JPH06220030A - ３−アミノ−１，２−ベンズイソチアゾール誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】３−アミノ−１，２−ベンズイソチアゾール類
を穏和な副反応の少ない条件で効率よく得る方法の提供 【構成】第二アミン類の金属アミドを２，２^' −ジチオ
ベンゾニトリル類と反応させ、次いで酸化剤を作用させ
ることにより、３−アミノ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール類を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、例えば、抗精神病作用
を有する化合物（特開昭６２−１２３１７９号公報）の
中間体として有用な３−アミノ−１，２−ベンズイソチ
アゾール類の製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】３−アミノ−１，２−ベンズイソチアゾ
ール類は、３−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール
とアミンとを反応させて得られることが知られている
（特開昭５８−１１０５７６号公報、***特許第１１７
４７８３号明細書、Justus Liebigs Ann. Chem. Vol. 7
29, 146 (1969)）。

【０００３】しかし、これらの方法ではチアゾール環が
開環した化合物（４）

【化１】 が副成し、収率も十分ではなかった。２，２’−ジチオ
ジベンゾニトリル類とアミン類とを反応させて３−アミ
ノ−１，２−ベンズイソチアゾール類を得る方法は知ら
れていない。

【０００４】

【発明が解決しようとしている課題】本発明は３−アミ
ノ−１，２−ベンズイソチアゾール類を穏和で副反応の
少ない条件で高収率で得る方法を提供するものである。

【０００５】

【課題を解決するための手段】第二アミン類の金属アミ
ドを２，２’−ジチオベンゾニトリル類と反応させ、次
いで酸化剤を作用させることにより３−アミノ−１，２
−ベンズイソチアゾール類を効率よく製造することがで
きる。

【０００６】第二アミン類とは、反応に関与しない基を
有していてもよい第二アミンであり、例えば一般式
（１）

【化２】 （式中、Ｒ₁ およびＲ₂ は本反応に不活性な基なら何で
もよいが、代表的には、各々アルキル基、アルケニル
基、シクロアルキル基、アラルキル基またはアリール基
を表すか、またはＲ₁ とＲ₂ が結合していてもよく、こ
の場合、式 Ｒ₁ Ｒ₂ Ｎ− で示される基は環状アミノ基を表す。これらの基は反応
に不活性な基でさらに置換されていてもよい）で表され
る化合物を挙げることができる。

【０００７】また、２，２’−ジチオベンゾニトリル類
とは、反応に関与しない基を有していてもよい２，２’
−ジチオベンゾニトリルであり、例えば一般式（２）

【化３】 （式中、Ｒ₃ およびＲ₄ は本反応に不活性な基なら何で
もよいが、代表的には、各々水素原子、アルキル基、ア
ルケニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アラル
キル基、アリール基、ヘテロアリール基またはハロゲン
原子を表す。これらの基は反応に不活性な基でさらに置
換されていてもよい）で表される化合物を挙げることが
できる。

【０００８】上記一般式（１）で表される第二アミン類
の金属アミドを上記一般式（２）で表される２，２’−
ジチオベンゾニトリル類と反応させ、次いで酸化剤を作
用させることにより一般式（３）

【化４】 （式中、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ およびＲ₄ は前記と同じ意味
を表す）で表される３−アミノ−１，２−ベンズイソチ
アゾール類を得ることができる。

【０００９】以下に本発明をさらに詳細に説明する。ア
ルキル基としては低級アルキル基が挙げられ、さらに具
体的には例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピ
ル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１
−ジメチルエチル、ペンチル、ヘキシル等の直鎖または
分岐した炭素数６個以下の基が挙げられる。

【００１０】アルケニル基としては低級アルケニル基が
挙げられ、さらに具体的には例えばアリル、２−ブテニ
ル、クロチル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニ
ル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、３−ヘキセニ
ル、６−ヘプテニル等の直鎖または分岐した炭素数７個
以下の基が挙げられる。

【００１１】シクロアルキル基としては低級シクロアル
キル基が挙げられ、さらに具体的には例えばシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等の炭素数７個以下の基が挙げられ
る。

【００１２】アリール基としては例えばフェニル、ナフ
チル等の炭素数１０個以下の基が挙げられる。アラルキ
ル基のアリール部分およびアルキル部分としてはいずれ
も上記のような例が挙げられるが、アラルキル基として
さらに具体的にはベンジル、２−フェニルエチル、３−
フェニルプロピル等が例示できる。

【００１３】Ｒ₁ とＲ₂ が結合して式 Ｒ₁ Ｒ₂ Ｎ− で表される環状アミノ基としては、上記アミノ窒素原子
以外に１〜３個の窒素原子および／または酸素原子を環
構成原子として含んでいてもよい５〜７員環の環状アミ
ノ基が挙げられ、具体的にはピペリジニル、ピペラジニ
ル、モルホリニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、パ
ーヒドロ−１，４−ジアゼピン−１−イル等を例示する
ことができる。この環状アミノ基は、例えば低級アルキ
ル基、、低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、低
級アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基等の置
換基を有していてもよく、これら置換基はさらに保護さ
れた水酸基、アリール基、ヘテロアリール基、低級シク
ロアルキル基等で置換されていてもよい。

【００１４】環状アミノ基の置換基における水酸基の保
護基としては、例えば、ベンジル、１，１−ジメチルエ
チル、１，１−ジメチルプロピル、アリル、シンナミル
等のエーテル型の保護基、およびテトラヒドロピラニ
ル、メトキシメチル、１−エトキシエチル、テトラヒド
ロフリル等のアセタール型保護基等が挙げられる。好ま
しい保護基はテトラヒドロピラニルおよび１，１−ジメ
チルエチルである。このような保護基は一般的方法（例
えばプロテクチブ・グループス・イン・オーガニック・
シンセシス Protective Groups in Organic Synthesis
10-86 (1981) に記載の方法）にしたがって導入すれば
よく、例えば、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等の酸触媒の存在下でジヒドロピランと反応
させることによりテトラヒドロピラニル基を導入するこ
とができ、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等の酸触媒の存在下でイソブテンと反応させるこ
とにより１，１−ジメチルエチル基を導入することがで
きる。

【００１５】アルコキシ基としては低級アルコキシ基が
挙げられ、さらに具体的には例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ペントキ
シ、ヘキソキシ等の直鎖または分岐した炭素数６個以下
の基が挙げられる。

【００１６】ヘテロアリール基としては例えばピリジ
ル、キノリル等の、ヘテロ原子として窒素原子を１〜２
個含む５〜６員環芳香族基が挙げられる。

【００１７】ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原
子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。

【００１８】前記Ｒ₁ 〜Ｒ₄ で表される基に置換してい
てもよい反応に不活性な基の代表例は低級アルキル基、
低級アルコキシ基、ハロゲン原子等であり、例えば置換
アリール基として４−クロロフェニル、３−エチルフェ
ニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、
３−ブトキシフェニル等が挙げられる。

【００１９】金属アミドの金属としては、例えばリチウ
ム等のアルカリ金属、マグネシウム等のアルカリ土類金
属等が挙げられる。

【００２０】酸化剤としては例えば塩化第二銅、臭化第
二銅、硫酸第二銅、硝酸第二銅、酢酸第二銅等の２価の
銅塩、例えば塩化第二鉄、臭化第二鉄、硫酸第二鉄、硝
酸第二鉄等の３価の鉄塩、例えば臭素酸ナトリウム、臭
素酸カリウム等の臭素酸塩、例えば過ヨウ素酸ナトリウ
ム、過ヨウ素酸カリウム等の過ヨウ素酸塩、例えば次亜
塩素酸ナトリウム等の次亜塩素酸塩、および活性二酸化
マンガン、ヨウ素、ジメチルスルホキシド、過酸化水
素、酸素等が挙げられる。好ましい酸化剤は２価の銅塩
およびヨウ素であり、更に好ましくは２価の銅塩であ
る。

【００２１】原料化合物である２，２’−ジチオベンゾ
ニトリル類および第二アミン類は公知であるか、または
それ自体公知の方法にしたがって製造すればよい。即
ち、第二アミン類は市販されているか、公知の方法（例
えば新実験化学講座１４巻 「有機化合物の合成と反
応」１３３２〜１３９９頁（１９７８）、オーガニック
・シンセシス Organic synthesis Coll Vol V, 88 (19
73) ）で合成できる。例えば、下記の反応式にしたがっ
て一般式（５）で表されるハロゲン化合物を炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等の無機塩基及び必要に応じてナト
リウムアイオダイド、カリウムアイオダイド等の反応助
剤の存在下にピペラジンと反応させることにより一般式
（６）で表される環状アミンを製造することができる。

【化５】 （式中Ｒ₅ は置換されていてもよい、低級アルキル基、
低級アルケニル基、低級シクロアルキル基、低級アルコ
キシ基、アリール基またはヘテロアリール基を、Ｘはハ
ロゲン原子を表す。）

【００２２】また、前記一般式（２）で表される化合物
はジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ）Ｖｏｌ．４３，１６０４，
（１９７８）あるいはユスタス・リービッヒス・アナー
レン・デア・ケミイ（ＪｕｓｔｕｓＬｉｅｂｉｇｓ Ａ
ｎｎ．Ｃｈｅｍ．）Ｖｏｌ．７４８，２０１（１９７
１）に記載の方法またはこの方法に準じて合成すること
ができる。また２，２’−ジチオジ安息香酸をアミド化
し、脱水することによっても合成することができる。

【００２３】本発明の製造法は三段階の工程を連続して
行うことができる。 １）第一工程 第二アミン類の金属アミドは、第二アミン類を有機リチ
ウム化合物または有機マグネシウム化合物等の有機金属
化合物と反応させて得られる。有機リチウム化合物とし
ては、例えばメチルリチウム、エチルリチウム、プロピ
ルリチウム、ブチルリチウム等の低級アルキルリチウ
ム、例えばフェニルリチウム等のアリールリチウム等が
挙げられるが、低級アルキルリチウムが好ましく、有機
マグネシウム化合物としては、例えばメチルマグネシウ
ムクロライド、メチルマグネシウムブロマイド、メチル
マグネシウムアイオダイド、エチルマグネシウムクロラ
イド、エチルマグネシウムアイオダイド、プロピルマグ
ネシウムクロライド、プロピルマグネシウムブロマイ
ド、ブチルマグネシウムクロライド、ブチルマグネシウ
ムアイオダイド等の低級アルキルマグネシウムハライ
ド、例えばアリルマグネシウムクロライド、ビニルマグ
ネシウムクロライド等の低級アルケニルマグネシウムハ
ライド、例えばフェニルマグネシウムブロマイド等のア
リールマグネシウムハライド等が挙げられるが、低級ア
ルキルマグネシウムハライドが好ましい。

【００２４】反応は、例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ま
たはこれらの混合物等の溶媒中で行うことができるが、
通常はエーテル類、好ましくはテトラヒドロフランが用
いられる。溶媒量は次の第二工程で用いるジチオベンゾ
ニトリル類に対して５〜１００重量倍、好ましくは１０
〜５０重量倍の範囲で用いればよい。反応温度は−５０
℃から溶媒の沸点までの範囲で、第二アミン類および有
機金属化合物に応じて適宜選択すればよいが、例えば有
機リチウム化合物を用いる場合は−２０〜４０℃の範
囲、通常は０℃〜室温の範囲で、有機マグネシウム化合
物を用いる場合は室温から溶媒の沸点までの範囲、通常
は溶媒の沸点付近の温度で行うことができる。有機金属
化合物は第二アミン類に対して例えば０．５〜２倍モル
の範囲用いることができるが、通常は等モル程度で行
う。

【００２５】２）第二工程 第二アミン類の金属アミドを単離することなく、第一工
程で得られた反応液にジチオベンゾニトリル類を加えて
反応させる。反応溶媒としては第一工程で用いた溶媒と
同じものを用いればよく、反応温度は第一工程と同じ範
囲で実施することができる。第二アミン類の金属アミド
は、ジチオベンゾニトリル類に対して１．５〜５倍モ
ル、好ましくは２〜３倍モルを用いることができる。

【００２６】３）第三工程 第二工程で得られた生成物を単離することなく、反応液
に酸化剤を加えて反応させればよい。酸化剤はジチオベ
ンゾニトリル類に対して１〜２倍当量の範囲、好ましく
は１〜１．３倍当量の範囲で用いることができる。酸化
剤は反応液にそのまま加えるか、水溶液にして加える。
例えば二価の銅塩は水溶液として、ヨウ素はそのまま加
えるのが望ましい。酸化剤を水溶液として加える場合、
水の量は酸化剤に対して５〜２０重量倍の範囲が挙げら
れる。反応温度は０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ま
しくは０〜４０℃の範囲で行うことができる。反応終了
後は一般的手法にしたがって目的物を単離することがで
きる。例えば、反応液に水を加え、溶媒で抽出すること
により３−アミノ−１，２−ベンズイソチアゾール類を
得ることができる。抽出溶媒としては例えば、酢酸エチ
ル等のエステル類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等
のハロゲン化炭化水素類、トルエン、クロロベンゼン等
の芳香族溶媒及びこれらの混合物等が挙げられる。

【００２７】このようにして得られる３−アミノ−１，
２−ベンズイソチアゾール類が保護基（例えば保護され
た水酸基における保護基）を有している場合には、上記
反応終了後３−アミノ−１，２−ベンズイソチアゾール
類を単離することなく、例えば反応液に鉱酸（例えば塩
酸、硫酸）の水溶液を加えて加水分解することにより、
保護基を除去して対応するアルコール体を得ることがで
きる。生成したアルコール体は、反応液を溶媒で洗浄し
た後、アンモニア水、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等で反応液をアルカリ性とし、溶媒で抽出することに
より高純度のアルコール体として単離することができ
る。洗浄溶媒としては、例えばヘキサン、ヘプタン等の
炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、トルエ
ン、クロロベンゼン等の芳香族溶媒及びこれらの混合物
等が挙げられる。

【００２８】本発明で得られる３−アミノ−１，２−ベ
ンズイソチアゾール類は、前記のとおり、例えば抗精神
病作用を有する化合物の中間体として有用である。例え
ば、前記特開昭６２−１２３１７９号公報に記載される
化合物（８）を以下の反応式にしたがって化合物（７）
から製造することができる。

【化６】 １）法 化合物（７）をピリジンの存在下、メタンスルホニルク
ロライドと反応させ、次いで炭酸カリウムの存在下、シ
ス−シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミドと反
応させることにより化合物（８）が得られる。 ２）法 化合物（７）を酸化してアルデヒド体を得、アルデヒド
体にシアノ水素化ホウ素ナトリウムと酢酸アンモニウム
を反応させてアミノ体を得、アミノ体をシス−シクロヘ
キサン−１，２−ジカルボン酸無水物と反応させること
により化合物（８）が得られる。

【００２９】

【効果】本発明方法によれば、穏やかな条件で、副生成
物をほとんど生成せず、高純度の３−アミノ−１，２−
ベンズイソチアゾール類を高収率で工業的に製造するこ
とができる。

【００３０】

【実施例】以下に実施例を挙げ、本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はもとよりこれらに限定されるもの
ではない。

【００３１】参考例１ ２，２’−ジチオジベンゾニトリルの合成 ２，２−ジチオジ安息香酸９１．８ｇ（３００ｍｍｏ
ｌ）、トルエン３９０ｇ、ジメチルホルムアミド０．３
ｇの混合物を７３〜７７℃に加熱し、塩化チオニル８
２．２ｇ（６９１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、同温
度で３時間保温し、減圧濃縮し、トルエン１８０ｇを加
え氷冷下２８％アンモニア水１２６ｇ（２．０７ｍｏ
ｌ）を滴下した。滴下後２０〜２５℃で３時間反応した
後、水４８０ｇと４８％水酸化ナトリウム水溶液１２９
ｇ（１．５５ｍｏｌ）を加え４０〜４５℃で３時間攪拌
した。反応液を分液し、水層を濃塩酸で酸析し、析出し
た結晶をろ取し、２，２−ジチオジ安息香酸アミド８
７．８ｇ（収率９６％）を得た。 融点 ２５０−２５３℃ 次に上記の２，２−ジチオジ安息香酸アミド１１．４ｇ
（３７．５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン３７．５ｇ（２
４５ｍｍｏｌ）と混ぜ９０〜９５℃で１時間加熱した。
反応液を冷却し、約１／２迄濃縮し、氷水中に注ぎトル
エンで抽出した。トルエン層を５％水酸化ナトリウム水
溶液で洗浄し、水洗した。トルエン層を乾燥し、溶媒を
留去した。結晶性残渣をろ取し、標記化合物２，２’−
ジチオジベンゾニトリル６．０ｇ（収率６０％）を得
た。 融点 ９８−１０１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．３３−７．４５（２Ｈ，
ｍ），７．５３−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．６６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ）

【００３２】参考例２ １−（４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブチ
ル）ピペラジンの合成 ジヒドロピラン１５．４ｇ（１８３ｍｍｏｌ）をジクロ
ロメタン２６０ｍｌにとかし、ｐ−トルエンスルホン酸
ピリジニウム塩１．９ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、氷
冷攪拌下に４−クロロ−１−ブタノール１５．４ｇ（１
４２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下後、室温で３時間攪拌
し、反応液を水洗し、乾燥した。溶媒を留去した後、残
渣油状物を減圧蒸留し、４−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）ブチル−１−クロライド２１．９ｇ（収率８
０．０％）を得た。 沸点 １０９℃／１０ｍｍＨｇ 上で得たクロライド１９．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）をア
セトニトリル８００ｍｌにとかし、ピペラジン４３ｇ
（５００ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム４３ｇ（２５９ｍ
ｍｏｌ）、炭酸カリウム４３ｇ（３１１ｍｍｏｌ）を順
次加え４時間加熱還流した。反応液を冷却し、アセトニ
トリルを減圧留去し、残渣に氷水を加えクロロホルムで
抽出した。有機層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去した。
残渣油状物を減圧蒸留し、標記化合物１−（４−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）ブチル）ピペラジン１
８．８ｇ（収率７７．６％）を得た。 沸点 １３７℃／１ｍｍＨｇ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．４−１．９（１０Ｈ，
ｍ），２．３−２．５（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９
５（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．５５（２Ｈ，ｍ），
３．７０−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．５５（１Ｈ，
ｓ）

【００３３】参考例３ １−（４−（１，１−ジメチルエトキシ）ブチル）ピペ
ラジンの合成 ４−クロロ−１−ブタノール２１．７ｇ（０．２０ｍｏ
ｌ）を１，４−ジオキサン６０ｍｌに溶かし、メタンス
ルホン酸１９．２ｇ（０．２０ｍｏｌ）を加え、室温で
イソブテンをバブリングさせながら１時間半攪拌し、４
−クロロ−１−（１，１−ジメチルエトキシ）ブタンの
ジオキサン溶液を得た。窒素雰囲気下、無水ピペラジン
８６．１ｇ（１．００ｍｏｌ）および水酸化ナトリウム
１６．０ｇ（０．４０ｍｏｌ）を水２００ｍｌに加え、
加熱還流させながら前記の４−クロロ−１−（１，１−
ジメチルエトキシ）ブタンのジオキサン溶液を滴下し、
１．５時間還流した。反応液を冷却し、トルエン２００
ｍｌで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、トルエ
ンを留去し、１−（４−（１，１−ジメチルエトキシ）
ブチル）ピペラジンと１，４−ビス（４−（１，１−ジ
メチルエトキシ）ブチル）ピペラジンの８２対１８^*)の
混合物３５．２ｇ（４−クロロ−１−ブタノールからの
収率６６％）を得た。本品は未精製のまま次工程に使用
することもできるが、さらに減圧蒸留で精製することも
可能である。精製品の物性データは以下の通りである。
（^*)ガスクロマトグラフィーによる分析） 沸点 １４２−１４４℃ １０ｍｍＨｇ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．１８（９Ｈ，ｓ），１．
４５−１．６５（４Ｈ，ｍ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ），２．４１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８５
−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．６Ｈｚ）

【００３４】参考例４ ４−（１，２−ベンズチアゾール−３−イル）−１−
（４−ヒドロキシブチル）ピペラジンの合成 実施例２で得た４−（１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル）−１−（４−（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）ブチル）ピペラジン６０ｍｇ（０．１６ｍｍｏ
ｌ）に６Ｎ−ＨＣｌ ２ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を加え室
温で２時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで洗浄
後、水層をアンモニア水でアルカリ性としトルエンで抽
出した。トルエン層を水洗し、乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣油状物として４−（１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）−１−（４−ヒドロキシブチル）ピペ
ラジン４０ｍｇ（収率８５．９％）を得た。

【００３５】参考例５ シス−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）シクロヘ
キサン−１，２−ジカルボキシイミドの合成 ４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１
−（４−ヒドロキシブチル）ピペラジン２９１ｍｇ
（１．０ｍｍｏｌ）をピリジン５ｍｌ（６１．８ｍｍｏ
ｌ）にとかし、メタンスルホニルクロライド２３０ｍｇ
（２．０ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間反応した。ピリ
ジンを減圧留去し、キシレン１０ｍｌを加え、シス−シ
クロヘキサン−１，２−ジカルボキシイミド５００ｍｇ
（３．３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム６００ｍｇ（４．３
ｍｍｏｌ）を加え１５時間加熱還流した。反応液を氷水
中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水洗
し、乾燥し、溶媒を留去した。残渣粗結晶を２−プロパ
ノールより再結晶し、シス−Ｎ−（４−（４−（１，２
−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル）ブチル）シクロヘキサン−１，２−ジカルボキシイ
ミド３２３ｍｇ（収率７５．９％）を得た。 融点 ６５−６８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．３０−１．９５
（１２Ｈ，ｍ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ），２．６０−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．８５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．４７−３．６５（６
Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４２
−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）

【００３６】参考例６ シス−Ｎ−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−ピペラジニル）ブチル）シクロヘ
キサン−１，２−ジカルボキシイミドの合成 窒素雰囲気下、オキザリルクロライド２．２２ｍｌ（２
５．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５０ｍｌに溶かし、
−７０℃でジメチルスルホキシド３．６９ｍｌ（５２ｍ
ｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、
１０分間攪拌した。−７０℃で４−（１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３−イル）−１−（４−ヒドロキシブチ
ル）ピペラジン５．８３ｇ（２０ｍｍｏｌ）のジクロロ
メタン（２０ｍｌ）溶液を滴下し、１５分間攪拌した。
−７０℃でトリエチルアミン１４ｍｌ（１００ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、室温まで徐々に昇温した。水５０ｍｌを
加え、攪拌し、その後有機層を分液し、水層を再びジク
ロロメタン１００ｍｌで抽出し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（２％メタノール／クロロホルム（体積
比））で精製し、４−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−（３−ホルミルプロピル）ピペラジ
ン４．６７ｇ（収率８０．７％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．８９（２Ｈ，ｑｕ
ｉ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．７
Ｈｚ），２．５５−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．４５−
３．６５（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（１Ｈ，
ｍ），７．４２−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），９．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ） 窒素雰囲気下、４−（１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル）−１−（３−ホルミルプロピル）ピペラジン
１４５ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム
３８５ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）をメタノール１０ｍｌに
溶かし、室温でシアノ水素化ホウ素ナトリウム３８ｍｇ
（０．６ｍｍｏｌ）を加え、１８時間攪拌した。溶媒を
留去し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（５％メタ
ノール／クロロホルム（体積比））にて精製し、４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−
（４−アミノブチル）ピペラジン７０ｍｇ（収率４８
％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．６５−２．００
（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．８４
（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５
７（４Ｈ，ｂｒｓ），７．２８−７．３９（１Ｈ，
ｍ），７．３９−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），８．３（２Ｈ，ｂｒｓ） 窒素雰囲気下、４−（１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル）−１−（４−アミノブチル）ピペラジン２９
０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１
ｍｌに溶かし、室温でシス−シクロヘキサン−１，２−
ジカルボン酸無水物３１０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を加
え攪拌した。徐々に昇温し、テトラヒドロフランを留去
し、１００℃で１時間３０分攪拌した。シリカゲル薄層
クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、シス−Ｎ
−（４−（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−
イル）−１−ピペラジニル）ブチル）シクロヘキサン−
１，２−ジカルボキシイミド３７４ｍｇ（収率８８％）
を得た。¹Ｈ−ＮＭＲにて参考例６で得られた化合物と
一致した。

【００３７】実施例１ ４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１
−（４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブチル）
ピペラジンの合成 窒素雰囲気下、無水テトラヒドロフラン５ｍｌにマグネ
シウム２０３ｍｇ（８．３ｍｍｏｌ）および１−ブロモ
プロパン７５９μｌ（８．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で
４０分間攪拌した。還流下１−（４−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）ブチル）ピペラジン２．０２ｇ
（８．３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１６ｍ
ｌ）溶液に加え、２０分間還流した。さらに還流下、
２，２’−ジチオジベンゾニトリル６７１ｍｇ（２．５
ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液を
滴下し、１．５時間還流した。室温まで冷却した後、ヨ
ウ素６３５ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌
した。水２０ｍｌを加え、酢酸エチル４０ｍｌで２回抽
出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール
／クロロホルム（体積比））で精製し、４−（１，２−
ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−（４−（２−
テトラヒドロピラニルオキシ）ブチル）ピペラジン１．
８４ｇ（収率９８．２％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；ｐｐｍ １．４０−１．９０（１０Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，
ｂｒｓ），２．６８（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．６７
（６Ｈ，ｍ），３．５７（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．
９６（２Ｈ，ｍ），４．６０（１Ｈ，ｓ），７．３０−
７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５５（１Ｈ，
ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）

【００３８】実施例２ ４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１
−（４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）ブチル）
ピペラジンの合成 （有機金属化合物としてエチルマグネシウムアイオダイ
ドを用いた実験）エーテル１４ｍｌ中でマグネシウム２
４４ｍｇ（１０．０ｍｍｏｌ）とヨウ化エチル１．７８
ｇ（１１．４ｍｍｏｌ）よりグリニャール試薬を調製
し、ここへ１−（４−（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）ブチル）ピペラジン２．４２ｇ（１０．０ｍｍｏ
ｌ）を滴下した。次にテトラヒドロフラン１６ｍｌを加
え、３０分間約５０℃で加熱し、２，２’−ジチオジベ
ンゾニトリル８００ｍｇ（２．９８ｍｍｏｌ）のテトラ
ヒドロフラン溶液６ｍｌを滴下し、５０〜５５℃で２時
間反応した。反応液を冷却し、氷水中に注ぎ酢酸エチル
で抽出した。水層はヨウ素１．４ｇ（５．４ｍｍｏｌ）
を加え、室温で１時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出酢酸エチル層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣油状物を中圧分取クロマトグ
ラフィーで精製し、４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−１−（４−（２−テトラヒドロピラニ
ルオキシ）ブチル）ピペラジン１．９４ｇ（収率８６．
８％）を得た。

【００３９】実施例３ ４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１
−（４−ヒドロキシブチル）ピペラジンの合成 （水酸基の保護基として１，１−ジメチルエチルを用
い、反応後、その脱保護も連続して行った実験）窒素雰
囲気下、無水テトラヒドロフラン９ｍｌにマグネシウム
１５８ｍｇ（６．５ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパ
ン５９０μｌ（６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分
間攪拌した。還流下、１−（４−（１，１−ジメチルエ
トキシ）ブチル）ピペラジン１．３２ｇ（６．０ｍｍｏ
ｌ）を滴下し、２０分間還流した。さらに還流下、２，
２’−ジチオジベンゾニトリル６７１ｍｇ（２．５ｍｍ
ｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）溶液を
滴下し、１．５時間還流した。室温まで冷却した後、塩
化第二銅・二水和物８５２ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）の水
（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で１時間攪拌した。濃塩
酸１０ｍｌを加え、３０分間還流し、室温まで冷却し、
反応液を塩化メチレン２０ｍｌで１回洗浄した。２８％
アンモニア水２０ｍｌを加え、トルエン３０ｍｌで１回
抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
し、４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）
−１−（４−ヒドロキシブチル）ピペラジン１．４１ｇ
（収率９６．４％）を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：１．７２（４Ｈ，ｂｒ
ｓ），２．５１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７０−２．８２
（４Ｈ，ｍ），３．５５−３．７０（６Ｈ，ｍ），７．
３０−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（１
Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）

【００４０】実施例４ ４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１
−（４−ヒドロキシブチル）ピペラジンの合成 マグネシウム及び１−ブロモプロパンのモル比を変え、
実施例３に記載の方法で反応を行った。 １）マグネシウム ２１９ｍｇ（９．０ｍｍｏｌ） １−ブロモプロパン ８１７μｌ（９．０ｍｍｏｌ） 収量 １．３７ｇ 収率 ９４．１％ ２）マグネシウム ９７ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ） １−ブロモプロパン ３６３μｌ（４．０ｍｍｏｌ） 収量 １．２７ｇ 収率 ８６．９％

【００４１】実施例５ 実施例１〜３に記載の方法と同様にして、以下の構造を
持つ３−アミノ−１，２−ベンズイソチアゾール類を合
成した。

【化７】

【００４２】１）Ｒ： ４−メチル−１−ピペラジニル 収率 ９７．９％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；２．３９（３Ｈ，
ｓ），２．６０−２．７５（４Ｈ，ｍ），３．５１−
３．６５（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（１Ｈ，
ｍ），７．４２−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ）

【００４３】２）Ｒ： ４−（３−ブテニル）−１−ピ
ペラジニル 収率 ７１．３％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；２．３２（２Ｈ，ｑ，
Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），２．６４−２．７８（４Ｈ，ｍ），３．５０−
３．６６（４Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
０．２ａｎｄ２．０Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝１７．２ａｎｄ２．０Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄｄ
ｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２ａｎｄ６．６Ｈｚ），７．
３０−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（１
Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）

【００４４】３）Ｒ： ４−（３−フェニル−２−プロ
ペニル）−１−ピペラジニル 収率 ８１．７％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；２．６８−２．８２
（４Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８ａｎ
ｄ１．３Ｈｚ），３．５２−３．６８（４Ｈ，ｍ），
６．３３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１５．８ａｎｄ６．８Ｈ
ｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），７．
２０−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）

【００４５】４）Ｒ： ４−（４−クロロベンジル）−
１−ピペラジニル 収率 ８３．４％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；２．６０−２．７５
（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．
５７（２Ｈ，ｓ），７．３１（４Ｈ，ｓ），７．３０−
７．４１（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．５２（１Ｈ，
ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）

【００４６】５）Ｒ： ４−（２−フェニルエチル）−
１−ピペラジニル 収率 ５７．５％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；２．６６〜２．９３
（８Ｈ，ｍ），３．５３−３．６７（４Ｈ，ｍ），７．
１７−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．４２（１
Ｈ，ｍ），７．４２−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．８１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ）

【００４７】６）Ｒ： モルホリノ 収率 ９８．７％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；３．４８−３．６０
（４Ｈ，ｍ），３．８８−４．００（４Ｈ，ｍ），７．
３０−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５３（１
Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），
７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）

【００４８】７）Ｒ： ピロリジニル 収率 ９６％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；１．９５−２．１５
（４Ｈ，ｍ），３．７５−４．００（４Ｈ，ｍ），７．
２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）

【００４９】８）Ｒ： ピペリジノ 収率 ９２％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；１．６０−１．９０
（６Ｈ，ｍ），３．４０−３．５５（４Ｈ，ｍ），７．
３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）

【００５０】９）Ｒ： ジブチルアミノ 収率 ８９％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；０．９４（６Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３７（４Ｈ，sixtet, Ｊ＝７．
４Ｈｚ），１．６１（４Ｈ，ｑｕｉ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ），３．４８−３．６２（４Ｈ，ｍ），７．３１（１
Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈ
ｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）

【００５１】１０）Ｒ： ジエチルアミノ 収率 ８４％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；１．２７（６Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６０（４Ｈ，ｑ, Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ）

【００５２】１１）Ｒ： ジプロピルアミノ 収率 ９０％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；０．９５（６Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７３（４Ｈ，sixtet, Ｊ＝７．
６Ｈｚ），３．４５−３．６０（４Ｈ，ｍ），７．３０
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）

【００５３】１２）Ｒ： ジベンジルアミノ 収率 ８５％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；４．７０（４Ｈ，
ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１
０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）

【００５４】１３）Ｒ： ４−ベンジル−１−ピペラジ
ニル 収率 ９４％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；２．６３−２．７５
（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．
６０（２Ｈ，ｓ），７．１０−７．４２（６Ｈ，ｍ），
７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．３Ｈｚ）

【００５５】１４）Ｒ： ジビニルアミノ 収率 ７０％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；４．１６（４Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝５．３および１．３Ｈｚ），５．２６（２Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝１２および１．７Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝１９および１．７Ｈｚ），６．０４（２Ｈ，
ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２および５Ｈｚ），７．
２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）

【００５６】１５）Ｒ： メチル（フェニル）アミノ 収率 ４９％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；３．５７（３Ｈ，
ｓ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９
８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．
３Ｈｚ），７．２５−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．７２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）

【００５７】１６）Ｒ： メチル（ベンジル）アミノ 収率 ９４％¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ；３．１２（３Ｈ，
ｓ），４．７４（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．５０（７
Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），
７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中村 敏夫 大阪市此花区春日出中３丁目１番98号 住 友製薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 第二アミン類の金属アミドを２，２’−
   ジチオベンゾニトリル類と反応させ、次いで酸化剤を作
   用させることを特徴とする３−アミノ−１，２−ベンズ
   イソチアゾール類の製造法。