させることにより化合物(8)が得られる。 2)法 化合物(7)を酸化してアルデヒド体を得、アルデヒド
体にシアノ水素化ホウ素ナトリウムと酢酸アンモニウム
を反応させてアミノ体を得、アミノ体をシス−シクロヘ
キサン−1,2−ジカルボン酸無水物と反応させること
により化合物(8)が得られる。
ロライドと反応させ、次いで炭酸カリウムの存在下、シ
ス−シクロヘキサン−1,2−ジカルボキシイミドと反
応させることにより化合物(8)が得られる。 2)法 化合物(7)を酸化してアルデヒド体を得、アルデヒド
体にシアノ水素化ホウ素ナトリウムと酢酸アンモニウム
を反応させてアミノ体を得、アミノ体をシス−シクロヘ
キサン−1,2−ジカルボン酸無水物と反応させること
により化合物(8)が得られる。
【0029】
【効果】本発明方法によれば、穏やかな条件で、副生成
物をほとんど生成せず、高純度の3−アミノ−1,2−
ベンズイソチアゾール類を高収率で工業的に製造するこ
とができる。
物をほとんど生成せず、高純度の3−アミノ−1,2−
ベンズイソチアゾール類を高収率で工業的に製造するこ
とができる。
【0030】
【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるもの
ではない。
説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるもの
ではない。
【0031】参考例1 2,2’−ジチオジベンゾニトリルの合成 2,2−ジチオジ安息香酸91.8g(300mmo
l)、トルエン390g、ジメチルホルムアミド0.3
gの混合物を73〜77℃に加熱し、塩化チオニル8
2.2g(691mmol)を滴下した。滴下後、同温
度で3時間保温し、減圧濃縮し、トルエン180gを加
え氷冷下28%アンモニア水126g(2.07mo
l)を滴下した。滴下後20〜25℃で3時間反応した
後、水480gと48%水酸化ナトリウム水溶液129
g(1.55mol)を加え40〜45℃で3時間攪拌
した。反応液を分液し、水層を濃塩酸で酸析し、析出し
た結晶をろ取し、2,2−ジチオジ安息香酸アミド8
7.8g(収率96%)を得た。 融点 250−253℃ 次に上記の2,2−ジチオジ安息香酸アミド11.4g
(37.5mmol)をオキシ塩化リン37.5g(2
45mmol)と混ぜ90〜95℃で1時間加熱した。
反応液を冷却し、約1/2迄濃縮し、氷水中に注ぎトル
エンで抽出した。トルエン層を5%水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄し、水洗した。トルエン層を乾燥し、溶媒を
留去した。結晶性残渣をろ取し、標記化合物2,2’−
ジチオジベンゾニトリル6.0g(収率60%)を得
た。 融点 98−101℃ NMR(CDCl3 )δ:7.33−7.45(2H,
m),7.53−7.65(2H,m),7.66(2
H,d,J=7.6Hz),7.78(2H,d,J=
7.8Hz)
l)、トルエン390g、ジメチルホルムアミド0.3
gの混合物を73〜77℃に加熱し、塩化チオニル8
2.2g(691mmol)を滴下した。滴下後、同温
度で3時間保温し、減圧濃縮し、トルエン180gを加
え氷冷下28%アンモニア水126g(2.07mo
l)を滴下した。滴下後20〜25℃で3時間反応した
後、水480gと48%水酸化ナトリウム水溶液129
g(1.55mol)を加え40〜45℃で3時間攪拌
した。反応液を分液し、水層を濃塩酸で酸析し、析出し
た結晶をろ取し、2,2−ジチオジ安息香酸アミド8
7.8g(収率96%)を得た。 融点 250−253℃ 次に上記の2,2−ジチオジ安息香酸アミド11.4g
(37.5mmol)をオキシ塩化リン37.5g(2
45mmol)と混ぜ90〜95℃で1時間加熱した。
反応液を冷却し、約1/2迄濃縮し、氷水中に注ぎトル
エンで抽出した。トルエン層を5%水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄し、水洗した。トルエン層を乾燥し、溶媒を
留去した。結晶性残渣をろ取し、標記化合物2,2’−
ジチオジベンゾニトリル6.0g(収率60%)を得
た。 融点 98−101℃ NMR(CDCl3 )δ:7.33−7.45(2H,
m),7.53−7.65(2H,m),7.66(2
H,d,J=7.6Hz),7.78(2H,d,J=
7.8Hz)
【0032】参考例2 1−(4−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)ブチ
ル)ピペラジンの合成 ジヒドロピラン15.4g(183mmol)をジクロ
ロメタン260mlにとかし、p−トルエンスルホン酸
ピリジニウム塩1.9g(7.6mmol)を加え、氷
冷攪拌下に4−クロロ−1−ブタノール15.4g(1
42mmol)を滴下した。滴下後、室温で3時間攪拌
し、反応液を水洗し、乾燥した。溶媒を留去した後、残
渣油状物を減圧蒸留し、4−(2−テトラヒドロピラニ
ルオキシ)ブチル−1−クロライド21.9g(収率8
0.0%)を得た。 沸点 109℃/10mmHg 上で得たクロライド19.3g(100mmol)をア
セトニトリル800mlにとかし、ピペラジン43g
(500mmol)、ヨウ化カリウム43g(259m
mol)、炭酸カリウム43g(311mmol)を順
次加え4時間加熱還流した。反応液を冷却し、アセトニ
トリルを減圧留去し、残渣に氷水を加えクロロホルムで
抽出した。有機層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去した。
残渣油状物を減圧蒸留し、標記化合物1−(4−(2−
テトラヒドロピラニルオキシ)ブチル)ピペラジン1
8.8g(収率77.6%)を得た。 沸点 137℃/1mmHg NMR(CDCl3 )δ:1.4−1.9(10H,
m),2.3−2.5(6H,m),2.85−2.9
5(4H,m),3.30−3.55(2H,m),
3.70−3.90(2H,m),4.55(1H,
s)
ル)ピペラジンの合成 ジヒドロピラン15.4g(183mmol)をジクロ
ロメタン260mlにとかし、p−トルエンスルホン酸
ピリジニウム塩1.9g(7.6mmol)を加え、氷
冷攪拌下に4−クロロ−1−ブタノール15.4g(1
42mmol)を滴下した。滴下後、室温で3時間攪拌
し、反応液を水洗し、乾燥した。溶媒を留去した後、残
渣油状物を減圧蒸留し、4−(2−テトラヒドロピラニ
ルオキシ)ブチル−1−クロライド21.9g(収率8
0.0%)を得た。 沸点 109℃/10mmHg 上で得たクロライド19.3g(100mmol)をア
セトニトリル800mlにとかし、ピペラジン43g
(500mmol)、ヨウ化カリウム43g(259m
mol)、炭酸カリウム43g(311mmol)を順
次加え4時間加熱還流した。反応液を冷却し、アセトニ
トリルを減圧留去し、残渣に氷水を加えクロロホルムで
抽出した。有機層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去した。
残渣油状物を減圧蒸留し、標記化合物1−(4−(2−
テトラヒドロピラニルオキシ)ブチル)ピペラジン1
8.8g(収率77.6%)を得た。 沸点 137℃/1mmHg NMR(CDCl3 )δ:1.4−1.9(10H,
m),2.3−2.5(6H,m),2.85−2.9
5(4H,m),3.30−3.55(2H,m),
3.70−3.90(2H,m),4.55(1H,
s)
【0033】参考例3 1−(4−(1,1−ジメチルエトキシ)ブチル)ピペ
ラジンの合成 4−クロロ−1−ブタノール21.7g(0.20mo
l)を1,4−ジオキサン60mlに溶かし、メタンス
ルホン酸19.2g(0.20mol)を加え、室温で
イソブテンをバブリングさせながら1時間半攪拌し、4
−クロロ−1−(1,1−ジメチルエトキシ)ブタンの
ジオキサン溶液を得た。窒素雰囲気下、無水ピペラジン
86.1g(1.00mol)および水酸化ナトリウム
16.0g(0.40mol)を水200mlに加え、
加熱還流させながら前記の4−クロロ−1−(1,1−
ジメチルエトキシ)ブタンのジオキサン溶液を滴下し、
1.5時間還流した。反応液を冷却し、トルエン200
mlで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、トルエ
ンを留去し、1−(4−(1,1−ジメチルエトキシ)
ブチル)ピペラジンと1,4−ビス(4−(1,1−ジ
メチルエトキシ)ブチル)ピペラジンの82対18*)の
混合物35.2g(4−クロロ−1−ブタノールからの
収率66%)を得た。本品は未精製のまま次工程に使用
することもできるが、さらに減圧蒸留で精製することも
可能である。精製品の物性データは以下の通りである。
(*)ガスクロマトグラフィーによる分析) 沸点 142−144℃ 10mmHg NMR(CDCl3 )δ:1.18(9H,s),1.
45−1.65(4H,m),2.33(2H,t,J
=7.4Hz),2.41(4H,brs),2.85
−2.95(4H,m),3.35(2H,t,J=
5.6Hz)
ラジンの合成 4−クロロ−1−ブタノール21.7g(0.20mo
l)を1,4−ジオキサン60mlに溶かし、メタンス
ルホン酸19.2g(0.20mol)を加え、室温で
イソブテンをバブリングさせながら1時間半攪拌し、4
−クロロ−1−(1,1−ジメチルエトキシ)ブタンの
ジオキサン溶液を得た。窒素雰囲気下、無水ピペラジン
86.1g(1.00mol)および水酸化ナトリウム
16.0g(0.40mol)を水200mlに加え、
加熱還流させながら前記の4−クロロ−1−(1,1−
ジメチルエトキシ)ブタンのジオキサン溶液を滴下し、
1.5時間還流した。反応液を冷却し、トルエン200
mlで2回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、トルエ
ンを留去し、1−(4−(1,1−ジメチルエトキシ)
ブチル)ピペラジンと1,4−ビス(4−(1,1−ジ
メチルエトキシ)ブチル)ピペラジンの82対18*)の
混合物35.2g(4−クロロ−1−ブタノールからの
収率66%)を得た。本品は未精製のまま次工程に使用
することもできるが、さらに減圧蒸留で精製することも
可能である。精製品の物性データは以下の通りである。
(*)ガスクロマトグラフィーによる分析) 沸点 142−144℃ 10mmHg NMR(CDCl3 )δ:1.18(9H,s),1.
45−1.65(4H,m),2.33(2H,t,J
=7.4Hz),2.41(4H,brs),2.85
−2.95(4H,m),3.35(2H,t,J=
5.6Hz)
【0034】参考例4 4−(1,2−ベンズチアゾール−3−イル)−1−
(4−ヒドロキシブチル)ピペラジンの合成 実施例2で得た4−(1,2−ベンズイソチアゾール−
3−イル)−1−(4−(2−テトラヒドロピラニルオ
キシ)ブチル)ピペラジン60mg(0.16mmo
l)に6N−HCl 2ml(12mmol)を加え室
温で2時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで洗浄
後、水層をアンモニア水でアルカリ性としトルエンで抽
出した。トルエン層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣油状物として4−(1,2−ベンズイソチアゾ
ール−3−イル)−1−(4−ヒドロキシブチル)ピペ
ラジン40mg(収率85.9%)を得た。
(4−ヒドロキシブチル)ピペラジンの合成 実施例2で得た4−(1,2−ベンズイソチアゾール−
3−イル)−1−(4−(2−テトラヒドロピラニルオ
キシ)ブチル)ピペラジン60mg(0.16mmo
l)に6N−HCl 2ml(12mmol)を加え室
温で2時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで洗浄
後、水層をアンモニア水でアルカリ性としトルエンで抽
出した。トルエン層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣油状物として4−(1,2−ベンズイソチアゾ
ール−3−イル)−1−(4−ヒドロキシブチル)ピペ
ラジン40mg(収率85.9%)を得た。
【0035】参考例5 シス−N−(4−(4−(1,2−ベンズイソチアゾー
ル−3−イル)−1−ピペラジニル)ブチル)シクロヘ
キサン−1,2−ジカルボキシイミドの合成 4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1
−(4−ヒドロキシブチル)ピペラジン291mg
(1.0mmol)をピリジン5ml(61.8mmo
l)にとかし、メタンスルホニルクロライド230mg
(2.0mmol)を加え室温で3時間反応した。ピリ
ジンを減圧留去し、キシレン10mlを加え、シス−シ
クロヘキサン−1,2−ジカルボキシイミド500mg
(3.3mmol)と炭酸カリウム600mg(4.3
mmol)を加え15時間加熱還流した。反応液を氷水
中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗
し、乾燥し、溶媒を留去した。残渣粗結晶を2−プロパ
ノールより再結晶し、シス−N−(4−(4−(1,2
−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニ
ル)ブチル)シクロヘキサン−1,2−ジカルボキシイ
ミド323mg(収率75.9%)を得た。 融点 65−68℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.30−1.95
(12H,m),2.45(2H,t,J=7.1H
z),2.60−2.75(4H,m),2.85(2
H,t,J=4.5Hz),3.47−3.65(6
H,m),7.30−7.42(1H,m),7.42
−7.53(1H,m),7.81(1H,d,J=
8.2Hz),7.90(1H,d,J=8.2Hz)
ル−3−イル)−1−ピペラジニル)ブチル)シクロヘ
キサン−1,2−ジカルボキシイミドの合成 4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1
−(4−ヒドロキシブチル)ピペラジン291mg
(1.0mmol)をピリジン5ml(61.8mmo
l)にとかし、メタンスルホニルクロライド230mg
(2.0mmol)を加え室温で3時間反応した。ピリ
ジンを減圧留去し、キシレン10mlを加え、シス−シ
クロヘキサン−1,2−ジカルボキシイミド500mg
(3.3mmol)と炭酸カリウム600mg(4.3
mmol)を加え15時間加熱還流した。反応液を氷水
中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗
し、乾燥し、溶媒を留去した。残渣粗結晶を2−プロパ
ノールより再結晶し、シス−N−(4−(4−(1,2
−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−ピペラジニ
ル)ブチル)シクロヘキサン−1,2−ジカルボキシイ
ミド323mg(収率75.9%)を得た。 融点 65−68℃1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.30−1.95
(12H,m),2.45(2H,t,J=7.1H
z),2.60−2.75(4H,m),2.85(2
H,t,J=4.5Hz),3.47−3.65(6
H,m),7.30−7.42(1H,m),7.42
−7.53(1H,m),7.81(1H,d,J=
8.2Hz),7.90(1H,d,J=8.2Hz)
【0036】参考例6 シス−N−(4−(4−(1,2−ベンズイソチアゾー
ル−3−イル)−1−ピペラジニル)ブチル)シクロヘ
キサン−1,2−ジカルボキシイミドの合成 窒素雰囲気下、オキザリルクロライド2.22ml(2
5.4mmol)をジクロロメタン50mlに溶かし、
−70℃でジメチルスルホキシド3.69ml(52m
mol)のジクロロメタン(20ml)溶液を滴下し、
10分間攪拌した。−70℃で4−(1,2−ベンズイ
ソチアゾール−3−イル)−1−(4−ヒドロキシブチ
ル)ピペラジン5.83g(20mmol)のジクロロ
メタン(20ml)溶液を滴下し、15分間攪拌した。
−70℃でトリエチルアミン14ml(100mmo
l)を滴下し、室温まで徐々に昇温した。水50mlを
加え、攪拌し、その後有機層を分液し、水層を再びジク
ロロメタン100mlで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(2%メタノール/クロロホルム(体積
比))で精製し、4−(1,2−ベンズイソチアゾール
−3−イル)−1−(3−ホルミルプロピル)ピペラジ
ン4.67g(収率80.7%)を得た。1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.89(2H,qu
i,J=7.1Hz),2.45(2H,t,J=7.
1Hz),2.51(2H,td,J=7.1,1.7
Hz),2.55−2.75(4H,m),3.45−
3.65(4H,m),7.30−7.42(1H,
m),7.42−7.54(1H,m),7.81(1
H,d,J=8.4Hz),7.90(1H,d,J=
7.9Hz),9.81(1H,t,J=1.7Hz) 窒素雰囲気下、4−(1,2−ベンズイソチアゾール−
3−イル)−1−(3−ホルミルプロピル)ピペラジン
145mg(0.5mmol)および酢酸アンモニウム
385mg(5.0mmol)をメタノール10mlに
溶かし、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム38mg
(0.6mmol)を加え、18時間攪拌した。溶媒を
留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(5%メタ
ノール/クロロホルム(体積比))にて精製し、4−
(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−
(4−アミノブチル)ピペラジン70mg(収率48
%)を得た。1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.65−2.00
(4H,m),2.61(2H,brs),2.84
(4H,brs),3.02(2H,brs),3.5
7(4H,brs),7.28−7.39(1H,
m),7.39−7.52(1H,m),7.76(1
H,d,J=8.2Hz),7.86(1H,d,J=
7.9Hz),8.3(2H,brs) 窒素雰囲気下、4−(1,2−ベンズイソチアゾール−
3−イル)−1−(4−アミノブチル)ピペラジン29
0mg(1.0mmol)を無水テトラヒドロフラン1
mlに溶かし、室温でシス−シクロヘキサン−1,2−
ジカルボン酸無水物310mg(2.0mmol)を加
え攪拌した。徐々に昇温し、テトラヒドロフランを留去
し、100℃で1時間30分攪拌した。シリカゲル薄層
クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、シス−N
−(4−(4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−
イル)−1−ピペラジニル)ブチル)シクロヘキサン−
1,2−ジカルボキシイミド374mg(収率88%)
を得た。1H−NMRにて参考例6で得られた化合物と
一致した。
ル−3−イル)−1−ピペラジニル)ブチル)シクロヘ
キサン−1,2−ジカルボキシイミドの合成 窒素雰囲気下、オキザリルクロライド2.22ml(2
5.4mmol)をジクロロメタン50mlに溶かし、
−70℃でジメチルスルホキシド3.69ml(52m
mol)のジクロロメタン(20ml)溶液を滴下し、
10分間攪拌した。−70℃で4−(1,2−ベンズイ
ソチアゾール−3−イル)−1−(4−ヒドロキシブチ
ル)ピペラジン5.83g(20mmol)のジクロロ
メタン(20ml)溶液を滴下し、15分間攪拌した。
−70℃でトリエチルアミン14ml(100mmo
l)を滴下し、室温まで徐々に昇温した。水50mlを
加え、攪拌し、その後有機層を分液し、水層を再びジク
ロロメタン100mlで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(2%メタノール/クロロホルム(体積
比))で精製し、4−(1,2−ベンズイソチアゾール
−3−イル)−1−(3−ホルミルプロピル)ピペラジ
ン4.67g(収率80.7%)を得た。1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.89(2H,qu
i,J=7.1Hz),2.45(2H,t,J=7.
1Hz),2.51(2H,td,J=7.1,1.7
Hz),2.55−2.75(4H,m),3.45−
3.65(4H,m),7.30−7.42(1H,
m),7.42−7.54(1H,m),7.81(1
H,d,J=8.4Hz),7.90(1H,d,J=
7.9Hz),9.81(1H,t,J=1.7Hz) 窒素雰囲気下、4−(1,2−ベンズイソチアゾール−
3−イル)−1−(3−ホルミルプロピル)ピペラジン
145mg(0.5mmol)および酢酸アンモニウム
385mg(5.0mmol)をメタノール10mlに
溶かし、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム38mg
(0.6mmol)を加え、18時間攪拌した。溶媒を
留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(5%メタ
ノール/クロロホルム(体積比))にて精製し、4−
(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−
(4−アミノブチル)ピペラジン70mg(収率48
%)を得た。1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.65−2.00
(4H,m),2.61(2H,brs),2.84
(4H,brs),3.02(2H,brs),3.5
7(4H,brs),7.28−7.39(1H,
m),7.39−7.52(1H,m),7.76(1
H,d,J=8.2Hz),7.86(1H,d,J=
7.9Hz),8.3(2H,brs) 窒素雰囲気下、4−(1,2−ベンズイソチアゾール−
3−イル)−1−(4−アミノブチル)ピペラジン29
0mg(1.0mmol)を無水テトラヒドロフラン1
mlに溶かし、室温でシス−シクロヘキサン−1,2−
ジカルボン酸無水物310mg(2.0mmol)を加
え攪拌した。徐々に昇温し、テトラヒドロフランを留去
し、100℃で1時間30分攪拌した。シリカゲル薄層
クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、シス−N
−(4−(4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−
イル)−1−ピペラジニル)ブチル)シクロヘキサン−
1,2−ジカルボキシイミド374mg(収率88%)
を得た。1H−NMRにて参考例6で得られた化合物と
一致した。
【0037】実施例1 4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1
−(4−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)ブチル)
ピペラジンの合成 窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン5mlにマグネ
シウム203mg(8.3mmol)および1−ブロモ
プロパン759μl(8.4mmol)を加え、室温で
40分間攪拌した。還流下1−(4−(2−テトラヒド
ロピラニルオキシ)ブチル)ピペラジン2.02g
(8.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(16m
l)溶液に加え、20分間還流した。さらに還流下、
2,2’−ジチオジベンゾニトリル671mg(2.5
mmol)の無水テトラヒドロフラン(5ml)溶液を
滴下し、1.5時間還流した。室温まで冷却した後、ヨ
ウ素635mg(2.5mmol)を加え、1時間攪拌
した。水20mlを加え、酢酸エチル40mlで2回抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール
/クロロホルム(体積比))で精製し、4−(1,2−
ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−(4−(2−
テトラヒドロピラニルオキシ)ブチル)ピペラジン1.
84g(収率98.2%)を得た。1 H−NMR(CDCl3 )δ;ppm 1.40−1.90(10H,m),2.47(2H,
brs),2.68(4H,m),3.35−3.67
(6H,m),3.57(4H,m),3.73−3.
96(2H,m),4.60(1H,s),7.30−
7.42(1H,m),7.42−7.55(1H,
m),7.81(1H,d,J=7.9Hz),7.9
1(1H,d,J=8.3Hz)
−(4−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)ブチル)
ピペラジンの合成 窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン5mlにマグネ
シウム203mg(8.3mmol)および1−ブロモ
プロパン759μl(8.4mmol)を加え、室温で
40分間攪拌した。還流下1−(4−(2−テトラヒド
ロピラニルオキシ)ブチル)ピペラジン2.02g
(8.3mmol)の無水テトラヒドロフラン(16m
l)溶液に加え、20分間還流した。さらに還流下、
2,2’−ジチオジベンゾニトリル671mg(2.5
mmol)の無水テトラヒドロフラン(5ml)溶液を
滴下し、1.5時間還流した。室温まで冷却した後、ヨ
ウ素635mg(2.5mmol)を加え、1時間攪拌
した。水20mlを加え、酢酸エチル40mlで2回抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%メタノール
/クロロホルム(体積比))で精製し、4−(1,2−
ベンズイソチアゾール−3−イル)−1−(4−(2−
テトラヒドロピラニルオキシ)ブチル)ピペラジン1.
84g(収率98.2%)を得た。1 H−NMR(CDCl3 )δ;ppm 1.40−1.90(10H,m),2.47(2H,
brs),2.68(4H,m),3.35−3.67
(6H,m),3.57(4H,m),3.73−3.
96(2H,m),4.60(1H,s),7.30−
7.42(1H,m),7.42−7.55(1H,
m),7.81(1H,d,J=7.9Hz),7.9
1(1H,d,J=8.3Hz)
【0038】実施例2 4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1
−(4−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)ブチル)
ピペラジンの合成 (有機金属化合物としてエチルマグネシウムアイオダイ
ドを用いた実験)エーテル14ml中でマグネシウム2
44mg(10.0mmol)とヨウ化エチル1.78
g(11.4mmol)よりグリニャール試薬を調製
し、ここへ1−(4−(2−テトラヒドロピラニルオキ
シ)ブチル)ピペラジン2.42g(10.0mmo
l)を滴下した。次にテトラヒドロフラン16mlを加
え、30分間約50℃で加熱し、2,2’−ジチオジベ
ンゾニトリル800mg(2.98mmol)のテトラ
ヒドロフラン溶液6mlを滴下し、50〜55℃で2時
間反応した。反応液を冷却し、氷水中に注ぎ酢酸エチル
で抽出した。水層はヨウ素1.4g(5.4mmol)
を加え、室温で1時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出酢酸エチル層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣油状物を中圧分取クロマトグ
ラフィーで精製し、4−(1,2−ベンズイソチアゾー
ル−3−イル)−1−(4−(2−テトラヒドロピラニ
ルオキシ)ブチル)ピペラジン1.94g(収率86.
8%)を得た。
−(4−(2−テトラヒドロピラニルオキシ)ブチル)
ピペラジンの合成 (有機金属化合物としてエチルマグネシウムアイオダイ
ドを用いた実験)エーテル14ml中でマグネシウム2
44mg(10.0mmol)とヨウ化エチル1.78
g(11.4mmol)よりグリニャール試薬を調製
し、ここへ1−(4−(2−テトラヒドロピラニルオキ
シ)ブチル)ピペラジン2.42g(10.0mmo
l)を滴下した。次にテトラヒドロフラン16mlを加
え、30分間約50℃で加熱し、2,2’−ジチオジベ
ンゾニトリル800mg(2.98mmol)のテトラ
ヒドロフラン溶液6mlを滴下し、50〜55℃で2時
間反応した。反応液を冷却し、氷水中に注ぎ酢酸エチル
で抽出した。水層はヨウ素1.4g(5.4mmol)
を加え、室温で1時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出酢酸エチル層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣油状物を中圧分取クロマトグ
ラフィーで精製し、4−(1,2−ベンズイソチアゾー
ル−3−イル)−1−(4−(2−テトラヒドロピラニ
ルオキシ)ブチル)ピペラジン1.94g(収率86.
8%)を得た。
【0039】実施例3 4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1
−(4−ヒドロキシブチル)ピペラジンの合成 (水酸基の保護基として1,1−ジメチルエチルを用
い、反応後、その脱保護も連続して行った実験)窒素雰
囲気下、無水テトラヒドロフラン9mlにマグネシウム
158mg(6.5mmol)および1−ブロモプロパ
ン590μl(6.5mmol)を加え、室温で40分
間攪拌した。還流下、1−(4−(1,1−ジメチルエ
トキシ)ブチル)ピペラジン1.32g(6.0mmo
l)を滴下し、20分間還流した。さらに還流下、2,
2’−ジチオジベンゾニトリル671mg(2.5mm
ol)の無水テトラヒドロフラン(2.5ml)溶液を
滴下し、1.5時間還流した。室温まで冷却した後、塩
化第二銅・二水和物852mg(5.0mmol)の水
(10ml)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。濃塩
酸10mlを加え、30分間還流し、室温まで冷却し、
反応液を塩化メチレン20mlで1回洗浄した。28%
アンモニア水20mlを加え、トルエン30mlで1回
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)
−1−(4−ヒドロキシブチル)ピペラジン1.41g
(収率96.4%)を得た。1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.72(4H,br
s),2.51(2H,brs),2.70−2.82
(4H,m),3.55−3.70(6H,m),7.
30−7.42(1H,m),7.42−7.53(1
H,m),7.81(1H,d,J=8.2Hz),
7.89(1H,d,J=7.9Hz)
−(4−ヒドロキシブチル)ピペラジンの合成 (水酸基の保護基として1,1−ジメチルエチルを用
い、反応後、その脱保護も連続して行った実験)窒素雰
囲気下、無水テトラヒドロフラン9mlにマグネシウム
158mg(6.5mmol)および1−ブロモプロパ
ン590μl(6.5mmol)を加え、室温で40分
間攪拌した。還流下、1−(4−(1,1−ジメチルエ
トキシ)ブチル)ピペラジン1.32g(6.0mmo
l)を滴下し、20分間還流した。さらに還流下、2,
2’−ジチオジベンゾニトリル671mg(2.5mm
ol)の無水テトラヒドロフラン(2.5ml)溶液を
滴下し、1.5時間還流した。室温まで冷却した後、塩
化第二銅・二水和物852mg(5.0mmol)の水
(10ml)溶液を加え、室温で1時間攪拌した。濃塩
酸10mlを加え、30分間還流し、室温まで冷却し、
反応液を塩化メチレン20mlで1回洗浄した。28%
アンモニア水20mlを加え、トルエン30mlで1回
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)
−1−(4−ヒドロキシブチル)ピペラジン1.41g
(収率96.4%)を得た。1 H−NMR(CDCl3 )δ:1.72(4H,br
s),2.51(2H,brs),2.70−2.82
(4H,m),3.55−3.70(6H,m),7.
30−7.42(1H,m),7.42−7.53(1
H,m),7.81(1H,d,J=8.2Hz),
7.89(1H,d,J=7.9Hz)
【0040】実施例4 4−(1,2−ベンズイソチアゾール−3−イル)−1
−(4−ヒドロキシブチル)ピペラジンの合成 マグネシウム及び1−ブロモプロパンのモル比を変え、
実施例3に記載の方法で反応を行った。 1)マグネシウム 219mg(9.0mmol) 1−ブロモプロパン 817μl(9.0mmol) 収量 1.37g 収率 94.1% 2)マグネシウム 97mg(4.0mmol) 1−ブロモプロパン 363μl(4.0mmol) 収量 1.27g 収率 86.9%
−(4−ヒドロキシブチル)ピペラジンの合成 マグネシウム及び1−ブロモプロパンのモル比を変え、
実施例3に記載の方法で反応を行った。 1)マグネシウム 219mg(9.0mmol) 1−ブロモプロパン 817μl(9.0mmol) 収量 1.37g 収率 94.1% 2)マグネシウム 97mg(4.0mmol) 1−ブロモプロパン 363μl(4.0mmol) 収量 1.27g 収率 86.9%
【0041】実施例5 実施例1〜3に記載の方法と同様にして、以下の構造を
持つ3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール類を合
成した。
持つ3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール類を合
成した。
【化7】
【0042】1)R: 4−メチル−1−ピペラジニル 収率 97.9%1 H−NMR(CDCl3 )δ;2.39(3H,
s),2.60−2.75(4H,m),3.51−
3.65(4H,m),7.30−7.42(1H,
m),7.42−7.55(1H,m),7.81(1
H,d,J=7.9Hz),7.91(1H,d,J=
7.8Hz)
s),2.60−2.75(4H,m),3.51−
3.65(4H,m),7.30−7.42(1H,
m),7.42−7.55(1H,m),7.81(1
H,d,J=7.9Hz),7.91(1H,d,J=
7.8Hz)
【0043】2)R: 4−(3−ブテニル)−1−ピ
ペラジニル 収率 71.3%1 H−NMR(CDCl3 )δ;2.32(2H,q,
J=7.2Hz),2.54(2H,t,J=7.6H
z),2.64−2.78(4H,m),3.50−
3.66(4H,m),5.03(1H,dd,J=1
0.2and2.0Hz),5.10(1H,dd,J
=17.2and2.0Hz),5.85(1H,dd
t,J=17.2,10.2and6.6Hz),7.
30−7.42(1H,m),7.42−7.53(1
H,m),7.81(1H,d,J=8.2Hz),
7.91(1H,d,J=7.9Hz)
ペラジニル 収率 71.3%1 H−NMR(CDCl3 )δ;2.32(2H,q,
J=7.2Hz),2.54(2H,t,J=7.6H
z),2.64−2.78(4H,m),3.50−
3.66(4H,m),5.03(1H,dd,J=1
0.2and2.0Hz),5.10(1H,dd,J
=17.2and2.0Hz),5.85(1H,dd
t,J=17.2,10.2and6.6Hz),7.
30−7.42(1H,m),7.42−7.53(1
H,m),7.81(1H,d,J=8.2Hz),
7.91(1H,d,J=7.9Hz)
【0044】3)R: 4−(3−フェニル−2−プロ
ペニル)−1−ピペラジニル 収率 81.7%1 H−NMR(CDCl3 )δ;2.68−2.82
(4H,m),3.27(2H,dd,J=6.8an
d1.3Hz),3.52−3.68(4H,m),
6.33(1H,dt,J=15.8and6.8H
z),6.58(1H,d,J=15.8Hz),7.
20−7.50(7H,m),7.81(1H,d,J
=7.9Hz),7.91(1H,d,J=7.9H
z)
ペニル)−1−ピペラジニル 収率 81.7%1 H−NMR(CDCl3 )δ;2.68−2.82
(4H,m),3.27(2H,dd,J=6.8an
d1.3Hz),3.52−3.68(4H,m),
6.33(1H,dt,J=15.8and6.8H
z),6.58(1H,d,J=15.8Hz),7.
20−7.50(7H,m),7.81(1H,d,J
=7.9Hz),7.91(1H,d,J=7.9H
z)
【0045】4)R: 4−(4−クロロベンジル)−
1−ピペラジニル 収率 83.4%1 H−NMR(CDCl3 )δ;2.60−2.75
(4H,m),3.50−3.62(4H,m),3.
57(2H,s),7.31(4H,s),7.30−
7.41(1H,m),7.41−7.52(1H,
m),7.81(1H,d,J=7.9Hz),7.8
9(1H,d,J=8.2Hz)
1−ピペラジニル 収率 83.4%1 H−NMR(CDCl3 )δ;2.60−2.75
(4H,m),3.50−3.62(4H,m),3.
57(2H,s),7.31(4H,s),7.30−
7.41(1H,m),7.41−7.52(1H,
m),7.81(1H,d,J=7.9Hz),7.8
9(1H,d,J=8.2Hz)
【0046】5)R: 4−(2−フェニルエチル)−
1−ピペラジニル 収率 57.5%1 H−NMR(CDCl3 )δ;2.66〜2.93
(8H,m),3.53−3.67(4H,m),7.
17−7.33(5H,m),7.30−7.42(1
H,m),7.42−7.52(1H,m),7.81
(1H,d,J=8.2Hz),7.92(1H,d,
J=7.9Hz)
1−ピペラジニル 収率 57.5%1 H−NMR(CDCl3 )δ;2.66〜2.93
(8H,m),3.53−3.67(4H,m),7.
17−7.33(5H,m),7.30−7.42(1
H,m),7.42−7.52(1H,m),7.81
(1H,d,J=8.2Hz),7.92(1H,d,
J=7.9Hz)
【0047】6)R: モルホリノ 収率 98.7%1 H−NMR(CDCl3 )δ;3.48−3.60
(4H,m),3.88−4.00(4H,m),7.
30−7.42(1H,m),7.42−7.53(1
H,m),7.82(1H,d,J=8.2Hz),
7.90(1H,d,J=7.9Hz)
(4H,m),3.88−4.00(4H,m),7.
30−7.42(1H,m),7.42−7.53(1
H,m),7.82(1H,d,J=8.2Hz),
7.90(1H,d,J=7.9Hz)
【0048】7)R: ピロリジニル 収率 96%1 H−NMR(CDCl3 )δ;1.95−2.15
(4H,m),3.75−4.00(4H,m),7.
28(1H,t,J=8.3Hz),7.75(1H,
d,J=8.3Hz),8.12(1H,d,J=8.
3Hz)
(4H,m),3.75−4.00(4H,m),7.
28(1H,t,J=8.3Hz),7.75(1H,
d,J=8.3Hz),8.12(1H,d,J=8.
3Hz)
【0049】8)R: ピペリジノ 収率 92%1 H−NMR(CDCl3 )δ;1.60−1.90
(6H,m),3.40−3.55(4H,m),7.
34(1H,t,J=8.3Hz),7.45(1H,
t,J=8.3Hz),7.79(1H,d,J=8.
3Hz),7.91(1H,d,J=8.3Hz)
(6H,m),3.40−3.55(4H,m),7.
34(1H,t,J=8.3Hz),7.45(1H,
t,J=8.3Hz),7.79(1H,d,J=8.
3Hz),7.91(1H,d,J=8.3Hz)
【0050】9)R: ジブチルアミノ 収率 89%1 H−NMR(CDCl3 )δ;0.94(6H,t,
J=7.4Hz),1.37(4H,sixtet, J=7.
4Hz),1.61(4H,qui,J=7.4H
z),3.48−3.62(4H,m),7.31(1
H,t,J=8.3Hz),7.42(1H,t,J=
8.3Hz),7.77(1H,d,J=8.3H
z),7.92(1H,d,J=8.3Hz)
J=7.4Hz),1.37(4H,sixtet, J=7.
4Hz),1.61(4H,qui,J=7.4H
z),3.48−3.62(4H,m),7.31(1
H,t,J=8.3Hz),7.42(1H,t,J=
8.3Hz),7.77(1H,d,J=8.3H
z),7.92(1H,d,J=8.3Hz)
【0051】10)R: ジエチルアミノ 収率 84%1 H−NMR(CDCl3 )δ;1.27(6H,t,
J=7.0Hz),3.60(4H,q, J=7.0H
z),7.29(1H,t,J=7.9Hz),7.4
0(1H,t,J=7.9Hz),7.75(1H,
d,J=7.9Hz),7.92(1H,d,J=8.
3Hz)
J=7.0Hz),3.60(4H,q, J=7.0H
z),7.29(1H,t,J=7.9Hz),7.4
0(1H,t,J=7.9Hz),7.75(1H,
d,J=7.9Hz),7.92(1H,d,J=8.
3Hz)
【0052】11)R: ジプロピルアミノ 収率 90%1 H−NMR(CDCl3 )δ;0.95(6H,t,
J=7.4Hz),1.73(4H,sixtet, J=7.
6Hz),3.45−3.60(4H,m),7.30
(1H,d,J=7.9Hz),7.40(1H,d,
J=7.9Hz),7.75(1H,d,J=7.9H
z),7.91(1H,d,J=8.3Hz)
J=7.4Hz),1.73(4H,sixtet, J=7.
6Hz),3.45−3.60(4H,m),7.30
(1H,d,J=7.9Hz),7.40(1H,d,
J=7.9Hz),7.75(1H,d,J=7.9H
z),7.91(1H,d,J=8.3Hz)
【0053】12)R: ジベンジルアミノ 収率 85%1 H−NMR(CDCl3 )δ;4.70(4H,
s),7.03(1H,t,J=8.3Hz),7.1
0−7.35(1H,m),7.95(1H,d,J=
8.3Hz),7.80(1H,d,J=8.3Hz)
s),7.03(1H,t,J=8.3Hz),7.1
0−7.35(1H,m),7.95(1H,d,J=
8.3Hz),7.80(1H,d,J=8.3Hz)
【0054】13)R: 4−ベンジル−1−ピペラジ
ニル 収率 94%1 H−NMR(CDCl3 )δ;2.63−2.75
(4H,m),3.50−3.63(4H,m),3.
60(2H,s),7.10−7.42(6H,m),
7.43(1H,t,J=8.3Hz),7.78(1
H,d,J=8.3Hz),7.88(1H,d,J=
8.3Hz)
ニル 収率 94%1 H−NMR(CDCl3 )δ;2.63−2.75
(4H,m),3.50−3.63(4H,m),3.
60(2H,s),7.10−7.42(6H,m),
7.43(1H,t,J=8.3Hz),7.78(1
H,d,J=8.3Hz),7.88(1H,d,J=
8.3Hz)
【0055】14)R: ジビニルアミノ 収率 70%1 H−NMR(CDCl3 )δ;4.16(4H,d
t,J=5.3および1.3Hz),5.26(2H,
dt,J=12および1.7Hz),5.31(2H,
dt,J=19および1.7Hz),6.04(2H,
ddt,J=17.2,10.2および5Hz),7.
28(1H,t,J=8.3Hz),7.41(1H,
t,J=7.9Hz),7.76(1H,d,J=7.
9Hz),7.93(1H,d,J=8.3Hz)
t,J=5.3および1.3Hz),5.26(2H,
dt,J=12および1.7Hz),5.31(2H,
dt,J=19および1.7Hz),6.04(2H,
ddt,J=17.2,10.2および5Hz),7.
28(1H,t,J=8.3Hz),7.41(1H,
t,J=7.9Hz),7.76(1H,d,J=7.
9Hz),7.93(1H,d,J=8.3Hz)
【0056】15)R: メチル(フェニル)アミノ 収率 49%1 H−NMR(CDCl3 )δ;3.57(3H,
s),6.89(1H,d,J=8.3Hz),6.9
8(1H,t,J=8.3Hz),7.12(2H,
d,J=7.3Hz),7.16(1H,t,J=8.
3Hz),7.25−7.38(3H,m),7.72
(1H,d,J=7.9Hz)
s),6.89(1H,d,J=8.3Hz),6.9
8(1H,t,J=8.3Hz),7.12(2H,
d,J=7.3Hz),7.16(1H,t,J=8.
3Hz),7.25−7.38(3H,m),7.72
(1H,d,J=7.9Hz)
【0057】16)R: メチル(ベンジル)アミノ 収率 94%1 H−NMR(CDCl3 )δ;3.12(3H,
s),4.74(2H,s),7.20−7.50(7
H,m),7.77(1H,d,J=8.3Hz),
7.88(1H,d,J=8.3Hz)
s),4.74(2H,s),7.20−7.50(7
H,m),7.77(1H,d,J=8.3Hz),
7.88(1H,d,J=8.3Hz)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中村 敏夫 大阪市此花区春日出中3丁目1番98号 住 友製薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項1】 第二アミン類の金属アミドを2,2’−
ジチオベンゾニトリル類と反応させ、次いで酸化剤を作
用させることを特徴とする3−アミノ−1,2−ベンズ
イソチアゾール類の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2735793A JPH06220030A (ja) | 1993-01-22 | 1993-01-22 | 3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2735793A JPH06220030A (ja) | 1993-01-22 | 1993-01-22 | 3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール誘導体の製造法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06220030A true JPH06220030A (ja) | 1994-08-09 |
Family
ID=12218801
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2735793A Pending JPH06220030A (ja) | 1993-01-22 | 1993-01-22 | 3−アミノ−1,2−ベンズイソチアゾール誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH06220030A (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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JP2001510467A (ja) * | 1996-12-20 | 2001-07-31 | ゼネカ・リミテッド | ベンゾイソチアゾリン−3−オン類の製造法 |
WO2003087072A1 (fr) * | 2002-03-29 | 2003-10-23 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent therapeutique destine a des troubles endotheliaux |
WO2008090048A2 (en) | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Basf Se | 3-amino-1,2-benzisothiazole compounds for combating animal pest ii |
US8017554B2 (en) | 2006-03-31 | 2011-09-13 | Basf Se | 3-amino-1,2-benzisothiazole compounds for combating animal pest |
CN108084110A (zh) * | 2017-12-09 | 2018-05-29 | 湘潭大学 | 3-氨基苯并[d]异噻唑、衍生物及其合成方法 |
-
1993
- 1993-01-22 JP JP2735793A patent/JPH06220030A/ja active Pending
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US8119568B2 (en) | 2007-01-26 | 2012-02-21 | Basf Se | 3-amino-1,2-benzisothiazole compounds for combating animal pest II |
CN108084110A (zh) * | 2017-12-09 | 2018-05-29 | 湘潭大学 | 3-氨基苯并[d]异噻唑、衍生物及其合成方法 |
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